CN109879773A - 一种3-（2-乙基-2,2-二甲基肼基）丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法 - Google Patents
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Abstract
一种3‑(2‑乙基‑2，2‑二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法，它是一种重要抗心律失常药。本发明为了完成和克服1，1‑二甲基肼和丙烯酸乙酯加成反应的原料和中间体不稳定性和反应副产物多等缺点，加成反应到烷基化反应采用特殊处理杂质和控制杂质、钝化杂质等手段得到高纯度的3‑(2‑乙基‑2，2‑二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药晶体，避免最终目标化合物杂质残留种类多而工业生产中大孔树脂纯化步骤，控制和消除了所有的杂质来源，实现了商业规模生产、降低成本、设备简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物研究领域，具体说是一种改进的3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药的制备方法技术和纯化技术。
背景技术
3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐是属于一种抗心律失常、用于治疗心脏节律紊乱的药物。随着对心脏电生理特性以及抗心律失常药物作用机制的了解，使心律失常的药物治疗有了较大的进展。
已知有多种制备3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐的方法，通常包括：1，1- 二甲基肼与丙烯酸乙酯反应生成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯，进一步用碘乙烷进行烷基化生成相应3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药。
获得用于生产副反应残留少，高纯度的3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药，关键要制备的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯中间体质量直接影响原料药的纯度，在合成步骤中的第一步加成反应中间体产物3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯是一种高沸点水溶性稠状液体，易氧化热稳定性差，因此加成反应结束后中间体使用简单地减压蒸馏方式纯化远远达不到纯化目的，在粘稠的加成产物溶液里很难分离未反应的1，1-二甲基肼和它的氧化和衍生物杂质，它们仍然留在第一个目标产物里面，所以蒸馏方法纯化得到的中间体还含有多种肼类、有机和无机氨类，在第二步进行烷基化操作时这些含氮杂质也被烷基化形成仲、叔或季铵盐类导致第二个目标粗产物里杂质含量增多以及杂质种类复杂化，最终这些杂质与得到的水溶性3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐的理化性质基本类似，以上给烷基化所形成的水溶性杂质盐纯化分离造成很大的难度，增加生产成本，更重要的是直接影响产率，最终原料药产品中仍然包含这些水溶性杂质。这种理化性质类似的原料药和副反应所形成的杂质在工业生产中的纯化分离步骤避免不了大孔树脂或其它更复杂的分离纯化过程，因此获得用于生产医药级3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐药物原料，第一步获得高纯的3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯中间体的方法也非常重要。
发明内容
本发明为了完成和克服上述缺点，在第一步加成反应结束后的溶液冷却过滤并加入一种相关杂质钝化剂和杂质控制剂处理后进行烷基化。发明人意外发现如果在加成反应结束后的或蒸馏纯化后冷却通过特殊过滤处理的溶液里加入适当的一种杂质控制剂后进行第一步的加成反应，加成反应结束后由蒸馏纯化后的溶液，通过冷却并进行精密过滤处理，可除掉加成反应中所形成的副产物3-羟基-1，1-二甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甜菜碱水合物盐五元环杂质，在除掉该杂质后的溶液里烷基化之前加入适当的相关杂质钝化剂和少量杂质控制剂混合后，用碘乙烷在二甲基甲酰胺溶剂中进行烷基化，按常规方法冷却结晶、离心分离、干燥得到高纯度的原料药3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐晶体，避免最终原料药杂质残留种类多而工业生产中复杂的纯化步骤，避免大孔树脂或更复杂的分离纯化过程。
本发明技术改进后得到了高纯度3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药，纯化步骤简单化，提高了产品稳定性并降低了成本。所得到的这些应该指出的是通过严格的实验数据选定的改进方法，本发明反应体系里加入化合物的类型、原先物料的比例和反应时间、控制温度等方面着重考虑才能得到以上效果，控制和消除了《欧洲药典》Ph.Eur.对3- (2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药所限制的杂质全部来源。本发明的方法能低成本制造高纯度3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药方法，因此这是令人惊奇的发现。
本发明为解决上述技术问题，所采取的技术方案是原料1，1-二甲基肼中加入一种能和关键杂质产生反应而不影响目标产物的相关杂质钝化剂混合处理后的溶液里加入限量的杂质控制剂后，在氮气保护下低温进行加成反应，真空蒸馏和冷却过滤后用碘乙烷烷基化，最终粗产品通过常规的冷却结晶、离心分离、干燥等方法得到高纯度的原料药3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐的方法包括：1.组成成分为1，1-二甲基肼的分子式为(CH3)2NNH2；丙烯酸乙酯分子式为CH2=CHCOOC2H5；碘乙烷分子式为C2H5I；中间体3-(2，2-二甲基肼)丙酸乙酯的分子式为(CH3)2NNHCH2CH2COOC2H5；目标产物3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐的分子式为C2H5(CH3)2N+NHCH2CH2COOC2H5I-(1∶1)；所述的相关杂质钝化剂是亚硝酸钠醋酸溶液、醋酸和醋酸酐、甲酸及甲酸钠、聚甲醛、苯甲醛、甲酸乙酯或醛酮类的一种或两种的混合物；所述的杂质控制剂为亚硝酸钠、苯甲酸钠、1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物、特丁基对二酚、柠檬酸、儿茶素、对苯二酚、氯化(1-丁基-3-甲基咪唑)中的至少一种。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例1
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入132g(2.2mol)的1，1- 二甲基肼和丙烯酸乙酯200g(2mol)混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯，并真空蒸馏纯化后得到黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为87％，发现很多低沸点及高沸点含氮化合物和肼类杂质吸收峰。
准确称取89.6g(0.56mol)3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯溶液，冷却并滴加88g(0.56mol) 碘乙烷和220ml(208g)DMF混合液，继续恒温搅拌4-6小时，取样检测，反应终止后冷却结晶，抽滤棕色固体，洗涤粗产物，真空干燥得棕黄色3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐粗品131.7g，收率74％；粗品用乙醇重结晶、干燥得到棕黄色粉末，C9H21N2O2·I主含量94.2％。
实施例2
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入132g(2.2mol)的1，1- 二甲基肼和丙烯酸乙酯200g(2mol)混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯，加成反应结束后真空蒸馏纯化中间体并冷却，精密过滤得到淡黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为91.3％，发现很多低沸点含氮化合物和肼类杂质吸收峰。
准确称取89.6g(0.56mol)3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯溶液，冷却并滴加88g(0.56mol) 碘乙烷和220ml(208g)DMF混合液，继续恒温搅拌4-6小时，取样检测，反应终止后冷却结晶，抽滤棕色固体，洗涤粗产物，真空干燥得棕黄色3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐粗品142.3g，收率82％；粗品用乙醇重结晶、干燥得到淡黄色粉末，C9H21N2O2·I主含量96.7％。
实施例3
在带有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入132g(2.2mol)的1，1- 二甲基肼和丙烯酸乙酯200g(2mol)混合，随后将反应混合物在同温加热直至形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯，加成反应结束后真空蒸馏纯化中间体并冷却，精密过滤得到淡黄色液体，通过GC-MS监测该液体化合物纯度为91.0％，发现很多低沸点含氮化合物和肼类杂质吸收峰。
准确称取89.6g(0.56mol)3-(2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯溶液，加入少量丙酮和儿茶素，再滴加88g(0.56mol)碘乙烷和220ml(208g)DMF混合液，继续恒温搅拌4-6小时，取样检测，反应终止后冷却结晶，抽滤奶白色固体，洗涤粗产物，真空干燥得白色3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐粗品157.4g，收率91％；粗品用乙醇重结晶、干燥得到白色结晶性粉末，C9H21N2O2·I主含量99.6％。
Claims (2)
1.一种3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法，其特征在于：在第一步加成反应结束后的溶液冷却过滤并加入一种相关杂质钝化剂和杂质控制剂处理后进行烷基化得到高纯度的3-(2-乙基-2，2-二甲基肼基)丙酸乙酯碘盐原料药的方法。
2.根据权利要求1所述的相关杂质钝化剂是亚硝酸钠醋酸溶液、醋酸和醋酸酐、甲酸及甲酸钠、聚甲醛、苯甲醛、甲酸乙酯或醛酮类的一种或两种的混合物；所述的杂质控制剂为亚硝酸钠、苯甲酸钠、1-丁基-1-甲基吡咯烷氯化物、特丁基对二酚、柠檬酸、儿茶素、对苯二酚、氯化(1-丁基-3-甲基咪唑)中的至少一种。
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