PT620733E

PT620733E - Composicoes farmaceuticas contendo nifedipina e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT620733E
Application number: PT93901850T
Authority: PT
Inventors: David Trigger
Original assignee: Ethical Pharmaceuticals U K Li
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 2000-08-31
Also published as: NZ246374A; PL170935B1; FI943316L; SE9402457L; RU94035739A; AU3263693A; US5594013A; DE69328245D1; HUT67426A; RU2106139C1; NL9320021A; ATE191144T1; ES2146227T3; FI943316A0; GB2277872B; AU659529B2; ZA93195B; EP0620733A1; JPH07503003A; DK83794A

Description

ΕΡ Ο 620 733/PT

DESCRICÀO “ComposiçOes farmacêuticas contendo nifedipina e processo para a sua preparação.”

Campo técnico O presente invento refere-se a composições farmacêuticas contendo nifedipina e a um processo para a sua preparação. O presente invento refere-se, em particular, a uma formulação farmacêutica de libertação lenta contendo nifedipina que proporciona um padrão de libertação regulai e prolongada aquando da administração e, na sua forma mais preferida, pode ser administrada uma vez por dia. O invento também se refere a um processo para a sua preparação.

Antecedentes do invento A droga nifedipina é correntemente usada na forma de formas de dosagem farmacêuticas de libertação rápida e libertação relativaiuenle lenta para o tratamento de angina aguda e hipertensão crónica, respectivamente. Parece que, para o tratamento de angina aguda, é desejável atingir rapidamente concentrações de nifedipina no plasma relativamente elevadas e este requisito é correntemente satisfeito por uma preparação consistindo numa solução de nifedipina em polietilenoglicol de baixo peso molecular, contida dentro de cápsulas de gelatina mole. Para o tratamento de hipertensão parece que é mais desejável manter concentrações de nifedipina no plasma numa gama de concentrações muito menores. Preparações de libertação modificada da substância estão disponíveis para este fim, embora estas ainda necessitem, na sua maioria, que se tomem múltiplas doses diárias, o que é não só uma desvantagem clínica, na medida em que o controlo sintomático da condição não pode ser optimizado, mas também uma desvantagem do ponto de vista do paciente. O inconveniente de tomar uma dosagem mais do que uma vez ao dia pode influenciar a complacência com o regime de dosagem, conduzindo também a rendimento clínico pobre. A razão para os dois tipos de formulação significativamente diferentes é que a nifedipina é per se muito pouco solúvel em água. Por isso, muitas das especificações de patente em sistemas de libertação controlada de nifedipina descrevem, na realidade, meios de elevação, mais do que de supressão, da solubilidade da nifedipina.

Deste modo, na Patente Europeia N° 0047899 (que corresponde à Patente Canadiana N° 1180277) conscguc-sc o controlo da dissolução dc nifedipina processando o material para 2 2 8Ί 991 ΕΡ Ο 620 733 / ΡΤ originar uma área de superfície específica grande de 0,5 a 6 m /g. O fascículo divulga a produção de cristais finos de nifedipina por trituração e peneiração, mas não por outros métodos.

De modo semelhante, em WO 86/01717 consegue-se o controlo da dissolução de nifedipina limitando a sua área de superfície específica de 0,1 a 0,42 m/ge revestindo os cristais de nifedipina, misturados com uma quantidade igual de um enchimento, em esferóides inertes através de aglutinantes adequados.

Consegue-se ainda um aumento da dissolução de nifedipina processando o material para formar uma solução adsorvida numa base sólida (como na Patente Britânica N° 1456618), ou para formar uma solução sólida (também conhecida por um co-precipitado) com polietilenoglicol de elevado peso molecular (Pedido de Patente Europeia N° 0220760) ou um éster ou éter de polietilenoglicol (Pedido de Patente Europeia N° 0249587) ou com outros materiais seleccionados, incluindo polivinilpirrolidona (Patente Britânica N° 1579818).

Esta capacidade da polivinilpirrolidona para aumentar as características de solubilidade de determinados materiais, formando com eles co-precipitados, está agora razoavelmente bem documentada. E também de aceitação geral que para formar esses co-precipitados a quantidade dé polivinilpirrolidona usada deve ser um excesso da quantidade de material activo.

Na nossa Patente Europeia N“ 385582 descrevemos composições farmacêuticas nas quais a polivinilpirrolidona, numa quantidade inferior à quantidade de nifedipina, na realidade, abranda significativamente a dissolução de nifedipina da forma de dosagem sólida concluída. Mais concretamente, em EP 385582 divulga-se uma composição farmacêutica que compreende partículas de um transportador finamente dividido, solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, revestido com micropartículas de nifedipina, possuindo a maioria das quais um tamanho de partícula de 100 micrómetros ou menos, na presença de polivinilpirrolidona, estando a poliviriilpirrolidona presente numa quantidade de 10 a 90% em peso, baseada no peso do nifedipina.

Verificámos que essas composições podem proporcionar uma libertação lenta de nifedipina durante um período até cerca de 12 horas, i.e. para proporcionar uma potencial composição para a administração duas vezes ao dia de nifedipina. Foram infrutíferas as tentativas para abrandar a libertação de nifedipina dos comprimidos, aumentando a quantidade dc polivinilpirrolidona, e a adição dc outros materiais ao sistema diluíram o 84 991 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ 3 «^6» efeito da polivinilpirrolidona e, portanto, apenas conseguiram acelerar a libertação de nifedipina das composições.

As resinas acrílicas foram anteriormente usadas em composições em comprimido. No entanto, foram usadas em quantidades relativas muito maiores do que no presente invento, e as composições resultantes apresentam perfis de libertação curtos.

Em GB 2229095 descrevem-se composições contendo nifedipina na forma cristalina, agente de hidrofilização e agente retardador. A polivinilpirrolidona é mencionada como agente de hidrofilização, mas não é dado nenhum exemplo. Para uma composição de libertação prolongada, a quantidade necessária de agente retardador está na gama de 0,2 a 1,5 partes por peso, em relação ao teor de nifedipina. Neste documento, prefere-se o poli(butirato de vinilo) como agente retardador, visto dizer-se ser necessária uma quantidade menor do que se se usasse um polímero acrílico.

Em WO 86/01717 a nifedipina é revestida pulverizando para cima de grânulos de sacarose que foram primeiro molhados com polivinilpirrolidona. Os grânulos revestidos são depois molhados com Eudragit (um polímero acrílico) numa razão de 35 partes em peso de Eudragit para uma parte em peso de nifedipina.

Sugimoto et al. em Drug Development and Industrial Pharmacy (1980), 6, p. 137-160 e em Chem. Pharm. Buli. (1982) 30, (12), p.4479-2288 discutem a utilização de materiais poliméricos para aumentar a solubilidade de PVP em co-precipitados, resultando em formulações de nifedipina com características de libertação rápida. Quando se menciona PVP, a quantidade de PVP usada nos co-precipitados de nifedipina com PVP é sempre em quantidades em excesso do teor de nifedipina.

Sumário do invento

Existe uma necessidade para um potencial produto para administração uma vez ao dia de nifedipina. Verificámos, surpreendentemente, que a adição de uma resina acrílica a determinadas composições farmacêuticas, por exemplo as divulgadas na nossa anterior Patente Europeia N° 385582 resulta em composições que podem tomar-se úteis como tratamentos uma vez ao dia. O presente invento proporciona uma composição fannacêutica que compreende partículas de um transportador solúvel em água, faimaceuticamente aceitável, finamente dividido, revestido com uma mistura de nifedipina com polivinilpirrolidona ou um

84 091 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ 4 copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, e um polímero farmaceuticamente aceitável à base de acrílico, sendo a razão de peso da polivinilpirrolidona ou copolímero de N-vinilpirrolidona e copolímero de acetato de vinilo para o teor de nifedipina na gama de 1:1 a 1:10 e sendo a razão em peso do polímero à base de acrílico para o teor de nifedipina na gama de 1:4 a 1:20. O presente invento inclui, também, no seu âmbito, um processo para a preparação das composições farmacêuticas definidas acima, processo esse que compreende a formação de uma solução de nifedipina, polivinilpirrolidona ou um copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo e um polímero farmaceuticamente aceitável à base de acrílico (que pode ser, por exemplo, uma resina acrílica) num solvente adequado, o revestimento das partículas de um transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, de partículas finamente divididas, que seja insolúvel no solvente com a solução e a evaporação do solvente da superfície das partículas revestidas de transportador.

Ao longo da presente especificação, o copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo será referido como um “copolímero de N-vinilpirrolidona”. Um exemplo adequado de um tal copolímero é o Kollidon VA 64, que se pode obter em BASF.

Todas as razões são em peso. De preferência, a razão do polímero à base de acrílico para o teor de nifedipina é na gama de 1:5 a 1:12. De maior preferência, esta razão é na gama de 1:6 a 1:10. É ainda preferível que a razao do teor de polivinilpirrolidona ou copolímero de N-vinilpirrolidona na composição para o teor de nifedipina seja na gama de 1:2 a 1:8. Muito preferivelmente esta razão está na gama de 1:2 a 1:5. Uma razão particularmente vantajosa é 1:4.

Numa forma de elevada preferência do invento, a nifedipina encontra-se na composição numa forma predominantemente amorfa. Acreditamos que a composição é uma camada allaineiile amorfa de uma solução sólida de polivinilpirrolidona (ou copolímero de N-vinilpirrolidona), nifedipina e polímero à base de acrílico, revestida no transportador, ao contrário da nifedipina que está na forma cristalina. No entanto, o invento não é para ser limitado por considerações teóricas e não se exclui a possibilidade de alguma da nifedipina poder ter alguma estrutura cristalina.

Nos nossos próprios estudos de SEM (microscópio electrónico de varrimento), não foi observado nenhuma nifedipina cristalina. 84 991 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ

De preferência, a quantidade de droga libertada de uma composição em conformidade com o invento num teste de dissolução in vitro relaciona-se melhor com o tempo numa relação linear do que numa relação com a raiz quadrada do tempo.

De forma vantajosa, as unidades de dosagem formadas a partir de uma composição do invento podem proporcionar uma libertação de nifedipina substancialmente linear durante 8 horas ou mais.

Descricão de concretizações especificas O transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, pode ser qualquer transportador que é normalmente utilizado na preparação de composições farmacêuticas, por exemplo, lactose, sacarose, manose, sorbitol, ou suas misturas. O transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, tem de preferência um tamanho de partículas inferior a 250 micrómetros e tem também de preferência uma área de superfície específica superior a 0,5 m2/g.

Embora os copolímeros de polivmilpÍrrolidona e de N-vinilpirrolidona sejam conhecidos como aglutinantes para utilizar na preparação de várias composições farmacêuticas, esses materiais têm, quando utilizados nas proporções aqui especificadas e incorporadas junto com o polímero à base de acrílico na forma descrita, um efeito específico no controlo da velocidade de dissolução e de libertação de nifedipina a partir das partículas revestidas do transportador. O polímero à base de acrílico, farmaceuticamente aceitável, que é incorporado nas composições farmacêuticas do presente invento pode ser qualquer polímero à base de acrílico, farmaceuticamente aceitável, adequado. Por polímero à base de acrílico queremos dizer um polímero cujas unidades de monómero sejam principal ou totalmente acrílico ou alilacrilato. Podem estar presentes pequenas quantidades de copolímero, e.g. até 10% em peso. O polímero à base de acrílico pode ser catiónico, não-iónico ou aniónico e pode ser, por exemplo, um poliacrilato, um polimetacrilato ou um copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílicn. Qualquer destes pode ter baixo teor de grupos de amónio quaternário. São de elevada preferência os polímeros à base de acrílico não iónicos, assim como o são as resmas acrílicas. Exemplos de polímeros à base de acrílico adequados são toda a gama comercializada sob a marca registada EUDRAGIT por Rohm Pharma GmbH.

Ao efectuar o processo do presente invento, o transportador solúvel em água pode ser 6 84 991 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ revestido com polímero à base de nifedipina/polivinilpirrolidona/acrílico, num processo de um só passo ou numa forma passo a passo. Por exemplo, todas as soluções podem ser revestidas sobre o transportador num único passo ou, altemativamente e de preferência, parte da solução pode ser revestida sobre o transportador e a mistura granulada e seca, seguida de revestimento do granulado seco com a restante parte da solução e secagem e granulação da mistura resultante. Este processo passo a passo pode ser realizado em mais do que dois passos. O solvente que é utilizado no processo do invento deve ser um solvente para a nifedipina, a polivinilpirrolidona e o polímero à base de acrílico, mas não deve dissolver o transportador farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes adequados são álcoois alifáticos inferiores, cloreto de metileno ou clorofórmio. O solvente mais preferido para utilizar é o clorofórmio. O solvente evapora-se da superfície das partículas de transportador revestidas, deixando assim a nifedipina na presença da polivinilpirrolidona e do polímero à base de acrílico, revestido sobre as partículas finamente divididas do transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável. Como foi mencionado, prefere-se que neste revestimento a nifedipina mostre características amorfas, em vez de cristalinas. A composição farmacêutica do presente invento pode ser formulada numa forma de unidade dosagem de sólida, tal como comprimidos ou cápsulas, numa forma convencional. Na preparação dessas formulações convencionais, podem ser utilizados aditivos tais como lubrificantes, aglutinantes, estabilizantes, etc.

As composições farmacêuticas do presente invento possuem boa estabilidade e são facilmente reproduzíveis. Durante a preparação das composições não é necessária moagem, e isso evita a formação de pó de nifedipina.

Será de notar que as técnicas de moagem seca são demoradas e dispendiosas e, além disso, que o pó de uma droga como a nifedipina é potencialmente perigoso. Assim, o processo do presente invento proporciona uma via simples e económica para a produção de uma composição farmacêutica compreendendo nifedipina. O presente invento será ainda descrito com referência aos seguintes Exemplos e aos esquemas em anexo, nos quais: 7 84 991 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ

Breve descrição das figuras A Figura 1 ilustra a velocidade de libertação de nifedipina em testes de dissolução in vitro a partir dos comprimidos dos Exemplos de 1 a 4; A Figura 2 ilustra os níveis médios de nifedipina no sangue atingidos após a administração, a voluntários humanos, de um comprimido de acordo com o descrito no Exemplo 3, em comparação com duas outras composições; e

As Figuras de 3 a 5 sao microfotografias de SEM de grânulos em conformidade com o invento.

Parte experimental A. Método eeral de processamento

Dissolveu-se nifedipina e polivinilpirrolidona (PVP) em clorofórmio (quantidade nominal de 0,15 ml de clorofórmio por comprimido, contendo um teor nominal de 30 mg de nifedipina) e misturou-se usando um misturador de hélice. Dissolveu-se resina acrílica (Eudragit RS 100) na solução resultante e misturou-se durante 10 minutos.

Colocou-se lactose num granulador misturador e granulou-se com metade da solução de nifedipina/resina acrílica. Continuou-se a agitar durante um minuto após a adição da solução, após o que se parou o agitador, se raspou o recipiente, se reiniciou o agitador e se agitou o granulado húmido durante ainda uns quatro minutos. Secou-se o granulado húmido resultante em leito fluidizado durante quinze minutos a uma temperatura de admissão de ar de 60°C. O granulado seco do primeiro passo retomou ao misturador/granulador e regranulou novamente com a restante solução de nifedipina/resina acrílica, e agitou-se o granulado resultante durante um minuto. Parou-se o agitador, rasparam-se as paredes do recipiente, reiniciou-se o agitador e misturou-se o granulado húmido durante ainda uns quatro minutos. Secou-se o granulado húmido resultante em leito fluidizado durante dez minutos a uma temperatura de admissão de ar de 60°C.

Peneirou-se o granulado seco resultante através de um peneiro de aço inoxidável de 1 mm de malha e secou-se em leito fluidizado a uma temperatura de admissão de ar de 60°C.

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Adicionaram-se ao granulado seco quantidades apropriadas de óleo de rícino hidrogenado e talco purificado, para serem utilizados como lubrificantes, e misturaram-se num misturador de cone em Y durante dez minutos.

Comprimiu-se o granulado lubrificado resultante em comprimidos.

Exemplo 1

Preparação de uma comnosicão contendo polímero acrílico e nifedinina nnma razão em peso de 1:12.

Prepararam-se comprimidos, usando o procedimento geral detalhado acima em A, possuindo cada um a seguinte composição:

Partes em peso Nifedipina 30,0 Polivinilpirrolidona 7,5 Lactose 300,0 Polímero acrílico (Eudragit RS) 2,5 Óleo de rícino hidrogenado 3,5 Talco purificado 7,1

Efectuaram-se testes de dissolução in vitro usando o Aparelho de teste 2 de dissolução USP, usando uma velocidade de pás de 50 rpm, operada a 37°C com solução aquosa de dodecilsulfato de sódio a 2,5% em p/v usada como meio de teste de dissolução. A velocidade de libertação de nifedipina destes comprimidos nestes testes de dissolução está representada na Figura 1.

Exemolo 2

Preparação de uma composição contendo polímero acrílico e nifedipina numa razão em peso de 1 : 8.57.

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Partes em peso Nifedipina 30,0 Polivinilpirrolidona 7,5 Lactose 300,0 Polímero acrílico (Eudragit RS) 3,5 Óleo de rícino hidrogenado 3,5 Talco purificado 7,1

Efectuaram-se testes de dissolução de acordo com o procedimento do Exemplo 1 e os resultados encontram-se representados na Figura 1.

Exemplo 3

Preparação de uma composição contendo polímero acrílico e nifedipina numa razão em peso de 1 : 6.67,

Partes em peso Nifedipina 30,0 Polivinilpirrolidona 7,5 Lactose 300,0 Polímero acrílico (Eudragit RS) 4,5 Óleo de rícino hidrogenado 3,5 Talco purificado 7,1

Efectuaram-se testes de dissolução de acordo com o procedimento do Exemplo 1B e os resultados encontram-se representados na Figura 1.

Exemplo 4

Preparação dc uma composição contendo polímero acrílico c nifcdioina numa razão em peso de 1 : 4,7,

Prepararam-se comprimidos, usando o procedimento geral detalhado acima em A, possuindo cada um a seguinte composição: 10 84 991 ΕΡ Ο 620 733 / ΡΤ

Partes em peso Nifedipina 30,0 Polivinilpirrolidona 7,5 Lactose 300,0 Polímero acrílico (Eudragit RS) 6,38 Óleo de rícino hidrogenado 3,5 Talco purificado 7,1

Efectuaram-se testes de dissolução de acordo com o procedimento do Exemplo 1 e os resultados encontram-se representados na Figura 1. O Quadro 1 apresenta os dados dos testes de dissolução dos exemplos de 1 a 4 na forma de tabela, e mostra o perfil de dissolução ao longo de um período ligeiramente maior do que o faz a Figura 1. O quadro dá também o tempo para a libertação de 50% (T50) para cada formulação. Em particular, são muito úteis as formulações dos Exemplos 2 e 3 com valores de T50 à volta das 7 horas.

Exemplo 5

Preparação de uma composição contendo polímero acrílico e nifedipina numa razão em peso de 1 ; 7.5.

Prepararam-se comprimidos, usando o procedimento geral detalhado acima, possuindo cada um a seguinte composição:

Partes em peso Nifedipina 30,0 Polivinilpirrolidona 7,5 Lactose 300,0 Polímero acrílico (Eudragit RS) 4,0 Óleo de rícino hidrogenado 3,5 Talco purificado 7,1

Usaram-se comprimidos deste Exemplo num teste descrito a seguir. 11 84 991 ΕΡ Ο 620 733 / ΡΤ

Quadro 1

Tempo (h) Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Perfil de teste de dissolução: percentagem média libertada de 6 quadros repetidos no tempo (h). 1,0 7 4 1,5 16 10 2,0 15 6 3,0 31 18 22 10 4,0 28 14 4,5 48 29 5,0 35 19 6,0 70 42 45 24 7,0 52 32 7,5 84 57 8,0 62 37 9,0 73 10,0 77 10,5 85 12,0 86 16,0 80 17,0 85 T5o** 4,6 6,8 6,8 11,4 **Τ50= tempo para libertação de 50% O procedimento de dissolução in vitro usado nestes testes mostrou dar resultados que se correlacionam muito satisfatoriamente com os resultados in vivo numa larga gama de velocidades de libertação.

Exemulu 6 O quadro 2 abaixo mostra os resultados de testes de dissolução in vitro efectuados tal como nos Exemplos 1-4 em três séries de desenvolvimento à escala com polivinilpirrolidona e nifedipina, em razões em peso de 1:7,9, 1:4 e 1:2,7. O polímero acrílico (Eudragit RS) na formulação de cada lote estava numa razão em peso de 1:6,67 relativamente à nifedipina. O lote N° 2 foi equivalente à formulação no Exemplo 3. 12 84 991

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LoteN0 1 2 3 Razão PVP: N 1 :7,9 1 :4 1 :2,7 Tempo (h) % de nifedipina libertada 0,25 2 2 1 0,5 3 4 4 1 8 7 5 2 13 13 11 3 21 21 16 4 30 26 22 5 36 33 26 6 42 40 29 7 49 48 33 8 55 57 39

Características de libertação

Verificámos que o perfil de libertação de droga das composições em conformidade com o presente invento segue de perto a cinética de ordem zero. Isto contrasta com os produtos de arte anterior, para os quais o perfil é não linear devido a libertação de droga controlada por difusão. O perfil linear de libertação tem uma vantagem importante, uma vez que uma velocidade constante de fornecimento de droga ao corpo resultará em níveis sanguíneos relativamente constantes. No tratamento de problemas crónicos de coração com nifedipina, isto é especialmente vantajoso. Além disso, os efeitos secundários associados ao uso de nifedipina podem ser reduzidos, uma vez que estes estão frcqucntcmcntc associados a picos no nível de nifedipina no sangue. A análise estatística dos dados de libertação das séries de comprimidos submetidos aos testes de dissolução in vitro mostra que o padrão de libertação de droga dos comprimidos em conformidade com o presente invento segue substancialmente a cinética de libertação de ordem zero. Por outras palavras, a relação entre a quantidade de droga libertada e o tempo é linear. Isto significa que a quantidade de droga disponível para absorção é razoavelmente constante durante um período de tempo.

Os dados de libertação de repetidos comprimidos individuais são padronizados de acordo com as equações que representam:

84 991 ΕΡ Ο 620 733 / ΡΤ 13 (a) a relação linear da quantidade de droga libertada (Q) em função do tempo (t) no teste de dissolução in vitro (Qat) e (b) a relação entre a quantidade de droga libertada (Q) e a raiz quadrada do tempo (V t) no teste de dissolução in viti-o (QaV t ) desde o início até um nível de pelo menos 70% de libertação do produto, em cada caso. 1. A qualidade relativa do ajuste dos resultados experimentais a cada um dos modelos é avaliada pelo coeficiente de correlação do momento de produto de Pearson (valor r) para cada comprimido individual testado. 2. Cada valor r é transformado no valor “Z de Fisher” calculado da seguinte foima: 1 + r Z = 0,5 ln- 1-r 3. Os valores repetidos de “Z” obtidos a partir dos resultados de dissolução individual dos comprimidos das relações linear e raiz quadrada do tempo são depois comparados usando procedimentos estatísticos paramétricos padrão, por exemplo, testes t de duas amostras ou a análise unidireccional do teste de variância (ANOVA) para determinar o significado estatístico da diferença da boa qualidade do ajuste dos dados experimentais, para cada uma destas relações.

Com relação linear queremos dizer uma relação na qual é satisfeita uma ou ambas as condições seguintes: a) o valor da média aritmética de Z dos resultados repetidos de libertação de droga ajustados à relação linear é maior do que o valor da média aritmética de Z dos resultados repetidos de libertação de droga ajustados à relação da raiz quadrada do tempo, e/ou b) no teste t (ou ANOVA) o significado da diferença (um extremo) é igual a, ou inferior a, um valor dep = 0,5.

Esse valor de p representa a situação em que existe pelo menos 95% de probabilidade do ajuste dos resultados de libertação experimentais ao modelo linear ser melhor do que o ajuste ao modelo de raiz quadrada do tempo. 14 84 991 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ

Os resultados da análise estatística dos dados das séries encontram-se tabelados abaixo (Quadro 3). As séries representam uma série de formulações contendo tíudragit (como polímero à base de acrílico) ao longo de uma gama. Também representam o fabrico à escala de desenvolvimento (3300 comprimidos) até à escala de produção (113.000 comprimidos): em cada caso, os resultados indicam que a boa qualidade do ajuste dos dados de libertação in vitro ao modelo de ordem zero é melhor do que à relação raiz quadrada do tempo.

Quadro 3

Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 5 Exemplo 3 Exemplo 3 Exemplo 3 Exemplo 4 Tamanho da série (número de comprimidos) 3300 113000 113000 3300 3300 56800 3300 Teor de nifedipina (mg/comprimido) 30 30 30 30 30 30 30 Teor de resina acrílica (mg/comprimido) 2,S 3,5 4,0 4,5 4,5 4,5 6,4 Ajuste à relação de ordem zero: r = 0,9973 0,9970 0,9968 0,9967 0,9921 0,9990 0,9960 Z- 3,2984 3,2553 3,2176 3,2030 2,7673 3,8107 3,1032 Ajuste í relação raiz quadrada de tempo: r = 0,9885 0,9810 0,9893 0,9729 0,9617 0,9889 0,9464 z ~ 2,5779 2,3222 2,6126 2,1440 1,9678 2,5958 1,7958 ^ordem zero Razão ^ tempo 1,28 1,40 1,23 1,49 1,41 1,47 1,73 Significado da diferença entre Z ordem zero / Zraiz quadrada do tempo: p- <0,001 <0,001 0,013 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Os valores encontrados mostram que é possível obter libertação de droga de ordem zero dos comprimidos a) ao longo de uma gama de formulações e b) quando se produz os comprimidos no laboratório (série à escala de desenvolvimento) ou em fábrica convencional farmacêutica de processamento à escala de produção.

Exemplo 7 A Figura 2 ilustra os níveis de nifedipina intacta, i.e. a droga que não sofreu qualquer forma de metabolismo e que está presente na circulação sanguínea na forma química em que foi administrado, seguindo doses únicas de 10 mg de uma formulação de libertação imediata (rotulada como “cápsulas de libertação de lmm”), ou 30 mg na forma dos comprimidos do Exemplu 3, ou ua forma de comprimidos de Procardia XL que é um produto de nipedipina 15 15

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ΕΡ Ο 620 733/PT de libertação controlada comercializado nos EUA como um dispositivo regulado por osmose (rotulado como “comprimido osmótico de 30 mg”). O perfil nível sanguíneo vs. tempo para o produto do Exemplo 3 apresenta as seguintes vantagens: i) apresenta um prolongamento da libertação de nifedipina e da absorção no corpo cm comparação com o produto dc libertação imediata; ii) não sofre do tempo de demora inicial apresentado pelo produto que está na forma de um dispositivo regulado por osmose; e iii) pode proporcionar libertação controlada de nifedipina de uma maneira que sugere a utilidade clinica do produto quando administrado uma vez ao dia.

Exemplo 8

Fabricaram-se três conjuntos de grânulos em conformidade com (a) o Exemplo 2 num pequeno lote de 3.000 comprimidos (conjunto 1), (b) o Exemplo 2 num lote de 113.000 comprimidos (conjunto 2) e (c) o Exemplo 3 (exceptò para o passo de secagem) num lote de 3.300 comprimidos (conjunto 3). Usaram-se os conjuntos num estudo de microscópio de varrimento de electrões. Os grânulos do conjunto 3 foram secos em tabuleiro em vez de serem secos em leito fluidizado.

Prepararam-se os grânulos e examinaram-se usando um microscópio de varrimento de electrões ISI 100A, com uma tensão de aceleração de 10 kv, a uma distância de trabalho de 20 mm.

Examinaram-se três campos para cada amostra a uma ampliação de xl250. Os resultados da ampliação no campo 1 são apresentados apenas nas microfotografias das Figuras de 3 a 5 (Fig.3 = conjunto 1; Fig.4 = conjunto 2; Fig.5 = conjunto 3). Os outros dois campos originaram um aspecto semelhante. Todos os três conjuntos deram a sensação de grânulos de comprimido padrão. Não se observaram cristais de nifedipina em qualquer dos campos de visão, indicando que a nifedipina existia numa fase amorfa.

Lisboa, 24. M 2000

Por Ethical Pharmaceuticals (U.K.) Limited - O AGENTE OFICIAL -

BA CUNHA FERRE1R/ Ag. Qf. Pr. !nd. Roo das Flores, 74 * 4.

CTADJUNlO

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Claims

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R4 001 ΕΡ 0 620 733 / PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de libertação lenta que compreende partículas finamente divididas de um transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, revestidas com uma mistura de nifedipina com polivinilpirrolidona ou um copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, e um polímero à base de acrílico farmaceuticamente aceitável, estando a razão de peso da polivinilpirrolidona ou do copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo para o teor de nifedipina na gama de 1:1 a 1:10, e estando a razão de peso do polímero à base de acrílico para o teor de nifedipina na gama de 1:4 a 1:20.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a dita razão do polímero à base de acrílico para o teor de nifedipina está na gama de 1:5 a 1:12.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que a dita razão do polímero à base de acrílico para o teor de nifedipina na composição está na gama de 1:6 a 1:10.
4. Composição de acordo com qualquer reivindicação 1, em que a dita razão do teor de polivinilpirrolidona ou do copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo para o teor de nifedipina na composição está na gama de 1:2 a 1:8.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que a dita razão de polivmilpiiiolidona ou do copolímero de N-vinilpirrolidona e acelalu de vinilo está na gama de 1:2 a 1:5.
6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a quantidade de nifedipina libertada dos comprimidos da composição num teste de dissolução in vitro se relaciona melhor com o tempo através de uma relação linear do que através de uma relação com a raiz quadrada do tempo.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a nifedipina está presente na forma amorfa.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, possui um tamanho de partículas inferior a 250 pm.

84 091 ΕΡ 0 620 733/PT 2/3
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o transportador solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, é lactose, sacarose ou manose ou uma mistura de dois ou mais destes.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o transportador farmaceuticamente aceitável possui uma área superficial específica superior a 0,5 m2/g.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que está na forma de unidades de dosagem sólidas.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que a forma da unidade de dosagem sólida é um comprimido ou uma cápsula.
13. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que contém nifedipina como agente activo, polivinilpirrolidona ou um copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, e um polímero à base de acrílico farmaceuticamente aceitável, estando a razão em peso de polivinilpirrolidona ou do copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo para o teor de nifedipina na gama de 1:1 a 1:10, e estando a razão em peso do polímero à base de acrílico para o teor de nifedipina na gama de 1:4 a 1:20, processo que compreende dissolver a nifedipina, a polivinilpirrolidona ou o copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, e o polímero à base de acrílico farmaceuticamente aceitável num solvente adequado para formar uma solução, revestir as partículas de transportador finamente dividido, solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, que é insolúvel no solvente com a dita solução, e evaporar o solvente das partículas de transportador revestidas.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o transportador solúvel em água é revestido com a dita solução de um modo passo a passo.
15. Processo de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o solvente é um álcool alifático inferior, cloreto de metileno ou clorofórmio.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, em que a razão em peso da polivinilpirrolidona ou do copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo para o teor de nifedipina é de 1:2 a 1:5. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 16, em 84 991 ΕΡ Ο 620 733/ΡΤ 3/3 que as partículas revestidas são formadas numa forma de unidade de dosagem sólida. Lisboa,
24. MAI 2000 Por Ethical Pharmaceuticals (U.K.) Limited - O AGENTE OFICIAL -

o adjunto ENG.· ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Àg. Of. Pr. Ind. Sua das Flores, 74 - 4/ 1SQO LISBOA #