SU1680693A1

SU1680693A1 - Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, про вл ющий антиаритмическую активность

Info

Publication number: SU1680693A1
Application number: SU874217356A
Authority: SU
Inventors: Гунар Арвидович Бреманис; Феликс Залманович Меерсон; Иварс Янович Калвиньш; Нурлан Абдикалиев; Петр Теодорович Трапенциер; Майя Григорьевна Пшенникова; Ирене Борисовна Анцена; Эдмунд Янович Лукевиц; Борис Залманович Симхович
Original assignee: Институт Органического Синтеза Ан Латвсср
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1987-03-25
Publication date: 1991-09-30
Also published as: CH674360A5; JPS6459A; US5017611A; GB8807042D0; FR2612922A1; GB2203147A; JPH0637450B2; DE3810264C2; DE3810264A1; GB2203147B

Abstract

Изобретение относитс к алкилгид- разинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который про вл ет антиаритмическую активностьо Цель - вы вление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэи- но)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%. ТоПл 110-1120С„ Брутто-ф-ла CaHgjN C I. 3 ило, 6 табло сл С

Description

Изобретение относитс к алкил- гидразиний пропионатам, конкретно к новому соединению - этил-3-(2,2-ди- метил-2-этилгидразиний)пропионат йодистый, формулы

(СН3)г (СгН) NNHCH2C COOC1H f Г

про вл ющий антиаритмическую активность , что позвол ет предположить использование его в медицине.

Цель изобретени - вы вление новых веществ, про вл ющих повышенную антиаритмическую активность в низкую токсичность

Пример 1 о Этил-3-(2,2-ди- метил-2-этилгидразиний)пропионат йодистый (I)

К раствору 87,0 г (0,54 моль) этил-3-(2,2-диметилгидразино)пропиона- та в 400 мл абсолютного этанола прибавл ют 94,0 г (0,6 моль) этил йодистого . Полученную смесь нагревают на вод ной бане в атмосфере азота в течение 10 ч о Растворитель упаривают при пониженном давлении, Обрабатывают ацетоном, выпавший осадок отфильтро- вывают и промывают ацетоном Кристаллизуют из смеси этиловый спирт

о

00

о о о со

110-112°С С 34,50; Н 6,85;

ацетон (83,2%).

Найдено, % N 9,05о

C9HZ,N202I

Вычислено, N 8,86.

Спектр ПМР (в CDClj): b 1,28

1680693 Выход 142 г

С 34,19; Н 6,69;

альный электрод, введенный интраму- рально в правый желудочек Путем сканировани интервала трехпор говыми импульсами наход т начало о носительного рефрактерного периода Тобо момент времени, когда в ответ на раздражение возникает одиночный ответо Врем от зубца R до этой точ

(т, ЗН, ОС%СНз); 1,45 (т, 3H,ftcHtCHJIQ ки расценивают как эффективный ре2 ,6/ (т, 2Н, СН2СООСН-);+3,24 (ДТ, 2Н, ); 3,57 (С, 6н N (СН)2 ; 3,81 (КБ, 2н, И ); 4,14 (KB, 2Н, ОСН2СН3); 6,64 (Т, 1Н, NH) „

Антиаритмическое действие веществ )5 изучают на двух модел х Перва модель состоит в том, что у крыс линии Вистар под нембуталовым наркозом (50 мг/кг, внутрибрюшинно) в услови х открытой грудной клетки и ис- 20 кусственной вентил ции легких, регистрируют ЭКГ, определ ют электрический порог фибрилл ции сердцао Затем создают острую ишемию миокарда путем перев зки левой коронарной 25 артериио Через 4-6 мин после создани ишемии вновь измер ют электрический порог фибрилл ции сердца. В дальней- . шем на 7-10 мин ишемии развивалось

фрактерный период. Величину порога фибрилл ции желудочков оценивают к минимальную силу тока (в мА), при которой возникает фибрилл ци „ В этих экспериментах одновременно с ЭКГ и артериальным давлением в сон артерии регистрируют силу тока, вы зывавшего фибрИЛЛЯЦИЮ (фИГо2)0

При определении эктопической ак тивности сердца оценивают его реак цию на раздражение блуждающего нер При этом выдел ют правый блуждающий нерв на шее и его периферический к нец раздражают платиновыми электрод ми (длительность - 2 мс, задержка 5 мс, частота - 20 Гц) с помощью электростимул тора ЭСЛ-2. После оп делени пороговой силы тока, соста л вшей 0,3-0,4 В, последовательно

3

альный электрод, введенный интраму- рально в правый желудочек Путем сканировани интервала трехпоро- говыми импульсами наход т начало относительного рефрактерного периода, Тобо момент времени, когда в ответ на раздражение возникает одиночный ответо Врем от зубца R до этой точки расценивают как эффективный реки расценивают как эффективный рефрактерный период. Величину порога фибрилл ции желудочков оценивают как минимальную силу тока (в мА), при которой возникает фибрилл ци „ В этих экспериментах одновременно с ЭКГ и артериальным давлением в сонной артерии регистрируют силу тока, вызывавшего фибрИЛЛЯЦИЮ (фИГо2)0

При определении эктопической активности сердца оценивают его реакцию на раздражение блуждающего нерва. При этом выдел ют правый блуждающий нерв на шее и его периферический конец раздражают платиновыми электродами (длительность - 2 мс, задержка - 5 мс, частота - 20 Гц) с помощью электростимул тора ЭСЛ-2. После определени пороговой силы тока, составл вшей 0,3-0,4 В, последовательно с

прогрессирующее нарушение ритма серд- 30 интервалом в 5 мин оценивают ответ

ца от экстрасистолий до желудочковой тахикардии и фибрилл ции0 Продолжительность этих аритмий измер ют в секундах Затем коронароокклюзию устран ют и воспроизвод т таким образом вление реперфузии (реоксигенации) миокардао В ответ на это возникают так называемые реперфузионные аритмии , продолжительность которых измер ют в секундах Кривые приведены на

фИГ о 1 о

Втора модель состоит в том, что у крыс линии Вистар создают экспериментальный инфаркт миокарда,, Дл этого перев зывают левую коронарную артерию , через полтора мес ца, при сформировавшемс постинфарктном кардиосклерозе и наличии в левом желу™ лочке плотного соединительнотканного рубца весом более 100 мг, определ ют электрический порог фибрилл ции сердца и его эктопическую активность Дл определени электрического порога фибрилл ции производ т торакотомию и с помощью стимул тора SEN-3201 (фирмы Nihon Rohden, Япони ), запускавшегос от зубца R ЭКГ, раздражают сердце преждевременными одиночными импульса™ ми длительностью 10 мс через коакси40

на раздражение величиной в 1, 2, 3 и 4 порога. При этом регистрируют Э и артериальное давление в сонной ар терии с помощью электроманометра прибора Мингограф-34 (фирмы Elema Simens, Швеци ) ()

Дл сравнительной оценки аритмической активности веществ на всех модел х аритмий изучают антиаритмическое действие кватерина и лидокаи на,, который используют как антиарит мическое средство

Соединение (I) ввод т внутрь в доз 25 мг/кг за 2 ч до начала опыта однократно Кватерин ввод т аналогичным образом, но в дозе 100 мг/кг; лидокаин ввод т в дозе 5 мг/кг за 5 мин до коронарокклюзии или острог эксперимента

Данные, представленные в табл 1отражают результаты первого этапа исследований На этом этапе изучают вли ние соединени (I), кватерина и лидокаина на ишемическую депрессию порога фибрилл ции и выраженность ишемических и реперфузионных аритми

. Данные, представленные в , характеризуют действие второго исследованного препарата - кватерина„

45

50

55

0

на раздражение величиной в 1, 2, 3 и 4 порога. При этом регистрируют ЭКГ и артериальное давление в сонной артерии с помощью электроманометра прибора Мингограф-34 (фирмы Elema- Simens, Швеци ) ()

Дл сравнительной оценки аритмической активности веществ на всех модел х аритмий изучают антиаритмическое действие кватерина и лидокаи- на,, который используют как антиаритмическое средство

Соединение (I) ввод т внутрь в дозе 25 мг/кг за 2 ч до начала опыта однократно Кватерин ввод т аналогичным образом, но в дозе 100 мг/кг; лидокаин ввод т в дозе 5 мг/кг за 5 мин до коронарокклюзии или острого эксперимента

Данные, представленные в , отражают результаты первого этапа исследований На этом этапе изучают вли ние соединени (I), кватерина и лидокаина на ишемическую депрессию порога фибрилл ции и выраженность ишемических и реперфузионных аритмий

5

0

5

В табло 3 представлены данные о вли нии предварительного введени ли- докаина на порог фибрилл ции, выраженность ишемических и реперфучион- ных аритмий в услови х острого опыта,

На втором этапе работы изучают вли ние веществ на нарушение электрической стабильности сердца и его эктопическую активность при постинфарктном кардиосклерозе, Т0е0 в услови х , когда данные вещества примен ют не дл предупреждени , а дл устранени нарушений электрической стабиль ности сердцао Такую экспериментальную терапию осуществл ют в услови х отсутстви стресса и острой ишемии

Результаты исследований даны в табло 4-6о

Данные, представленные в табл,4, характеризуют антиаритмическое действие соединени (I) при постинфарктном кардиосклерозе и получены на животных , вз тых в эксперимент через 1,5 мес ца после создани инфаркта левого желудочка0 Определение электрического порога фибрилл ции сердца и его эктопической активности проиэ- вод т описанным методом0

Данные, представленные в табл05, характеризуют результаты исследований по оценке антиаритмического эффекта кватерина при постинфарктном кардиосклерозе„

Данные табл„6 отражают результаты экспериментов, в которых оценивают вли ние лидокаина на нарушени электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе0

Токсичность этил-3-(2,2-диметил- -2-этилгидразиний)пропионата йодистого составл ет 145 мг/кг (111,9- 178,3) при внутрибрюшинном введении (белые мышы) и 2000 мг/кг при peros (белые мыши)„

- ,

16806936

Таким образом, этил-3-(2,2-димг - тил-2-этллгидра5иний)пропионат тдис тый обладает выраженной антиаритмп- ческой активностью при пероральном введении sри идемических и реоксиге нац онных ар« , обладает низкой токсичностью, JTO позвол ет предположить его испо ьзование в медицине,

На фиг /оказан график нарушени ритма при острой ишемии и реперфузин миокарда у ж, тгных под наркозом, при этом на 8-ой хгнуте острой ишемии у животных воз.; ,ают различные нарушени сердечног ритма: экстрасистолии (А), желудоч вые тахикардии (А, В) и фибрилл ци рдца (В); после 10-минутной ишемии, на первой минуте ре- перфузии также возникают аритмии (А,

В), которые затем спонтанно купируютс с восстановлением синусного ритма; на фиг.2 - методика определени порога фибрилл ции сердца, согласно которой преждевременный одиночный импульс

закономерно вызывает у животных тран- зиторную фибрилл цию сердца, сопровождающуюс падением артериального давлени ; на фиг03 - методика определени эктопической активности сердца путем оценки экстрасистолии, возникающей на фоне брадикардии, вызванной стсимул цией блуждающего нерва j, согласно которой у контрольных животных на фоне загусной брадикардии

экстрасистолы возникают крайне редко, тогда как при постинфарктном кардиосклерозе при тех же услови х наблюдаетс экстрасистоли о

Claims

Формула изобретени

Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидра- зиний)прохтонат йодистый формулы

(сн3)2 (сн2)5

Г

про вл ющий антиаритмическую активность о

1„ Контроль (15)
2. Кватерин (15)

403+6 6,0+0,3 1,0+0,1 176 354(3) 405 935

340+15 4,8+0,8 1,5+0,1 206 370 411 987 0,5 iO,05 0,5

Примечание Цифры в скобках - число животных в группе; ЧСС - частота сердечных сокращений;

ПФЖ - электрический порог фибрилл ции желудочков0

574 425

347 438

1095 1103

Контроль (15) 310+12 7,0+0,6 1,2+0,1 168 Новое вещест302

35

во (15) PHL

400+6,7 7,0+0,5 2,5+0,2 175 (2) 189 (6) 5

0,5

0,5

0,01

Примечание В скобках - число животных в группе, в скобках со знаком х - число животных

в группе только с указанными нарушени ми ритма; ЧСС - частота сокращений сердца; ПФЖ - электрический порог фибрилл ции

350

6) 5

820 369

221 67

458

349

430 149

1109 565

0,01

Примечание Цифры в скобках - число животных в группе; ЧСС - частота сердечных сокращений;

ПФЖ - электрический порог фибрилл ции желудочков

Кардиосклероз + 2185 (9)

РМ

Р,Ч 1-4352+80 ,25+0,0340+8

Примечание. Цифры в скобках - число животных в группеf ЧСС - частота сердцебиений;

- ДЧСС - величина уменьшени ЧСС под вли нием стимул ции блуждающего нерва

116+24124+.274,3+0,5

0,,05

0,05dO,001

0,,001

0,,05

81

Группы животных

383+15 0,28+0,05 47+6

Примечание. Цифры в скобках - число животных в группе; ЧСС - частота

- ДЧСС - величина уменьшени ЧСС под вли нием стимул ции

144+20

174+22 209+21

2,1+0,2 401

о со о

CTN

чО W

сердцебиений; блуждающего нерва,

Окклюзи

1мин

8нин

Фаг. Z

раздражение блуждающего

нерваКонтроль

м8 W 4J -144-4 - 4v- «ДО - - Ь- Посгпинфархтный кардиосклероз

Реперфузи

1мин