FI90416C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 90416

MenetelmS terapeuttlsesti aktiivisen 9-anilino-l,4-metano- 1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi

Tama keksintd koskee menetelmaa kaava (I)

: · Q

Nil I

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Koko tassa selityksessa ja oheisissa patenttivaati-muksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi kasittaa kaik-15 ki sen stereoisomeerit, optiset ja geometriset isomeerit, silloin, kun tailaisia isomeereja esiintyy, samoin kuin sen farmaseuttisesti hyvSksyttavåt happoadditiosuolat ja sen solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.

Kaavan I mukainen 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-20 tetrahydroakridiini valmistetaan keksinnon mukaisesti siten, etta lammitetaan seosta, jossa on fosforipentoksidia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja aniliinihydroklori-dia, ja lisStSSn sitten metyyliantranilaattia, jolla on kaava (IV) 25 a-COOCH3

IV

nh2 30 ja sen jålkeen 2-norbornanonia, jolla on kaava

ID

35 2 90416

Tama menetelma voidaan toteuttaa lampOtilassa noin 150-250eC.

Kaavan I mukaista yhdistetta voidaan kayttaa hoi-dettaessa erilaisia muistihairiOita, joille on tunnus-5 omaista alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin tautia.

Yhdisteiden kayttOkelpoisuus tahan tarkoitukseen voidaan todeta maarittamaiia niiden kyky estaa asetyyliko-liiniesteraasientsyymin vaikutusta ja siten asetyylikolii-10 nitason nousua aivoissa.

Tamå kayttOkelpoisuus voidaan todeta myOs maarittamaiia yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti heiken-tynyt muisti "pimean vaittamiskokeessa". TOssa maaritysme-netelmåssa testataan hiirien kykya muistaa epamiellyttava 15 arsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, jossa on pimea osasto, jolloin voimakas hehkuvalo ajaa sen pimeaan osastoon, jossa annetaan sahkOshokki laittialla olevien metallilevyjen kautta. Elain poistetaan testauslaitteesta ja testataan uudelleen 24 tuntia myOhemmin sen kykya muis-20 taa sahkOshokki.

Jos annostellaan skopolamiinia, antikolinergista ainetta, jonka tiedetaan aiheuttavan muistin heikentymis-ta, ennen eiaimen ensimmaista vientia testikammioon, elain astuu uudelleen pimeaan osastoon pian sen jaikeen, kun se 25 on laitettu testikammioon 24 tuntia myOhemmin. Tama sko-polamiinin vaikutus estyy aktiivisella testattavalla yh-disteelia, jolloin saavutetaan pitempi aikavOli ennen uudelleen astumista pimeaan osastoon.

KeksinnOn mukaisesti valmistetulla 9-anilino-l,4-30 metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiinilia ja vertailuyhdis- teilia saatiin edelia esitetyissa asetyylikoliiniesteraa-si-inhibitiokokeessa ja pimeanvaittamiskokeessa seuraavas-sa esitetyt tulokset. Ensin mainitussa kokeessa saadut tulokset annetaan lC50-arvona, joka on 50-prosenttisen in-35 hibition aiheuttava pitoisuus (molaarisuutena), ja pimean vaittamiskokeessa niiden elainten prosentuaalisena osuute- 3 90416 na, joilla skopolamiinin vaikutuksesta huonotunut muisti on palautunut.

Asetyylikoli iniesteraasi-inhibitiokoe:

Yhdiste ICS0 (M) « 5 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4- tetrahydroakridiini >1,0 x 10~3

Vertailuyhdisteet:

Takriini (9-amino-l,2,3,4- tetrahydroakridiini) 3,1 x 10~7 10 Fysostigmiini 6,0 x 10'9

Pimeånvålttåmiskoe:

Yhdiste Annos % elåimista (mg/kg, s.c.) 15 9-anilino-l,4-metano- 1,2,3,4-tetrahydroakridiini 0,16 20 %

Vertailuyhdiste:

Fysostigmiini 0,31 20 % 20 Vaikka koetulosten perusteella 9-anilino-l,4-meta no-l , 2, 3 , 4- tetrahydroakridiinilla on heikompi asetyyliko-liiniesteraasi-inhibitio kuin låheistå rakennetta olevalla 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinilla eli takriinilla, on se noin kaksi kertaa aktiivisempi kuin fysostigmiini sko-25 polamiinin indusoimassa muistinhuonontumisen palautumista mittaavassa testisså ja våhemmån myrkyllinen kuin takriini primåårisiå avoimia vaikutuksia mittaavassa kokeessa (primary overt effect assay) rotilla. KeksinnOn mukaisesti valmistetun 9-anilinoyhdisteen LD50-annos on yli 80 mg/kg 30 kehon painoa, kun taas takriinin LD50-annos on 10 - 20 * mg/kg kehon painoa.

Yhdisteitå, jotka rakenteeltaan jossakin måårin muistuttavat keksinnOn mukaisesti valmistettua yhdistettå, tunnetaan my6s FI-patenttihakemuksesta 854156, US-patent-35 tijulkaisusta 4 631 286 ja julkaisusta J. Med. Chem., vol 18 (1975) s. 1056 - 1061. Kaavan I mukainen yhdiste eroaa 4 90416 nåistå tunnetuista yhdisteista rakenteeltaan kuitenkin olennaisesti 1,4-metanosillan osalta.

Vaikuttavat maarat kaavan I mukaista yhdistetta voidaan annostella potilaalle milla tahansa eri menetel-5 mista, eslmerkiksl suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriileina liuoksina tai suspen-sioina, ja joissakin tapauksissa suonen sisaisesti steriileina liuoksina. Lopullinen tuote, joka on vapaa emas, joka on vaikuttava sellaisenaan, voidaan myOs formuloida 10 ja annostella sen farmaseuttisesti hyvaksyttavina happoad-ditiosuoloina sen kaltaisten tarkoitusten vuoksi kuin sta-biilisuus, kiteytymisen helppous, kasvanut liukoisuus ja muut sellaiset.

Farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuo-15 lojen valmistuksessa kayttdkelpoisiin happoihin kuuluvat epaorgaaniset hapot kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rik-ki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo samoin kuin orgaa-niset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripih-ka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.

20 Keksinndn mukaisesti valmistettu vaikuttava yhdiste voidaan annostella suun kautta esimerkiksi inertin lai-mentimen tai sydtavaksi kelpaavan kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai se voidaan puristaa tableteiksi. Terapeuttista oraalista annos-25 telua vårten vaikuttava yhdiste voidaan yhdistaa lisSai-neiden kanssa ja kayttaa tabletteina, laakenappeina, kapseleina, eliksiireina, suspensioina, siirappeina, imeske-lytabletteina, purukumina ja muina sellaisina. Naiden val-misteiden tulisi sisaitaa ainakin 0,5 % vaikuttavaa yhdis-30 tetta, mutta se voi vaihdella kyseisesta muodosta riip-puen, ja se voi olla edullisesti vaiilia noin 4-70 % yksi-kOn painosta. Vaikuttavan yhdisteen maara tailaisissa koostumuksissa on sellainen, etta saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmiste-35 taan niin, etta oraalinen annostusyksikkSmuoto sisaitaa 1,0-300 milligrammaa vaikuttavaa yhdistetta.

5 90416

Tabletit, pillerit, kapselit, lSSkenapit ja muut sellaiset voivat myiis sisaitaa seuraavia lisaaineita: sideainetta kuten mikrokiteista selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia: tayteainetta kuten tarkkelysta tai * 5 laktoosia, paakkuuntumisenestoainetta kuten algiinihappoa,

Primogelia, maissitarkkelystå ja muita sellaisia; voitelu-ainetta kuten magnesiumstearaattia tai Steroteksia; liu-kastinainetta kuten kolloidista piidioksidia, ja voidaan lisåta makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia 10 tai makuainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiininmakua. Kun annosyksikkdmuoto on kapseli, se voi sisaitaa edelia esitetyn tyyppisten aineiden lisaksi nestemaista kantajaa kuten rasvaGljya. Muut annostusyksik-kbmuodot voivat sisaitaa erilaisia muita aineita, jotka 15 modifioivat annostusyksikOn fysikaalista muotoa kuten esi-merkiksi paallysteet. Siten tabletit tai pillerit voidaan paailystaa sokerilla, sellakalla tai muilla enteraalisilla paailystysaineilla. Siirappi voi sisaitaa vaikuttavien yhdisteiden lisaksi sakkaroosia makeutusaineena ja tietty-20 ja sailGntåaineita, variaineita, pigmentteja ja makuainei-ta. Naiden erilaisten koostumusten valmistuksessa kaytet-tyjen aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttGmia kaytetyilia maarilia.

Parenteraalista terapeuttista annostelua vårten 25 keksinnGn mukaisesti valmistettu vaikuttava yhdiste voidaan yhdistaa liuokseen tai suspensioon. Naiden valmistei-den tulisi sisaitaa ainakin 0,1 % vaikuttavaa yhdistetta, mutta se voi vaihdella vaiilia noin 0,5-30 % valmisteen painosta. Vaikuttavan yhdisteen maara naissa koostumuk-30 sissa on sellainen, etta saadaan aikaan sopiva annostus.

Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, etta parenteraalinen annostusyksikkG sisaitaa 0,5-100 mil- * ligrammaa vaikuttavaa yhdistetta. Liuokset tai suspensiot voivat sisaitaa myGs seuraavia komponentteja: steriilia 35 laimenninta kuten vetta injektiota vårten, suolaliuosta, rasvaGljyS, polyetyleeniglykoleja, lyseriinia, propyleeni- 6 90416 glykolia tai muita synteettisia liuottimia; bakteerinvas-taisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparaok-sibentsoaattia: hapettumisenestoaineita kuten askorbiini-happoa tai natriumvetysulfiittia; kelatoivia aineita kuten 5 etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten ase- taatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita toonisuu-den saatelemiseksi kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan sulkea kayttaviin ruis-kuihin tai monen annoksen laakepulloihin, jotka on tehty 10 lasista tai muovista.

Seuraavan esimerkin tarkoitus on kuvata tata kek- sintoa.

Esimerkki 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 15 Fosforipentoksidia (28,4 g) N,N-dimetyylisyklohek- syyliamiinia (25,4 g) ja aniliinihydrokloridia (25,9 g) sekoitettiin keskenåan huoneen lampOtilassa ja sen jaikeen lammitettiin 01jyhauteessa lampOtilassa 220°C, kunnes saa-tiin kirkas homogeeninen seos. Seoksen annettiin jaahtya 20 lampOtilaan alle 150°C, ja lisattiin pisaroittain metyyli-antranilaattia (7,58 g) ja sen jaikeen 2-norbornanonia (6,61 g). Seosta lammitettiin uudelleen lampOtilassa 220°C sekoittaen 20 tuntia. Sen jaikeen, kun se oli jaahdytetty lampOtilaan 100°C, lisattiin 450 ml 2-M NaOH ja sekoitusta 25 jatkettiin lampOtilassa 100°C 30 minuuttia. Sitten reaktio-seoksen annettiin jaahtya huoneen lampOtilaan, ja sita uutettiin etyyliasetaatilla. Haihdutuksen ja etyyliasetaa-tin kanssa suoritetun hiertamisen jaikeen saatiin 6,28 g 9-anilino-l, 4-metano-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinikiteita, 30 sp. 223-225°C. Analyysinaytteen sulamispiste oli muuttuma-ton etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkiteytyksen jaikeen.

Analyysi: C20HieN2:lle laskettu 82,88 % C 6,33 % H 9,78 % N 35 Havaittu 83,67 % C 6,32 % H 9,99 % N.

Claims (3)

1. 7 90416 Patenttivaatimus MenetelmS terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino- 1,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi, * 5 jolla on kaava (I) 9
2. 10 NH I 15 tunnettu siita, ettå låmmitetaan seosta, jossa on fosforipentoksidia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja aniliinihydrokloridia, ja lisåtSån sitten metyyliantrani-laattia, jolla on kaava (IV) 20 a- C00CH3 25 ja sen jålkeen 2-norbornanonia, jolla on kaava JO- 30 m 8 90416 Fdrfarande fOr framstållning av terapeutiskt aktivt 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridin med 5 formeln (I) 10 "H I QpD 15 kdnnetecknat dSrav, att en blandning innehål-lande fosforpentoxid, N,N-dimetylcyklohexylamin och ani-linhydroklorid uppv&rms och tillsåtts sedan metylantrani-lat med formeln (IV)
3. 20 COOCH o ΓΤ paNH2 och dSrefter 2-norbornanon med formeln 25 9) · 30