JPH072667A

JPH072667A - 腎疾患の予防または治療剤

Info

Publication number: JPH072667A
Application number: JP6081705A
Authority: JP
Inventors: Kohei Nishikawa; 浩平西川; Yumiko Shibouda; 由美子柴生田; Keiji Kubo; 恵司久保
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-20
Publication date: 1995-01-06
Anticipated expiration: 2021-08-16
Also published as: US6319938B1; GR3033862T3; US6469037B2; EP0622077A1; CY2204B1; CA2121871C; US20020045652A1; US5719173A; DE69425085T2; BR1100756KB1; DK0622077T3; US20030114509A1; US7135490B2; ATE194284T1; JP3810020B2; CA2121871A1; PT622077E; US5889036A; US20040082636A1; DE69425085D1

Abstract

(57)【要約】【目的】糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または治
療剤を提供する。【構成】一般式（I）【化１】（式中、Ｒ¹は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ²はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２の整数を示し、
環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−
Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示す）また
は−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は水素または置換されてい
てもよいアルキル基を示す）を示す）で表される化合物
またはその塩を有効成分として含有する。【効果】糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または治
療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンII拮
抗作用を有する化合物またはその塩を有効成分として含
有する糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】腎は高血圧の主要な標的器官の一つであ
り、高血圧の持続は主として腎血管病変を介して種々の
腎障害をもたらす。そして、腎血管のれんしゅくと弾性
線維の変性病変がさらに高血圧化につながる。高血圧は
腎糸球体内圧を上げ、このことが糸球体に過負荷を与
え、これが刺激となってメサンギウム領域の線維化、拡
張が起こり、糸球体硬化へ進展すると考えられている。
糖尿病性腎症においても腎糸球体内圧の上昇に引き続い
て微量アルブミン尿が生じ、さらに進行すると、糸球体
硬化が引き起こされ、腎機能が低下し、慢性腎不全へと
移行し、人工透析による治療が必要となる。現在、末期
腎不全となり、人工透析療法を開始する患者の２０数％
は糖尿病性腎症が原因である。人工透析患者はさらに年
を追うにつれて増加傾向にあり、医療上の大きな問題と
なりつつある。現在のところ、この慢性腎不全の完全な
薬物治療は皆無とされている。降圧治療で血圧を下げて
も、必ずしも腎不全は改善されないばかりか、かえって
悪化される場合もあるといわれている。

【０００３】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物は、高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞な
ど）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として知
られており（特開平４−３６４１７１号など）、その作
用機序については、強い血管収縮作用を有するアンジオ
テンシンIIのアンジオテンシンII受容体への結合を阻害
することによるものと考えられている。ヨーロッパ特許
公開公報ＥＰ０４５９１３６Ａ₁には、アンジオテンシ
ンII拮抗剤が腎症または腎炎の治療に用いることができ
る旨記載されている。腎疾患と高血圧の関連は、臨床お
よび実験の両面から数多くの成績が報告されてきたが、
腎は、直接あるいは間接的に高血圧の成因として関与
し、また逆に高血圧による影響を受けやすい臓器である
ことは、現在ではよく知られた事実である。しかし、二
次性高血圧としてもっとも高い頻度を占める慢性糸球体
腎炎の高血圧については、高血圧の成因や腎炎の経過に
及ぼす影響、降圧治療の予後に対する効果など不明な点
が残されている。現在、腎炎とは本態の異なる幾つかの
疾患にみられる臨床上の概念として考えられてきてい
る。腎生検の普及につれて腎疾患の見直しが図られ、広
く蛋白尿を呈する疾患という考え方が導入されてきた
（柴田・腎臓内科学柴田整一著文光堂 (1988))。そ
して、従来では糸球体腎炎と一つに考えられてきたもの
が、糸球体腎炎、慢性腎盂腎炎、ＩgＡ腎症、結節性動
脈周囲炎、痛風、糖尿病、全身性エリテマトーデス（Ｓ
ＬＥ）、肝硬変症、遺伝性腎疾患、アミロイドーシス、
Ｗegener肉芽腫症などに鑑別されるようになった。高血
圧症患者の糖尿病合併は、心・血管損傷や臓器合併症を
促進し、生命予後などに大きく影響するものである。し
たがって、その治療に際しては、糖尿病の管理と動脈硬
化改善あるいは予防に留意しつつ血圧を正常な範囲でコ
ントロールすることが大切である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、糖尿病性腎
症または糸球体腎炎の予防または治療に有用である薬剤
を提供する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、腎症または腎炎を予防または治療す
る薬剤について鋭意研究した結果、特定の構造式で表さ
れるアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物が、糖
尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または治療に極めて
有効であることを見いだし、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）

【化３】（式中、Ｒ¹は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ²はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２の整数を示し、
環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基を有して
いてもよいベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−
Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示す）また
は−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は水素または置換されてい
てもよいアルキル基を示す）を示す）で表される化合物
またはその塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症ま
たは糸球体腎炎の予防または治療剤である。本発明の予
防または治療剤に用いる化合物は、上記の一般式（Ｉ）
で表されるとおりであるが、その構造上の最も大きな特
徴は、Ｒ²がエステル化されていてもよいカルボキシル
基を、Ｒ³が陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ
得る基を併有することにある。このような構造を有する
ことによって、極めて強い糖尿病性腎症または糸球体腎
炎の予防または治療効果が発揮される。

【０００７】本発明におけるアンジオテンシンII拮抗作
用を有する一般式（Ｉ）で表される化合物は、糖尿病性
腎症または糸球体腎炎の予防または治療などに有利に使
用することができる。Ｒ¹としての炭化水素残基として
は、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙
げられるが、なかでもアルキル基、アルケニル基および
シクロアルキル基が好ましい。Ｒ¹としてのアルキル基
は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなどがあげられる。Ｒ¹としてのアルケニ
ル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で
直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル、プロ
ペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、
２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ¹としてのアルキ
ニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基
で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−
オクチニルなどがあげられる。Ｒ¹としてのシクロアル
キル基としては、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキ
ルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。上
記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基または
シクロアルキル基は水酸基、置換されていてもよいアミ
ノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）、ハ
ロゲン、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ_1-4)ア
ルキルチオ基などで置換されていてもよい。Ｒ¹として
のアラルキル基は、例えばベンジル、フェネチルなどの
フェニル−低級（Ｃ_１−４）アルキルがあげられ、Ｒ¹
としてのアリール基としては、例えばフェニルがあげら
れる。

【０００８】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ¹としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基，アミノ基，ハロゲンあるいは低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-5）アル
キル、低級（Ｃ_2-5）アルケニル基または低級（Ｃ_3-6）
シクロアルキル基など）が好ましい。Ｙは、結合手，−
Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示
す）または−Ｎ(Ｒ⁴)−（Ｒ⁴は水素または置換されてい
てもよい低級アルキルを示す）を示し、好ましくは、結
合手，−Ｏ−，−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ⁴)−（Ｒ⁴は水素ま
たは低級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，sec-ブチル, t-ブチル
など))を示す。

【０００９】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ³としての
陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水
素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
以下に示すようなＮ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以
上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置
換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロト
ン化し得る水素原子を有する含窒素複素環残基）または
生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、

【００１０】

【化４】などが挙げられ、また、式Ｒ³で表される基と該基が結
合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時な
どは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合してい
てもよい。例えば、

【００１１】

【化５】

【化６】＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル
基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)₂など）（好ましくは
カルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくは
カルボニル基）を示し、ｍは０，１または２を示し、Ｒ
⁷は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，sec-ブチル, t-ブチルなどの低級（Ｃ_1-4）アル
キル）を示す。〕

【００１２】Ｒ³としては、例えば２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５
−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル環残基または２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとし
ての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしての
カルボニル基，チオカルボニル基またはスルフィニル基
等を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ³で示される
複素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成し
ていてもよいが、Ｒ³としては、５−６員環さらに５員
環の複素環残基が好ましい。Ｒ³としては、とりわけ式

【化７】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
０，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)_m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル，
２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
³の置換位置は、オルト，メタ，パラのいずれの位置で
もよいが、なかでもオルト位が好ましい。

【００１３】また、上記複素環残基（Ｒ³）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、

【化８】のようなａ，ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式

【化９】で示される複素環残基は上記のａ，ｂおよびｃすべてを
含むものである。さらに、Ｒ³としては、カルボキシル
基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、リン酸基、スルホン酸
基、シアノ基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル基
などでもよく、これらの基が置換されていてもよい低級
アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよ
く、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵
素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。

【００１４】Ｒ³としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ³
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。

【００１５】上記したＲ³，Ｘおよびｎで示される式

【化１０】としては

【化１１】で表されるものが好ましい。

【００１６】一般式（Ｉ）中、Ｒ²としてのエステル化
されていてもよいカルボキシル基としては、例えば式−
ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基または置換されていてもよ
いアルコキシ｛例、アルキル部分が水酸基，置換されて
いてもよいアミノ（例、アミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲ
ン，低級（Ｃ_1-6）アルコキシ、低級（Ｃ_1-6）アルキル
チオあるいは置換されていてもよいジオキソレニル
（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁶）−
ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁶は水素、炭素数１−６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t
−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アル
ケニル基または炭素数３−８のシクロアルキル基（例、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）を示し、Ｒ⁵は炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルケニル基（例、ビニル、アリル、ブテニル、ｉ−ブ
テニル、２−ヘキセニルなど）、炭素数３−８のシクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル基
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基
（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど）、
炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていて
もよいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよ
い炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等
のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどの
アルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよい
フェニルなどのアリール基（例、フェニル、p−トリ
ル、ナフチルなど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分
枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオ
キシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシな
ど）、炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ
プチルオキシなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ
基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチ
ルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアル
コキシ部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアル
キル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルな
どのアリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケ
ニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロ
ペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのア
ルケニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよ
いフェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキ
シ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕
で表される基など｝を示す〕で表される基などが挙げら
れる。また、Ｒ²としての置換基は、陰イオンを形成し
うる基またはそれに変じうる基（例、アルキル（例、低
級（Ｃ_1-4）アルキルなど）もしくはアシル（例、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾ
イルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル基、ト
リフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるい
はスルホン酸基など）であってもよい。

【００１７】置換基Ｒ²の例としては、−ＣＯＯＨ及び
その塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−
ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ
カルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル)メトキシカルボニル、アセトキシ
メトキシカルボニル、プロピオニロキシメトキシカルボ
ニル、n−ブチリロキシメトキシカルボニル、イソブチ
リロキシメトキシカルボニル、(１−エトキシカルボニ
ロキシエトキシ)カルボニル、(１−アセトキシエトキ
シ)カルボニル、(１−イソブチリロキシエトキシ)カル
ボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカル
ボニル、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル、シンナ
ミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメ
トキシカルボニルなどが挙げられる。さらにＲ²として
は、生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素
による酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ^-、その
誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基
であればいずれであってもよい。Ｒ²はカルボキシル
基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。Ｒ²は
生体内などで生物学的または化学的に陰イオンに変換せ
しめられるものであってもよい。

【００１８】上記した中でもＲ²としては、カルボキシ
ル，エステル化されたカルボキシル（例、メチルエステ
ル，エチルエステルまた式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯ
Ｒ⁵で示される基がカルボニルと結合したエステルな
ど）、保護されていてもよいテトラゾリル、カルボアル
デヒド、ヒドロキシメチルなどが好ましい。一般式
（Ｉ）中、環ＡはＲ²で表される基以外にさらに置換基
を有していてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃ
l，Ｂr など），シアノ, ニトロ，低級（Ｃ_1-4）アル
キル，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，置換されていてもよ
いアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ
_1-4）アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ
−アリールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式
アミノ（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ
−フェニルピペラジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′
〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低
級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるい
は低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メ
トキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換さ
れていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表
わされる基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルもしくはア
シル（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されてい
てもよいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテ
トラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミド
基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられ、好
ましくは、低級（Ｃ_1-4）アルキル，ハロゲンなどであ
る。これらの置換基が環状の任意の位置に１〜２個同時
に置換されていてもよい。

【００１９】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、

【化１２】〔式中、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は水素また
は置換されていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキル（好ま
しくは、低級（Ｃ_1-4）アルキル）を示し、Ｙは−Ｏ
−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｈ）−を示し、Ｒ²は式−ＣＯ
−Ｄ″〔式中、Ｄ″は水酸基またはアルキル部分が水酸
基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど），
低級（Ｃ_4-7）シクロアルカノイルオキシ, １−低級
（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど），
１−低級（Ｃ_3-7）シクロアルコキシカルボニルオキシ
（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あ
るいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシで置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表される基を示
し、Ｒ³は、置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチ
ル，アセチルオキシメチル，メトキシカルボニルオキシ
メチル，エトキシカルボニルオキシメチル，１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル，ピバロイ
ルオキシメチルなど）あるいはアシル基（例、低級（Ｃ
_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）で保護されてい
てもよく、式

【化１３】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは前記と同意
義〕で表される基，テトラゾリルまたはカルボキシル基
を示し、ｎは１または２を示す〕で表される化合物
（Ｉ'）またはその塩が好ましい。

【００２０】式（Ｉ'）において、Ｒ¹の置換されていて
もよい低級アルキルにおける置換基としては、水酸基，
アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
などが挙げられる。式（Ｉ'）において、環ＡのＲ²で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ，
Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、
Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは低
級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキ
シカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表わさ
れる基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されてい
てもよいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ_1-4）アル
キル，ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、
式Ｒ²で表わされる基以外に置換基を有していないベン
ゼン環がより好ましい。

【００２１】上記塩としては、薬学的に許容される塩が
挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、
無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ
酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例
としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウ
ム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例とし
ては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩
が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が
挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。

【００２２】本発明の有効成分として好ましい化合物と
しては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３
の実施例に挙げられたものが挙げられる。一般式（Ｉ）
で表される化合物は、例えば特開平４−９３７３号、特
開平４−３６４１７１号、ＥＰ５２０４２３などで開示
され、またこれら公報の開示にしたがって製造すること
ができる。

【００２３】本発明におけるアンジオテンシンＩＩ拮抗
作用を有する化合物（Ｉ）またはその塩は、低毒性で、
動物とりわけ哺乳動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，
ラット，マウスなど）の医薬として利用され、糖尿病性
腎症または糸球体腎炎の予防または治療に使用される。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、経口的
に、非経口的に、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与
により用いることができ、医薬品組成物あるいは製剤
（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注
射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸
濁剤、溶液剤など）として用いることができ、それらは
少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、あるいは医
薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補
形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いることがで
きる。

【００２４】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。本明細書において、非経口とは、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるい
は点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、
無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分
散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知
られた方法で調整されうる。その無菌注射用調剤は、ま
た、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することの
できる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶液
または懸濁液であってよい。使用することのできるベー
ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、
リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通
常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用い
られうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸
も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性
油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成
のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も含められ
る。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の
補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコー
ル類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体
で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合し
て製造されることができる。

【００２５】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、活性成分
化合物は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド
類と混合することができる。そのような剤型物はまた、
通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば
不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビ
ン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などがあげられ
る。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは
当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含
んでいてよい。

【００２６】ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。一般式（Ｉ）で表される化合物
またはその塩は、低毒性で安全に使用することができ、
その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路などによって異なるが、例えば、非経口的
には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０.０１
〜５０ｍｇ/人/日、好ましくは０.０１〜２０ｍｇ/人/
日投与され、また経口的には約０.０１〜１５０ｍｇ/人
/日、好ましくは０.１〜１００ｍｇ/人/日投与されるこ
とが望ましい。

【００２７】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例製剤例本発明でいう化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分とし
て含有する糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または
治療剤は、たとえば、次の様な処方によって製造するこ
とができる。１．カプセル剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。２．錠剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００２８】３．注射剤（１）２−メチルチオ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸ジナトリウム塩１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。４．カプセル剤（１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００２９】５．錠剤（１）（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。６．注射剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸ジナトリウム塩１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００３０】７．カプセル剤（１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。８．錠剤（１）２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００３１】９．カプセル剤（１）ピバロイルオキシメチル２−ブチル−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール −７−カルボキシラート１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。１０．錠剤（１）ピバロイルオキシメチル２−エトキシ−１−〔〔２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００３２】１１．カプセル剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。１２．錠剤（１）２−エトキシ−１−〔〔２′−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００３３】アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化
合物またはその塩の生物活性について、試験例を挙げて
説明する。試験例１５/６腎部分摘除ラット（巣状糸球体硬化症のモデル；M
eyer, T.W. and Renake,H.G.：Am. J. Physiol.254, F8
56 (1988)またはYoshioka, T., Shiraga, H.,Yoshida,
Y., Fogo, A., Glick, A.D.: J. Clin. Invest. 82, 16
14 (1988)）における蛋白尿抑制作用化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート方法：５週齢の雄性(Sprague Dawley)ラットをペントバ
ルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔し、右腎
の2/3を切除した。１週間後、再度麻酔下に左腎を全摘
した。２週間飼育後、２４時間採尿し、尿中総蛋白量お
よびアルブミン量をA/G-Bテスト（和光純薬）を用いて
測定した。尿蛋白量を指標にして２群（対照群および化
合物１の１mg/kg/day, p.o.投与群）に組分けた。な
お、左腎のみを摘出した一群をＳham群として用いた。
化合物１はアラビアゴム/水の懸濁液として１日１回、
８週間経口投与した。２、４、６、８週の各時点で２４
時間尿を採取した。成績：〔表１〕に示す。対照群で手術の２週後から尿中
総蛋白量およびアルブミン量が顕著に増加した。これに
対して、化合物１投与群では尿中総蛋白量およびアルブ
ミン量の増加は見られず、連投の６−８週で対照群に比
較して有意に低かった。化合物１は尿への蛋白の漏れを
抑制するので、糸球体腎炎や糖尿病性腎症における腎障
害に対する有効性が期待される。

【表１】

【００３４】試験例２ II型糖尿病ラット（Wistar fatty rat；Ikeda, H., Shi
no, A., Matsuo, T.,Iwatsuka, H. and Suzuoki, Z.,:D
iabetes, 30, 1045 (1981)またはKava, R.A.,West, D.
B., Lukasik, V.A. and Greenwood, M.R.C.：Diabetes,
38, 159 (1989)）における蛋白尿抑制作用化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート方法：１１週齢のWistar fatty rat を血糖値および尿
蛋白量を指標にして２群（対照群および化合物１の１mg
/kg/day, p.o.投与群）に組分けた。また非糖尿病対照
ラット（Ｌean rat）の一群を用いた。化合物１はアラ
ビアゴム／水の懸濁液として１日１回、経口投与し、
２、４、６、８、１０週の各時点で２４時間尿を採取し
た。尿の３０００回転遠心上清の一部をカラム（Pharma
cia PD10）で脱塩後、尿中総蛋白量をLowry法にて、尿
中アルブミン量をELISA法にて測定した。成績：〔表２〕に示す。尿中総蛋白量は対照群でLean r
at 群に比して約３倍に増加したが、化合物１投与によ
り、この増加は１.２−１.５倍に抑制された。尿中アル
ブミン量は対照群でLean rat 群に比して約１００倍に
増加したが、化合物１投与によりこの増加は２０−３０
倍に抑制された。なお化合物１は血糖値には無影響であ
った。化合物１はインスリン非依存性糖尿病モデルにお
いて、尿蛋白を減少させるので、糖尿病性腎症における
腎障害に対する有効性が期待される。

【表２】

【００３５】試験例３急性毒性試験化合物１：（±）−１−(シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル２−エトキシ−１−〔〔２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
ラート化合物１のＬＤ₅₀は、４週齢のＪcl：ＩＣＲマウス（雄
性、雌性）および５週齢Ｊcl：Ｗistarラット（雄性、
雌性）において、単回経口で２０００mg/kg以上である。

【００３６】

【発明の効果】本発明の薬剤は、糖尿病性腎症または糸
球体腎炎の予防または治療に有利に使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/10 ２３５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】（式中、Ｒ¹は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ²はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ²で表わされる基以外にさらに置換基を有していても
よいベンゼン環を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ
（Ｏ）m−（式中、m は０，１または２を示す）または
−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は水素または置換されていて
もよいアルキル基を示す）を示す）で表される化合物ま
たはその塩を有効成分として含有する糖尿病性腎症また
は糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項２】Ｒ¹が置換されていてもよい低級アルキル
または低級シクロアルキルである請求項１記載の糖尿病
性腎症または糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項３】Ｒ¹がエチルである請求項２記載の糖尿病
性腎症または糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項４】Ｒ¹がエチルで、かつＹが−Ｏ−である請
求項１記載の糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防また
は治療剤。
【請求項５】Ｒ²が式−ＣＯ−Ｄ''〔式中、Ｄ''は水酸
基またはアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低
級アルカノイルオキシ，低級シクロアルカノイルオキ
シ，低級アルコキシカルボニルオキシ，低級シクロアル
コキシカルボニルオキシあるいは低級アルコキシで置換
されていてもよい低級アルコキシを示す〕で表わされる
基である請求項１記載の糖尿病性腎症または糸球体腎炎
の予防または治療剤。
【請求項６】Ｒ²がシクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシで置換された低級アルコキシカルボニルである請求
項５記載の糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または
治療剤。
【請求項７】Ｒ³が脱プロトン化しうる水素原子を有す
る、置換されていてもよい５〜７員の単環状複素環残基
またはそれに変じ得る基である請求項１記載の糖尿病性
腎症または糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項８】Ｒ³が【化２】である請求項７記載の糖尿病性腎症または糸球体腎炎の
予防または治療剤。
【請求項９】Ｒ³がテトラゾリルである請求項８記載の
糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項１０】Ｒ²がシクロヘキシルオキシカルボニル
オキシで置換された低級アルコキシカルボニルで、かつ
Ｒ³がテトラゾリルである請求項１記載の糖尿病性腎症
または糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項１１】Ｒ¹が低級アルキルでかつＹが−Ｏ−
で、Ｒ²がシクロヘキシルオキシカルボニルオキシで置
換された低級アルコキシカルボニルで、Ｒ³がテトラゾ
リルである請求項１記載の糖尿病性腎症または糸球体腎
炎の予防または治療剤。
【請求項１２】式（Ｉ）で表される化合物が（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラートである請求項
１記載の糖尿病性腎症または糸球体腎炎の予防または治
療剤。
【請求項１３】式（Ｉ）で表される化合物が２−エトキ
シ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸である請求項１記載の糖尿病性
腎症または糸球体腎炎の予防または治療剤。
【請求項１４】式（Ｉ）で表される化合物がピバロイル
オキシメチル２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
トである請求項１記載の糖尿病性腎症または糸球体腎炎
の予防または治療剤。
【請求項１５】式（１）で表される化合物が２−エトキ
シ−１−〔〔２′−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸である請求項１記載の糖尿病性腎症または
糸球体腎炎の予防または治療剤。