KR960005145B1

KR960005145B1 - 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR960005145B1
Application number: KR1019870012319A
Authority: KR
Inventors: 시글 헬렌; 파울 호프 로버트
Original assignee: 산도즈 리미티드; 예안 크라메르·한스 루돌프하우스
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1996-04-22
Anticipated expiration: 2007-11-02
Also published as: ATA286987A; KR880006197A; HK138893A; FR2605885B1; GR871680B; NO874539D0; LU87034A1; IE872951L; FR2605885A1; SE8704272D0; FI874823L; DK574087D0; NZ222401A; NL8702502A; AT397343B; PH23249A; AU615883B2; DE3736505A1; PT86062B; HU199681B

Abstract

내용 없음.

Description

고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약학적 조성물

본 발명은 울혈성 심부전증과 고혈압 치료에 유효한 신규의 약학적 조성물 및 이것의 제조방법 그리고 이것을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 활성성분으로서 하기 a)와 b)를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

a)칼슘-길항제(Antagonist)와 b) 7-(N-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)]-(S)-알라닐)-1, 4-디티아-7-아자스피로-[4, 4]노난-8-(S)-카르복실산과 그것의 약학적 허용염.

본 발명은 또한 a) 칼슘 길항제와 b) 7-(N-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-(S)-알라닐)-1, 4-디티아-7-아자스피로-[4, 4]노난-8-(S)-카르복실산 및 그것의 약학적 허용염을 개체에 함께 투여함으로써, 울혈성 심부전증 또는 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.

칼슘 길항제는 칼슘 길항적 활성 또는 칼슐채널(channel) 차단 활성을 갖는 일군의 생리적 활성 물질을 포함한다. 다양한 종류의 이와 같은 화합물들이 현재 공지되어 있으며, 이러한 화합물들은 심장혈관의 장해 또는 심장혈관의 병, 예를들면 관상동맥 부전, 뇌의 혈행장애, 고혈압의 치료에 사용되며, 말초순환계의 혈행 장애를 비롯한 기타 장해의 치료에 사용할 수 있음이 확인된 광범위한 치료학적 응용분야를 갖고 있다. 일반적으로 칼슘 길항제는 고혈압의 치료에서와 같이 혈관 확장제로서 사용된다.

성분 b)는 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE-inhibitor)이다. 이들의 약리학적 특성 및 생물 약학적 특성에 관해서는 거의 알려진 바 없다. ACE억제제는 안지오텐신(angiotensin) I을 안지오텐신 II로 전환시키는 과정에 영향을 주는 공지된 화합물로서, 안지오텐신 II에 의해 유발되는 혈압 상승을 저하시키는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. ACE-차단성 화합물을 단독 투여할때는 비교적 많은 양이 사용되어야만 하기 때문에, 바람직하지 않은 부작용이 생길 우려가 있다.

본 발명의 약학적 조성물 및 성분 a)와 성분 b)의 공동 투여 치료요법은 상당히 향상되고 우수한 약리학적/치료학적 양상을 나타내는 약학적 특성을 갖고 있다. 특히 성분 a) 및 성분 b)의 공동 투여는 전술한 바와 같이 항고혈압 활성과 울혈성 심부전증에 놀라운 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

성분 a)가 중앙 정맥압을 증가시키며, 그 결과 나타난 심장 혈액 박출량이 증가되지만, 성분 (b)로 예비 처리된 동물의 경우, 이에 대해 둔감하게 된다. 심장억울증이 없는 상태에서 중앙 정맥압이 증가되는 것(심장 수축성은 심근층에 스트레인 게이지를 위치시켜 평가했다)은 동맥의 확장으로 인해 야기되는 정맥의 역행 정도가 증가되었음을 의미한다. 따라서 성분 a)에 대해 둔감해졌다는 것은 ACE 억제 이후 정맥의 신정성(compliance)이 증가되었음을 의미한다.

본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 칼슘 길항제는 하기식 (Ⅰ)로 표시되는 디하이드로피리딘 류이다 :

상기식에서 A는 하기식 (a), (b), 또는 (c) 잔기이며,

R₁은 수소, (C_1-6)알킬, 하이드록시(C_2-6)알킬, (C_3-6)알콕시 알킬, (C_3-6)알케닐, (C_3-6)알키닐, (C_3-7)시클로알킬, 또는 (C_4-8)시클로알킬알킬 또는 (C_7-9)페닐알킬 또는 (C_9-12)페닐알케닐이며, 여기에서 페닐고리는 할로겐, 하이드록시, (C_1-4)알킬 또는 (C_1-4)알콕시로 단일-, 이중- 또는 3중- 치환되거나, 비치환된 것이며, R₂와 R₅는 각각 따로 수소, (C_1-6)알킬, (C_7-10)페닐알킬, (C_3-7)시클로알킬 또는 (C_4-8)시클로알킬알킬이고, A가 잔기 (b)일때 R₂와 R₅중 하나는 (C_1-4)하이드록시알킬 또는 시아노일 수도 있으며, R₃과 R₄는 따로 -CN, -COOR₇, -COR₈, -S(O)_nR₉또는 -COO-B-NR₁₀R₁₁이며, n은 0, 1 또는 2이며, R₆은 수소, 할로겐, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬티오, (C_1-4)알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 니트로, 하이드록시, 아지도, 아미노, (C_1-4)알킬아미노, 디[(C_1-4)알킬]아미노, (C_1-5)알카노일아미노, (C_2-5)카르브알콕시, 아미노카르보닐, 트리플루오로메톡시, 시아노, 설파모일, (C_1-4)알킬설파모일 또는 디[(C_1-4)알킬]설파모일이며, X는 산소 또는 황이며, m은 0, 1 또는 2이며, R₇, R₈과 R₉는 각각 독립적으로 (C_1-6)알킬, (C_3-6)알케닐, (C_3-6)알키닐, (C_3-7)시클로알킬, (C_4-8)시클로알킬알킬, 하이드록시-(C_2-6)알킬, (C_3-6)알콕시알킬, 하이드록시-(C_4-8)알콕시알킬, 아미노-(C_2-6)알킬, (C_1-4)알킬아미노 (C_2-6)알킬, 디[(C_1-4)알킬]아미노알킬, 페닐, (C_7-10)페닐 알킬, 질소 또는 산소 또는 황원자를 포함하며 1, 2 또는 3개의 부가 고리 질소 원자를 포함할 수도 있는 5- 또는 6-원소로된 헤테로 시클릭 고리, 또는 질소 또는 산소 또는 황원자를 헤테로 원자로서 포함하고 부가적으로 1, 2 또는 3개의 추가 고리 질소 원자를 포함할 수도 있는 5-또는 6-원소로 된 헤테로시클릭 고리로 임의 치환된 (C_1-4)알킬이며, 여기에서 A가 잔기 (b)일때 R₇은 트리플루오로에틸일 수도 있으며, B는 (C_1-14)알킬렌이며, R₁₀과 R₁₁은 각각 독립적으로 (C_1-6)알킬, (C_3-6)알케닐, (C_3-6)알키닐, (C_3-7)시클로알킬, (C_4-8)시클로알킬알킬, 하이드록시(C_2-6)알킬, (C_3-6)알콕시알킬, 하이드록시(C_4-8)알콕시알킬, 아미노(C_2-6)알킬, (C_1-4)알킬, 아미노(C_2-6)알킬, 디[(C_1-4)알킬]-아미노-(C_1-4)알킬, 페닐, 또는 (C_7-10)페닐 알킬이거나, R₁₀과 R₁₁은 그들이 연결된 질소원자와 함께 산소 또는 황 또는 =N-R₁₂기 중에서 선택된 추가 헤테로 원자를 임의로 포함하고 있는 5-, 6-, 또는 7-원소로 구성된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기에서 R₁₂는 (C_1-4)알킬이거나, 임의로 원소번호 9 내지 35까지의 할로겐 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시로 페닐 고리(들)가 임의로 단일 치환되거나 각각 이중 치환된 비스-페닐메틸, 또는 벤질이다.

식(Ⅰ)에서, (C_1-6)알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 포함하고, 그중 메틸기가 가장 바람직하다. (C_1-4)-알킬, -알콕시, -알킬티오 및 -알킬술포닐기는 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 포함한다. 잔기 -COOR₇에서 R₇인 하이드록시알킬, 알콕시 알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아미노알킬과 알킬 아미노 알킬기의 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알콕시, 아미노 및 알킬아미노 부분은 α-탄소원자에 연결되지 않는 것이 바람직하다. 이들은 말단 위치에 있는 것이 적합하다. 하이드록시 알킬, 알콕시 알킬, 하이드록시 알콕시 알킬, 아미노 알킬 및 알킬 아미노알킬의 알킬렌 부분은 에틸렌 및 프로필렌이 바람직하다. 시클로알킬알킬기의 알킬렌 부분은 메틸렌이 적합하다. 시클로알킬알킬기의 시클로알킬 부분은 시클로프로필, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이 적합하다. 할로겐이란 것은 불소, 염소, 또는 브롬을 의미하며, 특히 염소를 의미한다.

R₁또는 -COOR₇인 알케닐, 알키닐 및 페닐알케닐기 내의 다중 결합은 α, β-위치에 존재하지 않는 것이 바람직하다. 알케닐 및 알키닐기는 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 알케닐은 알릴이 적합하고, 또는 2-메틸 알릴은 프로피오닐이 적합하다. 페닐 알케닐기는 트란스 배열을 갖는 것이 바람직하며, 신나밀기등을 포함한다. R₁이 페닐일때, 이것은 치환되지 않는 것이 바람직하다. R₁이 이중- 또는 3중-치환된 페닐일때, 치환체는 동일한 것이 바람직하고, 할로겐 또는 알킬이다. R₇, R₈및 R₉와 같은 헤테로시클릭 고리는 예컨대, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 트리아지닐이다. R₁₀과 R₁₁이 이들이 연결된 질소원자와 함께 형성하는 헤테로시클릭 고리는 포화된 것이 바람직하며, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-알킬피페라진 및 모르폴린 고리를 포함한다. 그러나 상술한 바와 같이 페닐 고리(들)가 치환될 수 있는 디-페닐-메틸 피페라진이 가장 바람직하다. R₂와 R₅는 동일한 것이 바람직하다. R₆은 적합하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸이며, 디하이드로피리딘 잔기의 결합위치에 대해 오르토- 또는 메타-위치에 존재하는 것이 바람직하다. A가 잔기 a) 일때, R₆은 바람직하게는 수소이다.

-COOBNR₁₀R₁₁에서 B는 1 내지 14개의 탄소원자로 구성된 알킬렌 사슬을 의미하며, 바람직하게는 5 내지 14 탄소원자, 특히 10개의 탄소원자로 구성된 알킬렌 사슬이다.

다음 표에 나타낸 화합물들는 A가 잔기 (a)인 본 발명에 따라 사용되는 식 (Ⅰ)의 화합물중 특히 적합한 화합물들이다(하기 표에서 "y"아래에 기재한 숫자는 디하이드로피리딘핵에 대해 (a)가 결합된 위치를 나타낸 것이다).

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 A가 잔기(b)인 식(Ⅰ)의 화합물들을 하기 표에 예시한다 :

다음은 화합물 번호(72)이고, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 A가 잔기(c)인 식(Ⅰ)의 화합물이다.

R₁=H, R₂=CH₃, R₃=COOC₂H₅, R₄=COOC₂H₅, R₅=CH₃, 및 R₆=o-SCH₃

성분 a)에 의한 특히 바람직한 칼슘 길항제는 하기식(Ⅰa)로 표시된다 :

이 식중에서, R₁'은 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐 또는 알케닐, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 8개 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬, 7 내지 9개의 탄소원자를 갖는 페닐알킬, 또는 9 내지 12개의 탄소원자를 갖는 페닐알케닐이며, 상기 페닐고리는 할로겐, 하이드록시 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 알킬로 각각 단일, 이중 또는 3중 치환되거나 비치환된 것이며, R₂'와 R₅'는 각각 수소 또는 1 내지 6개의 탄소원자로 구성된 알킬이며, R₃'과 R₄'는 각각 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐 또는 알케닐, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 4 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알킬, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 하이드록시알콕시, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시알콕시, 4 내지 8개의 탄소원자를 갖는 하이드록시알콕시알콕시, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알키닐옥시 또는 알케닐옥시, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시 또는 4 내지 8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬알콕시이거나, R₃'가 O-B'-R₇'을 의미하고, 여기에서 B'는 9 내지 14개의 탄소원자를 갖는 알킬렌사슬이고, R₇'은 피페리딘 또는 피페라진으로서 둘 모두 메틸, 벤질 또는 원자번호 9 내지 53의 할로겐 또는 탄소원자 1 내지 4개의 알콕시로 페닐 고리가 임의로 단일치환 또는 따로 이중치환된 비스-페닐 메틸에 의해 4위치가 치환된 것이고, R₄'는 상술한 의미를 가지며, R₆'은 수소, 할로겐, 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시 또는 알킬티오 또는 알킬 술포닐이거나, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 하이드록시이며, X는 전술한 의미를 갖는다.

본 발명에서 사용되는 칼슘 길항제는 일반적으로 이미 공고된 특허에서 황고혈압 활성과 그들의 칼슘 길항작용이 함께 설명 제시된 바 있다. 상기 특허에서는 식(Ⅰ)의 칼슘 길항제의 염형태를 유리 염기 대신에 사용할 수도 있다고 언급되어 있다. 또한 이 특허는 1, 4-디하이드로 피리디닐 부분의 2와 6위치 및/또는 3과 5위치에 있는 치환체가 다를때, 칼슘 길항제는 라세미 형태 또는 개별적인 에난티오머 형태로 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다.

특히 흥미있는 식(Ⅰ) 또는 식(Ⅰa)의 칼슘 길항제는 이후 화합물 번호 (1)로 표시되는 4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-피리딘-3, 5-디카르복실산 디에틸 에스테르 ; 이후 화합물 번호(2)로 언급되는 4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3-메톡시카르보닐-피리딘-5-카르복실산 이소프로필 에스테르 ; 이후 화합물 번호(3)으로 언급되는 4-(2, 1, 3-벤즈옥사티아디아졸-4-일)-2, 6-디메틸-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카르복실산 디메틸 에스테르 ; 그리고 이후 화합물 번호(4)로 언급되는 (+)-(S)-4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸-4-일)-1, 4-디하이드로-5-메톡시카르보닐-2, 6-디메틸-3-피리딘카르복실산-[10-[4-(디페닐메틸)-피페라진-1-일]데실]에스테르이며, 이중에서 번호(2)와 번호(4)의 화합물이 특히 주목할만하다.

7-(N-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-(S)-알라닐)-1, 4-디티아-7-아자스피로[4, 4]노난-8-(S)-카르복실산은 [8S-[7[R^*], 8R^*]]-7-[2-[[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]-1, 4-디티아-7-아자스피로[4, 4]노난-8-카르복실산이라는 다른 화학명을 갖고 있으며, 또한 SCHERING에 의해 SCH-33844로 분류되며, 일반명 SPIRAPRIL을 갖고 있다. 이 화합물은 미합중국 특허, 제4, 470, 972호의 실시예 3에 제시되어 있다. 이 특허에서 상기 화합물은 항고혈압 활성을 지니고 있다고 기술되어 있다. 약학적으로 허용되는 염형태를 사용할 수도 있다. 하이드레이트를 사용할 수도 있다. 상기 미국 특허에서는 유리 염기 형태 대신에 다른 염 형태가 이 특허의 실시예 4에 제시된 염산염 또는 실시예 5에 제시된 헤미말레산염등으로서 사용될 수 있다고 기술되어 있다. 바람직한 형태는 모노하이드로클로라이드 모노 하이드레이트이다.

칼슘 킬항제와 성분 b)를 공동 투여하면, 약리학적 실험결과 효과적인 항고혈압 활성을 보이며 울혈성 심부전증에 대해서도 활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

예를들면 성분 a)인 칼슘길항제, 특히 식(Ⅰ)의 화합물과 성분 b)를 동물에게 함께 투여하면, 식(Ⅰ) 화합물인 칼슘 길항제의 나트륨 이뇨제 활성 및 이뇨제 활성이 유지되었다. 식(Ⅰ) 화합물인 칼슘 길항제를 상기의 ACE-억제제와 함께 공동 투여하면 별도의 이뇨제 및/또는 베타-차단제를 사용할 필요성이 감소 되었다. 이것은 다음에 기술되는 하이드레이션된 래트 시험에서 확인됐다. (Fluckiger등에 의한 방법, Schweiz.Med.Wochenschrift 93, No35[1963] 1232-7) :

1군을 12마리의 래트로 구성했다. 이뇨 작용을 유발하는 투여량 0.3mg/kg(경구투여) 내지 3mg/kg(경구투여)의 성분 a)를 단독 투여하건, 3mg/kg(피하주사) 용량의 성분 b)와 조합하여 투여 조사하였다. 화합물들은 동시에 투여한다. 뇨를 3시간동안 수거하고 그 부피 및 나트륨 배출량을 측정하였다.

이 효과는 나트륨이 결핍된 래트에서 확인되었다. 래트에게는 2일 동안 식수에 푸로세미드(furosemide) 50mg/kg/day를 가하여 공급했다. 1군을 6마리로 구성했다. 칼슘 길항제를 이뇨작용성 투여량 즉, 0.3 내지 3mg/kg(경구투여)로 투여했고, 성분 b)를 3mg/kg(피하주사)로 투여했다. 화합물은 동시에 투여한다. 뇨를 3시간 동안 수거하고 그 부피와 나트륨 배출량을 측정했다. 하이드레이션된 래트 시험에서와 같은 유사한 측정치가 얻어졌다.

이뇨 및 나트륨 이뇨 활성이 일반적으로 유지됨은 예상치못한 발견이었다. 이로써 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료에 특히 적합한 본 발명의 조합물이 제조되었고, 이뇨제의 필요성이 감소하게 되었다.

이 효과의 중요성은 장기간 이뇨제를 투여시 물질대사의 문제가 생긴다는 사실이 알려짐으로써 그 관심이 증대되고 있다. 칼슘 길항제 및 성분 b)의 공동 투여에 의한 항 고혈압 효과는 상술한 신장 효과에 의해 더 보강되었다.

성분 a) 및 b) 모두 상술된 바와 같이 유리 염기 형태 또는 산부가염 형태와 같은 적절한 염형태일 수 있다.

신규의 조성물은 성분 b)와, 성분 a)인 칼슘 길항제를 약학적으로 허용되는 충분한 순도로 배합하므로써 제조되었다. 담체 및 희석제를 포함하는 통상적인 약학적 부형제가 함께 배합될 수 있다.

따라서 본 발명의 조성물은 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료용으로 사용할 수 있다.

칼슘 길항제는 고혈압 또는 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 일반적인 용량의 1/3 내지 100%의 양으로 투여할 수 있다. 식(Ⅰ) 화합물의 일일 경구 투여량은 약 0.2mg 내지 350mg으로 알려져 있으며, 특히 약 1 내지 70mg이고, 바람직하게는 화합물 약 0.05mg 내지 약 175mg, 이를테면 20mg정도를 함유하는 단위 투여형태로 일일 2 내지 4회로 나누어 투여하거나 서방성 형태로 투여한다. 바람직한 화합물은 화합물 번호(2)이다. 알려진 투여량은 일일 1회 또는 2회 경구로 약 2.0 내지 약 10mg이다.

성분 a)의 칼슘 길항제 : 성분 b)의 바람직한 중량 비율(그들의 유리 염기부에 대해 계산된 것임)은 약 50 : 1 내지 약 1 : 10, 특히 약 10 : 1 내지 약 1 : 5, 바람직하게는 약 5 : 1 내지 약 1 : 3이다. 성분 b)는 고혈압 또는 울형성 심부전증을 치료하기 위한 일반적인 용량의 1/3 내지 100%의 양으로 투여할 수 있다. 적합한 투여형태는 3mg, 6mg, 12mg 및 24mg을 함유한다.

화합물 번호(2)와 성분 b의 바람직한 비율은 약 50 : 1 내지 약 1 : 5, 특히 약 1 : 1, 4 : 1, 3 : 1 또는 2 : 1과 같이 약 5 : 1 내지 1 : 1이다.

편리하게는 성분 a)와 b)를 약학적인 담체 또는 희석제와 혼합한 약학적 조성물의 형태로 투여한다. 이러한 조성물은 통상적인 방법에 의해 주사용제 또는 현탁제 같은 용제, 또는 바람직하게는 정제 또는 캡슐제 같은 고형제 형태의 투약장치로 제조될 수 있다. 바람직하다면 일종 또는 이종의 성분 모두를 서방성 형태, 이를테면 GB218 1 053A 또는 216 0 100A에 제시된 화합물 번호(1) 및 (2)의 경우에서 처럼 서방성 형태로 제조할 수도 있다.

바람직하다면, 활성제를 특별한 투여 규정 식이법에 의한 투여를 용이하게 하기 위해 팩으로 만들 수도 있는데, 이를테면 거품팩(blister pack)중에 특정 순서로 활성제를 배열한다.

적합한 조성물은 또한 성분 a)와 성분 b)를 따로 따로 함유하는 팩으로 구성되어, 동시투여가 필요할 때까지는 이를 분리하여 두었다가 동시투여가 필요할때는 소정량의 성분 a)와 소정량의 성분 b)중 하나를 함께 투여할 수도 있다.

다음 실시예는 본 발명에 의한 조성물을 예시한 것이다.

[실시예 1]

경구투여용 경질의 젤라틴 캡슐제

하기한 성분들을 함유하는 경질의 젤라틴 캡슐제는 통상적인 방법으로 제조될 수 있고, 고혈압 및 울혈성 심부전증을 치료하기 위해 일일 1회 투여할 수 있다 :

[실시예 2]

경구투여용 정제

하기 성분들을 충분양 통상적인 방법으로 혼합하고 젤라틴 캡슐내에 충진시키거나, 정제로 압착하여, 고혈압 및 울혈성 심부전증을 치료하기 위해 일일 1회 투여한다.

[실시예 3]

분할동시 투여

화합물 번호(2)의 캡슐들은 다음 성분들을 조합하여 제조할 수 있다.

그리고 성분 b)의 캡슐들은 다음 성분들을 조합함으로써 제조할 수 있다.

성분 b) 12mg

락토오즈 349mg

콜로이드성 실리카 8mg

말레산(마쇄한것) 5mg

스테아르산 16mg

400mg

이들은 카렌다 팩으로 제조할 수도 있다. 필요하다면 두개의 활성제를 함께 함유하는 복합 캡슐을 제조할 수도 있다.

Claims

a) 4-(2, 1, 3-벤즈옥사디아졸)-4-일-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3-메톡시카르보닐-피리딘-5-카르복실산 이소프로필에스테르 및 b) 7-(N-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-(S)-알라닐)-1, 4-디티아-7-아자스피로-[4, 4]노난-8-(S)-카르복실산과 이들의 약학적 허용염을 함유하며, a) : b)의 중량비가 5 : 1 내지 1 : 3인 것을 특징으로 하는 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 조성물이 팩 또는 투약장치 형태인 약학적 조성물.