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JP5559696B2 - 糖尿病性腎症の治療剤 - Google Patents

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Description

本発明は、３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症または心不全などの治療および／または予防剤に関する。
糖尿病性腎症は透析導入の主な原因であり、透析療法に至った糖尿病患者の生命予後は不良である。したがって、糖尿病性腎症の発症を防ぎ、その進展を抑制するような治療は重要である。糖尿病における腎症は、アルブミン尿の出現により発症し（早期腎症）、未治療であれば、年間アルブミン尿が10〜20％増加し、10〜15年後に蛋白尿が陽性となる（顕性腎症）。顕性腎症期まで病期が進行すると半数以上の症例で10年以内に末期腎不全に陥ると考えられている（科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン、日本糖尿病学会、2007）。
糖尿病性腎症の発症機序としては、腎内血行動態異常や糸球体内代謝異常、糖化最終産物の形成等が重要である。特に糖尿病では糸球体輸出細動脈に比して輸入細動脈が拡張しており糸球体高血圧が認められ、糸球体高血圧による圧負荷がメサンギウム細胞の機能を低下させ、アルブミン尿の出現や糸球体硬化を引き起こす（エクスペリメンタル バイオロジー アンド メディシン（Exp Biol Med.） 2008;233:4-11）。
このような糖尿病性腎症の進展抑制には厳格な血糖および血圧のコントロールが重要である。
早期腎症においては、血糖および血圧コントロールが糖尿病性腎症の進展を抑制すると考えられている。また、顕性腎症期では降圧薬による血圧の管理が治療において有用である可能性があり、特に、ACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬による血圧コントロールは顕性腎症への進展を抑制すると考えられている。
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、細胞膜表面のアンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体を特異的に阻害する。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糸球体輸出細動脈を拡張させ糸球体高血圧を低下させるとともに、糸球体の繊維化や肥大を引き起こすアンジオテンシンIIの作用を阻害することにより、糸球体硬化の発症、進展を抑制すると考えられている。
ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ作動薬は、インスリン抵抗性を改善することにより2型糖尿病患者の高血糖を改善する。糖尿病性腎症の発症、進展の抑制には血糖管理が重要であり、ＰＰＡＲγ作動薬は、高血糖を是正し糖尿病性腎症の発症、進展を抑制すると考えられている。また、ＰＰＡＲγ作動薬は、インスリン抵抗性改善作用以外にも脂質低下作用や、抗酸化作用、抗炎症作用、血圧低下作用を有しており、これらの作用も尿中アルブミン低下作用に寄与していることが報告されている（キドニイ インターナショナル（Kidney Int.） 2001;60:14-30）。
慢性心不全とは “慢性の心筋障害により心臓のポンプ機能が低下し，末梢主要臓器の酸素需要量に見合うだけの血液量を絶対的にまたは相対的に拍出できない状態であり、肺または体静脈系にうっ血をきたし生活機能に障害を生じた病態”と定義される（慢性心不全治療ガイドライン（2005年改訂版））。心不全の基礎疾患としては弁膜症や高血圧などの機械的障害、虚血性心疾患や拡張型心筋症などの心筋障害、心房細動などの伝達障害に基づくものに分けられる。心不全では、心拍出量低下による腎血流量の低下と圧受容体反射を介する交感神経活性の亢進により活性化されたレニン・アンジオテンシン系が、病態形成の中心的役割を果していると考えられている。
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、細胞膜表面のアンジオテンシンIIタイプ1（AT1）受容体を特異的に阻害し、レニン・アンジオテンシン系の活性化を抑制する。心不全においてレニン・アンジオテンシン系の活性化を抑制することは、末梢血管抵抗の低下に伴う後負荷の減少による心拍出量の増加や腎血流増加と腎Na再吸収抑制による利尿作用、交感神経活性化の亢進抑制による循環血漿量、静脈還流量、左室拡張末期容量の減少等の前負荷の減少による肺うっ血の軽減といった血行動態の改善効果をもたらすと考えられている。また、アンジオテンシンIIは、心筋細胞の肥大や細胞外基質の増加、血管平滑筋や線維芽細胞の増殖といった心血管リモデリングを誘発することが報告されている。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、これらアンジオテンシンIIの作用を阻害し、心不全の前段階である心肥大や心血管リモデリングを抑制し、心不全の病態を改善することが報告されている（サーキュレーション（Circulation） 2006;114:2850-70）。
ＰＰＡＲγ作動薬は、インスリン抵抗性改善作用以外にも脂質低下作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血圧低下作用を有しており、糖尿病モデルラットの左室拡張機能不全、心筋梗塞後の左室リモデリング、圧負荷による心肥大を抑制することが報告されている（ジャーナル オブ カルディオバスキュラー ファーマコロジー（J Cardiovasc Pharmacol.） 2001 ;38:868-74、サーキュレーション（Circulation） 2002;106:3126-32、サーキュレーション（Circulation） 2002;105:1240-46）。
本発明で用いられる化合物を有効成分として含有し、ＰＰＡＲγ作動活性、好ましくはさらにアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する薬剤が知られている（特許文献1参照）。
国際公開第２００８／０９６８２９号パンフレット
本発明の目的は、３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症または心不全などの治療および／または予防剤などを提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２６）に関する。
（１）式（Ｉ）
Figure 0005559696
＜式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式（Ｉ）中の基
Figure 0005559696
が下記式（ａ１）〜（ａ２０）からなる群から選ばれる基であり、
Figure 0005559696
［式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ１１とＲ１２が、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ８は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Ｑ１−Ｑ２−Ｑ３は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｓを表し、
Ｙは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、
Ｚ１−Ｚ２は、Ｃ＝ＣＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮ−ＣＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ａは、下記式（ｂ１）〜（ｂ６）からなる群から選ばれる基を表す
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１８は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す）＞
で表される３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（２）式（I）で表される３環系化合物が、式（ＩＡ）
Figure 0005559696
＜式中、Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニルを表し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式（ＩＡ）中の基
Figure 0005559696
が下記式（Ａ１）〜（Ａ２０）からなる群から選ばれる基であり、
Figure 0005559696
［式中、Ｒ１Ａは前記と同義であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ（式中、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ９ＡとＲ１０Ａが、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、−ＣＯＮＲ１１ＡＲ１２Ａ（式中、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ１１ＡとＲ１２Ａが、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ８Ａは、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Ｑ１Ａ−Ｑ２Ａ−Ｑ３Ａは、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｓを表し、
ＹＡは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、
Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａは、Ｃ＝ＣＲ１３Ａ（式中、Ｒ１３Ａは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ１４ＡＲ１５Ａ（式中、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＲ１７Ａ（式中、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａは、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
（ｉ）Ｚ１Ａ−Ｚ２ＡがＣ＝ＣＲ１３ＡＡ（式中、Ｒ１３ＡＡは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ１４ＡＲ１５ＡＡ（式中、Ｒ１４Ａは前記と同義であり、Ｒ１５ＡＡは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＡＲ１７Ａ（式中、Ｒ１６ＡＡは置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ１７Ａは前記と同義である）であるとき、
ＡＡは、下記式（Ｂ１）〜（Ｂ６）からなる群から選ばれる基を表し、
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１８Ａは置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す）
（ｉｉ）Ｚ１Ａ−Ｚ２ＡがＣ＝ＣＲ１３ＡＢ（式中、Ｒ１３ＡＢは水素原子を表す）、ＣＨ−ＣＲ１４ＡＢＲ１５ＡＢ（式中、Ｒ１４ＡＢおよびＲ１５ＡＢは共に水素原子を表す）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＢＲ１７ＡＢ（式中、Ｒ１６ＡＢおよびＲ１７ＡＢは共に水素原子を表す）であるとき、
ＡＡは、下記式（Ｂ３）〜（Ｂ６）からなる群から選ばれる基を表す
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１８Ａは前記と同義である）＞
で表される３環系化合物である（１）記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（３）式（ＩＡ）中の基
Figure 0005559696
が前記式（Ａ１）〜（Ａ２０）からなる群から選ばれる基である（２）記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（４）式（ＩＡ）中の
Figure 0005559696
が、下記式（Ａ４）、（Ａ９）、（Ａ１１）および（Ａ１２）
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
からなる群から選ばれる基である（２）記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（５）式（ＩＡ）中の
Figure 0005559696
が、下記式（Ａ４）
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
で表される基である（２）記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（６）式（ＩＡ）中の
Figure 0005559696
が、下記式（Ａ１２）
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
で表される基である（２）記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（７）Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａが、Ｃ＝ＣＲ１３ＡＡ（式中、Ｒ１３ＡＡは前記と同義である）、ＣＨ−ＣＨＲ１５ＡＡ（式中、Ｒ１５ＡＡは前記と同義である）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＡＲ１７Ａ（式中、Ｒ１６ＡＡおよびＲ１７Ａはそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（６）のいずれかに記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（８）ＡＡが下記式（Ｂ３）
Figure 0005559696
である（２）〜（７）のいずれかに記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（９）Ｑ１Ａ−Ｑ２Ａ−Ｑ３ＡがＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨである（２）〜（８）のいずれかに記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（１０）ＹＡがＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２Ｏである（２）〜（９）のいずれかに記載の糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
（１１）（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、糖尿病性腎症の予防及び／または治療方法。
（１２）糖尿病性腎症の予防及び／または治療剤の製造のための（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
（１３）糖尿病性腎症の予防及び／または治療に使用するための（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む剤。
（１４）式（Ｉ）
Figure 0005559696
＜式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式（Ｉ）中の基
Figure 0005559696
が下記式（ａ１）〜（ａ２０）からなる群から選ばれる基であり、
Figure 0005559696
［式中、Ｒ１は前記と同義であり、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ９とＲ１０が、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ１１とＲ１２が、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ８は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Ｑ１−Ｑ２−Ｑ３は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｓを表し、
Ｙは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、
Ｚ１−Ｚ２は、Ｃ＝ＣＲ１３（式中、Ｒ１３は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮ−ＣＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６およびＲ１７は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ａは、下記式（ｂ１）〜（ｂ６）からなる群から選ばれる基を表す
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１８は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す）＞
で表される３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する心不全の治療および／または予防剤。
（１５）式（I）で表される３環系化合物が、式（ＩＡ）
Figure 0005559696
＜式中、Ｒ１Ａは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニルを表し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイル、置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイル、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルを表すか、
または、式（ＩＡ）中の基
Figure 0005559696
が下記式（Ａ１）〜（Ａ２０）からなる群から選ばれる基であり、
Figure 0005559696
［式中、Ｒ１Ａは前記と同義であり、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、−ＮＲ９ＡＲ１０Ａ（式中、Ｒ９ＡおよびＲ１０Ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ９ＡとＲ１０Ａが、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、−ＣＯＮＲ１１ＡＲ１２Ａ（式中、Ｒ１１ＡおよびＲ１２Ａは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアラルキルを表すか、またはＲ１１ＡとＲ１２Ａが、それぞれが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｒ８Ａは、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルを表し、
Ｑ１Ａ−Ｑ２Ａ−Ｑ３Ａは、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨ−Ｓを表し、
ＹＡは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、またはＳＣＨ２を表し、
Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａは、Ｃ＝ＣＲ１３Ａ（式中、Ｒ１３Ａは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ１４ＡＲ１５Ａ（式中、Ｒ１４ＡおよびＲ１５Ａは、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＲ１７Ａ（式中、Ｒ１６ＡおよびＲ１７Ａは、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
（ｉ）Ｚ１Ａ−Ｚ２ＡがＣ＝ＣＲ１３ＡＡ（式中、Ｒ１３ＡＡは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、ＣＨ−ＣＲ１４ＡＲ１５ＡＡ（式中、Ｒ１４Ａは前記と同義であり、Ｒ１５ＡＡは置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＡＲ１７Ａ（式中、Ｒ１６ＡＡは置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ１７Ａは前記と同義である）であるとき、
ＡＡは、下記式（Ｂ１）〜（Ｂ６）からなる群から選ばれる基を表し、
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１８Ａは置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールを表す）
（ｉｉ）Ｚ１Ａ−Ｚ２ＡがＣ＝ＣＲ１３ＡＢ（式中、Ｒ１３ＡＢは水素原子を表す）、ＣＨ−ＣＲ１４ＡＢＲ１５ＡＢ（式中、Ｒ１４ＡＢおよびＲ１５ＡＢは共に水素原子を表す）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＢＲ１７ＡＢ（式中、Ｒ１６ＡＢおよびＲ１７ＡＢは共に水素原子を表す）であるとき、
ＡＡは、下記式（Ｂ３）〜（Ｂ６）からなる群から選ばれる基を表す
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１８Ａは前記と同義である）＞
で表される３環系化合物である（１４）記載の心不全の治療および／または予防剤。
（１６）式（ＩＡ）中の基
Figure 0005559696
が前記式（Ａ１）〜（Ａ２０）からなる群から選ばれる基である（１５）記載の心不全の治療および／または予防剤。
（１７）式（ＩＡ）中の
Figure 0005559696
が、下記式（Ａ４）、（Ａ９）、（Ａ１１）および（Ａ１２）
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
からなる群から選ばれる基である（１５）記載の心不全の治療および／または予防剤。
（１８）式（ＩＡ）中の
Figure 0005559696
が、下記式（Ａ４）
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
で表される基である（１５）記載の心不全の治療および／または予防剤。
（１９）式（ＩＡ）中の
Figure 0005559696
が、下記式（Ａ１２）
Figure 0005559696
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
で表される基である（１５）記載の心不全の治療および／または予防剤。
（２０）Ｚ１Ａ−Ｚ２Ａが、Ｃ＝ＣＲ１３ＡＡ（式中、Ｒ１３ＡＡは前記と同義である）、ＣＨ−ＣＨＲ１５ＡＡ（式中、Ｒ１５ＡＡは前記と同義である）、またはＮ−ＣＲ１６ＡＡＲ１７Ａ（式中、Ｒ１６ＡＡおよびＲ１７Ａはそれぞれ前記と同義である）である（１５）〜（１９）のいずれかに記載の心不全の治療および／または予防剤。
（２１）ＡＡが下記式（Ｂ３）
Figure 0005559696
である（１５）〜（２０）のいずれかに記載の心不全の治療および／または予防剤。
（２２）Ｑ１Ａ−Ｑ２Ａ−Ｑ３ＡがＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨである（１５）〜（２１）のいずれかに記載の心不全の治療および／または予防剤。
（２３）ＹＡがＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２Ｏである（１５）〜（２２）のいずれかに記載の心不全の治療および／または予防剤。
（２４）（１４）〜（２３）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、心不全の予防及び／または治療方法。
（２５）心不全の予防及び／または治療剤の製造のための（１４）〜（２３）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
（２６）心不全の予防及び／または治療に使用するための（１４）〜（２３）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む剤。
本発明により、３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症または心不全などの治療および／または予防剤などが提供される。
図１（左）は、Zucker Fattyラットにおける、化合物95投与１２週間後の尿中タンパク排泄量を示す。図１（右）は、Zucker Fattyラットにおける、化合物95投与１２週間後の尿中アルブミン排泄量を示す。図１の縦軸の単位は、いずれもmg/kg/dayを表す。図１それぞれのカラムは、いずれも、左からLean群、Control群、化合物95(10 mg/kg)投与群における結果を表す（Lean群、Control群の表す意味については後述参照）。***： P<0.001 [Control群対比のスチューデンツ・ティー・テスト（Student’s t-test）] を示す。 図２は、Zucker diabetic Fattyラットにおける、化合物95投与１２週間後の尿中タンパク排泄量を示す。図２の縦軸の単位は、mg/kg/dayを表す。図２のカラムは、左からLean群、Control群、化合物95(10 mg/kg)投与群における結果を表す（Lean群、Control群の表す意味については後述参照）。***： P<0.001 [Control群対比のスチューデンツ・ティー・テスト（Student’s t-test）] を示す。 図３は、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（SHRSP）における、化合物95投与8週間後の心臓の相対重量を示す。図３の縦軸の単位は、g/100 gB.W.を表す。図３のカラムは、左からWKY群、Control群、化合物95(10 mg/kg)投与群における結果を表す（WKY群、Control群の表す意味については後述参照）。***： P<0.001 [Control群対比のスチューデンツ・ティー・テスト（Student’s t-test）] を示す。###： P<0.001 [ WKY群対比のスチューデンツ・ティー・テスト（Student’s t-test）] を示す。 図４は、食塩負荷したDahl-S（食塩感受性高血圧）ラットにおける、化合物95投与8週間後の心臓の相対重量を示す。図４の縦軸の単位は、g/100 gB.W.を表す。図４のカラムは、左からNormal群、Control群、化合物95(10 mg/kg)投与群における結果を表す（Normal群、Control群の表す意味については後述参照）。***： P<0.001 [Control群対比のスチューデンツ・ティー・テスト（Student’s t-test）] を示す。###： P<0.001 [ Normal群対比のスチューデンツ・ティー・テスト（Student’s t-test）] を示す。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルカルバモイルの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１６のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルファニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイルオキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルカルバモイルおよび置換基を有していてもよいジ低級アルキルカルバモイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環カルボニルおよび置換基を有していてもよい隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲＸＲＹ（式中、ＲＸおよびＲＹは同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイルなどからなる群から選ばれる置換基があげられる。
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルカルバモイルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。
Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ７−１５アロイルオキシおよびＣ６−１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
Ｃ７−１６アラルキルならびにＣ７−１６アラルキルオキシおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのＣ７−１６アラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）としては、前記の（１）〜（２０）に記載の化合物がより好ましいが、より具体的には、一般式（ＩＡ−Ａ）または（ＩＡ−Ｂ）、
Figure 0005559696
（式中、ＤはＣＨまたはＮを表し、Ｒ１ＸはＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシを表し、Ｒ６Ｘは水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７Ｘは水素原子、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルを表し、ＹＸはＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２を表し、Ｒ１３Ｘは水素原子またはＣ１−６アルキルを表し、ＡＸは下記式（ｂ２）または（ｂ３）を表す。
Figure 0005559696
）で表される化合物が好ましく、
一般式（ＩＡ−Ｃ）、または（ＩＡ−Ｄ）、
Figure 0005559696
（式中、Ｄ、Ｒ１Ｘ、Ｒ６Ｘ、Ｒ７Ｘ、ＹＸ、Ｒ１３ＸおよびＡＸはそれぞれ前記と同義である）
で表される化合物がより好ましい。
さらにより好ましくは、化合物（ＩＡ−Ａ）、（ＩＡ−Ｂ）、（ＩＡ−Ｃ）、および（ＩＡ−Ｄ）の各基において、
Ｄは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１Ｘは、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが好ましく、エチル、プロピル、シクロプロピル、エトキシなどがより好ましい。
Ｒ６Ｘは、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが好ましく、水素原子、塩素原子、メチルなどがより好ましく、塩素原子、メチルなどがさらにより好ましい。
Ｒ７Ｘは、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが好ましく、水素原子、メチルなどがより好ましい。
ＹＸは、例えばＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２Ｏなどがより好ましい。
Ｒ１３Ｘとしては、例えばＣ１−６アルキルなどが好ましく、メチル、エチル、プロピルなどがより好ましく、メチルなどがさらに好ましい。
ＡＸは、例えば上記式（ｂ３）が好ましい。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
また、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の糖尿病性腎症または心不全などの治療および／または予防剤に使用することができる。
糖尿病性腎症は、ネフローゼ、早期腎症、顕性腎症または末期腎不全などの腎不全における、糖尿病性の腎症を意味する。
心不全は、左心不全、右心不全、急性心不全または慢性心不全などから選ばれる心不全を意味する。また、心不全を生じる具体的な疾患として、心筋症、弁膜症、虚血性心疾患、高血圧性心疾患、心房細動、肺性心、先天性心疾患、心膜疾患、心筋炎などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の糖尿病性腎症または心不全などの治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
次に本発明で用いられる化合物の製造法について説明する。化合物(I)またはそれらの薬学的に許容される塩は、例えばWO2008/096829記載の方法により合成することができる。第１表〜第３４表に本発明に用いられる化合物の具体例を示すが、本発明に使用される化合物の範囲はそれらに限定されるものではない。
化合物（Ｉ）および（ＩＡ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）および（ＩＡ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
表中、実施例番号、参考例番号及び化合物番号は、WO2008/096829中の実施例番号、参考例番号及び化合物番号である。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１ 糖尿病性腎症に対する作用
まず、糖尿病性腎症の発症の抑制効果を検討するため、試験には高インスリン血症、耐糖能異常および肥満を呈する雄性Zucker Fatty（Crlj:ZUC-Leprfa: genotype Leprfa/Leprfa）ラットを用いた。また、対照正常ラットとして雄性Zucker Lean（Crlj:ZUC-Leprfa: Leprfa/+ or +/+）ラットを用いた。化合物95は、0.5％メチルセルロース（MC）に懸濁し、2 mg/mLの濃度に調製した。8週齢のZucker Fattyラットに化合物95 (10 mg/kg)または溶媒(0.5％MC、コントロール（control）群）を5 mL/kg の容量で1日1回、12週間反復経口投与した。Zucker Leanラットには溶媒（0.5％MC、Lean群）を投与した。投与開始12週後に代謝ケージを用いて24時間採尿し、腎障害の指標として尿中タンパク排泄量および尿中アルブミン排泄量を測定した。結果を図１に示す。
Control群ではLean群に比して尿中タンパク排泄量および尿中アルブミン排泄量の増加が認められた。Zucker Fattyラットにおいて、化合物95 (10 mg/kg)は、尿中タンパク排泄量および尿中アルブミン排泄量の増加を有意に抑制した。以上の結果からZucker Fattyラットにおいて化合物95が糖尿病性腎症の発症を抑制することが明らかになった。
さらに、糖尿病性腎症に対する治療効果を検討するため、試験にはすでに糖尿病性腎症を呈する11週齢の雄性Zucker diabetic Fatty（ZDF, ZDF/CrlCrlj-Leprfa）ラットを用いた。また、対照正常ラットとして雄性Lean（ZDF/CrlCrlj-?/+）ラットを用いた。化合物95は、0.5％メチルセルロース（MC）に懸濁し、2 mg/mLの濃度に調製した。11週齢のZDFラットに化合物95 (10 mg/kg)または溶媒(0.5％MC、コントロール（control）群）を5 mL/kg の容量で1日1回、12週間反復経口投与した。11週齢のLeanラットには溶媒（0.5％MC、Lean群）を同様に投与した。投与開始12週後に代謝ケージを用いて24時間採尿し、腎障害の指標として尿中タンパク排泄量を測定した。結果を図２に示す。
11週齢においてcontrol群ではLean群に比して有意な尿中タンパク排泄量の増加が認められた。ZDFラットにおいて、化合物95 (10 mg/kg)は、尿中タンパク排泄量の増加を有意に抑制した。以上の結果からZDFラットにおいて化合物95が糖尿病性腎症の進展を抑制することが明らかになった。
上記試験の結果から、化合物（I）または薬学的に許容される塩は、糖尿病性の腎症などの治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例２ 心疾患に対する作用
試験には、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（SHRSP)を用いた。また、対照正常ラットとしてWistar Kyotoラット（WKY)を用いた(n=6)。化合物95は、0.5％メチルセルロース（MC）に懸濁し、2 mg/mLの濃度に調製した。14週齢の雄性SHRSPに化合物95(10 mg/kg)または溶媒(0.5％MC、コントロール（control）群）を5 mL/kg の容量で1日1回、8週間反復経口投与した（各n=8)。WKYラットには溶媒（0.5％MC、WKY群）を投与した。投与開始8週後に麻酔下にて解剖し、心臓重量を測定した。結果を図３に示す。Control群ではWKY群に比して有意な心臓相対重量（体重100 gに対する心重量）の増加が認められた。SHRSPにおいて、化合物95は、降圧作用を示すとともに、control群に比して心肥大の増加を有意に抑制した。以上の結果からSHRSPにおいて化合物95が心肥大を抑制することが明らかになった。
上記試験の結果から、化合物（I）または薬学的に許容される塩は、心不全などの治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例３ 心疾患に対する作用
試験には、食塩感受性高血圧（Dahl-S) ラットを用いた。化合物95は、0.5％メチルセルロース（MC）に懸濁し、2 mg/mLの濃度に調製した。6週齢雄性Dahl-Sラットに8％食塩含有餌を負荷させ、負荷2週間後から化合物95(10 mg/kg)または溶媒(0.5％MC、コントロール（control）群）を5 mL/kg の容量で1日1回、8週間反復経口投与した(各n=8)。正常（normal）群としてDahl-Sラットに正常食を同様に負荷した（n=5)。投与開始8週後に麻酔下にて解剖し、心重量を測定した。結果を図４に示す。Control群では8例中2例が死亡した。一方、化合物95投与群では死亡例は認められなかった。また、control群ではnormal群に比して有意な心臓相対重量（体重100 gに対する心重量）の増加が認められた。食塩負荷Dahl-Sラットにおいて化合物95は、降圧作用を示すとともに、control群に比して心肥大の増加を有意に抑制した。以上の結果からDahl-Sラットにおいて化合物95が延命効果を示すとともに、心肥大を抑制すること明らかになった。
上記試験の結果から、化合物（I）または薬学的に許容される塩は、心不全などの治療および／または予防に有用であると考えられた。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩA）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）および化合物（ＩA）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療および／または予防剤のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療および／または予防剤としての使用に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩA）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療および／または予防すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
製造例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物29、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物29 ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物29、１ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物29 ２ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
製造例３：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物95、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物95 ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例４：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物95、１ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物95 ２ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
本発明により、例えば３環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症または心不全などの治療および／または予防剤などを提供することができる。

Claims (1)

  1. (E)-2-(7-クロロ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル-5-[1-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症の治療および／または予防剤。
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