PT86062B

PT86062B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para o tratamento da hipertensao e do colapso cardiaco congestivo contendo uma mistura sinergica de um antagonista do calcio com acido 7-<n-{1-(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil}-(s)-alanil>-1,4-ditia-7-azaspiro-{4,4}-nonano-8(s)-caboxilico e os seus sais farmaceuticamente aceitaveis

Info

Publication number: PT86062B
Application number: PT86062A
Authority: PT
Inventors: Helene Siegl; Robert Paul Hof
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1990-11-07
Also published as: FI874823A0; IT8748553A0; DE3736505A1; MY102124A; SE8704272D0; IL84343A; ATA286987A; AU8057687A; IL84343A0; KR960005145B1; SE8704272L; AU615883B2; IE872951L; NZ222401A; FR2605885B1; IT1212037B; HUT47847A; NL8702502A; BE1002063A4; ES2010524A6

Description

« ί 2 - se adicionar cerca de 95 a 96,5% em peso de substâncias auxiliares e se conferir à mistura a forma final pretendida. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novas composições farmacêuticas eficazes coi; tra a hipertensão e o colapso cardíaco congestivo, hem como ao uso das mesmas. A presente invenção proporciona uma composição fai macêutica que contem, como agentes activos: a) um antagonista de cálcio e b) um ácido 7” |N-Q(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-(S) - alani 1 j -1 w4- dit ia-7- az aspiro- Qj-, ^ nonano- 8- ( S ) - car-boxílico de um dos seus sais farmacêuticamente aceitável . A presente invenção proporciona também um método para o tratamento da hipertensão e do colapso cardíaco congestivo num paciente que compreende a co-administração de a) um antagonista de cálcio e b) um ácido 7~ ju-Q.-*(S)-etoxicar-bonil-3-fenilpropi5 -(S)-alanilJ-l,4-ditia-7-azaspiro-0-,4] nonano-8-(S)-carboxílico ou um dos seus sais farmacêuticamen te aceitável.

Os antagonistas de cálcio compreendem uma classe de substâncias fisiologicamente activas caracterizadas pela sua actividade antagonística do cálcio ou de bloqueiamente do canal de cálcio. Conhece-se agora já uma vasta gama desses compostos, tendo-se descoberto uma larga aplicação tera-peâtica, em particular no tratamento das perturbações cardiovasculares ou doenças cardiovasculares, por exemplo, no tra- - 3 - ψ jt % ''' tamento da insuficiência das coronárias, perturbações na cir culaçao cerebral, hipertensão e no tratamento de outras perturbações na circulação periférica. Tipicamente, os antago-de cálcio são empregues como vasodilatadores, e.g. no tratamento da hipertensão. 0 componente b) e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (AGE). Tem sido publicada pouca coisa re lativamente às suas propriedades farmacológicas e biofarma-cêuticas. Os inibidores da AGE são compostos conhecidos que influenciam a transformação da angiotensina I em angiotensina II e que são úteis na diminuição da pressão sanguínea ele vada quando esta é devida à acção da angiotensina II. Os com postos de bloqueiamento da ACE, quando administrados sozinho|s, têm que ser usados em quantidades relativamente elevadas, o que podem levar a efeitos secundários indesejados. A composição farmacêutica da presente invenção e também a co-administração do componente a) e do componente b) possui propriedades farmacêuticas surpreendente e inesperadamente vantajosas com um perfil farmacológico/terapêutico especialmente favorável ou melhorado. Em particular, descobriu-se que a co-administração de um componente a) e um componente b), tal como se disse anteriormente, em combinação resulta num inesperado aumento de actividade antihipertensi-va e numa actividade surpreendentemente potente contra o colapso cardíaco congestivo· 0 componente a) induz o aumento na pressão venosa central e consequentemente o aumento do caudal cardíaco ê evl tado em animais pre-tratados com o componente b). 0 aumento da pressão venosa central na ausência de depressão cardíaca (a capacidade de contracção cardíaca foi cuidadosamente determinada com um medidor de deformação cosido no miocárdio) indica um aumento no retorno venoso causado pela dilatação 4 _

arteriolar. 0 efeito impedido no componente a) indica assim um aumento da concordância venosa depois da inibição da ACE.

Os antagonistas de cálcio preferidos para o uso nas composições da presente invenção são os da classe da di-hidropiridina, e.g. da fórmula I

A

em que A é um resíduo da fórmula (a), (b) ou (c)

R^ I hidrogénio, alquilo em C^-Cg, hidróxi-alquilo em ^2”^6’ alcóxialquilo em CyCç, alcenilo em C^-Cg, alcinilo em O^-Cg, cicloalquilo em G^-Cy ou cicloalquilalquilo em G^- -Cg, ou fenilalquilo em C^-C^ ou fenilalcenilo em G^-O-j^,, eu que o anel de fenilo é não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por halogéneo, hidróxi, al quilo em C-^C^ ou alcóxi em R2 e R^ são, cada um, independentemente, hidrogénio, al quilo em C^-Cg, fenilalquilo em C^-G^q, cicloalquilo em C^--Crf ou cicloalquilalquilo em C^-Cg, pelo que, quando A é um resíduo b, um dos símbolos R2 e R^ pode também ser hidroxi-alquilo em C^-C^ ou ciano, R, e R/. sao, independentemente, -Cl, -0C0Rn, -C0Ro, -3(0),¾. ou -C00-B-* Ε1οΒι1, 7 8 n é 0, 1 ou 2, - 5 - * L·

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Rg e hidrogénio, halogéneo, alquilo em 0^-C^, alcóxi en. alquiltio em 0^-0^, alquilsulfonilo em O^-C^, trifluc metilo, nitro, hidroxi, azido, amino, alquilamino em 0^0^, di |(alquilo em C^-C^)|-amino, alcanoilamino em O-^-C^, amino-carbonilo, trifluormetoxi, ciano, sulfamoilo, alquilsulfamol lo em Cj-C/}. ou di [(alquilo em C^-0^)jsulfamoilo, X I oxigénio ou enxofre, m é 0, 1 ou 2, Εη, Eg ® são « alcenilo em C^-Cg, , cada um, independentemente, alquilo eu. .cinilo em C^-Cg, cicloalquilo en. Cj-Gyt cicloalquilalquilo em O^-Cg, hidróxi-alquilo em C2-C^ alcoxialquilo em C^-Cg, hidróxi-alcóxialquilo em C^-Og, ami-no-alquilo em 02-06, alquilamino em G^-G^-alquilo em di [(alquilo em 0-^-C^)] aminoalquilo, fenilo, fenilalquilo em C^-Ciq, um aneéL heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo un átomo de azoto, ou oxigénio, ou enxofre e que pode também conter 1, 2 ou 3 átomos de azoto adicionais no anel, ou alquilo em opcionalmente substituído por um anel hetero- cíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto, ou oxi génio, ou enxofre, como heteroátomo, e que pode conter adicionalmente 1, 2 ou 3 átomos de azoto mais no anel, pelo que quando A é um resíduo b), Εγ pode também ser trifluoretilo B é alquileno em

RlO e R^ são, cada um, independentemente, alquilo em C-j-Cg, alcenilo em C^-Gg, aleinilo em C^-Cg, cicloalquilo < cicloalquilalquilo em C^-Cg, bidroxi-alquilo em 02-0^ alcoxialquilo em C^-Cg, hidroxi-alcoxialquilo em C^-Cg, amino- alquilo em C2~Gg, alquilamino em G^-G^-alquilo em C2-Cg, di[(alquilo em amino-alquilo em G^-C^, fenilo ou fe nilalquilo em Crj-C^Q, ou

RlO e R-^ formam, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um anel heterocíclico de 6 ou 7 mem- - 6 - η bros contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de oxigénio ou enxofre ou um grupo em que I alquilo em benzilo ou bis-fenilmetilo, opcionalmente mo nossubstituído, ou independentemente dissubstituído no anel ou anéis de fenilo por halogéneo com um numero atómico compreendido entre 9 e 35, ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono·

Na fórmula I, os grupos alquilo em G^-Cg contêm, de preferência, 1 a 4· átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, sendo os grupos metilo os mais preferidos. Os grupos alquilo em C^C^, alcóxi em alquiltio em C^-0^ e alquilsulfonilo em contêm, de pre ferência, 1 ou 2 átomos de carbono. As partes hidróxi, alcóxi, hidróxialcóxi, amino e alquilamino de grupo Ry hidróxial-quilo, alcoxialquilo, hidróxialcóxialquilo, aminoalquilo, e alquilaminoalquilo em resíduos -GOORy estão de preferência não ligados no átomo de carbono- «<. Apropriadamente eles estão na posição terminal. As partes alquileno preferidas de hidróxialquilo, alcoxialquilo, hidróxialcóxialquilo, aminoal quilo e alquilaminoalquilo são o etileno e o propileno. A pafc-te alquileno dos grupos cicloalquilalquilo I apropriadamente metileno. As partes cicloalquilo dos grupos cicloalquilo sao apropriadamente ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo·

Por halogéneo entende-se flúor, cloro ou bromo, em particula|?, cloro. A ligação múltipla nos grupos alcenilo, alcinilo e fenilalcenilo que são significações de R^ ou de -GOORy não está, de preferência, na posição , /3· Os grupos alcenilo e alcinilo têm, de preferência, 3 a 5 átomos de carbono. 0 alcenilo é apropriadamente alilo ou o 2-metilelilo é apropriadamente propionilo. Os grupos fenilalcenilo têm, de preferên+ cia, a configuração trans e incluem e.g. cinamilo. Quando R·^ é fenilo dissubstituído ou trissubstituído, os substituintes - 7 ί Λ são, de preferência, os mesmos e são halogéneo ou alquilo.

Os anéis heterocíclicos, tais como Er,, Eg e E^ são e.g. fu-rilo tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazo-lilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pi-razolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidinilo, morfolinilo e tria-zinilo. Os anéis heterocíclicos compreendidos por E^q e E-^ juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados são, de preferência, saturados e incluem anéis de pirrolidina, pi peridina, piperazina, N-alquilpiperazina e morfolina. 0 mais preferido é, contudo, a di-fenil-metil-piperazina que pode ser substituída no anel ou anéis de fenilo, tal como se descreveu acima. Eg e E^ são, de preferência, idênticos. Eg I apropriadamente halogéne©, alquilo, alcoxi, nitro ou trifluoo metilo e está, de preferência, na posição 0 ou m relativamente à posição de ligação do resíduo de dihidropiridina. Quando A é um resíduo a), Eg é, de preferência, hidrogénio.

Em -COOBEEjqR^, B representa uma cadeia alquileno com 1 a 14 átomos de carbono, de preferência, p a 14 átomos de carbono, em especial de 10 átomos de carbono. c* Φ /"“N -P cd P '—s •rl Φ M· 3· P P o Sb p φ O ti CQ Φ o o O VI H CQ cd O φ rH •*P P Φ P ω rQ w a K M P O P •P cd VD ςκ /'-'N A A IA IA p cd Ph a a Ítí <J w o o O CQ (D O Φ 8 a P O* •H P O a Φ íctí φ «H O Φ cd ** P bO CQ •H P O CQ H PQ lA d O 1 IA W cd Φ •H M OJ •H O P fM 1 o Q p IP ó OJ O ft CQ O o O O O íctí o OQ O P ·» o> ft o •H cd íp CQ O O Φ P Pi -P Φ P > P Φ P a •H P P p p Φ P rH +3 Φ P P CQ O Φ Φ A •H CQ P « IA P Φ Pt a P P Φ CM cd Pc P Q P( O cd 55 a o a H μ o o o a P o H o P P o a o CQ OJ IA IA IA ρ P a a a W »o P P o o O «fH c P o P Φ cd O Çtí Tá •f—} φ P -H H w P P P W K K K o •rl ·Η -P o P CQ CQ P *H o P P Pf c ft P O +3 a O Μ) P CQ · o •Η P O Ol H CM A ϋ cd «H -H Pc a P ^ Λ a CQ cd P -rl o O Pc v—/ p o A “ 8 1 | i * ' * j-V1' jí ftA* J Sí V 'í^·' £ r ' ! £/ 4- ^J· a a a CQ CQ O o m o M a a a a a CA A A A A A a P a f-4 *-U a ί*Γ* o O o O o O CM OJ A a A O a w o a, ·>_✓ OJ M /~N A O A A CM W OJ A a a a OJ a a OJ OJ o O o «Ό o o O o o o o o O o o o o o O o o o o o A A a a M> vD O O CM A CM A CM a a a a A o o o o a \ / \ / o vy a a a CM CM OJ /-\ /“N CM OJ OJ A a a a a o o o o v_-' v_y vy o o O O ÍP a o o o O o o o o o O A A A A A A a a a a HH t“W a o o o o O o

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Os antagonistas de cálcio especialmente preferidos de acordo com a) têm a fórmula

Ia em que R^’ e hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, ciclo-alquilo com 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo com 7a 9 átomos de carbono ou fenilalcenilo com 9 a 12 átomos de carbono, sendc o anel de fenilo não substituído ou monossubstituído, dissu-bstituído ou trissubstituído independentemente por haloglneo, hidróxi ou alquilo ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono.

Rg* e R^' são, independentemente, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, R^’ e são, independentemente, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 8 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 6 átomos de carbono, hidróxialcóxi com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxialcôxi com 3 a 6 átomos de carbono, hidróxialcóxialcóxi com 4 a 8 átomos de carbono, alcenilóxi ou alcinilóxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilóxi com 3a 7 átomos de carbono ou cicloalquilalcóxi com 4 a 8 átomos de carbono, ou R^1 tem o significado em que B' é uma cadeia al- quileno com 9 a 14 átomos de carbono e Ey' é piperidina ou piperazina ambas substituídas na posição 4 por metilo, ben- zilo ou bis-fenilmetilo, opcionalmente monossubstituído ou independentemente dissubstituído no anel ou anéis de fenilo por halogéneo com o número atómico compreendido entre 9 e 53 ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono e E^1 tem o mesmo significado acima.

Eg* e hidrogénio, halogéneo, alquilo ou alcóxi ou alquiltio, ou alquilsulfonilo, cada um com 1 a 4· átomos de carbono, trifluormetilo, nitro, ou hidróxi, e X tem o significado acima referido.

Os antagonistas de cálcio usados de acordo com a presente invenção são, em geral, descritos juntamente com a sua actividade antagonística do cálcio, e i.a. actividade ai:~ ti-hipertensiva em patentes publicadas anteriormente. Kestas Patentes pode também ser mencionado que podem ser usadas as formas de sal dos antagonistas de cálcio de fórmula I em ves das bases livres. Pode ainda ser contemplado que quando os substituintes nas posições 2 a 6 e/ou nas posições 3 e 5 da parte 1,4-dihidropiridinilo são diferentes os antagonistas de cálcio podem existir na forma raclmica ou em formas enan-tioméricas individuais.

Os antagonistas do cálcio de fórmula I ou de fórmula Ia particularmente de interesse são o éster de dietilo do ácido 4-(2,l,3~benzoxadiazol-4-il)«-l,4-dihidro-2,6-dime-til-piridino-3,5“dicarboxílico, referido daqui em diante co-· mo composto 1P.1; éster de isopropilo do ácido 4-(2,1,3-ben-' zoxediazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3*-metóxicarbonil--piridino-5-carboxílico, daqui em diante referido como composto H2.2; éster de dimetilo do ácido 4-(2,l,3-benzoxatia- diazol-4~il)-2,6-dimetil-l,4~dihidropiridino-3,5~dicarboxí- lico, daqui em diante referido como composto F2.3 e o éster de i|lo-[4-(difenilmetil)-piperazin-l-il decileQ do ácido (+'-- (S ) -4- (2,1,3-b enzoxadiazol-4-il) -1,4-dihidr o- 5-met óxi carbo- - 17 - - 17 -

m nil-2,6-dimetil-3-piridino-carboxílico, daqui em diante refe rido como composto N2.4; sao especialmente interessantes os compostos N2.2 e N2»4. 0 ácido 7"{®“[l(S)-®t6xicarT3onil-3-feiiilpropil]--(S)alanilJ -l,4-ditia-7-azaspiro |^,4]nonano-8-(S)-carboxíli-co tem o nome químico alternativo de ácido ^8S-[j7(E*)J ,8E^j--7-[2-[]l-(et6xicarbonil)-3~f enilpropií] -aminõ] -1-oxopropilj --1,4-ditia-7-azaspiro -nonano-8-carbox£lico· Ê também identificado pela SGHERING como SGH-32844 e tem o nome genérico de SPIEAPRIL. Este composto I descrito no Exemplo 3 da Patente Americana M2. 4 470 972. Nesta Patente Americana é também referido que o composto tem actividade anti-hiperten-siva. Podem ser -usadas formas de sais farmacêuticamente acei táveis. Pode ser usado o hidrato. Nesta Patente Americana sãjo descritas diferentes formas de sais que podem ser usadas em vez da base livre e.g. o cloridrato, tal como se descreve no Exemplo 4 desta patente oú o hemimaleato, tal como se descreve no Exemplo 5 desta patente. A forma preferida I o monoclo ridrato monohidratado. A co-administração de um antagonista de cálcio e do componente b) exibe uma actividade anti-hipertensiva potente e uma actividade contra o colapso cardíaco congestivo, tal como indicam as experiências farmacológicas.

Por exemplo, quando um antagonista de cálcio, em especial um composto de fórmula I e um componente b) são co--administrados a animais, a actividade natriurética e diurética dos antagonistas de cálcio, em especial dos compostos de fórmula I, pode ser surpreendentemente retida. A co-administração de um antagonista de cálcio, em especial um composj-to de fórmula I com o inibidor da ACE acima reduz assim a ne cessidade de outros diuréticos e/ou beta-bloqueadores. Este fac to é demonstrado no teste da ratazana hidratada (método de Fltickiger et al., Schweiz, Med. Wochenschrift 93, N2.35 (196fc) - 18 -

1252-7) descrito no seguinte:

Usam-se grupos de 12 ratazanas. 0 componente a), em doses de induzam a diurese, e.g. a 0,5 mg/Kg p.o. a 5 mg/ /Kg p.o., é investigado sozinho ou em combinação com o componente b) numa dosagem de 3 mg/Kg s.c.. Os compostos são administrados ao mesmo tempo. Recolhe-se urina durante 3 horas e mede-se o seu volume e a exerção de sódio.

Este efeito é confirmado em ratazanas o mais possível isentadas de sódio. Administra-se às ratazanas furose-mida (50 mg/Kg/dia) com a água de beber, durante dois dias. Usam-se grupos de 6 animais. 0 antagonista de cálcio I administrado em dosagens de diurese e.g. de 0,3 a 3 mg/Kg p.o. € o componente b) em dosagens de 3 mg/Kg s.c.. Os compostos não administrados ao mesmo tempo. Recolhe-se a urina durante 3 horas e mede-se o seu volume e a excreção de sódio. Obtêm--se valores semelhantes aos testes do rato hidratado.

Descobriu-se assim inesperadamente que a activida-de diurética e natriurltica e geralmente mantida.

Este facto é surpreendente e torna as combinações da presente invenção particularmente apropriadas para o tratamento da hipertensão e do colapso cardíaco congestivo e reduz a necessidade de diuréticos. A importância deste efeito é realçada pela preocupação crescente, em círculos informados, acerca das consequln cias metabólicas da administração de diuréticos durante perlo, dos muito prolongados. 0 efeito antihipertensivo da co-admi-nistração de um antagonista de cálcio e do componente b) é ainda acrescido do efeito renal.

Ambos os componentes a) e b) podem ser - tal como se disse acima - na forma de base livre ou quando for apropriado, na forma de sal, e.g. na forma de sal de adição de ácido· - 19 -

A nova composição pode ser preparada por um proces so que compreende a formulação de um antagonista de cálcio e do componente b) num estado de pureza suficiente para a acei tabilidade farmacêutica. Os excipientes farmacêuticos conver cionais incluindo agentes veiculares e diluentes podem também ser formulados com os mesmos. so

As composições da presente invenção são por isso indicadas para o uso no tratamento de hipertensão e do colap cardíaco congestivo· 0 antagonista de cálcio pode ser administrado e.g. desde um terço a 100 por cento de dose normal para o tratamento, e.g. da hipertensão ou do colapso cardíaco congestivo· Uma dosagem oral diária indicada dos compostos de formula I é desde cerca de 0,2 mg a cerca de 350 mg, em particular desde cerca de 1 mg a 70 mg, convenientemente administra do em doses divididas 2 a 4 vezes ao dia numa forma de dosagem unitária contendo desde cerca de 0,05 mg a cerca de 175 mg, e.g., até 20 mg dos compostos, ou na forma de libertação retardada. 0 composto preferido é o composto IP.2. Uma dose indicada é de cerca de 2,0 a cerca de 10 mg duas ou uma vez ao dia p.o.. Uma proporção em peso indicada preferida de um antagonista do cálcio para o componente b) calculada na sua parte de base livre, pode situar-se entre cerca de 50:1 e cerca de 1:10, em particular entre cerca de 10:1 e cerca de 1:5, de preferência entre cerca de 5-*l e cerca de 1:3. 0 com ponente b) pode ser administrado e.g. de um terço a 100 por cento da dose normal para o tratamento da hipertensão ou do colapso cardíaco congestivo. As formas de dosagem contempladas incluem 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg.

Assim, para o composto NS.2 e o componente b) a pro porção preferida ê de cerca de 50:1 a cerca de 1:5, em especial de e.g. cerca de 5:1 a 1:1, tal como 1:1, 4:1, 3:1 ou 2:1. - 20 -

Convenientemente, os componentes a) e b) são administrados na forma de uma composição farmacêutica em associa ção com um agente veicular ou diluente farmacêutico. Essas composições podem ser formuladas de maneira convencional de forma a darem por exemplo, uma solução tal como uma solução injectável ou uma suspensão, ou de preferência na forma solida, tal como comprimido ou cápsula. Se se desejar um ou ambos os componentes pode estar na forma de libertação retai dada, e.g. no caso do composto N2.1 e 2 tal como se descreveu in GB 218 1 053 A ou 216 0 100 A.

Se se desejar, os agentes activos podem ser arranjados num pacote para facilitar a administração de um regi-men de dosagem em particular, e.g. numa ordem em particular numa embalagem em ampola.

Uma composição apropriada pode também consistir nu ma embalagem contendo separadamente um componente a) e um componente b) até ser requerido para a administração concomitante, convenientemente junto com instruções para a administração concomitante de uma quantidade pré-determinada do componente a) e uma quantidade pre-determinada de um do componente b).

Os Exemplos seguintes são ilustrativos das composições para o uso na presente invenção. EXEMPLO 1: Cápsulas de gelatina endurecidas para a administração oral

Podem ser preparados por técnicas convencionais, cápsulas de gelatina endurecidas contendo os ingredientes in dicados abaixo e serem administradas uma vez ao dia, para o tratamento da hipertensão e do colapso cardíaco congestivo. - 21 - § j i/. /'

Ingrediente Peso Composto K2. 2 10,0 mg Componente h) 2,0 mg Lactose 167,0 mg Lauril-sulfato de sódio 5,5 mg Amido de millio 128,0 mg Aerosil 200 1,5 mg Polietilenoglicol 6000 8,0 mg 522,0 mg EXEMPLO 2: Comprimidos para a administração oral Misturam-se quantidades suficientes dos componen- tes, de maneira convencional, e carregam-se em cápsulas de gelatina ou comprimem-se em comprimidos, que são administra dos uma vez ao dia para o tratamento lapso cardíaco congestivo. da hipertensão e do co· Ingrediente Peso Composto H2.2 10,0 mg Componente h) 2,0 mg Lactose 224,0 mg Lauril-sulfato de sódio 2,0 mg Filivinilpirrolidona 8,0 mg Amido de milho 13,0 mg Estearato de magnésio 2,6 mg 262,0 mg EXEMPLO 3: Co-administracão separada Podem ser feitas com a seguinte composição cápsu- las do composto N^.2 Ingrediente Peso Composto N2.2 Celulose microcristalina 10,0 mg (Avacel) 47,0 mg - 22 -

EXEMPLO 3: (Continuação)

Peso 10.0 mg 90.0 mg 1.0 mg 2.0 mg 160,0 mg

Ingrediente

Palmitato de cetilo Hidroxipropil-metil-celu· lose (Metbocel E4M) Sílica coloidal Estearato de magnésio e podem ser feitas capsulas do componente b) com a seguinte composição

Ingrediente Pgso

Componente b) 12,0 mg

Lactose 34-9,0 mg Sílica (coloidal) 8,0 mg Ácido maleico (moído) 5,0 mg Ácido esteárico 16,0 mg 400,0 mg

Estas podem ser arranjadas em embalagens com caler dário. Se se desejar, podem ser preparadas cápsulas combinadas contendo ambos os agentes activos.

Claims

- 23 -

REIVINDICAÇÕES: lâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão e do colapso cardíaco congestivo, caracterizado pelo facto de compreendei misturar-se a) um antagonista de cálcio com b) ácido 7~ ^N-jjL(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-(S)-alaril| -1,4-ditia-7-a-zaspiro- CmI nonano-8(S)-carboxilico ou um dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e, por cada parte em peso desta mistura se adicionar de preferência entre cerca de 20 a 26 partes em peso de substâncias auxiliares. 2ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como antagonista de cálcio, se empregar um dos compostos da fórmula I A

R, E (I) que A e um agrupamento de fórmula (a), (b) ou (c) em

(*)

- 24 - Μ ..A.·'1!' alcóxi em O^-Cg-alquilo, alcenilo em C^-Cg, alcinilo em Cj-Cg, cicloalquilo em G^-Cy ou cicloalquilalquilo em G^--Og ou fenilalquilo em Cy-Gg ou fenilalcenilo em 0^-0^, em que o anel de fenilo é não substituído, monossubstituí do, dissubstituído ou trissubstituído por halogéneo, hidió xi ou alcóxi em R e R^ são, cada um independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo em C-j-Cg, fenilal quilo em Cy-O^Q, cicloal quilo em CyCy ou cicloalquilalquilo em C^-Gg e em que, quar. do A é um agrupamento, um dos radicais R2 e R^ pode também ser hidroxialquilo em C^-C^ ou ciano, R^ e R^ são independentemente -Oh, -GOORy, -OORg, _S(0)nRg ou -COO-B-NR-^qR^ , n é O, 1 ou 2, Rg é hidrogénio, halogéneo, alquilo em C-^-0^, alcóxi em C-j--0^, alquiltio em C-j-C^, alquilsulfonilo em σΓσ4> trifldor metilo, nitro, hidróxi, azido, amino, alquilamino em Gj--0^, di(alquilo em C-j-Q^)-amino, alcanoilamino em 0-^-C^, carbalcóxi em Cg-C^, aminocarbonilo, trifluormetéxi, ciano, sulfamoilo, alquilo em C-j-C^-sulfamoilo, ou di(alqui-lo em G^-C^)sulfamoilo, X é oxigénio ou enxofre, m 9 A e 0, 1 ou 2, Ry, Rg e Rg são, cada um independentemente, alquilo em C^--Gg, alcenilo em O^-Gg, alcinilo em G^-Cg, cicloalquilo eu. G^-Cy, cicloalquilalquilo em C^-Cg, hidroxialquilo em G£--Cg, alcoxialquilo em 0^-Cg, hidroxi-alcoxialquilo em C^--Cg, aminoalquilo em alquilamino em C-j-C^-alquilo em C2“Cg, di(alquilo em C^G^aminoalquilo, fenilo, fenil alquilo em Cy”C^Q, ^ anel heterociclico de 5 ou 6 membrcs contendo um átomo de azoto ou de oxigénio ou de enxofre € - 25 -

que pode também conter 1, 2 ou 3 átomos de azoto adicionais no anel, ou alquilo em C^-O^ opcionalmente substituído por um anel beterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre como ketero-átomo e que pode conter adicionalmente 1, 2 ou 3 átomos de azoto adicionais no anel e em que, quando A é um agrupamento b, Rr, também pode ser trifluoretilo, B é alquileno em RlO e R^ são, cada um independentemente, alquilo em alcenilo em G^-Cg, alcinilo em C^-Cg, cicloalquilo em G^-· -C^, cicloalquilalquilo em C^-Cg, hidroxialquilo em G2"· -Cg, alcoxialquilo em O^-Cg, hidroxi-alcoxialquilo em 0^· -Cg, amino-alquilo em Gg-Cg* alquil3^33^ em O^-O^-alquilo em C2~Cg, di(alquilo em C-^-C^)amino-alquilo em fe nilo ou fenilalquilo em ou RlO e R^ formam conjuntamente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados um anel iieterocíclico de 5j 6 ou 7 membros contendo opcionalmente um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio ou enxofre ou um grupo =R-R·^» em que R^ e alquilo em C^-C^, benzilo ou bis-fenilmetilo opcionalmen te monossubstituído ou independentemente dissubstituído no anel ou nos anéis de fenilo por halogéneo com um náme ro atómico compreendido entre 9 e 33 ou alcoxi em 0-^— 3â. - processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se empregar como antagonista do cálcio um dos componentes da fórmula Ia

é hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alce-nilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalqui lo com 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo com 7 a 9 átomos de carbono ou fenilalcenilo com 9 a 12 átomos de carbono, sendo o anel de fenilo não substituído ou monossubstituído , dissubstituído ou trissubstituído independentemente por halogêneo, hidróxi ou alquilo ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, e E^' são independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, e E^' são independentemente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono alcenilo ou alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, cicloalqui1-alquilo com 4 a 8 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 6 áto mos de carbono, hidroxialcoxi com 2 a 6 átomos de carbono, alcoxialcoxi com 3 a 6 átomos de carbono hidroxialcc xialcoxi com 4 a 8 átomos de carbono, alceniloxi ou al-ciniloxi com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi com 3 a 7 átomos de carbono ou cicloalquilalcoxi com 4 a 8 átc mos de carbono ou E^‘ tem o significado de -Ο-Β’-Ey* em que B' é uma cadeia de alquileno com 9 a 14 átomos de carbono e Ey é piperidina ou piperazina ambas substituídas na posição 4 por metilo, benzilo ou bis-fenilmetilo opcionalmente monossubstituído ou independentemente dissubstituído no anel ou nos anéis de fenilo por halogêneo de número atómico compreendido entre 9 a 33 ou alcoxi cojm 1 a 4 átomos de carbono e E^1 tem os significados acima referidos, e hidrogénio, halogêneo, alquilo ou alcoxi ou alquiltio ou alquilsulfonilo cada um com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, nitro ou hidroxi, e

X é tal como se definiu na reivindicação 2. 4â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracterizado pelo facto de o componente a) ser seleccionado de éster de dietilo do ácido 4-(2,1,3-ben-z oxadiazol-4-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridino-3,5-dicar-boxilico; éster de isopropilo do ácido 4-(2,l,3)-benzoxadiaí,ol--4-il-l, 4~dididro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-piridino-5- cê .r boxilico; éster de dimetilo do ácido 4-(2,l,3-benzoxatiadia-zol-4-il)-2,6-dimetil-l,4-diM.âropiridino-3í5-dicarboxilico e éster de 10-[4-difenilmetil)-piperazin-l-il]decilo do ácido (+)- (S)-4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-l ,4-di2iidro- 5-meto-xicarbonil-2,6-dimetil-3-piridino-earboxilico. 5ô. - Pmcesso de acordo com a reivindicação 4, ca racterizado pelo facto de o antagonista do cálcio ser o éster de isopropilo do ácido 4-(2,l,3-benzoxadiazol)-4-il-l,4--dihidro-2,6-dimetil-3-metoxicarbonil-piridino-5--carboxilicc . 6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 5» ca racterizado pelo facto de o antagonista do cálcio ser o éster de dietilo do ácido 4-(2,l,3~benzoxadiazol-i4-il)-l,4-di'· hidro-2,6-dimetilpiridino-3, 5-<3.icarboxilico. 7B. - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca racterizado pelo facto de o antagonista do cálcio ser o éster de dimetilo do ácido 4-(2,1,3-benzoxatiadiazol-4-il)-2,6· -dimetil-1,4-dihidropiridino-3»5-dicarboxilico. 8a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca racterizado pelo facto de o antagonista do cálcio ser o éster de 10Q-(difenilmetil)-piperazin-l-iÍ]decilo do ácido (+)-(S)-4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-diMdro-5-metoxicai bonil-2,6-dimetil-3-piridino-carboxilico. 9^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca - 28 - * Μ

racterizado pelo facto de o componente b) ser o monocloridrs.-to monohidratado do ácido 7-|$"[j-(S)-etoxicarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alani^ -l,4-ditia-7“azaspiro-(jH4]nonano-8-(S)cÊr boxilico. lCâ. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9» caracterizado pelo facto de a proporção em peso do componente a) para o componente b) ser de 5*1 a cer4a de 1:3* lis. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a proporção em peso ser de 5*1 « 1:1. 12ã. - ketodo de tratamento da hipertensão ou do colapso cardíaco congestivo em seres humanos, caracterizado pelo facto de se coadministrar por via oral aos pacientes que precisam esse tratamento um antagonista do cálcio de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, numa dose diária de preferência compreendida entre cerca de 1 a 70 miligramas e convenientemente subdividida por 2 a 4 administrações ou então sob a forma de libertação retardada com uma dose de componente 1 . 10 55 e x* b) de acordo com as reivindicações 1 ou 10 numa dose compreendida entre cerca de Lisboa, 2 de Novembro de 0 Agente Oficial /L-i— 1987 da Propriedade Industrial A L Jí.