MX2008016447A - Derivados de cinamoil-piperazina y su utilizacion como antagonistas de par-1. - Google Patents
Derivados de cinamoil-piperazina y su utilizacion como antagonistas de par-1.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I): (ver fórmula (I)) en donde: R1 representa halógeno, CN o NO2; R2 representa hidrógeno o halógeno; n representa 1 ó 2; R3 representa fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de C1-C6; o un ciclohexilo; así como las sales y solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos; estos compuestos son útiles como antagonistas del receptor-1 activado por proteasa (PAR-1), particularmente en el tratamiento de trombosis.
Description
DERIVADOS DE CINAMOIL-PIPERAZINA Y SU UTILIZACION COMO ANTAGONISTAS DE PAR-1 MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a derivados de cinamoil-piperazina, su método de fabricación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos destinados al tratamiento o a la prevención de la trombosis arterial y/o venosa, de los síndromes coronarios agudos, de la restenosis, de la angina estable, de los trastornos del ritmo cardiaco, del infarto de miocardio, de la hipertensión, de la insuficiencia cardiaca, de los accidentes vasculares cerebrales, de los trastornos inflamatorios, de las enfermedades pulmonares, de las enfermedades gastrointestinales, del desarrollo de la fibrosis en los pacientes que padecen de enfermedades crónicas del hígado, del cáncer y de las enfermedades de la piel. La presente invención se refiere asimismo a las combinaciones de los compuestos de los compuestos de la invención con otros agentes cardiovasculares. La trombosis se considera como un factor predominante de la oclusión vascular, la cual es la causa de múltiples complicaciones patofisiológicas. La terapia antitrombótica es, por lo tanto, extremadamente importante puesto que permite reducir el riesgo de mortalidad cardiovascular y de accidentes coronarios. Aunque existen varios tipos de moléculas que han
demostrado una actividad antitrombótica eficaz en el ser humano, persiste una necesidad de nuevas moléculas. En efecto, se pueden aportar mejoras a los compuestos existentes, ya que algunos de ellos tienen un impacto negativo en el tiempo de sangrado o presentan otros efectos secundarios no deseables (tal como, por ejemplo, el riesgo de úlcera con la aspirina). Recientemente, los receptores PAR1 (receptores-1 activados por proteasa) han sido clonados (Vu et al., Cell, 1991 , 64: 1057-1068) y se ha elucidado su mecanismo de acción (Coughlin et al., J. Clin. Invest. 1992, 89(2): 351 -355). Este receptor, presente en particular en la superficie de las plaquetas pero asimismo en la superficie de las células endoteliales (O'Brien et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 13502-13509), de las células musculares lisas (Hamilton et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 130: 181 -188) y de los fibroblastos (Hung et al., J. Cell. Biol. 1992, 1 16 (3): 827-832) se activan mediante la trombina y por lo tanto se denominan asimismo receptores de la trombina. El extremo N-terminal de la proteína se escinde mediante la trombina entre la arginina 41 y la serina 42 para liberar una nueva terminación que actuará, después del repliegue en el sitio activo, como agonista del receptor (Vu et al., Nature, 1991 , 353, 674-677). Este mecanismo particular de activación de los receptores PAR-1 provoca, a nivel de las plaquetas, la agregación de las plaquetas con la trombina como mediador. El bloqueo de esta activación, por ejemplo con antagonistas del receptor PAR-1 , puede provocar la inhibición de la agregación de las plaquetas mediada por la trombina (Ahn et al., Drug of the Future, 2001 , 26:
1065-1085). Así, el bloqueo de estos receptores puede provocar el tratamiento o la prevención de la trombosis (Derian et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 855-861 ), de los síndromes coronarios agudos (Ossovskaya et al., Physiol. Rev., 2004, 84: 579-621 ), de la restenosis (Maryanoff et al., Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents., 2003, 13-36) y puede reducir la necrosis miocardial durante un infarto o durante la reperfusión (Steinberg et al., Mol. Pharmacol. 2005, 67: 2- 1 ). La actividad del antagonista de PAR1 puede conducir a la prevención de ciertas enfermedades inflamatorias en el sistema pulmonar (Moffatt et al., Curr. Op. Pharmacol., 2004, 221-229) y en el sistema gastrointestinal (Vergnolle et al., J. Clin. Invest., 2004, 1444-1456). Los antagonistas de PAR1 pueden asimismo ser útiles en el tratamiento de fibrosis en pacientes con enfermedad crónica del hígado (Fiorucci et al., Hepatology, 2004, 39: 365-375). También pueden ser útiles como agentes anticancerígenos puesto que pueden servir para controlar la proliferación celular y las metástasis (Evan-Ram et al., Nat. Med., 1998, 909-914; Boire et al., Cell, 2005, 120: 303-313). Por último, los antagonistas de PAR1 pueden ser de interés en dermatología para tratar ciertas enfermedades de la piel (Schechter et al. , J. Cell. Physiol., 1998, 176: 365-373; Algermíssen et al., Arch. Dermatol. Res., 2000, 292: 488-495; Meyer-Hoffert et al., Exp. Dermatol., 2004, 13: 234-241 ). La presente invención se refiere a una nueva clase de antagonistas de PAR-1 que se distingue de la técnica anterior por su estructura química diferente y por sus notables propiedades biológicas.
Los compuestos de la presente invención son de la fórmula general (I):
en donde:
Ri representa: halógeno, CN o NO2; R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa: 1 ó 2; R3 representa: fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de C-i-C6; o un ciclohexilo; o las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos. En las definiciones anteriores: Todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles, en la medida en la que conducen a compuestos estables. El término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" representa cadenas hidrocarbonadas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que comprenden el número de átomos de carbono especificado. Las sales terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención comprenden las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la invención tales como aquellas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Como un ejemplo, se pueden citar las siguientes: sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, asi como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, metansulfónico, esteárico y láctico. Estas sales se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la invención que contienen una porción básica y los ácidos correspondientes de conformidad con los métodos químicos convencionales. Los solvatos terapéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los solvatos convencionales tales como aquellos formados durante el último paso de preparación de los compuestos de la invención debido a la presencia de disolventes. Como un ejemplo se pueden citar los solvatos debidos a la presencia de agua o etanol. Entre los compuestos de fórmula general (I) de conformidad con la presente invención, una clase de compuestos particularmente ventajosa son los compuestos de fórmula general (I), en donde Ri es halógeno, R2 es
hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de C C6. Otra clase particularmente ventajosa de compuestos de conformidad con la presente invención responde a los compuestos de fórmula general (I) en donde R es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de CrC6. Otra clase particularmente ventajosa de compuestos de conformidad con la presente invención responde a los compuestos de fórmula general (I), en donde R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo. Otra clase particularmente ventajosa de compuestos de conformidad con la presente invención responde a los compuestos de fórmula general (I), en donde R-? es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo. La presente invención se refiere asimismo a la preparación de los compuestos de fórmula general (I), mediante los métodos generales descritos en los siguientes esquemas sintéticos suplementados por, como sea apropiado, cualquier técnica estándar descrita en la literatura, conocida por aquellos expertos en la técnica, o presente en la sección experimental.
Esquema 1
El esquema 1 ilustra el primer método general que se puede utilizar para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores, Ri , R2, R3 y n se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I). Pi representa un grupo protector. X puede representar un grupo saliente tal como cloro. En este caso, el primer paso consiste en la reacción entre un cloruro de ácido y una amina. Esta reacción se puede realizar mediante los métodos y las técnicas bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un método particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2CO3 o K2CO3 en un disolvente, tal como THF, diclorometano, DMF, DMSO a una temperatura entre -20° y 100°C. X puede asimismo representar un hidroxilo. En este caso, el primer paso es una reacción de condensación entre el ácido carboxilico (II) y la amina (III). Esta reacción se puede realizar mediante los métodos y las técnicas bien conocidos por aquellos expertos en
la técnica. Un método particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar estas dos entidades en la presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, una amina terciana tal como la diisopropiletilamina en un disolvente aprótico polar, tal como el diclorometano o el DMF, a una temperatura entre -15°C y 40°C. Después de la desprotección del intermediario (IV) mediante métodos y técnicas bien conocidos por el experto en la materia ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 y "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994), el intermediario obtenido puede reaccionar con un reactivo de fórmula R3(CH2)nY, en donde Y representa un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OS02CH3l OS02CF3 u O-tosilo. En este caso, la reacción se realizará en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como, por ejemplo, Et3N, ¡Pr2NEt, NaH, CS2CO3 o K2CO3, que pueden estar soportados por una resina tal como la PS-DIEA o la MP-carbonato, en un disolvente anhidro polar, tal como diclorometano, THF, DMF o DMSO, a una temperatura entre -20° y 100°C. Otro método de preparación consiste en realizar una aminación reductora utilizando un aldehido de fórmula R3-(CH2)n-i-CHO en la que R3 y n se definen como anteriormente, con la amina de fórmula general (IV) desprotegida y un agente reductor tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3, que pueden estar soportados por una resina tal como MP-BH3CN, en un disolvente polar tal como ,2-dicloroetano, diclorometano, THF, DMF o MeOH, a un pH que se puede controlar mediante la adición de un ácido, tal como el ácido acético, a
una temperatura entre -20°C y 100°C.
Esquema 2
El esquema 2 ¡lustra el segundo método general que se puede utilizar para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). En las fórmulas generales anteriores, Ri, R2, R3 y n se definen como en la descripción de la fórmula general (I) anterior. X puede representar un grupo saliente tal como cloro. En este caso, la síntesis consiste de la reacción entre un cloruro de ácido y una amina. Esta reacción se puede realizar mediante los métodos y las técnicas bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Un método particularmente ventajoso consiste en hacer reaccionar las dos entidades en la presencia de una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, piridina, NaH, Cs2CO3 o K2CO3 en un disolvente tal como THF, diclorometano, DMF o DMSO, a una temperatura entre -20° y 100°C. X puede representar asimismo un hidroxilo. En este caso esta síntesis consiste en la condensación entre el ácido carboxilico (II) y la amina (V). La reacción se puede realizar mediante los métodos y las técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Un método particularmente ventajoso consiste en condensar un ácido carboxilico de fórmula general (II)
con una amina de fórmula general (V) en la presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona y una amina terciaria tal como diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico polar tal como diclorometano, a una temperatura entre -15°C y 40°C. Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula general (I), que contiene al menos una función básica en estado de sal mediante la adición de un ácido, dicho resultado se puede conseguir tratando la base libre de fórmula general (I) (en la que existe al menos una función básica) con un ácido adecuado, preferentemente en una cantidad equivalente. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar por ello su alcance.
EJEMPLO 1 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-in-propenona
EJEMPLO 1A Ester ter-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-carboxílico
Se trata el éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (5.0 g, 26.8 mmoles) en disolución de diclorometano (100 mi) en la presencia de
düsopropiletilamina (DIEA) (5.59 mi, 40.2 mmoies) con bromuro de 4-fluorobencilo (3.68 mi, 29.5 mmoies) a temperatura ambiente. Después de 16 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. El jarabe obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice y se eluye con una mezcla CH2CI2/MeOH 98/2 a 95/5. El producto 1A se aisla en forma de un sólido blanco (7.03 g, 88%). 1H NRM, DMSO-de (ppm): 1.38 (s, 9H); 2.29 (t, 4H); 3.30 (s ancho, 4H); 3.45 (s, 2H); 7.14 (t, 2H); 7.32 (dd, 2H).
EJEMPLO 1 B 4-(4-Fluoro-bencil)-piperazina
Se trata el éster ter-butílico del ácido 4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1 -carboxílico (7.03 g; 23.8 mmoies) en disolución en tolueno (300 mi) mediante el ácido trifluoroacético (53.2 mi, 716 mmoies) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con sosa 1 N y después con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto bruto se aisla para la siguiente reacción (4.2 g, 90%).
EJEMPLO 1 3-(2-Cloro-fenil)-1"f4-(4-fluorO"bencil)-piperazin-1-il1-propenona
Se trata una mezcla de ácido 2-cloro-cinámico (2.43 g, 13.3 mmoles) y 4-(4-fluoro-bencil)-piperazina (2.16 g, 1 1 .1 mmoles) en disolución en diclorometano (70 mi) mediante clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2.55 g, 13.3 mmoles) y 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT) (2.17 g, 13.3 mmoles) en la presencia de DIEA (3.86 mi, 22.2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 48 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con sosa 1 N y después con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04l se filtra y se evapora hasta sequedad. El jarabe obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice y se eluye con una mezcla CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.75/2/0.25. El producto 1 se aisla en la forma de un aceite amarillo (3.77g, 95%). Este producto se recoge con acetato de etilo y después se salifica mediante adición de una disolución de HCI en éter para producir el clorhidrato correspondiente en la forma de un sólido amarillo (4.14g). 1H NRM, DMSO-de (ppm): 3.02 (m, 2H); 3.21 (t, 1 H); 3.63 (t, 1 H); 4.05 (s ancho, 2H); 4.34 (s, 2H); 4.52 (t, 2H); 7.32 (m, 3H); 7.43 (m, 2H); 7.53 (m, 1 H); 7.66 (m, 2H); 7.92 (d, 1 H); 8.00 (m, 1 H); 1 1 .49 (s, 1 H). Espectro de masas (ESI +): m/z 359 (M+H+) Análisis elemental: C2oH2oN2Oi . HCI y 0.5 H20
% calculado: C 59.41 ; H 5.48; N 6.93 % encontrado: C 59.39; H 5.56; N 6.92
EJEMPLOS 2 A 4
Los compuestos 2 a 4 se sintetizaron a partir de los ácidos cinámicos y de las aminas correspondientes de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1 .
EJEMPLO 5 3-(2l6-Difluoro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-in-propenona
EJEMPLO 5A Ester ter-butílico del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloin-piperazin-1- carboxílico
Se trata el cloruro de 3-(2,6-difluoro-fen¡l)-acr¡lo¡lo (3.0 g, 14.8 mmoles) en disolución de diclorometano (70 mi) en presencia de PS-DIEA (4.07 g, 13.5 mmoles, 3.33 mmoles/g) mediante éster ter-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (2.3 g, 12.3 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 6 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtra, se recoge con diclorometano y se lava con sosa 1 N y con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. El jarabe obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice y se eluye con una mezcla CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5 a 90/9.5/0.5. El producto 5A se aisla en forma de un sólido blanco crudo (3.87g, 89%). 1H NRM, DMSO-de (ppm): 1.42 (s, 9H); 3.37 (s ancho, 4H); 3.58 (s ancho, 4H); 7.22 (m, 2H); 7.50 (m, 1 H).
EJEMPLO 5B 3-(216-Pifluoro-fenil)-1 -piperazin-1 -il-propenona
Se trata el éster ter-butícilo del ácido 4-[3-(2,6-difluoro-fenil)-acriloil]-p¡perazin-1-carboxílico (3.87 g; 10.97 mmoles) en disolución en tolueno (50 mi) con ácido trifluoroacético (30 mi, 395 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se recoge con diclorometano y se lava con sosa 1 N y después con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto bruto se aisla para la siguiente reacción (2.3 g, 88%).
EJEMPLO 5 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-f4-(4-fluoro-benc¡l)-piperazin-1-¡n-propenona
Se trata el compuesto 5B (100 mg, 0.42 mmoles) en disolución de diclorometano (5 mi) en la presencia de trietilamina (Et3N) (0.088 mi, 0.63 mmoles) con bromuro de 4-fluorobencilo (0.078 mi, 0.63 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. El jarabe obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice y se eluye con una mezcla CH2CI2/MeOH 100/0 a 90/10. El producto 5 se aisla en la forma de un
sólido beige claro (72 mg, 48%).
Espectro de masas (ESI +): m/z 361 (M+H+)
EJEMPLOS 6 A 12
Los compuestos 6 a 12 se sintetizaron a partir del intermediario
5B y de los cloruros o bromuros de bencilo correspondientes de conformidad
con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
Espectro de
Ejemplo R1 R2 Nombre de los compuestos masas (M+H)+ 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(4-metil- 6 4-Me H 357 bencil)-piperazin-1-il]-propenona 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(3,4- 7 3-Me 4-Me dimetil-bencil)-piperazin-1-il]- 371 propenona 1 -[4-(3,4-Difluoro-bencil)- 8 3-F 4-F piperazin-1 -il]-3-(2,6-difluoro- 379 fenil)-propenona 1 -[4-(4-Cloro-bencil)-piperazin-1 - 9 4-CI H 377 il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(3-metil- 10 3-Me H 357 bencil)-piperazin-1-il]-propenona 1 -[4-(3-Cloro-bencil)-piperazin-1 - 11 3-CI H 377 il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(2-metil- 12 2-Me H 357 bencil)-piperazin-1 -il]-propenona
EJEMPLOS 13 A 21
EJEMPLO 13A 3-(2-Cloro-fenil)-1-p¡perazin-1-il-propenona
El compuesto 13A se preparó en 2 pasos a partir del cloruro de 3-(2-clorofenil)-acriloilo de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5B. EJEMPLOS 13 A 21
Los compuestos 13 a 21 se sintetizaron a partir del intermediario 13A de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
R2
EJEMPLO 22 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-f4-(2-fluoro-bencil)-piperazín-1-in-propenona
Se trata una mezcla del intermediario 5B (60 mg, 0.25 mmoles) y 2-fluorobenzaldehido (0.031 mi, 0.3 mmoles) en disolución de diclorometano (3 mi) en la presencia de ácido acético (0.057 mi, 1 .0 mmoles) mediante MP- BH3CN (1 17 mg, 0.275 mmoles, 2.35 mmoles/g) a temperatura ambiente. Después de 24 horas de agitación, la mezcla de reacción se filtra sobre un
cartucho de ChemElut previamente impregnado con NaOH 1 N y después se evapora hasta sequedad. El jarabe obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice y se eluye con una mezcla CH2Cl2/MeOH 100/0 a 95/5. El producto 22 se aisla en la forma de un jarabe amarillo (23 mg, 25%). Espectro de masas (ESI +): m/z 361 (M+H+)
EJEMPLO 23 1-f4-(2-Fluoro-bencil)-piperaz¡n-1-¡n-3-(2-nitro-fenil)-propenona
EJEMPLO 23A 3-(2-Nitro-fenil)-1-piperazin-1-il-propenona
El compuesto 23A se preparó en 2 pasos a partir del cloruro de 3-(2-nitro-fenil)-acriloilo de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5B.
EJEMPLO 23 1-f4-(2-Fluoro-bencil)-piperazin-1-in-3-(2-nitro-fenil)-propenona
El compuesto 23 se sintetizó a partir del compuesto 23A de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 22. Espectro de masas (ESI +): m/z 370 (M+H+) EJEMPLO 24 1-(4-Ciclohex¡lmetil-piperazin-1-il)-3-(216-difluoro-fenil)-propenona
El compuesto 24 se sintetizó a partir del compuesto 5B de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 22. Espectro de masas (ESI +): m/z 349 (M+H+)
EJEMPLOS 25 A 28
Los compuestos 25 a 28 se sintetizaron a partir de 1 -ciclohexilmetilpiperazina y de los ácidos cinámicos correspondientes de
conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 1 .
EJEMPLOS 29 A 33
Los compuestos 29 a 33 se sintetizaron a partir del compuesto 23A y de los cloruros o bromuros de bencilo correspondientes de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
R2
EJEMPLO 34 1-[4-(2,6-Dimetil-bencil)-piperazin-1-íll-3-(2-nitro-fenil)-propenona
Se trata una mezcla del compuesto 23A (70 mg, 0.27 mmoles) y 2,5-dimetil-benzaldehído (40 mg, 0.32 mmoles) en disolución de dicloroetano (3 mi) en la presencia de ácido acético (0.092 mi, 1 .6 mmoles) mediante NaBH(OAc)3 (63 mg, 0.297 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 24
horas de agitación, la mezcla de reacción se trata con NaHC03 saturado (2 mi), se filtra sobre un cartucho de ChemElut y se evapora hasta sequedad. El jarabe obtenido se purifica mediante cromatografía sobre columna de sílice y se eluye con una mezcla CH2CI2/MeOH (+10% de NH4OH) 100/0 a 90/10. El producto 34 se aisla y después se salifica mediante adición de HCI en éter, para producir un sólido blanco (40 mg, 40%). Espectro de masas (ESI +): m/z 380 (M+H+)
EJEMPLOS 35 A 38
Los compuestos 35 a 38 se sintetizaron a partir de los compuestos 5B, 13A y 23A y de los cloruros o bromuros de fenetilo correspondientes de conformidad con las condiciones descritas para la preparación del compuesto 5.
Los derivados de la presente invención son antagonistas de los receptores PAR-1 como se muestra en los resultados de los modelos descritos a continuación:
En una variedad de tipos celulares, la activación de los receptores PAR-1 mediante el péptido SFLLR (agonista selectivo de los PAR-1 ) activa una cascada de señalización intracelular que conduce a la liberación de calcio mediante el retículo endoplásmico. Las células ováricas de hámster chino (CHO) expresan de manera constitutiva el receptor PAR- . En esta línea celular, la liberación del calcio consecutiva a la activación del receptor por SFLLR se mide mediante una técnica de fluorometría ("fluometric imaging píate reader" o FLIPR) usando una sonda selectiva para el calcio (Fluo-3AM). La emisión de fluorescencia es farmacológicamente proporcional a la eficacia del agonista PAR-1 y a su concentración. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que son capaces de antagonizar los receptores PAR-1 y disminuir así la liberación de calcio inducida por el
agonista.
Materiales: Medio de cultivo: Ham's F-12 (Ham, R.G., Proc. Nat. Acad. Sci. 1965, 53: 288) complementado con 10% de suero de ternera fetal y antibiótico (Probenicid, 2.5 mM) Sonda fluorescente: Fluo-3AM (4 µ?; Teflabs, Austin, Texas,
E.U.A)
Agonista: SFLLR-NH2 (Serina, fenilalanina, leucina, leucina, arginina). Métodos: Las células CHO se inoculan en placas de 96 pozos (60,000 células por pozo) en la presencia de 200 µ? de medio de cultivo por 24 horas. Las células se incuban durante 1 hora con la sonda fluorescente de calcio a 37°C. Después, las células se lavan durante 10 minutos antes de medir la señal. Entonces, se inyecta el antagonista de PAR-1 (0.01 a 10 µ?). Las placas se disponen en el FLIPR (Molecular Devices, U.K.) para medir la fluorescencia de calcio a dos longitudes de onda (488 nM y 540 nM: Sullivan er a/., Calcium Signaling Protocols 1999, 125-136). Las mediciones se llevan a cabo durante 5 minutos antes de añadir el antagonista y durante 10 minutos después de su administración. La fluorescencia máxima menos la fluorescencia en la linea basal se mide en 4 pozos diferentes. El ensayo se realiza dos veces. En estas condiciones, los derivados de la presente invención se han identificado como antagonistas del receptor PAR-1
(antagonismo >60% de la señal de calcio a 10 µ?). Las curvas de dosis-respuesta (0.01-32 µ?) obtenidas con el agonista SFLLR han permitido determinar la concentración eficaz que induce 50% del efecto máximo (EC50). Las potencias (pA2) de ciertos antagonistas de PAR-1 descritos en la presente invención se calculan usando el método de Arunlakshana y Schild (Brit. J. Pharmacol., 1959, 14: 48-58) a partir del desplazamiento de los EC50 observados a tres concentraciones.
Resultados: Los diversos ejemplos a continuación, seleccionados de entre los compuestos de la presente invención, ilustran la capacidad totalmente inesperada de estos compuestos para antagonizar los receptores PAR-1 .
Las actividades anti-agregación plaquetaria y anti-trombótica in vivo de los antagonistas de PAR-1 se han demostrado en un modelo de trombosis arterial en el cuyo, el cual presenta fuerzas de cortes hemodinámicas muy elevadas. En un lecho vascular, una lesión del endotelio
conlleva la formación intravascular de un trombo rico en plaquetas que, progresivamente, ocluirá todo el lumen del vaso sanguíneo. El proceso de agregación plaquetaria está altamente activado por la trombina a través de los receptores PAR-1. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que son capaces de antagonizar los receptores PAR-1 y retrasar así la formación del trombo.
Material: Los estudios se realizan sobre cuyos (receptores PAR-1 similares al ser humano). La irradiación mediante una luz láser verde en la presencia de un agente fotosensibilizante (Rose de Bengal administrado intravenosamente) lesiona el endotelio carotídeo. La velocidad de flujo carotídeo se cuantifica con la ayuda de una sonda de flujo Transonic. Se mide el tiempo necesario para ocluir complemente la carótida (velocidad de flujo a 0).
Métodos: Después de anestesiar al animal (pentobarbital 60 mg/kg), la arteria carótida se libera sobre 5 mm y después se dispone el láser a 4 mm por encima de la arteria. Una sonda de flujo dispuesta corriente arriba permite medir el tiempo de oclusión. La Rosa de Bengala (20 mg/kg) se administra por ruta intravenosa y el vaso sanguíneo se irradia a una longitud de onda de 514 nm (durante 3 minutos). Los antagonistas PAR-1 se administran por ruta
intravenosa con la ayuda de un bolo (durante 2 minutos justo antes de la administración de Rosa de Bengala) seguido de una perfusión durante 15 minutos que empieza con el encendido del láser.
Resultados: Ciertos compuestos descritos en la presente invención han demostrado que son capaces, después de la administración intravenosa a dosis de 0.16 a 2.5 mg/kg, de retrasar el tiempo antes de la formación de un trombo de 5% a 135% en comparación con los animales que reciben el vehículo solo. Los derivados de conformidad con la invención son asimismo útiles en el tratamiento de la fibrilación atrial. En el caso de sobrecarga de volumen en la cavidad cardiaca asociada al post-infarto, las aurículas derecha e izquierda se dilatan, lo que constituye el sustrato para la génesis de la fibrilación atrial. La perturbación de la hemostasis en la cavidad de la aurícula dilatada de un paciente que padece fibrilación atrial conduce a una concentración anormal de trombina. Los inventores han demostrado que esta acumulación de trombina es responsable de una sobre-regulación de PAR-1 que puede desencadenar la proliferación de fibroblastos así como la formación de trombo plaquetario. Debido a su mecanismo de acción, los antagonistas de PAR-1 pueden prevenir por tanto la dilatación atrial, la proliferación fibroblástica y la formación de trombos en la aurícula de un paciente que padece fibrilación
atrial. Como un resultado, un antagonista de PAR-1 constituye un tratamiento preventivo y/o curativo eficaz para la fibrilación atrial. Los compuestos descritos en la presente invención han demostrado que son capaces de antagonizar los receptores PAR-1 y de prevenir la dilatación de la aurícula.
Material: Los estudios se realizaron en ratas macho. Debido a la mejor tolerancia a la cirugía, el peso de las ratas elegidas para el experimento está comprendido entre 180 y 200 g. Las mediciones de las distintas cavidades miocardiales se realizan mediante ecocardiografía sobre el animal anestesiado.
Métodos: Se anestesia al animal mediante una mezcla de isoflurano en oxígeno al 3.5% (Aerrane, Baxter Laboratoires). Se realiza una toracotomía perpendicular al esternón a nivel del cuarto espacio intercostal de aproximadamente 2 cm hacia la pata anterior izquierda. Un hilo de ligadura (seda 4/0, aguja CC1 , Ethicon) se pasa alrededor de la artería coronaria izquierda a 1 milímetro de su origen. Se efectúa un nudo quirúrgico, suficientemente cerrado alrededor de la arteria coronaria izquierda para obtener la oclusión completa del vaso sanguíneo. El electrocardiograma
monitorizado en continuo permite validar el buen posicionamiento de la ligadura. Dos meses después de la intervención, los animales se anestesian nuevamente para una medición ecocardiográfica de las cavidades cardíacas, y para una medición de la velocidad sanguínea en el miocardio con la ayuda del Doppler pulsado. Por último, se realiza los animales son eutanazados mediante sobredosis de pentobarbital sódico (160 mg/kg, i.p.) para las distintas mediciones histológicas. Los animales se ceban diariamente con los productos antagonistas de PAR- a partir de las 24 horas posteriores al infarto y hasta el sacrificio del animal.
Resultados: Ciertos compuestos descritos en la presente invención han demostrado que son capaces, después de la administración por ruta oral de dosis entre 10-100 mg/kg/d durante 60 días, para reducir de 20 a 90% la superficie de la aurícula (medida mediante ecocardiografia) en comparación con la de los animales no tratados. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, mezclada o asociada con un excipiente apropiado. Estas composiciones pueden tener, por ejemplo, la forma de composiciones sólidas, líquidas, de emulsiones, lociones o cremas. Como composiciones sólidas para la administración oral, se
pueden usar tabletas, pastillas, polvos (cápsulas de gelatina o en tabletas) o gránulos. En estas composiciones, el ingrediente activo de conformidad con la invención se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo un flujo de argón. Estas composiciones pueden asimismo comprender sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo uno o más lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (para pildoras recubiertas con azúcar) o un barniz. Como composiciones líquidas para la administración oral, se pueden usar las siguientes: soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o parafina líquida. Estas composiciones pueden incluir sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo agentes humectantes, edulcorantes, espesantes, saborizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para la administración parenteral, pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como un disolvente o vehículo, se pueden usar los siguientes: agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden asimismo contener aditivos, en particular agentes humectantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede realizar de varias maneras, por ejemplo mediante filtración esterilizante, mediante incorporación de agentes esterilizantes en la composición, mediante irradiación o mediante calentamiento. Estas composiciones se pueden preparar asimismo en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para la administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles. Las composiciones para la administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, enjuagues bucales, gotas nasales o aerosoles. Las dosis dependen del efecto deseado, de la duración del tratamiento y de la ruta de administración, y están generalmente comprendidas entre 0.001 g y 1 g (preferentemente entre 0.005 g y 0.75 g) por día, preferiblemente por ruta oral para un adulto, con dosis unitarias comprendidas entre 0.1 mg a 500 mg de sustancia activa. De manera general, el médico determinará la dosificación adecuada de conformidad con la edad del paciente, el peso y otros factores específicos del caso. De conformidad con una modalidad específica, la presente invención también se refiere a los productos que contienen un compuesto de
conformidad con la fórmula general (I) y otro agente cardiovascular como un producto de combinación para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo, en terapia cardiovascular, pudiendo ser el otro agente cardiovascular un agente plaquetario tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban o eptifibatida. De conformidad con características adicionales de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) son útiles en la preparación de un fármaco para inhibir la proliferación de las células del músculo liso (restenosis) y/o para el tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de las células endoteliales, fibroblásticas, cardiofibroblásticas, gliales, del músculo liso o cancerosas.
Claims (23)
1 .- Compuestos de la fórmula general (I): I en donde: Ri representa: halógeno, CN o N02; R2 representa: hidrógeno o halógeno; n representa: 1 ó 2; R3 representa: fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de CrC6; o un ciclohexilo; así como las sales o solvatos terapéuticamente aceptables de los mismos.
2. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R1 es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de CrC6.
3. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R^ es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos o alquilos de C C6.
4.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R^ es halógeno, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.
5.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque Ri es ciano, R2 es hidrógeno, n es igual a 1 y R3 es ciclohexilo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de entre: 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(4-Fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propenona; 3-(2-Bromo-fenil)-1 -[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(4-metil-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(3,4-dimetil-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 1 -[4-(3,4-Difluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 1-[4-(4-Cloro-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-Cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona¡ 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(3-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1 -[4-(4-Cloro-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1-[4-(2-metil-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(2-Cloro-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona¡ 3-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(3-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-propenona; 1-[4-(3-Cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-cloro-fenil)-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(2,3-difluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -[4-(3,4-difluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1-[4-(2-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]- propenona; 1 -[4-(2-Fluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1 -(4-Ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2,6-difluoro-fenil)-propenona; 2-[3-(4-Ciclohexilmetil-piperazin-1 -il)-3-oxo-propenil]-benzonitrilo; 1 -(4-Ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-(4-Ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-3-(2-fluoro-fenil)-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -(4-ciclohexilmetil-piperazin-1 -il)-propenona; 1-[4-(4-Fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1 -[4-(4-Metil-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1 -[4-(3,4-Difluoro-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1 -[4-(4-Cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1-[4-(3- etil-bencil)-piperazin-1-il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 1 -[4-(2,6-Dimetil-bencil)-piperazin-1 -il]-3-(2-nitro-fenil)-propenona; 3-(2,6-Difluoro-fenil)-1 -(4-fenetil-piperazin-1 -il)-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -(4-fenetil-piperazin-1 -il)-propenona; 3-(2-Cloro-fenil)-1 -{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-p¡peraz¡n-1-¡l}-propenona; así como sales y solvatos terapéuticamente aceptables de las mismas.
7.- Los compuestos de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados además porque se utilizan como un fármaco.
8.- Un método para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) de una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la condensación de un intermediario de fórmula general (II) en donde Ri y R2 se definen como en la descripción de la fórmula general (I) de la reivindicación 1 , X puede representar un grupo saliente tal como cloro o X puede representar hidroxilo, con una amina de fórmula general (III) en donde P-i representa un grupo protector. El intermediario obtenido, de fórmula general (IV) en donde R-i, R2 y Pi se definen como anteriormente, produce los compuestos de fórmula general (I), después de la desprotección y la reacción de la amina obtenida o bien con un reactivo de fórmula general R3(CH2)nY en la que R3 se define como anteriormente e Y representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OS02CF3 u O-Tosilo, o bien con un aldehido de fórmula R3-(CH2)n-1-CHO en donde R3 y n son tal como se han definido anteriormente.
9.- Un método de preparación de los compuestos de fórmula general (I) de una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la condensación de un intermediario de fórmula general (II) en donde R1 ? R2 y X son tal como se han definido anteriormente, amina de fórmula general (V) V en donde n y R3 son tal como se han definido anteriormente, para producir los compuestos de fórmula general (I).
10. - Composiciones farmacéuticas que contienen como un ingrediente activo, al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
1 1 . - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco antagonista del receptor de trombina.
12. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de los trastornos relacionados con la activación de los receptores PAR-1 (receptores-1 activados por proteasa).
13. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco antiagregación plaquetaria.
14. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de la trombosis arterial y/o venosa.
15. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de la angina estable, de los trastornos del ritmo cardíaco, de los accidentes vasculares cerebrales, de la insuficiencia cardiaca, de la hipertensión o del infarto del miocardio.
16. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación atrial y de la remodelación miocardial.
17.- El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo y/o preventivo de los síndromes coronarios agudos.
18. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para inhibir la proliferación de las células del músculo liso (restenosis).
19. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de los trastornos inflamatorios, de las enfermedades pulmonares, de las enfermedades gastrointestinales, del desarrollo de la fibrosis en los pacientes que padecen enfermedades crónicas del hígado, o enfermedades de la piel.
20. - El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de la proliferación de las células endoteliales, fibroblásticas, cardiofibroblásticas, gliales, musculares lisas o cancerosas.
21. - Un producto que contiene al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro agente cardiovascular, como un producto de combinación para un uso simultáneo, separado, o espaciado en el tiempo, en terapia cardiovascular.
22. - El producto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el otro agente cardiovascular es un agente de antiagregación plaquetaria tal como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban o eptifibatida.
23. - El uso de un antagonista de PAR-1 para la preparación de un fármaco para el tratamiento curativo y/o preventivo de la fibrilación atrial.
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