PT93571B

PT93571B - Processo para a preparacao do acido (s)-7-(3-amino-1-pirrolidinil)-1-ciclopropil -6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem

Info

Publication number: PT93571B
Application number: PT93571A
Authority: PT
Inventors: Joseph Peter Sanchez
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1989-03-28
Filing date: 1990-03-27
Publication date: 1996-08-30
Also published as: AU617974B2; EP0394685A2; FI94640B; US4916141A; PT93571A; JPH02289568A; JP2948857B2; ZA902356B; NO175369C; NO901391L; FI901505A0; PH26185A; EP0394685A3; CA2013136C; AU5219790A; NO901391D0; NZ233087A; CA2013136A1; KR900014382A; NO175369B

Description

Descrição referente ã patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industriale comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey O795O, Estados Unidos da América, (inventor: Joseph Peter San· chez, residente nos E.U.A.), para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DO AC]DQ (s)-7-(3-AMINO-l-PIRROLIDINIL)-1—ClCL0PR0P1L-6—FLUORO—1,4-DIHIPRO-L-OXO-1, 8-NAFTIRIDINO-3-CARBO

XILICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE 0 CONTEM

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A patente U.S. 4.649*144 refere o écidc 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4roxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico como possuindo actividade anti-bacteriana. Na patente, reconhece-se que existe um étomo de carbono assimétrico no anel de pirrolidina do composto e que o composto pode existir em formas opticamente activas. Contudo, a patente não descreve a síntese destas formas opticamente actl vas nem descreve ou sugere qual, se alguma, das formas opticamente activas terão actividade anti-bacteriana igual, melhor ou inferior ao composto racémico, que é o composto especificamente descrito na patente.

PS

Descobriu-se agora que a forma S do ácido 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6~fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico tem uma actividade significativamente superior contra bactérias gram-positivas e gram-negativas in vitro e in vivo. 0 isémero S é surpreendentemente não apenas melhor do que o seu oposto isémero R mas também melhor que o composto racémico descrito na patente acima referida.

RESUMO DA INVENÇÃO

Assim, a presente invenção é dirigida ao isémero optico S do ácido 7“(3-a®ino-l-pirrolidinil)-l-ciclc>propil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, dos seus ésteres de alquilo inferior ou a um seu sal de adi ção de ácido ou de base farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também refere uma composição farmacêutica que contem o composto acima mencionado juntamente com um excipiente farmacêutico numa forma de dosagem adequada para tratamento de infecçães bacterianas.

Finalmente, a presente invenção refere um método para tratar infecçães bacterianas em mamíferos por administração ao referido mamífero que necessite desse tratamer to de uma quantidade anti-bacteriana eficaz do composto acima referido numa forma de unidade de dosagem.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos da presente invenção poden ser facilmente preparados tratando o ácido 7-halo-l-ciclopropil -6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu éster de alquilo inferior em que o alquilo inferior possui 1 a 4 átomos de carbono, com uma (S)-3-Ζ*Ζ*⁹lquiloxi inferior-carbonil_7atnino_7pirrolidina na presença de uma base e

- 2 opcionalmente na presença de um solvente orgânico δ temperatura aproximadamente ambiente ou um pouco mais elevada, por exem pio 25-100°C.

Os outros agentes bloqueantes, para alím de grupos alquiloxi inferior-carbonilo, podem ser um grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo,fê ,β , /?-tricloroetoxicarbonilo,/ -iodoetoxicarbonilo, ariloxicarbonilo como por exemplo benziloxicarbonilo, £-anetoxibenziloxicarbonilo, feno· xioarbonilo, grupos sililo como por exemplo trimetilsililo, e grupos como por exemplo tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilo, sulfenilo, difenilfosfinil, j>-toluenossulfonilo, e benzilo«.Tal como acima referido, os grupos pt> dem ser removidos por hidrólise ácida mas tambóm podem ser removidos por hidrólise com base, e o grupo tritilo, por exemplo, pode ser removido por hidrogenólise.

Para alóm das temperaturas ambientes, a reacção entre a aminopirrolidina protegida e a haloquinolina pode ser efectuada na gama de 20°C a cerca de 150°C} temperatu ras superiores requerem geralmente tempos de reacção inferiores e podem ser preparados a partir de materiais de partida conhecidos por procedimentos convencionais ou por variantes suas.

Por exemplo, o ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-U-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico pode ser preparado por uma sárie de reacçães partindo do áci. do 4-(6-cloro-3-nitro-2-piridinil)-l-piperazinocarboxflico, áster etílico. 0 intermediário ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-U-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridino-3-carboxílico pode ser convertido no derivado 7-hidroxi com uma mistura de á_ eidos nítrico e sulfórilo que á em seguida substituída por cio ro por tratamento com oxicloreto de fósforo para se obter o in termediário pretendido. A síntese de ambos os intermediários N-ciclopropilo acima referidos á descrita nos Exemplos Preparativos.

A aminopirrolidina (S)-protegida pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos aqui referidos.

Os compostos da invenção são susceptíveis de formarem sais de adição de ácido e/ou de base farmaceu· ticamente aceitáveis. Os sais de base são formados com metais ou aminas, como por exemplo metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Exemplos de metais utilizados como catiões são o sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes. Estão também incluidos sais de metais pesados tal como por exeoi pio prata, zinco, cobalto de cário. Esses metais pesados são eficases no tratamento de queimaduras especialmente quando apli cados â superfície afectàda de uma vítima de queimadura quer directamente quer em combinação com um veículo fisiologicamente aceitável como por exemplo um veículo hidrofílico dispersável em água. Exemplos de aminas adequadas são a N,N*-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, e procaína.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são obtidos com ácidos orgânicos e inorgânicos.

Exemplos de ácidos adequados para a for mação de sais são o ácido clorídrico, sulfórico, fosfórico, ac4 tico, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glucónico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e semelhantes. Os sais são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido para produzir um mono ou di, etc sal de modo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando a forma salina com uma base. Por exemplo, podem ser utilizadas soluções diluídas de uma base aquosa. São adequados para este objectivo soluções aquosas diluídas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amoníaco, e bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem das respectivas formas salinas em algumas propri® dades físicas por exemplo solubilidade em solventes polares, mas os sais são no restante equivalentes ãs respectivas formas de base livre para os objectivos da invenção. A utilização de base em excesso produz o sal básico correspondente.

ΓΓΠΤ^ρηιγιπύιτγ _1l_

Οβ compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, incluindo as forma£ hidratadas e semelhantes são equivalentes às formas não solvatadas para os objectivos da invenção.

Os grupos alquilo incluidos na invenção compreendem cadeias de carbono lineares e ramificadas com um a cerca de 3 átomos de carbono com a excepção de quando for especificamente afirmado terem mais de 3 átomos de carbono. Exemplos representativos desses grupos são metilo, etilo, propilo, isopropilo, e semelhantes.

Os grupos alcoxi incluidos na invenção compreendem as cadeias de carbono lineares e ramificadas com 1 a cerca de 6 átomos de carbono a menos que se diga o contrário. Exemplos representativos desses grupos são metoxi, etoxi, propoxi, ij-propoxi, jfc-butoxi, hexoxi, e semelhantes.

termos halogáneo ou halo pretende incluir flúor, cloro, bromo, e iodo a menos que se diga o contrário.

Os compostos da invenção podem ser pre·· parados e administrados numa grande variedade de forma de dosagem oral, parentárica e tápica. Será óbvio para o especialista que as formas de dosagem seguintes podem compreender como ingrediente activo, um composto da presente invenção ou um seu sal correspondente farmaceuticamente aceitável.

Para preparar composições farmacêutica a partir dos compostos descritos nesta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações com a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias, supositórios, e pomadas. Um veiculo sólido pode ser uma ou mais substâncias

que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos; podem também ser um material encapsulante. Nos pos, o veículo é um sólido finamente dividido que esta em mistura com o composto activo finamente dividido. No comprimido o composto activo é misturado com um veículo possuindo as propriedades em proporções adequadas e compactado para a forma e tamanho pretendido. Os pés e comprimidos compreendem preferivelmente de 5 a 1θ até cerca de 70% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo pon to de fusão, manteiga de cacau e produtos semelhantes. 0 termo preparação” pretende incluir a formulação do composto activo com o material encapsulante como veículo proporcionando uma capsula em que o componente activo (com ou sem outros veículos é rodeado pelo veículo, que esta assim associado com ele. De modo semelhante, se incluem as hóstias. Os comprimidos, pós, hóstias, e capsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.

As formas de preparação líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Como exemplo podem mencionar-se soluções em agua ou égua-propileno glicol para injecção parentérica. Essas soluções preparadas de modo a serem aceitáveis a sistemas biológicos (isotonicidade, pH, etc). As preparações líquidas podem também ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol. As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em agua e adicionando corantes, aromas, estabilizantes e agentes espessantes adequados da forma pretendida. As suspensões aquosas adequadas para administração oral podem pre parar-se dispersando o componente activo finamente dividido em agua com o material viscoso, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resina, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio,

θ outros agentes de suspensão bem conhecidos.

As preparações de pomadas contem sais de metais pesados de um composto com a Fórmula I com um veículo fisiologicamente aceitável. O veículo e desejavelmente um veículo hidrofílico convencional dispersãvel em água ou em óleo-em-água, particularmente de tipo creme semi-macio dispersável em água ou solúvel em água, uma emulsão de óleo-em-água que pode ser aplicada a uma superfície de queimadura afectada ou uma superfície infectada com um minimo de desconforto. As composiçães adequadas podem ser preparadas incorporando somente ou misturando homogeneamente os compostos finamente divididos com o veículo hidrofílico ou base ou pomada.

De preferência, a preparação farmacêutica tem uma forma de uma unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação e sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente activo. A forma de unidade de do sagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pás embalados em frascos ou ampolas, e pomadas em tubos ou boiões. As formas de unidade de dosagem pode ser também uma cápsula, hóstia, comprimido, gel ou creme ou pode ser um número adequado de qualquer destas formas embaladas.

A quantidade de composto activo numa unidade de dosagem da preparação pode variar ou ser ajustada de 1 mg a 100 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo.

Na utilização terapêutica como agentes para o tratamento de infecções bacterianas os compostos utilizados no método farmacêutico desta invenção são administrados na dosagem inicial de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg por quilograma por dia. Prefere-se uma gama de dose diárias de cerca de 6 mg a cerca de 14 mg por quilograma. As dosagens, podem se

contudo, variáveis dependendo das necessidades do paciente, da severidade da condição a tratar, e do composto utilizado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro da capacidade do especialista. Geralmente, inicia-se o tratamento com dosagens mais pequenas que são inferiores â dose óptima do composto. Em seguida, aumenta-se a dosagem por pequenos incrementos ate se atingir o efeito óptimo nas circunstâncias. Por conveniência, a dosagem diária fetal pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se deseja^ do.

Os compostos da invenção apresentara actividade anti-bacteriana quando ensaiados pelo método da diluição de microtitulação como descrito por Heifetz, e col., Antimicr. Agents and Chemot. 6_, 124 (1974), que é equi incorporado como referência. Utilizando o método de referência acima referido, obtiveram-se os seguintes valores de concentração inibitória mínima (MIC em ug/ml) para o composto da presente invenção, ácido (S)-7“(3-amino-l-pirrolidinil)-1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, o isómero (P.) correspondente e o composto racámico como descrito na Patente US 4.649.144.

Para além dos dados de MIC apresentados na seguinte tabela para os compostos acima referidos, apre sentam-se também dados de ensaios in vivo.

As designadas são expressas em (PD__) em animais de ensaio ram administrados oralmente PDj.q foi efectuado de acord experiências in vivo das bactérias termos das doses protectoras mádia a que os compostos da invenção foe sub-cutaneamente. A medida de o com o seguinte procedimento:

Compararam-se as actividades terapêuticas dos compostos nos ensaios de protecção aguda de ratos em que se utilizaram ratos fémeas Charles River CD-I com 18-22 ‘Twai, g de peso. As doses orais e subcutâneas foram administradas em séries duas vezes com aumentos incrementais concorrentemen·] te com o ataque de bactérias. Os ataques foram efectuados por injecção intraeritoneal de 100 doses letais estimadas em volu·^ mes de 0,5 ml de mucina gastrica de porco a 5% ou um caldo de triptina de soja. Geralmente, mais do que 90% dos controlos não tratados morriam após 48-72 horas. As percentagens finais de sobrevivências, obtidas apés 4-7 dias de observação entre grupos de 8-l6 ratos, foram utilizadas para estimar as doses médias de protecção (PD ) pelo método de log-probit.

5°

S&BB£a

Os seguintes exemplos são ilustra trivo;} da presente invenção.

PREPARAÇÃO DAS AMINOPIRROLIDINAS (S) E (R) 3-PROTEGIDAS (s)-3—Hidroxipirrolidina

Tratou-se uma solução de 22,5 g (105 mmol) de l-benzil-3**( S) -pirrolid inol (J. Am. Chem. Soo., 1986, 108, 2049)» cloridrato, em 400 ml de metanol com 2,0 g de palaí dio a 20% em carvão e agitou-se numa atmosfera de hidrogénio a temperaturas de 23-26^ 5°C e pressões de 334-353 KPa durante 21 horas. 0 catalizador foi removido por filtração através de Celite e o solvente foi removido em vazio para se obterem 12,9 g do composto do título sob a forma de um éleo amarelo claro.

(R)-3-Hidroxipirrolidina

Seguindo-se o procedimento acima referido utilizando 30,4 g (l42 mmol) de l-benzil-3(R) -pirrolidinol (j. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2049), cloridrato, 600 ml de metanol, e 3,0 g de paládio a 20% em carbono para se obteren j 14,8 g do composto do título na forma de um éleo amarelo claro , i

Éster fenllmetílico do acido (R)-3-Hidroxi-l-pirrolidinocarboxílico

Arrefeceu-se para 0°C uma solução de

10,2 g (82,6 mmol) de cloridrato de R-3-hidroxi-pirrolidina (Chem. Letts., 1966, pp 893-6) em 50 ml de água e tratou-se com 22,5 ml (90 mmol) de hidróxido de sódio 4,0 N. Tratou-se a solução neutra gota a gota com 15,6 g (87 mmol) de cloreto de carbobenziloxi mantendo o pH a 11,0 +_ 0,5 pela adição gota a gota de 87 ml de hidróxido de sódio 1,0 N e a uma temperatura inferior a 5°C com um banho de sal e gelo. Quando a adição . estava completa, agitou-se a mistura a 5°C durante 2 horas e

- 11 armazenou-se a 5 C durante 18 horas. Saturou-se a mistura reaccional com cloreto de sódio e extraíu-se com acetato de etilo (2x500 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com hidró xido de sódio 1,0 N (4x50 ml), água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se em vazio para se obterem 17,5 g do composto do título.

Éster fenilmetílico do ácido (S)-3-hidroxi-l-pirrolidinocarboxílico

Quando se repetiu o procedimento acima referido utilizando 12,4 g (0,1 mol) de cloridrato de (s)-3-hidroxipirrolidina, o rendimento do composto do título foi de 20,1 g.

Éster fenilmetílico do ácido (R)-3-/~(Metilsulfonil)oxi 7-1-pirrolidinocarboxílico

Arrefeceu-se para 5°C uma solução de

17,5 g (84 mmol) do éster fenilmetílico do ácido (R)-3-hidroxi -1-pirrolidinocarboxílico em 150 ml de piridina seca e tratou-se gota a gota com 11,5 g (0,1 mol) de cloreto de metanossulfunilo mantendo a temperatura a 5°C· Agitou-se a mistura reaccional a 5°θ durante 2 horas e armazenou-se a 5°C durante 18 horas. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatu ra ambiente durante 3 horas e em seguida removeu-se o solvente em vazio. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água (500 ml de cada) e reextraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água, secaram-se (MgSO^), e evaporaram-se em vazio para se obterem

21,2 g do composto do título.

Éster fenilmetílico do ácido (S)-3-/~(Metilsulfonil)oxi 7-1-plrrolidinocarboxílico

Quando se efetuou a reacção acima refe rida utilizando 19,7 g (θ9 mmol) do isómero (s), obtiveram-se

26,2 g do produto do título.

Éster fenilmetílico do ácido (s)-3-azido-l-pirrolidinocarboxí— lico

Tratou-se uma solução de 20,5 g (72 mmol) do éster fenilmetílico do acido (r)-3-/”(Metilsulfonil) oxi_7-l-pirrolidinocarboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformand da seca com 6,5 g (0,1 mol) de azido de sédio e aqueceu-se a 90°C durante 4 horas. Removeu-se o solvente em alto vazio a 50°C e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/agua (250 ml cada). Reextraíu-se a fase aquosa com acetato de etilo e lavaram-se as fracções orgânicas combinadas com agua, secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se em vazio para se obterem 16,2 g do composto do título.

Éster fenilmetílico do acido (R)-3-azido-l-plrrolidlnocarboxílico

Quando se efectuou a reacção acima referida utilizando 21,0 g (70 mmol) do isómero S, obtiveram-se

15,2 g do composto do título.

Éster fenilmetílico do acido (S)-3-amino-l-pirrolidinocarboxíli co

Tratou-se uma solução de 14,7 g (60 mmol) do éster fenilmetílico do acido (S)-3-azido-l-pirrolidinocfirbcxílico em 200 ml de metanol com 1,0 g de níquel Raney e agitou-se numa atmosfera de hidrogénio a pressões de 341-352 KPa e temperaturas de 25,3-29,5° durante 9 horas. Removeu-se o catalizador por filtração e removeu-se o solvente em vazio para se obterem 13,2 g do composto do título.

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éster fenilmetílico do ácido (R)-3-8πιίηο-1-ρΐΓΓθ11ά1ηοο3Γόοχίlico

Quando se repetiu a reacção acima refe rida utilizando 15,1 g (6l mmol) do isómero (R) o rendimento do composto do título foi de 13,4 g.

éster fenilmetílico do ácido (s)-3-/ / (1,1-dimetiletoxi)carbonil· 7aniino 7-1-pirrolidlnocarboxxlico

A uma solução de 13,7 g (60 mmol) de éster fenilmetílico do ácido (j3-3-amino-l—pirrolidinocarboxílico numa mistura de 59 ml de uma solução 1,0 N de hidróxido de sódio e 9θ ml de _t-butanol foi adicionada gota a gota uma solução de 13,1 g (60 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 20 ml de t-butanol mantendo a temperatura inferior a 40°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente ao fim de 18 horas e evaporou-se o t-butanol em vazio. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água (250 ml cada) e reextraíu -se a fase aquosa com acetato de etilo (250 ml). Lavaram-se as fases de acetato de etilo combinadas com água, secaram-se (Mg (MgSO^), filtraram-se e evaporaram-se em vazio para se obterem

1,2 g do composto título, pf 124-125°C.

éster fenilmetílico do ácido (R)-3-/ 1,1-dímetiletoxi)carbonil;amino 7-1-PÍrrolidinocarboxílico

Quando se repetiu a reacção acima referida utilizando 17,6 g (80 mmol) do éster fenilmetílico do ácido (R)-3-amino-l-pirrolidinocarboxílico, obtiveram-se 2,48 g do composto do título.

(s)-3-/ / (1,1-Dimetiletoxi)carbonil 7amino 7pirrolidina

Tratou-se uma solução de 17,7 g (55,2 mmol) de éster fenilmetílico do ácido (s)-3.Z (dimetiletoxi)-

carbonil_7amino_7-l-pirrolidinocarboxílico em 400 ml de metanol com 2,0 g de paladio a 20% em carbono e agitou-se numa atmosfera de hidrogénio a temperaturas de 22-26,5° e pressães de 310-348 KPa durante 1 hora. Removeu-se o solvente em vazio para se obterem 10,1 g do composto título.

(R)-3-/ / (1,1-Dimetiletoxi)carbonil 7a^mlno 7pirrolidina

Quando efectuou a reacção acima referida utilizando 22,4 g ( 7θ mmol) do éster fenilmetílico do ácido (R)-3“Z / (l,1-dimetiletoxi)carbonil_7amino_7-l-pirrolidinocarboxílico, obtiveram-se 12,5 g do composto título.

EXEMPLO 1 ácido ( S) -l-Ciclopropil-7-/~3-/**/**( 1,1-dimetiletoxi) ca rbonil 7 ·

-amlno 7-1-pirrolldinil 7-6-fluoro-l,4-dihldro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico

Agitou-se â temperatura ambiente duran te 24 horas uma suspensão de 1,13 g (4,0 mmol) de acido 7-cloro-l-ci clopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3) -carboxílico, 1,3 g (7,0 mmol) de (_S)-3-/ / (1,1-dimetiletoxi) ) oxi_7carbonil_7amino_7pirrolidina, 1,2 g (12 mmol) de trietila mina e 50 ml de acetonitrilo. Arrefeceu-se a mistura para 5°C, removeu-se o sélido por filtração, lavou-se com acetonitrilo, éter, e secou-se em vazio para se obterem 1,5 g do composto do título, pf 247-249°C, que foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional.

EXEMPLO 2 ácido (R)-l-Ciclopropil-7-/ 3-/**/**!, 1-dimetiletoxi) carbonil 7-amino 7-1-pirrolidinil· 7-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico

Quando se efectuou a reacção utilizando 1,3 g (7,0 mmol) de (R) -3-/”/* (1,1-d imetiletoxi)carbonil_715

-amino_7pirrolidina, obtiveram-se 1,4 g (85$) do composto do título.

EXEMPLO 3 ácido (s)-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-1-ci clopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico

Agitou-se à temperatura ambiente duran te 30 minutos uma suspensão de 1,5 g (3,6 mmol) do ácido (S)-l-Ciclopropil-7-/ 3-/”Z (-l,l-dimetiletoxi)carbonil_7-amino_7-1-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico numa solução de 25 ml de ácido clorídrico 1,0 M e 25 ml de etanol e em seguida aqueceu-se a 60°C durante meia hora. Arrefeceu-se a solução resultante para a temperatura ambiente, filtrou-se através de um leito de fibra de vidro para clarificar, e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com 2-propanol (25 ml), diluiu-se com éter (25 ml), e removeu-se o sólido por filtração,. Após lavagem com 2-propanol/éter (2x10 ml de líl)eter e secagem em vazio, o rendimento do composto título foi de 1,18 g que fundia a 296-29θ°0.

EXEMPLO 4

Cloridrato do ácido (R)-7-(3-amino-l-pirrolidlnil)-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidr0-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico

Quando se efectuou o procedimento acima referido utilizando 1,4 g (3,4 mmol) de (R)-1-Ciclopropil-7-/ 3// -1,l-dimetiletoxi)carbonil_7-amino_/-l-pirrolidinil_7-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, o rendimento do composto título foi de 1,1 g e fundia a 297-

Claims

REIVINDICAÇÕES

- I» Processo para a preparação do ácido (s)-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, ou de um seu éster de alquilo inferior ou de um seu sal de adição de ácido ou de base farmaceutioamente aceitável, caracterizado por se tratar o ácido 7-halo-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4—dihidrο-4-οχο-1,8-naftiridino-3-carboxilico ou um seu éster de alquilo inferior em que o alquilo inferior tem 1 a 4 átomos de carbono com uma (s)-3-/ / alcoxi inferior-carbonil_7amino_7pirrolidina na presença de uma base opcionalmente na presença de um solvente orgânico entre aproximadamente a temperatura ambiente e temperaturas algo elevadas, por exemplo 25-100°C.
- 2» Processo de acordo com a revindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o ácido (s)-7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ci clopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico.
- 3* Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade antiba cteriana eficaz de um conk posto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um diluente ou veiculo farmaceutioamente aceitável.

A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 28 de Março de 1989, sob o número de série 329»46l.