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PT2702033T - Utilização de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-amínio no tratamento de doença cardiovascular - Google Patents

Utilização de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-amínio no tratamento de doença cardiovascular Download PDF

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PT2702033T
PT2702033T PT127204659T PT12720465T PT2702033T PT 2702033 T PT2702033 T PT 2702033T PT 127204659 T PT127204659 T PT 127204659T PT 12720465 T PT12720465 T PT 12720465T PT 2702033 T PT2702033 T PT 2702033T
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PT
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ethyl
carboxy
dimethylpropan
aminium
salt
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Application number
PT127204659T
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Stonans Ilmars
Kalvins Ivars
Dambrova Maija
Pugovics Osvalds
Kuka Janis
Loza Einars
Liepins Edgars
Grinberga Solveiga
Lola Daina
Vilskersts Reinis
Original Assignee
Grindeks Jsc
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Publication date
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Description

DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DE SAIS DE 3—CARBOXI—N—ETIL—N,N—DIMETILPROPAN—1— AMÍNIO NO TRATAMENTO DE DOENÇA CARDIOVASCULAR
Campo da Técnica A presente invenção refere-se a um novo composto de sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-l-amínio, e a um método de preparação dos mesmos tendo fórmula geral em que RI é -
A presente invenção também se refere a um sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-l-amínio selecionado a partir de (2E) -3-carboxiacrilato de 3-carboxi-A/-etil-N, N-dimetilpropan-l-amínio, 2,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahidropirimidina-4-carboxilato de 3-carboxi-W-etil-N, N-dimetilpropan-l-amínio e di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-W-etil-W, N-dimetilpropan-1-amínio para utilização no tratamento de doença cardiovascular. Técnica Anterior
As doenças cardiovasculares (CVD) são um grupo de distúrbios do coração e vasos sanguíneos.
Uma estimativa de 16,7 milhões - ou 29,2 % das mortes globais - resultam das várias formas de doença cardiovascular (CVD). 0 enfarte do miocárdio (ataque cardíaco) é um resultado sério de doença das artérias coronárias. 0 enfarte do miocárdio (MI) é a necrose irreversível do músculo cardíaco secundário a isquemia prolongada. 0 ataque cardíaco ou enfarte do miocárdio é uma emergência médica em que o fornecimento de sangue ao coração é repentinamente e gravemente reduzido ou cortado, provocando a morte do músculo pela falta de oxigénio. Mais de 1,1 milhões de pessoas experimentam um ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) a cada ano, e para muitas delas, o ataque cardíaco é o primeiro sintoma de doença das artérias coronárias. Um ataque cardíaco pode ser grave o suficiente para causar a morte ou pode ser silencioso. Uma de cada cinco pessoas têm apenas sintomas suaves ou mesmo nenhum sintoma, e o ataque cardíaco pode ser descoberto apenas por um eletrocardiograma de rotina feito algum tempo depois.
Um ataque cardíaco (enfarte do miocárdio) é normalment causado por um coágulo sanguíneo que bloqueia uma artéria do coração. Com frequência a artéria já está estreitada por depósitos de gordura em suas paredes. Estes depósitos podem rasgar ou irromper à força, reduzindo o fluxo de sangue e libertando substâncias que tornam as plaquetas do sangue pegajosas e mais propensas a formar coágulos. Algumas vezes um coágulo se forma dentro do próprio coração, então se escapa e fica preso numa artéria que alimenta o coração. Um espasmo numa destas artérias faz com que o fluxo sanguíneo pare. γ-Butirobetaína, a partir da qual o organismo mamífero sintetiza carnitina, foi primariamente caracterizada como uma substância tóxica que acelera a respiração, causa salivação e lacrimejamento, dilatação da pupila, vasoconstrição e paragem cardíaca em diástole LINNEWEH, W. Gamma-Butyrobetain, Crotonbetain und Carnitin im tierischen Stoffwechsel. Hoppe-Seylers Zeitschrift fur physiologische Chemie. 1929, vol. 181, p. 42-53. Ao mesmo tempo, nos últimos artigos outros autores determinaram que y-butirobetaína é extremamente pouco tóxico (LD5>7000 mg/kg, s.c.) ROTZSCH, W. Iber die Toxizitat des Carnitins und einiger verwandter Stoffe. Acta biol. med. germ.. 1959, vol. 3, p. 28-36.
Nos dados da literatura sobre efeitos cardiovasculares γ-butirobetaina não substituída estão ausentes, embora foi reportado HOSEIN, E.A. Pharmacological actions of γ-butyrobetaine. Nature. 1959, vol. 183, p. 328-329. que γ-butirobetaina é uma substância semelhante a acetil colina com ação prolongada. No entanto, por último os mesmos autores relataram que por um erro as experiências envolveram, em vez de γ-butirobetaína, seu éster metílico que de fato possui propriedades colinérgicas. Ao contrário ao anterior γ-butirobetaina foi caracterizada como uma substância farmacologicamente inerte HOSEIN, E.A. Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism. Nature. 1960, vol. 187, p. 321-322.
Como compostos estruturalmente relacionados aos sais de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-l-amínio são revelados em: • Documento GB 1238868 A 14.07.1971 foram revelados betaínas, tal como 4-trimetilamoniobutanoato, utilizados para polímeros. No entanto nenhuma propriedade farmacológica destas betaínas foi apresentada; • Documento US 5973026 A(XEROX CORP) 26.10.1999 foram revelados 4-trimetilamoniobutanoato e 3- [dietil(metil)am-ónio]propionato para utilizar para composição de tinta; • LLOYD ANDREW, et ai. A comparison of glycine, sarcosine, N,N-dimethylglycine, glycinebetaine and N-modified betaines as liposome cryoprotectants. Journal of harmacy and pharmacology. 1992, vol. 44, no.6, p. 507-511 revelou 2-[etil(dimetil)amónio]acetato utilizados como crioprotetores para lipossomas; • DAVID B., THOMAS, et ai. Synthesis, Characterization, and Aqueous Solution Behavior of Electrolyte- and pH-
Responsive Carboxybetaine-Containing Cyclocopolymers. Macromolecules. 2003, vol.36, no.26, p. 9710-9715 revelam 4-[dialil(metil)amónio]butanoato e sua sintese partindo de N, JV-dialil-JV-metilaminio e 4-bromobutanoato de etilo. O ácido livre é obtido a partir do éster numa segunda etapa utilizando resina de permuta iónica Amberlite. O produto é usado como intermediário para sintetizar polímeros; • Prelog V. 1930, vol. 2, p. 712-722 revelou a sintese de 4-trimetilamoniobutanoato partindo de 4- dimetilamoniobutanoato emetiliodeto; • 4-Trimetilamoniobutanoato e sua síntese partindo de trimetilamina and 4-bromobutanoato de etilo foi descrito no documento JP 2009096766 A (KONAN GAKUEN) 07.05.2009. O ácido livre é obtido a partir do éster numa segunda etapa utilizando resina de permuta iónica Amberlite; • No documento WO 2008/055843 A (KALVINSH IVARS; CHERNOBROVIJS ALEKSANDRS; VARACHEVA LARISA; PUGOVICHS OSVALDS) 15.05.2008 foi descrito 4- trimetilamoniobutanoato e síntese, que partiu do correspondente éster e utilizando solução de KOH; • No documento CA 2508094 A (VIVIER CANADA INC) 20.11.2006 foram reveladas betaínas, tal como 4-trimetilamoniobutanoato, para utilização como medicamento para acelerar a síntese de colagénio; • No documento US 5965615 A (TAIHO PHARMACEUTICAL CO LTD; VALSTS ZINATNISKA IESTADE BEZP) 12.10.1999 foi revelado 4-trimetilamoniobutanoato como um medicamento para o tratamento de distúrbio metabólico do miocárdio, o mesmo composto foi revelado no documento US 2007191381 A (CONCERT PHARMACEUTICALS INC) 16.08.2007 para Ο tratamento de enfarte do miocárdio; • No documento EP2070529 AI (BASF AG) 30.05.2001 foi revelado novos sais de γ-butirobetaína e a utilização dos mesmos para a preparação de composições adequadas para a nutrição animal e humana; • No documento WO2010/149654 (GRINDERS A JOINT STOCK COMPANY) 29.12.2010 foi revelado um composto de sucinato de gama-butirobetaina (GBBS) e sua combinação com sucinato de Meldonium no tratamento de doença cardiovascular;
Propionato de 3- (2,2,2-Trimetilhidrazínio) di-hidrato é conhecido como composto com propriedades cardioprotetoras (esta substância sendo conhecida sob seu nome internacional sem propriedade de Meldonium). Propionato de 3- (2,2,2-
Trimetilhidrazinio) é revelado no documento US 4481218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) 06.11.1984 bem como no documento US 4451485 A (INSTITU ORCH SINTEZA AKADEMII) 29.05.1984. É bem sabido que propionado de 3- (2, 2,2-
Trimetilhidrazinio) como di-hidrato é amplamente usado para controlar carnitina e a razão de concentração de gama-butirobetaina e consequentemente a velocidade da beta-oxidação de ácido gordo no corpo DAMBROVA M., LIEPINSH E., KALVINSH 1.1. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine,. 2002, vol. 12, no. 6, p. 275-279.
Devido a estas propriedades, o Meldonium é extensivamente aplicado em medicina como um fármaco anti-isquêmico, protetor de estresse e cardioprotetor no tratamento de várias doenças cardiovasculares e outras patologias que envolvem a isquemia de tecido KARPOV R.S., KOSHELSKAYA O.A., VRUBLEVSKY A.V., SOKOLOV A.A., TEPLYAKOV AT., SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D., VITOLS A., KALNINS U., KALVINSH I., MATVEYA L, URBANE D. Clinical Efficacy and Safety of Mildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and Chronic Heart Failure. Kardiologiya. 2000, no. 6, p. 69-74. No tratamento de doenças cardiovasculares ο mecanismo de ação de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato baseia-se na limitação da taxa de biossintese de carnitinae limitação de transporte de ácido gordo de cadeia longa relacionada através das membranas das mitocôndrias SIMKHOVICH B.Z., SHUTENKO Z.V., MEIRENA D.V., KHAGI K.B., MEZHAPUKE R.J., MOLODCHINA T.N., KALVINS I.J., LUKEVICS E.
3-(2,2,2,-Trimethylhydrazinium)propionate (THP) - a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochemical Pharmacology. 1988, vol. 37, p. 195-202. , KIRIMOTO T., ASAKA N., NAKANO M. , TAJIMA K., MIYAKE H., MATSUURA N. Beneficial effects of MET-88, a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. European Journal of Pharmacology. 2000, vol. 395, no. 3, p. 217-224.
Sumário da invenção
Até agora é sabido que Meldonium di-hidrato tem efeito cardioprotetor e seu sal orotato de Meldonium é utilizado para o tratamento de doenças cardiovasculares, documento EP2070529 B (GRINDERS JSC) 12.10.2011, contudo não existem dados de que a própria γ-butirobetaina tenha um efeito cardioprotetor pronunciado. Na patente EP 0845986 B (KALVINSH IVARS, VEVERIS MARIS) 02.04.2003 é revelada a composição farmacêutica de Meldonium di-hidrato e γ-butirobetaina para utilização no tratamento de doenças cardiovasculares.
Um objeto da presente invenção é proporcionar um composto, que tem efeito cardioprotetor pronunciado.
Os compostos objeto acima mencionado é conseguido proporcionando novos compostos de sais de 3-carboxi-A/-etil- N, N- dimetilpropan-1-aminio (compostos de fórmula 4), que tem estrutura semelhante a Meldonium ou γ-butirobetaina em que RI é -
Surpreendentemente os sais de 3-carboxi-A/-etil-iV, N-dimetilpropan-l-amínio têm efeito cardioprotetor pronunciado e são mais eficazes que o Meldonium di-hidrato em modelos de enfarte do miocárdio in vivo, devido a sua propriedade os sais de 3-carboxi-iV-etil-iV, N-dimetilpropan-1-amínio podem ser utilizados em medicina. Os sais de 3-carboxi-JV-et il-iV, iV-dimet ilpropan-1-aminio podem ser usados como uma solução para injeção. 0 seguinte objeto da presente invenção é um método de preparação do dito composto de fórmula 4. E revelado um processo, que pode ser utilizado no propósito de preparar o composto alvo de sais de 3-carboxi-N-etil-N, iV-dimetilpropan-l-amínio de fórmula 4, veja-se o esquema abaixo.
0 processo para a preparação do sal de 3-carboxi-W-etil-iV, W-dimetilpropan-1-amínio de fórmula 4 envolve as seguintes etapas de processo: a) adicionar N,N-dimetiletilamino a 4-bromobutanoato de etilo (1) num solvente apropriado para obter brometo de 4-etoxi-W-etil-W, N-dimetil-4-oxo-l- butanamínio (2); b) passar o brometo de 4-etoxi-N-etil-iV, W-dimetil-4- oxo-l-butanamínio (2) através de coluna de resina de permuta iónica para obter butanoato de 4- [etil(dimetil)amónio] (3); c) adicionar ácido que é selecionado a partir de ácido (E)-butenodioico (4 a), ácido 2,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahidropirimidina-4-carboxílico (4 b) ou ácido fosfórico (4 c) a butanoato de 4-[etil(dimetil)amónio] (3) num solvente apropriado para obter sal de 3-carboxi-AT-etil-iV, JV-dimetilpropan-1-amínio (4) .
Descrição de formas de realização A presente invenção será descrita em maior detalhe em referência aos seguintes exemplos não limitativos. Preparação de brometo de 4-etoxi-W-etil-N, N-dimetil-4-oxo-1-butanamínio (2)
Procedimento A A uma solução de 4-bromobutanoato de etilo (1) (20,0 g, 102,5 mmol) em acetonitrilo (70 ml) N, N- dimetiletilamino (15 ml, 139 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi triturado com acetona (50 ml), filtrado, lavado com éter e seco para proporcionar 26,051 g (94,8 %) de brometo de 4-etoxi-W-etil-N, N-dimetil-4-oxo-l-butanamínio. LCMS (ESI+, mlz): [M-Br]+ 188, pureza 98,9 %. XH RMN (CDC13, HMDSO) δ: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 1,44 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 2,00-2,11 (m, 2H) ; 2,52 (t, J = 6, 6 Hz, 2H) ; 3,40 (s, 6H) ; 3, 64-3, 73 (m, 2H) ; 3,69 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H).
Procedimento B A uma solução de 4-bromobutanoato de etilo (1) (19,5 g, 100 mmol) em acetona (70 ml) de N,N-dimetiletilamino (15 ml, 139 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada; o material sólido foi lavado com acetona, éter, e seco para proporcionar 24,19 g (90,2 %) do composto do título 2. O filtrado foi evaporado; o resíduo (2,147 g) foi triturado com éter e seco para dar um lote extra (0,962 g, 3,6 %) do produto 2 da mesma qualidade que a porção principal. A evaporação das lavagens de éter permitiu a recuperação de 0,956 g (4,9 mmol, 4,9 %) do material de partida 1. brometo de 4-etoxi-iV-etil-W, i7-dimetil-4-oxo-l-butanamínio LCMS(ESI+, mlz): [M-Br]+ 188, pureza 98,4 %. RMN (CDC13, HMDSO) δ: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,44 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 2,00-2,11 (m, 2H) ; 2,52 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 3,40 (s, 6H) ; 3, 64-3, 73 (m, 2H) ; 3,69 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ; 4,14 (q, J = 1,2 Hz, 2H) .
Preparação de butanoato de 4-[etil(dimetil)amónio] (3)
Uma solução brometo de 4-etoxi-N-etil-N,N-dimetil-4-oxo-l-butanamínio (2) (12,00 g, 44,7 mmol) em água (10 ml) foi passado através de coluna de resina de permuta iónica Amberlite ® IRA-410 (OH) (250 ml) eluindo lentamente (cerca de 10 gotas/min) com etanol (controlo por TLC). O eluato foi evaporado e o resíduo (12 0,42 mmol) foi dissolvido em tolueno (50 ml). A esta soluções a resina de permuta iónica DOWEX® 50WX8 (5 g) foi adicionada e agitada a temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite (1 cm) e o eluato foi evaporado. O resíduo foi seco azeotropicamente com isopropanol, acetonitrilo, e acetona. O sólido obtido foi triturado com acetona (10 ml) e a mistura foi mantida a 0 °C durante 2 h. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo em P205 para para dar 4,65 g (65 %) do butanoato de 4-[etil(dimetil) amónio] (3) (DMSO-d6, HMD SO) δ: 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 1,66-1,76 (m, 2H) ; 1,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H) ; 2,95 (s, 6H) ; 3,16-3,23 (m, 2H) ; 3,29 (q, J = 7,3 Hz, 2H) . LCMS (ESI + , mlz): 160 [M+H]+.
Anal. Calc, par C8H17N02 1,55 H20: C 51,34; H 10,82; N 7,48.
Encontrado: C 51,36, H 11,40, N 7,34.
Preparação de (2E) -3-carboxiacrilato de 3-carboxi-iV-etil-N, JV-dimetilpropan-1-amínio (4 a) A uma solução de butanoato de 4-[etil(dimetil)amónio] (3) (2,0 g, 12,56 mmol) em etanol an. (0 ml) uma solução quente (60 °C) de ácido (E)-butenodioico (1,46 g, 12,56 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado. A mistura da reação foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 h, os cristais precipitado foram filtrados e secos em P205 para dar 2,98 g (85 %) do (2E)-3-carboxiacrilato de 3- carboxi-W-etil-N, W-dimetilpropan-1-aminio. P.f. 122-123°C. 1H-RMN (D20, DSS) δ: 1,36 (tt, J = 1,9, 7,3 Hz, 3H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,06 (s, 6H) ; 3,31 (m, 2H); 3,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 6,75 (s, 1,9 H, CH=CH). LCMS ESI+ (mlz): 160 [M+H]+. Ensaios de titulação: teor de água (Fisher) 0,13 %, teor de betaína (HC104) 93, 0 %, teor de ácido (E)-butenodioico 46,1 %.
Anal. Cale. para C8Hi7N02. 1,2 C4H404 (46, 7 %) : C 51,50, H 7,36, N 4,69.
Encontrado: C 51,52, H 7,35, N 4,61.
Preparação de 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato de 3-carboxi-W-etil-W, N-dimetilpropan-l-amínio (4 b) A uma solução de butanoato de 4-[etil(dimetil)amónio] (3) (2,0 g, 12,56 mmol) em isopropanol (100 ml) ácido 2,6- dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxílico mono- hidrato (2,187 g, 12,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até refluxo até que todo o ácido carboxílico dissolveu. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, os cristais precipitados foram filtrados, lavados com isopropanol (5 ml) e dietil éter (20 ml), e secos em P205 para dar 3,238 g (97,4 %) do 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidina-4- carboxilato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-l-amínio. P.f. 150,7 °C. 1H-RMN (D20, DSS) δ: 1,36 (tt, J = 2,0, 7,3 Hz, 3H) ; 2,05 (m, 2H) ; 2,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,07 (s, 6H) ; 3,31 (m, 2H) ; 3,41 (q, J = 7,3 Hz, 2H) ; 6,20 (s, 1 H, C=CH) . LCMS ESI+ (mlz) : 160 [M+H] + .
Anal. Cale. para C8H17N02 · C5H4N204 (49,5 %) : C 49,52, H 6,71, N 13,33.
Encontrado: C 49,59, H 6,69, N 13,26.
Preparação de di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-l-amínio (4 c) A uma solução de butanoato de 4-[etil(dimetil)amónio] (3) (6,4 g, 40 mmol) em água (10 ml) uma solução de H3P04 aq. a 85 % (4,73 g, 40 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura da reação foi evaporada e seca azeotropicamente várias vezes com acetona por meio de evaporador rotatório a 45 °C. A substância cristalina branca obtida foi seca em P2Os para dar 9,82 g (95 %) do di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N- dimetilpropan-1-amínio P.f. 110-135 °C. 1H-RMN (D20, DSS) δ: 1,36 (tt, J = 1,8, 7,3 Hz, 3H) ; 2,06 (m, 2H) ; 2,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,06 (s, 6H) ; 3,32 (m, 2H) ; 3,41 (q, J = 7,3 Hz, 2H) . LCMS ESI+ (mlz): 160 [M+H] + .
Ensaios de titulação: teor de água (Fisher) 0,356 %, teor de betaína (HC104) - 95, 682 %.
Anal. Cale. para C8Hi7N02 · 0.052 H20 (0, 356 %) · 1,07 H3P04 (39,6 %) : C 36, 26; H 7,73; N 5,29.
Encontrado: C 36,20, H 7,72, N 5,11. A pureza do di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil- N,N-dimetilpropan-1-amínio foi aumentada por cristalização do metanol. Assim, o di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1-aminio (6,9 g) foi cristalizado a partir de metanol (40 ml) para proporcionar 5,236 (77 %) do di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N- dimetilpropan-1-aminio purificado com p.f. 139 °C. Cale. para C8H17N02 · H3P04(38, 1 %) : C 37,36; H 7,84; N 5,45.
Encontrado: C 37,52, H 7,85, N 5,39 Atividade cardioprotetora
Cinquenta ratos machos, de 10 semanas de idade Wistar pesando 200 a 250 g foram alojados sob condições padrão (21-23 °C, ciclo de luz-escuro de 12 h) com acesso ilimitado a comida (dieta R3, Lactamin AB, Suécia) e água. Os ratos foram adaptados às condições do local durante duas semanas antes de iniciar o tratamento. Meldonium di-hidrato a uma dose de 20 mg/kg, gama-butirobetaina a uma dose de 20 mg/kg e sais de 3-carboxi-W-etil-W, N-dimetilpropan-1 aminio a uma dose de 20 mg/kg foram administrados p.o. diariamente durante 8 semanas. Ratos de controlo receberam água.
Estudo de enfarte cardíaco em rato isolado A experiência de coração de rato isolado foi realizada essencialmente conforme descrito anteriormente (Liepinsh et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006; 48(6):314-9). Vinte e quatro horas após a última administração de fármaco os corações foram excisados e retrogradativamente perfundidos via a aorta a uma pressão constante com tampão de Krebs-Henseleit oxigenado a 37 °C. A frequência cardíaca, pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão desenvolvida do ventrículo direito foram registadas continuamente. 0 fluxo coronário foi medido utilizando um detetor de fluxo de ultrassom (HSE) e o sistema PowerLab 8 /30 de ADInstruments. Os corações foram perfundidos durante 20 min para estabilizar as funções hemodinâmicas e então a oclusão foi realizada durante 60 min por roscas de constrição através de tubo de plástico. 0 sucesso da oclusão foi confirmado por uma diminuição do fluxo coronário de cerca de 40 por cento. A reperfusão foi conseguida pela libertação das roscas. No final do periodo de reperfusão de 150 minutos, a zona de risco foi delineada com azul de metileno a 0,1 %. Os corações foram então seccionados transversalmente a partir do ápice até a base em cinco fatias de 2 mm de espessura e incubados em cloreto de trifeniltetrazolio a 1 % em tampão fosfato (pH 7,4, 37 °C) durante 10 min para corar o tecido viável de vermelho e o tecido necrótico de branco. A análise planométrica computadorizada de fotografias de Sony A900 foi realizada utilizando um software Image-Pro Plus 6.3 para determinar a área em risco e a área de necrose expressa como uma % do ventrículo esquerdo. Os valores obtidos foram então usados para calcular o tamanho do enfarte (IS) como uma % da área de risco de acordo com a fórmula:
Tamanho de enfarte = Área de necrose/Área em risco x 100 %.
Efeitos em modelo de enfarte cardíaco em rato isolado O efeito anti-enfarte das substâncias examinadas foi investigado num modelo de enfarte de rato isolado. Durante a oclusão da artéria coronária esquerda, o fluxo coronário em todos os grupos experimentais foi diminuído em 40 % (desde 11 ml/min até 7 ml/min) . Além disso, a queda da pressão ventricular esquerda desenvolvida de 50 % foi observada. A frequência cardíaca durante o período de oclusão não mudou significativamente. No estágio de reperfusão, o fluxo coronário, a pressão ventricular esquerda desenvolvida, valores de ±dp/dt recuperados até cerca de 80 % do nível de controlo. Não existiram diferenças significativas entre os grupos de tratamento e controlo.
Efeitos de Meldonium di-hidrato (20 mg/kg), gama- butirobetaína (20 mg/kg) e sais de 3-carboxi-N-etil-N, N-dimetilpropan-1 -aminio (20 mg/kg) após 2 semanas de tratamento no tamanho do enfarte na experiência de enfarte cardíaco de rato isolado são apresentados no Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3
Quadro 1 Efeitos de Meldonium di-hidrato gama-butirobetaína e (2E)-3-carboxiacrilato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio no tamanho do enfarte
Quadro 2 Efeitos de Meldonium di-hidrato gama-butirobetaina e 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato de _3-carboxi-iV-etil-iV, iV-dimet ilpropan-1-amínio (4 b)_
Quadro 3 Efeitos de Meldonium di-hidrato gama-butirobetaína e di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-W-etil-W, N-dimetilpropan-l-amínio
em tamanho de enfarte
Cada um dos valores mencionados nos Quadros de 1 a 3 representa a média ± s.e.m. de 9-10 animais. *p<0,05 em comparação com o grupo controlo; #p<0,05 em comparação com o grupo gama-butirobetaína, $p<0,05 gama-butirobetaína Meldonium di-hidrato
Conforme é apresentado nos Quadros 1-5, o tratamento com Meldonium di-hidrato a uma dose de 20 mg/kg não tiveram efeito terapêutico; a gama-butirobetaína diminuiu o tamanho do enfarte em 12,4 %. (2E)-3-carboxiacrilato de carboxi-N-etil-N,N- dimetilpropan-1 -aminio a uma dose de 20 mg/kg diminuiu o tamanho do enfarte em 53,5 %. 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -aminio a uma dose de 20 mg/kg diminuiu o tamanho do enfarte em 39,4 %.
Di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N- dimetilpropan-1 -aminio a uma dose de 20 mg/kg diminuiu o tamanho do enfarte em 43,9 %.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Lisboa, 09 Agosto de 2016

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio, tendo a fórmula geral em que RI é -
  2. 2. Um sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio de acordo com a reivindicação que é (2E)-3-carboxiacrilato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio
  3. 3. Um sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio de acordo com a reivindicação 1 que é 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato de 3-carboxi-N-et il-N, N-dimet ilpropan-1 -amínio
  4. 4. Um sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio de acordo com a reivindicação 1 que é di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio
  5. 5. Um processo para a preparação de sal de 3-carboxi-N-etil-N, N-dimetilpropan-1 -aminio que compreende: a. adicionar N,N-dimetiletilamino a 4-bromobutanoato de etilo (1) num solvente apropriado para obter brometo de 4-etoxi-iV-etil-N, N-dimetil-4-oxo-l- butanaminio; b. passar o brometo de 4-etoxi-N-etil-N,N-dimetil-4- oxo-l-butanaminio (2) através de coluna de resina de permuta iónica para obter butanoato de 4- [etil(dimetil)amónio]; c. adicionar um ácido selecionadas do grupo que consiste em ácido fumárico, ácido orótico e ácido fosfórico num solvente apropriado para obter o correspondente sal de 3-carboxi-N-etil-N,N- dimetilpropan-1 -aminio.
  6. 6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que na etapa a) o solvente apropriado é acetonitrilo ou acetona.
  7. 7. Sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -aminio, selecionado a partir do grupo que consiste em (2E)-3-carboxiacrilato, 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato e di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -aminio para utilização como um medicamento.
  8. 8. Sal de 3-carboxi-N-etil-N,N-dimetilpropan-1 -amínio, selecionado a partir do grupo que consiste em (2E)-3-carboxiacrilato, 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidropirimidina-4-carboxilato e di-hidrogénio fosfato de 3-carboxi-N-etil- N,N-dimetilpropan-1 -amínio para utilização num método de tratamento de doenças cardiovasculares. 9. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que a doença cardiovascular é doença cardíaca isquémica.
  9. 10. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a doença cardíaca isquémica é enfarte do miocárdio. Lisboa, 09 Agosto de 2016
PT127204659T 2011-04-27 2012-04-27 Utilização de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-amínio no tratamento de doença cardiovascular PT2702033T (pt)

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