ES2848706T3 - Terapia de combinación contra el cáncer usando un compuesto azabicíclico - Google Patents
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Abstract
El compuesto 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il)benzamida o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un tumor mediante la administración en combinación con otro agente antitumoral.
Description
DESCRIPCIÓN
Terapia de combinación contra el cáncer usando un compuesto azabicíclico
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente antitumoral que contiene una combinación de un compuesto azabicíclico o una sal del mismo y otro agente o agentes antitumorales, y un efecto antitumoral potenciador para otro agente o agentes antitumorales.
Antecedentes de la técnica
Un grupo de proteínas denominadas chaperonas moleculares es una proteína multifuncional, que promueve la formación de las estructuras funcionales de otras proteínas o mantiene estas estructuras, promueve la asociación correcta, inhibe la agregación innecesaria, protege otras proteínas de la degradación y promueve la secreción (Bibliografía no de patente 1). HSP90 es una chaperona molecular muy abundante, representando aproximadamente del 1 al 2 % de todas las proteínas solubles intracelulares y, sin embargo, es innecesaria para la biosíntesis de la mayor parte de los polipéptidos, a diferencia de otras proteínas chaperonas (Bibliografía no de patente 1). Se conocen factores relacionados con la señalización (por ejemplo, ERBBl/EGFR, e Rb B2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC y AKT), reguladores del ciclo celular (por ejemplo, CDK4, CDK6, Ciclina D, PLK1 y BIRC5) y reguladores de la transcripción (por ejemplo, HIF-1a, p53, receptor de andrógenos, receptor de estrógenos y receptor de progesterona) como las principales proteínas cliente cuya formación o estabilidad de estructura está regulada por HSP90 a través de la interacción entre ellas (Bibliografías no de patente 2 y 3). HSP90 está profundamente implicada en la proliferación o la supervivencia celulares mediante el mantenimiento de las funciones normales de estas proteínas. Además, HSP90 es necesaria para las funciones normales de factores mutados o quiméricos (por ejemplo, BCR-ABL y NPM-ALK) que provocan carcinogénesis o exacerbación del cáncer. Esto indica la importancia de HSP90, particularmente para procesos tales como la carcinogénesis, la supervivencia, el crecimiento, la exacerbación y la metástasis del cáncer (Bibliografía no de patente 2).
La inhibición de las funciones de chaperona de HSP90 por inhibidores específicos tales como la geldanamicina provoca la inactivación, desestabilización y degradación de las proteínas cliente, dando como resultado la inducción de un alto en la proliferación o la apoptosis celulares (Bibliografía no de patente 4). En términos de las funciones fisiológicas de HSP90, los inhibidores de HSP90 se caracterizan por que puede inhibir simultáneamente múltiples vías de señalización implicadas en la supervivencia y el crecimiento del cáncer. Por tanto, los inhibidores de HSP90 pueden servir como productos farmacéuticos con una actividad antineoplásica amplia y eficaz. Por otra parte, a partir de los hallazgos de que la HSP90 derivada de células cancerosas tiene mayor actividad y mayor afinidad por el ATP o los inhibidores con respecto a la HSP90 derivada de células normales, se espera que los inhibidores de HSP90 sirvan como productos farmacéuticos con una alta selectividad contra el cáncer (Bibliografía no de patente 5). En la actualidad, el desarrollo clínico de múltiples inhibidores de HSP90 como agentes antineoplásicos está en curso. El más avanzado, Ganetespib, está en desarrollo como agente único y también se está sometiendo a ensayo su uso combinado con otros agentes antitumorales tales como el docetaxel (Bibliografía no de patente 6).
Asimismo, se ha publicado de un nuevo tipo de inhibidor de HSP90 (Bibliografía de patente 1) y se desean inhibidores de HSP90 con mayores efectos antitumorales y menores efectos secundarios. La Bibliografía de patente 2 describe un compuesto azabicíclico y su efecto inhibidor de la proliferación celular.
Listado de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patente 1: WO 2011/004610 A
Bibliografía de patente 2: WO 2006/066937 A2
Bibliografías no de patente
Bibliografía no de patente 1 Nature Reviews Cáncer 5, 761-772 (2005)
Bibliografía no de patente 2 TRENDS in Molecular Medicine 10 (6), 283-290 (2004)
Bibliografía no de patente 3 Clin Can Res 15, 9-14 (2009)
Bibliografía no de patente 4 Current Opinión in Pharmacology 8, 370-374 (2008)
Bibliografía no de patente 5 Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009)
Bibliografía no de patente 6 Invest New Drugs. 30 (6): 2201-9 (2012)
Sumario de la invención
Problema técnico
El objetivo de la invención es proporcionar un método de uso de inhibidores de HSP90 con efectos antitumorales elevados y efectos secundarios reducidos.
Solución del problema
Los presentes inventores examinaron el uso combinado de diversos inhibidores de HSP90 y otro agente o agentes antitumorales en esas circunstancias. Como resultado, descubrieron que un compuesto azabicíclico que tiene un agente inhibidor de HSP90 potencia notablemente el efecto antitumoral de gamas extremadamente diversas de agentes antitumorales con diferentes mecanismos de acción.
Es decir, la invención proporciona los siguientes puntos [1] a [12].
[1] El compuesto 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzamida o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un tumor mediante la administración en combinación con otro agente antitumoral.
[2] El compuesto de acuerdo con el punto [1] o una sal del mismo para su uso de acuerdo con el punto [1], en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en una sustancia antibiótica antitumoral, una preparación de platino, un agente antimetabolito a base de pirimidina, un agente antimetabolito a base de purina, un agente antimetabolito de ácido fólico, un agente antitumoral a base de alcaloide vegetal, un fármaco inmunomodulador y un fármaco dirigido de bajo peso molecular.
[3] El compuesto de acuerdo con el punto [1] o [2] o una sal del mismo para su uso de acuerdo con el punto [1] o [2], en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib.
[4] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3] o una sal del mismo para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [3], en donde dicho compuesto o una sal del mismo y el otro agente antitumoral se administran a un paciente con cáncer simultáneamente o por separado en un intervalo.
[5] 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida o una sal de la misma para su uso en la potenciación del efecto antitumoral de otro agente antitumoral.
[6] El compuesto de acuerdo con el punto [5] o una sal del mismo para su uso de acuerdo con el punto [5], en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en una sustancia antibiótica antitumoral, una preparación de platino, un agente antimetabolito a base de pirimidina, un agente antimetabolito a base de purina, un agente antimetabolito de ácido fólico, un agente antitumoral a base de alcaloide vegetal, un fármaco inmunomodulador y un fármaco dirigido de bajo peso molecular.
[7] El compuesto de acuerdo con el punto [5] o [6] o una sal del mismo para su uso de acuerdo con el punto [5] o [6], en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib.
[8] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [5] a [7] o una sal del mismo para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [5] a [7], en donde dicho compuesto o una sal del mismo y el otro agente antitumoral se administran a un paciente con cáncer simultáneamente o por separado en un intervalo.
[9] Una combinación de 3-etil-4-(3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzamida o una sal de la misma y otro agente antitumoral para su uso en el tratamiento de un tumor.
[10] La combinación de acuerdo con el punto [9] o una sal de la misma para su uso de acuerdo con el punto [9], en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en una sustancia antibiótica antitumoral, una preparación de platino, un agente antimetabolito a base de pirimidina, un agente antimetabolito a base de purina, un agente antimetabolito de ácido fólico, un agente antitumoral a base de alcaloide vegetal, un fármaco inmunomodulador y un fármaco dirigido de bajo peso molecular.
[11] La combinación de acuerdo con el punto [9] o [10] o una sal de la misma para su uso de acuerdo con el punto [9] o [10], en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib.
[12] La combinación de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [9] a [11] o una sal de la misma para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [9] a [11], en donde dicho compuesto o una sal del mismo y el otro agente antitumoral se administran a un paciente con cáncer simultáneamente o por separado en un intervalo.
También se describe un agente antitumoral, en donde el compuesto azabicíclico 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida o una sal del mismo se administra en combinación con otro agente o agentes antitumorales.
Efectos ventajosos de la invención
El agente antitumoral de la invención sirve para realizar una terapia contra el cáncer que presenta un elevado efecto
antitumoral suprimiendo al mismo tiempo los efectos secundarios y, de este modo, puede prolongarse la supervivencia de un paciente con cáncer.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra un efecto de la combinación de Compuesto 1 y docetaxel con respecto a la tasa de crecimiento tumoral de una estirpe de cáncer de pulmón no microcítico humano NCI-H2170.
La Fig. 2 muestra un efecto de la combinación de Compuesto 1 y paclitaxel con respecto a la tasa de crecimiento tumoral de una estirpe de cáncer de pulmón no microcítico humano NCI-H441.
La Fig. 3 muestra un efecto de la combinación de Compuesto 1 y cisplatino con respecto a la tasa de crecimiento tumoral de una estirpe de cáncer de estómago humano NCI-N87.
La Fig. 4 muestra un efecto de la combinación de Compuesto 1 y amrrubicina con respecto a la tasa de crecimiento tumoral de una estirpe celular de cáncer de pulmón microcítico humano SBC-1.
Descripción de las realizaciones
El inhibidor de HSP90 de la invención, que proporciona un excelente efecto sinérgico con otro agente o agentes antitumorales, es un compuesto azabicíclico. El compuesto azabicíclico es 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (en lo sucesivo en el presente documento denominado Compuesto 1).
La sal del compuesto azabicíclico de la invención no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable, y los ejemplos de la misma incluyen sales de adición de ácido de ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido glutámico); sales de bases inorgánicas (por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio), bases orgánicas (por ejemplo, metilamina, etilamina, meglumina y etanolamina) o un aminoácido básico (por ejemplo, lisina, arginina y ornitina); y sales de amonio.
Dicho sea de paso, el compuesto azabicíclico de la invención, o una sal del mismo, puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2011/004610 A, por ejemplo.
Como se describe en los Ejemplos a continuación, cuando el compuesto azabicíclico de la invención, o una sal del mismo, se administra en combinación con gamas extremadamente diversas de agentes antitumorales que tienen mecanismos de acción diferentes, el efecto antitumoral se potencia sinérgicamente. El "otro agente antitumoral" que se describe en la invención no se limita particularmente siempre que sea un producto farmacéutico que tenga actividad antitumoral, y como forma del mismo, puede emplearse cualquiera de entre un compuesto de bajo peso molecular, un anticuerpo y un ácido nucleico. Los ejemplos específicos de agentes antitumorales que presentan el efecto sinérgico con el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo incluyen sustancias antibióticas antitumorales, tales como amrrubicina, doxorrubicina, doxil, epirrubicina y mitomicina C; agentes alquilantes, tales como ciclofosfamida y nimustina; agentes a base de platino, tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; agentes antimetabolitos a base de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), tegafur/gimeracil/oteracil potasio (TS-1, nombre genérico "agente compuesto de tegafur/gimeracil/oteracil potasio" (nombre comercial: "TS-1")), tegafur/uracilo (UFT, nombre genérico "agente compuesto de tegafur/uracilo" (nombre comercial: "UFT")), capecitabina, doxifluridina, 5-fluoro-2'-desoxiuridina (FdUrd), gemcitabina y citarabina; agentes antimetabolitos a base de purina, tales como fludarabina, bendamustina, cladribina y nelarabina; agentes antimetabolitos de ácido fólico, tales como pemetrexed y metotrexato; agentes antitumorales a base de alcaloides vegetales, tales como paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, irinotecán y etopósido; fármacos inmunomoduladores, tales como lenalidomida; fármacos dirigidos de bajo peso molecular tales como imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, everolimus, temsirolimus, bortezomib, crizotinib, vemurafenib y ZD6244; y fármacos dirigidos de anticuerpos moleculares, tales como bevacizumab, trastuzumab, cetuximab y rituximab. Entre éstos, en términos del efecto sinérgico del efecto antitumoral en el caso de usar simultáneamente el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo, se prefieren uno o más de los agentes seleccionados entre el grupo que consiste en sustancias antibióticas antitumorales, agentes a base de platino, agentes antimetabolitos a base de pirimidina, agentes antimetabolitos a base de purina, agentes antimetabolitos de ácido fólico, agentes antitumorales a base de alcaloides vegetales, fármacos inmunomoduladores y fármacos dirigidos de bajo peso molecular.
Como agente antitumoral específico, en términos del efecto sinérgico del efecto antitumoral en el caso de usar simultáneamente el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo, se prefieren uno o más de la clase o clases seleccionadas entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, cisplatino, oxaliplatino, 5-FU, TS-1, UFT, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, irinotecán, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib, bortezomib, crizotinib, vemurafenib y ZD6244, se prefieren más uno o más de la clase o clases seleccionadas entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib, y se
prefieren particularmente uno o más de la clase o clases seleccionadas entre el grupo que consiste en amrrubicina, cisplatino, etopósido, gemcitabina, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel y crizotinib.
Los ejemplos específicos de un cáncer que ha de tratarse mediante el agente antitumoral de la invención incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de órgano digestivo (por ejemplo, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de duodeno, cáncer de hígado, cáncer del tracto biliar (por ejemplo, cáncer de vesícula biliar/conductos biliares), cáncer de páncreas, cáncer de intestino delgado, cáncer de intestino grueso (por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de colon o cáncer rectal), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico o cáncer de pulmón microcítico), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero (por ejemplo, cáncer de cuello de útero o cáncer de cuerpo uterino), cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno o cáncer epidérmico) y cáncer hemático (por ejemplo, mieloma múltiple o leucemia mielocítica aguda). Entre éstos, en términos del efecto sinérgico del efecto antitumoral cuando el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo se usa en combinación con el agente antitumoral, el cáncer es preferentemente un cáncer de órgano digestivo, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel o cáncer hemático, y más preferentemente cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de piel o cáncer hemático. Dicho sea de paso, en el presente documento, el cáncer incluye no solo el tumor primario sino también el cáncer que metastatiza en otro órgano u órganos (por ejemplo, el hígado). Además, el agente antitumoral de la invención puede usarse para la quimioterapia adyuvante postoperatoria que se realiza para prevenir la reaparición después de la extirpación quirúrgica de un tumor, o puede usarse para la quimioterapia adyuvante preoperatoria que se realiza de manera preliminar para la extirpación quirúrgica de un tumor.
No existe ninguna limitación particular en cuanto a la forma de administración del agente antitumoral de la invención, y puede seleccionarse la forma adecuada de acuerdo con el fin terapéutico. Los ejemplos específicos de la forma del agente antitumoral incluyen agentes orales (por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, polvo, gránulos, cápsulas y líquido), inyecciones, supositorios, cataplasmas y pomadas.
La pauta de administración del agente antitumoral de la invención se selecciona adecuadamente en el intervalo en el que cada principio activo ejerce el efecto antitumoral, y cada principio activo se administra simultáneamente o por separado en un intervalo.
El agente antitumoral de la invención puede prepararse de manera que los principios activos respectivos estén separados en formas farmacéuticas múltiples o estén preparados colectivamente en una sola forma farmacéutica, sobre la base de las formas de administración o las pautas administración de los principios activos. Además, cada formulación farmacológica puede producirse y comercializarse en un solo acondicionamiento adecuado para su uso en cada evento de administración combinada o puede producirse y comercializarse en acondicionamientos separados.
El agente antitumoral de la invención puede prepararse a través de un método generalmente conocido mediante el uso de un vehículo farmacológicamente aceptable, de acuerdo con la forma de administración. Un vehículo de este tipo puede seleccionarse entre el grupo que consiste en diversos vehículos empleados generalmente en productos farmacéuticos, y los ejemplos de los mismos pueden incluir un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un diluyente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un agente de ajuste del pH, un tampón, un estabilizante, un agente colorante, un agente aromatizante y un desodorante.
La invención también se refiere a un potenciador del efecto antitumoral que contiene el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo, que se usa para potenciar el efecto antitumoral de otro agente o agentes antitumorales con respecto a un paciente con cáncer. El potenciador del efecto antitumoral tiene el aspecto de formulación del agente antitumoral descrito anteriormente.
La presente descripción también se refiere a un agente antitumoral que contiene el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo, que se usa para tratar a un paciente con cáncer al que se le ha administrado otro agente o agentes antitumorales. El agente antitumoral tiene el aspecto de formulación descrito anteriormente.
La presente descripción también se refiere a una preparación en kit que incluye instrucciones de uso en las que se describe el compuesto azabicíclico de la invención, o una sal del mismo, y la administración del compuesto azabicíclico de la invención, o una sal del mismo, en combinación con otro agente o agentes antitumorales a un paciente con cáncer. En el presente documento, las "instrucciones de uso" pueden ser instrucciones de uso en las que se describe la dosificación descrita anteriormente. Aunque no importa si las instrucciones de uso son de obligación legal o no, se prefieren las instrucciones de uso en las que se recomiende la dosificación descrita anteriormente. Específicamente, se ejemplifica un prospecto o un panfleto. Además, la preparación en kit que incluye instrucciones de uso puede ser una preparación en kit en la que las instrucciones de uso estén impresas en o adjuntas al acondicionamiento de la preparación en kit o una preparación en kit en la que las instrucciones de uso estén incluidas en el acondicionamiento de la preparación en kit junto con un agente antitumoral.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la invención se describirá con más detalle por medio de los Ejemplos y los
Ejemplos de Referencia.
Ejemplo 1: Una combinación de Compuesto 1 y docetaxel presenta la actividad antitumoral potenciada con respecto a una célula tumoral humana de modelo de xenoinjerto en ratón atímico que tiene una célula de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) NCI-H2170.
NCI-H2170 (ATCC n.° CRL-5928), como estirpe celular de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), se obtuvo en American Type Culture Collection (Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC); Manassas, Virginia, EE.UU.). Las estirpes celulares se cultivaron en medio RPMI-1640 (que contenía glucosa 4,5 g/l, HEPES 10 mM y piruvato de sodio 1 mM) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) complementado con suero bovino fetal al 10% (FBS). Las células crioconservadas en nitrógeno líquido se descongelaron rápidamente a 37 °C, se transfirieron a un matraz de cultivo tisular que contenía un medio y se las dejó crecer en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Las estirpes celulares NCI-H2170 se subcultivaron una o dos veces por semana con una relación de dilución de 1:5 a 1:10. Las células que se cultivaron hasta una confluencia del 80 al 90 % en un matraz de 75 cm2 se lavaron con 10 ml de solución salina de tampón de fosfato (PBS) y después se añadieron 10 ml de tripsina-EDTA al 0,25 %, seguido de incubación hasta que las células se separaron de la superficie del matraz. Se añadieron 10 ml de medio para la inactivación de la tripsina, se recogió una suspensión celular, y después de una separación centrífuga, el sedimento de células se resuspendió en 10 ml de medio de crecimiento y después se sembró en un matraz de 175 cm2 en el que se pusieron 30 ml de medio, seguido de la incubación en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Cuando el matraz alcanzó una confluencia del 80 al 90 %, el subcultivo descrito anteriormente se repitió hasta que se obtuvieron suficientes células para trasplantarlas a ratones.
Se obtuvieron ratones BALB/cAJcl-nu/nu de cinco semanas de edad (ratones atímicos) de CREA Japan, Inc. Los animales se alojaron en 5 o 6 jaulas de microaislamiento con un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad, se aclimataron al menos una semana antes de su uso y se alimentaron adecuadamente con un pienso habitual. Los animales en el momento del trasplante tenían de seis a ocho semanas de edad. Con el fin de trasplantar células NCI-H2170 a los ratones atímicos, las células se recogieron como se ha descrito anteriormente, se lavaron en PBS y se resuspendieron a una concentración de 5 x 107 células/ml en PBS al 50 % y matriz de membrana basal Matrigel al 50 % (n.° 356237; BD Biosciences; Bedford, Massachusetts, EE.UU.). Se trasplantaron por vía subcutánea 5 x 106 células/0,1 ml de suspensión celular a la región dorsal derecha del ratón atímico mediante el uso de una jeringa de tuberculina de 1 ml y una aguja de 25 G.
Posteriormente, las células se dejaron crecer durante una o dos semanas después del trasplante hasta que el volumen tumoral (VT) alcanzó de 100 a 300 mm3. Se usó un calibre Digimatic en la medición del diámetro tumoral, se midieron el eje mayor y el eje menor del tumor y se calculó el VT con la siguiente fórmula.
VT (mm3) = (Eje mayor x eje menor2)/2, unidades del eje mayor y del eje menor: mm
Se excluyeron los animales que tenían un volumen tumoral extremadamente pequeño o grande y los animales restantes se asignaron a cada grupo mediante un método de asignación por aleatorización estratificada usando el VT como índice. Se calculó un volumen tumoral relativo (VTR) a partir del VT como criterio de valoración. Además, se calculó como índice de evaluación un valor de tratamiento/control (T/C) (%) que es una relación del VTR del grupo administrado de producto farmacéutico con respecto al VTR del grupo de control en la fecha de finalización del período de ensayo. Se calcularon VTR y T/C (%) mediante la siguiente fórmula.
VTR = VTn/VTi
T/C (%) = (VTR promedio de cada grupo administrado de producto farmacéutico en la fecha de finalización del ensayo)/(VTR promedio del grupo de control en la fecha de finalización del ensayo) x 100
VT1 representa el volumen tumoral del Día 1.
Con el fin de administrar Compuesto 1, se preparó una solución acuosa de hipromelosa al 0,5 %. Se pesó hipromelosa en un vaso de precipitados y se añadió agua destilada (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) a la misma en una cantidad de aproximadamente el 80 % de la cantidad de preparación. La mezcla se disolvió totalmente agitándola durante la noche usando un agitador en una cámara de baja temperatura, la solución resultante se transfirió a un cilindro medidor y se añadió agua destilada para diluirla a la cantidad de preparación. Se pesó Compuesto 1 en una cantidad necesaria, se pulverizó con un mortero de ágata, se suspendió con una solución acuosa de hipromelosa al 0,5 % para obtener una concentración predeterminada y después la mezcla se sometió a tratamiento con ultrasonidos, obteniendo de este modo una suspensión homogénea. Se administraron 10 ml de esta suspensión por vía oral por cada kg de peso corporal. Dicho sea de paso, la suspensión se almacenó en un frigorífico en momentos distintos a la administración. Esta suspensión es estable en el frigorífico durante dos semanas.
Como docetaxel, se disolvieron 80 mg de Taxotere (marca registrada) para infusión intravenosa por goteo (Sanofi-Aventis SA) de acuerdo con el prospecto y se diluyeron con solución salina fisiológica para obtener una concentración predeterminada inmediatamente antes de la administración. El primer día de administración, se administraron 5 ml del
docetaxel preparado por vía intravenosa por cada kg de peso corporal.
Tanto el tratamiento con 5 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 como el tratamiento con 15 mg/kg de peso corporal de docetaxel inhibieron ligeramente el crecimiento del tumor de NCI-H2170 en los ratones atímicos, y los valores de T/C fueron de 72 y 86, respectivamente. Por el contrario, el tratamiento simultáneo con una combinación de 5 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 y 15 mg/kg de peso corporal de docetaxel inhibió adicionalmente el crecimiento del tumor de NCI-H2170 en los ratones atímicos, y el valor de T/C fue de 43. Asimismo, se realizó el tratamiento con uno de entre 10 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 y 30 mg/kg de peso corporal de docetaxel o una combinación de los mismos. Sin embargo, el efecto observado en cada grupo de tratamiento simultáneo se potenció más significativamente (P < 0,05; ensayo de Intersección-Unión) en comparación con el efecto observado en el grupo tratado solo con uno cualquiera de los productos farmacéuticos. Los resultados de los mismos se muestran en la Fig. 1. Con respecto a la variación de peso corporal promedio en la fecha de finalización del período de ensayo, todos los grupos tratados con la combinación de Compuesto 1 y docetaxel no se acompañaron de ninguna toxicidad con respecto al grupo de control.
Ejemplo 2: Una combinación de Compuesto 1 y paclitaxel presenta la actividad antitumoral potenciada con respecto a una célula tumoral humana de modelo de xenoinjerto en ratón atímico que tiene células NCI-H441 de CPNM.
Una célula NCI-H441 (ATCC n.° HTB-174) se trasplantó a ratones atímicos de acuerdo con la descripción del Ejemplo 1. La célula se dejó crecer durante una semana después del trasplante hasta que la gran mayoría de los tumores alcanzaron de 100 a 300 mm3.
Con el fin de administrar paclitaxel, se pesó paclitaxel en una cantidad necesaria, se añadió etanol (NACALAI TESQUE, INC.) al mismo en una cantidad del 10 % de la cantidad de preparación y la mezcla se disolvió mediante tratamiento con ultrasonidos. A continuación, se añadió Cremophor EL (NACALAl TESQUE, INC.) en la misma cantidad que el etanol y la mezcla se disolvió por tratamiento con ultrasonidos. Se añadió solución salina fisiológica y se mezcló en una cantidad del 10% de la cantidad de preparación inmediatamente antes de la administración, preparando de este modo una solución de administración de paclitaxel. El primer día de administración, se administraron 5 ml de la solución de administración de paclitaxel por vía intravenosa por cada kg de peso corporal.
Como se muestra en la Fig. 2, tanto el tratamiento con 5 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 como el tratamiento con 30 mg/kg de peso corporal de paclitaxel inhibieron el crecimiento del tumor de NCI-H441 en los ratones atímicos, y los valores de T/C fueron de 63 y 41, respectivamente. Por el contrario, en el caso del tratamiento simultáneo con estos productos farmacéuticos, el efecto inhibidor del crecimiento tumoral de NCI-H441 en los ratones atímicos se potenció y el valor de T/C fue de 28. Asimismo, se realizaron el tratamiento con 15 mg/kg de peso corporal o 60 mg/kg de peso corporal de docetaxel solo y el tratamiento simultáneo con docetaxel y 5 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1. Sin embargo, el efecto observado en cada grupo de tratamiento simultáneo se potenció más significativamente (P < 0,05; ensayo de Intersección-Unión) en comparación con el efecto observado en el grupo tratado solo con uno cualquiera de los productos farmacéuticos. Con respecto a la toxicidad usando como índice la variación de peso corporal en la fecha de finalización del período de ensayo, el grupo tratado con la combinación de Compuesto 1 y paclitaxel estaba bien en el intervalo tolerable con respecto al grupo de control. Además, también se obtuvo el mismo resultado en la estirpe de cáncer de estómago.
Ejemplo 3: Una combinación de Compuesto 1 y cisplatino presenta la actividad antitumoral potenciada con respecto a una célula tumoral humana de modelo de xenoinjerto en ratón atímico que tiene una célula NCI-N87 de estirpe de cáncer de estómago.
Una célula NCI-N87 (ATCC n.° CRL-5822) se trasplantó a ratones atímicos de acuerdo con la descripción del Ejemplo 1. La célula se dejó crecer durante una semana después del trasplante hasta que la gran mayoría de los tumores alcanzaron de 100 a 300 mm3.
Como cisplatino, se disolvieron 25 mg de Briplatin para inyección (Bristol-Myers Squibb Company) de acuerdo con el prospecto y se diluyeron con solución salina fisiológica para obtener una concentración predeterminada inmediatamente antes de la administración. El primer día de administración, se administraron 14,0 ml del cisplatino preparado por vía intravenosa por cada kg de peso corporal.
Como se muestra en la Fig. 3, tanto el tratamiento con 5 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 como el tratamiento con 7 mg/kg de peso corporal de cisplatino inhibieron el crecimiento del tumor de NCI-N87 en los ratones atímicos, y los valores de T/C fueron de 51 y 65, respectivamente. Por el contrario, en el caso del tratamiento simultáneo con estos productos farmacéuticos, el efecto inhibidor del crecimiento tumoral de NCI-N87 en los ratones atímicos se potenció y el valor de T/C fue de 26. Asimismo, se realizaron el tratamiento con 10 mg/kg de peso corporal o 20 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 solo y el tratamiento simultáneo con Compuesto 1 y 7 mg/kg de peso corporal de cisplatino. Sin embargo, el efecto observado en cada grupo de tratamiento simultáneo se potenció más significativamente (P < 0,05; ensayo de Intersección-Unión) en comparación con el efecto observado en el grupo tratado solo con uno cualquiera de los productos farmacéuticos. Con respecto a la toxicidad usando como índice la variación de peso corporal en la fecha de finalización del período de ensayo, el grupo tratado con la combinación de
Compuesto 1 y cisplatino estaba bien en el intervalo tolerable con respecto al grupo de control.
Ejemplo 4: Una combinación de Compuesto 1 y amrrubicina presenta la actividad antitumoral potenciada con respecto a una célula tumoral humana de modelo de xenoinjerto en ratón atímico que tiene una célula SBC-1 de estirpe de cáncer de pulmón microcítico.
Una célula SBC-1 (adquirida en Health Science Research Resources Bank (Banco de Recursos para la Investigación en Ciencias de la Salud), n.° JCRB0816) se trasplantó a ratones atímicos de acuerdo con la descripción del Ejemplo 1. La célula se dejó crecer durante una semana después del trasplante hasta que la gran mayoría de los tumores alcanzaron de 100 a 300 mm3
Como amrrubicina, se disolvieron 20 mg de Calsed (marca registrada) para inyección (Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) de acuerdo con el prospecto y se diluyeron con solución salina fisiológica para obtener una concentración predeterminada inmediatamente antes de la administración, El primer día de administración, se administraron 10,0 ml de la amrrubicina preparada por vía intravenosa por cada kg de peso corporal.
Los Días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 se administraron 10,0 ml de Compuesto 1 por vía oral por cada kg de peso corporal.
Como se muestra en la Fig.4, tanto el tratamiento con 28 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 como el tratamiento con 12,5 mg/kg de peso corporal de amrrubicina inhibieron el crecimiento del tumor de s BC-1 en los ratones atímicos, y los valores de T/C fueron de 49 y 40, respectivamente. Por el contrario, en el caso del tratamiento simultáneo con estos productos farmacéuticos, el efecto inhibidor del crecimiento tumoral de SBC-1 en los ratones atímicos se potenció y el valor de T/C fue de 17. Asimismo, se realizaron el tratamiento con 20 mg/kg de peso corporal de Compuesto 1 solo y el tratamiento simultáneo con Compuesto 1 y 12,5 mg/kg de peso corporal de amrrubicina. Sin embargo, el efecto observado en cada grupo de tratamiento simultáneo se potenció más significativamente (P < 0,05; ensayo de Intersección-Unión) en comparación con el efecto observado en el grupo tratado solo con uno cualquiera de los productos farmacéuticos. Con respecto a la toxicidad usando como índice la variación de peso corporal en la fecha de finalización del período de ensayo, el grupo tratado con la combinación de Compuesto 1 y amrrubicina estaba bien en el intervalo tolerable con respecto al grupo de control.
Ejemplo 5: Análisis de la combinación in vitro de Compuesto 1 y crizotinib
A. Material y Método
En medio RPMI-1640 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) complementado con suero bovino fetal al 10 % (Thermo Scientific), se dejaron crecer estirpes celulares de cáncer de estómago humano NUGC-4 y MKN45 (Health Science Research Resources Bank (Banco de Recursos para la Investigación en Ciencias de la Salud, HSRRB). Todas las células se mantuvieron a 37 °C y CO2 al 5 % y se subcultivaron una o dos veces por semana con una relación de dilución de 1:5 a 1:20.
Ensayo de supervivencia celular
La tasa de supervivencia de las células se midió usando CellTiter-Glo. Las células se recuperaron mediante un método general, se suspendieron en medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal al 10% y sustancias antibióticas (penicilina y estreptomicina), y se sembraron en una placa de 384 pocillos. El número de células que había de sembrarse se fijó en 500 células/20 pl por pocillo. Las células sembradas se incubaron a 37 °C y CO2 al 5 % durante 24 horas, y después se añadieron 5 pl de un medio complementado con crizotinib y Compuesto 1 o Vehículo (DMSO) a las mismas. Como crizotinib, se usaron nueve de una serie de diluciones con factor de dilución 3 a partir de concentración 10 pM y cero (DMSO) y, como Compuesto 1, se usaron siete de una serie de diluciones con factor de dilución 3 a partir de concentración 10 pM y cero (DMSO). Se examinaron las 80 combinaciones de los mismos. Con respecto a cada combinación, se asignaron cuatro pocillos. Asimismo, la incubación se realizó a 37 °C y CO2 al 5 % durante 72 horas. Se añadieron 25 pl de líquido CellTiter-Glo por pocillo y después se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. La quimioluminiscencia se midió mediante Envision como lector de placas. A partir de los datos obtenidos se calculó el valor promedio de cuatro pocillos de cada combinación y se calculó la tasa de supervivencia celular normalizada con respecto al control al que se le añadió un medio complementado con Vehículo. La Fa (Fracción de Afecto) se calculó restando la tasa de supervivencia celular de 1.
La concentración de inhibición semimáxima (CI50) de cada fármaco se determinó usando el software de análisis de efecto de la mediana CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.). Posteriormente, se determinó el índice de combinación (IC) de cada concentración de combinación de productos farmacéuticos. Los valores de IC de más de 1, iguales a 1 e inferiores a 1 indican cada uno un efecto antagónico, un efecto aditivo y un efecto sinérgico (Tabla 1) (Pharmacol Rev. 2006; 58 (3): 621-81, BMC Complement Altern Med. 2013; 13: 212., Anticancer Res. 2005; 25 (3B): 1909-17).
T l 11
Asimismo, se considera que el valor de Fa próximo a 1 es un intervalo de concentraciones en el que el efecto de uno de los productos farmacéuticos es demasiado fuerte y se considera que el valor de Fa próximo a 0 es un intervalo de concentraciones en el que el efecto de uno de los productos farmacéuticos es demasiado débil. Estos valores no son adecuados para un análisis sobre el efecto sinérgico. Por tanto, la combinación de concentraciones de ambos productos farmacéuticos que satisface 0,2 < Fa < 0,8 se extrajo de los valores de Fa calculados mediante 80 combinaciones de concentraciones de Compuesto 1 y crizotinib en total en la célula NUGC-4, y la combinación de concentraciones extraída se usa en el ajuste de curva lineal mediante CalcuSyn para obtener un IC.
B. Resultado
Se examinaron el IC obtenido y las concentraciones de los dos productos farmacéuticos aplicados y se descubrió el intervalo de concentraciones de cada uno de los dos productos farmacéuticos en los que el IC se convirtió en un efecto sinérgico de grado moderado o superior (inferior a 0,85) (Tabla 2).
(continuación)
En el intervalo de concentraciones de 13,7174 nM a 1111,11 nM de Compuesto 1 y el intervalo de concentraciones de 4,57247 nM a 41,1523 nM de crizotinib en la célula NUGC-4, se descubrió un gran número de combinaciones que presentaban un efecto sinérgico fuerte. Esto significa que en estos intervalos de concentraciones, se indujo más muerte celular de lo esperado a partir del efecto aditivo de la dosificación de los productos farmacéuticos respectivos.
Además, de forma similar al resultado de la célula NUGC-4 descrita anteriormente, con respecto a la célula MKN45, cuando la incubación se realizó durante 72 horas mientras se añadían Compuesto 1 y crizotinib simultáneamente, también se descubrió un gran número de combinaciones que presentaban un efecto sinérgico fuerte en el intervalo de concentraciones de 13,7174 nM a 370,37 nM de Compuesto 1 y en el intervalo de concentraciones de 13,7174 nM a 123,457 nM de crizotinib (Tabla 3).
T l 1
(continuación)
Ejemplo 6: Análisis de la combinación in vitro de Compuesto 1 y otros agentes antitumorales
El mismo análisis de combinación in vitro se realizó también en una combinación de Compuesto 1 y otros agentes antitumorales con respecto a una estirpe celular distinta de las descritas anteriormente. Todos los agentes antitumorales presentados en la Tabla 4 a la Tabla 39 mostraron un efecto sinérgico de grado moderado o superior con Compuesto 1 (IC < 0,85). Particularmente, en imatinib, etopósido, erlotinib, oxaliplatino, gefitinib, gemcitabina, cisplatino, citarabina, dasatinib, doxorrubicina, docetaxel, paclitaxel, pemetrexed, lapatinib y lenalidomida, se presentó un efecto sinérgico fuerte (IC < 0,30) en una o más de las combinaciones de concentraciones.
T l 41
T l 1
(continuación)
T l 1
T l 71
(continuación)
T l 1
(continuación)
T l 11
(continuación)
T l 121
T l 11
T l 141
T l 11
T l 171
T l 11
T l 211
(continuación)
T l 221
T l 21
(continuación)
T l 241
T l 21
(continuación)
T l 21
(continuación)
T l 21
T l 11
T l 21
(continuación)
T l 1
T l 1
T l 71
T l 1
(continuación)
Dicho sea de paso, la gemcitabina presentó el mismo efecto sinérgico que en NCI-H522 incluso en otros cánceres de pulmón no microcíticos (NCI-H441, NCI-H520). El cisplatino presentó el mismo efecto sinérgico que en A549 incluso en otros cánceres de pulmón no microcíticos (NCI-H2170, NCI-H226, NCI-H441, NCI-H520, NCI-H522, PC-14). La doxorrubicina presentó el mismo efecto sinérgico que en SBC-1 incluso en otros cánceres de pulmón microcíticos (NCI-N417). El docetaxel presentó el mismo efecto sinérgico que en NCI-H226 incluso en otros cánceres de pulmón no microcíticos (NCI-H2170). El paclitaxel presentó el mismo efecto sinérgico que en NCI-H2170 incluso en otros cánceres de pulmón no microcíticos (HCC827, NCI-H1975). El lapatinib presentó el mismo efecto sinérgico que en UACC-893 incluso en otros cánceres de mama (BT-474, JIMT-1, MDA-MB-361, MDA-MB-453, SK-BR-3, UACC-812).
Como se ha descrito anteriormente, se descubrió claramente que el compuesto azabicíclico de la invención o una sal del mismo presentó un efecto sinérgico fuerte con gamas extremadamente diversas de agentes antitumorales que tenían diferentes mecanismos de acción.
Claims (12)
1. El compuesto 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzamida o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un tumor mediante la administración en combinación con otro agente antitumoral.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en una sustancia antibiótica antitumoral, una preparación de platino, un agente antimetabolito a base de pirimidina, un agente antimetabolito a base de purina, un agente antimetabolito de ácido fólico seleccionado entre pemetrexed y metotrexato, un agente antitumoral a base de alcaloide vegetal, un fármaco inmunomodulador y un fármaco dirigido de bajo peso molecular.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho compuesto o una sal del mismo y el otro agente antitumoral se administran a un paciente con cáncer simultáneamente o por separado en un intervalo.
5. 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida o una sal de la misma para su uso en la potenciación del efecto antitumoral de otro agente antitumoral.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en una sustancia antibiótica antitumoral, una preparación de platino, un agente antimetabolito a base de pirimidina, un agente antimetabolito a base de purina, un agente antimetabolito de ácido fólico seleccionado entre pemetrexed y metotrexato, un agente antitumoral a base de alcaloide vegetal, un fármaco inmunomodulador y un fármaco dirigido de bajo peso molecular.
7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 o una sal del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde dicho compuesto o una sal del mismo y el otro agente antitumoral se administran a un paciente con cáncer simultáneamente o por separado en un intervalo.
9. Una combinación de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida o una sal de la misma y otro agente antitumoral para su uso en el tratamiento de un tumor.
10. La combinación de acuerdo con la reivindicación 9 o una sal de la misma para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en una sustancia antibiótica antitumoral, una preparación de platino, un agente antimetabolito a base de pirimidina, un agente antimetabolito a base de purina, un agente antimetabolito de ácido fólico seleccionado entre pemetrexed y metotrexato, un agente antitumoral a base de alcaloide vegetal, un fármaco inmunomodulador y un fármaco dirigido de bajo peso molecular.
11. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10 o una sal de la misma para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en donde el otro agente antitumoral es uno o más de una clase seleccionada entre el grupo que consiste en amrrubicina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, gemcitabina, citarabina, pemetrexed, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL o ABRAXANE), docetaxel, etopósido, lenalidomida, imatinib, gefitinib, dasatinib, erlotinib, lapatinib y crizotinib.
12. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 o una sal de la misma para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicho compuesto o una sal del mismo y el otro agente antitumoral se administran a un paciente con cáncer simultáneamente o por separado en un intervalo.
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