PT1438960E

PT1438960E - Composição de itraconazole disperso num polímero hidrofílico possuindo biodisponibilidade melhorada

Info

Publication number: PT1438960E
Application number: PT03290091T
Authority: PT
Inventors: Pawan Seth
Original assignee: Cimex Pharma Ag
Priority date: 2003-01-14
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2007-06-19
Also published as: ATE357234T1; DK1438960T3; EP1438960B1; EP1438960B2; ES2283724T3; SI1438960T1; DE60312635D1; EP1438960A1; DK1438960T4; DE60312635T2; DE60312635T3; SI1438960T2; ES2283724T5

Description

ΡΕ1438960 ι DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE ITRACONAZOLE DISPERSO NUM POLÍMERO HIDROFÍLICO POSSUINDO BIODISPONIBILIDADE MELHORADA" A invenção relaciona-se com uma composição de itraconazole possuindo dissolução e biodisponibilidade melhoradas e com um processo para a sua preparação.

Os compostos farmacêuticos de baixa solubilidade exibem com frequência a desvantagem de uma dissolução insuficiente nos fluidos gástricos que prejudica a obtenção de uma concentração plasmática suficiente para conseguirem os efeitos terapêuticos. Tem sido efectuado muito trabalho para se conseguir uma concentração plasmática suficiente, necessária para se atingirem os desejados efeitos terapêuticos. A adição de um surfactante é uma forma simples para melhorar a dissolução. Permite aumentar a molhabilidade de fármacos de outra forma pouco molháveis e assim aumentar o grau de dissolução do fármaco. Esta técnica, apesar de antiga, tem sido melhorada ao longo dos últimos anos. A EP-A-0330532 proporciona co-micronização de um fármaco pouco solúvel (fenofibrato) com um surfactante 2 ΡΕ1438960 (laurilsulfato de sódio). O resultado é melhor do que o obtido com a mistura pura dos componentes. A WO-A-9831360 revela uma granulação em leito fluidificado, sobre um suporte inerte, de uma suspensão de fármaco, em que a suspensão é numa solução aquosa compreendendo o polímero hidrofílico. O itraconazole é mencionado como um possível fármaco a que esta invenção se pode aplicar. A FR 2803 748 revela preparação farmacêutica oralde itraconazole, compreendendo itraconazole disperso num polímero hidrofílico, numa relação preferida, em peso, de polímero:itraconazole de 3:1 A US 6 346 533 Bl revela um método para preparação de itraconazole numa forma amorfa, para melhorar a biodisponibilidade.

Existe necessidade de uma composição de itraconazole que exiba uma biodisponibilidade melhorada. Nenhum dos documentos acima ensina ou sugere a presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona uma composição de itraconazole, compreendendo itraconazole disperso num polímero hidrofílico e um surfactante, numa quantidade entre 0,1 e 3%, em peso, do total da composição, possuindo 3 ΡΕ1438960 uma dissolução, aos 15 minutos, entre 10 e 40%, aos 30 minutos, entre 60 e 95% e aos 45 minutos, superior a 80%, medido utilizando o método coma pá de tipo II, a 100 rpm, de acordo com a US Pharmacopea, num meio de dissolução composto por 1000 mL de HC1 0,1N, em que a relação em peso de polímero:itraconazole é igual ou superior a 1,9.

De acordo com uma realização preferida, a relação, em peso, de polímero:itraconazole é superior ou igual a 2,1. A referida relação pode situar-se entre 1,9 e 5, especialmente de 2,1 a 4, preferencialmente de 2,2 a 3,5. A invenção também proporciona um processo para preparação de uma composição de itraconazole compreendendo um veículo inerte coberto com, pelo menos, uma camada contendo itraconazole, disperso num polímero hidrofílico e um surfactante, numa quantidade entre 0,1 e 3% em peso do total da composição, em que a relação polímero:itraconazole é igual ou superior a 1,9, compreendendo os passos de: (i) preparação de uma solução de itraconazole, polímero e, opcionalmente, do referido surfactante, num solvente orgânico; e (ii) aplicação da referida solução sobre um veículo inerte.

Finalmente, a invenção proporciona uma solução de 4 ΡΕ1438960 itraconazole, um polímero hidrofílico e surfactante, num solvente orgânico, em que a relação, em peso, de polímero:itraconazole é igual ou superior a 1,9.

DESCRIÇÃO DETALHADA A invenção destina-se a itraconazole. A composição da invenção compreende geralmente os ingredientes de acordo com as seguintes proporções: itraconazole: entre 6 e 30% em peso; polímero: entre 11 e 65% em peso; surfactante: entre 0,1 e 3% em peso, e veículo inerte: entre 20 e 80% em peso. O inventor verificou que, surpreendentemente, quando a relação ponderai polímero:itraconazole é superior a 1,9, esp. superior ou igual a 2,1, a biodisponibilidade é muito melhorada. O inventor verificou com supresa, que quando o grânulo, como definido acima, é colocado num meio aquoso, a dissolução é muito melhorada, em comparação com formulações manufacturadas utilizando as técnicas anteriores e que a elevada quantidade de polímero melhora dramaticamente a biodisponibilidade.

Também, e sem ligação a qualquer teoria, foi observado que, surpreendentemente, o itraconazole libertado a partir do grânulo, no meio aquoso, mostra um tamanho relativamente pequeno, tipicamente inferior a 5 pm e mesmo 5 ΡΕ1438960 inferior a este valor. Este pequeno tamanho, combinado com uma quantidade elevada de polímero, permite uma dissolução melhorada.

Dado que o itraconazole está disponível num estado molecular, e que o polímero hidrofílico está presente em quantidades elevadas, estas partículas muitopequenas penetrarão facilmente pela membrana celular, o que permite a obtenção de uma biodisponibilidade muito superior, em comparação com a técnica anterior.

No enquadramento desta invenção, a expressão "veículo inerte" significa qualquer excipiente, geralmente hidrofílico, farmaceuticamente inerte, cristalino ou amorfo, sob forma de partículas, não conduzindo a nenhuma reacção química nas condições de operação empregues e que é preferencialmente solúvel num meio aquoso, nomeadamente num meio gástrico ácido. Exemplos de tais excipientes são derivados de açúcares, tais como lactose, sacarose, amido hidrolisado (malto-dextrina), sacarose, manitol, celulose microcristalina, etc. São, preferencialmente, utilizados esferóides inertes, tais como os revelados em "esferas de açúcar, US Pharmacopea XXV". Estes esferóides inertes podem ser obtidos por muitos processos, incluindo a extrusão de uma pasta aquosa, seguido por esferonização. Estes são disponibilizados por Seppic, França, ou Werner, Alemanha. Também são adequadas misturas. 0 tamanho das partículas individuais do veículo inerte hidrosolúvel pode situar-se, por exemplo, entre 50 e 500 microns, e.g., entre 100 e 400 microns. 6 ΡΕ1438960 A expressão "polímero hidrofílico" na invenção deve ser tomada como significando qualquer substância de peso molecular elevado (superior, por exemplo, a 300) possuindo afinidade suficiente com a água, par nela se dissolver e formar um gel, permitindo a obtenção final de uma película. Exemplos de tais polímeros são polivinil-pirrolidona, álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilce-lulose, etilcelulose, gelatina, etc., ou qualquer outro polímero formador de película conhecido na técnica (tais como os polímeros revelados em "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a Ed., 1994, American Pharmaceutical Association, Washington, ISBN 0 91730 66 8, por Wade A., Weller P.J.). Misturas de polímeros também são adequadas. O polímero hidrofílico preferido é HMPC. A HPMC utilizada nesta invenção é, por exemplo, uma que em solução aquosa de polímero a 2%, a 20°C, possua uma viscosidade entre 0,5 e 50 cP, preferencialmente entre 2 e 25 cP. álcool cetoestearílico, O termo "surfactante" 'utilizado, na invenção, no seu sentido convencional. Qualquer surfactante é adequado, seja anfotérico, não iónico, catiónico ou aniónico. Exemplos de tais surfactantes são: laurilsulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou outro éster de (polioxietileno)sorbitano, dioctilsulfossuccinato de sódio (DOSS), lecitina, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, colesterol, 7 ΡΕ1438960 polioxietileno-óleo de rícino, polioxietileno-glicéridos de ácido gordo, poloxamer®, etc. Também são adequadas misturas de surfactantes. O surfactante preferido é o ester monoes-tearato de (polioxietileno)sorbitano.

Pode ser utilizado um agente adicional conhecido na técnica, conjuntamente com o fármaco e o polímero, apesar de isto não ser preferido. A composição de acordo com a invenção é preparada por um novo processo compreendendo a pulverização de uma solução de itraconazole, um polímero hidrofílico e um surfactante, sobre núcleos inertes. 0 método de acordo com a invenção consiste ma utilização do princípio de granulação em leito fluidificado, mas com materiais de partida específicos, de modo a conseguir um perfil de dissolução melhorado e, assim, uma biodisponibilidade elevada. Em particular, a invenção emprega uma solução de itraconazole numa solução de polímero hidrofílico e um surfactante, sendo o solvente um solvente orgânico. 0 solvente solubilizará tanto o itraconazole como o polímero. Este solvente pode ser um solvente clorado, tal como o cloreto de metileno (diclo-rometano), ou um alcano, como o hexano. É preferido o solvente clorado. Pode ser misturado com um co-solvente, como um álcool, e.g., álcool etílico ou álcool isopropílico. A quantidade de co-solvente pode ser de até 50% em volume, preferencialmente até 40%, especialmente entre 25 e 40%. ΡΕ1438960 A técnica de granulação em leito fluidificado é largamente utilizada na indústria farmacêutica para preparação de cápsulas ou comprimidos. Convencionalmente, de acordo com a técnica anterior, um pó, ou uma mistura de pós (itraconazole + excipientes), é colocado em suspensão no leito fluidificado num granulador, e uma solução contendo um ligante e um surfactante é pulverizada neste leito para formar grânulos. A técnica de granulação em leito fluidificado é bem conhecida pelos técnicos da matéria e deve fazer-se referência a trabalhos de referência tal como, por exemplo, "Die Tablette" por

Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211-212. A invenção, como tem sido indicado, compreende a pulverização de uma solução de itraconazole, com um polimero hidrofílico e um surfactante, num solvente orgânico, num veiculo inerte. Depois da granulação, o grânulo formado consiste em cristais de, por exemplo, lactose, que estão isolados (ou possivelmentr aglomerados pela solução pulverizada) e partículas de itraconazole e polimero que aderem à superfície do cristal. O grânulo pode, de igual modo, ser constituído por cristais revestidos, que são aglomerados, ou mesmo de tal aglomerado que recebeu um revestimento. O grânulo obtido com o presente processo pode ser largamente definido como compreendendo partículas inertes de veículo, que estão isoladas ou aglomeradas, e partículas de itraconazole em mistura com um polímero hidrofílico e um surfactante, que adere à superfície das partículas de veículo. 9 ΡΕ1438960

As composições de acordo com a invenção também podem ser preparadas por outros métodos, por exemplo, por pulverização de uma solução de itraconazole sobre um veículo hidrosolúvel inerte e um surfactante, ou simplesmente granulando a composição (e.g., num crivo oscilante com um tamanho de malha adequado). 0 produto de partida significativo é a solução de itraconazole. Esta solução é preparada colocando o itraconazole em solução, numa solução compreendendo o polimero hidrofílico e um surfactante, em solução num solvente orgânico. O surfactante é solubilizado no solvente (recipiente + agitador magnético ou de varas). A seguir é disperso o polimero hidrofílico (HMPC), com agitação, na solução obtida previamente. Ainda com agitação, dispersa-se o itraconazole sob a forma de uma pulverização fina, na solução acima, para formar uma solução. A ordem destes passos pode ser invertida. No caso de ser utilizado um co-solvente, parte dos componentes pode primeiro ser dissolvida (ou solubilizada) neste co-solvente, antes da sua mistura com o solvente. A concentração de itraconazole na solução é, geralmente, de 1 a 15% em peso, preferencialmente de 2 a 10%. A concentração de polimero hidrofílico na solução é, geralmente, de 1 a 25% em peso, preferencialmente de 3 a 20%. A concentração de surfactante na solução é de 0,1 a 3% em peso, preferencialmente, inferior a 2%. O teor total de 10 ΡΕ1438960 componentes (incluindo mas não se limitando aos três acima) na solução é de 3 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15%. A invenção também cobre esta nova solução.

Estudos adicionais mostraram que é possível adaptar específicamente a quantidade de solvente utilizada, de modo a evitar, ao mesmo tempo, problemas de viscosidade devidos a uma concentração demasiado elevada (mais de 20%) e excessiva velocidade de pulverização, devido a volumes demasiado grandes (mais de 20g/minuto/kg de partículas de transporte)

Os grânulos assim obtidos podem, se desejado, ser revestidos exteriormente, prensados em comprimidos ou formar aglomerados. O revestimento exterior é aplicado utilizando técnicas de revestimento convencionais, tais como o revestimento em recipiente ou aparelho de leito fluido. O grânulo pode ser disponibilizado para o paciente, sob muitas formas, incluindo numa cápsula dura ou sob a forma de comprimido. Quando administrado sob a fórmula de cápsula, os grânulos serão, geralmente, misturados com um lubrificante. Quando administrados sob a forma de comprimido, os grânulos serão, geralmente, misturados com um desintegrante e um lubrificante. Os grânulos repre- 11 ΡΕ1438960 sentam, geralmente, 50 a 90% do peso final da composição farmacêutica (comprimido ou cápsula).

Exemplos de desintegrantes são polivinilpirro-lidona com ligações cruzadas, croscarmelose sódica, carboximetil amido de sódio, amido modificado ou amido não modificado. Exemplos de lubrificantes são estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, beenato de glicerol e talco. Agentes melhoradores de fluidez (como a silica coloidal) também podem ser utilizados. Os excipientes podem ser quaisquer uns dos tradicionalmente utilizados na técnica. Para mais detalhes àcerca destes excipientes, pode-se referir o descrito em "Handbook of Pharmaceutical Excipients", American Pharmaceutical Association, 1994, ISBN 0 91730 66 8, por Wade A. e Weller P. Quando o grânulo obtido (independentemente de ser subsequentemente revestido ou não) é prensado para formar comprimidos, este passo pode ser implementado utilizando qualquer técnica convencional adequada, por exemplo, utilizando equipamento de prensagem altenativo ou rotativo.

EXEMPLOS O exemplo que se segue ilustra a invenção sem a limitar.

Preparou-se a formulação que se segue. 12 ΡΕ1438960

Composto Quantidade (g) Itraconazole 100 HMPC 225 Monoestearato de sorbitano 5 Esferas de açúcar 20-25 de malha 180 Cloreto de metileno 1650 Álcool etílico 970

Dissolveu-se o surfactante no álcool, com agitação moderada. Adicionaram-se ao álcool a HPMC e depois o itraconazole. Adicionou-se depois, gradualmente, o cloreto de metileno, resultando na solubilização do itraconazole e da HMPC. Filtrou-se a solução resultante por uma malha (100 de malha). Pulverizou-se sobre as esferas de açúcar num granulador de leito fluido (Glatt® GPCG1) equipado com um sistema de injecção pelo topo (Top Spray®). Utilizaram-se os parâmetros que se seguem.

Temperatura de entrada (°C) O o oo 'vP 1 LO Temperatura do produto (°C) O o LO 1 o Volume de ar (m3/hora) 100-130 Pressão de Atomização (bar) 2,5-3,0 Diâmetro do aspersor (mm) 1,0 Velocidade da bomba (g/min) 8-13

Encheram-se cápsulas duras com os grânulos resultantes (conjuntamente com 15 g de silica como agente de volume). Estas cápsulas foram depois sujeitas a um teste 13 ΡΕ1438960 de dissolução. Estes testes de dissolução foram efectuados num aparelho de acordo com a US Pharmacopea, XXIV, pá tipo II, a 100 rpm, num meio de dissolução compreendendo 1000 mL de HC1 0, IN.

Os resultados (expressos em % da fracção dissolvida) são os seguintes:

Tempo (min) 0 15 30 45 60 90 0 20 80 95 100 100

Também foi medido o tamanho da partícula de itraconazole (analisador de partículas Nicomp® 380, Particle Sizing Systems, Inc.). Era de cerca de 4 μηι.

Lisboa, 6 de Junho de 2007

Claims

ΡΕ1438960 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição de itraconazole compreendendo itraconazole disperso num polímero hidrofilico e um surfac-tante numa quantidade entre 0,1 e 3% em peso do total da composição, possuindo uma dissolução, aos 15 minutos, entre 10 e 40%, aos 30 minutos entre 60 e 95% e aos 45 minutos, superior a 85%, medida utilizando o método com pá de tipo II, a 100 rpm, de acordo com a US Pharmacopea, num meio de dissolução composto por 1000 mL de HC1 0,1 N, em que a relação ponderai de polímero:itraconazole é igual ou superior a 1,9.
2. Composição da reivindicação 1, em que o polimero hidrofilico é escolhido do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, álcool povinilico, hidroxipropilcelu-lose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, gelatina e suas misturas.
3. Composição da reivindicação 2, em que o polimero hidrofilico é hidroxipropilmetilcelulose.
4. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o surfactante está presente conjuntamente com o polimero hidrofilico.
5. Composição da reivindicação 4, em que o surfactante é laurilsulfato de sódio; monooleato, mono- 2 ΡΕ1438960 laurato, monopalmitato ou monoestearato de (polioxietile-no)sorbitano; dioctilsulfossuccinato de sódio, lecitina; álcool estearilico; álcool cetoestearilico; colesterol; polioxietileno-óleo de rícino; polioxietileno-glicérido de ácido gordo; poloxâmero ou misturas destes.
6. Composição de itraconazole compreendendo um veiculo inerte coberto com pelo menos uma camada contendo o referido itraconazole numa forma micronizada, possuindo um tamanho inferior a 5 μιη, disperso num polímero hidrofílico e um surfactante numa quantidade entre 0,1 e 3% em peso do total da composição, em que a relação ponderai de polímero: itraconazole é igual ou superior a 1,9.
7. Composição da reivindicação 6, em que a relação ponderai polímero:itraconazole e superior a ou igual a 2,1.
8. Composição da reivindicação 6 ou 7, em que o polimero hidrofílico é escolhido do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, álcool polivinilico, hidroxipropilce-lulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, gelatina e suas misturas.
9. Composição da reivindicação 8, em que o polímero hidrofílico é hidroxipropilmetilcelulose.
10. Composição de qualquer uma das reivindicações 6 a 9, em que o surfactante está presente conjuntamente com o polímero hidrofílico. 3 ΡΕ1438960
11. Composição da reivindicação 10, em que o surfactante é laurilsulfato de sódio, monooleato, monolau-rato, monopalmitato, monoestearato ou outro ester de (polioxietileno) sorbitano, dioctilsulfossuccinato de sódio, lecitina, álcool estearilico, álcool cetoestearilico, colesterol, polioxietileno óleo de ricino, polioxietileno glicéridos de ácido gordo, poloxamer ou misturas destes.
12. Composição de qualquer uma das reivindicações 6 a 11, em que o veiculo inerte é uma esfera de açúcar inerte.
13. Composição da reivindicação 12, em que o veiculo inerte tem um tamanho de partículas entre 50 e 500 microns.
14. Composição de qualquer uma das reivindica ções 1 a 13, em que o itraconazole representa entre 6 e 30% em peso.
15. Composição de qualquer uma das reivindica ções 1 a 14, em que o polímero representa entre 11 e 65% em peso.
16. Composição de qualquer uma das reivindica ções 1 a 15, em que o surfactante representa entre 0,1 e 3% em peso. 4 ΡΕ1438960
17. Composição em grânulos compreendendo partículas de veículo inerte, isoladas ou aglomeradas, e partículas de itraconazole com um tamanho inferior a 5 mm, em mistura com hidroxipropilmetilcelulose e um surfactante, numa quantidade entre 0,1 e 3% do peso total da composição, aderindo à superfície das partículas de veículo, e em que a relação ponderai de polímero:itraconazole é igual ou superior a 1,9.
18. Composição da reivindicação 17, em que a relação ponderai polímero:itraconazole é superior a ou igual a 2,1.
19. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 18, numa cápsula.
20. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 18, prensada num comprimido.
21. Processo para preparação da composição de itraconazole, de qualquer uma das reivindicações 6 a 16, compreendendo um veículo inerte coberto com, pelo menos, uma camada contendo itraconazole, disperso num polímero hidrofílico e um surfactante, numa quantidade entre 0,1 e 3% em peso do total da composição, em que a relação polímero: itraconazole é igual ou superior a 1,9, compreendendo os passos de: 5 ΡΕ1438960 (i) preparação de uma solução de itracona-zole, polímero e do referido surfactante num solvente orgânico; e (ii) aplicação da referida solução sobre um veículo inerte.
22. Processo da reivindicação 21, em que o passo (ii) compreende a granulação em leito fluidificado.
23. Processo da reivindicação 21 ou 22, em que no passo (i) o solvente é um solvente clorado, opcionalmente em mistura com um álcool.
24. Processo da reivindicação 23 em que o solvente é cloreto de metileno, opcionalmente em mistura com um álcool.
25. Processo de qualquer uma das reivindicações 22 a 24, em que o polímero é hidroxipropilmetilcelulose. Lisboa, 6 de Junho de 2007