NL9320021A - Farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents
Farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9320021A NL9320021A NL9320021A NL9320021A NL9320021A NL 9320021 A NL9320021 A NL 9320021A NL 9320021 A NL9320021 A NL 9320021A NL 9320021 A NL9320021 A NL 9320021A NL 9320021 A NL9320021 A NL 9320021A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- nifedipine
- polyvinylpyrrolidone
- composition
- acrylic
- copolymer
- Prior art date
Links
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 41
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 4-penten-2-one Chemical compound CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 7
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical group C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten en een werkwijzevoor de bereiding daarvan
Beschrijving
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische samen¬stellingen die nifedipine bevatten en op een werkwijze voor de bereidingdaarvan. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking opeen farmaceutische formulering voor langzame afgifte die nifedipine bevaten die een regelmatig en langdurig afgiftepatroon verschaft als dezewordt toegediend en die, in de vorm die de meeste voorkeur heeft, eenkeer per dag kan worden toegediend. De uitvinding heeft tevens betrekkingop een werkwijze voor de bereiding daarvan.
Het medicament nifedipine wordt tegenwoordig gebruikt in de vorm vaneen farmaceutische doseringsvorm met een snelle afgifte en met een be¬trekkelijk langzame afgifte voor de behandeling van respectievelijk acuteangina en chronische hypertensie. Het schijnt dat het voor de acute be¬handeling van angina gewenst is snel betrekkelijk hoge nifedipine-concen-traties in plasma te verkrijgen en aan deze eis wordt tegenwoordig vol¬daan door een preparaat dat bestaat uit een oplossing van nifedipine enpolyethyleenglycol met een laag molecuulgewicht dat aanwezig is in zachtegelatine-capsules. Voor de behandeling van hypertensie schijnt het meergewenst te zijn de plasma-nifedipine-concentraties in een veel lagerconcentratietraject te houden. Gemodificeerde afgiftepreparaten van hetmiddel zijn voor dit doel beschikbaar, hoewel deze het meestal nog steedsnoodzakelijk maken dat meerdere doses per dag moeten worden toegediend,hetgeen zowel uit klinisch standpunt een nadeel is doordat de symptomati¬sche regeling van de toestand niet kan worden geoptimaliseerd alsook eennadeel vanuit het oogpunt van de patiënt. Het ongemak van het meer daneen keer per dag nemen van een dosering kan een gewenning met het regimevan de dosering geven, hetgeen eveneens tot slechte klinische prestatiesleidt.
De reden voor de twee signifikant verschillende soorten formule¬ringen is dat nifedipine als zodanig zeer slecht oplosbaar is in water.Daarom beschrijven veel octrooischriften met betrekking tot systemen voorde gecontroleerde afgifte van nifedipine middelen voor het in feite ver¬groten in plaats van onderdrukken van de oplosbaarheid van nifedipine.
In het Europese octrooischrift nr. 0.047.899 (overeenkomend met hetCanadese octrooischrift nr. 1.180.277) wordt het regelen van het oplossen van nifedipine bereikt door het op een zodanige wijze verwerken van hetmateriaal, dat dit een groot specifiek oppervlak van 0,5 tot 6 m2/gkrijgt. De beschrijving beschrijft de bereiding van fijne nifedipine-kristallen door malen en zeven maar niet op een andere wijze.
Op overeenkomstige wijze wordt in PCT/EP85/00.481 het regelen vanhet oplossen van nifedipine bereikt door het beperken van het specifiekeoppervlak daarvan tot 0,1 tot 0,42 m2/g en het bekleden van de nifedipi-ne-kristallen, gemengd met een gelijke hoeveelheid vulmiddel, op inertesferoïden door middel van geschikte bindmiddelen.
Een verder versterken van het oplossen van nifedipine wordt bereiktdoor het op een zodanige wijze verwerken van het materiaal, dat het eenoplossing vormt die is geadsorbeerd op een vaste base (als in Brits oc-trooischrift nr. 1.456.618), of dat dit een vaste oplossing (tevens be¬kend als co-precipitaat) vormt met polyethyleenglycol met een hoog mole-cuulgewicht (Europese octrooiaanvrage nr. 0.220.760) of een ester ofether van polyethyleenglycol (Europese octrooiaanvrage nr. 0.249-587) ofmet andere uitgekozen materialen, inclusief polyvinylpyrrolidon (Britsoctrooischrift nr. 1.579-818).
Dit vermogen van polyvinylpyrrolidon om de oplosbaarheidskarakteris-tieken van bepaalde materialen te versterken door coprecipitaten met zete vormen is nu betrekkelijk goed beschreven. Tevens is algemeen geaccep¬teerd dat voor het vormen van dergelijke coprecipitaten de gebruiktehoeveelheid polyvinylpyrrolidon in overmaat moet zijn ten opzichte van dehoeveelheid werkzaam materiaal.
In het Europese octrooischrift nr. 385-582 worden farmaceutischesamenstellingen beschreven waarin polyvinylpyrrolidon in een hoeveelheidkleiner dan de hoeveelheid nifedipine in feite het oplossen van nifedipi¬ne uit de gerede vaste doseringsvorm signifikant vertraagt. Meer in hetbijzonder beschrijft EP 385-582 een farmaceutische samenstelling diedeeltjes omvat van een fijn verdeelde, farmaceutisch aanvaardbare, inwater oplosbare drager die is bekleed met microdeeltjes nifedipine, waar¬bij de meerderheid van de deeltjes een deeltjesgrootte van 100 micrometerof minder heeft, bij aanwezigheid van polyvinylpyrrolidon, waarbij poly¬vinylpyrrolidon aanwezig is in een hoeveelheid van 10 tot 90 gew. %, geba¬seerd op het gewicht van nifedipine.
Gevonden werd dat deze samenstellingen een langzame afgifte vannifedipine gedurende een periode van ongeveer 12 uur kunnen verschaffen,d.w.z. een mogelijke samenstelling verschaffen voor het twee keer per dagtoedienen van nifedipine. Pogingen de afgifte van nifedipine uit de ta¬ bletten te vertragen door het vergroten van de hoeveelheid poly-vinylpyrrolidon hadden geen succes en het toevoegen van andere materialenaan het systeem verdunde het effekt van polyvinylpyrrolidon en had alleentot gevolg dat de afgifte van nifedipine uit de samenstellingen werdversneld.
Acrylharsen zijn voorheen in tabletsamenstellingen gebruikt. Ze zijnechter in veel grotere relatieve hoeveelheden dan in de onderhavige uit¬vinding gebruikt en de verkregen samenstellingen hebben korte afgifte-profielen.
GB 2.229.Ο95 beschrijft samenstellingen die nifedipine in kristal-lijne vorm, een hydrofiliserend middel en een vertragingsmiddel bevatten.Polyvinylpyrrolidon wordt genoemd als een hydrofiliserend middel maar erwordt geen voorbeeld gegeven. Voor een samenstelling met langdurige af¬gifte ligt de vereiste hoeveelheid vertragingsmiddel in het traject van0,2 tot 1,5 gewichtsdelen met betrekking tot het nifedipine-gehalte. Indit document heeft polyvinylbutyraat de voorkeur als vertragingsmiddel,omdat wordt vermeld dat een kleinere hoeveelheid wordt vereist dan wan¬neer een acrylpolymeer wordt gebruikt.
In W086/01.717 wordt nifedipine als bekleding aangebracht door ditop sucrose-granules te sproeien die eerst zijn bevochtigd met polyvinyl¬pyrrolidon. De beklede granules worden vervolgens bevochtigd met Eudragit(een acrylpolymeer) in een verhouding van 35 gewichtsdelen Eudragit pergewichtsdeel nifedipine.
Sugimoto et al. bespreken in Drug Development and Industrial Phar¬macy (198O), é, blz. 137-160 en Chem. Pharm. Buil. (1982), 30-1121, blz.4479-2288 het gebruik van polymeermaterialen voor het vergroten van deoplosbaarheid van PVP in coprecipitaten, hetgeen resulteert in nifedipi¬ne -formuleringen met snelle afgiftekarakteristieken. Waar PVP wordt ge¬noemd, is de gebruikte hoeveelheid PVP in de coprecipitaten van nifedipi¬ne met PVP altijd in overmaat ten opzichte van het nifedipine-gehalte.
Er bestaat behoefte aan een potentieel produkt voor het een keer perdag toedienen van nifedipine. Verrassenderwijs is gebleken, dat het toe¬voegen van een acrylhars aan bepaalde farmaceutische samenstellingen,bijvoorbeeld degene die worden besproken in het Europese octrooischriftnr. 385.582, resulteert in samenstellingen die bruikbaar kunnen wordenvoor het een keer per dag behandelen.
De onderhavige uitvinding verschaft een farmaceutische samenstellingdie deeltjes van een fijn verdeelde, farmaceutisch aanvaardbare, in wateroplosbare drager die is bekleed met een mengsel van nifedipine met poly- vinylpyrrolidon of een copolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinylacetaaten een farmaceutisch aanvaardbaar polymeer op acrylbasis omvat, waarbijde gewichtsverhouding polyvinylpyrrolidon of het copolymeer van N-vinyl¬pyrrolidon en vinylacetaat tot het gehalte aan nifedipine in het trajectligt van 1:1 tot 1:10 en de gewichtsverhouding van het polymeer op acryl¬basis tot het gehalte aan nifedipine in het traject ligt van 1:4 tot1:20.
De onderhavige uitvinding omvat tevens een werkwijze voor de berei¬ding van de farmaceutische samenstellingen die hiervoor, zijn gedefi¬nieerd, waarbij de werkwijze het vormen van een oplossing van nifedipine,polyvinylpyrrolidon of een copolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinyl¬acetaat en een farmaceutisch aanvaardbaar polymeer op acrylbasis (datbijvoorbeeld een acrylhars kan zijn) in een geschikt oplosmiddel, hetbekleden van deeltjes van een fijn verdeelde, farmaceutisch aanvaardbare,in water oplosbare drager die onoplosbaar is in het oplosmiddel met deoplossing en het verdampen van het oplosmiddel van het oppervlak van debeklede dragerdeeltjes omvat.
In de onderhavige beschrijving zal het copolymeer van N-vinylpyr¬rolidon en vinylacetaat worden aangeduid als een "N-vinylpyrrolidon-co-polymeer". Een geschikt voorbeeld van een dergelijk copolymeer isKollidon VA 64, dat verkrijgbaar is bij BASF.
Alle verhoudingen zijn gewichtsverhoudingen. Bij voorkeur ligt deverhouding van het polymeer op acrylbasis tot het gehalte aan nifedipinein het traject 1:5 tot 1:12. Met de meeste voorkeur ligt deze verhoudingin het traject 1:6 tot 1:10.
Verder heeft het de voorkeur dat de verhouding van het gehalte poly¬vinylpyrrolidon of N-vinylpyrrolidon-copolymeer in de samenstelling tenopzichte van het gehalte aan nifedipine in het traject ligt van 1:2 tot1:8. Met de meeste voorkeur ligt deze verhouding in het traject 1:2 tot1:5· Een bijzonder voordelige verhouding is 1:4.
In een uitvoeringsvorm van de uitvinding, die zeer veel voorkeurheeft, is het nifedipine in een hoofdzakelijk amorfe vorm in de samen¬stelling aanwezig. Aangenomen wordt dat de samenstelling uit een in hogemate amorfe laag van een vaste oplossing van polyvinylpyrrolidon (of N-vinylpyrrolidon-copolymeer), nifedipine en een polymeer op acrylbasisbestaat, die als bekleding op de drager is aangebracht en dat deze ver¬schilt van nifedipine dat een kristallijne vorm heeft. De uitvindingdient echter niet te worden beperkt door theoretische overwegingen en demogelijkheid wordt niet uitgesloten dat enig nifedipine een kristalstruk- tuur kan hebben.
Bij het eigen SEM (scanning electron microscoop) onderzoek werd geenkristallijn nifedipine waargenomen.
Bij voorkeur heeft de hoeveelheid medicijn, die wordt afgegeven uiteen samenstelling volgens de uitvinding in een in vitro oplosproef eenlineair verband met de tijd in plaats van een kwadratisch verband met detijd.
Met voordeel kunnen doseereenheden, die worden gevormd uit een sa¬menstelling volgens de uitvinding, gedurende 8 uur of langer een hoofd¬zakelijk lineaire afgifte van nifedipine verschaffen.
De farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare drager kan iederedrager zijn die gewoonlijk wordt gebruikt bij de bereiding van farmaceu¬tische samenstellingen, bijvoorbeeld lactose, sucrose, mannose, sorbitolof mengsels daarvan. De farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbaredrager heeft bij voorkeur een deeltjesgrootte die kleiner is dan 250micrometer en heeft bij voorkeur tevens een specifiek oppervlak datgroter is dan 0,5 m2/gram.
Hoewel polyvinylpyrrolidon en N-vinylpyrrolidon-copolymeren bekendzijn als bindmiddelen voor toepassing bij de bereiding van verschillendefarmaceutische samenstellingen hebben deze materialen, wanneer ze wordengebruikt in de gehaltes die hierin zijn beschreven en wanneer ze samenmet het polymeer op acrylbasis zijn opgenomen op de wijze die is beschre¬ven, een specifiek effekt op het regelen van de oplossnelheid en afgifte-snelheid van nifedipine uit de beklede dragerdeeltjes.
Het farmaceutisch aanvaardbare polymeer op acrylbasis dat is opgeno¬men in de farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvin¬ding kan ieder geschikt farmaceutisch aanvaardbaar polymeer op acrylbasiszijn. Met een polymeer op acrylbasis wordt een polymeer bedoeld waarvande monomeereenheden hoofdzakelijk of volledig uit acryl- of allyl-acrylaatgroepen bestaan. Kleine hoeveelheden, b.v. tot 10 gew.%, comono-meer kunnen aanwezig zijn. Het polymeer op acrylbasis kan kationogeen,niet ionogeen of anionogeen zijn en kan bijvoorbeeld een polyacrylaat,een polymethacrylaat of een copolymeer van acryl- en methacrylzuuresterszijn. Ieder van deze kan een laag gehalte aan quaternaire ammoniumgroepenbevatten. Niet ionogene polymeren op acrylbasis, zoals acrylharsen, heb¬ben de meeste voorkeur. Voorbeelden van geschikte polymeren op acrylbasisis de gehele reeks die door Rohm Pharma GmbH onder de merknaam EUDRAGITin de handel wordt gebracht.
Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan de in water oplosbare drager in een eentrapswerkwij ze of op eenstapsgewijze manier met nifedipine/polyvinylpyrrolidon/polymeer op acryl-basis worden bekleed. De gehele oplossing kan bijvoorbeeld in een trapals bekleding op de drager worden aangebracht, of anders en met voorkeurkan een deel van de oplossing als bekleding op de drager worden aange¬bracht en kan het mengsel worden gegranuleerd en gedroogd, gevolgd doorbekleden van het droge granulaat met het resterende deel van de oplossingen drogen en granuleren van het verkregen mengsel. Deze stapsgewijzewerkwijze kan in meer dan twee stappen worden uitgevoerd.
Het oplosmiddel dat bij de werkwijze volgens de uitvinding wordtgebruikt moet een oplosmiddel voor nifedipine, polyvinylpyrrolidon en hetpolymeer op acrylbasis zijn, maar moet de farmaceutisch aanvaardbaredrager niet oplossen. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn kleinalifatische alcoholen, dichloormethaan of chloroform. Het oplosmiddel datmet de meeste voorkeur wordt gebruikt is chloroform.
Het oplosmiddel verdampt van het oppervlak van de beklede drager-deeltjes en laat aldus nifedipine bij aanwezigheid van polyvinylpyrroli¬don en het polymeer op acrylbasis als bekleding op de deeltjes van defijn verdeelde, farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare dragerachter. Zoals is genoemd heeft het de voorkeur dat nifedipine in dezebekleding amorfe in plaats van kristallijne kenmerken vertoont.
De farmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvindingkan op gebruikelijke wijze tot een vaste eenheidsdoseringsvorm, zoalstabletten of capsules, worden geformuleerd. Bij de bereiding van derge¬lijke formuleringen kunnen gebruikelijke toevoegsels, zoals smeermidde¬len, bindmiddelen, stabiliseermiddelen enz., worden gebruikt.
De farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvindinghebben een goede stabiliteit en zijn eenvoudig te reproduceren. Tijdensde bereiding va de samenstellingen is malen niet vereist en hierdoorwordt de vorming van nifedipine-stof vermeden.
Er moet worden begrepen dat droge maaltechnieken langdradig en duurzijn en verder dat de stof van een medicijn zoals nifedipine mogelijkgevaarlijk is. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding verschaftdus een goedkope en eenvoudige weg naar de bereiding van een farmaceuti¬sche samenstelling die nifedipine bevat.
De onderhavige uitvinding zal verder worden beschreven met betrek¬king tot de volgende voorbeelden en de begeleidende tekeningen, waarin:
Figuur 1 de afgiftesnelheid van nifedipine bij in vitro oplostestsuit de tabletten van de voorbeelden I tot en met IV illustreert;
Figuur 2 het gemiddelde nifedipine-gehalte in bloed illustreert datwordt verkregen na toediening van een tablet, zoals in voorbeeld IIIwordt beschreven, in vergelijking met twee andere samenstellingen, aanmenselijke vrijwilligers; en
Figuren 3 tot en met 5 SEM-foto's zijn van granules volgens de uit¬vinding.
Experimenteel
Nifedipine en polyvinylpyrrolidon (PVP) werden opgelost in chloro¬form (nominale hoeveelheid van 0,15 ml chloroform per tablet die eennominaal gehalte van 30 mg nifedipine bevat) en met gebruik van eenpropellermenger gemengd. Acrylhars (Eudragit RS 100) werd opgelost in deverkregen oplossing en er werd 10 minuten gemengd.
Lactose werd in een meng-granuleerinrichting gebracht en met dehelft van de nifedipine/acrylhars-oplossing gegranuleerd. Het mengen werdtot een minuut na het toevoegen van de oplossing voortgezet, waarna demenger werd stopgezet, de kom werd af gekrabd, de menger opnieuw werdgestart en het natte granulaat nog vier minuten werd gemengd. Het ver¬kregen natte granulaat werd vijftien minuten bij een ingangstemperatuurvan de lucht van 60°C in een gefluïdiseerd bed gedroogd.
Droog granulaat uit de eerste trap werd teruggevoerd naar de meng/granuleerinrichting en opnieuw gegranuleerd met de rest van de nifedipi¬ne/acrylhars-oplossing en het verkregen granulaat werd een minuut ge¬mengd. De menger werd stopgezet, de wanden van de kom werden af gekrabd,de menger werd opnieuw gestart en het natte granulaat werd nog vier minu¬ten gemengd. Het verkregen natte granulaat werd tien minuten bij eeningangs temperatuur van de lucht van 60°C in een gefluïdiseerd bed ge¬droogd .
Het verkregen droge granulaat werd door een zeef van roestvast staalmet openingen van 1 mm gezeefd en bij een ingangs temperatuur van de luchtvan 60°C in een gefluïdiseerd bed gedroogd.
Geschikte hoeveelheden gehydrogeneerde ricinusolie en gezuiverdetalk, die als smeermiddel worden gebruikt, werden aan het droge granulaattoegevoegd en tien minuten in een menginrichting met een Y-vormige kegelgemengd.
Het verkregen gesmeerde granulaat werd tot tabletten geperst.Voorbeeld I
Bereiding van een samenstelling die een acrvlpolvmeer en nifedipine in een gewichtsverhouding van 1:12 bevat
Onder toepassing van de algemene werkwijze die hierboven is beschre¬ven werden tabletten met de volgende samenstelling bereid:
Gewichtsdelen
Nifedipine 30,0
Polyvinylpyrrolidon 7,5
Lactose 300,0
Acrylpolymeer (Eudragit RS) 2,5
Gehydrogeneerde ricinusolie 3,5
Gezuiverde talk 7,1
In vitro oplostests werden uitgevoerd onder toepassing van de USPoplostest-inrichting 2, waarbij bij 37°C met een roersnelheid van 50 opmwerd gewerkt en een oplossing in water van 2,5% gew./vol. natriumdodecyl-sulfaat werd gebruikt als het testmedium voor het oplossen.
De afgiftesnelheid van nifedipine uit deze tabletten in deze oplos¬tests is uitgezet in figuur 1.
Voorbeeld II
Bereiding van een samenstelling die een acrvlpolvmeer en nifedipine ineen gewichtsverhouding van 1:8.57 bevat
Onder toepassing van de algemene werkwijze die hierboven is beschre¬ven werden tabletten met de volgende samenstelling bereid:
Gewichtsdelen
Nifedipine 30,0
Polyvinylpyrrolidon 7,5
Lactose 300,0
Acrylpolymeer (Eudragit RS) 3,5
Gehydrogeneerde ricinusolie 3,5
Gezuiverde talk 7,l
Oplostests werden volgens de werkwijze van voorbeeld I uitgevoerd ende resultaten zijn uitgezet in figuur 1.
Voorbeeld III
Bereiding van een samenstelling die een acrvlpolymeer en nifedipine ineen gewichtsverhouding van 1:6.67 bevat
Onder toepassing van de algemene werkwijze die hierboven is beschre¬ven werden tabletten met de volgende samenstelling bereid:
Gewichtsdelen
Nifedipine 30,0
Polyvinylpyrrolidon 7 * 5
Lactose 300,0
Acrylpolymeer (Eudragit RS) 4,5
Gehydrogeneerde ricinusolie 3,5
Gezuiverde talk 7,1
Oplostests werden volgens de werkwijze van voorbeeld I uitgevoerd ende resultaten zijn uitgezet in figuur 1.
Voorbeeld IV
Bereiding van een samenstelling die een acrvlpolvmeer en nifedipine ineen gewichtsverhouding van 1:4.7 bevat
Onder toepassing van de algemene werkwijze die hierboven is beschre¬ven werden tabletten met de volgende samenstelling bereid:
Gewichtsdelen
Nifedipine 30,0
Polyvinylpyrrolidon 7,5
Lactose 300,0
Acrylpolymeer (Eudragit RS) 6,38
Gehydrogeneerde ricinusolie 3,5
Gezuiverde talk 7,1
Oplostests werden volgens de werkwijze van voorbeeld I uitgevoerd ende resultaten zijn uitgezet in figuur 1.
Tabel A geeft de gegevens van de oplostest van de voorbeelden I toten met IV in tabelvorm en toont het oplosprofiel over een iets langereperiode dan figuur 1. De tabel geeft tevens de tijdsduur tot een afgiftevan 50# (T50) voor iedere formulering. De T50-waarden van deze formule¬ringen tonen dat het bruikbare preparaten zijn voor een toediening vaneen keer per dag. In het bijzonder de formuleringen van de voorbeelden IIen III met T50-waarden rond 7 uur zijn zeer bruikbaar.
Voorbeeld V
Bereiding van een samenstelling die een acrvlpolvmeer en nifedipine ineen gewichtsverhouding van 1:7.5 bevat
Onder toepassing van de algemene werkwijze die hierboven is beschre¬ven werden tabletten met de volgende samenstelling bereid:
Gewichtsdelen
Nifedipine 30,0
Polyvinylpyrrolidon 7,5
Lactose 300,0
Acrylpolymeer (Eudragit RS) 4,0
Gehydrogeneerde ricinusolie 3,5
Gezuiverde talk 7.1
De tabletten van dit voorbeeld werden gebruikt in een test die hier¬na is beschreven.
Tabel A
**T50 = tijdsduur tot een afgifte van 50%
De in vitro oploswerkwijze die werd gebruikt in deze tests bleek resultaten te geven die zeer bevredigend overeenkomen met in vivo resul¬taten over een breed traject aan afgiftesnelheden.
Voorbeeld VI
Tabel B toont de resultaten van in vitro oplostests die zijn uit¬gevoerd als in voorbeeld I-IV bij drie ladingen op ontwikkelingsschaalmet gewichtsverhoudingen polyvinylpyrrolidon tot nifedipine van 1:7,9*1:4 en 1:2,7· Het acrylpolymeer (Eudragit RS) in iedere formulering vande lading had een gewichtsverhouding van 1:6,67 niet betrekking tot nife¬dipine. Lading nr. 2 was equivalent met de formulering van voorbeeld III.
Tabel B
Afgiftekarakteristieken
Er werd gevonden dat het afgifteprofiel van het medicament uit sa¬menstellingen volgens de onderhavige uitvinding een nulde-orde kinetiekvolgt. Dit is in tegenstelling met produkten volgens de stand der tech¬niek, waarvoor het produkt niet lineair is vanwege de door diffusie ge¬controleerde afgifte van het medicament. Het lineaire afgifteprofielheeft een signifikant voordeel, omdat een constante toevoersnelheid vanhet medicament naar het lichaam resulteert in betrekkelijk constantehoeveelheden in het bloed. Bij de behandeling van chronische hartaandoe-ningen met nifedipine is dit bijzonder voordelig. Verder kunnen de bij¬werkingen die zijn geassocieerd met het gebruik van nifedipine wordenverminderd, omdat deze vaak zijn geassocieerd met pieken in de hoeveel¬heid nifedipine in het bloed.
Statistische analyse van afgifte-gegevens van ladingen tabletten diezijn onderworpen aan de in vitro oplostest tonen dat het patroon van de medicijnafgifte uit tabletten volgens de onderhavige uitvinding eenhoofdzakelijk nulde-orde afgiftekinetiek volgt. Met andere woorden, hetverband tussen de hoeveelheid medicijn die wordt afgegeven en de tijd islineair. Dit betekent dat de hoeveelheid medicijn die beschikbaar is voorabsorptie redelijk constant is gedurende een periode.
De afgifte-gegevens uit afzonderlijke identieke tabletten zijn vol¬gens vergelijkingen weergegeven in een model, voorstellende: (a) het lineaire verband van de hoeveelheid afgegeven medicijn (Q)als een funktie van de tijd (t) in de in vitro oplostest (Qat) en (b) het verband tussen de hoeveelheid afgegeven medicijn (Q) en dewortel uit de tijd (Vt) in de in vitro oplostest (QcnTt) vanaf het begin tot een mate van ten minste 70% afgifte uit het produktin ieder geval.
1. De relatieve juistheid van het overeenkomen van de experimenteleresultaten met ieder van de modellen wordt bepaald aan de hand van decorrelatiecoëfficiënt van het produktmoment van Pearson (r-waarde) vooriedere afzonderlijk geteste tablet.
2. Iedere r-waarde wordt aan de hand van de volgende berekening omgezetin de Z-waarde van Fisher: 1+r Z=0,5 ln - 1-r 3. De veelvoud aan waarden van 'Z' die worden verkregen uit de afzon¬derlijke resultaten van het oplossen van de tabletten van het lineaire enkwadratische verband met de tijd worden vervolgens vergeleken met gebruikvan standaard parametrische statistische werkwijzen, bijvoorbeeld twee-monster-t-tests of de een-weg-analyse van de variantie (ANOVA) test, voorhet bepalen van de statistische signifikantie van het verschil van dejuistheid van het overeenkomen van de experimentele gegevens met iedervan deze relaties.
Met een lineair verband bedoelen we een verband waarbij aan een ofaan beide van de volgende voorwaarden wordt voldaan: a) de rekenkundig gemiddelde waarde van Z uit meerdere resultatenvan de afgifte van het medicijn die overeenkomen met het lineaire verbandis groter dan de rekenkundig gemiddelde waarde van Z uit meerde resul¬taten van de afgifte van het medicijn die overeenkomen met het verbanduit de wortel van de tijd en/of b) in de t-test (of ANOVA) is de signifikantie van het verschil(eenzijdig) gelijk aan of kleiner dan een waarde van p=0,5·
Een dergelijke p-waarde vertegenwoordigt de situatie waarbij er een waarschijnlijkheid van 95# is dat het overeenkomen van de experimentele i afgifte-resultaten met het lineaire model beter is dan met model hetmodel van de wortel uit de tijd.
De resultaten van de statistische analyse op de gegevens van deladingen is weergegeven in tabel C. De ladingen vertegenwoordigen eenformuleringsserie die Eudragit (als polymeer op acrylbasis) over eentraject bevatten. Ze vertegenwoordigen tevens een bereiding op ontwikke-lingsschaal (3300 tabletten) tot een bereiding op produktieschaal(II3.OOO tabletten): in ieder geval geven de resultaten aan.dat de juist¬heid van het overeenkomen van de in vitro afgifte-gegevens met het nulde-orde model beter is dan met het verband met de wortel uit de tijd.
Tabel C
De gegevens tonen dat het mogelijk is een nulde-orde afgifte van hetmedicijn uit de tabletten te krijgen a) bij een reeks van formuleringenen b) wanneer men de tabletten ofwel in het laboratorium (ladingen opontwikkelingsschaal) bereid of in een gebruikelijke farmaceutische berei-dingsinrichting op produktieschaal.
Voorbeeld VII
Figuur 2 illustreert de hoeveelheden intakt nifedipine, d.w.z. medi¬cijn dat niet aan enige vorm van metabolisme blootgesteld is geweest endat in de chemische vorm waarin het is toegediend in de bloedcirculatieaanwezig is, na enkelvoudige doses van 10 mg van een onmiddellijk af¬gevende formulering (gemerkt als Tirnn rel caps) of 30 mg in de vorm van detabletten van voorbeeld III of in de vorm van Procardia XL tabletten,hetgeen een nifedipine-produkt met gecontroleerde afgifte is dat in deUSA als een osmotisch gereguleerde inrichting (gemerkt als osmotische tab30 mg) in de handel wordt gebracht.
Het profiel van het gehalte in het bloed versus de tijd voor hetprodukt van voorbeeld III toont de volgende voordelen: i) het toont een verlenging van de afgifte van nifedipine en absorptiein het lichaam vergeleken met het onmiddellijk afgevende produkt; ii) het heeft niet de aanvankelijke vertragingstijd die wordt getoonddoor het produkt in de vorm van de osmotisch gereguleerde inrichting en iii) het kan een gecontroleerde afgifte van nifedipine verschaffen, opeen wijze die de klinische bruikbaarheid van het produkt suggereert wan¬neer dit een keer per dag wordt toegediend.
Voorbeeld VIII
Drie reeksen granules werden bereid volgens (a) voorbeeld II in eenkleine lading van 3000 tabletten (reeks 1), (b) voorbeeld II in een la¬ding van 113.000 tabletten (reeks 2) en (c) voorbeeld III (behalve dedroogstap) in een lading van 3300 tabletten (reeks 3) · De reeksen werdengebruikt bij een onderzoek met een scanning-electron-microscoop. De gra¬nules in reeks 3 werden op een schotel gedroogd in plaats van in eengefluïdiseerd bed.
De granules werden geplaatst en onderzocht met gebruik van een ISI100A scanning-electron-microscoop met een versnellingsspanning van 10 kVbij een werkafstand van 20 mm.
Drie velden van ieder monster werden bij een vergroting van x 1250onderzocht. De resultaten van de vergroting in alleen veld 1 worden ge¬ toond in de foto's van de figuren 3 tot en met 5 (figuur 3 = reeks 1,figuur 4 = reeks 2, figuur 5 = reeks 3)· De twee andere velden hadden eenovereenkomstig voorkomen. Alle drie de reeksen gaven het voorkomen vanstandaard tabletgranules. Er werden geen nifedipine-kristallen waargeno¬men op de bekeken velden, hetgeen aangeeft dat nifedipine in de amorfefase aanwezig is.
Claims (16)
1. Farmaceutische samenstelling die deeltjes omvat van een fijnverdeelde, farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare drager die isbekleed met een mengsel van nifedipine met polyvinylpyrrolidon of eencopolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinylacetaat en een farmaceutischaanvaardbaar polymeer op acrylbasis, waarbij de gewichtsverhouding vanpolyvinylpyrrolidon of het copolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinyl¬acetaat tot het gehalte aan nifedipine in het traject ligt van 1:1 tot1:10 en de gewichtsverhouding van het polymeer op acrylbasis tot hetgehalte aan nifedipine in het traject ligt van 1:4 tot 1:20.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de verhouding van hetpolymeer op acrylbasis tot het gehad te aan nifedipine in het traject ligtvan 1:5 tot 1:12.
3· Samenstelling volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij deverhouding van het polymeer op acrylbasis tot het gehalte aan nifedipinein de samenstelling in het traject van 1:6 tot 1:10 ligt.
4. Samenstelling volgens conclusie 1, waarbij de verhouding van hetgehalte polyvinylpyrrolidon of het copolymeer van N-vinylpyrrolidon envinylacetaat tot het gehalte aan nifedipine in de samenstelling in hettraject ligt van 1:2 tot 1:8.
5· Samenstelling volgens conclusie 4, waarbij de verhouding poly¬vinylpyrrolidon of het copolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinylacetaatin het traject ligt van 1:2 tot 1:5.
6. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, waarbijde hoeveelheid nifedipine die is afgegeven uit de tabletten van de samen¬stelling in een in vitro oplostest een beter lineair verband heeft met detijd dan met de wortel uit de tijd.
7. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, waarbijnifedipine in amorfe vorm aanwezig is.
8. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, waarbijde farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare drager een deeltjes- grootte heeft die kleiner is dan 250 pm.
9. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, waarbijde farmaceutisch aanvaardbare, in water oplosbare drager lactose, sucroseof mannose of een mengsel van twee of meer daarvan is.
10. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, waarbijde farmaceutisch aanvaardbare drager een oppervlak heeft dat groter isdan 0,5 m2/g·
11. Samenstelling volgens een van de voorgaande conclusies, die devorm heeft van een vaste eenheidsdoseringsvorm.
12. Samenstelling volgens conclusie 11, waarbij de vaste eenheids¬doseringsvorm een tablet of een capsule is.
13. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstellingdie nifedipine als werkzaam middel, polyvinylpyrrolidon of een copolymeervan N-vinylpyrrolidon en vinylacetaat en een farmaceutisch aanvaardbaarpolymeer op acrylbasis bevat, waarbij de gewichtsverhouding van poly¬vinylpyrrolidon of het copolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinylacetaattot het gehalte aan nifedipine in het traject ligt van 1:1 tot 1:10 en degewichtsverhouding van het polymeer op acrylbasis tot het gehalte aannifedipine in het traject ligt van lik tot 1:20, welke werkwijze hetoplossen van nifedipine, polyvinylpyrrolidon of het copolymeer van N-vinylpyrrolidon en vinylacetaat en het farmaceutisch aanvaardbare poly¬meer op acrylbasis in een geschikt oplosmiddel voor het vormen van eenoplossing, het bekleden van deeltjes van een fijn verdeelde, farmaceu¬tisch aanvaardbare, in water oplosbare drager die niet oplosbaar is inhet oplosmiddel met de oplossing en het verdampen van het oplosmiddel vande beklede dragerdeeltjes omvat. Ik. Werkwijze volgens conclusie 13. waarbij de in water oplosbaredrager stapsgewijs met de oplossing wordt bekleed.
15. Werkwijze volgens conclusie 13 of 14, waarbij het oplosmiddeleen klein alifatische alcohol, dichloormethaan of chloroform is.
16. Werkwijze volgens een van de conclusies 13 tot en met 15» waar- bij de gewichtsverhouding polyvinylpyrrolidon of copolymeer van N-vinyl-pyrrolidon en vinylacetaat tot het gehalte aan nifedipine 1:2 tot 1:5 be¬draagt .
17· Werkwijze volgens een van de conclusies 13 tot en met 16, waar¬bij de beklede deeltjes tot een vaste eenheidsdoseringsvorm worden ge¬vormd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9200607 | 1992-01-13 | ||
| GB929200607A GB9200607D0 (en) | 1992-01-13 | 1992-01-13 | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9320021A true NL9320021A (nl) | 1995-06-01 |
Family
ID=10708487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9320021A NL9320021A (nl) | 1992-01-13 | 1993-01-12 | Farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5594013A (nl) |
| EP (1) | EP0620733B1 (nl) |
| JP (1) | JPH07503003A (nl) |
| AT (1) | ATE191144T1 (nl) |
| AU (1) | AU659529B2 (nl) |
| CA (1) | CA2126864A1 (nl) |
| DE (2) | DE69328245T2 (nl) |
| DK (2) | DK0620733T3 (nl) |
| ES (1) | ES2146227T3 (nl) |
| FI (1) | FI943316A0 (nl) |
| GB (2) | GB9200607D0 (nl) |
| HU (2) | HU219338B (nl) |
| IS (1) | IS1620B (nl) |
| MY (1) | MY110660A (nl) |
| NL (1) | NL9320021A (nl) |
| NO (1) | NO305223B1 (nl) |
| NZ (1) | NZ246374A (nl) |
| PH (1) | PH30985A (nl) |
| PL (1) | PL170935B1 (nl) |
| PT (1) | PT620733E (nl) |
| RU (1) | RU2106139C1 (nl) |
| SE (1) | SE9402457L (nl) |
| WO (1) | WO1993013773A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA93195B (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005262A1 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | F.H. Faulding & Co. Limited | Sustained release matrix composition |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5871776A (en) * | 1995-01-31 | 1999-02-16 | Mehta; Atul M. | Controlled-release nifedipine |
| EP0952770A4 (en) * | 1995-09-07 | 1999-12-22 | Fuisz Technologies Ltd | SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE |
| CO4771151A1 (es) * | 1996-01-19 | 1999-04-30 | Rachitzky Falicman Pablo Alberto | Procedimiento para la elaboracion de una preparacion farmace utica que contiene nifedipina y la preparacion farmaceutica obtenida mediante el mismo |
| ATE417604T1 (de) | 1996-07-08 | 2009-01-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrix mit verzögerter freisetzung für hochdosierte unlösliche arzneistoffe |
| IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US6264872B1 (en) | 1997-12-30 | 2001-07-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of forming thin, embossed, textured barrier films |
| US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US6168806B1 (en) | 1999-03-05 | 2001-01-02 | Fang-Yu Lee | Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof |
| JP4541647B2 (ja) * | 2000-11-20 | 2010-09-08 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 表面安定剤として共重合体を含むナノ粒子組成物 |
| SE0100200D0 (sv) * | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Astrazeneca Ab | New film coating |
| CA2435729C (en) * | 2001-12-19 | 2005-12-13 | Astrazeneca Ab | New film coating |
| US6620900B2 (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-16 | Isp Investments Inc. | Proliferous copolymer of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| JP2005538809A (ja) * | 2002-09-18 | 2005-12-22 | メドトロニック ヴァスキュラー インコーポレイテッド | 医療装置のための制御可能な薬剤放出勾配コーティング |
| AU2006232896A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Mallinckrodt Inc. | Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation |
| WO2007106111A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-09-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising nilvadipine |
| JP5351490B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2013-11-27 | バイエル薬品株式会社 | ニフェジピン含有有核錠剤およびその製法 |
| RU2629843C1 (ru) * | 2016-05-24 | 2017-09-04 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Способ получения мази нифедипина (варианты) |
| CN115844845B (zh) * | 2022-08-29 | 2025-03-14 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种硝苯地平缓释制剂及制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| ATE16500T1 (de) * | 1980-09-05 | 1985-11-15 | Argus Chem | Homogene, lagerbestaendige, fluessige bariumcadmium-triphosphit-stabilisierungssysteme fuer polyvinylchloridharze. |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| EP0159604B1 (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-07 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Sustained-release preparation applicable to mucous membrane in oral cavity |
| DE3424553A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2579510B1 (fr) * | 1985-03-29 | 1989-12-15 | Demler Sa Ets | Table vibrante pour la fabrication de produits en beton |
| FR2585174B1 (fr) * | 1985-07-16 | 1987-11-27 | Eurofarad | Procede de fabrication d'un composant capacitif multicouche a dielectrique ceramique du type cordierite, et composant ainsi obtenu |
| IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| US4970075A (en) * | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
| GB8722306D0 (en) * | 1987-09-22 | 1987-10-28 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulation |
| GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| DE69020758T2 (de) * | 1989-03-10 | 1995-12-07 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Die Wirkstoffabgabe steuerndes Überzugsmaterial für lang wirksame Formulierungen. |
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| JPH0729926B2 (ja) * | 1989-07-25 | 1995-04-05 | 大塚製薬株式会社 | 易吸収性製剤用組成物 |
-
1992
- 1992-01-13 GB GB929200607A patent/GB9200607D0/en active Pending
-
1993
- 1993-01-11 IS IS3966A patent/IS1620B/is unknown
- 1993-01-12 ZA ZA93195A patent/ZA93195B/xx unknown
- 1993-01-12 DE DE69328245T patent/DE69328245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-12 US US08/256,398 patent/US5594013A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 NL NL9320021A patent/NL9320021A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-01-12 AU AU32636/93A patent/AU659529B2/en not_active Ceased
- 1993-01-12 GB GB9413101A patent/GB2277872B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-12 JP JP5512264A patent/JPH07503003A/ja active Pending
- 1993-01-12 DK DK93901850T patent/DK0620733T3/da active
- 1993-01-12 AT AT93901850T patent/ATE191144T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 RU RU94035739A patent/RU2106139C1/ru active
- 1993-01-12 PH PH45554A patent/PH30985A/en unknown
- 1993-01-12 WO PCT/GB1993/000055 patent/WO1993013773A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-12 MY MYPI93000048A patent/MY110660A/en unknown
- 1993-01-12 PT PT93901850T patent/PT620733E/pt unknown
- 1993-01-12 NZ NZ246374A patent/NZ246374A/en unknown
- 1993-01-12 CA CA002126864A patent/CA2126864A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-12 PL PL93300638A patent/PL170935B1/pl unknown
- 1993-01-12 ES ES93901850T patent/ES2146227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 EP EP93901850A patent/EP0620733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 DE DE4390075T patent/DE4390075T1/de not_active Withdrawn
- 1993-01-12 HU HU9401850A patent/HU219338B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-11 DK DK083794A patent/DK83794A/da not_active Application Discontinuation
- 1994-07-12 SE SE9402457A patent/SE9402457L/ not_active Application Discontinuation
- 1994-07-12 FI FI943316A patent/FI943316A0/fi unknown
- 1994-07-12 NO NO942622A patent/NO305223B1/no unknown
-
1995
- 1995-01-11 HU HU95P/P00065P patent/HU210539A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9320021A (nl) | Farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten en een werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| RU2136283C1 (ru) | Препарат с контролируемым высвобождением лекарства и способ его получения, способ лечения | |
| JP2753297B2 (ja) | 薬学的製剤 | |
| NL1022151C2 (nl) | Farmaceutische pellets die tamsulosine omvatten en een proces voor het maken ervan. | |
| JP2930875B2 (ja) | γ−ヒドロキシ酪酸塩による制御放出能をもつ薬化学組成物 | |
| CA2304110C (en) | Theophylline sustained release tablet | |
| JPS63255230A (ja) | 徐放性製剤 | |
| JP2003513882A (ja) | ジバルプロエックスナトリウムの制御放出製剤 | |
| JPS5829717A (ja) | 医薬用賦形剤 | |
| Harsha et al. | Ofloxacin targeting to lungs by way of microspheres | |
| Karvekar et al. | A brief review on sustained release matrix type drug delivery system | |
| US20020076444A1 (en) | Novel method for obtaining microspheres and resulting products | |
| JPH0748256A (ja) | ニセルゴリンを含有する制御放出性の製薬組成物 | |
| WO2004047718A2 (en) | Process for manufacturing sustained release microbeads containing venlafaxine hci | |
| US5492700A (en) | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form | |
| Samirkumar et al. | Formulation development and evaluation of microspheres containing duloxetine hydrochloride | |
| EP1680098A1 (en) | Sustained release of positively charged pharmacologically active molecules from a matrix containing polymers with polarized oxygen atoms | |
| KR20030076634A (ko) | 의약 조성물 | |
| JP2687448B2 (ja) | イブプロフェン徐放性製剤 | |
| US5358723A (en) | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form | |
| JPS6024765B2 (ja) | セフアレキシンの持続性製剤の製造方法 | |
| Amnuaikit | Formulation development of diltiazem hydrochloride transdermal drug delivery system utilizing pseudolatex base | |
| EP0614358A1 (en) | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form | |
| CN1935124A (zh) | 磷酸川芎嗪缓释微丸及制备方法 | |
| Rathore et al. | Development and evaluation of sustained release microparticles of Ketorolac Tromethamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BI | The patent application has been withdrawn | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |