[go: up one dir, main page]

PT86749B - Processo para a preparacao de 9-amino-1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de 9-amino-1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT86749B
PT86749B PT86749A PT8674988A PT86749B PT 86749 B PT86749 B PT 86749B PT 86749 A PT86749 A PT 86749A PT 8674988 A PT8674988 A PT 8674988A PT 86749 B PT86749 B PT 86749B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
hydrogen
formula
lower alkyl
independently
compound
Prior art date
Application number
PT86749A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86749A (pt
Inventor
Gregory Michael Shutske
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PT86749A publication Critical patent/PT86749A/pt
Publication of PT86749B publication Critical patent/PT86749B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST-ROUS-SEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comer ciai, com domicílio em Route 202--206 North, Somerville, New Jersey O8876, Estados Unidos da América, (inventori Gregory Michael Shutske, residente nos Estados Unidos da Amé rica), para «PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 9-AMINO-1.4-ETANO-1«2.3.4--TETRAHIDROACRIDINA E SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM».
Memória descritiva A presente invenção refere-se à preparação de compostos com a fórmula
-<τ4
na qual R é hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior car-bonilo; é hidrogénio, alquilo inferior, alquil inferior car-bonilo, arilo, dialquil inferior amino alquilo inferior, arilal-quilo inferior, diaril alquilo inferior, arilalquilo inferior com ponte de oxigénio ou diarilalquilo inferior com ponte de oxd génio; Rg e R^ são independentemente H ou CH^, X I hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, halogéneo, hi-droxi, nitro, trifluorometilo, formilo, alquil inferior carboni-lo, arilcarbonilo, -SH, alquil inferior tio, -NHCOR^ ou -NR,.Rg em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, e e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; Y e Z são independentemente uma ligação directa, CR^Rg ou -CR^R1q; e P e Q são independentemente CR^Rg*, CR7,R8,-CR9‘R10· ou CR7»Rg'-CR9· em que cada um dos R7 a R^2 e R7» a ^o* s^° *·η£*βΡβη{*βϊΐ temente H ou CH^; os seus isémeros estereos épticos e geométricos que são úteis para melhorar a memória, e de composiçães farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, para a melhoria da memória, desse composto e um processo para aumentar a função colinérgica em mamíferos que compreende a administração de uma quantidade eficaz desse composto. A presente invenção também se refere a compostos com as fórmulas >
2
nas quais Rg, R^, X, Y, Z, P, e Q são como acima definidos} R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, e W é halogéneo, hidroxi ou alcoxi inferior, que são úteis como intermediários na síntese dos compostos de Fórmula 1«
Ao longo da especificação e das reivindica-ç5es anexas, uma dada fórmula química ou nome químico engloba todos os seus isómeros estéreos, ópticos e geométricos, quando esses isómeros existem, bem como os seus sais de adição de ácido e os seus solvatos como por exemplo os hidratos farmaceutica-mente aceitáveis.
As seguintes definiçães aplicam-se ao longo da memória descritiva e das reivindicaçães anexas. A menos que se indique ou se afirme o contrário, o termo alquilo inferior representa um grupo alquilo linear ou ramificado com a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido grupo alquilo inferior incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo, pentilo e hexilo. A menos que se indique ou afirme o contrário, o termo cicloalquilo representa um grupo alicíclico saturado com 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos do referido cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclohexilo e cicloheptilo. A menos que se indique ou afirme o contrário, o termo alcoxi inferior representa um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos do referido alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, iso-propoxi, sec-butoxi e he-xiloxi de cadeia linear ou ramificada. A menos que se indique ou afirme o contrário, o termo halogéneo representa flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que se indique ou afirme o contrário, o termo arilo representa um grupo fenilo não substituído ou um grupo fenilo substituído com 1, 2, ou 3 substituintes sendo cada um independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, fenoxi ou benziloxi. A menos que se indique ou afirme o contrário, o termo ponte de oxigénio significa o facto de estar presente un a 3 ** % *
átomo de oxigénio entre os grupos arilo e alquilo inferior e/ou que vim átomo de oxigénio substituiu um grupo metileno no grupo alquilo inferior, com a condição de o referido grupo metileno não ser alfa em relação ao azoto do amino contendo os grupos R e R^, Assim, os exemplos de aril alquilo inferior com ponte de oxigénio incluem 3-£enoxipropilo e 4-fenoxibutilo, e os exem pios de diaril alquilo inferior com ponte de oxigénio incluem 2-</"’bis(4-fluorofenil)metoxi/etilo e 2-^”bis (3-í'lviorofenil)-metoxi7®tilo. >
Podem preparar-se os compostos da presente in venção utilizando um ou mais dos exemplos a seguir descritos. Para simplificar a descrição dos esquemas sintéticos, a descrição será apresentada a seguir com referência específica à situa ção em que R^ e R^ são hidrogénio, Y e Z são tuna ligação direc-ta, P é CHg e Q é CHgCHg, mas deve entender-se que podem-se igualmente as fazes sintéticas e outras situaçães com as modifji caçSes obvias quando necessárias.
Ao longo da descrição das fases sintéticas,as definiçães de R, R^, Rg, R^, R.^» X» Y, 2, P, Q e W são como abaixo indicado a menos que se indique ou afirme o contrário.
FASE A >
Podem preparar-se os compostos de Formula lia fazendo reagir um composto de Formula IV com 2-norbornanona, P£ de conduzir-se essa reacção num solvente adequado como o benze-no, tolueno ou xileno a uma temperatura de cerca de 8o-150°C na presença de um catalisador ácido como o ácido p-toluenossulféni co, ácido p-benzenoseulfonico, ácido tnetanossulfonico.
• FASE B
Podem preparar-se os compostos de formula
Illa fazendo reagir um composto de fórmula lia com pentóxido de fósforo na presença de uma amina terciária com elevado ponto de ebulição, como a Ν,Ν-dimetilciclohexilamina, Pode conduzir-se essa reacção sem solvente adicional a uma temperatura de cerca de 170-220°C,
OH
II a
Pode facilmente converter-se o grupo hidroxi ligado ao anel do meio do composto lia num grupo alcoxi inferior de um modo bem conhecido da técnica·
FASE C
Podem preparar-se os compostos de fórmula Illb fazendo reagir um composto de fórmula Illa com oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo» Pode conduzir-se essa reacção a uma temperatura de cerca de 100-150°C.
Cl
Illa
Pode preparar-se o análogo de bromo do composto Illb de modo semelhante, como por exemplo, fazendo reagir o composto Illa com oxibrometo de fósforo e pentabrometo de fósfjj ro. Podem preparar-se os análogos de flúor e iodo do composto Illa substituindo o átomo de cloro do composto Ila por flúor ou iodo de modo conhecido·
FASE D
Podem preparar-se os compostos de fórmula VI = 5 = fazendo reagir um composto de fórmula Illb com uma amina de fór mula V, A reacção pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 120-220°C na presença de um catalisador ácido como o cio reto de amónio ou fenol.
Illb + HNRR1
V
Os exemplos A a D podem ser combinados numa só fase*
Assim os compostos de fórmula VI podem ser obtidos aquecendo uma mistura de pentóxido de fósforo, N,N-dime-tilciclohexilamina e cloridrato de amino V adicionando de segui, da um composto de fórmula IV, seguido de 2-norbomanona. A reacção pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 150--120°C·
Os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de várias doenças da memória caracterizados pela diminuição da função colinérgica, tal como a doença de Alzheimer,
Esta utilidade pode ser confirmada determinando a capacidade que estes compostos possuem para inibirem a ac-tividade do enzima acetilcolinesterase e aumentarem assim os ní veis de acetilcolina no cérebro.
Esta utilidade pode também ser confirmada determinando a capacidade que estes compostos possuem de recupera ção colinérgica da insuficiência de memória no Ensaio de Fuga ao Escuto. Neste ensaio ensaiam-se ratos para determinar a sua capacidade de relembrar um estímulo desagradável num período de 2h horas. Coloca-se um rato numa câmara que contem um com partimento escuro $ fez-se incidir nele uma luz forte incandescente que o atrai para o compartimento escuro onde sofre um cho que elóctrico através de placas metálicas colocadas no chão. = 6 = m <
Após este ensaio retira-se o animal, repetindo o ensaio Zk horas depois, afim de poder determinar a capacidade que os ratos possuem de relembrar o choque eléctrico.
Se se administrar a scopolamina, um anticoli-nérgieo que se sabe causar falha de memória, antes de se iniciar o ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro pouco tempo depois de ser colocado na câmara de ensaio Zk horas mais tarde. Este efeito da scopolamina é bloqueado por um composto activo de ensaio, tendo como consequência um intervalo maior antes do animal re-entrar no compartimento escuro.
Podem-se administrar quantidades eficazes dos compostos da invenção a um paciente por qualquer dos meios bem conhecidos da técnica, como por exemplo, oralmente na forma de cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de suspensões ou soluções estéreis, e nalguns casos por via intravenosa na forma de soluções estéreis. Podem formular-se e administrar--se os produtos de base final, embora eles próprios sejam eficazes, na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para estabilidade, conveniência de cristalização, au mento de solubilidade e propriedades semelhantes.
Os ácidos áteis que se utilizam na preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, sul fúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, os ácidos orgânicos como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fu márico e oxálico.
Pode administrar-se os compostos activos da presente invenção por via oral, com por exemplo, um diluente inerte ou com um veículo alimentar ou, apresentar-se na forma de cápsulas de gelatina, ou comprimidos. Podem ainda incorporar--se, para administração oral, os compostos activos da presente invenção com excipientes e utilizar-se sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas e semelhantes. Estas preparações contêm pelo menos 0,5$ com composto activo, podendo variar com a forma particular e pode mais convenientemente conter entre ty$ a * 7 *
cerca de 7$ do peso da unidade. A quantidade de composto activo utilizado nestas composições é de modo a obter-se a dose adequada. As preparações e composições preferidas da presente invenção são preparadas de modo que uma unidade de dose oral contenha entre 1,0-300 mg do composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem também conter os ingredientes seguintes: um ligante com a celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como o amido ou a lactose, um agente desin-tegrante como o ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante como o estearato de magnésio ou Stero-tex; um deslizante como o diéxido de silício coloidal e pode ainda adicionar-se um edulcorante como a sacarose ou a sacarina ou um aromatizante como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou laranja. Tratando-se de um produto encapsulado, a unidade de dosagem pode conter em adição aos produtos acima utilizados, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem ainda conter vários produtos que modificam a forma física da unidade de dosagem, como por exemplo, como revestimento. Assim os comprimidos ou pílulas podem ainda ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outro tipo de revestimento entérico. Um xarope pode conter, em adição aos compostos activos sacarose como edulcorante, alguns conservantes como por exemplo, corantes e aromatizantes. Os produtos utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente não-tóxicos nas quantidades utilizadas.
Os compostos activos da presente invenção podem ainda ser incorporados numa solução ou suspensão para administração parentérica. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1$ do composto activo, podendo variar entre 0,5$ a cerca de 30$ do seu peso. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. De acordo com a presente invenção as composições e preparações preferidas são aquelas que se preparam de modo a obter-se uma dosagem por via parentérica que contenha entre cerca de 0,5 a 100 mg do composto activo. a 8 a
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes compostos: um diluente estéril como por exem pio agua para injecções, solução salina, óleos fixados, polieti leno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como o álcool benzflico ou o metil parabéns, agentes antioxidantes como por exemplo o ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como o ácido etilenodiaminotetraacético; tampões como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajuste da tonicidade como o cloreto de sódio ou a dextrose. As preparações parentéri cas podem ainda introduzir-se em seringas ou frascos de doses múltipla descartáveis de plástico ou de vidro.
Exemplos dos compostos da invenção podem incluir: 9-amino-l,4-me tano-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-amino-6-trifluorometil-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-amino-l,4-metano-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroacridina, 1,4-metano-9-metilamino-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-benzilamino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 7-acetamido-9-henzilamino-l,4-metano-1,2,3» 4-tetrahidroacridina, 9-anilino-l,4-metano-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-anilino-6-fluoro-1,4-metano-1,2,3-tetrahidroacridina, 9-anilino-l,4-metano-7-metiltio-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-amino-l,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina» 9-amino-6-cloro-l,4-etano-l,2,3» 4-tetrahidroacridina, 9-amino-l,4-e tano-6-me toxi-1,2,3,4-te trahidroacridina, 9-ace tamido-1,4-etano-l»2,3,4-te trahidroacridina, 7-acetamido-1,4-etano-9-metilamino-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-benzilamino-l,4-etano-l,2,3» 4-tetrahidroacridina, 9-benzilamino-7—cloro—1,4—etano—1,2,3,4—tetrahidroacridina, 9-anilino-l,4-etano-l,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-anilino~8-metoxl-l,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina, 9-anilino-l,4-etano-5-metil-1,2,3,4-tetrahidroacridina, ll-amino-6,9-metano-7,8,9,lO-tetrahidro-éH-ciclohepta^ bjqui-nolina, 3-cloro-6,9-metano-ll-metilamino-7» 8,9»10-te trahidro-óíl-ciclo- S5 9 =
hep ta/"b/quinolina, ll-benzilamino-6,9-metano-2-metil-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclo-hepta/""bjquinolina, ll-anilino-6,9-metano-3-metoxi-7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciclohep-ta/ b/quinolina, ll-amino-7,10-metano-7,8,9,10-tetrahidro-6H-.ciclohapta/”b7quino-lina, e ll-amino-amino-3*· trif luorometil-7,10-metano-7,8,9,10-tetraliidro--6H-ciclohepta/~b/quinolina. 0 exemplo a seguir é apresentado para ilustrar a invenção.
EXEMPLO 9-Anilino-l.4-metano-1«2,3,4-tetrahidroacridina
Misturar.am*se à temperatura ambiente 28,4 g de pentóxido de fósforo, 25,4 g de Ν,Ν-dimetileiclohexilamina e 25,9 g de cloridrato de anilina, aquecendo-se em seguida num banho de óleo a 220° C até se obter uma mistura homogénea. Deixou--s« arrefecer a mistura para abaixo de 150° C, adicionando-se em seguida gota a gota 7,58 g de antranilato de metilo e 6,61 g de 2-norbornanona, Aqueceu-se de novo a mistura com agitação durante 20 horas a 220° C. Deixou-se arrefecer até atingir 100° C, adicionaram-se 450 ml de NaOH 2K e continuou-se a agitação a 100° C durante 30 minutos. Deixou-se arrefecer a mistura reaccio-nal à temperatura ambiente e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação e trituração com éter etílico produziu 6,28 g de cristais de 9-auilino-l,4-metano-1,2,3,4-tetrahidroacridona, p.f. 223-225° C. 0 ponto de fusão da amostra analítica não sofreu alteração depois da recristalização com acetato de etilo. ANÁLISE;
9,78#N 9,99#N
Calculada para ^20^18^2: 82,88$C 6,33$H
Determinada; 83,67$C 6,32$H

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES - 1* - Processo para a preparação de um composto cem a fórmula I
    (I) 3, na qual R é hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior-car-bonilo, R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alquil inferior-car-bonilo, arilo, dialquil inferior-aminoalquilo inferior, arilal-quilo inferior, diarilalquilo inferior, arilalquilo inferior com ponte de oxigénio ou diarilalquilo inferior com ponto de oxigénio, Rg e R^ são independentemente H ou CH^, X é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, halogéneo, hidro-xi, nitro, trifluorometilo, formilo, alquil inferior-carbonilo, arilcarbonilo, -SH, alquil inferior-tio, -NHCOR^ ou -NR^Rg em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, e R^ e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo, Y e Z são independentemente uma ligação directa, CR^Rg ou CR^Rg-CR^R^Q e P e Q são independentemente CR^Rg», CR^Rg^CR^'R^q' ou CR^Rg^CR^Rj^-CR^^R^g*, em que cada um dos R^ a R^g e R R^q* é independentemente H ou CH^, um seu isómero estereo, ópti-co e geométrico, ou um seu sal de adição de ácido farmaceutica-mente aceitável, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto com a fórmula Illb 11 =
    ma qual X é como acima definido, com uma amina com a fórmula HNRR^ para se obter um composto com a fórmula X em que Y e Z são ligaçSes directas, P é CH2 e Q é -CHgGHg-, ou b) aquecer-se em conjunto uma mistura de pentóxido fosforoso, Ν,Ν-dimetilciclohexilamina e o cloridrato da amina HNRR^ e adicionar-se em seguida um composto com a fórmula XV
    oo2b13 IV
    > na qual ® hidrogénio ou alquilo inferior, seguido de 2- -norbornanona com a fórmula
    Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por Y e Z serem ligaçSes directas, P ser -CH^- e Q ser -CH2CH2-, - 31 - Processo de acordo com a reivindicação 2, carácter izado por R ser hidrogénio e R^, ser hidrogénio ou aril-alquilo inferior. - 4» - Processo de acordo com a reivindicação 3? ca- 1 12 a
    * racterizado por se obter nomeadamente o composto 9-anilino--1,4-metano-l,2,3,4-tetrahidroacridina. - 5* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar um composto com a fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em associação com um veículo ou excipiea-te farmaceuticamente aceitável· > Λ requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado nos Estados Unidos da América em 13 de Fevereiro de 1987, sob o Numero de série 014.753. Lisboa, 11 de Fevereiro de 1988
    = 13 =
PT86749A 1987-02-13 1988-02-11 Processo para a preparacao de 9-amino-1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem PT86749B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/014,753 US4897400A (en) 1987-02-13 1987-02-13 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86749A PT86749A (pt) 1988-03-01
PT86749B true PT86749B (pt) 1992-04-30

Family

ID=21767514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86749A PT86749B (pt) 1987-02-13 1988-02-11 Processo para a preparacao de 9-amino-1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4897400A (pt)
EP (1) EP0278499B1 (pt)
JP (1) JP2736254B2 (pt)
KR (1) KR960012366B1 (pt)
AT (1) ATE112270T1 (pt)
AU (1) AU596887B2 (pt)
CA (1) CA1341335C (pt)
DE (1) DE3851643T2 (pt)
DK (1) DK168011B1 (pt)
ES (1) ES2061530T3 (pt)
FI (1) FI90416C (pt)
HU (1) HU205908B (pt)
IE (1) IE64493B1 (pt)
IL (1) IL85401A (pt)
NO (1) NO173990C (pt)
NZ (1) NZ223485A (pt)
PH (1) PH24725A (pt)
PT (1) PT86749B (pt)
ZA (1) ZA88989B (pt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
IL87861A0 (en) * 1987-10-05 1989-03-31 Pfizer 4-aminopyridine derivatives
US5202440A (en) * 1987-10-05 1993-04-13 Pfizer Inc. Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
US5008853A (en) 1987-12-02 1991-04-16 Xerox Corporation Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment
EP0319429B1 (en) 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
JP2720517B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アシルアミノーテトラヒドロアクリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤
ES2100129B1 (es) * 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
KR101953366B1 (ko) 2018-12-26 2019-02-28 정종문 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
US3318895A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
BE658695A (pt) * 1964-02-03 1965-07-22
US3580915A (en) * 1968-09-16 1971-05-25 American Home Prod 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US3637706A (en) * 1970-04-30 1972-01-25 American Home Prod 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants
US3647800A (en) * 1970-04-30 1972-03-07 American Home Prod 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants
US3657233A (en) * 1970-04-30 1972-04-18 American Home Prod 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives
US3674790A (en) * 1970-05-01 1972-07-04 American Home Prod 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants
ES431307A1 (es) * 1973-11-16 1976-09-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina.
US4108998A (en) * 1976-11-08 1978-08-22 American Home Products Corp. Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
JPS6473A (en) * 1986-10-31 1989-01-05 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Novel aminoacridine derivative
DK569087A (da) * 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US4851536A (en) * 1987-05-07 1989-07-25 American Home Products Corporation Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1
WO1989002739A1 (en) * 1987-10-05 1989-04-06 Pfizer Inc. 4-aminopyridine derivatives
EP0319429B1 (en) * 1987-12-03 1994-04-27 Mitsubishi Kasei Corporation 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
KR960012366B1 (ko) 1996-09-20
NO173990B (no) 1993-11-22
JPS63203664A (ja) 1988-08-23
US4897400A (en) 1990-01-30
NO880627L (no) 1988-08-15
DK72388D0 (da) 1988-02-12
DE3851643D1 (de) 1994-11-03
FI880634A (fi) 1988-08-14
ZA88989B (en) 1988-11-30
EP0278499A2 (en) 1988-08-17
AU596887B2 (en) 1990-05-17
NO173990C (no) 1994-03-02
US5401749A (en) 1995-03-28
EP0278499A3 (en) 1990-08-01
IL85401A0 (en) 1988-07-31
HU205908B (en) 1992-07-28
FI90416B (fi) 1993-10-29
NO880627D0 (no) 1988-02-12
IE64493B1 (en) 1995-08-09
JP2736254B2 (ja) 1998-04-02
ATE112270T1 (de) 1994-10-15
PH24725A (en) 1990-10-01
AU1167088A (en) 1988-09-15
ES2061530T3 (es) 1994-12-16
IL85401A (en) 1993-02-21
DE3851643T2 (de) 1995-03-02
FI880634A0 (fi) 1988-02-11
DK72388A (da) 1988-08-14
KR880009938A (ko) 1988-10-06
EP0278499B1 (en) 1994-09-28
IE880391L (en) 1988-08-13
HUT50769A (en) 1990-03-28
FI90416C (fi) 1994-02-10
DK168011B1 (da) 1994-01-17
PT86749A (pt) 1988-03-01
CA1341335C (en) 2002-01-29
NZ223485A (en) 1990-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1318675C (en) Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
FI75160C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylidenderivat.
US6194403B1 (en) Tacrine derivatives for treating Alzheimer's disease
EP0892796B1 (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
PT86749B (pt) Processo para a preparacao de 9-amino-1,4-etano-1,2,3,4-tetrahidroacridina e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5206246A (en) Anxiolytic-R-n(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
HU181147B (en) Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines
US4923880A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroisothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
WO1993013100A1 (es) Procedimiento para la obtencion de derivados bis-piridinicos con propiedades inhibidoras de la acetilcolinesterasa
NZ226581A (en) R-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides, and pharmaceutical compositions containing such
DE69016266T2 (de) Aminoketonverbindungen.
EP0285018B1 (en) Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1'cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
PL164326B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotlazoliny PL
US4024263A (en) 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]s
EP0288852B1 (en) 9-hydroxyamino tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3033181B2 (ja) ９―ジアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
ATE56705T1 (de) Piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
KR810000335B1 (ko) 1,3-디하이드로 스피로 〔이소벤조푸란-1,4-피페리딘〕류의 제조방법
KR820002024B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
JPH0582386B2 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19911028

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20040430