FI90417C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90417C FI90417C FI895416A FI895416A FI90417C FI 90417 C FI90417 C FI 90417C FI 895416 A FI895416 A FI 895416A FI 895416 A FI895416 A FI 895416A FI 90417 C FI90417 C FI 90417C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tetrahydro
- acridinamine
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
1 90417
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrayhydroaminoakridiinien valmistamiseksi
Tama keksintO koskee menetelmaa yhdisteiden valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava WH2
0R
1° X—(I' jossa 15 X on vety tai halogeeni, R on vety tai alkanoyyli, jossa on 2 - 6 hiili-atomia, tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttavan happoadditio-suolan valmistamiseksi, jolloin menetelmaile on tunnus-20 omaista, etta yhdiste, jolla on kaava NH vv I 2
U
x—r ill 1-1 30 jossa X on edelia maaritelty, a) hydrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai b) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja X on edelia maaritelty, saatetaan reagoimaan 35 asyylikloridin kanssa, jolla on kaava R5C0C1, tai esterin kanssa, jolla on kaava 2 90417 ~ ^ - OR6, o joissa kaavoissa R5 on C^-alkyyli ja R6 on C1.2-alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 5 C2_6-alkanoyyli ja X on edelia måSritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvaksyttSvSksi happoadditiosuolak-seen.
Yhdisteet ovat kayttdkelpoisia hoidettaessa erilai-10 sia muistin toimintahairidita, joille on tunnusomaista kolinerginen funktio, kuten Alzheimer'in sairautta.
Lapi koko selityksen ja oheisten vaatimusten tar-koittaa ilmoitettu kemiallinen kaava tai nimi kaikkia yh-disteen stereo-, geometrisia ja optisia isomeereja, joissa 15 tailaiset isomeerit voivat esiintya, samoin kuin naiden farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoadditiosuoloja ja naiden solvaatteja, kuten esimerkiksi hydraatteja.
Seuraavat maaritelmat koskevat koko selitysta ja oheisia vaatimuksia.
20 Ellei toisin ole mainittu tai naytetty, tarkoittaa halogeeni fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Taman keksinndn mukaista menetelmaa kuvataan seu-raavassa yksityiskohtaisemmin. Synteettisten vaiheiden kuvauksessa n on 2, X ja R ovat samat kuin edelia on esi-25 tetty, ellei toisin ole mainittu tai naytetty, ja Rx ja R2 ovat vetyja.
Kaavio 1:
Seuraavassa esitetyn kaavan 1(c) mukaisten 2-olien valmistus 30 R| ^ /^R2
N
-1 (Ic)
35 X—Η I I
m = 2 3 90417
Vaihe 1(a)
Seuraavassa kuvattu aminonitriiliyhdiste saatetaan reagoimaan seuraavassa kuvatun syklisen ketonin kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi 5 Γ^Ί A”.
II J 4-(CH^ o nh2 15 Μ2 --- —* X“x 1 1 JL /v ^ CKVj 20
(ID
Mainittu reaktio suoritetaan niin, etta ldsnS on Lewis-happoa, kuten sinkkikloridia, ja sopivaa liuotinta, 25 kuten nitrobentseeniS, tolueenia tai 1,2-dikloorietaania, vaiillS noin 80 - 150 eC olevassa låmpdtilassa.
Vaihe 1(b)
Kaavan II mukaiselle yhdisteelle suoritetaan hydro-genolyysi normaalilla tavalla, joka on tunnettu, kaavan 30 III mukaisen yhdisteen saamiseksi. Edullinen katalysaatto-ri tålle reaktiolle on palladium hiilelia.
4 9Q417 R\ /R>
N
10 (Ha) R'\ /Ri
15 NnX
(III) 25 Vaihe 1(c)
Yhdiste III saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen asyylikloridin tai kaavan iVa mukaisen esterin kanssa, joissa kaavoissa ryhma Rs on alkyyliryhma, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, ja ryhma R6 on alkyyliryhma, jossa on 1 tai 2 30 hiiliatomia, talla alalla tunnetulla rutiinimenetelmaiia kaavan V mukaisen yhdisteen saamiseksi.
35 5 90417
Ri p \ / 2
N
5 I
(V) + R5COCI -► X—— | ^--1 H
10 (VII) o
II
(V) + R5-C-OR6 -► (VII) 15 (IVa)
Esilia olevan keksinnttn mukaisesti valmistettuja yhdisteita, joilla on kaava I, voidaan kayttaa muistin 20 erilaisten toimintahåiriOiden kåsittelemiseen, joille on tunnusomaista heikentyneet kolinergiset funktiot, kuten Alzheimer'in sairauden hoitamiseen.
Tam3 kayttOkelpoisuus voidaan selvittaa maaritta-maiia naiden yhdisteiden kyky ehkaista asetyylikoliini-25 esteraasientsyymin aktiivisuutta ja siten suurentaa ase-tyylikoliinimaaria aivoissa.
Koliiniesteraasin ehkaisvkoe
Kyky ehkaista asetyylikoliiniesteraasia maaritet-tiin Ellman'in ja muiden fotometrisella menetelmaiia, Bio-30 chem. Pharmacol. 7 (1961) 88. Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden tuloksia esitetaan seuraavassa taulukossa 1 yhdessa muutamien vertailuyhdisteiden kanssa.
6 90417
Taulukko 1 (asetyylikoliiniesteraasin ehkaisy)
Yhdiste_ICca (molaarinen konsentraatio) 5 9-amino-l,2,3,4-tetrahyd- roakridin-2-oli, maleaatti 5,3x10 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 6,5x10 10 2-heksanoyylioksl-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraattl 1,9x10 15 2-butyryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini, , fumaraatti 4,8x10 2-valeryylioksi-l,2,3,4-tetra-20 hydro-9-akridiiniamiini, _5 fumaraatti 1,2x10 (Vertailuyhdisteet) 25 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro- „ akridiini 3,1x10 -9 fysostigmiinx 6,0x10 30
Tama kayttttkelpoisuus voidaan myds varmistaa maa-rittamaiia naiden yhdisteiden kyky palauttaa ennalleen kolinergisesti vajavainen muisti pimeanvaittSmiskokeessa. Tassa kokeessa koestetaan hiirien kyky muistaa epamiel-35 lyttava Mrsyke 24 tunnin ajan. Hiiri pannaan kammioon, jossa on pimea osasto; voimakkaasti hehkuva valo ajaa sen pimeaan osastoon, jossa aiheutetaan sahkoisku lattiassa olevien metallilevyjen avulla. Eiain poistetaan koestus-laitteesta ja sen kyky muistaa sahkdisku koestetaan uudel-40 leen 24 tuntia myOhemmin.
Jos skopolamiinia, erasta antikolinergista ainet-ta, jonka tiedetaan aiheuttavan muistin heikkenemista, annetaan ennen elaimen panemista aluksi koekammioon, eiain menee uudelleen pimeaan osastoon heti, kun se on pantu 7 90417 koestuskammioon 24 tuntia mydhemmin. Skopolamiinin taman vaikutuksen salpaa aktiivinen koeyhdiste, jolloin tulokse-na on pitempi vSliaika ennen palamista takaisin pimeaan osastoon.
5 Aktiiviselle yhdisteelle saadut tulokset ilmais- taan prosenttina niiden eiainten ryhman %-maarana, joiden kohdalla skopolamiinin vaikutus estyy, mika ilmenee piden-tyneena aikavaiina koestuskammioon panemisen ja pimeaan osastoon takaisinsiirtymisen valilia. Pimeanvaittamisko-10 keen tulokset taman keksinndn mukaisesti valmistetuille, tyypillisille yhdisteille ja vertailuyhdisteille esitetåan taulukossa 2.
Pimeanvaittamiskoe 15 Taulukko 2
Yhdiste Annos Niiden eiaimien %- (mg/kg maara, joilla skopol-kehon amiinin aiheuttama 20 painoa, muistivaje kumoutui _s.c.)___________________ 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridin-2-oli, maleaatti 5,0 20 % 25 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini- amiini 5,0 29 % 30 2-propionyylioksi- 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fuma- raattihemihydraatti 5,0 13 % 35 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4- tetrahydro-9-akridiini- amiini, fumaraatti 0,63 25 % (Vertailuyhdiste) 40 fysostigmiini 0,31 20 % 8 90417 jaijempana olevassa taulukossa 3 esitetaan koetu-loksia, joissa keksinndn mukaisesti valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteita on verrattu laheista tunnettua tek-niikkaa edustaviin yhdisteisiin, ts. julkaisusta W088/ 5 02256 tunnettuihin yhdisteisiin (1- ja 4-hydroksiyhdis- teet) ja FI-patenttihakemusjulkaisusta 854156 tunnettuihin yhdisteisiin (vain 1-hydroksiyhdiste). Naista koetuloksis-ta kay selvasti ilmi, etta keksinnOn mukaisesti valmistet-tu 2-hydroksiyhdiste on vahemman toksinen kuin 1- ja 4-10 hydroksiyhdisteet, mutta inhibitiovaikutus on lahes sama.
Naissa vertailukokeissa akuutin toksisuuden rotille maarittamisessa kaytettiin Wistar-urosrottia. Koeyhdistei-ta annettiin ensin pitoisuutena 80 mg/kg i.p. ja jos 24 tunnin sisalla vahemman kuin kaksi rottaa kuoli, LD50-tu-15 lokseksi merkittiin >80 mg/kg. Jos kaksi rottaa kuoli, LD50-arvoksi merkittiin n. 80 mg/kg. Jos useampia kuin kaksi rottaa kuoli, annosta pienennettiin tarpeen mukaan 40, 20, 10 ja 5 mg/kg:aan, kunnes kaksi eiainta tai vahemman kuoli 24 tunnin sisaiia ja LD50 merkitiin vastaavasti.
20 Koeyhdisteiden kyky inhiboida asetyylikoliinieste- raasia maaritettiin kayttaen Ellman e al.’n, Biochem, Pharmacol, 7 (1961) 88, fotometrista menetelmaa.
Taulukko 3
Yhdiste Akuutti Kuolleiden Asetyyli- 25 toksisuus rottien koliini- rotilla: lukumaara esteraasin LD__ annoksella inhibitio _ma7Rg i.p. 80 mg/kg_IC,-n,_M_
9-amino-1,2,3,4- DU
30 tetrahydroakridin- 1-oli, maleaatti <80>40 3 4x10" 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-35 4-oli-hemifuma- raatti <40>20 4 1,9x10 9-amino-l,2,3,4- tetrahydroakridin- 40 2-oli, maleaatti >80 0 5,3x10 9 90417
KeksinnOn mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehokkaita maaria voidaan antaa potilaalle jollakin useis-ta menetelmista, esimerkiksi oraalisesti kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriilien liuosten tai 5 suspensioiden muodossa, ja joissakin tapauksissa suonen-sisaisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaina emaksina olevista lopputuotteista, vaikkakin ne ovat itseståan tehokkaita, voidaan tehda valmisteita ja antaa niita niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolojen muo-10 dossa stabiliteetin, kiteyttamisen helppouden, suurentu-neen liukoisuuden ja naiden kaltaisten syiden johdosta.
Happoja, jotka ovat kayttOkelpoisia kaavan I mu-kaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat epaorgaaniset hapot, 15 kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, samoin kuin orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaa-ri- ja oksaalihapot.
Kaavan I mukaisia aktiivisia yhdisteita voidaan 20 antaa oraalisesti, esimerkiksi inertisen laimennusaineen tai syOtavMn kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai ne voidaanpuristaa tableteiksi. LSSkkeen terapeuttista antamista vårten voidaan aktiivi-siin yhdisteisiin sisailyttaa eksipienttejå ja niitå voi-25 daan kayttaa tablettien, laakenappien, kapselien, eliksii- rien, suspensioiden, siirappien, Oylåttien, purukumin tai naiden kaltaisten muodossa. Naiden valmisteiden tulee si-saitaa vahintaan O, 5 % aktiivisia yhdisteita, mutta maaraa voidaan vaihdella riippuen kulloisestakin muodosta ja se 30 voi olla sopivasti vaiilia 4 - noin 70 % yksikdn painosta. Aktiivisen yhdisteen maara tailaisissa koostumuksissa on sellainen, etta saavutetaan sopiva annostus. Edullisia koostumuksia ja valmisteita valmistetaan siten, etta oraa-linen annostusyksikkdmuoto sisaitaa 1,0 - 300 mg aktiivis-35 ta yhdistetta.
10 9041 7
Tabletit, pillerit, kapselit, laakenapit ja naiden kaltaiset voivat sisaitaa myiis seuraavia aineksia: side-ainetta, kuten mikrokiteista selluloosaa, arabikumia tai laktoosia, hajottavaa ainetta, kuten viinihappoa, Primo-5 gel’ia, maissitarkkelysta ja naiden kaltaisia; voitelu- ainetta, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex'ia, liu-kuainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeu-tusainetta, kuten sakkaroosia, tai sakkariinia voidaan lisata tai maustetta, kuten piparminttua, metyylisalisy-10 laattia tai appelsiinimaustetta. Jos annostusyksikkOmuoto on kapseli, voi se sisaitaa edelia esitetyn tyyppisten aineiden lisaksi nestemaista kantaja-ainetta, kuten rasva-Oljya. Muut annostusyksikkomuodot voivat sisaitaa muita erilaisia aineita, jotka muuttavat annostusyksikOn muotoa, 15 esimerkiksi pinnoitteina. Niinpa tabletit tai pillerit voidaan paailystaa sokerilla, shellakalla tai muilla syO-tavaksi kelpaavilla pinnoitusaineilla. Siirappi voi sisaitaa aktiivisten yhdisteiden lisaksi sakkaroosia makeutus-aineena ja maarattyja saildntaaineita, variaineita, v3r-20 jaavia aineita ja mausteita. Naiden eri koostumusten val-mistukseen kaytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttises-ti puhtaita ja ei-myrkyllisia kaytetyissa maarissa.
Parenteraalista terapeuttista laakkeen antamista vårten voidaan aktiivisia yhdisteita sisailyttaa liuokseen 25 tai suspensioon. Naiden valmisteiden tulee sisaitaa våhin-taan 0,1 paino-% aktiivista yhdistetta, mutta maara voi vaihdella vaiilia 0,5 - noin 30 paino-%. Aktiivisen yhdis-teen maarM tailaisissa koostumuksissa on sellainen, etta saadaan sopiva annostus. Edullisia koostumuksia ja valmis-30 teita valmistetaan siten, etta parenteraalinen annostusyk- sikktt sisaitaa O,5 - 100 mg aktiivista yhdistetta.
Esimerkkeja taman keksinndn mukaisesti valmiste-tuista yhdisteista ovat: 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 35 2-propionyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 2-butyryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 11 9041 7 2-valeroyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini.
Seuraavat esimerklt esitetSSn tSmån keksinnOn va-laisemiseksi.
5 Esimerkki 1 2-bentswlioksi-l. 2.3.4-tetrahvdro-9-akridiiniamiini 4-bentsyylioksisykloheksanonia1 (14,86 g) ja antra-nilonitriilia (8,90 g) liuotettiin 100 ml:aan nitro-bent-seenia, johon oli lisatty vastasulatettua ZnCl2:a (0,9 g). 10 Reaktioseosta lammitettiin 60 °C:ssa 90 minuuttia ja sen jaikeen lampotila kohotettiin 120 °C:seen ja pysytettiin tassa lampOtilassa 3 tuntia. Tåman ajan paåtyttya lisat-tiin 200 ml vedetdnta Et20:a ja seoksen annettiin seista hairiintymattOmana ydn yli. Talla tavalla saatu rakeinen 15 sakka erotettiin sen jaikeen suodattamalla, pestiin hyvin Et20:lla ja jaettiin NH3:n vesiliuoksen ja 2-butanonin kes-ken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteåta ainetta, jota hierrettiin hyvin Et20:n kanssa, jolloin saatiin 17,19 g tuotetta, sp. 188 -20 190 °C. Analyyttisesti puhdasta ainetta saatiin kiteytta- maiia uudelleen Me0H/H20-seoksesta, sp. 190 - 191 °C. Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C20H20N2O:
78,92 % C 6,6 % H 9,21 % N 25 Saadut arvot: 78,86 % C 6,64 % H 9,24 % N
1J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 721.
Esimerkki 2 9-amino-l,2.3.4-tetrahvdroakridin-2-oli. maleaatti 2-bentsyylioksi-l, 2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamii-30 nia (18,75 g) hydrattiin kayttamålia 10-%:ista palladium/-hiilelia-katalysaattoria liuoksessa, joka oli valmistettu absoluuttisesta etanolista (1 litra) ja vakevasta HCl:sta (56,83 ml), 413,7 kPa:n paineessa 60 psi (4,2 kg/cm2).
Reaktioseos suodatettiin seliitin lapi, haihdutet-35 tiin, liuotettiin deionisoituun veteen (110 ml) ja sen jaikeen siihen lisattiin tipoittain 10-%:ista NaOH (55 ml) 12 90 41 7 samalla kun seosta sekoitettiin jaakylvyssa. Saatu kiintea alne suodatettiin, pestlin deionisoidulla vedelia ja kui-vattiin, jolloln saatlln 11,82 g toivottua 9-amino-l,2,3, 4-tetrahydroakridln-2-olia. Osa tuotteesta muutettiin ma-5 leaatiksi MeOHrssa ja kiteytettiin uudelleen Me0H/Et20-seoksesta, sp. 225 eC (hajoaa).
Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C13H14N20*C4H404:
61,81 % C 5,49 % H 8,48 % N 10 Saadut arvot: 61,64 % C 5,61 % H 8,42 % N
Eslmerkkl 3 2-asetoksl-l.2.3.4-tetrahvdro-9-akrldliniamiinl 2-bentsyylioksl-l, 2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamii-nia (10,97 g) suspendoitiin 500 ml:aan nestemaista NH3:a 15 -65 °C:ssa. Sen jaikeen lisattiin natriumia pienina annok- sina siksi kunnes sininen v3ri jai pysyvaksi (kaytettiin 2,2 g). Reaktio tukahdutettiin lisååmailå kiinteata NH4Cl:a ja sen jaikeen saatettiin NH3 haihtumaan, ja jaan-n6s pestiin hyvin etyyliasetaatilla ja erotettlin suodat-20 tamalla. Etyyliasetaattipesuneste haihdutettiin ja sen todettiin sisaitavan 2-asetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-ak-ridilnlamiinla.Tama huuhdottiin piihappogeelipylvaassa (5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos ja sen jaikeen haihdutettiin tuotetta sisaltavat fraktiot ja jaannds muutettiin hydro-25 kloridiksi HCl:n eetteriliuoksessa. Uudelleenkiteytys
Me0H/Et20-seoksesta antoi 2,30 g, sp. 178 - 181 °C. Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C15H16N202*HC1:
61,53 % C 5,85 % H 9,57 % N 30 Saadut arvot: 60,88 % C 5,71 % H 9,38 % N
Esimerkki 4 2-propionyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraattihemihvdraatti________
Suspensioon, joka sisalsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-35 hydroakridin-2-olihydrokloridia (5,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiinia (6,15 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia 13 9041 7 (240 ml), lisattiin tipoittain propionyylikloridia (2,17 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampbtilassa kaksi tuntia, sen jaikeen lisattiin vieia 1,0 ml propionyylikloridia ja reaktioseosta pidettiin 45 °C:ssa 64 tuntia.
5 Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lamptitilaan, lai- mennettiin kyliastetylia NaHC03:lla (400 ml) ja deioni-soidulla vedelia (400 ml), ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 300 ml). Orgaaniset aineet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,03 g raakaa tuotetta. 10 Puhdistus hiertamaiia (Et20), flash-kromatografian avulla (5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos) ja uudelleen kiteyttåmaiia etyyliasetaatista antoi 1,88 g tuotetta.
Tama yhdistettiin lisaeran kanssa ja fumaraattisuo-laa valmistettiin kayttamaiia liuottimena isopropanolia. 15 Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista ja kuivaus korkeassa tyhjOssa palautustislausolosuhteissa kuumennettujen ksy-leenien kanssa 36 tuntia antoivat 2,7 g harmahtavia mikro-neuloja, sp. 220 °C (aine hajoaa).
Analyysi: 20 Lasketut arvot kaavalle C16H18N202 · C4H404 · 0,5H20:
60,75 % C 5,86 % H 7,09 % N Saadut arvot: 60,98 % C 5,47 % H 7,11 % N
Esimerkki 5 2-butyryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, 25 fumaraatti_
Suspensioon, joka sisaisi 9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridin-2-oli-hydrokloridia (8,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiinia (11,16 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia (376 ml), lisattiin butyryylikloridia (4,67 ml). Reak-30 tioseosta sekoitettiin esikuumennetussa Oljyhauteessa (80 eC) % tuntia, jonka jaikeen lisattiin vieia 4,67 ml butyryylikloridia ja kuumentamista jatkettiin 80 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampOti-laan, laimennettiin kyliastetylia K2C0,:lla (1 litra) ja 35 uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 700 ml), ja orgaaninen faasi pestiin vedelia (2 x 500 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin dljya.
14 9041 7
Puhdistus flash-kromatografian avulla (l,5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos) ja hiertMminen (Et20/heksaani (l:l-seos) antoivat 2,67 g tuotetta. Fumaraattia valmistettiin kayt-tamailå liuottimena isopropanolia. Uudelleenkiteytys eta-5 noli/heksaani-seoksesta antoi 2,74 g valkoista kiinteata ainetta, sp. 222 °C (hajoaa).
Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C17H20N202*C4H404:
62,99 % C 6,04 % H 7,00 % H 10 Saadut arvot: 62,66 % C 5,96 % H 6,98 % N
Eslmerkkl 6 2-valeryylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraatti_
Suspensioon, joka sisalsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-15 hydroakridin-2-oli-hydrokloridia (8,0 g) seoksessa, jossa oli pyridiinia (11,16 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia (376 ml), lisattiin valeryylikloridia (5,43 ml). Reaktioseosta sekoitettiin esikuumennetussa 61jyhauteessa (80 °C) h tuntia, joukkoon lisattiin viela 5,43 ml vale-20 ryylikloridia ja kuumentamista jatkettiin 80 °C:ssa 20 mi-nuuttia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneeniampOtilaan, laimennettiin kyliastetylia K2C03:lla (1 litra) ja uutet-tiin etyyliasetaatilla (750 ml), ja orgaaninen faasi pes-tiin vedel1a (2 x 350 ml), kuivattiin (MgS04) ja vakev6i-25 tiin 61jyn saamiseksi.
Puhdistus flash-kromatografian avulla (l,5-%:inen EtjN/EtOAc-liuos) ja hiertaminen (Et20/heksaani (1:3) seos) antoivat 3,85 g (41 %) tuotetta. Fumaraattia valmistettiin kayttamana isopropanolia liuottimena. Uudelleenkiteytys 30 metanoli/dietyylieetteri-seoksesta ja kuivaus korkeassa tyhjOssa palautustilausolosuhteissa kuumemnettujen ksylee- nien kanssa 48 tuntia antoivat 4,45 g kiinteåta ainetta, sp. 210 °C (hajoaa).
Analyysi: 35 Lasketut arvot kaavalle C18H22N202*C4H404:
63,75 % C 6,32 % H 6,76 % H Saadut arvot: 63,53 % C 6,31 % H 6,71 % N
is 9041 7
Esimerkki 7 2-heksanoyylioksi-l,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini, fumaraatti_
Suspensloon, joka sis&lsi 9-amino-l,2,3,4-tetra-5 hydroakridin-2-oli-hydrokloridia (3,0 g) seoksessa, jossa oil pyridiinia (3,63 ml) ja kuivaa N,N-dimetyyliformami-dia (141 ml), lisattiin tipoittain heksanoyylikloridia (2,19 ml). Reaktloseosta sekoitettiin esikuumennetussa 01jyhauteessa (80 °C) tunnin ajan, jonka jSlkeen lisåt-10 tiin vielå 2,19 ml heksanoyylikloridia, kuumentamista jat- kettiin tunnin ajan ja reaktioseos jååhdytettiin huoneen låmpOtilaan.
Reaktioseos laimennettiin kyllåstetyllå K2C03:lla (600 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml), ja or-15 gaaninen faasi pestiin vedelia (2 x 250 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin OljyS.
TSh3n yhdistettiin lisOerd ja puhdistettiin flash-kromatografian avulla (l,5-%:inen Et3N/EtOAc-liuos). Hier-tSminen (Et20) antoi 2,35 g tuotetta. Fumaraattia valmis-20 tettiin kayttamMlia liuottimena isopropanolia (50 ml).
Uudelleenkiteytys etanoli/dietyylieetteri-seoksesta ja kuivaus korkeassa tyhjOssa palautustislausolosuhteissa kuumennettujen ksyleenien kanssa 52 tuntia antoivat 2,41 g mikrokiteita, sp. 205 °C (aine hajoaa).
25 Analyysi:
Lasketut arvot kaavalle C19H24N202»C4H404:
64,47 % C 6,59 % H 6,54 % N Saadut arvot 64,34 % C 6,45 % H 6,55 % N
Claims (6)
1. Menetelma terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 NH2 0R x—r 111 (I)
10. Ay jossa X on vety tai halogeeni, 15. on vety tai alkanoyyli, jossa on 2 - 6 hiili- atomia, tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttåvån happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitd, etta yhdiste, jolla on kaava 20
25 X Γ ill ^ N ^ jossa X on edelia maåritelty, 30 a) hydrataan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, tai b) haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja X on edellM mSSritelty, saatetaan reagoimaan asyylikloridin kanssa, jolla on kaava R5C0C1, tai esterin 35 kanssa, jolla on kaava 17 9041 7 r5 - c - or6, o joissa kaavoissa R5 on C^-alkyyli ja R6 on C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on 5 C2_6-alkanoyyli ja X on edelia maaritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi happoadditio-suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 10 tunnettu siita, etta X on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 9-amino- 1.2.3.4- tetrahydroakridiiniamin-2-olia tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa happoadditiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-asetoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa happoadditiosuolaa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta valmistetaan 2-butyryyli-oksi-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa suolaa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-heksanoyyli- 25 oksi-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa suolaa. 18 9041 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27178888A | 1988-11-16 | 1988-11-16 | |
| US27178888 | 1988-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895416A0 FI895416A0 (fi) | 1989-11-14 |
| FI90417B FI90417B (fi) | 1993-10-29 |
| FI90417C true FI90417C (fi) | 1994-02-10 |
Family
ID=23037088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895416A FI90417C (fi) | 1988-11-16 | 1989-11-14 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0369388B1 (fi) |
| KR (1) | KR0156241B1 (fi) |
| AT (1) | ATE89553T1 (fi) |
| CA (1) | CA2003023C (fi) |
| DE (1) | DE68906647T2 (fi) |
| DK (1) | DK168290B1 (fi) |
| ES (1) | ES2054987T3 (fi) |
| FI (1) | FI90417C (fi) |
| HU (2) | HU208674B (fi) |
| IE (1) | IE63038B1 (fi) |
| IL (1) | IL92307A0 (fi) |
| NO (1) | NO894547L (fi) |
| NZ (1) | NZ231376A (fi) |
| PT (1) | PT92319B (fi) |
| ZA (1) | ZA898720B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200462B (fi) * | 1990-09-27 | 1993-02-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| US5466696A (en) * | 1992-09-10 | 1995-11-14 | Warner Lambert Company | Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use |
| US5422350A (en) * | 1992-09-10 | 1995-06-06 | Warner-Lambert Company | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use |
| WO2019207604A1 (en) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Rajiv Gandhi Centre For Biotechnology | Tacrine derivatives targeting nmda receptor, acetylcholine esterase, butyryl choline and beta secretase activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| EP0282959A3 (en) * | 1987-03-17 | 1989-05-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1989
- 1989-11-14 AT AT89121037T patent/ATE89553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 KR KR1019890016456A patent/KR0156241B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 IL IL92307A patent/IL92307A0/xx unknown
- 1989-11-14 NZ NZ231376A patent/NZ231376A/en unknown
- 1989-11-14 EP EP89121037A patent/EP0369388B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 FI FI895416A patent/FI90417C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-14 ES ES89121037T patent/ES2054987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 DE DE89121037T patent/DE68906647T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 NO NO89894547A patent/NO894547L/no unknown
- 1989-11-15 ZA ZA898720A patent/ZA898720B/xx unknown
- 1989-11-15 DK DK571989A patent/DK168290B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 IE IE365989A patent/IE63038B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-15 CA CA002003023A patent/CA2003023C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 PT PT92319A patent/PT92319B/pt active IP Right Grant
- 1989-11-16 HU HU593189A patent/HU208674B/hu unknown
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00336P patent/HU211701A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0369388A1 (en) | 1990-05-23 |
| KR900007809A (ko) | 1990-06-02 |
| NZ231376A (en) | 1992-05-26 |
| CA2003023A1 (en) | 1990-05-16 |
| ES2054987T3 (es) | 1994-08-16 |
| HU895931D0 (en) | 1990-02-28 |
| DK571989A (da) | 1990-05-17 |
| IE893659L (en) | 1990-05-16 |
| EP0369388B1 (en) | 1993-05-19 |
| HU211701A9 (en) | 1995-12-28 |
| NO894547D0 (no) | 1989-11-15 |
| NO894547L (no) | 1990-05-18 |
| ZA898720B (en) | 1990-08-29 |
| ATE89553T1 (de) | 1993-06-15 |
| PT92319B (pt) | 1995-08-09 |
| FI895416A0 (fi) | 1989-11-14 |
| DE68906647D1 (de) | 1993-06-24 |
| DE68906647T2 (de) | 1993-10-07 |
| HUT53087A (en) | 1990-09-28 |
| DK571989D0 (da) | 1989-11-15 |
| PT92319A (pt) | 1990-05-31 |
| DK168290B1 (da) | 1994-03-07 |
| IE63038B1 (en) | 1995-03-22 |
| IL92307A0 (en) | 1990-07-26 |
| HU208674B (en) | 1993-12-28 |
| KR0156241B1 (ko) | 1998-11-16 |
| CA2003023C (en) | 2001-05-29 |
| FI90417B (fi) | 1993-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4839364A (en) | 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory | |
| US4695573A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| JPH02502462A (ja) | 化合物 | |
| JPH0347179A (ja) | Ｎ―ヘテロアリール―４―キノリンアミンおよびその製造法 | |
| EP0517221B1 (en) | [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FR2731708A1 (fr) | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| US4742171A (en) | Method of synthesizing 1,4-dihydro-benzo[c]-1,5-naphthyridin-2(3H)-ones | |
| FI90417C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksi-1,2,3,4-tetrahydroaminoakridiinien valmistamiseksi | |
| US4754050A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| EP1149101B1 (fr) | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| US4920128A (en) | Pyrazolo[3,4-b]quinolines and their use as antiviral agents | |
| IE43736B1 (en) | 3-aminomethylene-6 7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters | |
| US4999358A (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| US4927820A (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine | |
| US4652567A (en) | Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement | |
| US4670562A (en) | Dihydropyrrolo[1,2-b]isoquinolinedione oximes | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US4904684A (en) | 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1,2,4,5-tetrahydropyrrolo[3,2,1-hi]indole derivatives useful as antidiabetic agents | |
| US5126449A (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US6297237B1 (en) | Process for the preparation of aminocarbonyl derivatives of geneseroline having selective brain anticholinesterase activity | |
| CN118930553A (zh) | 5,6,7,8-四氢呋喃[3,4-g]异喹啉-3(1H)-酮化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |