PT2041104E

PT2041104E - Derivados de cinamoil-piperazina e sua utilização como antagonistas par-i

Info

Publication number: PT2041104E
Application number: PT07786761T
Authority: PT
Inventors: Michel Perez; Marie Lamothe; Bruno Le Grand; Robert Letienne
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-19
Publication date: 2010-11-08
Also published as: NO20090270L; TW200808742A; KR101468752B1; TWI404710B; WO2007147824A1; MA30756B1; KR20090031572A; DE602007008572D1; FR2902426B1; RU2008152247A; IL195972A; JP5356222B2; MY144461A; EP2041104A1; EP2041104B1; FR2902426A1; CA2655527A1; NZ573764A; NO341389B1; BRPI0713132B8

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE CINAMOIL-PIPERAZINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO

ANTAGONISTAS PAR-I A presente invenção refere-se a derivados cinamoil-piperazina, um método para o seu fabrico, composições farmacêuticas compreendendo-os e a sua utilização como fármacos para o tratamento e/ou a prevenção de trombose arterial e/ou venosa, sindromes coronárias agudas, restenose, angina estável, distúrbios do ritmo cardíaco, enfarte do miocárdio, hipertensão, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, distúrbios inflamatórios, doenças pulmonares, doenças gastrointestinais, desenvolvimento de fibrose em pacientes com doença crónica do fígado, cancro e doenças da pele. A presente invenção também se refere a combinações dos compostos da invenção com outros agentes cardiovasculares. A trombose é considerada como um factor principal na oclusão vascular, o que é a causa de diversas complicações patofisiológicas. A terapia antitrombótica é deste modo extremamente importante dado que pode reduzir o risco de mortalidade cardiovascular e de episódios coronários. Apesar de vários tipos de moléculas terem apresentado uma actividade antitrombótica eficaz no homem, permanece a necessidade para novas moléculas. De facto, podem ser realizadas melhorias aos compostos existentes, algumas dos quais têm um impacto negativo no tempo de hemorragia ou são acompanhados por efeitos secundários indesejados (tais como, por exemplo, o risco de úlcera com aspirina). 1 0 receptor PAR-1 (protease-activated receptor-1) foi recentemente clonado (Vu et al., Cell, 1991, 64: 1057-1068) e o seu mecanismo de acção elucidado (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 1992, 89(2): 351-355). Este receptor, especialmente presente à superfície das plaquetas mas também à superfície das células endoteliais (0'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509), das células dos músculos lisos (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130: 181-188) e dos fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 116(3): 827-832) é activado pela trombina, pelo que é também denominado um receptor da trombina. A extremidade N-terminal é clivada pela trombina entre a arginina 41 e a serina 42 para libertar uma nova extremidade que actuará, após enrolamento sobre o centro activo, como agonista do receptor (Vu et al., Nature, 1991, 353, 674-677). Relativamente às plaquetas, este mecanismo específico de activação do receptor PAR-1 conduz à agregação das plaquetas mediada pela trombina. O bloqueio desta activação, por exemplo com antagonistas do receptor PAR-1, pode inibir a agregação de plaquetas mediada pela trombina (Ahn et al., Drug of the Future, 2001, 26: 1065-1085). O bloqueio destes receptores pode assim conduzir ao tratamento ou à prevenção da trombose (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861), das síndromes coronárias agudas (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621), da restenose (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) e pode reduzir as necroses do miocárdio durante enfarte ou reperfusão (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67: 2-11). A actividade de um antagonista PAR-1 pode evitar certas doenças inflamatórias no sistema pulmonar (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229) ou ao nível 2 gastrointestinal (Vergnolle et ai., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Estes antagonistas PAR-1 podem também ser úteis para o tratamento de fibroses em pacientes com doenças crónicas do figado (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375) . Podem também ser úteis como agentes anti-cancerosos uma vez que actuam no controlo da proliferação celular e das metástases (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell, 2005, 120: 303-313). Finalmente, os antagonistas PAR-1 podem ser interessantes em dermatologia para tratar certas doenças da pele (Schechter et al., J. Cell. Physiol., 1998, 176: 365-373; Algermissen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292: 488-495; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol., 2004, 13: 234-241). 0 estado da técnica pode ser ilustrado por WO 02/076965 que apresenta, entre outros, derivados piperazina substituídos úteis como ligandos do receptor da trombina, particularmente para o tratamento da trombose. A presente invenção refere-se a uma nova classe de antagonistas PAR-1 que se distinguem da técnica anterior pela sua estrutura química diferente e a sua propriedade biológica notável.

Os compostos a presente invenção são da fórmula geral (I):

3 em que:

Ri representa: halogéneo, CN ou N02; R2 representa: hidrogénio ou halogéneo; n representa: 1 ou 2 ; R3 representa: fenilo substituído por um ou vários halogéneos ou alquilo Ci-C6; ou um ciclo-hexilo; assim como os seus sais e solvatos terapeuticamente aceitáveis.

Nas definições anteriores:

Todas as combinações de substituintes ou variáveis são possíveis desde que conduzam a compostos estáveis. 0 termo "halogéneo" representa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "alquilo" representa cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, lineares ou ramificadas, saturadas ou insaturadas compreendendo o número de átomos de carbono especificado.

Sais terapeuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem sais não tóxicos convencionais de compostos da invenção tais como aqueles formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Como exemplo, podem ser citados os seguintes: sais de ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfúrico, assim como 4 sais de ácidos orgânicos tais como os ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succinico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico, glutâmico, benzóico, salicilico, toluenossulfónico, metanossulfónico, esteárico e láctico.

Estes sais podem ser sintetizados a partir de compostos da invenção contendo uma porção de base e os ácidos correspondentes de acordo com métodos quimicos convencionais.

Solvatos terapeuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção incluem solvatos convencionais tais como aqueles formados durante o passo final de preparação de compostos da invenção como resultado da presença de solventes. Podem ser citados como um exemplo solvatos na presença de água ou de etanol.

Entre os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, uma classe de compostos particularmente vantajosa são compostos de fórmula geral (I) nos quais Ri é halogéneo, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é fenilo substituído por um ou mais halogéneos ou alquilos Ci-C6.

Outra classe de compostos particularmente vantajosa de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral (I) nos quais Ri é ciano, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é fenilo substituído por um ou mais halogéneos ou alquilos Ci-C6.

Outra classe de compostos particularmente vantajosa de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral (I) 5 nos quais Ri é halogéneo, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é ciclo-hexilo.

Outra classe de compostos particularmente vantajosa de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral (I) nos quais Ri é ciano, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é ciclo-hexilo. A presente invenção também se refere à preparação de compostos da fórmula geral (I) pelos métodos gerais descritos nos seguintes diagramas de síntese suplementados por, se for o caso, qualquer técnica convencional descrita na literatura, conhecida pelos peritos na técnica, ou apresentada na secção experimental.

Diagrama 1 0 diagrama 1 apresenta o primeiro método geral que pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula geral (I) . Nas fórmulas gerais acima, Ri, R2, R3, e n são definidos como na descrição anterior da fórmula geral (I) . Pi representa um grupo protector, X pode representar um grupo de saída tal como cloro. Neste caso, o primeiro passo consiste 6 na reacção entre um cloreto ácido e uma amina. Esta reacção pode ser levada a cabo através de métodos e técnicas conhecidas pelos peritos na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na reacção de duas entidades na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como, por exemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2C03 ou K2C03 num solvente tal como THF, diclorometano, DMF ou DMSO a uma temperatura entre -20°C e 100°C. X pode também representar hidroxilo. Neste caso, o primeiro passo é uma reacção de condensação entre o ácido carboxilico (II) e a amina (III). Esta reacção pode ser levada a cabo através de métodos e técnicas conhecidas pelos peritos na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na reacção de duas entidades na presença de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (EDC), 3-hidroxi-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, e uma amina terciária tal como di-isopropiletilamina num solvente aprótico polar, tal como diclorometano ou DMF, a uma temperatura entre -15°C e 40°C.

Após desprotecção do intermediário (IV) através de métodos e técnicas conhecidas pelos peritos na técnica ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 e "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Vrlag, 1994), o intermediário obtido pode reagir com um reagente de fórmula R3(CH2)nY, em que Y representa um grupo de saida tal como, por exemplo, Cl, Br, I, 0S02CH3, 0S02CF3 ou O-tosilo. Neste caso, a reacção será levada a cabo na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como, por exemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2C03 ou K2C03 capaz de ser suportada numa resina tal como PS-DIEA ou MP-carbonato, num solvente polar anidro tal como diclorometano, THF, DMF ou DMSO a uma temperatura entre -20°C e 100°C. Outro método de preparação 7 consiste em levar a cabo uma reacção de redução com aminação utilizando um aldeido de fórmula R3-(CH2) n-i-CHO em que R3 e n são tais como definidos anteriormente, com a amina desprotegida de fórmula geral (IV) e um agente redutor tal como NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 capaz de ser suportado numa resina tal como tal como MP-BH3CN, num solvente polar 1,2-dicloroetano, diclorometano, THF, DMF ou MeOH, a um pH que pode ser controlado através da adição de um ácido tal como ácido acético, a uma temperatura entre -20°C e 100°C.

Diagrama 2 0 diagrama 2 apresenta o segundo método geral que pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula geral (I) . Nas fórmulas gerais acima, Ri, R2, R3, e n são definidos como na descrição anterior da fórmula geral (I) . X pode representar um grupo de saída tal como cloro. Neste caso, a síntese consiste na reacção entre um cloreto ácido e uma amina. Esta reacção pode ser levada a cabo através de métodos e técnicas conhecidas pelos peritos na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste na reacção de duas entidades na presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como, por exemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2C03 ou K2C03 num solvente tal como THF, diclorometano, DMF ou DMSO a uma temperatura entre -20°C e 100°C. 8 X pode também representar hidroxilo. Neste caso, a síntese consiste numa reacção de condensação entre o ácido carboxílico (II) e a amina (V) . Esta reacção pode ser levada a cabo através de métodos e técnicas conhecidas pelos peritos na técnica. Um método particularmente vantajoso consiste condensação de um ácido carboxílico de fórmula geral (II) com uma amina de fórmula geral (V) na presença de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (EDC), 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona e uma amina terciária tal como di-isopropiletilamina num solvente aprótico polar, tal como diclorometano ou DMF, a uma temperatura entre -15°C e 40°C.

Quando se deseja isolar um composto de fórmula geral (I) contendo pelo menos uma função base em forma salina através da adição de um ácido, tal resultado pode ser conseguido tratando a base livre de fórmula geral (I) (na qual pelo está presente pelo menos uma função base) com um ácido adequado, preferentemente numa quantidade equivalente.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção sem limitar de nenhum modo o seu âmbito.

Exemplo 1: 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-lil]-propenona

9

Exemplo ΙΑ: Éster tert-butílico do ácido 4-(4-Fluoro-benzil)-piperazina-1-carboxílico 0 éster tert-butílico do ácido piperazina-l-carboxílico (5,0 g, 26,8 mmol) numa solução em diclorometano (100 mL) na presença de di-isopropiletilamina (DIEA) (5,59, 40,2 mmol) é tratado com brometo de 4-fluorobenzilo (3,68 mL, 29,5 mmol) à temperatura ambiente. Após 16 horas de agitação a mistura reaccional é diluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica é seca em MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura de CH2Cl2/MeOH de 98/2 a 95/5. O produto IA é isolado na forma de um sólido branco (7,03 g, 88%). RMN, DMSO-d6 (ppm) : 1,38 (s, 9H) ; 2,29 (t, 4H) ; 3,30 (s largo, 4H); 3,45 (s, 2H); 7,14 (t, 2H); 7,32 (dd, 2H).

Exemplo 1B: 4-(4-Fluoro-benzil)-piperazina

Tratou-se éster tert-butílico do ácido 4-(4-fluoro-benzil)-piperazina-l-carboxílico (7,03 g, 23,8 mmol) em solução em tolueno (300 mL) com ácido trifluoroacético (53,2 mL, 716 mmol) à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, a mistura reaccional é diluída com diclorometano, lavada com soda cáustica a 1 N e depois com água. A fase orgânica é seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto é isolado para a reacção seguinte (4,2 g, 90%). 10

Exemplo 1: 3- (Cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-propenona

Uma mistura de ácido 2-cloro-cinâmico (2,43 g, 13,3 mmol) e 4- (4-fluoro-benzil)-piperazina (2,16 g, 11,1 mmol) em solução em diclorometano (70 mL) é tratada com hidrocloreto de 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC1) (2,55 g, 13,3 mmol) e 3-hidroxi-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT) (2,17, 13,3 mmol) na presença de DIEA (3,86 mL, 22,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 48 horas de agitação, a mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada com soda cáustica a 1 N e depois com água. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O xarope obtido é purificado em cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura de CH2Cl2/Me0H/NH40H 97, 75/2/0, 25. O produto 1 é isolado na forma de um óleo amarelo (3,77 g, 95%). Este produto é tomado com acetato de etilo e salifiçado através da adição de uma solução de HC1 em éter para resultar no hidrocloreto correspondente na forma de um sólido amarelo (4,14 g). XH RMN DMSO-dê (ppm) : 3,02 (m, 2H) ; 3,21 (t, 1H) ; 3,63 (t, 1H); 4,05 (s largo, 2H); 4,34 (s, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,32 (m, 3H) ; 7,43 (m, 2H); 7,53 (m, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,92 (d, 1H); 8,00 (m, 1H); 11,49 (s, 1H) .

Espectro de massa (ESI+): m/z 359 (M+H+)

Análise elementar: C2oH2oN2Oi. HC1 e 0,5 H20 % calculadas: C 59,41; H 5,48; N 6,93 11 % observadas: C 59,39; H 5,56; N 6,92 Exemplos 2 a 4:

Os compostos 2 a 4 foram sintetizados a partir de ácidos cinâmicos e as aminas correspondentes de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 1.

Exemplo Rl R2 R3 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 2 F H 4-F 1-[4(4-Fluoro-benzil)-pi-perazin-l-il]-3-(2-fluoro-fenil)propenona 343 3 Br H 4-F 3-(2-Bromo-fenil)—1—[4—(4— fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-propenona 403 4 Cl H 4-Me 3- (2-Cloro-fenil)-1- [4- (4-metil-benzil)-piperazin-1-il]-propenona 355 12

Exemplo 5: 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-propenona

Exemplo 5A: Éster tert-butílico do ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)- acriloil]-piperazina-l-carboxílico

Trata-se cloreto de 3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloílo (3,0 g, 14,8 mmol) em solução em diclorometano (70 mL) na presença de PS-DIEA (4,07 g, 13,5 mmol, 3,33 mmol/g) com éter tert-butílico de ácido piperazina-l-carboxílico (2,3 g, 12,3 mmol) à temperatura ambiente. Após 6 horas de agitação, a mistura reaccional é filtrada, tomada com diclorometano e lavada com soda cáustica a 1 N e água. A fase orgânica é seca em MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 95/4,5/0,5 até 90/9,5/0,5. 0 produto 5A é isolado na forma de um sólido branco-sujo (3,87 g, 89%) . 1R RMN, DMSO-d6 (ppm) : 1,42 (s, 9H) ; 3,37 (s largo, 4H); 3,58 (s largo, 4H); 7,22 (m, 2H); 7,50 (m, 1H). 13

Exemplo 5B: 3-(2, 6-Difluoro-fenil)-1-piperazin-l-il-propenona

Trata-se éster tert-butílico do ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloil]-piperazina-l-carboxílico (3,87 g, 10,97 mmol) em solução em tolueno (50 mL) com ácido trifluoroacético (30 mL, 395 mmol) à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, a mistura reaccional é evaporada até à secura, tomada em diclorometano e lavada com soda cáustica a 1 N e depois com água. A fase orgânica é seca em MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto é isolado para a reacção seguinte (2,3 g, 88%).

Exemplo 5: 3-(2,β-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-propenona O composto 5B (100 mg, 0,42 mmol) em solução em diclorometano (5 mL) na presença de trietilamina (Et3N) ((0, 088 mL, 0,63 mmol) é tratado com brometo de 4-fluorobenzilo (0,078 mL, 0,63 mmol) à temperatura ambiente. Após 15 horas de agitação, a mistura reaccional é diluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica é seca em MgS04, filtrada e evaporada até à secura. O xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura de CH2Cl2/MeOH 100/0 a 90/10. O produto 5 é isolado na forma de um sólido bege claro (72 mg, 48%).

Espectro de massa (ESI+): m/x 361 (M+H+) 14

Exemplos 6 a 12:

Os compostos 6 a 12 foram sintetizados a partir do intermediário 5B e os correspondentes cloretos ou brometos de benzilo de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 5.

Exemplo RI R2 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 6 4-Me H 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-benzil)-pipe-razin-l-il]-propenona 357 7 3-Me 4-Me 3- (2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-benzil)-piperazin-l-il]-propenona 371 8 3-F 4-F 1-[4-(3,4-Difluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2,6-di-fluoro-fenil)-propenona 379 9 4-C1 H 1- [ 4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2,6-di-fluoro-fenil)-propenona 377 15 (Continuação)

Exemplo Rl R2 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 10 3-Me H 3- (2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-benzil)-piperazin-l-il]-propenona 357 11 3-C1 H 1-[4-(3-Cloro-benzil)-piperazin-l-il] -3-(2,6-difluoro-fenil) -propenona 377 12 2-Me H 3- (2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-benzil)-pipe-razin-l-il]-propenona 357

Exemplos 13 a 21:

Exemplo 13A: 3-(2-cloro-fenil)-1-piperazin-l-il-propenona 0 composto 13A foi preparado em dois passos a partir de cloreto de 3-(2-clorofenil)-acriloilo de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 5B.

Exemplos 13 a 21:

Os compostos 13 a 21 foram sintetizados a partir do intermediário 13A de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 5. 16

Exemplo RI R2 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 13 3-Me H 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-benzil)-pipera-zin-l-il]-propenona 355 14 4-C1 H 1- [ 4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona 375 15 2-F H 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona 359 16 2-Me H 3-(2-Cloro-fenil)-l-[4-(2-metil-benzil)-piperazin-l-il] -propenona 355 17 2-C1 H 1-[4-(2-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona 375 18 3-F H 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona 359 19 3-C1 H 1-[4-(3-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona 375 17 (Continuação)

Exemplo RI R2 Nome do composto Espectro de massa (M+H) + 20 2-F 3-F 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-benzil)-piperazin-l-il]-propenona 277 21 3-F 4-F 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-benzil)-piperazin-l-il]-propenona 377

Exemplo 22: 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-propenona

Uma mistura do intermediário 5B (60 mg, 0,25 mmol) e 2-fluoro-benzaldeido (0,031 mL, 0,3 mmol) em solução em diclorometano (3 mL) na presença de ácido acético (0,057 mL, 1,0 mmol) é tratada com MP-BH3CN (117 mg, 0, 275 mmol, 2,35 mmol/g) à temperatura ambiente. Após 24 horas de agitação, a 18 mistura reaccional é filtrada num cartucho ChemElut previamente impregnado com NaOH a 1 N e depois evaporado até à secura. 0 xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica e eluído com uma mistura CH2Cl2/MeOH 100/0 a 95/5. 0 produto 22 é isolado na forma de um xarope amarelo (23 mg, 25%).

Espectro de massa (ESI+): m/z 361 (M+H+)

Exemplo 23: 1- [4- (2-Fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil) -propenona

Exemplo 23A: 3-(2-Nitro-fenil)-1-piperazin-l-il-propenona 0 composto 23A foi preparado em dois passos a partir de cloreto de 3-(2-nitro-fenil)-acriloilo de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 5B.

Exemplo 23: 1-[4-(2-Fluoro-benzil)-pipearazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 19 0 composto 23 foi sintetizado a partir do composto 23A de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 22.

Espectro de massa (ESI+): m/z 370 (M+H"+")

Exemplo 24: 1-(4-Ciclo-hexilmetil-piperazina-l-il)-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona

O composto 24 foi sintetizado a partir do composto 5B de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 22.

Espectro de massa (ESI+): m/x 349 (M+H+)

Exemplos 25 a 28:

Os compostos 25 a 28 foram sintetizados a partir de 1-ciclo-hexilmetil-piperazina e dos ácidos cinâmicos correspondentes de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 1. 20

Exemplo RI R2 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 25 no2 H 1-(4-Ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il) -3- (2-nitro-fenil)-propenona 358 26 CN H 2-[3-(4-Ciclo-hexilmetil-pipera-zin-l-il)-3-oxo-propenil]-benzonitrilo 338 27 F H 1-(4-Ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il) -3-(2—fluoro-fenil)-propenona 331 28 Cl H 3-(2-Cloro-fenil)-l-(4-ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-propenona 347

Exemplos 29 a 33:

Os compostos 29 a 33 foram sintetizados a partir do composto 23A e dos brometos e cloretos de benzilo de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 5. 21

Exemplo RI R2 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 29 4-F H 1- [ 4-(4-Fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 370 30 4-Me H 1-[4-(4-Metil-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 366 31 3-F 4-F 1—[4—(3,4-Difluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitrofenil)-propenona 388 32 4-C1 H 1- [ 4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 386 33 3-Me H 1-[4-(3-Metil-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona 366 22

Exemplo 34: 1-[4-(2, 6-Dimetil-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona

Uma mistura do composto 23A (70 mg, 0,27 mmol) e 2,5-dimetil-benzaldeído (40 mg, 0,32 mmol) em solução em diclorometano (3 mL) na presença de ácido acético (0,092 mL, 1,6 mmol) é tratada com NaBH(OAc)3 (63 mg, 0,297 mmol) à temperatura ambiente. Após 24 horas de agitação, a mistura reaccional é tratada com NaHCCU (2 mL), filtrada num cartucho ChemElut e evaporada até à secura. O xarope obtido é purificado por cromatografia em coluna de silica e eluido com uma mistura CH2Cl2/MeOH 100/0 a 90/10 (+10% NH4OH). O produto 34 é isolado e depois salificado através da adição de HC1 em éter para resultar num sólido branco (40 mg, 40%).

Espectro de massa (ESI+): m/z 380 (M+H+)

Exemplos 35 a 38:

Os compostos 35 a 38 foram sintetizados a partir dos compostos 5B, 13A e 23A e os brometos ou cloretos de fenetilo de acordo com as condições descritas para a preparação do composto 5. 23

Exemplo Rl R2 R3 Nome do composto Espectro de massa (M+H)+ 35 F F H 3- (2,6-Difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-l-il)-pro-penona 357 36 no2 H H 3- (2-Nitro-fenil)-1-(4-fene-til-piperazin-l-il)-propenona 366 37 Cl H H 3- (2-Cloro-fenil)-1-(4-fene-til-piperazin-l-il)-propenona 355 38 Cl H 4-F 3- (2-Cloro-fenil)—1 — {4—[2—(4— fluoro-fenil)-etil]-pipera-zin-l-il}-propenona 373

Os derivados da presente invenção são antagonistas do receptor PAR-1 tal como demonstram os resultados dos modelos descritos abaixo.

Em diversos tipos celulares, a activação dos receptores PAR-1 pelo péptido SFLLR (um agonista PAR-1 selectivo) causa uma cascata de sinalização intracelular que conduz à libertação de cálcio pelo reticulo endoplasmático. As células do ovário 24 de hamster chinês (CHO) expressam o receptor PAR-1 de forma constitutiva. Nesta linha celular, a libertação de cálcio posterior à activação do receptor por SFLLR é medida por uma técnica de fluorimetria (leitor de placas para imagiologia fluorimétrica, ou FLIPR) utilizando uma sonda selectiva para 0 cálcio (Fluo-3AM). A emissão de fluorescência é farmacologicamente proporcional à eficiência do agonista PAR- 1 e à sua concentração. Os compostos descritos na presente invenção mostraram ser capazes de antagonizar os receptores PAR-1 e assim diminuir a libertação do cálcio induzida pelo agonista.

Materiais :

Meio de cultura: F-12 de Ham (Ham, R.G., Proc. Natl. Acad. Sei. 1965, 53: 288) suplementado com 10% de soro fetal bovino e antibiótico (Probenicida, 2,5 mM).

Sonda de fluorescência: Fluo-3AM (4 μΜ; Teflabs, Austin, Texas, EUA)

Agonista: SFLLR-NH2 (Serina, fenilalanina, leucina, leucina, arginina). Métodos: Inoculam-se células CHO em placas de 96 poços (60000 células por poço) na presença de 200 pL de meio de cultura durante 24 horas. As células são incubadas com a sonda de cálcio fluorescente durante 1 hora a 37°C. As células são então lavadas 10 minutos antes do sinal ser medido. Injecta-se então o antagonista PAR-1 (0,01 μΜ a 10 μΜ) . As placas são colocadas no FLIPR (Molecular Devices, Reino Unido) para medir a fluorescência do cálcio a dois comprimentos de onda (488 nm e 540 nm: Sullivan et ai., Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). São realizadas medições 25 durante os 5 min prévios à adição do antagonista e durante 10 minutos após a sua administração. Mede-se a fluorescência máxima menos a fluorescência de linha de base em 4 poços diferentes. 0 teste é levado a cabo em duplicado. Nestas condições, os derivados da presente invenção são identificados como antagonistas do receptor PAR-1 (antagonismo >60% do sinal de cálcio a 10 μΜ) . As curvas de dose-resposta (0,01 μΜ a 32 μΜ) obtidas com o antagonista SFLLR permitiram a determinação da concentração eficaz para induzir 50% do efeito máximo (EC5o) · As forças (pA2) de alguns dos antagonistas PAR-1 descritos na presente invenção foram calculadas utilizando o método de Arunlakshana e Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959, 14: 48-58) a partir dos desvios de EC50 observados a três concentrações.

Resultados:

Os vários exemplos que se seguem, escolhidos entre os compostos da presente invenção, ilustram a capacidade completamente inesperada destes compostos antagonizarem os receptores PAR-1. 26

Exemplos pA2 1 6,42 2 6,50 3 6,36 4 6,05 8 6,32 10 6,46 15 6,39 25 6,78 28 6,12 29 6,98

As actividades ín vivo contra a agregação das plaquetas e antitrombótica dos antagonistas PAR-1 foram demonstradas num modelo de porquinho-da-índia de trombose arterial, que tem uma tensão de corte hemodinâmica muito elevada. Num leito vascular, uma lesão endotelial causa a formação intravascular de um trombo rico em plaquetas que gradualmente irá obstruir a totalidade do lúmen do vaso. 0 processo de agregação das plaquetas é fortemente activado pela trombina através dos receptores PAR-1. Os compostos descritos na presente invenção mostraram ser capazes de antagonizar os receptores PAR-1 e assim retardar a formação do trombo.

Materiais:

Os estudos são realizados utilizando porquinhos-da-índia (receptores PAR-1 semelhantes ao homem). A irradiação por intermédio de uma luz de laser verde na presença de um agente fotossensibilizador (Rosa de Bengala administrado por via 27 intravenosa) danifica o endotélio da carótida. 0 caudal na carótida é quantificado utilizando uma sonda de caudal Transonic. É medido o tempo necessário para obstrução completa da carótida (caudal de 0). Métodos:

Após o animal ser anestesiado (60 mg/kg pentoparbital), faz-se a ressecção de 5 mm da artéria carótida e o laser é colocado 4 mm acima da artéria. Uma sonda de caudal colocada a montante mede o tempo de obstrução. Administra-se Rosa de Bengala (20 mg/kg) por via intravenosa e o vaso é irradiado a um comprimento de onda de 514 nm (durante 3 min) . Administram-se agonistas PAR-1 por via intravenosa utilizando uma pilula (ao longo de 2 minutos imediatamente após a administração do Rosa e Bengala) seguindo-se uma perfusão de 15 minutos que se inicia assim que o laser é desligado.

Resultados:

Certos compostos descritos na presente invenção mostraram que são capazes, após administração por via intravenosa a doses de 0,16 mg/kg a 2,5 mg/kg, retardar o tempo antes da formação de um trombo de 5% a 135% em comparação com os animais que apenas recebem o veiculo.

Os derivados de acordo com a invenção são também úteis para o tratamento da fibrilação arterial.

No caso de sobrecarga do volume da cavidade cardíaca após enfarte, as aurículas direita e esquerda dilatam, constituindo assim o substrato para a génese de fibrilação 28 arterial. 0 distúrbio da hemostasia na cavidade da auricula de um paciente que sofre de fibrilação arterial conduz a uma concentração de trombina anormal. Os inventores demonstraram que esta acumulação de trombina é responsável por uma indução da expressão de PAR-1 que pode causar a proliferação de fibroblastos assim como a formação de trombos de plaquetas.

Através do seu mecanismo de acção, os antagonistas PAR-1 podem assim evitar a dilatação arterial, a proliferação de fibroblastos e a formação de trombos na auricula de um paciente que sofra de fibrilação arterial.

Como resultado, um antagonista PAR-1 constitui um tratamento preventivo e/ou curativo eficaz para a fibrilação arterial. Os compostos descritos na presente invenção mostraram que são capazes de antagonizar receptores PAR-1 e prevenir a dilatação da auricula.

Materiais :

Os estudos são levados a cabo utilizando ratos machos. Uma vez que toleram melhor os procedimentos cirúrgicos, escolheram-se para a experiência ratos com um peso na gama de 180-200 g à chegada. As medições das várias cavidades do miocárdio são realizadas por ecocardiografia no animal anestesiado. Métodos: O animal é anestesiado através de uma mistura de 3,5% de isoflurano em oxigénio (Aerrane, Baxter Laboratories) . Realiza-se uma toracotomia perpendicular ao esterno de 29 aproximadamente 2 cm ao nível do quarto espaço intercostal na direcção da pata dianteira esquerda. Faz-se passar uma ligadura (seda 4-0, agulha CC1, Ethicon) à volta da artéria coronária esquerda a 1 mm da sua origem. Dá-se um nó cirúrgico, suficientemente apertado para obstruir completamente o vaso, à volta da artéria coronária esquerda. O electrocardiograma de registo contínuo torna possível a verificação do posicionamento satisfatório da ligadura. Dois meses após o procedimento, os animais são de novo anestesiados para uma medição electrocardiográfica das cavidades cardíacas e procede-se à medição da velocidade do sangue no miocárdio utilizando um Doppler pulsado. Finalmente, os animais são submetidos a eutanásia através de uma overdose de pentobarbital de sódio (160 mg/kg, IP) para se proceder a várias medições histológicas. Alimenta-se à força aos animais diariamente produtos antagonistas PAR-1 desde as 24 horas após o enfarte até ao animal ser sacrificado.

Resultados:

Certos compostos descritos na presente invenção mostraram que são capazes, após administração por via oral em doses desde 10-100 mg/kg/d durante 60 dias, de reduzir em 20% a 90% a superfície da aurícula (medida por ecocardiografia) em comparação com animais não tratados. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável misturado ou combinado com um excipiente adequado. Tais 30 composições podem assumir a forma, por exemplo, de emulsões, loções, cremes ou composições sólidas ou liquidas.

Podem usar-se, na qualidade de composições sólidas para administração oral, comprimidos, pilulas, pós (em cápsulas de gelatina ou em saquetas) ou grânulos. Em tais composições, o ingrediente activo de acordo com a invenção é misturado com um ou mais diluentes inertes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou silica, sob um fluxo de árgon. Tais composições podem também incluir outras substâncias para além de diluentes, como sejam por exemplo um ou mais lubrificantes tais como estearato de magnésio ou talco, um corante, um revestimento (para pilulas revestidas a açúcar) ou um verniz.

Podem usar-se, na qualidade de composições líquidas para administração oral, as seguintes: soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou parafina líquida. Tais composições podem incluir outras substâncias para além de diluentes, por exemplo, agentes molhantes, adoçantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.

As composições estéreis para administração parenteral podem ser, preferentemente, soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas. Na qualidade de solvente ou veículo, podem usar-se os seguintes: água, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, oleato de etilo ou outros solventes orgânicos adequados. Tais composições podem também conter aditivos, em particular agentes molhantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes e 31 estabilizantes. A esterilização pode ser conseguida de diversos modos, por exemplo por filtração esterilizante, através da incorporação de agentes na composição, por irradiação ou por aquecimento. Tais composições podem também ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou em qualquer outro meio injectável estéril imediatamente antes da sua utilização.

Composições para administração rectal são supositórios ou cápsulas rectais que contêm, para além do produto activo, excipientes tais como manteiga de coco, glicéridos semi-sintéticos ou polietileno glicóis .

Composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, loções, gotas para os olhos, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.

As doses dependem do efeito desejado, da duração do tratamento e da via de administração, e encontram-se geralmente entre 0,001 g e 1 g (preferentemente entre 0,005 e 0,75 g) por dia, preferentemente por via oral para um adulto, com as doses unitárias na gama de 0,1 mg a 500 mg de substância activa.

Geralmente, o médico estabelecerá a dosagem adequada de acordo com a idade do paciente, o peso e outros factores específicos do caso.

De acordo com uma realização específica, a presente invenção também se refere a produtos contendo um composto de acordo com a fórmula geral (I) e outro agente cardiovascular capaz 32 de ser um agente anti-plaquetas tal como a aspirina, o clopidogrel, a ticlopidina, o abciximab, o tirofiban ou o eptifibatide.

De acordo com características adicionais da presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) são úteis para o fabrico de um fármaco para inibir a proliferação de células dos músculos lisos (restenose) e/ou para o tratamento curativo e/ou preventivo da proliferação e células endoteliais, fibroblastos, cardiofibroblastos , células gliais, dos músculos lisos ou cancerosas. 28-10-2010 33

Claims

REIVINDICAÇÕES

em que: Ri representa: halogéneo, CN ou N02; R2 representa: hidrogénio ou halogéneo; n representa: 1 ou 2; R3 representa: fenilo substituído por um ou vários halogéneos ou alquilo Ci-C6; ou um ciclo-hexilo; assim como os seus sais e solvatos terapeuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é halogéneo, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é fenilo substituído por um ou mais halogéneos ou alquilos C1-C6.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é ciano, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é fenilo substituído por um ou mais halogéneos ou alquilos Ci-C6. 1
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é halogéneo, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é ciclo-hexilo.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que Rx é ciano, R2 é hidrogénio, n é igual a 1 e R3 é ciclo-hexilo.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado entre: 3-(2-Cloro-fenil)-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-Fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propenona; 3-(2-Bromo-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(4-metil-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-metil-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(3,4-dimetil-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 1-[4-(3,4-Difluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(3-metil-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 1-[4-(3-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2,β-difluoro-fenil) -propenona; 2 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-benzil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-benzil)-piperazin-l-il] propenona; 1-[4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-cloro-fenil) propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2—fluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-benzil)-piperazin-l-il] propenona; 1-[4-(2-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-cloro-fenil) propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-l-[4-(3-fluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 1-[4-(3-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-cloro-fenil) propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2,3-difluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3,4-difluoro-benzil)-piperazin-l-il] -propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-benzil)-piperazin 1-il]-propenona; 1-[4-(2-Fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1- (4-Ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-3-(2, 6-difluoro-fenil) -propenona; 2- [3-(4-Ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-3-oxo-propenil]-benzonitrilo; 1-(4-Ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-3-(2-nitro-fenil) propenona; 1-(4-Ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-3-(2-fluoro-fenil) -propenona; 3 3-(2-Cloro-fenil)-1-(4-ciclo-hexilmetil-piperazin-l-il)-propenona; 1-[4-(4-Fluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-Metil-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3,4-Difluoro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil) -propenona; 1-[4-(4-Cloro-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3-Metil-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(2,6-Dimetil-benzil)-piperazin-l-il]-3-(2-nitro-fenil) -propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-l-il)- propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-(4-fenetil-piperazin-l-il)-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)—1—{4—[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-l-il}-propenona; assim como seus sais e solvatos terapeuticamente aceitáveis.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para utilização como um fármaco.
8. Um método para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo a condensação de um intermediário de fórmula geral (II) 4 X R Ο

em que Ri e R2 são definidos tal como na descrição da fórmula geral (I), X pode representar um grupo de saida tal como X ou X pode representar hidroxilo, com uma amina de fórmula geral (III)

III em que Pi representa um grupo protector. 0 intermediário obtido, de fórmula geral (IV)

IV em que Ri, R2 e Pi são definidos como anteriormente, resulta em compostos de fórmula geral (I) após a desprotecção e a reacção da amina conseguida ou com um reagente de fórmula geral R3(CH2)nY/ em que R3 é definido tal como anteriormente e Y representa um grupo de saida tal como, por exemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 ou O-tosilo, ou com um aldeido de fórmula R3- (CH2)n-i-CHO em que R3 e n são definidos como anteriormente. 5
9. Um método para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo a condensação de um intermediário de fórmula geral (II)

II em que Ri, R2 e X são definidos tal como anteriormente com uma amina de fórmula geral (V)

V em que n e R3 são definidos tal como anteriormente resultando compostos de fórmula geral (I) .
10. Composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
11. A utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um fármaco antagonista do receptor da trombina.
12. A utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um fármaco para o 6 tratamento curativo e/ou preventivo de distúrbios relacionados com a activação PAR-1 (protease-activated receptor-1) .
13. A utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um fármaco contra a agregação das plaquetas.
14. A utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo da trombose arterial e/ou venosa.
15. A utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo da angina estável, de distúrbios do ritmo cardíaco, de acidentes vasculares cerebrais, da insuficiência cardíaca, da hipertensão ou do enfarte do miocárdio.
16. A utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo da fibrilação arterial e da remodelação do miocárdio.
17. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 16, para o fabrico de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo da fibrilação arterial.
18. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 16, para o fabrico de um fármaco para o 7 tratamento curativo e/ou preventivo de sindromes coronários agudos.
19. A utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, para o fabrico de um fármaco para inibir a proliferação de células dos músculos lisos (restenoses).
20. A utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, para o fabrico de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo de distúrbios inflamatórios, doenças pulmonares, doenças gastrointestinais, o desenvolvimento de fibrose em pacientes com doenças crónicas do fígado ou doenças da pele.
21. A utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, para o fabrico de um fármaco para o tratamento curativo e/ou preventivo da proliferação de células endoteliais, de fibroblastos, e cardiofibroblastos, de células gliais, dos músculos lisos ou cancerosas.
22. Um produto contendo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6 e outro agente cardiovascular como um produto de combinação para utilização simultânea, separada ou controlada no tempo em terapia cardiovascular.
23. Um produto de acordo com a reivindicação 21, em que o outro agente cardiovascular é um agente contra a agregação das plaquetas tal como a aspirina, o clopidogrel, a ticlopidina, o abciximab, o tirofiban ou o eptifibatide. 28-10-2010