JPS63255230A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３′−アジド−３′−デオキシチミジンを含
有する徐放性製剤、及び特定のウィルス感染、特に侵天
性免疫不全症候詳（ＡＩＤＳ）などのヒトレトロウィル
ス感染の予防もしくは治療のための該製剤の用途に関す
る。

ＡＩＤＳは、致命的な日和見感染の素因となる免疫抑ｖ
ｌ性もしくは免疫破壊性疾患である。またＡＩＤＳは、
■セル特にＯＫＴ’表面マーカーを有するヘルパー　イ
ンデューサー　サブセットの進行性消耗と関連している
という特徴を有する。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が、ＡＩＤＳ患者また
はＡＩＤＳに進む症状を有する患者から単離されている
。ＨＩＶは細胞変性作用を有し、０ＫＴ４を有するＴセ
ルに優先的に感染してこれを破壊することが知られてお
り、ＨＩＶはＡＩＤＳの病因と考えられている。

ＡＩＤＳの病因としてＨＩ　Ｖが発見されて以来、ＡＩ
ＤＳの治療に有効な抗ＨＩＶ剤について多くの提案がな
されている。例えば欧州特許Ｎｏ、１９６１８５明細書
には、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジドブ
ジンの名称が付されている）、その薬学的に許容し得る
誘導体及びＡＩＤＳなどのヒトレトロウィルス感染の治
療用途について記載されている。ジドブジンは、ＡＩＤ
Ｓ及びその関連症状の治療に極めて有効であることが見
出されている。

ＡＩＤＳ及びそのｍｉ症状の治療においては、通常、継
続して抗ＨＩＶ剤を投与して、その血中濃度を十分に高
レベルに維持することが必要とされている。薬剤の血中
濃度を十分に維持する上での問題として、薬物を例えば
１日６回という多くの回数投与する必要があり特に血清
中の半減期が約１時間であるジドブジンを用いた場合に
は頻回投与が必要であるという問題がある。頻回投与は
不便であり、患者に負担をかけるという難点がある。

しかして、本発明の目的は、活性成分として３′−アジ
ド−３′−デオキシチミジンを含有する徐放性製剤であ
って活性成分の放出がコントロールされかつ調節されて
いるため、投与回数を減少することが可能な薬学的製剤
を提供することにある。

本発明の特徴によれば、ジドブジンを含む薬学的製剤を
構成するそれぞれの単位製剤に、（２）アクリル酸アル
キルエステル及びメタアクリル酸アルキルエステルから
選ばれる少なくとも１つのモノマーからなる非イオン性
ポリマーと（へ）エチルセルロースとの混合物よりなる
薬物の放出をコントロールする被膜が設けられており、
該成分（２）と該成分０とが該被膜中において１：３〜
３：１の重量比で存在する単位製剤から構成される経口
投与用製剤が提供される。

上記被膜の成分（２）は、例えばメチルアクリレート、
エチルアクリレートなどの１つまたはそれ以上のアクリ
ルｌｌＩＣ１−４アルキルエステル及び／又はメタアク
リル酸Ｃ１−４アルキルエステルのホモポリマーが好ま
しい。このようなポリマーの例としては、Ｒｏｈｍ　Ｐ
ｈａｒｓａ　Ｇｇ＋ｂＨ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、　Ｗｅ
ｓｔＧｅｒ−ａｎｙ）よりオイドラギツドＮＥ３０Ｄの
商品名で入手可能なポリマーがある。このようなポリマ
ーを単独で用いることによって、胃腸管でのｐＨ領域に
おいては実質的に不溶性であるが胃腸管内の液体に対し
て浸透性がありこのため薬剤の放出が可能となる被膜が
得られる。

被膜の成分０は、ジドブジンの一コアに対して水性分散
液の形態で適用される。かかる水性分散液としては例え
ばＦ　Ｍ　Ｃｃｏｒｐｏｒａｔｔｏｎよりアクアコート
の商品名で入手可能な３０％分散液、Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ
　Ｌｔｄよりスレリースの商品名で入手可能な３０％分
散液などがある。

被膜中においては、成分（２）と成分（ｂ）とは約１：
１の重量比で存在するのが好ましい。成分（２）と成分
０に加えて、薬物の放出をコントロールするために被膜
中には更に細孔形成試薬が含まれているのが好ましく、
かかる細孔形成試薬としては、例えば塩化ナトリウム、
ポリエチレングリコール、ラクトース、シュクロース、
好ましくはマニトールなどの水溶性物質が挙げられる。

このような試薬は、被膜中に１５〜５０％Ｗ／Ｗ好まし
ぐは約４Ｏ％Ｗ／Ｗの量で存在するのが良い。このよう
な成分からなる被膜は、薬学的製剤を構成するそれぞれ
の単位製剤中に１〜１０％Ｗ／Ｗ好ましくは３〜８％Ｗ
／Ｗの量で存在する。

上記した単位製剤は、一般的には任意に１つまたはそれ
以上の薬学的担体もしくは賦形剤とともにジドブジンを
含むコアの形態をとっている。このような担体または賦
形剤は、錠剤または顆粒剤などの製剤技術の分野におい
て周知であり、その例としては例えば結合剤、不活性希
釈剤、界面活性剤、分散剤などが挙げられる。コアは、
例えばジドブジンと適当な担体もしくは賦形剤とを混合
し得られる混合物を圧縮もしくは成型することによって
得ることができる。あるいはまた、任意に１つまたはそ
れ以上の適当な賦形剤とともに、ポリビニルビ０リドン
等の結合剤の溶液の形態でジドブジンを、例えば非パレ
イル（ｐａｒｅｉｌ）　、粒状物（ｐｒｉｌｌ　）など
の不活性コアに適用し、次いで乾燥することによってコ
アを得ることもできる。

更に他のコアの形態としては、ジドブジンを１つまたは
それ以上の適当な賦形剤とともに成型していわゆるスフ
エＯイド、即ち直径０．５〜２＃ｌＩｌの球形粒子の形
態としたものを挙げることもできる。このようなジドブ
ジンの球形粒子は、上記した薬物の放出をコントロール
する被膜を設ける単位製剤として特に好ましい。このよ
うなスフエロイドを調製するには、ジドブジンと他の必
要な賦形剤とを液体とともに混合して押出し成型可能な
湿った材料とし、次いでこの材料を押出し成型し、えた
スフエロナイザーへ移す。このプレートの表面は通常一
定のパターンあるいは格子を有しており、でこぼこして
いる。

押出し成型されたものは、最初はプレートの回転運動に
よって短い断片もしくはペレットに裁断される。これら
のペレットの材料は十分に可塑性を有しており、従って
ペレットは、回転運動を与えるプレート上の摩擦力及び
回転するペレット同志間の摩擦力によって球形に成型さ
れる。得られるスフエロイドはプレートから取り出され
、乾燥されて被膜処理に付される。

押出し成型物の構成は、適当な大きさと型のスフエロイ
ドに成型するために臨界的である。満足すべき構成を有
する押出し成型物は、通常は十分な粘性を持っており、
なめらかな表面を有する長さに裁断することができる。

もし押出し成型物の構成が誤っている時には、押出し成
型物は砕けやすくまた可塑性がありすぎるため求める長
さの断片に裁断することができず、均一な直径を有する
ペレットに成型することができない。

このような押し出し成型物中に含有される薬剤１度、従
って結果的にスフエＯイド中に含有される薬剤濃度の最
大値は、押出し成型物をスフエＯイドの形態に成型する
のに必要な賦形剤の量の最小値に依っている。これまで
に、８０％Ｗ／Ｗのテオフィリンまたはキニジンスルフ
ェート及び押出し成型助剤即ちアビセルＲＣ５８１を含
有するスフエロイドが得られたことが報告されている。

しかしながら、他の薬剤及び／又は他の公知の押出し成
型助剤を用いて、このような高ＩＵで薬剤を含有するス
フエロイドは得られていない。通常は、押出し成型物は
少なくとも３０％Ｗ／Ｗ　（乾燥重量）の賦形剤が必要
であり、この場合にはスフエＯイド中の薬剤の最大濃度
は７０％となる。そしてこれまでに高濃度の薬剤を含む
スフエロイドを製造する試みがなされているがほとんど
失敗している。

本発明者らは、ジドブジンと押出し成型用賦形剤とを混
合して、ジドブジンを９０％以上含有するスフエロイド
成型が可能な押出し成型物を得ることに成功した。これ
によって、望ましい取り扱い特性及びサイズ分布を有し
且つ高濃度のジドブジンを含有するスフエロイドを得る
ことができた。

更に本発明の特徴によれば、１つまたはそれ以上の担体
と活性成分としての７５〜９９％ｗ／ｗのジドブジンと
の均質な混合物からなり、直径０．５〜２麿の球形粒子
の形態にある経口投与用薬学的製剤が提供され、かかる
粒子は上記した薬物の放出をコントロールする被膜でコ
ートするのに特に好適である。

上記した押出し成型用賦形剤としては、一般に以下の如
き押出し成型助剤を挙げることができる。

即ち、目的とする量のジドブジンと適当機の水もしくは
他の液体あるいは溶液と混合した時に、上記した通常の
方法で押出し成型することができ且つスフエＯイド成型
することのできる混合物を与えるような押出し成型助剤
である。かかる助剤はスフエロイド粒子中に１−２５％
Ｗ／Ｗの同で存在することができる。

押出し成型用助剤の好ましい例としては、Ｕ、Ｓ。

Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙに記載されてお
りアビセルの商品名で販売されている微結晶セルロース
があり、特に好ましいものとして例えばアビセルＰＨ１
０１などの平均粒子サイズ５０〜１００μの微結晶セル
ロースがある。かかる微結晶セルロースは本発明の製剤
の賦形剤として特に有利であり、これによって高濃度の
薬剤を含有づ°る球形粒子を製造し本発明の製剤を調製
することが可能である。

他の好ましい押出し成型用助剤としては、微結晶セルロ
ースコラーゲンなどのＨｉｃｒｏｃｈｙｓｔａｌｌｉｎ
ｅＰｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ、　ＨｃＧｒａｗ−
Ｈｉｌｌ　　（１９７５）に記載されたもの、アミロー
ス、プレゲル化スターチ、あるいはカオリン、ベントナ
イト、アタパルガイドなどの薬学的に許容し得る粘度な
どがある。

上記した球形粒子中には、活性成分を例えば少なくとも
８０％Ｗ／Ｗで９５％Ｗ／Ｗよりも少ない量で存在せし
めることができる。

活性成分を、例えば球形粒子中に少なくとも８０％Ｗ／
Ｗという高濃度で用いる場合には、満足な押出し成型と
球形粒子成型とを行なうためには結合剤を使用するのが
好ましい。このような結合剤としては、ポリビニルピロ
リドンなどの低粘度で高分子量の水溶性高分子物質が挙
げられ、ポリビニルピロリドンとしては例えば、ｔｌ、
　Ｓ、　Ｎａｔｉｏｎａｌｒｏｒｌｕｌａｒｙに記載さ
れたポビドン特ににｏｉｌｉｄｏｎＫ３０．に９０とし
て商業的に入手し得る物質、ビニルピロリドン／ビニル
アセテートコポリマー特ににｏｌｌｉｄｏｎ　　Ｖ　Ａ
　６４などが挙げられ、また、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、あるいは他のセルロース結合剤などがある。

球形粒子中に含有２しめてもよい他の賦形剤としては、
ラクトース、マニトール、シュクロースなどの充填剤が
あり、これらは１０％Ｗ／Ｗまで含有せしめることがで
きる。

本発明の製剤における球形粒子は、直径０．８０〜１．
４０５１１のものが好ましく、また上記した如き非イオ
ン性ポリマーとエチルセルロースとからなる薬物の放出
をコントロールする被膜を設けるのが好ましい。またこ
れらの被膜の代わりに他の薬物の放出をコントロールす
る被膜、例えばアクリル酸もしくはメタアクリル酸の混
合物、エステルポリマーなどを用いてもよい。このよう
な被膜は、例えば有機溶媒に溶解して球形粒子に適用す
ることができる。

更に本発明の特徴によれば、以下の如き球形粒子を含む
薬学的製剤の製造法が提供される。即ち、１つまたはそ
れ以上の賦形剤、７５〜９９％Ｗ／Ｗ（乾燥量ＩＩ）の
ジドブジン、及び薬学的に許容し得る液体からなる押出
し成型用材料を形成せしめ；該材料を押出し成型し；得
られる押出し成型物をスフエロイド化に付して直径０．
５〜２Ｈの球形粒子を形成せしめ；次いで任意に例えば
上記した如き薬物の放出をコントロールする被膜などの
保護被膜を球形粒子に設けることからなる本発明の薬学
的製剤の製造法である。

本発明の製造法においては、押出し成型用材料を形成せ
しめる最初の工程には、乾燥した活性成分と薬学的に許
容し得る液体とを混合する工程が含まれる。結合剤の溶
液を用いる場合には、これらの薬学的に許容し得る液体
を別に使用する必要はない。押出し成型用材料中には、
通常１０〜４０％好ましくは２０〜３５％（押出し成型
用材料の全重量に対して）の水が含まれる。

押出し成型用材料を形成せしめるために活性成分を混合
した後、該押出し成型用材料を適当な速度でエクストル
ーダーに通し、その後、長いスパゲツティ−状の鎖状の
形態で押出し成型用材料がエクストルーダーの開口部よ
り押出される。この鎖状の押出し成型物は自身の重さに
よって短く切れ、次いで更に短くされて、スフエロイド
化装置によって目的とするサイズの球形粒子状に成型さ
れる。次いで球形粒子をスフエロイド化装置から取り出
し、乾燥させ、更に必要により被膜をほどこす。

本発明の薬学的製剤を構成する任意に被膜がほどこされ
た単位製剤は、例えば錠剤あるいはゼラチンカプセル剤
などのカプセル剤等の単位投与形態で有利に存在する。

かかる単位投与形態の製剤００ｍｇの活性成分を含有す
る。

本発明の薬学的製剤における薬物の放出をコントロール
する被膜には、上記した如きポリマー成分（２）及び０
に加えて、更にステアリン酸マグネシウム、タルり、カ
オリン、コロイドシリカなどの抗凝集剤あるいはコアの
固着をさけるためのエアロジルなどの他の適当な賦形剤
が含有されていてもよい。

通常の方法によって、単位製剤に被膜を設けることがで
きる。即ち、例えばポリマーと他の被膜成分とを水など
の適当な液体に分散してポリマーの分散液を形成せしめ
、次いで例えば流動床中でスプレーコーティング法によ
り単位製剤にこの分散液を適用して適当な厚さの被膜を
形成することができる。被膜をほどこす他の方法として
は、例えばパンコーティング法などがある。

ジドブジンは、例えば上記した欧州特許用１８害に記載
された方法、あるいはこれと類似の方法によって製造す
ることができる。

本発明の薬学的製剤は、各種のウィルス感染、特にＨＩ
Ｖなどのヒトレトロウィルス感染、あるいはＡ　ＩＤ５
１Ａ　ＩＤ５ＩＩＩ連コンプレツクス（ＡＲＣ＞　、進
行性再生リンパ節疾患などの関連疾患、あるいは多発性
硬化、錠、局所けいれん性不全対麻痺などのＡＩＤＳ−
１３１連神経系疾患等の治療もしくは予防に用いること
ができる。他のヒトレトロウィルス感染には、例えばヒ
トＴセルリンパ栄養性ウィルス（ＨＴＬＶ）−Ｉ及び■
あるいはＨＩＶ−２感染などがある。

従って、本発明によれば上記した如きヒトレトロウィル
ス感染の治療もしくは予防のための薬学的製剤の用途が
提供される。

本発明の薬学的製剤は、１日当り対象患者の体重１　Ｋ
ｇにつき１．０〜１２０■、好ましくは１．０〜１００
■、特に好ましくは５〜４０１１９の範囲の投与量で投
与される。目的とする投与量は、２回、３回あるいはそ
れ以上に分けて適当な間隔で投与することもできる。こ
のように分けて投与する場合、単位投与形態の製剤には
、活性成分１０〜１０００ＩＩＩＩ、好ましくは１００
〜５００ｑが含まれる。本発明の薬学的製剤は、活性成
分のプラズマ濃度ピークが、約１〜約１００μＨ好まし
くは約２〜約５０μＨ特に好ましくは約３〜約３０μＨ
となるような量で投与するのが望ましい。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

例１ スフエＯイ゛コアの製 以下の組成を有するコアを製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２００．０９微結晶セル
ロース　　　　　　　４１．７ｇ（アビセルＰＨ１０１
＞ ポリビニルピロリ ドン（ポビドンＫ　３０　）　　　　　　８．３９精製
氷　　　　　　　　　　　適う 例２ 例１と同様の方法により、以下の組成を有するスフエロ
イドコアを製造した。

活性成分　　　　　　　　　　２１２．５９微結晶セル
ロース　　　　　　　２５．０９（アビセルＰＨ１０１
） ポリビニルピロリ ドン（ポビドンＫ　３０　）　　　　　１２．５９精製
水　　　　　　　　　　過員 例３ スフエＯイドコアの被膜 被膜組成 オイドラギツドＮＥ３０Ｄ （３０％水性分散液）２０９ アクアコート　　　　　　　　　２０９（３０％水性分
散液） マニトール　　　　　　　　　　３ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
７ｇ７ニトールを水に溶解した。次いでオイドラギツド
とマニトールとをゆっくりと混合しながら加えた。例１
または例２で得られた乾燥コア１００ηに、スプレーコ
ーティング装四を備えたｌｖＪ床ユニットを用いて被膜
用８合物を適用した。６％の被膜が付与されるような量
を用いた。被膜がほどこされたコアを乾燥し、カプセル
に充填した。

ＵＳＰ回転パドル装置を用いて、溶媒として水を使用し
５０　ｒｐｍで、得られたコアについて活性成分の溶解
テストを実施した。サンプルはＵ■スペクトルにより分
析し、時間に対する薬物の放出割合い（％）を求めた。

結果は次の通りである。

時間（分）　　　旗」１１３含」Σ」二に」−■Ａ カプセル剤 マルス（ｍａｒｕｍｅｓ） （スフエロイドコア）り／カプセル副 活性成分　　　　　　　　　　　３００．０微結晶セル
ローズ　　　　　　　６１．８７５ポリビニルビＯリド
ン　　　　　１３．１２５（ポビドン） 精製水　　　　　　　　　　　−造一一屋一３７５、０
ａ１９ 薬物放出コントロール被　　　１乙妃ひ鏝Ｉオイドラギ
ツドＮ　Ｅ　３０　Ｄ　　　　５．６２５　（固型）ア
クアコートＥ　ＣＤ　−３０５，６２５（固型）マニト
ール　　　　　　　　　３．７５０精製タルク　　　　
　　　　　　適量 精製水　　　　　　　　　　　　適量 速時放出マルス　　　　　　　３７５．０活性成分と微
結晶セルロースを混合した。ポビドンをｗｉ製水に溶解
し、この混合物に加えて顆粒化した。エクストルーダー
及びスフエロナイザーに得られた顆粒を通して、マルス
を形成せしめた。

得られたマルスを乾燥した。マニトールをＩ製氷に溶解
した。オイドラギツドＮＥ３０ＤとアクアコードＥＣＤ
−３０とを加えて、上記溶液に混合した。得られる分散
液で上記マルスに被膜を設けた。次いで精製タルクを必
要に応じて被膜を設けたペレットに加えた。被膜を設け
たペレットをハードゼラチンカプセルに充填した。

カプセル剤の薬物放出ブ０ファイル ６０　　　　　　　１５．５ １２０　　　　　　　２９．５ １８０　　　　　　　４１．８ ２４０　　　　　　　５３．８ ３６０　　　　　　　７２．２ ４８０　　　　　　　８５．０ ７２０　　　　　　　９７．２ ９００ｍの精製水にカプセル剤を溶解してＵＳＰＳドパ
ドル法０ｒｌ）ｌ）により６回実験を行なって得られる
平均値である。

例５ カプセル剤 マルス（スフエＯイドコア）　＃Ｆ／カプセル剤活性成
分　　　　　　　　　　３００．０微結晶セルロース　
　　　　　　６１．９ポリビニルピロリドン　　　　　
１３．１（ポビドン） 精製水　　　　　　　　　　　　適　ｍ３７５．０１１
１５Ｆ 薬物放出コントロール被膜　　Ｑ　／　互７　ｔ　ＪＬ
／ｌオイドラギツドＮＥ３０Ｄ　（固型）　　　５．０
６２５アクアコートＥＣＤ−３０（固型）　　　５．０
６２５マニトール　　　　　　　　　　　　６，７５精
製タルク　　　　　　　　　　　　適量精製水　　　　
　　　　　　　　　　適量１６．９ 例４と同様にしてカプセル剤を製造した。

例４と同様にして薬物放出プロファイルを求めた。

λ１ 例４と同様の方法に従って、例４で得られたマルス５０
０ｇに、以下の組成（２）、（ｂ）または（ｂ）を有す
る６％Ｗ／Ｗの薬物放出コントロール被膜を設け、得ら
れる被膜を有するマルスを５０℃で１時間乾燥した。

薬物放出コントロール被膜 オイドラギツドＲＬ１００　　　　９．５５ｇオイドラ
ギツドＲ８１００１７，５５ｇジエチルフタレート　　
　　　　　２．７ｇイソプロピルアルコール　　　　９
０．０　９アセトン　　　　　　　　　　　６０．０　
　ｇ速時放出マルス　　　５００．０　９ （ｂ）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジドブジンを含む薬学的製剤を構成するそれぞれ
   の単位製剤に、（ａ）アクリル酸アルキルエステル及び
   メタアクリル酸アルキルエステルから選ばれる少なくと
   も１つのモノマーからなる非イオン性ポリマーと（ｂ）
   エチルセルロースとの混合物よりなる薬物の放出をコン
   トロールする被膜が設けられており、該成分（ａ）と該
   成分（ｂ）とが該被膜中において１：３〜３：１の重量
   比で存在する単位製剤から構成される経口投与用薬学的
   製剤。
2. （２）薬物の放出をコントロールする被膜中の成分（ａ
   ）が、１つまたはそれ以上のアクリル酸Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルエステル及び／又はメタアクリル酸Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキルエステルのホモポリマーからなるものであ
   る請求項１記載の薬学的製剤。
3. （３）薬物の放出をコントロールする被膜が細孔形成試
   薬を含んでいる請求項１又は２記載の薬学的製剤。
4. （４）細孔形成試薬がマニトールからなる請求項３記載
   の薬学的製剤。
5. （５）成分（ａ）と成分（ｂ）とが、被膜中において重
   量比約１：１で存在する請求項１〜４のいずれか１項記
   載の薬学的製剤。
6. （６）直径０．５〜２ｍｍのスフエロイドからなるペレ
   ット剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の薬学的
   製剤。
7. （７）１つまたはそれ以上の担体と活性成分としての７
   ５〜９９％ｗ／ｗのジドブジンとの均質な混合物からな
   り、直径０．５〜２ｍｍの球形粒子の形態にある経口投
   与用薬学的製剤。
8. （８）球形粒子が少なくとも８０％ｗ／ｗのジドブシン
   を含む請求項７記載の薬学的製剤。
9. （９）担体が微結晶セルロースを含む請求項７又は８記
   載の薬学的製剤。
10. （１０）請求項１〜５のいずれか１項記載の薬物の放出
    をコントロールする被膜が設けられている請求項７〜８
    のいずれか１項記載の薬学的製剤。