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PT1729770E - Sns-595 e métodos de utilização do mesmo - Google Patents

Sns-595 e métodos de utilização do mesmo Download PDF

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Publication number
PT1729770E
PT1729770E PT05732554T PT05732554T PT1729770E PT 1729770 E PT1729770 E PT 1729770E PT 05732554 T PT05732554 T PT 05732554T PT 05732554 T PT05732554 T PT 05732554T PT 1729770 E PT1729770 E PT 1729770E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
another embodiment
effective amount
therapeutically effective
cancer
agent
Prior art date
Application number
PT05732554T
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Arkin
Jennifer Hyde
Duncan Walker
Jasmine Wright
Original Assignee
Sunesis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunesis Pharmaceuticals Inc filed Critical Sunesis Pharmaceuticals Inc
Publication of PT1729770E publication Critical patent/PT1729770E/pt

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Description

ΕΡ 1 729 770/ΡΤ DESCRIÇÃO "SNS-595 e métodos de utilização do mesmo" 0 SNS-595 é o novo agente citotóxico de naftiridina que era conhecido previamente como AG-7352 (ver e.g., Tsuzuki et al., Tetrahedron-Asymmetry 12: 1793-1799 (2001) e a Patente dos EUA No. 5 817 669). O nome químico do SNS-595 é ácido (+)-1,4-di-hidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazoil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e tem a estrutura apresentada abaixo.
A presente invenção refere-se a combinações que compreendem SNS-595 e a utilizações de SNS-595. A Figura 1 ilustra as três principais vias de dano e reparação de ADN. A Figura 2 mostra as respostas dose-dependentes de membros exemplares da via de ADN-PK em células HCT 116 tratadas com SNS-595. A Figura 3 mostra a activação de membros exemplares da via de ADN-PK em tumores em ratinhos.
Estudos anteriores utilizam inibidor de ADN-PK em combinação com um segundo aspecto, em que a inibição de ADN-PK resulta na necessidade de uma dose mais baixa do segundo agente anticancro para obter apoptose celular (WO 02/20500, Halbrook et al.).
As células proliferativas sofrem quatro fases do ciclo celular: Gi, S, G2, e M. Estas fases foram primeiramente identificadas por observação da divisão celular à medida que as células progrediam através da síntese de ADN que se tornou conhecida como a síntese ou fase S do ciclo celular e 2 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ da mitose que se tornou conhecida como a fase mitótica ou M ou fase S do ciclo celular. Os fossos observados no tempo entre a finalização da síntese de ADN e a mitose e entre a mitose e o ciclo seguinte da síntese de ADN tornaram-se conhecidos como as fases Gi e G2 respectivamente. As células não proliferativas que retêm a capacidade de proliferar sob as condições apropriadas são quiescentes ou no estado Go e são caracterizadas tipicamente como tendo saído do ciclo celular. 0 ciclo celular tem múltiplos pontos de verificação ("checkpoints") para impedir as células de tentarem progredir através do ciclo celular sob circunstâncias inadequadas, por paragem das células nestes pontos designados. Um ponto de verificação importante ocorre antes da célula entrar na fase S e testa, por exemplo, se o ambiente (e.g. nutrientes suficientes) é adequado para a divisão celular. As células que falham um ponto de verificação na fase Gi, e são portanto impedidas de entrar na fase S, diz-se que estão em paragem Gi. Outro ponto de verificação ocorre antes da célula entrar na fase M e testa, por exemplo, a integridade do ADN sintetizado. As células que falham um ponto de verificação na fase G2, e que são assim impedidas de entrar na fase M, diz-se que estão em paragem G2. Outro ponto de verificação ocorre durante a fase M imediatamente antes de ocorrer a citocinese e testa, por exemplo, se os cromossomas estão adequadamente alinhados. As células que falham um ponto de verificação na fase M, e que são portanto impedidas de se dividir, diz-se que estão em paragem M.
Na prática, a paragem do ciclo celular é frequentemente caracterizada pelo teor em ADN e não pela falha em pontos de verificação. Consequentemente, as paragens celulares mais frequentemente relatadas são a paragem Gi com base no teor em ADN 2N e a paragem G2/M com base no teor em ADN 4N.
0 SNS-595 é um inibidor do ciclo celular e pára as células na interface G2. Inicialmente, acreditava-se que a actividade do SNS-595 era devida a inibição da topoisomerase II. Apesar do SNS-595 ser um inibidor catalítico da topoisomerase II (inibe a decatenação e relaxação do ADN 3 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ superenrolado sem formação de complexos cliváveis) com um IC50 de aproximadamente 5 μΜ, não pode ser estabelecida uma correlação dose-dependente entre a sua actividade sobre a topoisomerase II e os seus efeitos nas células. Por exemplo, o EC50 em várias células varia desde 200-300 nM, pelo menos uma diferença de dez vezes em potência aumentada da inibição bioquímica da topoisomerase II. Além disso, quando os níveis de topoisomerase II em células foram modulados utilizando 2-desoxiglucose (que resulta na degradação da enzima), não foi observada essencialmente nenhuma diferença de actividade entre as células tratadas com 2-desoxiglucose e as células não tratadas. A indução de paragem G2 também não parece ser um contributo significativo para a citotoxicidade do SNS-595. Por exemplo, em células em que a paragem G2 é anulada (por tratamento com cafeína que inibe ATM e ATR), não foi observada essencialmente nenhuma diferença nos valores de EC50 por tratamento com SNS-595, quando comparadas com as células no grupo não tratado (não tratado com cafeína e em que é observada paragem G2) . Tal como mostrado pela Figura 1, ATM, ATR, e ADN-PK são três sensores/efectivadores de ADN que, dependendo do nível de dano do ADN que é detectado numa célula individual, dirigem a célula para um de vários resultados incluindo reparação de ADN, paragem G2 ou apoptose.
Contrariamente à sua caracterização inicial, o SNS-595 medeia a activação da via ADN-PK que eventualmente conduz a morte celular apoptótica. Notavelmente, estes eventos são específicos da fase S o que significa que ocorrem apenas durante a fase S do ciclo celular. O tratamento com SNS-595 resulta num aumento no número de roturas na dupla hélice de ADN que se forma durante a fase S. Este dano impede a capacidade da célula para sintetizar ADN e aumenta o tempo que a célula despende na fase S. Tal como a Figura 2 exemplifica, a formação de roturas da dupla hélice activa, de uma maneira dependente da dose, a reparação mediada por ADN-PK e a maquinaria celular apoptótica incluindo: i) expressão de ADN-PK; ii) fosforilação de H2AX; iii) fosforilação de c-Abl; iv) 4 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ fosforilação de ρ53; ν) fosforilação de ρ73; vi) expressão de p21; vii) activação de caspase-9; e viii) activação de caspase-3. Quando o dano no ADN é suficientemente severo para que as roturas da dupla hélice possam ser reparadas por meio de junção terminal não homóloga (NHEJ), a célula entra rapidamente em apoptose. Algumas células são capazes de alcançar a fase G2 mas são subsequentemente paradas (mediada por cdc2/ciclina B) porque as células estão demasiado danificadas para entrar na fase M e também se tornam eventualmente apoptóticas. Notavelmente, uma vez que o SNS-595 é selectivo para a fase S, doses de SNS-595 que são citotóxicas para células proliferativas (e que portanto progridem através do ciclo celular incluindo a fase S) são não letais para células não proliferativas.
De um modo consistente com este mecanismo, as células com resistência induzida a SNS-595 têm também alterações na via ADN-PK. Por exemplo, uma variante estável de células HCT-116 que é aproximadamente dez vezes menos sensível a SNS-595 relativamente a células HCT-116, mostra por exemplo níveis aumentados de KU70, uma proteína que é um componente essencial do complexo ADN-PK activado. Inversamente, níveis diminuídos de ADN-PK ou da sua actividade (e.g. na presença de um inibidor) estão associados com uma sensibilidade aumentada a SNS-595. A citotoxicidade mediada por ADN-PK do SNS-595 não é usual. Os compostos conhecidos que também impedem a síntese de ADN usualmente actuam através de ATR ou através de ambos ATM e ADN-PK. Exemplos ilustrativos de compostos citotóxicos mediados por ATR incluem antimetabolitos e inibidores de ADN polimerase. Exemplos ilustrativos de compostos citotóxicos mediados por ATM e ADN-PK incluem venenos de topoisomerase II e antibióticos antineoplásicos tais como bleomicina. A presente invenção refere-se a SNS-595 e à utilização do seu mecanismo de acção para maximizar o seu potencial terapêutico no tratamento do cancro humano, tal como cancro da bexiga, cancro da mama, cancro cervical, cancro do cólon (incluindo cancro colorectal), cancro do esófago, cancro da cabeça e pescoço, leucemia, cancro do fígado, cancro do pulmão (de células pequenas e não de células pequenas) 5 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ linfoma, melanoma, mieloma, neuroblastoma, cancro do ovário, cancro pancreático, cancro da próstata, cancro renal, sarcoma (incluindo osteosarcoma), cancro da pele (incluindo cancro de célula escamosa), cancro do estômago, cancro testicular, cancro da tiróide e cancro uterino.
Nas concretizações aqui proporcionadas, a área superficial corporal (BSA) pode ser calculada utilizando, por exemplo, a fórmula de Mosteller em que: BSA (m2) = raiz quadrada de [altura (cm) χ peso (kg)/3600]
Em certas concretizações, a dose de SNS-595 utilizada para tratar o cancro é de 10 mg/m2-150 mg/m2.
Noutra concretização, a dose de SNS-595 utilizada para tratar o cancro é de 10 mg/m2-100 mg/m2. Noutra concretização, a dose de SNS-595 utilizada para tratar o cancro é de 30 mg/m2-75 mg/m2. Noutra concretização, a dose de SNS-595 utilizada para tratar o cancro é de 40 mg/m2-80 mg/m2. Noutra concretização, a dose de SNS-595 utilizada para tratar o cancro é de 50 mg/m2-90 mg/m2. A dose administrada de SNS-595 pode ser expressa em unidades diferentes de mg/m2. Por exemplo, as doses podem ser expressas como mg/kg. Um perito na especialidade saberá prontamente converter as doses de mg/m2 em mg/kg dadas a altura ou peso de um sujeito, ou ambos (ver e.g., hpp:///www.fda.gov/cder/câncer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 10 mg/m2-150 mg/m2 para um humano de 65 kg é aproximadamente igual a 0,26 mg/kg-3,95 mg/kg. A dose administrada pode ser fornecida simultaneamente ou ao longo de um período de 24 horas e pode ser repetida até o paciente experimentar doença estável ou regressão, ou até o paciente experimentar progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Por exemplo, doença estável para tumores sólidos significa geralmente que o diâmetro perpendicular das lesões mensuráveis não aumentou em 25% ou mais desde a última medição. Ver, e.g., Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Câncer Institute 92(3): 205-216 (2000). A doença 6 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ estável ou a sua ausência é determinada por métodos conhecidos na especialidade tais como a avaliação dos sintomas do paciente, exame físico, visualização de células cancerosas que foram imagiadas utilizando raios X, CAT, PET ou varrimento MRI e outras modalidades de avaliação comummente aceites.
Na presente invenção, o mecanismo do SNS-595 é utilizado para proporcionar combinações que maximizam o potencial terapêutico de SNS-595.
Numa concretização, a presente invenção refere-se a uma combinação que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (+)-1,4-di-hidro-7- [(3 S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Hsp90 ou de um agente que é capaz de impedir a síntese de ADN seleccionado de entre um antibiótico antineoplásico, um antimetabolito um complexo de coordenação de platina e um inibidor de topoisomerase II.
Numa outra concretização, a presente invenção refere-se à utilização de ácido (+)-1,4-di-hidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico em combinação com um inibidor de Hsp90 ou com um agente que seja capaz de impedir a síntese de ADN seleccionado de entre um antibiótico antineoplásico, antimetabolito, um complexo de coordenação de platina e um inibidor de topoisomerase II, para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro.
Em contraste com a regra geral de que sejam seleccionadas drogas com diferente mecanismo de acção para maximizar a probabilidade de aditividade ou sinergia (ver e.g., Page, R. e Takimoto, C., "Principies of Chemotherapy", Câncer Management: A Multidisciplinary Approach (2001), p. 23), as combinações que compreendem SNS-595 e um segundo agente que também impede a síntese de ADN revelaram ser aditivas ou sinergísticas. 7 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ
Tal como é aqui utilizado, um agente impede a síntese de ADN quando afecta directa ou indirectamente a capacidade de uma célula para sintetizar ADN ou para reparar danos no ADN. O agente pode interagir directamente com o ADN (e.g., ligar-se a ou intercalar-se com) ou pode ligar-se a uma proteína de ligação a ADN que esteja envolvida na síntese de ADN ou na reparação de ADN. Em geral, um agente que impeça a síntese de ADN é activo durante a fase S mas não necessita de ser específico para a fase S.
Os segundos agentes adequados incluem outro agente que medeia também a sua citotoxicidade através da via ADN-PK. Um exemplo é um agente que inibe a reparação da união de terminações não homóloga como os inibidores de ADN-PK. Tal como utilizado aqui, um inibidor da via de adn-pk é um agente que inibe uma via de sinalização mediada por ADN-PK. A inibição da actividade de ADN-PK pode ser directa tal como um inibidor catalítico ou o próprio ADN-PK, ou pode ser indirecta tal como um agente que interfere com a formação do complexo activo de ADN-PK compreendendo adn-ρκ, Ku70 e Ku80. Outros exemplos de agentes que medeiam a sua citotoxicidade através da via ADN-PK incluem inibidores de ligase IV assim como agentes que aumentam a apoptose tais como activadores de caspase-9, activadores de caspase-3 e inibidores de Hsp90.
Outros exemplos de agentes que impedem a síntese de ADN incluem outros agentes anticancro tais como: agentes alquilantes, antibióticos antineoplásicos, antimetabolitos, complexos de coordenação de platina, inibidores de topoisomerase II e radiação. As doses padrão e os regimes de dosagem para estes tipos de compostos são conhecidos (ver e.g., The Physician's Desk Reference, Medicai Economics Company, Inc. Montvale, N.J., 59a Ed. (2005)). No entanto, para fins de ilustração, são proporcionados vários exemplos adiante.
Os agentes alquilantes são agentes anticancro não específicos para uma fase e electrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes por alquilação de porções de ADN tais como grupos fosfato, amino, sulfidrilo, hidroxilo, carboxilo e 8 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ imidazole. Exemplos de grupos alquilantes incluem: sulfonatos de alquilo tais como busulfan; mostardas nitrogenadas tais como clorambucil, ciclofosfamida e melfalan; nitrosoureias tais como carmustina; e triazenos tais como dacarbazina.
Os antibióticos antineoplásicos são geralmente agentes anticancro não específicos de uma fase que se ligam a, ou intercalam com, ADN. Tipicamente, essa acção resulta em complexos estáveis de ADN ou na rotura da hélice. Exemplos de agentes antibióticos anticancro incluem bleomicina, dactinomicina, daunorubicina e doxorubicina.
Os agentes antimetabolito actuam na fase S ou de sintese do ADN do ciclo celular por inibição da sintese de ADN ou de um seu intermediário. Uma vez que a fase S não progride, ocorre a morte celular. Exemplos ilustrativos de antimetabolitos incluem análogos de folato, análogos de purina, análogos de adenosina, análogos de pirimidina e ureias substituídas. Um exemplo de um análogo de folato inclui metotrexato e pemetrexed. Exemplos de análogos de purina incluem mercatopurina e tioguanidina. Exemplos de análogos de adenosina incluem cladribina e pentostatina. Exemplos de análogos de pirimidina incluem citarabina, capecitablina, e fluorouracilo.
Os complexos de coordenação de platina são agentes anticancro não específicos de uma fase que interagem com ADN. Os complexos de platina entram nas células de tumor e formam ligações cruzadas intra e inter hélice com o ADN. A acumulação de danos de ADN nessas células resulta eventualmente na morte celular. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem carboplatina, cisplatina e oxaliplatina.
Os inibidores de topoisomerase II afectam tipicamente células na fase G2 do ciclo celular por formação de um complexo ternário com topoisomerase e ADN. Por exemplo, 0 envenenamento da topoisomerase II resulta numa acumulação de quebras da hélice de ADN que eventualmente leva à morte celular. Exemplos de inibidores de topoisomerase II incluem epipodoflotoxinas tais como etoposido e teniposido. 9 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ
Numa concretização, ο segundo agente é um agente alquilante. Noutra concretização, o agente alquilante é um sulfonato de alquilo e o cancro a ser tratado é leucemia ou linfoma. Noutra concretização, o sulfonato de alquilo é busulfan. Noutra concretização, o sulfonato de alquilo é busulfan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária de pelo menos 1 mg. Noutra concretização, o sulfonato de alquilo é busulfan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral compreendida entre cerca de 2 mg e 8 mg. Noutra concretização, o sulfonato de alquilo é busulfan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral compreendida entre cerca de 1 mg e cerca de 3 mg.
Noutra concretização, o agente alquilante é uma mostarda nitrogenada e o cancro a ser tratado é cancro da bexiga, cancro da mama, doença de Hodgkin, leucemia, cancro do pulmão, melanoma, cancro do ovário ou cancro testicular. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é clorambucil. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é clorambucil e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,1 mg/kg. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é clorambucil e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 0,2 mg/kg durante três a seis semanas. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é clorambucil e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose de 0,4 mg/kg cada três a quatro semanas. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é ciclofosfamida. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é ciclofosfamida e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de pelo menos 10 mg/kg. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é ciclofosfamida e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa compreendida entre cerca de 10 mg/kg e cerca de 15 mg/kg cada sete a dez dias. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é ciclofosfamida e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral compreendida entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 5 mg/kg. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é melfalan. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é melfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral de pelo menos 2 mg. Noutra concretização, a mostarda 10 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ nitrogenada é melfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral de 6 mg durante duas a três semanas, nenhum melfalan durante duas a quatro semanas e depois uma dose diária oral compreendida entre cerca de 2 mg e 4 mg. Noutra concretização, a mostarda nitrogenada é melfalan e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária oral de 10 mg/m2 durante quatro dias, cada quatro a seis semanas.
Noutra concretização, o agente alquilante é uma nitrosoureia e o cancro a ser tratado é um tumor cerebral, cancro colorectal, doença de Hodgkin, cancro do figado, cancro do pulmão, linfoma ou melanoma. Noutra concretização, a nitrosoureia é carmustina. Noutra concretização, a nitrosoureia é carmustina e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 150 mg/m2. Noutra concretização, a nitrosoureia é carmustina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa compreendida entre cerca de 150 mg/m2 e 200 mg/m2 cada seis a oito semanas.
Noutra concretização, o agente alquilante é um triazeno e o cancro a ser tratado é doença de Hodgkin, melanoma, neuroblastoma, ou sarcoma de tecidos moles. Noutra concretização, o triazeno é dacarbazina. Noutra concretização, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária compreendida entre cerca de 2,0 mg/kg e cerca de 4,5 mg/kg durante dez dias, cada quatro semanas. Noutra concretização, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 250 mg/m2 durante cinco dias, cada três semanas. Noutra concretização, o triazeno é dacarbazina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 375 mg/m2, cada dezasseis dias. Noutra concretização, o triazeno é dacarbazina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 150 mg/m2 durante cinco dias, cada quatro semanas.
Noutra concretização, o segundo agente é um antibiótico antineoplásico e o cancro a ser tratado é cancro da bexiga, cancro da mama, cancro cervical, cancro da cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, leucemia, mieloma múltiplo, neuroblastoma, cancro do ovário, sarcoma, cancro da pele, 11 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ cancro testicular ou cancro da tiróide. Noutra concretização, o antibiótico é bleomicina. Noutra concretização, o antibiótico é bleomicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 10 unidades/m2. Noutra concretização, o antibiótico é bleomicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular compreendida entre cerca de 10 unidades/m2 e cerca de 20 unidades/m2 semanalmente ou duas vezes por semana. Noutra concretização, o antibiótico é dactinomicina. Noutra concretização, o antibiótico é dactinomicina e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,01 mg/kg. Noutra concretização, o antibiótico é dactinomicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária compreendida entre cerca de 0,010 mg/kg e cerca de 0,015 mg/kg durante cinco dias, cada três semanas. Noutra concretização, o antibiótico é dactinomicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 2 mg/m2 cada três ou quatro semanas. Noutra concretização, o antibiótico é daunorubicina. Noutra concretização, o antibiótico é daunorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 30 mg/m2. Noutra concretização, o antibiótico é daunorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária compreendida entre cerca de 30 mg/m2 e cerca de 45 mg/m2 durante três dias. Noutra concretização, o antibiótico é uma preparação de lipossomas de daunorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 40 mg/m2 cada duas semanas. Noutra concretização, o antibiótico é doxorubicina. Noutra concretização, o antibiótico é doxorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 15 mg/m2. Noutra concretização, o antibiótico é doxorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa compreendida entre cerca de 60 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2, cada três semanas. Noutra concretização, o antibiótico é doxorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa semanal compreendida entre cerca de 15 mg/m2 e cerca de 20 mg/m2. Noutra concretização, o antibiótico é doxorubicina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é um ciclo que compreende uma dose intravenosa semanal de 30 mg/m2 durante duas semanas seguida de duas semanas sem doxorubicina. 12 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ
Noutra concretização, ο segundo agente é um antimetabolito. Noutra concretização, o antimetabolito é um análogo de folato e o cancro a ser tratado é cancro da mama, cancro da cabeça e pescoço, leucemia, cancro do pulmão, linfoma não Hodgkin, ou osteosarcoma. Noutra concretização, o análogo de folato é metotrexato. Noutra concretização, o análogo de folato é metotrexato e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 2,5 mg. Noutra concretização, o análogo de folato é metotrexato e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária compreendida entre cerca de 2,5 mg e cerca de 5 mg. Noutra concretização, o análogo de folato é metotrexato e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose duas vezes por semana compreendida entre cerca de 5 mg/m2 e cerca de 25 mg/m2. Noutra concretização, o análogo de folato é metotrexato e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa semanal de 50 mg/m2 cada duas a três semanas. Noutra concretização, o análogo de folato é pemetrexed. Noutra concretização, o análogo de folato é pemetrexed e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 300 mg/m2. Noutra concretização, o análogo de folato é pemetrexed e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa compreendida entre cerca de 300 mg/m2 e cerca de 600 mg/m2 cada duas ou três semanas. Noutra concretização, o análogo de folato é pemetrexed e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 500 mg/m2, cada três semanas.
Noutra concretização, o antimetabolito é um análogo de purina e o cancro a ser tratado é cancro colorectal, leucemia, ou mieloma. Noutra concretização, o análogo de purina é mercaptopurina. Noutra concretização, o análogo de purina é mercaptopurina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 1,5 mg/kg. Noutra concretização, o análogo de purina é mercaptopurina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária compreendida entre cerca de 1,5 mg/kg e cerca de 5 mg/kg. Noutra concretização, o análogo de purina é tioguanidina. Noutra concretização, o análogo de purina é tioguanidina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 2 mg/kg. Noutra concretização, o análogo de purina é tioguanidina e a 13 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária compreendida entre cerca de 2 mg/kg e cerca de 3 mg/kg.
Noutra concretização, o antimetabolito é um análogo de adenosina e o cancro a ser tratado é leucemia ou linfoma. Noutra concretização, o análogo de adenosina é cladribina. Noutra concretização, o análogo de adenosina é cladribina e a quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 0,09 mg/kg. Noutra concretização, o análogo de adenosina é cladribina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 0,09 mg/kg durante sete dias. Noutra concretização, o análogo de adenosina é cladribina e a quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 4 mg/m2 durante sete dias. Noutra concretização, o análogo de adenosina é pentostatina. Noutra concretização, o análogo de adenosina é pentostatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de 4 mg/m2. Noutra concretização, o análogo de adenosina é pentostatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 4 mg/m2 em semanas alternadas. Noutra concretização, o análogo de adenosina é pentostatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 4 mg/m2 a cada três semanas.
Noutra concretização, o antimetabolito é um análogo de pirimidina e o cancro a ser tratado é cancro da bexiga, cancro da mama, cancro colorectal, cancro do esófago, cancro da cabeça e pescoço, leucemia, cancro do figado, linfoma, cancro do ovário, cancro pancreático, cancro da pele, ou cancro do estômago. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é citarabina. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é citarabina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de 100 mg/m2. Noutra concretização o análogo de pirimidina é citarabina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 100 mg/m2 durante sete dias. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é capecitabina. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é capecitabina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos uma dose diária de 2000 mg/m2. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é capecitabina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral duas vezes por dia compreendida entre cerca de 1200 mg/m2 e cerca de 1300 mg/m2 durante 14 dias. Noutra concretização, o 14 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ análogo de pirimidina é capecitabina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é um ciclo de três semanas em que é administrada uma dose duas vezes por dia de cerca de 1250 mg/m2 durante catorze dias, seguidos de uma semana de repouso. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é fluorouracilo. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é fluorouracilo e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 10 mg/kg. Noutro exemplo, o análogo de pirimidina é fluorouracilo e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária compreendida entre cerca de 300 mg/m2 e cerca de 500 mg/m2 durante pelo menos três dias. Noutro exemplo, o análogo de pirimidina é fluorouracilo e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 12 mg/kg durante três a cinco dias. Noutra concretização, o análogo de pirimidina é fluorouracilo e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa semanal compreendida entre cerca de 10 mg/kg e cerca de 15 mg/kg.
Noutra concretização, o antimetabolito é uma ureia substituída e o cancro a ser tratado é cancro da cabeça e pescoço, leucemia, melanoma, ou cancro do ovário. Noutra concretização, a ureia substituída é hidroxiureia. Noutra concretização, a ureia substituída é hidroxiureia e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 20 mg/kg. Noutra concretização, a ureia substituída é hidroxiureia e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral de 80 mg/kg a cada três dias. Noutra concretização, a ureia substituída é hidroxiureia e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral diária compreendida entre cerca de 20 mg/kg e cerca de 30 mg/kg.
Noutra concretização, o segundo agente é um complexo de coordenação de platina e o cancro a ser tratado é cancro da bexiga, cancro da mama, cancro cervical, cancro do cólon, cancro da cabeça e pescoço, leucemia, cancro do pulmão, linfoma, cancro do ovário, sarcoma, cancro testicular, ou cancro uterino. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é carboplatina. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 300 mg/m2. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é 15 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ carboplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 300 mg/m2 a cada quatro semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de 300 mg/m2 a cada quatro semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é carboplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 360 mg/m2 a cada quatro semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é cisplatina. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é cisplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 20 mg/m2. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é cisplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa diária de 20 mg/m2 durante quatro a cinco dias a cada três a quatro semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é cisplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa de 50 mg/m2 a cada três semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 75 mg/m2. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz está compreendida entre 50 mg/m2 e cerca de 100 mg/m2. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão IV compreendida entre cerca de 50 mg/m2 e cerca de 100 mg/m2 a cada duas semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão IV compreendida entre cerca de 80 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2 a cada duas semanas. Noutra concretização, o complexo de coordenação de platina é oxaliplatina e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma infusão IV de duas horas de 85 mg/m2 a cada duas semanas.
Noutra concretização, o segundo agente é um inibidor de topoisomerase li e o cancro a ser tratado é doença de Hodgkin, leucemia, cancro do pulmão de células pequenas, sarcoma, ou cancro testicular. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é etoposido. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é etoposido e 16 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 35 mg/m2. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é etoposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz está compreendida entre cerca de 50 mg/m2 e cerca de 100 mg/m2. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é etoposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa compreendida entre cerca de 35 mg/m2 e cerca de 50 mg/m2 por dia, pelo menos três vezes em cinco dias, a cada três ou quatro semanas. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase li é etoposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose intravenosa compreendida entre cerca de 50 mg/m2 e cerca de 100 mg/m2 por dia durante pelo menos três vezes em cinco dias, a cada três ou quatro semanas. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é etoposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose oral de 100 mg/m2 por dia pelo menos três vezes em cinco dias, a cada três ou quatro semanas. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é teniposido. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é teniposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 20 mg/m2. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é teniposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose semanal de 100 mg/m2. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é teniposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose duas vezes por semana de 100 mg/m2. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é teniposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária compreendida entre cerca de 20 mg/m2 e cerca de 60 mg/m2 durante cinco dias. Noutra concretização, o inibidor de topoisomerase II é teniposido e uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária compreendida entre cerca de 80 mg/m2 e cerca de 90 mg/m2 durante cinco dias.
Exemplo 1
Composição farmacêutica adequada para injecção ou infusão intravenosa
Composições ácidas (< pH 4) proporcionaram o balanço apropriado de solubilidade aumentada de SNS-595 e propriedades farmacêuticas desejáveis (e.g. conforto aumentado para o paciente por provocarem menos irritação no 17 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ local da administração). Um exemplo ilustrativo de uma composição adequada compreende: 10 mg de SNS-595 por mL de solução aquosa de 4,5% de sorbitol que é ajustada a pH 2,5 com ácido metanossulfónico. Um protocolo para a preparação dessa solução inclui o seguinte para preparar uma apresentação de lOOmg/lOmL: 100 mg de SNS-595 e 450 mg de D-sorbitol são adicionados a água destilada; o volume é ajustado a um volume de 10 mL; e o pH da solução resultante é ajustado a 2,5 com ácido metanossulfónico. A composição resultante é também adequada para liofilização. A forma liofilizada é então reconstituída com água estéril para a concentração apropriada antes da utilização.
Exemplo 2
Farmacocinética de SNS-595 em pacientes com cancro O SNS-595 foi administrado a pacientes seleccionados durante seis ciclos. Um ciclo é definido como um período de três semanas, com o SNS-595 administrado no primeiro dia de cada ciclo (dia 0), seguido pelo menos de 21 dias de observação. O SNS-595 foi administrado a grupos de pelo menos 3 pacientes e essa escalonação ocorreu por grupo sequencial. As doses de SNS-595 foram lineares com AUO e as suas propriedades farmacocinéticas foram notoriamente consistentes entre os pacientes no mesmo grupo. A Tabela 1 mostra os parâmetros farmacocinéticos derivados a partir das concentrações de SNS-595 no plasma dos pacientes ao longo do tempo.
Tabela 1
Dose CO Cmax AUClast AUCINF obs Cl obs Vz obs Vss obs MRTINF obs HL (h) (mg/m2) (ng/mL) (ng/mL) (h*ng/níL) (h*ng/mL) (mL/min/kg) (L/kg) (L/kg) (h> 3 16,27 152,25 138,80 750,08 1139,55 1,14 1,55 1,44 21,96 SD 4, 871 82,282 80,566 87,622 263 0,318 0,297 0,277 6, 836 6 20,69 376,69 347,00 2400,00 2990,29 0,71 1,28 1,24 29,05 SD 0,327 243,598 214,96 170,556 245,64 0,153 0,295 0,218 1,15 12 17,81 2888,66 2246,67 5385,53 6329,15 0,76 1,17 1,07 23,67 SD 3,696 1302,71 1065,145 292,281 181,804 0,126 0,258 0,184 5, 021 24 16,14 2924,46 2703,33 11133,03 12855,32 0,83 1,15 1,08 21,65 SD 2,601 2884,702 2573,02 468,453 851,458 0,108 0,124 0,165 5,281 46 21,32 1964,52 2868,00 21098,53 27347,39 0,99 1,57 1,46 28,90 SD 6,32 189,677 2379,899 9405,346 14382,787 0,616 0,567 0,47 8,91 60 17, 83 4797,47 4537,50 28112,17 33616,18 0,83 1,20 1, 08 23,71 SD 4,15 2215,20 1947,89 9127,12 13081,44 0,352 0,37 0,218 6,93 18 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ
Exemplo 3
Estudos farmacodinâmicos
Ratinhos nu/nu (cerca de 25 gramas) foram injectados com células HCT116 (as quais foram obtidas a partir do ATCC) no flanco posterior a 5 milhões de células com 50% matrigel (Becton-Dickinson). Os tumores foram deixados crescer para 400 mm3. Os animais portadores de xenoenxertos receberam então uma injecção IV em bolus de SNS-595 (20 ou 40 mg/kg) na veia da cauda ou um veiculo salino. Em pontos temporais definidos (1, 2, 4, 8, 16, e 24 horas após a dose), os animais foram anestesiados com C02, retirou-se sangue via punção cardíaca terminal e os animais foram sacrificados. Os tumores foram excisados, pulverizados utilizando um cadinho e pilão arrefecidos com azoto e submetidos a congelação flash em azoto liquido. Fizeram-se lisados de tumor a partir das amostras pulverizadas por adição de tampão de lise.
As concentrações de proteina dos membros da via ADN-PK foram determinadas por manchas Western. Aproximadamente 25 microgramas de proteina foram carregados por lamela num gel SDS-PAGE. As proteínas foram separadas por electroforese em gel, as manchas formadas sobre membranas de nitrocelulose e detectadas utilizando os seguintes anticorpos: H2AX, fosforilado em S139 (Cell Signaling, n°. de catálogo 2577L); p53, fosforilado em S15 (Cell Signaling, n°. de catálogo 9284S); p53, fosforilado em S37 (Cell Signaling, n° de catálogo 9289S); p21 (Cell Signaling, n° de catálogo 2946); cdc2, fosforilado em Y15 (Calbiochem, n° de catálogo 219437); ciclina B (Santa Cruz, n° de catálogo sc-594 (H—20)); p73, fosforilado em Y99 (Cell Signaling, n° de catálogo 4665L); cAbl, fosforilado em T735 (Cell Signaling, n° de catálogo 2864S); e CDK1, fosforilado em S317 (Cell Signaling, n° de catálogo 2344L). A Figura 3 mostra os níveis de membros exemplares da via ADN-PK activados em tumores por tratamento com SNS-595.
Exemplo 4
Estudos de combinação com SNS-595
Plaquearam-se células HCT116 a uma densidade de aproximadamente 4e5 células/poço com 100 μΐ/poço de meio 19 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ RPMI-1640 (suplementado com 10% de soro bovino fetal, 1% de antibiótico/antimicótico e 1,5% de bicarbonato de sódio) numa placa tratada de cultura de tecidos clara de 96 poços durante 24 horas a 37°C, 5% de C02. O SNS-595 foi então adicionado para uma concentração final entre 5 μΜ e 5 nM quer sozinho quer misturado com outro composto citotóxico numa proporção constante. A concentração final de DMSO era de 1% na placa de ensaio. As células tratadas foram incubadas durante 72 horas a 37°C, 5% de C02 antes da adição de 20 μΐ/poço de brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio (MTT) durante 1 hora, sequida por 100 μΐ/poço de N,N-dimetil-formamida/tampão de lise SDS durante pelo menos 16 horas. As placas foram lidas em relação à absorvência a um comprimento de onda de 595 nm. Os resultados foram processados utilizando o método de efeito de mediana que quantifica a interacção utilizando um índice de Combinação (calculado utilizando o software para análise de dose efeito, Calcusyn V2 (Biosoft). Uma combinação é considerada aditiva se oriqinar um índice de Combinação de 0,90-1,10. Uma combinação é considerada sinergistica se originar um índice de Combinação inferior a 0,90 e uma combinação é considerada antagonistica se originar um índice de Combinação de mais do que 1,10. Todos os cálculos de índices de combinação foram efectuados a um valor de Fa de 0,5, o ponto em que 50% das células estavam mortas. Ver Tabela 2.
Tabela 2
Composto Mecanismo índice de Combinação @ Fa = 0,5 Etoposido Inibidor de Topoisomerase II 0,44 Daunomicina Inibidor de Topoisomerase II 0,48 5-FU Antimetabolito/análogo de purimidina 0,39 Citarabina Antimetabolito/antagonista de pirimidina 0, 61 Metotrexato Antimetabolito/anti-folato 0,64 Cisplatina Complexo de coordenação de platina 0, 54 Carboplatina Complexo de coordenação de platina 0, 54 Mitomicina C Antibiótico/alguilador de ADN 0,63 Actinomicina D Antibiótico/intercalador de ADN 0, 47 Geldanamicina Inibidor de Hsp90 0,47 Wortmannina Inibidor de DNA-PK 0,42 Olomucina Inibidor de CDK 1,00 Roscovitina Inibidor de CDK 1,10 Docetaxel Agente de estabilização de microtúbulo 2, 00 20 ΕΡ 1 729 770/ΡΤ
Exemplo 5
Plaquearam-se células de cancro do cólon HCT-116 a uma densidade de aproximadamente 4e5 células/poço com 100 μΐ/poço de meio RPMI-1640 (suplementado com 10% de soro bovino fetal, 1% de antibiótico/antimicótico, e 1,5% de bicarbonato de sódio) numa placa tratada de cultura de tecidos clara de 96 poços durante 24 horas a 37°C, 5% de C02. Algumas células foram tratadas com wortmannina 100 nM durante 8-16 horas. Adicionou-se então SNS-595 como uma diluição em série e as células foram incubadas durante 72 horas a 37°C, 5% de C02. MTT (20 μΐ/poço de uma solução mãe a 5 mg/ml) foi adicionado durante 1 hora, seguido por N,N-dimetilformamida/tampão de lise SDS durante pelo menos 16 horas. A absorvência foi monitorizada a 595 nm e os resultados foram ajustados por regressão não linear para determinar a inibição do crescimento celular (lC5o) por SNS-595 na ausência e presença de wortmannina. O IC50 para SNS-595 em células HCT-116 foi 3-6 vezes inferior na presença de wortmannina do que na sua ausência. Observaram-se resultados similares quando a linha celular ADN-PK nulo (aproximadamente uma sensibilização de 10 vezes) foi utilizada em vez de células HCT-116.
Lisboa, 2010-02-02

Claims (17)

  1. ΕΡ 1 729 770/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Combinação que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (+)-1,4-di-hidro-7- [(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)-1,8-naftiridina-3-carboxílico e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Hsp90 ou de um agente que é capaz de impedir a síntese de ADN, seleccionado de entre um antibiótico antineoplásico, antimetabolito, um complexo de coordenação de platina e um inibidor de topoisomerase II.
  2. 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o segundo agente é um antibiótico antineoplásico.
  3. 3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o segundo agente é um antimetabolito.
  4. 4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o antimetabolito é um análogo de folato, um análogo de purina, um análogo de adenosina, um análogo de pirimidina ou hidroxiureia.
  5. 5. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o agente é um complexo de coordenação de platina.
  6. 6. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o agente é um inibidor de topoisomerase II.
  7. 7. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o agente é um análogo de pirimidina.
  8. 8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, em que o agente é seleccionado de entre citarabina, capecitabina e fluorouracilo.
  9. 9. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para utilização no tratamento do cancro.
  10. 10. Utilização de ácido ( + )-1, 4-di-hidro-7-[(3S,4S)-3-metoxi-4-(metilamino)-1-pirrolidinil]-4-oxo-l-(2-tiazolil)- ΕΡ 1 729 770/ΡΤ 2/2 1, 8-naftiridina-3-carboxílico em combinação com um inibidor de Hsp90 ou com um agente capaz de impedir a síntese de ADN, seleccionado de entre um antibiótico antineoplásico, um antimetabolito, um complexo de coordenação de platina e um inibidor de topoisomerase II, para o fabrico de um medicamento para o tratamento do cancro.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o agente é um antibiótico antineoplásico.
  12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o agente é um antimetabolito.
  13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o antimetabolito é um análogo de folato, um análogo de purina, um análogo de adenosina, um análogo de pirimidina ou hidroxiureia.
  14. 14. o agente Utilização de acordo com a reivindicação 10, é um complexo de coordenação de platina. em que
  15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o agente é um inibidor de topoisomerase II.
  16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o agente é um análogo de pirimidina.
  17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o análogo de piridina é seleccionado de entre citarabina, capecitabina e fluorouracilo. Lisboa, 2010-02-02
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