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PT1723114E - Compostos de bifenilo úteis como antagonistas de receptores muscarínicos - Google Patents

Compostos de bifenilo úteis como antagonistas de receptores muscarínicos Download PDF

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Publication number
PT1723114E
PT1723114E PT05730087T PT05730087T PT1723114E PT 1723114 E PT1723114 E PT 1723114E PT 05730087 T PT05730087 T PT 05730087T PT 05730087 T PT05730087 T PT 05730087T PT 1723114 E PT1723114 E PT 1723114E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ethyl
piperidin
ylmethyl
biphenyl
ester
Prior art date
Application number
PT05730087T
Other languages
English (en)
Inventor
Yongqi Mu
Mathai Mammen
Yu-Hua Ji
Craig Husfeld
Li Li
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of PT1723114E publication Critical patent/PT1723114E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE BIFENILO ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARINICOS ANTECEDENTES da invenção
Domínio da invenção A presente invenção tem por objecto novos compostos de bifenilo com actividade antagonística ou anti-colinérgica de receptores muscarinicos. A presente invenção também tem por objecto composições farmacêuticas que contêm esses compostos de bifenilo., processos e produtos intermédios para a preparação desses compostos de bifenilo e processos para tratar distúrbios pulmonares.
Estado da técnica
Distúrbios pulmonares ou respiratórios, tal como a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC, COPD na terminologia inglesa) e a asma, afligem muitos milhões de pessoas em todo o mundo e esses distúrbios são uma das causas principais de morbidez e mortalidade.
Os antagonistas dos receptores muscarinicos são conhecidos por terem efeitos protectores dos brônquios e por isso esses compostos são úteis para o tratamento de distúrbios .respiratórios, tal como DPOC e asma. Quando se utilizam para tratar esses distúrbios, os antagonistas dos receptores muscarinicos são normalmente administrados por inalação. Contudo, mesmo quando administrados por inalação, uma quantidade significativa do antagonista do receptor 1 muscarínico é muitas vezes absorvida na circulação sistémica resultando em efeitos colaterais sistémicos, tais como boca seca, midriase e efeitos colaterais cardiovasculares.
Adicionalmente, muitos antagonistas de receptores mus-carínicos inalados têm uma duração de acção relativamente curta que requer que sejam administrados várias vezes ao dia. Esse regime de dose diária múltipla não só é inconveniente mas também cria um risco significativo de tratamento desadequado devido ao facto de o doente não cumprir o esquema de dosagem com a frequência requerida.
De acordo com isto, existe uma necessidade de novos antagonistas dos receptores muscarinicos. Em particular, existe uma necessidade de novos antagonistas dos receptores muscarinicos que tenham uma elevada potência e reduzidos efeitos colaterais sistémicos, quando administrados por inalação. Adicionalmente, existe uma necessidade de antagonistas dos receptores muscarinicos inaláveis com uma acção de longa duração permitindo assim uma dosagem de uma vez por dia ou mesmo uma vez por semana. Espera-se que esses compostos sejam particularmente eficazes para o tratamento de distúrbios pulmonares, tais como DPOC e asma, ao mesmo tempo que reduzem ou eliminam os efeitos colaterais, tais como boca seca e obstipação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto novos compostos de bifenilo com actividade de antagonistas dos receptores muscarinicos ou actividade anticolinérgica. Entre outras propriedades, os compostos da presente invenção têm mostrado que possuem uma elevada potência e reduzidos 2 efeitos colaterais sistémicos quando administrados por inalação e têm uma acção de longo prazo.
De acordo com isto, num dos aspectos da sua composição, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula I:
iji R‘ (R), ç-conr7r8
(I) em que: a representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5; cada R1 selecciona-se, independentemente,. entre alquilo (C1-4) , alcenilo (C2-4) , alcinilo (C2-4) , cicloalquilo (C3_6) , ciano, halogéneo, -0Rla, -0(0)0¾1^ -SRlc, -S(0)Rld, -S(0}2Rle, -NRlfRlg, -NRlhS (0) 2RU e -NRljC (0) Rllc; em que cada um dos símbolos Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf, Rlg, Rlh, R11, Rlg e Rlk representa, independentemente, hidrogénio, alquilo (Ci-4) ou fenilalquilo (C1-4) ; b representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R2 selecciona-se, independentemente, entre alquilo (C1-4) , alcenilo (C2-4) , alcinilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-6) t ciano, halogéneo, -0R2a, -C(0)0R2b, -SR2c, -S (0) R2â, -S(0)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS (0) 2R2i, e -NR2gC (0) R2k; em que cada um dos símbolos R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2ê, R2g, R2h, R2í, R2j e R2Ic representa, independentemente, hidrogénio, alquilo (C1-4) ou fenilalquilo· (Ci-í); 3 W representa 0 ou NWa, em que Wa representa hidrogénio ou alquilo (Cu) ; c representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5; cada R3 representa independentemente alquilo (C1-4) ou dois grupos R3 juntam-se para formar alquileno (Ci_3) , alcenileno (C2-3) ou oxiran-2,3-di-ilo; m representa 0 ou 1; R4 selecciona-se entre hidrogénio, alquilo (C1-4) , e cicloalquilo (C3-4) ; s representa 0, 1 ou 2;
Ar1 representa um grupo fenileno ou um grupo hetero-' arileno (C3-5} contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccio-nados, independentemente entre oxigénio, azoto ou enxofre; em que o grupo fenileno ou heteroarileno está substituído com (R5)q onde q representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4 e cada R5 selecciona-se independentemente entre halogéneo, hidroxi, alquilo (Οι_4) ou alcoxi (C1-4) t representa 0, 1 ou 2; n representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3; d representa 0 ou um número inteiro de la 4; cada R6 representa, independentemente flúor ou alquilo (Ci-4); p representa 0 ou 1; e R7 e R8 representam, independentemente hidrogénio . ou alquilo (C1-4) ; em que cada grupo alquilo e alcoxi em R1, Rla-lk, R2, R2a-2k, R3, R5, R6, R7, e R8 estão eventualmente substituídos com 1 a 5 substituintes de flúor; ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 4
Num dos outros aspectos da sua composição, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica que contém um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade efectiva, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmula I ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Essas composições farmacêuticas podem conter, eventualmente, outros agentes terapêuticos. De acordo com isto, num enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica em que a composição ainda contém uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um agente anti-inflamatório esteroidal, tal como um corticoesteróide; um agonista do receptor adrenér-gíco J52; um inibidor de fosfodiesterase-4; ou uma sua combinação.
Os compostos da presente invenção possuem actividade de antagonistas de receptores muscarinicos. De acordo com isto., é de esperar que os compostos de fórmula I sejam úteis para o tratamento de distúrbios pulmonares, tal como doença pulmonar obstrutiva crónica e asma.
De acordo com isto, descreve-se um processo para o tratamento de um distúrbio pulmonar, processo esse que compreende a administração a um paciente de uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula I ou um seu sal ou' solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Adicionalmente, descreve-se um processo para provocar broncodilatação num paciente, processo esse que compreende a administração a um paciente de uma quantidade, que produz broncodilatação, de um composto de fórmula I ou um seu sal 5 ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Também se descreve um processo de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma, processo esse que compreende a administração a um paciente de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Outro dos processos descritos é um processo para antagonizar um receptor muscarinico num mamífero, que compreende a administração a esse mamífero de uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico do composto de fórmula I.
Dado que os compostos da presente invenção possuem actividade antagonista dos receptores muscarínicos, esses compostos são também úteis como ferramentas de investigação. De acordo com isto, ainda num outros dos aspectos do processo, a presente invenção tem por objecto um processo para a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como ferramenta de investigação para o estudo de. uma amostra ou de um sistema biológico, ou para descobrir novos compostos químicos com actividade antagonista de receptores. A presente invenção também tem por objecto processos e novos produtos intermédios úteis para a preparação de compostos de fórmula I ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com isto, ainda num outros dos aspectos do processo, a presente invenção tem por objecto um processo 6 para a preparação de um composto de fórmula I, processo esse que compreende: (a) a reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III; ou (b) o acoplamento de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V; ou (c) a reacção de um composto de fórmula VI com um composto de fórmula VIII; ou (d) a reacção de um composto de fórmula n com um composto de fórmula VIII na presença de um agente redutor; ou (e) a reacção de um composto de fórmula IX com um composto de fórmula VII; na presença de um agente redutor; ou (f) a reacção de um composto de fórmula XVIII com um composto de fórmula XIX; e depois a eliminação de quaisquer grupos de protecção, se necessário, para se obter um composto de fórmula I; em que os compostos de fórmulas I, IX, XVIII e XIX, têm os significados definidos aqui.
Num enquadramento, o processo anterior ainda compreende a etapa de formação de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula I. Noutros enquadramentos, a presente invenção tem por objecto outros processo aqui descritos; e o produto preparado por qualquer um dos processos aqui descritos. A presente invenção também tem por objecto um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para ser utilizado em terapêutica como um medicamento. 7
Adicionalmente, presente invenção também tem por objecto a utilização de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de um medicamento; especialmente para a produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio pulmonar ou para a antagonização de um receptor muscarínicos num mamífero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num dos aspectos da sua composição, a presente invenção tem por novos compostos de bifenilo de fórmula 1 ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estes compostos podem conter um ou mais centros quirálicos e por isso, a presente invenção tem por objecto misturas racémicas; estereoisó-meros puros (isto é, enantiómeros ou diastereómeros); misturas enriquecidas com estereoisómeros e similares, a menos que seja indicado de outra forma. Quando se mostra ou se nomeia aqui . um estereoisómero particular, deve ser entendido pelos especialistas na material que quantidades menores de outros estereoisómeros podem estar presentes nas composições da presente invenção a menos que seja indicado de outra forma, desde que a utilidade que se pretende para a composição como um todo não seja eliminada pela presença desses outros isómeros.
Os compostos de fórmula I também contém vários grupos básicos (por exemplo, grupo amino) e por isso, os compostos de fórmula I podem existir como bases livres ou em várias formas de sal. Todas essas formas de sal estão incluídas no âmbito desta invenção. Além disso, os solvatos dos compostos de fórmula I ou os seus sais estão incluídos no âmbito desta invenção. 8
Adicionalmente, quando aplicável, todos os isómeros cls-trans ou E/Z (isómeros geométricos), formas tautomé-ricas e formas topoisoméricas dos compostos de fórmula I incluídas no âmbito desta invenção, a menos que seja especificado de outra forma.
Os compostos de fórmula I, assim como os compostos utilizados na sua síntese, podem também incluir compostos marcados isotopicamente, isto é, quando um ou mais átomos tiverem sido enriquecidos com átomos que têm uma massa atómica diferente da massa atómica que se encontra predominantemente na natureza . Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula (I) incluem , mas não se limitam a 2 Ή, 3H, 13C, 14c, 15N, 180 e 170. A nomenclatura utilizada aqui para designer os compostos da presente invenção está ilustrada aqui nos Exemplos. Esta nomenclatura derivou da utilização do software AutoNom disponível comercialmente (MDL, San Leandro, Califórnia). Por exemplo, os compostos de fórmula I em que W representa 0 têm sido normalmente designados por derivados de ésteres do ácido bifenil-2-il-carbâmico.
Enquadramentos representativos
Os substituintes e valores que se seguem destinam-se a dar exemplos representativos de vários aspectos e enquadramentos desta invenção. Estes valores representativos são dados para definir e ilustrar melhor . esses aspectos e não pretendem excluir outros enquadramentos ou limitar o âmbito desta invenção. Sob este ponto de vista, a afirmação que um valor ou substituinte é preferido nâo pretende, de forma nenhuma, excluir outros valores ou 9 substituintes da presente invenção, a menos que seja especificamente indicado. 0 valor para a é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; particularmente 0, q ou 2, e mesmo mais particularmente 0 ou 1. O valor para b é 0, 1, 2, 3 ou 4; particularmente 0, 1 ou 2, e mesmo mais particularmente 0 ou 1. Num enquadramento, tanto a como b representam 0.
Quando presente, cada R1 pode estar nas posições 2, 3, 4, 5 ou 6 do anel de fenilo ao qual está ligado. Cada R1 selecciona-se, independentemente entre alquilo (Ci^), alce-nilo (C2-4) , alcinilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-6) , ciano, halogéneo, -0Rla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S(0)Rld, -S(0)2Rle/ -NRlfRlg, -NRlhS (0) 2R11, 6 -NRl9C (O) Rlk, cujos exemplos incluem metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino e similares. Valores particulares para R1 são flúor ou cloro-
Quando presente, cada R2 pode estar na posição 3, 4, 5 ou 6 no anel de fenileno ao qual está ligado (em que o átomo de carbono no anel de fenileno ligado ao átomo de azoto está na posição 1) . Cada R2 selecciona-se independentemente entre alquilo (C1-4) , alcenilo (C2-4) , alcinilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-6) , ciano, halogéneo, -OR2a, -C (O) OR2b, -SR2c, -S (O) R2d, -S(0)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS (0) 2R2;l, e -NR2jC (O) R2k, cujos exemplos incluem metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino e similares. Valores particulares para R1 são flúor ou cloro.
Cada um dos símbolos Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf, Rlg, Rlh, R11, Rlj, e R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j, e R2k, tal como se utilizam aqui em que R1 e R2, respecti- 10 vamente, representam, independentemente, hidrogénio, alquilo (Ci_4) ou fenilalquilo (C1-4) , cujos exemplos incluem hidro-génio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-buti-lo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo ou benzilo. Num enquadramento, estes grupos representam, independentemente hidrogénio ou alquilo (C1-3) . Noutro enquadramento, estes grupos representam, independentemente, hidrogénio, metilo ou etilo. Além disso, cada grupo alquilo e alcoxi em R1, Rla~lk, R2, R2a_2k, R3, R5, R6, R7, e R8 está eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes de flúor.
Num enquadramento da presente invenção, W representa 0. Noutro enquadramento, W representa NWa. Geralmente, verificou-se que os compostos em que W representa 0 exibem uma afinidade particularmente alta para os receptores muscarínicos. De acordo com isto, num enquadramento particular desta invenção, W representa 0.
Quando W representa NWa, Wa representa hidrogénio ou alquilo (C1-4) , cujos exemplos incluem hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-butilo. Num enquadramento, Wa representa hidrogénio ou alquilo (Ci-s) . Noutro enquadramento, Wa representa hidrogénio, metilo ou etilo, particularmente hidrogénio ou metilo. Ainda noutro enquadramento, Wa representa hidrogénio e NWa representa NH. 0 valor para céO, 1, 2, 3, 4, ou 5; particularmente 0, 1, ou 2; e mais particularmente 0 ou 1. Num enquadramento particular, c representa 0. Noutro enquadramento, c representa 2.
Cada R3 representa independentemente alquilo (Ci^) ou dois grupos R3 que se juntam para formar alquileno (Ci_3) , 11 alcenileno (C2-3) ou oxiran-2,3-di-ilo. Num enquadramento, cada R3 representa independentemente alquilo (C1-4) , tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-butilo. Além disso, cada grupo alquilo em R3 está eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes de flúor. Num enquadramento, cada R3 representa independentemente alquilo (C1-4) R3 representa independentemente alquilo (Ci_4) , e noutro enquadramento, cada R3 representa independentemente metilo ou etilo.
Num enquadramento, cada R3 está na posição 3, 4 ou 5 no anel de piperidina (em que o átomo de azoto do anel de piperidina está na posição 1) . Num enquadramento particular, R3 está na posição 4 no anel de piperidina. Noutro enquadramento, R3 está na posição 1 no anel de piperidina, isto é, no átomo de azoto do anel de piperidina, formando assim um sal quaternário de amina.
Ainda noutro enquadramento, juntam-se dois grupos R3 para formar um grupo alquileno (C1-3) ou alcenileno (C2-3) . Por exemplo, dois grupos R3 nas posições 2 e 6 no anel de piperidina podem juntar-se para formar uma ponte de etileno idge (isto é, o anel de piperidina e os grupos R3 formam um anel de 8-azabiciclo[3.2.1]octano); ou dois grupos R3 nas posições 1 e 4 no anel de piperidina podem juntar-se para formar uma ponte de etileno (isto é, o anel de piperidina e os grupos R3 formam um anel de 1-azabiciclo[2.2.2]octano). Neste enquadramento, também podem estar presentes outros grupos R3 conforme definido aqui.
Ainda noutro enquadramento, juntam-se dois grupos R3 para formar um grupo oxiran-2,3-di-ilo. Por exemplo, podem juntar-se dois grupos R3 nas posições 2 e 6 no anel de piperidina, para formar um anel de 3-oxatriciclo- 12 [3.3.1. O2'4] -nonano) . Neste enquadramento, também podem estar presentes outros grupos R3 conforme definido aqui. 0 valor para m é 0 ou 1. Num enquadramento, m representa 0. R4 representa hidrogénio, alquilo (Ci_4) , ou ciclo-alquilo (C3-4} . Exemplos de alquilo (C1-4) incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo e terc-butilo. Exemplos de grupos cicloalquilo (C3-4) incluem ciclopropilo e ciclobutilo. Num enquadramento R4 representa hidrogénio ou alquilo (C1-3) , em ' particular hidrogénio, metilo ou etilo. Noutro enquadramento, R4 representa hidrogénio. 0 valor para s representa 0, 1 ou 2. Um valor par ticular para s é 0 ou 1. Num enquadramento, s representa 0. Noutro enquadramento, s representa 2.
Ar1 representa um grupo fenileno ou um grupo hetero-arileno (C3-5) contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados, independentemente entre oxigénio, azoto ou enxofre. O grupo fenileno ou heteroarileno pode estar insubstituído (q representa 0) ou substituído com 1, 2, 3, ou 4 (q representa 1, 2, 3, ou 4) substituintes R5, que se seleccionam, independentemente, entre halogéneo, hidroxi, alquilo (C1-4) ou alcoxi (C1-4) . Além disso, cada grupo alquilo e alcoxi em R6 está eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes de flúor. O valor para q representa 0, 1, 2, 3, ou 4, particularmente 0, 1, 2 ou 3. Num enquadramento, q representa 0, 1 ou 2. 0 ponto de ligação para Ar1 está em qualquer carbono ou heteroátomo do anel que esteja disponível na posição meta ou para. 13
Num enquadramento Ar1 representa fen-1,3-ileno ou fen- 1.4- ileno em que o grupo fenileno está insubstituido ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes de R5. Os subs- tituintes de R5 representativos incluem flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, iso-propoxi, difluorometilo, trifluorometilo,2,2,2-trifluore-tilo e trifluorometoxi. Exemplos particulares de grupos Ar1 neste enquadramento incluem 2-fluorofen-l,4-ileno, 3-fluo-rofen-1,4-ileno, 2-clorofen-l, 4-ileno, 3-clorofen-l, 4-ileno, 2-metilfen-l,4-ileno, 3-metilfen-l,4-ileno, 2-metoxi-fen-1,4-ileno, 3-metoxifen-l,4-ileno, 2-trifluorumetoxifen- 1.4- ileno, 3-trifluorometoxifen-l,4-ileno, 2,3-difluorofen- 1.4- ileno, 2,5-difluorofen-1,4-ileno, 2,6-difluorfen-1,4-ileno, 2,3-diclorofen-l,4-ileno, 2,5-diclorofen-l,4-ileno, 2,6-diclorofen-l,4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-l,4-ileno, 2-cloro-6-metoxifen-l,4-ileno, 2-cloró-5-trifluorometoxifen- 1.4- ileno, 2-cloro-6-trifluormetoxifen-1,4-ileno, e 2,5-dibromofen-1,4-ileno.
Noutro enquadramento, Ar1 representa um grupo heteroarileno (C3_5) contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados, independentemente, entre oxigénio, azoto ou enxofre; em que 0 grupo heteroarileno está insubstituido ou substituído com 1 ou 2 substituintes R5. Grupos heteroarileno representativos incluem grupos bivalentes de pirrole, imidazole, tiazole, oxazole, furano, tiofeno, pirazole, isoxazole, isotiazole, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, em que o ponto de ligação está em qualquer átomo de carbono ou de azoto do anel que esteja disponível. Exemplos mais específicos desses grupos Ar1 incluem 2,5-furileno, 2,4-tienileno, 2,5-tienileno, 2,5-piridileno, 2,6-piridileno, e 2.5- pirrolileno. Substituintes de R5 representativos incluem flúor, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 14 n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo e trifluorometoxi. Exemplos particulares de grupos Ar1 substituídos incluem 3-flúor-2,5-tienileno, 3-cloro-2,5-tienileno, 3-metil-2,5-tienileno, 3-metoxi-2,5-tienileno, e 3-metoxi-6-cloro-2,5-piridileno.
Num enquadramento particular, Ar1 representa fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno ou 2, 5-tienileno; em que o grupo fenileno ou tienileno está eventualmente substituído com 1 ou 2 substituintes de R5. Noutro enquadramento particular, Ar1 representa fen-1,4-ileno ou 2,4-tíenileno eventualmente substituídos com 1 ou 2 substituintes de R5. 0 valor para t é 0, 1 ou 2. Um valor particular para t é 1. O valor para n é 0, 1, 2, ou 3. Valores particulares para n são 1 ou 2. Num enquadramento, n representa 2. O valor para d é 0, 1, 2, 3, ou 4. Valores particulares para d são 0, 1 ou 2. Num enquadramento, d representa 0.
Cada R6 representa, independentemente, flúor ou alquilo (Ci-4) , cujos exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-butilo. Além disso, cada grupo alquilo e alcoxi em R6 está eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes de flúor. Num enquadramento, cada R6 representa, independentemente, flúor ou alquilo (C1-3) , e num outro enquadramento, cada R6 selecciona-se, independentemente, entre flúor, metilo, etilo ou trifluorometilo. 15 0 valor para p é 0 oy 1. Num enquadramento particular, p representa 0. R7 e R8 representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo (Ci_4) , cujos exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobu-tilo e terc-butilo. Num enquadramento, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo {C1-3) -Num enquadramento particular, R7 representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, e R8 representa hidrogénio. Noutro enquadramento particular, R7 e R8 representam ambos hidrogénio ou ambos etilo. Além disso, cada grupo alquilo e alcoxi em R7 e R8 está eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes de flúor.
Tal como anotado na fórmula I, o grupo -CONR7R8 pode estar localizado em qualquer átomo de carbono no anel. Por exemplo, quando n representa 2, o grupo -CONR7R8 pode estar localizado em qualquer posição orto, meta ou para. Num enquadramento, o grupo -CONR7R8 está localizado na posição meta ou para; e num enquadramento particular, o grupo -C0NR7R8 está localizado na posição para.
Um grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, b, c e d representam 0; n representa 2; e R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo.
Um outro grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, b, c e d representam 0; R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo; e R7 representa hidrogénio.
Um outro grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, b, c e d 16 representam 0; R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo; R7 representa hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, e R8 representa hidrogénio.
Um outro grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, b, c e d representam 0; R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo; e R7 e R8 representam etilo.
Um outro grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, b, c e d representam 0; R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo; e R7 e R8 representam hidrogénio; e s representa 0.
Um outro grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, b, c e d representam 0; R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo; e R7 e R8 representam hidrogénio; e t representa 1.
Um outro grupo particular de compostos de interesse são os compostos de fórmula I em que a, h, c e d representam 0; R4 representa hidrogénio, metilo ou etilo; e R7 e R8 representam hidrogénio; e s representa 0; t representa 1; em representa 0.
Agrupamentos sub-genéricos representativos
As fórmulas e os agrupamentos sub-genéricos que se seguem destinam-se a dar exemplos representativos de vários aspectos e enquadramentos da presente invenção e como tal, não se devem entender como excluindo outros enquadramentos ou como limitando o âmbito da presente invenção a menos que isso seja indicado. 17
Um grupo particular de compostos de fórmula I é o dos descritos no pedido provisional de patente norte-americana U.S. No. 60/552.443, registada em 11 de Março de 2004. Este grupo inclui compostos de fórmula Ia:
Ia em que a representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3; cada R1 selecciona-se independentemente entre alquilo (C1-4) , alcenilo (C2-4) , alcinilo {C2-4) , cicloalquilo (C3-6) , ciano, halogéneo, -ORla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S(0)Rld, S(0)2Rle e -NRlfRlg; cada um de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf e Rlg irepresenta, independentemente, hidrogénio, alquilo (C1-4) ou fenilalquilo (C3.-4) ; b representa 0 ou um número inteiro de 1 a 3; cada R1 selecciona-se independentemente entre alquilo {C1-4), alcenilo (C2-4)·, alcinilo (C2-4) , cicloalquilo (C3-6), ciano, halogéneo, -OR2a, -C(0)0R2b, -SR2c, -S(0)R2d, - S (O) 2R2e e -NR2fR2g; cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f e R2g representa, independentemente, hidrogénio, alquilo (C1-4) ou fenilalquilo (C1-4) ; W representa O ou NWa, em que Wa representa hidrogénio ou alquilo (C1-4) ; c representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R3 representa independentemente alquilo (Ci_4) ; m representa 0 ou 1; R4 representa hidrogénio ou alquilo (C1-4) ; s representa 0 ou 1; 18
Ar1 representa um grupo fenileno ou um grupo heteroarileno (C3-5) contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados independentemente entre oxigénio, azoto ou enxofre; em que o grupo fenileno ou heteroarileno está substituído com (Rs)q em que q representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4 e cada R5 selecciona-se, independentemente, entre halogéneo, hidroxi, alquilo (C%-4) ou alcoxi (C1-4) ; t representa 0 ou 1; n representa 0,1 ou 2; d representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R6 representa, independentemente, flúor ou alquilo (Ci_4); e R7 representa hidrogénio ou alquilo (C1-4) ; em que cada grupo alquilo e alcoxi em R1, Rla_lg, R2, R2a_2g, R3, R5, R6 ou R7 está eventualmente substituído com 1 a 5 substituirites de flúor; ou um seu sal, solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Este grupo também inclui compostos de fórmula Ib: '
Ib em que: R4, q, R5 e R7 têm os significados definidos na fórmula Ia; ou um seu sal, solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Um enquadramento particular inclui.compostos de fórmula Ib, em que q representa 0, 1 ou 2, e R5 selecciona-se, indepen- 19 denteraente, entre halogéneo, alquilo (C1-4) ou alcoxi (C1-4) , em que cada grupo alquilo e alcoxi está eventualmente substituído com de 1 a 3 substituintes de flúor.
Para além disso os compostos particulares de fórmula I, com interesse, incluem: Éster 1—(2—{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzo-il]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2—{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-metil)benzoil]-etilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico; Éster 1-(2-{metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-l-ilme-tíl)benzoil]amíno}etíl)-piperidin-4-ílico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil] -metilamino)etil.)piperi-din-4-ílico do ácido bife-' nil-2-ilcarbâmíco; Éster 1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-l-il-metil)benzoil]amino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2—{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluo-robenzoilamino]etil}piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2 —{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) benzoil] metilamino}-etil) -piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-([4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluo-robenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-Ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; 20 Éster 1- (2- [4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluorobenzoilamíno]etil}-píperidin-4-ílico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2—{[4-{4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoi[piperidin-l-ilmetil)-benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoi]piperidin-l-ilme-til)-benzoil]metilamino}etil)-piperídin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1— C 2 — {[4-(2-carbamoil-piperidin-l-ilmetil)benzoil] -metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2—{[4-(4-carbamoil-piperidin-l-ilmetil)-2-me-toxibenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil) piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)tiofeno-2-carbonillmetilamino}etil)piperidin-4-ili-co do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2—{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)-tiofeno-2-carbonilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2 —{[5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonillamino)etil)-piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2—{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)-lH-pirrole-2-carbonil]-metilamino}-etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; 21 Éster 1 — (2 — { [5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilinetil)-1H-pirrole-2-carboníllmetilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ílcarbâmico; Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til) furan-2-carbonil-metilainino) -etil) -piperidin-4-ili-co do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1— (2—{ [5-(4-dietilcarbamoil-piperidin-l-ilmetil)-furan-2-carbonil]metilamino} etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2-{ [5- (4-carbamoilpiperidin-l-ilnn.etil) furan-2-carbonil]-amino}etil)piper±din-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1“(2—{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)furan-2-carbonillamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-[2-({3-(4-(3-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fe-nil] ~propionil}metilaiaino) etil]piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- [2- ({3- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) fe-nil]-propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ilico do á-eido .bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2- (3-[4-(4-carbamo±lpiperidin-l-ilmetil) fe~ nil]“propionilaminojetil)piperídin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2 — {3—[4-{4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)-fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâniico; Éster 1-(2{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-fenil]-propionilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—{2— [4-(4"carbamoilpiperidin-l“ilmetil)benzoil-amino]etil}piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcar-bâmico; 22 Éster 1-(2-{{4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) -2-clo-robenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster l-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-clo-ro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; e Éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fe-nil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; ou um seu sal ou solvato aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Definições
Ao descrever os compostos, composições, processos e métodos· da presente invenção, os termos que se seguem têm os significados que se seguem a menos que seja indicado de outra forma. 0 termo "alquilo" significa um grupo de hidrocarboneto monovalente saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que seja definido de outro modo, esses grupos alquilo normalmente contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluem, a título de exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo e similares. O termo "alquileno" significa um grupo de hidrocarboneto bivalente, saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que seja definido de outro modo, esses grupos alquileno. normalmente contêm de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluem, a titulo 23 de exemplo, metileno, etane-1,2-di-ilo ("etileno"), propano-1,2-di-ilo, propano-1,3-di-ilo, butano-1,4-di-ilo, pentane-1,5-di-ilo e similares. 0 termo "alcoxi” significa um grupo monovalente de fórmula (alquilo)-0-, em que alquilo tem o significado definido aqui. Grupos alcoxi representativos incluem, a titulo de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi e similares. 0 termo "alcenilo" significa um grupo de hidrocar-boneto monovalente insaturado que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos um e normalmente 1, 2 ou 3, ligações duplas carbono-carbono. A menos que seja definido de outra forma, esses grupos alcenilo normalmente têm de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alcenilo representativos incluem, a título de exemplo, etenilo, n-propenilo, isopro-penilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo e similares. 0 termo "alcenileno'' significa um grupo alcenilo bivalente. 0 termo "alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto monovalente iunsaturado que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma, e normalmente 1, 2 ou 3, ligações triplas carbono-carbono. A menos que seja definido doutra forma, esses grupos alcinilo normalmente contêm de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alcinilo representativos incluem, a título de exemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo e similares. 0 termo "alcinileno" significa um grupo alcinilo divalente. O termo "arilo" significa um hidrocarboneto aromático monovalente com um único anel (isto é, fenilo) ou anéis fundidos (isto é, naftaleno). A menos que seja definido de outro modo, esses grupos arilo normalmente contêm de 6 a 10 24 átomos de carbono no anel. Grupos arilo representativos incluem, a titulo de exemplo, fenilo e naftalene-l-ilo, naftaleno-2-ilo, e similares. 0 termo "arileno" significa um grupo arilo bivalente. 0 termo "azacicloalquilo" significa a anel heteroci-clico monovalente contendo um átomo de azoto, isto é, um grupo cicloalquilo em que um átomo de carbono seja substituído por um átomo de azoto. A menos que seja definido de outro modo, esses grupos azacicloalquilo normalmente contêm de 2 a 9 átomos de carbono. Exemplos representativos de um grupo azacicloalquilo são os grupos pirrolidinilo e piperidinilo. 0 termo "azacicloalquileno" significa um grupo azacicloalquilo bivalente. Exemplos representativos de um grupo azacicloalquileno são os grupos pirrolidinileno o piperidinileno. 0 termo "cicloalquilo". significa um grupo hidrocar-boneto carbocíclico monovalente saturado. A menos que seja definido de outro modo, esses grupos cicloalquilo contêm normalmente de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos representativos de cicloalquilo incluem, a título de exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e similares. 0 termo "cicloalquileno" significa um grupo cicloalquilo divalente. 0 termo "halogénio" significa flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "heteroarilo" significa um grupo aromático monovalente com um único anel ou com dois fundidos e que contém pelo menos um heteroátomo (normalmente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre. A menos que seja definido de outro modo, esses 25 grupos heteroarilo contêm normalmente de 5 a 10 átomos no anel no total. Grupos heteroarilo representativos incluem, a titulo de exemplo, espécies monovalentes de pirrole, imidazole, tiazole, oxazole, furano, tiofeno, triazole, pirazole, isoxazole, isotiazole, piridina, pirazina, piri-dazina, pirimidina, triazina, indole, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazole, benztiazole, quinolina, iso-quinolina, quinazolina, quinoxalina e similares, em que o ponto de ligação está em qualquer átomo de carbono ou de azoto disponível no anel. 0 termo "heteroarileno" significa um grupo heteroarilo divalente. O termo "heterociclilo" ou "heterocíclico" significa um grupo monovalente, saturado ou ínsaturado (não-aromático) com um único anel ou com anéis condensados e contendo no anel pelo menos um heteroátomo (normalmente 1 a 3 heteroátomos) seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre. A menos que seja definido de outro modo, esses grupos heterocíclicos contêm normalmente de 2 a 9 átomos de carbono, no total, no anel. Grupos heterocíclicos representativos incluem, a título de exemplo, espécies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, pipera-zina, 3-pirrolina e similares, em que o ponto de ligação está em qualquer átomo de carbono ou de azoto disponível no anel. O termo "heterocicleno" significa um grupo heterociclilo ou heterocíclico divalente.
Quando se atribui um número específico de átomos de carbono para um termo em particular aqui utilizado, mostra-se o número de átomos de carbono entre parêntesis antes do termo. Por exemplo, o termo "alquilo {Ci_4)" significa um grupo alquilo com de 1 a 4 átomos de carbono. 26 A expressão "saís aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" significa um sal que é aceitável para ser administrado a um paciente,· tal como um mamífero (por exemplo, saís que têm uma segurança aceitável para os mamíferos para um dado regime de dosagem). Esses sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e de ácidos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os sais derivados de bases inorgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os sais de amónio, cálcio, cobre, ferro férrico, ferro ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases orgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e similares, tais como arginina, betaina, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil-glucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares. Os sais derivados de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os ácidos acético, ascórbico, benzeno-sulfónico, benzóico, camfosulfónico, cítrico, etano-sulfóníco, edisílico, fumáríco, gentísico, glucónico, gli-curónico, glutâmico, hipúrico, bromidrico, clorídrico, ise-tiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandéli-co, metano-sulfónico, mucíco, naftaleno-sulfónico, nafta-leno-1,5-dissulfónico, naftaleno-2,6-dissulfónico, nicotí- 27 nico, nítrico, orótico, pamóico, pantoténico, fosfórico, suecínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueno-sulfónico, xina-fóico e similares. Particularmente preferidos são os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, maleico, na-ftaleno-1,5-dissulfónico, fosfórico, sulfúrico e tartárico. 0 termo "um seu sal" significa um composto formado quando o hidrogénio de um ácido está substituído por um catião, tal como um catião de um metal ou um catião orgânico e similares. Preferencialmente, o sal é um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, embora isto não seja necessário para os sais de compostos intermédios que não se destinam a ser administrados a um paciente. 0 termo "solvato" significa um complexo ou um agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, isto é um composto de fórmula I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e uma ou mais moléculas de um dissolvente. Esses solvatos são normalmente sólidos cristalinos com uma relação molar praticamente fixa entre o soluto e o dissolvente.. Dissolventes representativos dissolventes incluem, a título de exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético e similar. Quando o dissolvente é água, o solvato formado é um hidrato.
Será evidente que a expressão "ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" supõe a inclusão de toas as permutações de sais, solvatos e estereoisómeros, tal como um solvato de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um estereoisómero de um composto de fórmula I. 28 A expressão "quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico" significa uma quantidade suficiente para um tratamento eficaz quando administrada a um paciente que necessita do tratamento. 0 termo "tratamento" tal como se utiliza aqui significa o tratamento de uma doença ou de um estado clinico (tal como DPOC) num paciente, tal como um mamífero (particularmente de um ser humano) que inclui: (a) a prevenção da ocorrência de doenças ou de estados clínicos, isto é, o tratamento profiláctico de um paciente; (b) a melhoria de uma doença ou de um estado clínico, isto é, eliminando ou causando regressão da doença ou do estado clinico num paciente; (c) a supressão da doença ou do estado clínico, isto é, abrandamento ou paragem do desenvolvimento da doença ou do estado clinico num paciente; ou (d) o alívio dos sintomas da doença ou do estado clínico num paciente. 0 termo "grupo eliminável" significa grupo funcional ou um átomo que pode ser deslocado por outro grupo funcional ou átomo numa reacção de substituição, tal como uma reacção de substituição nucleofílica. A título de exemplo, os grupos elimináveis representativos incluem grupos cloro, bromo e iodo; grupos de éster sulfónico, tal como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e similares; e grupos aciloxi, tais como acetoxi, trifluoroacetoxi e similares. 0 termo "os seus derivados protegidos" significa um derivado do composto específico em que um ou mais grupos 29 funcionais do composto estão protegidos de reacções indesejáveis com um grupo de protecção ou de bloqueio. Os grupos funcionais que podem ser protegidos incluem, a titulo de exemplo, grupos de ácido carboxilico, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos carbonilo e similares. Grupos de protecção representativos para os ácidos carboxilicos incluen ésteres (tal como um éster p-metoxibenzilo), amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tal como terc-butoxicarbonilo) e amidas; para grupos hidroxilo, éteres e ésteres; para grupos tiol, tioéteres e tioésteres; para grupos carbonilo e acetais; e similares. Esses grupos de protecção são bem conhecidos pelos especialistas da material e estão descritos, por exemplo, em 1. W. Greene ed G. M. Wuts, Protecting Grupos em Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley, New York, 1999, e as referências aí citadas. 0 termo "grupo de protecção do amino" significa um grupo de protecção . apropriado para prevenir reacção indesejadas num grupo amino. Grupos de protecção de amino representativos incluem mas não se limitam a, terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benziloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trime- tilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), e similares . 0 termo " grupo de protecção de carboxi" significa um grupo de protecção apropriado para prevenir reacção indesejadas num grupo carboxi. Grupos de protecção de carboxi representativos incluem mas não se limitam a, ésteres, tal como de metilo, etilo, terc-butilo, benzilo (Bn), p-metoxibenzilo (PMB), 9-fluroenilmetilo (Fm), trime-tilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), difenil-metilo (benzidrilo, DPM) e similares. 30 0 termo " grupo de protecção de hidroxilo" significa um grupo de protecção apropriado para prevenir reacção indesejadas num grupo hidroxilo. Grupos de protecção de hidroxilo representativos incluem mas não se limitam a, grupos sililo incluindo grupos tri-[alquil (Ci-g) ] sililo, tais como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (ΤΒΞ) e similares; ésteres (grupos aci-lo) incluindo grupos alcanoilo (Ci_5) , tais como formilo, acetilo e similares; grupos arilmetilo, tais como benzilo (Bn) , p-metoxibenzilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), dife-nilmetilo (benzidrilo, D PM) e similares. Adicionalmente, dois grupos hidroxilo podem também ser protegidos como um grupo alquilideno, tal como prop-2-ilidino, formado, por exemplo, por reacção com uma cetona, tal como acetona.
Processos gerais de síntese
Os compostos de bifenilo da presente invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando os processos e os métodos gerais que se seguem ou utilizando outra informação facilmente disponível para os especialistas na matéria. Embora um enquadramento particular da presente invenção possa ser mostrado ou descrito aqui, os especialistas na matéria reconhecem que todos os enquadramentos ou aspectos da presente invenção podem ser preparados utilizando outros processos, reagentes e materiais iniciais conhecidos dos especialistas na matéria. Também será evidente que quando se dão condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas, tempos de reacção, relações molares dos reagentes, dissolventes, pressões, etc.), também se podem utilizar outras condições de processo a menos que seja afirmado de outra forma. Embora as condições óptimas de reacção possam variar consoante os reagentes ou 31 dissolventes particulares utilizados, essas condições podem ser facilmente determinadas por um especialista na matéria por meio de processos de optimização de rotina.
Adicionalmente, como será evidente para os especialistas na matéria, podem ser necessários ou desejáveis grupos de protecção convencionais para evitar que certos grupos funcionais sofram reacções indesejadas. A escolha de um grupo de protecção apropriado para um grupo funcional particular assim como as condições apropriadas para a protecção e a desprotecçâo desses grupos funcionais são bem conhecidas na técnica. Podem ser utilizados, se desejado, grupos de protecção diferentes dos ilustrados nos processos aqui descritos. Por exemplo, numerosos grupos de protecção e a sua introdução e eliminação estão descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley, New York, 1999, e as referências aí citadas. A título ilustrativo, os compostos de fórmula I podem ser preparados pró um processo que compreende; (a) a reacção de um composto de fórmula II:
II ou um seu sal, com um composto de fórmula III: 32
em que Z1 representa um grupo eliminável; ou (b) acoplamento de um composto de fórmula IV:
com um composto de fórmula V:
ou um seu derivado reactivo; ou
I (b) a reacção de um composto de fórmula VI:
VI um em que Z2 representa um grupo eliminável; com composto de fórmula VII: 33 Μ- Η ~kCONR7Ra
f)„ VII ou (c) a reacção de um composto de fórmula II com um composto de fórmula VIII:
OHC
VIII na presença de um agente de redução; ou (e) reacção de um composto de fórmula IX:
IX com um composto de fórmula VII na presença de um agente de redução; ou (f) reacção de um composto de fórmula XVIII:
34
XVIII em que R' representa H, -CH3 ou -CH2CH3, com um composto de fórmula XIX:
NHR7R8 XIX e depois (g) eliminando quaisquer grupos de protecção que possam estar presentes para se obter um composto de fórmula I; e eventualmente, formando um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Geralmente, se se utiliza um sal de um dos materiais iniciais nos processos descritos antes, tal como um sal de adição de ácido, o sal é normalmente neutralizado antes ou durante o processo de reacção. Esta reacção de neutralização faz-se normalmente por contacto do sal com um equivalente molar de uma base por cada equivalente molar do sal de adição de ácido.
No processo (a) , a reacção entre os compostos de fórmula II e III, o grupo eliminável representado por Z1 pode ser, por exemplo, halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de éster sulfónico, tal como mesilato ou tosilato. A reacção realiza-se apropriadamente na presença de uma base, por exemplo, uma amina terciária tal como di-isopropiletilamina. Os dissolventes incluem nitrilos, tal como acetonitrilo. A reacção realiza-se apropriadamente a uma temperatura no intervalo de 0 °C a 100°C.
Os compostos de fórmula II são de uma forma geral conhecidos na técnica ou podem ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula X: 35
em que P1 representa um grupo de protecção de amino, tal como um grupo benzilo. Os grupos benzilo são convenientemente eliminados por redução, utilizando um hidrogénio ou um formato de amónio e um catalisador metálico do Grupo VIII, tal como paládio. Quando W representa NWa, a hidro-genação realiza-se apropriadamente utilizando o catalisador de Pearlman (Pd. (OH)2).
Os compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção de um composto isocianato de fórmula XI:
com um composto de fórmula XII:
XII
Os compostos de fórmula III podem ser preparados a partir de um composto correspondente em que Z1 representa um grupo hidroxilo grupo, por exemplo, por reacção de um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo, para se 36 obter um composto de fórmula III em que Z1 representa halo-génio, tal como cloro. Os compostos em que Z1 representa um grupo hidroxilo grupo podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula V com um álcool apropriado substituído por amino, tal como 2-aminoetanol ou 3-amínopropan-l-ol.
No processo (b), faz-se reagir um composto de fórmula IV com um composto de fórmula V ou um seu derivado reactivo. Por "derivado reactivo" do composto V, entende-se que o ácido carboxílico activado, por exemplo, por formação de um anidrido ou de um halogeneto de um ácido carboxílico, tal como cloreto de ácido carboxílico. Alternativamente, o ácido carboxílico pode ser activado utilizando reagentes convencionas de acoplamento de ácido carboxílico/amina, tal como carbodi-imidas, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-l-il-W,W,Wr,Ν'-tetrametilurónio (HATU) e similares. Esta reacção realiza-se de forma conveniente nas condições convencionais da formação de ligações de amida. 0 processo realiza-se convenientemente a uma temperatura no intervalo de -10 °C a 100 °C.
Os compostos de fórmula IV podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula II com composto de fórmula XIII:
0HC(CH2)mCH2 NR4P2 XIII em que P2 representa hidrogénio ou um grupo de protecção de amino, tal como benzilo, na presença de um agente de redução, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, seguido, se necessário, da eliminação do grupo de protecção de amino P2 por exemplo, por hidrogenação na presença de paládio. 37
Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VII com composto de fórmula XIV: P30
XIV em que P3 representa hidrogénio ou um grupo de protecçâo de carboxilo, tal como metilo ou etilor e Z3 representa um grupo eliminável, seguido, se necessário, da eliminação do grupo de protecçâo de carboxilo P3. Alternativamente, esses compostos podem ser preparados por aminação redutora de um composto de fórmula XV:' p30
Ari
(CH2)mCHO
XV com um composto de fórmula VII nas condições convencionais de reacção, tal como as descritas para os processos (d) e (e) .
No que se refere ao processo (c) , o grupo eliminável representado por Z2 pode ser, for exemplo, halogéneo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de éster sulfónico, tal como mesilato ou tosilato. Esta reacção realiza-se apropriadamente na presença de uma base, por exemplo, uma amina terciária, tal como di-isopropiletilamina. Os dissolventes convenientes incluem nitrilos, tal como aceto-nitrilo. A reacção realiza-se de uma forma convèniente a uma temperatura no intervalo de 0 °C a 100 °C. Os compostos de fórmula VI podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula IV com um composto de fórmula XVI: 38
XVI ou um seu derivado reàctivo, tal como um cloreto de ácido ou um anidrido. A reacção realiza-se de uma forma conveniente seguindo, por exemplo, o método do processo (b) aqui descrito. Os compostos de fórmula VII são de um modo geral conhecidos ou podem ser preparados a partir de materiais iniciais que se obtém facilmente utilizando processos de síntese bem conhecidos.
No processo (d), o agente de redução pode ser, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador metálico do Grupo VIII, tal como paládio, ou um agente de redução de hídreto de metal, tal como um boro-hidreto, incluindo triacetoxiboro-hidrero de sódio. Os dissolventes apropriados incluem álcoois, tal como metanol. A reacção realiza-se de forma conveniente a uma temperatura no intervalo de 0 °C a 100 °C. Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados por oxidação de um composto correspondente à fórmula III em que 21 representa um grupo hidroxilo. Essas reacções de oxidação podem ser realizadas, for exemplo, utilizando um complexo de dióxido de enxofre e piridina em dimetil-sulfóxido na presença de uma amina terciária, tal como di-isoproplletilamina.
No processo (e), o agente redutor pode ser, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador metálico do Grupo VIII, tal como paládio, ou um agente redutor de hidreto de metal incluindo boro-hidretos, tal como tria-cetoxiboro-hidreto de sódio, eventualmente utilizado em combinação com um tetra-alcóxido de titânio, tal como 39 tetraisopropóxido de titânio. Os dissolventes convenientes incluem álcoois, tal como metanol e hidrocarbonetos haloge-nados, tal como diclorometano. A reacção realiza-se apropriadamente a uma temperatura no intervalo de 0 °C a 100 °C. Os compostos de fórmula IX podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula IV com um composto de fórmula XVII:
XVII na presença de um agente de acoplamento de ácido carboxilico /amina, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) e similares.
No que se refere ao processo (f) , os compostos de fórmula XVIII podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula IX com um composto de fórmula VII na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio, do mesmo modo que se fez no processo (e).
Como será evidente para um especialista na material, os compostos de fórmula I preparados por meio de qualquer uma das etapas (a) a (f) podem ainda ser derivados para formar outros compostos de fórmula I utilizando processos e reagentes bem conhecidos na técnica. A título de ilustração, pode-se fazer reagir um composto de fórmula I com bromo para se obter um composto correspondente de fórmula I na qual Rz for exemplo, representa um grupo bromo. Adicionalmente, um composto de fórmula I no qual R4 representa um átomo de hidrogénio pode ser alquilado para se obter um composto correspondente de fórmula I na qual R4 representa um grupo alquilo (C1-4} . 40
Crê-se que alguns dos produtos intermédios aqui descritos são produtos novos e, de acordo com isso, esses compostos constituem outros aspectos da presente invenção incluindo, por exemplo, os compostos de fórmulas III, V, e VIII, e os seus sais.
Outros detalhes respeitantes a condições especificas da reacção e outros processos para a preparação de compostos representativos da presente invenção ou os seus produtos intermédios estão descritos nos Exemplos que se dão a seguir.
Composições e formulações farmacêuticas
Os compostos de. bifenilo da presente invenção são administrados normalmente a um paciente sob a forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Essas composições farmacêuticas podem ser- administradas ao paciente por qualquer via aceitável de administração incluindo, mas não de limitando aos modos de administração por inalação, oral, nasal, tópico {incluindo transdérmica) e parentérica.
Deve entender-se que qualquer forma dos compostos da presente invenção, (isto é, base livre, sais, solvatos, etc. aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico) que seja apropriada para o modo de administração particular, pode ser utilizada nas composições farmacêuticas aqui discutidas.
De acordo . com isto, num dos aspectos das suas composições, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica que compreende um veiculo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de 41 um composto de fórmula 1, ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Eventualmente, essas composições farmacêuticas podem conter, se necessário, outros agentes terapêuticos e/ou agentes de formulação.
As composições farmacêuticas da presente invenção normalmente contêm uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um composto de um composto da presente invenção ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Normalmente, essas composições farmacêuticas deverão conter de cerca de 0,01 a cerca de 95 % em peso do agente activo; incluindo, de cerca de 0,01 a cerca de 30 % em peso; tal como de cerca de 0,01 a cerca de 10 % em peso de agente activo.
Qualquer veiculo ou excipiente convencional pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente invenção. A escolha de um veiculo ou excipiente particular ou de combinações de veículos ou excipientes, dependerá do modo de administração a ser utilizado para tratar um paciente particular ou o tipo de condições clínicas ou estado de doença. Neste aspecto, a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para um modo de administração particular está dentro das competências dos especialistas nas técnicas farmacêuticas. Adicionalmente, os ingredientes para essas composições estão comercialmente disponíveis, por exemplo, na Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A título de uma outra ilustração, as técncias convencionais de formulação estão descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacyi, 20a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (2000); e H.C. Ansel et al., Phamaceutical Dosage Forms and 42
Drug Delivery Systems, 7 a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (1999),
Exemplos representativos de materiais que podem server como veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem, mas não se limitam aos seguintes: (1) açúcares, tal como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e os seus derivados tal como celulose carboximetílica de sódio, celulose etílica e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteiga de cacau e ceras de supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno-glicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno-glicol; (12) ésteres, tal como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tampo-namento, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água isenta de piro-génio; (17) solução salina isotónica; (18) solução de Ringer; (19) álcool de etilo; (20) soluções tampão de fosfato; (21) gases propelentes comprimidos, tal como clo-rofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em composições farmacêuticas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são normalmente preparadas misturando cuidadosamente e intimamente um composto da presente invenção com um veículo e um ou mais ingredientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Se necessário ou desejado, a mistura uniforme resultante pode então ser moldada ou carregada em comprimidos, cápsulas, pílulas, bisnagas, cartuchos, dosea- 43 dores e similares utilizando processos e equipamento convencionais .
Num enquadramento, as composições farmacêuticas da presente invenção são apropriadas para serem administradas por inalação. As composições farmacêuticas apropriadas para serem administradas por inalação estarão normalmente sob a forma de um aerossol ou um pó. Essas composições são geralmente administradas utilizando dispositivos doseadores bem conhecidos, tal como um inalador de nebulização, um inalador medidor de doses (IMD), um inalador de pó anidro (IPA) ou um dispositivo de libertação similar.
Num enquadramento especifico da presente invenção, a composição farmacêutica que compreende o agente activo é administrada por inalação utilizando um inalador nebuli-zador. Esses dispositivos nebulizadores normalmente produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que a composição farmacêutica que compreende o agente activo seja pulverizada como uma neblina que é levada para o tracto respiratório dos pacientes. De acordo com isto, quando formulada para ser utilizada num inalador nebulizador, normalmente o agente activo é dissolvido num veiculo apropriado para formar uma solução. Alternativamente, o agente activo pode ser micronizada e combinado com um veiculo apropriado para formar uma suspensão de partículas micronizadas com uma dimensão respirável, em que micro-nizado é normalmente definido como tendo cerca de 90 % ou mais das partículas com um diâmetro inferior a cerca de 10 pm. Os dispositivos nebulizadores apropriados estão disponíveis no comércio, por exemplo, na PARI GmbH (Starnberg, Alemanha). Outros dispositivos nebulizadores incluem o Respimat (Boehringer Ingelheim) e os descritos, 44 por exemplo, na patente norte-americana U.S. No. 6.123.068 para Lloyd et al. e na patente WO 97/12687 (Eicher et al.).
Uma composição farmacêutica representativa para ser utilizada num inalador nebulizador compreende uma solução' aquosa isotónica que contém cerca de 0,05 pg/mL até cerca de 10 mg/mL de um composto de fórmula 1 ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro enquadramento especifico da presente invenção, a composição farmacêutica compreende o agente activo a ser administrado por inalação utilizando um inalador de pó anidro. Esses inaladores de pó anidro normalmente administram o agente activo como um pó de fluxo livre que está disperso numa corrente de ar durante a inspiração dos pacientes. Para se obter um pó de fluxo livre, normalmente o agente activo é formulado com um excipiente apropriado tal como lactose ou amido.
Uma composição farmacêutica representativa para ser utilizada num inalador de pó anidro compreende lactose anidra com uma dimensão de particular entre cerca de 1 pm e cerca de 100 pm e partículas micronizadas de um composto de fórmula 1 ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Essa formulação de pó anidro pode ser feita, por exemplo, por combinação da lactose com o agente activo e depois misturando os componentes. Alternativamente, de desejado, pode-se formular o agente activo sem um excipiente. A composição farmacêutica é então normalmente carregada num doseador de pó anidro, ou em cartuchos ou cápsulas 45 de inalaçao para serem utilizados com um dispositivo de distribuição do pó anidro.
Exemplos de dispositivo de distribuição para inalação de pó anidro incluem Diskhaler (GlaxoSmitKline, Research Triangle Park, NC) (ver, por exemplo, patente norte-americana U.S. No. 5.035.237 para Newell et al.); Diskus (GlaxoSmitKline) (ver, por exemplo, patente norte-americana U.S. No. 6.378.519 para Davies et al.); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (ver, por exemplo, patente norte-americana, U.S. No. 4.524.769 para Wetterlin); Rotahaler (GlaxoSmitKline) (ver, por exemplo, patente norte-americana U.S. No. 4.353.365 para Hallwort et al.) e Handihaler (Boehringer Ingelheim). Outros exemplos de dispositivos de IPA apropriados estão descritos nas patentes norte-americanas U.S. Nos. 5.415.162 para Casper et al., 5.239.993 para Evans, e 5.715.810 para Armstrong et al., e as referências ai citadas.
Ainda noutro enquadramento especifico da presente invenção, a composição farmacêutica que contém o agente activo é administrada por inalação utilizando um inalador com um medidor de dose. Esses inaladores com um medidor de dose descarregam uma quantidade medida do agente activo ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico utilizando um gás propelente comprimido. De acordo com isto as composições farmacêuticas administradas utilizando um inalador com um medidor de dose que normalmente compreendem uma solução ou uma suspensão do agente activo num propelente liquefeito. Pode-se utilizar qualquer propelente liquefeito apropriado incluindo cloro-fluorocarbonos, tal como CCI3F, e hidrofluoroalcanos (HFAs), tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, (HFA 227). Devido às 46 preocupações por os clorofluorocarbonos afectarem a camada do ozono, preferem-se geralmente as formulações contendo HFAs. Outros componentes eventuais adicionais para as formulações de HFA incluem co-dissolventes, tal como etanol ou pentano, e tensioactivos, tal como trioleato de sorbita-no, ácido oleico, lecitina, e glicerina. Ver, por exemplo, a patente norte-americana U.S. No. 5.225.183 para Purewal et al., a patente europeia EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) , e a patente WO 92/22286 {Minnesota Mining and Manufacturing Company).
Uma composição farmacêutica representativa para ser utilizada num inalador com um medidor de dose compreende cerca de 0,01 % até cerca de 5 % em peso de um composto de fórmula I, ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; de cerca de 0 % até cerca de 20 % em peso de etanol; e de cerca de 0 % até cerca de 5 % em peso de tensioactivo; sendo o restante um propelente de HFA.
Essas composições são normalmente preparadas adicionando hidrofluoroalcano arrefecido ou pressurizado a uma embalagem apropriada contendo o agente activo, etanol (se estiver presente) e o tensioactivo (se estiver presente). Para preparar uma suspensão, o agente activo é micronizada e depois combinado com o propelente. A formulação é depois carregada numa bisnaga de aerossol, que forma uma porção de um dispositivo inalador com um medidor de dose. Exemplos de dispositivos inaladores com um medidor de dose desenvolvidos especificamente para serem utilizados com propelentes de HFA são dados nas patentes norte-americanas U.S. Nos. 6.006.745 para Marecki e 6.143.277 para Ashurst et al. Alternativamente, a formulação da suspensão pode ser preparada por pulverização anidra de um revestimento de 47 tensioactivo nas partículas micronizadas de agente activo. Ver, por exemplo, as patentes WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) e WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
Sobre exemplos de processes de preparação de partículas respiráveis e formulações e dispositivos apropriados para a dosagem da inalação ver as patentes U.S. Nos. 6.268.533 para Gao et al-, 5.983.956 para Trofast, 5-874.063 para Briggner et al., e 6.221.398 para Jakupovic et al.; e WO 99/55319 (Glaxo Group Ltd.) e WO 00/30614 (AstraZeneca AB).
Num outro enquadramento, as composições farmacêuticas da presente invenção são apropriadas para administração oral. As composições farmacêuticas apropriadas para administração oral podem estar sob a forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas expectorantes, drageias, pós, grânulos; ou sob a forma de uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo-em água ou de água-em-óleo; ou como um elixir ou um xarope; e similares; cada uma delas contém uma quantidade pré-determinada de um composto da presente invenção, como o ingrediente activo.
Quando se pretendem para administração oral numa forma de dosagem sólida (isto é, como cápsulas, comprimidos, pílulas e similares), as composições farmacêuticas da presente invenção contêm normalmente um composto da presente invenção como o ingrediente activo e um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico. Eventualmente ou alternativamente, essas formas de dosagem sólidas podem também compreender; (1) cargas ou diluentes, tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido 48 silicico; (2) ligantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes de desintegração, tal como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido alginico, alguns silicatos, e/ou carbonato de sódio;. (5) solução de agentes de retardamento, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amónio quaternário; (7) agentes de molhagem, tal como álcool cetilico e/ou monoestearato' de glicerol; (8) absorventes, tal como caulino e/ou argila de bentonite; (9) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno-glicóis sólidos, sulfato de laurilo e sódio, e/ou as suas misturas; (10) agentes corantes; e (11) agentes de tamponamento.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar presentes agentes de libertação, agentes de molhagem, agentes de revestimento, adoçantes, aroma-tizantes e perfumes, conservantes e antioxidantes. Exemplos de antioxidantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteina, b-isulfato de sódio, metabisulfato de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propilo, alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes de quelação de metais, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares. Os agentes de revestimento para comprimidos, cápsulas, pilulas e similares, incluem todos os que se utilizam para revestimento entéricos, tal como ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de acetato de polivinilo 49 (PVAP), ftalato de metilcelulose hidroxipropílica, copo-límeros de ésteres de ácido metacrílico - ácido meta-crílico, trimelitato de acetato de celulose (TAC), celulose carboximetil-etílica (CCME), succinato de acetato de celulose hidroxipropil-metilica (SACHPM), e similares.
Se desejado, as composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser formuladas de modo a providenciar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo utilizando, a título de exemplo, celulose hidroxipropil-metilica em várias proporções; ou outras matrizes de polímeros, lipossomas e/ou microesferas.
Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem eventualmente conter agentes de opacificação e podem ser formuladas de modo a que libertem apenas o ingrediente activo, ou preferencialmente, numa certa porção do tracto gastrointestinal, eventualmente, de uma forma sustentada. Exemplos de composições embebidas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. 0 ingrediente activo pode também estar numa forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos antes.
As formas líquidas de dosagem apropriadas para administração oral incluem, a título de ilustração, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Essas formas líquidas de dosagem normalmente compreendem o ingrediente activo e um diluente inerte, tal como, por exemplo, água ou outros dissolventes, agentes de solubilização e emulsionan-tes, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno-glicol, 1,3-butileno-glicol, óleos 50 (por exemplo, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de sementes, azeite, óleos de rícino e de sésamo), glicerol, álcool, de tetra-hidrofurilo, polietileno-glicois e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e as suas misturas. As suspensões, para além do ingrediente activo, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois de isoestearilo etoxilados, polioxietileno-sorbitol e esteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto, e as suas misturas.
Quando se pretende uma administração oral, as composições farmacêuticas da presente invenção são embaladas, preferencialmente numa forma de dosagem unitária. A expressão "forma de dosagem unitária" significa uma unidade discreta sob o ponto de vista físico para preparar uma dose para um paciente, isto é, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de agente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado quer isoladamente ou em combinação com uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, essas formas unitárias de dosagem podem ser cápsulas, comprimidos, pílulas, e similares.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados transdermicamente utilizando sistemas de libertação transdérmica e excipiente conhecidos. Por exemplo, pode-se misturar um composto da presente invenção com melhoradores de permeação, tal como propileno-glicol, mono-laurato de polietileno-glicol, azacicloalcan-2-onas e similares, e incorporá-lo num adesivo ou num sistema de libertação similar.. Se se desejar, pode-se utilizar nessas composições transdérmicàs, mais excipientes incluindo agentes de gelificação, emulsionantes e tampões. 51
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também conter outros agentes terapêuticos que são co-administrados com um composto de fórmula I, ou de um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Por exemplo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda conter um ou mais agentes terapêuticos seleccionados entre bronco-dilatadores (por exemplo, inibidores de PDE3 (fosfodiesterase), reguladores de adenosina 2b e agonistas do receptor adrenérgico S>2) ; agentes anti-inflamatórios (por exemplo, agentes anti-inflamatórios esteroidais, tal como corticoesteróides; agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEDs) (NSAIDs na terminologia inglesa), e inibidores de PDE4); outros antagonistas dos receptores muscarínicos (isto é, agentes anti-colinérgicos); agentes anti-infecciosos (por exemplo, antibióticos ou antivirais Gram positivos e Gram negativos) ; anti-histaminas; inibidores dè protease; e bloque-adores de aferentes (por exemplo, agonistas de D2 (receptor de dopamina) e reguladores de neurocinina). Num aspecto particular da invenção, o composto da invenção é co-administrado com os agonistas do receptor adrenérgico β2 e um agente anti-inflamatório esteroidal. Os outros agentes terapêuticos podem ser utilizados sob a forma de sais ou solvatos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Adicionalmente, se apropriado, os outros agentes terapêuticos podem ser utilizados como estereoisómeros opticamente puros.
Agonistas do receptor adrenérgico β2 representativos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitol-terol, pirbuterol, levalbuterol e similares, ou os seus 52 sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros agonistas do receptor adrenérgico $>2 que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, 3-(4—{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etiljamino)-hexil]oxij-butil)-benzeno-sulfonamida e 3-(-3-([7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)-heptil]-oxi}-propíl)benzeno-sulfonamida e compostos relacionados descritos na patente WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.); 3-[3-(4 — {[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil)-fenil]etiljamino)hexil]oxijbutil)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona e compostos relacionados descritos na patente WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.); 3—(4 — { [6— ({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}-amino)-hexil]-oxijbutil)-benzeno-sulfonamida, 3-(4-( [6-({(2 S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}-amino)-he-xil]oxijbutil)-benzeno-sulfonamida, 3- (4—{ [6- ({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil)-amino)-hexil]-oxijbutil)-benzeno-sulfonamida, N-{terc-bu-til)-3-(4-([ 6- (((2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxíetil}-amino)hexil]-oxijbutil)benzeno-sulfonamida, N~ (terc-butil)-3-(4-([β-(((2Ξ)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxi-fenil]-2-hidroxietil}amino)-hexil]oxijbutil)-benzeno-sulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-([6-([(2R/S)-2-[3-(formilamí-no)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietilj amino)hexil]-oxi jbutil)-benzeno-sulfonamida e compostos relacionados descritos na patente WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.); 4-((1 R)-2-[(6-(2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}hexiljamino]-1-hidroxie-tilj-2-(hidroximetil).fenol e compostos relacionados descritos na patente WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.); I\7-(2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etilj-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamído-4-hídroxifenil)etilamina e compostos relacionados descritos na patente norte-americana U.S. No. 6.576.793 para Moran et al.; N-(2-[4-(3-fenil-4- 53 metoxifenil)-amino-fenil]-etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina e compostos relacionados descritos na patente norte-americana U.S. No. 6.653.323 para Moran et al.; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Num aspecto particular, o agonista do receptor adrenérgico β2 é um sal cristalino de monoclori-drato de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]-etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etil-ami-na. Quando utilizado, o agonistas do receptor adrenérgico Ii2 estará presente na composição farmacêutica numa quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico. Normalmente, o agonista do receptor adrenérgico β2 estará presente numa quantidade suficiente para providenciar cerca de 0,05 pg até cerca de 500 pg por dose.
Agentes anti-inflamatórios esteroidais representativos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, metil-prednisolona, prednisolona, . dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-di-fluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-lip-hidroxi-16a-me-til-3-oxoandrosta-l, 4-dieno-17Ji-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetra-hidrofuran-3S-ílico) do ácido 6a, 9a-difluoro-llB-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-die-no-17£-carbotioico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster de 17-propionato ou o éster de 17,21-dipropionato), budesonide, flunisolide, ésteres de mometasona (por exemplo, o éster de furoato), triamcinolona-acetonide, rofle-ponide, ciclesonide, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126 e similares, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Quando utilizado, o agente anti-inflamatório esteroidal estará presente na composição farmacêutica numa quantidade efectiva sob o ponto de vista 54 i terapêutico. Normalmente, o agente anti-inflamatório este-roidal estará presente numa quantidade para providenciar de cerca de 0.05 pg a cerca de 500 pg por dose.
Um exemplo de uma combinação é um composto de fórmula I, ou os seus sais, solvatos ou estereoisómeros aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, co-administrados com um agonista fi2 adrenérgico e propionato de fluticasona como o o agente anti-inflamatório esteroidal. Outro exemplo de uma combinação é um composto de fórmula I, ou os seus sais, solvatos ou estereoisómeros aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, co-administrados com um sal cristalino de monocloridrato de N-{2- [4- ( (J?) -2-hidroxi-2-feniletilamino) -fenilj-etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)-etilamina como o agonista do b2~adrenoreceptor, e éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanil-carbonil)oxi]-llft-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-di-eno-171i-carbotióico como o agente anti-inflamatório esteroidal.
Outras combinações apropriadas incluem, por .exemplo, outros agentes anti-inflamatórios, por exemplo, FAINEs (tal como cromoglicato de sódio; nedocromilo sódico; inibidores' de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores midtos de PDE3/PDE4); antagonistas de leucotrieno (por exemplo, monteleukast); inibidores da síntese de leucotrieno; inibidores de iNOS (óxido cítrico sintase); inibidores de protease, tal como inibidores de triptase e de elastase; antagonistas de beta-2 integrina e agonistas ou antagonistas do receptor de adenosina (por exemplo, agonistas de adenosína 2a} ; antagonistas de citocina (por exemplo, antagonistas de quimiocinas tais como, um anticorpo de interleucina (anticorpo de alL), especificámente uma terapia de aIL-4, 55 uma terapia de ctIL-3, ou a sua combinação) ; ou inibidores da síntese de citocina.
Por exemplo, inibidores representativos de fosfodies-terase-4 (PDE4) ou inibidores mistos de PDE3/PDE4 que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a ácido cís-4-ciano'-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-l-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-{3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-me-toxifenil)ciclo-hexan-l-ona; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropil-metoxi-4-difluorometoxifenil)cilo-hexan-l-ol]; como ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexa-no-l-carboxílico e similares, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros inibidores representativos de PDE4 ou inibidores mistos de PDE4/PDE3 incluem AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); CI-1018 ou PD-168787 (Pfizer); compostos de benzodioxole, compostos descritos na patente W099/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); compostos de ptalazinona descritos na patente W099/47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina (Byk-Gulden, agora Altana); arofilina (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); e T2585 (Tanabe Seiiaku).
Antagonistas muscarinicos representativos (isto é, agentes anti-colinérgicos) que podem ser utilizados em combinação e para além dos compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, . nitrato de metilatropina, bromidrato de homatropina, bromidrato de hiosciamina (d, 1)/ bromidrato de escopolamina, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio, metantelina, brometo de propantelina, brometo de anisotropina e metilo, 56 brometo de clidínio, copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida, brometo de mepenzolato, cloreto de tridi-hexetilo (Pathilone), metilsulfato de hexociclio, clori-drato de ciclopentolato, tropicamida, cloridrato de tri-hexifenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 e metoctramina e similares, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; ou, para os compostos listados como um sal, os seus sais alternativos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Anti-histaminas representativas (isto é, antagonistas do receptor de Hi) que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a etanolaminas, tal como maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, cloridrato de difenil-hidramina e dimen-hidrinato; etilenodiaminas, tal como amleato de pirilamina, cloridrato de tripelenamina e . citrato de tripelenamina; alquilaminas, tal como clorfeniramina e acrivastina; piperazinas, tal como cloridrato de hidroxizina, pamoato de, hidroxizina, cloridrato de ciclizina, lactato de ciclizina, cloridrato de meclizina e cloridrato de cetirizina; piperidinas, tal como astemizole, cloridrato de levocabastina, loratadina ou os seus análogos de descarboetoxi, terfenadina e cloridrato de fexofenadina; cloridrato de azelastina; e similares, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ou, para os compostos listados como um sal, os seus sais alternativos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
As doses apropriadas para os outros agentes terapêuticos administrados em combinação com um composto da presente invenção, estão no intervalo de cerca dé 0,05 pg/dia até cerca de 100 mg/dia. 57
As formulações que se seguem ilustram composições farmacêuticas representativas da presente invenção:
Formulação Exemplo A
Um pó anidro para administração por inalação prepara-se como se segue:
Ingredientes_Quantidade
Composto da invenção 0,2 mg
Lactose 25 mg
Processo representativo: Microniza-se o composto da presente invenção e depois mistura-se com lactose. Administra-se o conteúdo do cartucho utilizando um inalador de pó.
Formulação Exemplo B
Prepara-se como se segue uma formulação de pó anidro para ser utilizada num dispositivo de inalação:
Processo representativo: Prepara-se uma composição farmacêutica com uma relação entre o composto micronizado da presente invenção e a lactose,· na formulação a granel, de 1:200. A composição é embalada num dispositivo de inalação capaz de libertar entre cerca de 10 pg e cerca de 100 pg do composto da presente invenção por dose.
Formulação Exemplo C
Prepara-se como se segue um pó anidro para administração por inalação num inalador medidor da dose: 58
Processo representativo: Prepara-se uma suspensão contendo 5 % em peso de um composto da presente invenção e 0,1 % em peso de lecitina, dispersando 10 . g do composto da presente invenção sob a forma de partículas micronizadas com uma dimensão média inferior a 10 pg, numa solução formada por 0,2 g de lecitina dissolvida em 200 mL de água desmineralizada. Pulveriza-se a suspensão anidra e microniza-se o material resultante em partículas com um diâmetro médio inferior a 1,5 pm. Carregam-se as partículas em cartuchos com 1,1,1,2-tetrafluoroetano pressurizado.
Formulação Exemplo D A composição farmacêutica para ser utilizada num inalador com medição da dose prepara-se como se segue:
Processo representativo: Prepara-se uma suspensão contendo 5 % em peso do composto da presente invenção, 0,5 % em peso de lecitina, e 0,5 % em peso de tre-halose, dispersando 5 g de ingrediente activo sob a forma de partículas micronizadas com uma dimensão média inferior a 10 pm numa solução coloidal formada por 0,5 g de tre-halose e 0,5 g de lecitina dissolvidas em 100 mL de água desmineralizada. Pulveriza-se a suspensão anidra e o material resultante é micronizado em partículas com um diâmetro médio inferior a 1,5 pm. Carregam-se as partículas em tubos hermeticamente fechados com 1,1,1,2-tetra-fluoroetano pressurizado.
Formulação do exemplo E
Prepara-se como se segue uma composição farmacêutica para ser utilizada num inalador nebulizador: 59
Processo representativo: Prepara-se uma formulação aquosa de um aerossol para ser utilizado num nebulizador, dissolvendo 0,1 mg do composto da presente invenção em um mL de uma solução de cloreto de sódio a 0,9 % acidificada com ácido cítrico. Agita-se a mistura e submete-se a ultra-sons até o ingrediente activo estar dissolvido. Ajusta-se o pH da solução para um valor num intervalo entre 3 e 8 por meio da adição lenta de NaOH.
Formulação Exemplo F
Preparam-se como se segue cápsulas de gelatina dura para administração oral:
Ingredientes_Quantidade
Composto da invenção 250 mg
Lactose (seca por pulverização) ' 200 mg Estearato de magnésio 10 mg
Processo representativo: Misturam-se os ingredientes cuidadosamente e depois carregam-se numa cápsula de gelatina dura (460 mg de composição por cápsula).
Formulação Exemplo G
Prepara-se uma suspensão se segue:
Ingredientes_
Composto da invenção Ácido fumárico Cloreto de sódio Metil-paraben Propil-paraben para administração oral como _Quantidade 1.0 g 0,5 g 2.0 g 0,15 g 0,05 g 60
Quantidade 25,5 g 12,85 g 1,0 g
Ingredientes
0,035 mL 0,5 mg q.s. para 100 mL Açúcar granulado Sorbitol (solução a 70 %) Veegum k (Vanderbilt Co,) Aromatizante Corantes Água destilada <
Processo representativo: Misturam-se os ingredientes para formar uma suspensão contendo 100 mg de ingrediente activo por 10 mL de suspensão.
Formulação Exemplo H
Prepara-se como se seguè uma formulação injectável:
Ingredientes_Quantidade
Composto da invenção 0,2 g
Solução tampão de acetato de sódio (0,4 M) 2,0 mL HCl (0,5 N) ou NaOH (0,5 N), q.s. para pH 4
Água (destilada, esterilizada) q.s. para 20 mL
Processo representativo: Misturam-se os ingredientes anteriores e ajusta-se o pH para 4 ± 0,5 utilizando HCl 0,5 N ou NaOH 0,5 N.
Utilidade
Espera-se que os compostos de bifenilo da presente invenção sejam úteis como antagonistas dos receptores muscarínicos e por isso, espera-se que esses compostos sejam úteis para o tratamento de condições clinicas reguladas por receptores muscarinicos, isto é, condições clinicas que melhoram com o tratamento com um antagonista 61 de receptor muscarinico. Essas condições clinicas incluem, a titulo de exemplo, distúrbios ou doenças pulmonares incluindo as associadas com a obstrução reversível das vias aéreas, tal como doença pulmonar obstrutiva crónica (por exemplo, bronquite crónica e ofegante e enfizema), asma, fibrose pulmonar, rinite alérgica, rinorreia, e similares. Outras condições clinicas que podem ser tratadas com antagonistas dos receptores muscarínícos são distúrbios do tracto urinário, tal como bexiga super-activa ou hiperactivídade do detrusor e os seus sintomas; distúrbios do tracto gastrointestinal, tal como cólon irritável, doença diverticular, acalasia, distúrbios hipermotílicos gastrointestinais e diarreia; arritmias cardíacas, tal como bradicárdia sinusal; doença de Parkinson; distúrbios cognitivos, tal como doença de Alzheimer; dismenorreia; e similares.
Num enquadramento, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios do músculo liso em mamíferos, incluindo seres humanos e os seus· animais de companhia (por exemplo, cães, gatos etc,). Esses distúrbios do músculo liso incluem, a título ilustrativo, bexiga super-activa, doença pulmonar obstrutiva crónica e cólon irritável.
Quando utilizado para tratar distúrbios do músculo liso ou outras condições mediadas por receptores muscarínícos, os compostos da presente invenção serão normalmente administrados oralmente, rectalmente, parente-ricamente ou por inalação numa dose única diária ou em doses múltiplas diárias. A quantidade de agente activo administrado por dose ou a quantidade total administrada por dia será normalmente determinada pelo médico do paciente e dependerá de factores tais como a natureza e a 62 severidade do estado clinico dos pacientes, do problema que está a ser tratado, da idade e do estado geral de saúde do paciente, da tolerância do paciente ao agente activo, da via de administração e similares.
Normalmente, as doses apropriadas para o tratamento de distúrbios do músculo liso ou outros distúrbios mediados por receptores muscarinicos, estarão no intervalo desde cerca de 0,14 pg/kg/dia até cerca de 7 mg/kg/dia de ingrediente activo; incluindo desde cerca de 0,15 pg/kg/dia até cerca de 5 mg/kg/dia. Para uma pessoa com uma média de 70 kg, a quantidade seria de cerca de 10 p g por dia até cerca de 500 mg por dia de agente activo.
Num enquadramento específico, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios pulmonares ou respiratórios, tais como DPOC ou asma, em mamíferos incluindo seres humanos. Quando utilizados para tratar esses distúrbios, os compostos da presente invenção serão normalmente administrados por inalação em várias doses por dia, numa única dose diária ou uma única dose semanal. Geralmente, a dose para o tratamento de um distúrbio pulmonar estará num intervalo entre cerca de 10 pg/dia e cerca de 200 pg/dia. Tal como se utilize aqui, DPOC inclui bronquite obstrutiva crónica e enfisema (ver, por exemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 343: 269-78 (2000)).
Quando utilizados para tratar um distúrbio pulmonar, os compostos da presente invenção são eventualmente administrados em combinação com outros agentes terapêuticos tal como um agonista do p2-adrenoreceptor; um corticoeste-roide, um agente anti-inflamatório não esteroidal ou as suas combinações. 63
Quando administrado por inalação, os compostos da presente invenção normalmente têm o efeito de produzir broncodilatação- De acordo com isto, num outro aspecto do processo, a presente invenção tem por objecto um processo para' produzir broncondilatação num paciente, compreendendo o processo a administração a um paciente de uma quantidade de um composto da presente invenção que produz broncodilatação. Geralmente, a dose efectiva sob o ponto de vista terapêutico para produzir broncondilatação variará entre cerca de 10 μ g/dia até cerca de 200 pg/dia.
Num outro enquadramento, os compostos da presente invenção são utilizados para tratar a bexiga sobre-activa. Quando utilizados para tratar a bexiga sobre-activa, os compostos da presente invenção serão geralmente administrados numa única dose diária ou em várias doses por dia; preferencialmente numa única dose diária. Preferencialmente, a dose tratar a bexiga sobre-activa variará no intervalo entre cerca de 1,0 até cerca de 500 mg/dia.
Ainda num outro enquadramento, os compostos da presente invenção são utilizados para tratar o síndroma do cólon irritável. Quando utilizados para tratar o sindroma do cólon irritável, os compostos da presente invenção serão normalmente administrados oralmente ou rectalmente numa única dose diária ou em várias doses por dia. Preferencialmente, a dose para o tratamento do sindroma do cólon irritável variará entre cerca de 1,0 até cerca de 500 mg/dia.
Dado que os compostos da presente invenção são antagonistas dos receptores muscarínicos, esses compostos também são úteis como ferramentas de pesquisa para investigar ou sistemas biológicos de estudo ou amostras que 64 têm receptores muscarinicos. Esses sistemas ou amostras biológicos podem compreender receptores muscarinicos Mi, M2, M3, M4 e/ou M5. Qualquer sistema biológico apropriado ou amostra que tenha receptores muscarinicos pode ser utilizado nesses estudos que podem ser realizados quer in vitro quer in vivo. Os sistemas ou amostras biológicos representativos apropriados para esses estudos incluem, mas não se limitam a células, extractos celulares, membranas do plasma, amostras de tecido, mamíferos (tal como murganhos, ratos, cobaias, coelhos, cães, porcos, etc.), e similares..
Neste enquadramento, faz-se contactar um sistema biológico ou uma amostra que compreende um receptor muscarínico com uma quantidade de um composto da presente invenção que antagonize o receptor muscarínico. Os efeitos antagonistas do receptor muscarínico são então determinados utilizando processos e equipamento convencionais, tal como ensaios de ligação de radioligandos e ensaios funcionais. Esses ensaios funcionais incluem alterações mediadas por ligandos no monofosfato cíclico de adenosina intracelular (MFcA, cAMP na terminologia inglesa), alterações mediadas por ligandos na actividade da enzima adenilil-iclase (que sintetiza MFcA), alterações mediadas pelos ligandos na incorporação de 5'-0-(γ-tio)trifosfato de guanosina ([35S]GTPyS) em membranas isoladas por via da permuta de ([35S]GTPyS por GDP (difosfato de guanosina) catalisada pelo receptor, alterações mediadas pelo ligando em iões de cálcio livres intracelulares (medidas, por exemplo, com um leitor de placas de visualização ligadas à fluorescência o FLIPR® da Molecular Devices, Inc.). Um composto da presente invenção irá antagonizar ou diminuir a activação de receptores muscarinicos em um qualquer dos ensaios funcionais listados anteriormente, ou ensaios de uma natureza similar. Uma quantidade de um composto da pre- 65 sente invenção que antagonize o receptor muscarinico estará normalraente num intervalo entre cerca de 0,1 nano/nolar a cerca de 100 nanomolar.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como ferramentas de investigação para descobrir novos compostos que têm actividade antagonista dos receptores muscarínicos. Neste enquadramento, comparam-se os dados de ligação do receptor muscarinico (por exemplo, conforme se pode determinar por meio de ensaios de deslocação de radioligandos in vitro) para um composto de ensaio ou um grupo de compostos de ensaio, com os dados de ligação do receptor muscarinico para um composto da presente invenção para identificar os compostos de ensaio que têm, se tiverem, a mesma ligação de receptor muscarinico ou uma ligação superior. Este aspecto da invenção inclui, como enquadramentos separados, tanto a geração de dados comparativos (utilizando os ensaios apropriados) e a análise dos dados do ensaio para identificar os compostos de ensaio com interesse.
Noutro enquadramento, os compostos da presente invenção são utilizados · para antagonizar um receptor muscarinico num- sistema biológico e um mamifero em particular, tal como murganhos, ratos, cobaias, coelhos, cães, porcos, seres humanos etc. Neste enquadramento, administra-se a um mamífero uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico do composto de fórmula I. Os efeitos da antagonização do receptor muscarinico podem então ser determinados utilizando processos e equipamento convencionais, cujos exemplos foram descritos antes.
Entre outras propriedades, os compostos da presente invenção têm-se mostrado como inibidores potentes da 66 actividade do receptor muscarínico M3. De acordo com isto, num enquadramento especifico, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula I com uma constante de dissociação da inibição (¾) para o sub-tipo do receptor M3 inferior ou igual a 10 nM; preferencialmente, inferior ou igual a 5 nM; (conforme determinado, por exemplo, por meio de um ensaio de deslocamento do radioligando in vitro).
Adicionalmente, também se verificou que os compostos da presente invenção possuem uma duração de acção surpreendente e inesperada. De acordo com isto, num outro enquadramento específico, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula I com uma duração de acção maior ou igual a cerca de 24 horas.
Além disso, verificou-se que os compostos da presente invenção possuem efeitos colaterais reduzidos, tal como boca seca, em doses eficazes quando administradas por inalação quando comparados com outros antagonistas de receptores muscarínicos conhecidos, administrados por inalação (tal como tiotrópio).
Estas propriedades, assim como a utilidade dos compostos da presente invenção, podem ser demonstradas utilizando vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, nos exemplos que se seguem descrevem-se ensaios representativos.
EXEMPLOS
As preparações e os exemplos que se seguem ilustram enquadramentos específicos da presente invenção. Nestes exemplos, as abreviaturas que se seguem, têm os significados indicados: 67 AC adenilil-ciclase ACh acetilcolina ACN acetonitrilo ASB albumina de soro bovino CLER cromatografia liquida de elevada resolução DCM diclorometano (i.e., cloreto de metileno) DIBAL hidreto de di-isobutilalumínio DIPEA lí/N-di-isopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetil-sulfóxido EDC l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida EDCI cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida EDTA ácido etilenodiaminatetra-acético EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FLIPR leitor de placa de visualização fluorométrica HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il- N,Ν,Ν,N'-tetrametilurónio HESS solução salina tamponada de Hank HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetano-sulfónico HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazole HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazole IPA isopropanol
Mih receptor Mi humano clonado M2h receptor M2 humano clonado M3h receptor M3 humano clonado M4h receptor M4 humano clonado M5h receptor M5 humano clonado M5c receptor M5 clonado de chimpanzé MFcA monofosfato 3'-5'-cíclico de adenosina MCh metilcolina MTBE metal-t-butil-éter OHC ovário de hamster chinês 68 SBF soro bovino fetal STFd solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
Qualquer outra abreviatura utilizada aqui, mas não definida, tem o seu significado normal, geralmente aceite. A menos que seja indicado de outra forma, todos os materiais, tal como reagentes, materiais iniciais e dissolventes, foram comprados em fornecedores comerciais (tal como Sigma-Aldrich, Fluka, e similares) e foram utilizados sem mais purificação. A menos que seja indicado de outra forma, as análises por CLER foram realizados utilizando um instrumento Agilent (Paio Alto, CA) da sériellOO equipado com uma coluna Zorbax Bonus RP de 2,1 x 50 mm (Agilent) com uma dimensão de partícula de 3,5. A detecção foi feita por meio da absorvância de UV a 214 nm. As fases móveis utilizadas foram as seguintes (em volume) : A representa ACN (2 %) , água (98 %) e TEA (0,1 %); e B representa ACN (90%), água (10 %) e TFA (0,1 %). Os dados 10-70 de CLER foram obtidos utilizando uma taxa de fluxo de 0,5 ml/minuto de 10 a 70 % de B num gradiente de 6 minutos (sendo o restante A) . Do mesmo modo, os dados 5-35 da CLER e os dados 10-90 da CLER foram obtidos utilizando 5 a 35% B; ou 10 a 90 % de B num gradiente de 5 minutos.
Os dados da espectrometría de massa da cromatorafia líquida (EMCL) fpram obtidos com instrumentos da Applied Biosystems Modelo API-150EX (Foster City, CA) . Os dados da EMCL a 10-90 foram obtidos utilizando 10 a 90 % da Fase móvel B num gradiente durante 5 minutos. 69
Realizou-se uma purificação em pequena escala utilizando um sistema API 150EX Prep Workstation da Applied Biosystems. As fases móveis utilizadas foram as seguintes (em volume): A representa água e 0,05 % de TFA; e B representa ACN e 0,05 % de TFA. Para os programas (normalmente cerca de 3 a 50 mg da dimensão da amostra recuperada) utilizaram-se as seguintes condições: 20 ml/min de velocidade de fluxo; gradientes de 15 minutos e uma coluna Prism RP de 20 mm x 50 mm com partículas de 5 micron (Termo Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA) . Para purificações em larga escala {normalmente uma amostra impura maior do que 100 mg) , utilizaram-se as seguintes condições: 60 ml/min de velocidade de fluxo; gradientes de 30 minutos e uma coluna Microsorb BDS de 41,4 mm x 250 mm com partículas de 10 micron (Varian, Paio Alto, CA).
Preparação 1 Éster piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico .. Aqueceu-se em conjunto bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521 mmole) e 4-hidroxi-N-benzilpiperidina (105 g, 549 mmole) a 70° C durante 12 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para 50 °C e adicionou-se EtOH (1 litro) e depois adicionou-se lentamente HCl 6M (191 mLj . Depois arrefeceu-se a mistura resultante para a temperatura ambiente e adicionou-se formato de amónio (98,5 g, 1,56 mole) e depois fez-se borbulhar vigorosamente azoto através da solução durante 20 minutos. Adicionou-se então paládio em carvão activado (20 g, 10 % em peso numa base anidra) e aqueceu-se a mistura reaccional a 40 °C durante 12 horas, e depois filtrou-se através de uma almofada de Celite. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida e adicionou-se HCl 1M (40 mL) ao resíduo impuro. Ajustou-se 70 então o pH da mistura com NaOH 10 N até a um pH 12. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 150 mL) e secou-se a camada orgânica {sulfato de magnésio), filtrou-se e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 155 g do produto intermédio do titulo (rendimento de 100 %) . CLER (10-70) Rt 2,52; m/z: [M + H+) calcd para C18H20N2O2, 297,15; encontrado, 297,3.
Preparação 2 N-Benzil-N-metilaminoacetaldeido A um frasco de 2 1 com 3 tubuladuras, adicionou-se N-benzil-.W-metiletanolam.ina (30,5 g, 0,182 mole), DCM (0,5 L), DIPEA (95 mL, 0,546 mole) e DMSO (41 mL, 0.728 mole). Utilizando um banho de gelo, arrefeceu-se a mistura para cerca de -10°C e adicionou-se um complexo de trióxido de enxofre e piridina (87 g, 0,546 mole) em 4 porções em intervalos de 5 minutos. Agitou-se a mistura reaccional a -10 °C durante 2 horas. Antes de se retirar o banho de gelo, parou-se a reacçâo por meio da adição de água (0,5 L) . Separou-se a camada aquosa e lavou-se a camada orgânica com água (0,5 L) e salmoura (0,5 L) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se para se obter o composto do titulo que se utilizou sem mais purificação.
Preparação 3 Éster 1-[2-(benzilmetilamino)etil]piperidín-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico A um frasco de 2-L, contendo o produto da preparação 2 em DCM (0,5 L) adicionou-se o produto da preparação 1 (30 g, 0,101 mole) seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio 71 (45 g, 0,202 mole). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e depois parou-se a reacção por adição de ácido clorídrico IN (0,5 L) com agitação vigorosa. Observaram-se três camadas e eliminou-se a camada aquosa. Depois de se lavar com NaOH IN (0,5 L) , obteve-se uma camada orgânica homogénea que depois se lavou com uma solução saturada de NaCl aquoso (0,5 L) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por dissolução numa quantidade mínima de IPA e arrefeceu-se esta solução para 0 °C para formar um sólido que se recolheu e se lavou com IPA frio para se obter 42,6 g do composto do título (rendimento de 95 %) . EM m/z, [M + H+] calcd para C28H33N3O2, 444,3; encontrado, 444,6. Rf = 3,51 min (10-70 ACN: H20, CLER de fase inversa).
Preparação 4 Éster 1-(2-metilaminoetil)piperidin-4-ílico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico A um frasco de Parr para hidrogenação adicionou-se o produto da preparação 3 (40 g, 0,09 mole) e EtOH (0,5 L). 0-frasco foi lavado com azoto gasoso e adicionou-se paládio em carvão activado (15g, a 10 % em peso (base anidra), 37 % peso em peso) em conjunto com ácido acético (20 mL). Manteve-se a mistura no hidrogenador de Parr em atmosfera de hidrogénio (~50 psi) durante 3 h. Filtrou-se então a mistura e lavou-se com EtOH. Condensou-se o filtrado e dissolveu-se o resíduo numa quantidade mínima de DCM. Adicionou-se lentamente acetato de isopropilo (10 volumes) para formar um sólido que se recolheu para se obter 22,0 g do composto do título (rendimento de 7 0 %) . EM m/z: [M + 72 H+] calcd para C21H27N3O2, 354,2; encontrado, 354,3. Rf= 2,96 min (10-70 ACN: H2O, CLER de fase inversa).
Preparação 5 Éster 1—{2 —[(4-formilbenzoil)metilamino]-etil}piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico A um frasco de. 1 1 com 3 tubuladuras, adicionou-se 4-carboxibenzaldehide (4,77 g, 31,8 mmole), EDC (6,64 g, 34,7 minole), HOBT (1,91 g, 31,8 mmole), e DCM (200 mL) . Quando a mistura ficou homogénea, adicionou-se lentamente uma solução do produto da. preparação 4 (10 g, 31,8 mmole) em DCM (100 mL). Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 16 horas e depois lavou-se com água (1 x 100 mL) , HC1 IN (5 x 60 mL) , NaOH IN (1 x 100 mL) salmoura (1 x 50mL), secou-se sobre sulfato sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 12,6 g do composto do titulo (rendimento de 92 %; 85 % de pureza com base na CLER) . EM m/z: [M + H+] calcd para C29H31N3O4, 486, 2; encontrado, 486,4. Rf.12 min (10-70 ACN: H2O, CLER de fase inversa).
Exemplo 1 Éster l-{2-{[4-(4-carbamoiZpiperidin-l-ilmetil)benzoil]me^ tilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâ-mico
A um frasco de 2 1 com 3 tubuladuras, adicionou-se isonipecotamida (5,99 g, 40,0 mmole), ácido acético (2,57 73 mL), sulfato de sódio (6,44 g) e ΓΡΑ (400 mL), Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0-10 °C com um banho de gelo e adicionou-se lentamente uma solução do produto da preparação 5 (11 g, 22,7 mmole) em IPA (300 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e depois arrefeceu-se para 0-10°C. Adicionou-se em porções triacetoxiboro-hidreto de sódio (15,16 g, 68,5 mmole) e agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 16 h. Concentrou-se então a mistura reaccional a pressão reduzida até a um volume de cerca de 50 mL e acidificou-se está mistura com HC1 IN (200 mL) até a um pH 3. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e depois extraiu-se com DCM (3 x 250 mL) . Arrefeceu-se então a fase aquosa para 0-5 °C com um banho de gelo e adicionou-se uma solução aquosa a 50 % de NaOH para ajustar o pH da mistura para 10. Extraiu-se então esta mistura com acetato de isopropilo (3 x 300 mL) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (100 mL), salmoura (2 x. 50 mL), secaram-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 10,8 g do composto do título (rendimento de 8 0 %. EM m/z: [M + H+] calcd para C35H43N5O4, 598,3; encontrado, 598,6. Rf= 2,32 min (10-70 ACN: H2O, CLER de fase inversa).
Exemplo IA
Também se preparou éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpipe-ridin-l-ilmetil)benzoil]metilamino)etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico sob a forma de um sal de difosfato utilizando o seguinte processo:
Combinou-se 5,0 g do produto do Exemplo 1 com 80 ml de IPAiACN (1:1). Adicionou-se 4,0 ml de água e aqueceu-se a mistura para 50 °C sob agitação, formando uma solução 74 clara. Adicionou-se-lhe, gota a gota, a 50 DC, 16 ml de ácido fosfórico 1M. Agitou-se a solução turva resultante a 50 °C durante 5 horas, depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente, sob uma ligeira agitação, durante a noite. Recolheram-se os cristais resultantes por filtração e secou-se ao ar durante 1 hora, depois em vácuo durante 18 horas, para se obter o sal de difosfato do composto do titulo (5,8 g, rendimento de 75 %) sob a forma de um sólido branco cristalino (pureza de 98,3 % por CLER).
Exemplo 1B
Também se preparou o éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpipe-ridin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico sob a forma de um sal de mono-sulfato utilizando o seguinte processo.
Recolheu-se 442 mg do produto do Exemplo 1 (0,739 mmole de material 96 % puro) em 5 ml de H20:ACN (1: 1) e adicionou-se lentamente 1,5 ml de ácido sulfúrico IN, enquanto se monitorizava o pH. Ajustou-se o pH até aprox. pH 3,3. Filtrou-se a solução clara através de um filtro de 0,2 micron, congelou-se e liofilizou-se até à secagem. Dissolveu-se 161 g do material liofilizdo em 8,77 ml de IPA:ACN (10:1). Aqueceu-se a suspensão colocando o frasco num banho de água previamente aquecido a 70°C durante 1,5 horas. Formaram-se goticulas de óleo no prazo de 5 minutos. Baixou-se a temperatura para 60°C e aqueceu-se a mistura durante mais 1,5 horas, seguido de um aquecimento a 50 °C durante 40 minutos, a 40 °C durante 40 minutos, depois a 30 °C durante 45 minutos. Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. No dia seguinte, visualizou-se o material ao microscópio e observaram-se agulhas e placas. Aqueceu-se 75 então o material a 40°C durante 2 horas, a 35 °C durante 30 minutos, e depois a 30 °C durante 30 minutos. Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer l.entamente até à temperatura ambiente. Filtrou-se então o sólido e secou-se utilizando uma bomba de vácuo durante 1 hora para se obter o sal de mono-sulfato do composto do titulo (117 mg, rendimento de 73 %).
Exemplo 1 C
Também se preparou ' o éster 1—(2— {[4-(4-carbamoil-piperidin-l-ilmetil)benzoil]- metilamino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico sob a forma de um sal de dioxalato utilizando o seguinte processo. Récolheu-se 510 mg do produto do Exemplo 1 (0,853 mmole de material 96 % puro) em 5 ml de H20:ACN (1: 1) e adicionou-se lentamente 1,7 ml de ácido oxálico aquoso 1M, enquanto se monitorizava o pH. Ajustou-se o pH até aprox. pH 3,0. Filtrou-se a solução clara através de um filtro de 0,2 .micron, congelou-se e liofilizou-se até à secagem. Dissolveu-se 150 g do material liofilizdo em 13,1 ml de IPA a 94 %/H20 a 6%. Agitou-se a mistura num banho de água pré-aquecido a 60 °C durante 2,5 horas. Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. Refrigerou-se o frasco a 4 °C. Passados 6 dias, observou-se um material oleoso com o que parecia ser um cristal nos lados do frasco. Deixou-se então o frasco atingir a temperatura ambiente, momento em que se adicionaram grãos (síntese descrita antes) e deixou-se em repouso durante 16 dias. Durante este tempo, observaram-se mais cristais á aparecer na solução. Filtrou-se então o sólido e secou-se utilizando uma bomba de vácuo durante 14 76 horas para se obter o sal de dioxalato do composto do título (105 mg, rendimento de 70%). Síntese dos grãos
Recolheu-se 510 mg do produto do Exemplo 1 (0,853 inmole de material 96 % puro) em 5 ml de tbOiACN (1: 1) e adicionou-se lentamente 1,7 ml de uma solução aquosa 1M de ácido oxálico, enquanto se monitorizava o pH. Ajustou-se o pH até aprox. pH 3,0. Filtrou-se a solução clara através de um filtro de 0,2 micron congelou-se e liofilizou-se até à secagem para se obter um sal de dioxalato. Dissolveu-se 31,5 mg deste sal de dioxalato em 2,76 ml de IPA a 94 %/fÍ20 a 6%. Agitou-se a mistura num banho de água pré-aquecido a 60 °C durante 2,5 horas. Passados 25 minutos, toda a amostra estava em solução.. Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. No dia seguinte, apareceu uma pequena quantidade de material viscoso. Refrigerou-se o frasco a 4 °C. Passados 4 dias, o material viscoso ainda estava presente. Deixou-se então o frasco atingir a temperatura ambiente e observou-se um mês mais tarde. O material pareceu ser sólido, e observou-se ao microscópio que era cristalino. Filtrou-se então o sólido e secou-se utilizando uma bomba de vácuo durante 1 hora para se obter um sal de dioxalato (20 mg, rendimento de 63,5 %).
Exemplo 1 D
Também se preparou o éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-l-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico sob a forma de um cristal de base livre. Utilizando o processo que se segue. 77
Dissolveu-se 230 mg do produto do Exemplo 1 em 0,2 ml de HjOrACN (1:1), utilizando um ligeiro aquecimento. Depois aqueceu-se a mistura num banho de água a 70 °C durante 2 horas. Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer lentamente até à temperatura ambiente depois refrigerou-se a 4 °C durante 1 hora. Adicionou-se então 50 μΐ de água (sem óleo) , seguida da adição de 40 μΐ de ACN para se obter novamente a amostra em solução. Adicionam-se os grãos (cuja síntese é descrita a seguir) com uma agitação ligeira à temperatura ambiente. Começaram a formar-se cristais e deixou-se a mistura em repouso durante a noite, com uma ligeira agitação. No dia seguinte, aplicou-se um ciclo de aquecimento e arrefecimento (30 °C durante 10 minutos, 40 °C durante 10 minutos, depois 50 °C durante 20 minutos). Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer durante a noite com uma ligeira agitação. No dia seguinte, aplicou-se um segundo ciclo de áquecimento/arrefecimento (60 °C durante .1 hora, com dissolução observada a 70°C). Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer durante a noite com uma ligeira agitação. No dia seguinte, estavam presentes cristais e aplicou-se um terceiro ciclo de aqueci-mento/arrefecimento (60 °C durante 3 horas). Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer durante a noite com uma ligeira agitação. No dia seguinte. No dia seguinte aplicou-se um ciclo de aquecimento/arrefecirnento (60 °C durante 3 horas, arrefeceu-se lentamente, depois a 60 °C durante 3 horas). Retirou-se a fonte de calor e deixou-se a mistura arrefecer durante a noite com uma ligeira agitação. Passados 3 dias, filtrou-se o sólido e colocou-se numa linha de vácuo forte para eliminar todo o dissolvente e obteve-se um cristal de base livre do' composto do título. 78 Síntese dos grãos
Dissolveu-se 109 mg do produto do Exemplo 1 em 0,56 ml de H20:ACN (1:1). Deixou-se a suspensão num frasco (com a tampa ligeiramente colocada no topo) para permitir um tempo de evaporação mais lento. Colocou-se o frasco num ambiente com uma corrente de azoto, embora o azoto não se tenha utilizado para a evaporação, apenas para o ' ambiente. No primeiro dia era visível um precipitado, que se observou ao microscópio que era cristalino. Colocou-se então o sólido numa linha de vácuo forte para eliminar todo odissolvente para se obter um cristal de base livre. Recuperação quantitativa, 97,8 % puro por CLER.
Exemplo 1E
Também se preparou o éster l-(2-{[4-(4-carbamoilpipe-ridin-l-ílmetíl)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico sob a forma de um cristal de base livre utilizando o processo alternativo que se segue.
Dissolveu-se 7 0 mg do produto do Exemplo 1 em 0,1 ml de ACN. Depois da adição de 0,3 ml de MTBE, a solução ficou turva. Adicionou-se mais 50 μΐ de ACN was para tornar a solução clara (155 mg/ml ACN:MTBE = 1:2). Deixou-se a mistura no frasco e tapou-se. No dia seguinte apareceu um sólido. Filtrou-se então o sólido e colocou-se numa linha de vácuo forte para eliminar todo o dissolvente para se obter um cristal de base livre do composto do título. 79
Exemplo 2 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-benzoil]-etilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcar-bâmico
Utilizando o processo do Exemplo 1, e substituindo na preparação 2 N-benzil-N-metiletanolamina por N-benzil-N-etiletanolamina, preparou-se o composto do titulo. EM m/z: [M + H+] calcd para C36H45N5O4, 612,3; encontrado, 612,6.
Preparação 6 Éster l-(2-{[4-(4-metilesterpiperidin-l-ilmetil)benzoil]me-tilamino}-etil)piperidin-4-ilico do ácido bifen.il-2-ilcar-bâmico
A um frasco de lOOml de três tubuladuras adicionou-se isonipecotato de metilo (344 mg, 2,4 mmole), ácido acético (136 μΐ) , sulfato de sódio (341 mg) e IPA (20 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0-10 °C com um banho de gelo e adicionou-se lentamente uma solução do produto da Preparação 5 (600 mg, 1,24 mmole) em IPA (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois arrefeceu-se para 0-10 °C. Adicionou-se, em porções, triacetoxiboro-hidreto de sódio (763 mg, 3,6 80 ininole) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrou-se então a mistura reaccional a pressão reduzida até a um volume de cerca de 5 ml e diluiu-se com DCM (50 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas com HCl 0.5N (2 x 30 ml), água (2 x 30 mL) , salmoura (2 x 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 700 mg do composto do titulo, (rendimento de 92 %. EM m/z: [M + H+] calcd para C36H44N4O5, 612,8; encontrado, 613,5.)
Exemplo 3 Éster 1-(2-{metil[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-benzoil]amino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmieo
A ,um frasco de 4 ml adicionou-se o produto da Preparação 6 (61,2 mg, 0,1 mmole) e metilamina (1 ml, 2M em MeOH). Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C durante 72 horas e purificou-se CLER preparativa para se obter 46,9 mg do composto do titulo. (EM m/z [M + H+] calcd para C36H45N5O4, 611,8; encontrado, 612,4.)
Exemplo 4 Éster 1—(2—{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)ben-zoil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâraico
81
Utilizando o processo do Exemplo 3, e substituindo a metilamina (1 ml, 2M em MeOH) por etilamina (1 ml, 2M em EtOH), preparou-se o composto do título. (EM m/z: [M + H+] calcd para C37H47N5O4, 625,8; encontrado, 626, 4.)
Exemplo 5 Éster 1-(2-{metil-[4-(4-metil- [4- (4-propilcarbamoilpiperi-din-l-ilmetil)benz;oil]amino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico
A um frasco de 4 ml adiciona-se o produto da preparação 6 (61,2 mg, 0,1 mmole) e propilamina (1 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C durante 24 horas e purificou-se por meio de CLER preparativa para se obter 39,5 mg do composto do titulo. (EM m/1; [M + H+] calcd para C38H49N5O4, 639,8; encontrado, 64 0,4.)
Exemplo 6 Éster 1- (2-{ [4- (4-isopropilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil) -benzoil]-metilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico
82
Utilizando o processo do Exemplo 5, e substituindo a propilamina (1 ml) por isopropilamina (1 ml) , preparou-se 27,8 mg do composto do titulo. (EM m/1: [M + H+] calcd para C38H49N5O4, 639.8; encontrado, 640.4.)
Preparação 7 Éster 1-(2-boc-aminoetil)piperidin-4-ilico do ácido bife-ni1-2-i1carbâmico A um frasco de 1-L flask, contendo o produto da preparação 1 (25,4 g, 85,6 mmole) em DCM (0,43 L) adicionou-se DIPEA (29,9 mL, 171,1 mmole) e brometo de 2-(Boc-amino)-etilo (21,8 g, 94,4 mmole). Aqueceu-se então a mistura reaccional até 50 °C durante a noite (~18 horas). Passada essa noite, arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C para induzir a precipitação do produto. Filtrou-se o precipitado e recolheu-se para se obter o composto do titulo com um rendimento de 42 % (15,8 g). EM m/1: [M + H+] calcd para C25H33N3O4, 439,3; encontrado, 440, 4.
Preparação 8 Éster 1-(2-aminoetil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico
Adicionou-se o produto da preparação 7 (3,5 g, 8,1 mmole) a DCM: TFA a 1:1 (50 mL) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois desta operação estar completa, diluiu-se a mustura reaccional com DCM (125 mL) e lavou-se a mistura com NaOH IN (200 mL) . Lavou-se então a camada orgânica com água (200 mL), NaCl (sat.) (200 mL), secou-se sobre Ka2S04 e depois filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente a pressão 83 reduzida. 0 material impuro era suficientemente puro para ser utilizado sem mais purificação. Obteve-se o composto do titulo com um rendimento de 94 % (2,6 g, 7,6 mmole). EM m/1 [M + H+] calcd para C20H25N3O2, 339,2; encontrado, 339,6.
Preparação 9 Ácido 2-fluoro-4-formil-benzo±co
Arrefeceu-se para -78 °C, durante 4 horas, uma solução agitada de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (2,5 g, 15,2 mmole) em DCM (100 mL) e adicionou-se-lhe, gota a gota, DIBAL (30 mL, 45,4 mmole, a 25 % em tolue.no), com cautela devido à libertação de H2. Deixou-se em agitação a -7 8 °C durante 4 horas. Parou-se a reacção por via da adição de MeOH- (10 mL), com cautela devido à libertação de H2. Lavou-se então a camada orgânica com HC1 IN-(100 mL), água (100 mL) , NaCl (sat.) (100 mL) , secou-se sobre -MgSCU e depois filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente pressão reduzida. 0 material impuro era suficientemente puro para ser utilizado sem mais purificação. Obteve-se o composto do titulo com um rendimento de 78 % (2,0 g, 11,9 mmole).
Exemplo 7 Éster l-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluoro-benzoilami.no]etilJpiperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico
84
Utilizando o processo do Exemplo 1 e, na preparação 5, substituindo o produto da preparação 4 pelo da preparação 8 e substituindo o 4-carboxibenzaldeído pelo produto da preparação 9, preparou-se o composto do titulo. EM m/1: [M + H+] calcd para C34H40FN5O4, 601,7; encontrado, 602,2.
Exemplo 8 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmeti[) -2-fluoro-benzoil]meti[amino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico
Utilizando o processo do Exemplo 1 e, na preparação 5, 4-carboxibenzaldeído pelo produto da preparação 9, preparou-se o composto do título. MS m/z [M + H+] calcd para C35H42FN504, 615,8; encontrado, 616,2
Preparação 10
Dietilamida do ácido piperidin.o-4-carboxílico A uma solução agitada do ácido 1-terc-butoxi-carbonilpiperidino-4-carboxílico (5 g, 22,0 inmole) em DMF (100 mL) adicionou-se dietilamina (4,6 mL, 44 mmole), trietilamina (9,1 mL, 66,0 mmole), HOAt (22,0 mL, 0,5 M em DMF, 22,0 mmole) e finalmente EDCI (8,4g, 44 mmole).
Deixou-se em agitação durante 14 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se depois o dissolvente a pressão reduzida. Recolheu-se a mistura em DCM (1-00 mL) . Lavou-se 85 então a camada orgânica com água (100 mL), HC1 IN (100 mL), NaCl (sat.) (100 mL), secou-se sobre MgS04 e depois filtrou-se. À camada orgânica adicionou-se TFA (33 mL) . Deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Eliminou-se depois o dissolvente a pressão reduzida. Recolheu-se a mistura em DCM (100 mL). Lavou-se então a camada orgânica com NaOH IN (100 mL), água (100 mL) , NaCl (sat.) (100 mL) , secou-se sobre MgSOa e depois filtrou-se. Eliminou-se depois o dissolvente a pressão reduzida. O material impuro era suficientemente puro para ser utilizado sem mais purificação. Obteve-se o composto do titulo com um rendimento de 86 % (3,5 g, 19,0 mmole).
Exemplo 9 Éster l-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico
Utilizando o processo do Exemplo 1 e, na preparação 5, substituindo 4-carboxibenzaldeído pelo produto· da preparação 9 e substituindo o produto da preparação 4 pelo produto da preparação 8, no Exemplo 1, substituindo a isonipecota-mida pelo produto da preparação 10, preparou-se o produto do titulo. EM m/1: [M + H+] calcd for C38H48FN5O4, 657,8; encontrado, 658,4.
Exemplo 10 86 Éster 1-(2-{[4-<4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilainino) efcil)piperidi:n-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico
Utilizando o processo do Exemplo 1 e, na preparação 5, substituindo 4-carboxibenzaldeido pelo produto da preparação 9 e, no Exemplo 1, substituindo a isonipecotamida pelo produto da preparação 10, preparou-se o composto do titulo. EM m/1: [Μ + H4"] calcd para C39H50FN5O4, 671,9; encontrado, 672,4.
Exemplo 11 Éster l-(2-{ [4~(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)bein-zoil]-metilamino}etil)piperidin-4-ílicò do ácido bifenil-2-ilcarbâmico
Utilizando o processo do Exemplo 1 mas substituindo a isonipecolamida pelo produto da Preparação 10, preparou-se o composto do titulo. EM m/1: [M + H+] calcd para C39H5iN504, 653,9; encontrado, 654,4.
Exemplo 12 87 Éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifen.il-2-ilcarbâmico
Utilizando o processo do Exemplo 1 mas substituindo a isonipecolamída pela dietilamida do ácido piperidino-3-(S)-carboxílico, preparou-se o composto do título- MS m/z: [M + H+] calcd para C39H5iN504, 653, 9; encontrado, 654,4. A preparação da dietilamida do ácido piperidino-3-(S)-carboxílico foi feita de acordo com Chirality 7 (2): 90-95 (1995).
Preparação 11 Ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il]-etil}-2,5-dibromo-N-metiltereftalâmico A um frasco de 100 mL contendo o produto da Preparação 1 (2,5 g, 7,1 iranole) em DMF (20 mL) adicionou-se ácido 2,5-dibromotereftálico (6,88 g, 21,2 mmole) seguido de DIPEA (1,6 mL, 9,2 mmole) e HATU (3,23 g, 8,5 mole). Agitou-se a pasta amarela à temperatura ambiente durante 3 horas (todo o material em solução depois da reacção estar completa). Diluiu-se a mistura reaccional com DCM (200 mL). Adicionou-se à solução NaOH IN (150 mL) e MeOH (quantidade mínima adicionada de modo a dissolver o precipitado branco fino que se observou no seguimento da adição da base). Transferiu-se a para um funil de separação e eliminou-se a camada aquosa. Lavou-se a camada orgânica com HC1 IN (1 x 88 150 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 7 g do composto do título (rendimento > 100 % devido à presença de DMFresidual). Utilizou-se este material sem mais purificação. EM m/1: [M + H+] calcd para 0296296^^05, 659,4; encontrado, 660,3. Rr= 3,39 min (2-90 ACN: H2O, CLER de fase inversa).
Preparação 12 Éster metílico do ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)-piperidin-l-il]etil}-2,5-dibroano-N-metiltereftalâmico A um frasco de 100 mL contendo o produto da Preparação 11 (7,0 g, 10,6 mmole) adicionou-se uma solução de tolueno/ MeOH (9:1, 70 mL). Nem todo o material sólido se dissolveu, por isso adicionou-se 3 mL de MeOH. Arrefeceu-se a solução para 0°C num banho de gelo e adicionou-se, por meio de uma seringa, trimetilsilildiazometano (solução 2,0 M em hexa-nos, 6,3 mL, 12,7 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Passadas 2 horas de agitação, as análises por CLER e EM indicaram que a reacção não estava completa. Adicionou-se mais trimetilsilildiazometano (10,0 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 70 horas. Embora as análises por CLER tenham indicado que a reacção não estava completa, adicionou-se ácido acético (15 mL) à mistura reaccional e concentrou-se a solução resultante a pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de MeOH em DCM a 2 % a 5% como o eluente para se obter 2,32 g do composto do título (rendimento de 49 %) . EM m/1: [M + H+] calcd para C3(jH3iBr2N305, 673,4; encontrado, 674,3. Rf= 4,26 min (2-90 ACN: H20, CLER de fase inversa). 89
Preparação 13 Éster l-{2-[(2,5-dibromo-4-hidroximetibenzoil)-metilamino]-etil}-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico A um frasco de 100 mL contendo o produto da Preparação 12 (2,2 g, 3,3 mmole) adicionou-se THF (35 mL) . Utilizando um banho de gelo, arrefeceu-se a mistura para cerca de 0 °C e adicionou-se, por meio de uma seringa, uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 1,0 M em THF, 6,6 mL, 6,6 mmole). Agitou-se a pasta resultante à temperatura ambiente durante 4 h. Parou-se a reacção por meio da adição de NaOH IN (100 mL). Separou-se a camada aquosa e lavou-se a camada orgânica com salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida (80,2 % puro por CLER). Purificou-se uma porção do produto impuro por CLER preparativa (20-40 ACN: H2O, CLER de fase. inversa) para se obter 317 mg do sal de TFA. Repartiu-se o sal de TFA do produto desejado entre EtOAc (10 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Lavou-se a camada orgânica com salmoura (5 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 223,6 mg do composto do título. EM m/1: [M + H+] calcd para C2gH3iBr2N304, 645,4; encontrado, 646,3. Rf= 3,56 min (10-70 ACN: H20, CLER de fase inversa).
Preparação 14 Éster 4-({2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-l-il]-etiljmetilcarbainoil)-2,5-dibromobenzilico do ácido metano-sulfónico A um frasco de 25 mL contendo o produto da Preparação 13 (223,6 mg, 0,346 mmole) adícionou-se DCM (10 mL) seguida 90 de DIPEA (135,5 pL, 0,778 mmole) e cloreto de metano-sulfonilo (41 pL, 0,528 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então à mistura reaccional uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Eliminou-se a camada aquosa e lavou-se a camada orgânica com salmoura (5 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 229 mg do composto do titulo (rendimento de 91 %) . EM m/1: [M + H+] calcd para C3oB33Br2N3Q6S, 723,5/ encontrado, 724,3. Rf = 3,77 min (10-70 ACN: H2O, CLER de fase inversa).
Exemplo 13 Éster 1- {2-{ [2,5-dibromo-4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilme-til)-benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifeni1-2-i1carbâmico
A um frasco de 25 mL contendo o produto da Preparação 14 (229 mg, 0,316 mmole) adicionou-se isonipecotamida (48,7 mg, 0,380 mmole), DIPEA (110,2 pL, 0,633 mmole), e ACN (4 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 63 horas à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. Diluiu-se então a mistura reaccional com DCM (15 mL) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se o produto para a camada aquosa utilizando HC1 1,0 N (2 x 10 mL) . Lavou-se a camada aquosa com DCM (2 x 15 mL) e ajustou-se o pH para 10-11 utilizando NaOH 1.0 N. Extraiu-se então esta mistura com DCM (3 x 20 mL) e lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se 91 obter o composto do título. EM ia/1: [M + H+] calcd para C35H4iBr2N504, 756,5; encontrado, 756,3. Rf= 2m65 min (10-70 ACN: H2O, CLER de fase inversa).
Exemplo 14 Éster 1- (2 — { [4- (2-carbamoil-piperidin.-l-ilmetil)benzoil] -metilaminojetil)piperidin-4-ilico . do ácido bifenil-2-il-carbâmico
Preparou-se o composto do título utilizando os processos descritos no Exemplo 1, e substituindo os materiais iniciais apropriados. EM m/1 [M + H+] calcd para C35H43N5O4, 598,3; encontrado, 597,8.
Exemplo 15 Éster 1-< 2 — {[4-(4-carbamoil-piperidia-l-ilmetil)-2-metoxi-benzoil]metilamino}-etil)piperidin-4-ilico do ácido bife-ni1-2-i1-carbâmico
A uma solução agitada de ácido 4-bromo-3-metoxi-benzoico (15,0 g, 58 mmole) em DMSO (150 mL) adicionou-se NaHC03 (20,0 g, 230 mmole). Aqueceu-se a 80 °C durante 18 horas. Arrefeceu-se então a mistura reaccional para a temperatura ambiente e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se então a mistura reaccional em DCM 92 (200 mL) e lavou-se com HCl 1.0 N (100 mL), água (100 mL), NaCl (sat.) (100 mL), secou-se sobre MgS04 e depois filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O material impuro era suficientemente puro para ser utilizado sem mais purificação. Obteve-se o produto, éster metílico do ácido 4-formil-3-metoxibenzoico, com um rendimento de 79 % (8,9 g, 45,8 mmole). A uma solução agitada de éster metílico do ácido 4— formil-3-metoxi-benzoico (5,0 g, 26 mmole) em álcool terc-butílico (200 mL) adicionou-se NaH2P04-2H20 (3,6 g, 26 mmole) , água (50 mL) , 2-metil-2-buteno (11 mL, 104 mmole), e finalmente NaC102 (7,02 g, 78 mmole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Eliminou-se então o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se então a mistura reaccional impura em DCM (200 mL) e extraiu-se o produto com NaOH IN (200 mL). Lavou-se a camada aquosa com DCM (200 mL) e depois neutralizou-se com HCl 6N (~40 mL) e extraiu-se o produto com DCM (200 mL) . Depois lavou-se a camada orgânica com água (100 mL) , NaCl (sat.) (100 mL) , secou-se sobre MgS04 e depois filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. O material impuro era suficientemente puro para ser utilizado sem mais purificação. Obteve-se o produto, éster 4-metílico do ácido 2-metoxitereftálico com um rendimento de 47% (2,4 g, 12,3 mmole). A uma solução agitada de éster 4-metílico do ácido 2-metoxitereftálico (450 mg, 2,1 mmole) em DMF (10 mL) adicionou-se EDC (630 mg, 3,3 mmole), HOAt (2,4 mL, 1,18 mmole, 0,5M em DMF) e DIPEA (1,3 mL, 7,05 mmole). Quando a mistura ficou homogénea, adicionou-se lentamente uma solução do produto da Preparação 4 (830 mg, 2,4 mmole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente 93 durante 16 horas e depois lavou-se com água (100 mL) , HC1 IN (100 mL), NaOH IN (100 ml.), salmoura (100 mL), secou-se sobre MgSCU, filtrou-se e concentrou-se para se obter um produto de éster com um rendimento de 89 % (1,04 g, 1,9 * mmole) . EM m/1: [M + H+] calcd para C3iH35N306, 545, 6; encontrado, 546,6. A uma solução agitada deste produto de éster (1,0 g, 1,8 mmole) em THF (100 mL) a 0°C, adicionou-se metanol (57 pL, 1,8 mmole), seguido de L1AIH4 (1,8 mL, 1,8 mmole, 1,0 M em THF). Retirou-se o banho de gelo, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. Parou-se a reacção com HC1 IN (aq) a 0 °C até não haver mais borbulhagem, continuando-se a agitação durante 10 minutos. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Recolheu-se a mistura reaccional em DCM (100 mL) e lavou-se com água (100 mL) , NaCl (sat.) (100 mL), secou-se sobre MgS04 e depois filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Obteve-se um produto de álcool com um rendimento de 89 % (831 mg, 1,6 mmole). EM m/1: [M + H+] calcd para C3oH35N305, 517,6; encontrado, 518,6. A uma solução agitada deste produto de álcool (78 mg, 1,5 mmole) em DCM (2,5 mL) a -15 °C adicionou-se DMSO (130 pL, 22,5 mmole), DIPEA (130 pL, 7,5 mmole). Adicionou-se à solução um complexo de trióxido de enxofre -piridina (240 mg, 15 mmole). Passados 30 minutos, parou-se a reacção com H2O (43 mL) . Separaram-se as duas camadas, secou-se a camada orgânica sobre MgS04, filtrou-se e utilizou-se o produto de aldeído directamente na reacção seguinte.
Utilizando o processo do Exemplo 1 mas substituindo o produto da preparação 5 por este aldeído,, preparou-se o 94 composto do titulo. EM m/1: [M + H+] calcd para C36H45N5O5, 627,3; encontrado, 62,2.
Utilizando os processos aqui descritos e substituindo os materiais iniciais apropriados, prepararam-se os seguintes compostos:
Exemplo 16 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino)etil)piperidin-4-ili-co do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C33H41N5O4S, 604,3; encontrado 604,2.
Exemplo 17 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoil- piperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)-pi-peridin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C37H49N504S, 660, 4; encontrado 660, 4.
Exemplo 18 - Éster 1-(2-{ [5-((R)-3-dietilçarbamoilpi-peridin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bífenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C36H47N5O4S, 64 6,3; encontrado 64 6, 4.
Exemplo 19 -Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbanil]amino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C32H39N5O4S, 590,3; encontrado 5 90,2.
Exemplo 20 ~ Éster l-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoil-pi-peridin-l-ilmetil}-lH-pirrole-2-carbonil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C37H5oN604, 643,4; encontrado 643,2.
Exemplo 21 - Éster 1-(2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-lH-pirrole-2-carbonil] metilamino}etil)piperidin- 95 4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico.. EM m/1: [M + H+] calcd para C33H42N6O4, 587,3; encontrado 587,2.
Exemplo 22 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoil- piperidin-l-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino)etil)-pipe-ridin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M i H+] calcd para C37H49N505, 644,4; encontrado 64 4,4.
Exemplo 23 - Éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoil- piperidin-l-ilmetil ) furan-2-carbonil]metilamino}etil}pipe-ridin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C37H49N5O5, 644,4; encontrado 644,4.
Exemplo 24 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-l- ilmetil)furan-2-carbonil]-amino} etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C32H33N505, 574,3; encontrado 574,2.
Exemplo 25 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoil- piperidin-l-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C36H47NSO5, 630,4.
Exemplo 26 - Éster 1—[2—({3—[4—(3 carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1 [M + H+] calcd para C37H47N5O4, 62 6,4; encontrado 625,8.
Exemplo 27 - Éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ilico 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fenil]proprio-nilJmetilamino)etil]piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C37H47N5O4, 626, 4; encontrado 625,8. 96
Exemplo 28 - Éster 1-(2-{ 3-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C3SH45N5O4, 612,4; encontrado 611,8.
Exemplo 29 - Éster l-(2-(3-[4-(4-dietilcarbamoil-pipe-ridin-l-ilmetilfenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [Μ + H+] calcd para C40H53N5O4, 668, 4; encontrado 667,9.
Exemplo 30 - Éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoil pipe-ridin-l-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-il-carbâmico. EM m/1: [M + H+] calcd para C40H53N5O4, 668,4; encontrado 667,9.
Utilizando os processos descritos aqui e substituindo apropriadamente os materiais iniciais, podem preparar-se os compostos qpe se seguem:
Exemplo 31 - Éster 1—{2 —[4-(4-carbamoil-piperidin-l-ilmetil)benzoilamino]etil}piperídin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico;
Exemplo 32 - Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-· ilmetil)-2-cloro-benzoil]rnetil-amino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico;
Exemplo 33 - Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; e
Exemplo 34 - Éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. 97 1
Ensaio 1
Ensaio de ligação do radioligando A. Preparação da membrana das células que expressam os sub-tipos dos receptores muscarinicos Mih, M2h, M3h e M4h
As linhas de células de OHC que expressam estavelmente os sub-tipos de receptores muscarinicos humanos clonados Mih, M2h, M3h e M4h, respectivamente, cresceram até próximo da confluência num meio que consistia em meio de HAM F-12 complementado com SBF a 10% e 250 gg/mL de Geneticina. As células cresceram numa incubadora com CO2 a 5 %, a 37 °C e foram potenciadas com EDTA 2 mM em STFd. Recolheram-se as células por meio de uma centrifugação de 5 minutos a 650 x g, e os granulados de células ou foram congelados a -80 °C ou prepararam-se imediatamente as membranas. Para a preparação da membrana, fez-se uma nova suspensão do granulado de células em tampão de lise e homogeneizou-se com um desagregador de tecidos Politron PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos x 2 rompimentos) . Centrifugaram-se as membranas impuras a 40.000 x g durante 15 minutos a 4 °C. Fez-se uma nova suspensão dos grânulos da membrana com tampão de re-suspensão tampão e homogeneizou-se novamente com um desagregador de tecidos Politron. Determinou-se a concentração de proteínas da membrana pelo processo descrito em Lowry, 0. et al., Journal of Biochemistry 193:y265 (1951). Todas as membranas foram armazenadas congeladas em alíquotas a -80 °C ou foram utilizadas imediatamente. As alíquotas das membranas de receptor de M5h preparadas foram compradas directamente à Perkin Elmer e armazenaram-se a - 80 °C até serem utilizadas. B. Ensaio de ligação do radioligando aos sub-tipos dos receptores muscarinicos Mih, M2h, M3h, Mjh e Msh 98
Os ensaios de ligação dos radioligandos foram realizados em placas microtituladoras de 96 cavidades num volume total de ensaio de 100 pL. As membranas das células de OHC que expressam estavelmente cada um dos sub-tipos de receptores muscarínicos Mih, IM^h, M3h, M4h e M5h foram diluídas num tampão de ensaio nas concentrações das proteínas alvo específicas que se seguem (pg/cavidade): 10 pg para Mih, 10-15 pg para M2h, 10-20 pg para M3h, 10-20 pg para M4h, e 10-12 pg para M5h. As membranas foram rapidamente homogeneizadas utilizando um desagregador de tecido Politron (10 segundos) antes da adição da placa de ensaio. Os estudos de ligação da saturação para a determinação dos valores de KD do radioligando foram realizados utilizando cloreto de metilo e L-[AJ-metil-3H] escopolamina ([3H]-NMS) (TRK666, 84,0 Ci/mmole, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England) em concentrações variando de 0,001 nM a 20 nM. Os ensaios de deslocamento para a determinação dos valores de Kj., dos compostos do ensaio foram realizados com [3H]-NMS a 1 nM e onze concentrações diferentes do composto de ensaio. Inicialmente dissolveram-se os compostos de ensaio para uma concentração de 400 pM em tampão de diluição e depois fez-se uma diluição em série 5x com tampão de diluição até a uma concentração, final variando de 10 pM a 100 pM. A ordem de adição e os volumes para as placas de ensaio foram os seguintes: 25 pl de radioligando., 25 pL de composto de ensaio diluído, e 50 pL de membranas. Fez-se a incubação das placas de ensaio durante 60 minutos a 37 °c. As reacções de ligação por meio de filtrações rápidas em placas de filtro de fibra de vidro GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesleyi, MA) pré-tratadas em ASB a 1 %. Lavaram-se as placas de filtro três vezes com tampão de lavagem (HEPES 10 mM para eliminar a radioactividade não ligada. Secaram-se então as placas ao ar, e adicionou-se a cada cavidade 50 pL 99 de fluido de cintilação de líquidos Microscint-20 {Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA). Fez~se então a contagem das placas num contador de cintilação de líquidos Topcount da Perkin Elmer (Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA). Analisados os dados da ligação por análise de regressão não linear com o pacote de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando o modelo de comparação num sítio. Os valores de Kj para os compostos de ensaio foram calculados a partir dos valores de CI50 e o valor de KD do radioligando utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y; Prusoff W. H. Biochemical Pharmacology 22 (23): 3099-108 (1973) ) . Os valores de Kj foram convertidos em valores de pKi para determinar a média geométrica e os intervalos de confiança de 95 %. Estas estatísticas sumárias foram de novo convertidas em valores de Kj para o relatório dos dados.
Neste ensaio, um valor de Kj mais pequeno indica que o composto de ensaio tenha uma afinidade de ligação mais elevada para o receptor ensaiado. Por exemplo, verificou-se que os compostos dos Exemplos 1 e 2 tinham um valor de Kj inferiores em cerca de 5 nM para o sub-tipo de receptor muscarínico M3 neste ensaio.
Ensaio 2
Ensaios da potência funcional do receptor muscarínico A. Bloqueio da inibição da acumulação de MFcA mediada por aqonistas
Neste ensaio, determinou-se a potência funcional de um composto de ensaio medindo a capacidade do composto de ensaio para bloquear ' a inibição de oxotremorina da 100 acumulação de MFcA nas células de OHC-K1 que expressam o receptor M2I1, mediada por forscolina (diterpeno de labdano).
Os ensaios de MFcA foram realizados num formato de radioímuno-ensaio utilizando o Sistema de Ensaio de Activação de adnilil-ciclase de Flashplate com 125i- MFcA (NEN SMP004B, Perkin Elmer Life Sciences Inc., Boston, MA}, de acordo com as instruções do fabricante.
Lavaram-se as células com STFd e potenciaram-se com uma solução de Tripsina-EDTA o (tripsina a 0,05 % / EDTA 10,53 mM) conforma descrito na secção anterior sobre a cultura de células e preparação da membrana. Lavaram-se as células que se destacaram duas vezes por centrifugação a 650 x g durante cinco minutos em 50 mL de STFd. Fez-se então uma nova suspensão dos grânulos de células em 10 iriL de STFd, e contaram-se as células com um contador de partículas duplas Coulter Zl (Beckman Coulter, Fullerton, CA) . As células foram centrifugadas novamente a 650 x g durante cinco minutos e foram novamente suspensas em tampão de estimulação com concentrações de ensaio de 1,6 x 106 -2,8 x 106 células/mL. 0 composto foi inicialmente dissolvido para uma concentração de 400 μΜ em tampão de diluição (STFd complementado com 1 mg/mL ASB (0,1%)), e depois diluiu-se em série com tampão de diluição até a uma concentração molar final variando de 100 μΜ até 0,1 nM. Diluiu-se a oxotremorina de uma forma semelhante.
Para medir a inibição da oxotremorina da actividade de AC, adicionou-se 25 μΐ de forscolina (concentração final dé 25 μΜ diluída em STFd) , 25 μΙ> de oxotremorina diluida, e 50 101 μΐι de células às cavidades de ensaio dos agonistas. Para medir a capacidade de um composto de ensaio para bloquear a actividade de AC inibida por oxotremorina, adicionou-se 25 pL de forscolina e de oxotremorina (concentrações dinais de 25 μΜ e 5μΜ, respectivamente, diluidas em STFd) , 25 pL do composto de ensaio diluído, e 50 pL de células às restantes cavidades de ensaio.
As misturas reaccionais foram incubadas durante 10 minutos a 37 °C e parou-se a reacção por meio da adição de 100 pL de tampão de detecção arrefecido com gelo. Selaram-se as placas, incubaram-se durante a noite à temperatura ambiente e contaram-se na manhã seguinte num contador de cintilação de liquido TopCount da PerkinElmer (Perkin Elmer Inc., Wellesley, MA). A quantidade de MFcA produzido (pmole/cavidade) foi calculada com base nas contagens observadas para as amostras e os padrões de MFcA, conforme descrito no manual do utilizador do fabricante. Analisaram-se os dados por análise de regressão não linear com o pacote de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilização a equação de comparação num sitio, da regressão não linear. Utilizou-se a equação de Cheng-Prusoff para calcular o K±, utilizando a CE50 da curva de resposta à concentração de oxotremorina e a concentraçõe de ensaio de oxotremorina como KD e [L] , respectivamente. Os valores de foram convertidos em valores de pK± para determinar a média geométrica e intervalos de confiança de 95 %. Estas estatísticas sumárias foram então convertidas novamente em valores de Ki para o reporte dos dados.
Neste ensaio, um valor de Ki mais pequeno indica que o composto de ensaio tenha uma afinidade de ligação mais elevada para o receptor ensaiado. Verificou-se que os exemplos de compostos da presente invenção que foram 102 testados neste ensaio, tinham um valor de Ki inferior em cerca de 10 nM para o bloqueio da inibição de oxotremorina da acumulação de MFcA em células de OHC-Kl que expressam o receptor de M2h mediada por forscolina. Por exemplo, verificou-se que o composto do Exemplo X tinha um valor de Ki inferior a cerca de 5 nM. B. Bloqueio da ligação de [35S]GTPyS mediada por aqonistas
Num segundo ensaio funcional, a potência funcional dos compostos de ensaio podem ser determinados pela medição da capacidade dos compostos para bloquear a ligação de [35S]GTPyS estimulada por oxotremorina em células de OHC-Kl que expressam o receptor de M2h.
No momento da utilização, descongelaram-se as membranas congeladas e depois diluiram-se com tampão de ensaio tampão com uma concentração final de tecido alvo de 5-10 pg proteína por cavidade. As membranas foram rapidamente homogeneizadas utilizando um desintegrador de .tecido Politron PT-2100 e depois adicionaram-se as placas de ensaio. 0 valor de CE90 (concentração efectiva para a resposta máxima de 90%) para a estimulação da ligação de [35S]GTPyS ao agonista oxotremorina foi determinado em cada experiência.
Para determinar a capacidade de um composto de ensaio para inibir a ligação de [35S]GTPyS estimulada por oxotremorina, adicionou-se a cada cavidade das placas de 96 cavidades, o seguinte: 25 pL de tampão de ensaio com [35S]GTPyS (0,4 nM) , 25 pL de oxotremorina (CEgo) e GDP (3 pM) , 25 pL de composto de ensaio diluído e 25 pL de 103 membranas de célula de OHC que expressam o receptor M2h. Fez-se então a incubação das placas de ensaio a 37 °C durante 60 minutos. Filtraram-se as placas de ensaio pré-tratadas com ASB a 1 %, com filtros GF/B utilizando um equipamento de colheita das 96 cavidades da Perkin Elmer. Lavaram-se as placas com tampão de lavagem arrefecido com gelo durante 3x3 segundos e depois secou-se ao ar ou em vácuo. Adicionou-se a cada cavidade 50 50 pLde liquido de cintilação Microscint-20 e selou-se cada placa e contou-se a radioactividade num Topcounter (Perkin Elmer). Analisaram-se os dados por análise de regressão não linear com o pacote de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilização a equação de comparação num sitio, da regressão não linear. Utilizou-se a equação de Cheng-Prusoff para calcular o K±r utilizando a CE50 da curva de resposta à concentração de oxotremorina e a concentração de ensaio de oxotremorina como KD e [L], respectivamente.
Neste ensaio, um valor de Ki mais pequeno indica que o composto de ensaio tenha uma afinidade de ligação mais elevada para o receptor ensaiado. Verificou-se que os exemplos de compostos da presente invenção que foram testados neste ensaio, tinham um valor de Ki inferior em cerca de 10 nM para o bloqueio da ligação de· [35S]GTPyS estimulada por oxotremorina em células de OHC-K1 que expressam o receptor M2h. Por exemplo, verificou-se que o composto do Exemplo 1 tem um valor de Ki de menos do que cerca de 5 nM.
C. Bloqueio da libertação de cálcio mediada por aqonistas por via de ensaios com FLIPR
Os sub-tipos de receptores muscarinicos (receptores Mi, M3 e M5) , que se vão acoplar à proteína Gq, activam a 104 via da fosfolipase C (PLC) após a ligação do agonista ao receptor. Como resultado, PLC activado hidrolisa o difosfato de fosfatilo e inositol difosfate (PIPj) em diacilglicerol (DAG) e fosfatidil-1,4,5-trifosfato (IP3), que por sua vez origina a libertação de cálcio a partir de depósitos intracelulares, isto é, retículo endoplásmico e sarcoplásmico. 0 ensaio por FLIPR (Molecular Devices, Sunny-vale, CA) capitaliza sobre este aumento do cálcio intracelular utilizando um corante sensível ao cálcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que fluoresce quando o cálcio livre se liga. Este evento de fluorescência mede-se em tempo real por meio de FLIPR, que detecta a alteração na fluorescência de uma monocamada de células clonadas com receptores Mi e M3 humanos, e receptores M5 de chimpanzé. Pode-se determinar a potência do antagonista por meio da capacidade dos antagonistas para inibir o aumento do cálcio intracelular medidado pelo agonista.
Para os ensaios de estimulação do cálcio por meio de FLIPR, as células de OHC que expressam estavelmente os receptores Mih, M3h e M5C são semeados em placas de FLIPR de 96 cavidades na noite anterior à realização do ensaio. Lavam-se duas vezes as células semeadas por· meio de Cellwash (MTX Lab-systems, Inc.) com tampão de FLIPR {HEPES 10 mM, pH 7,4, cloreto de cálcio 2 mM, probenecid 2,5 mM em HBSS sem cálcio nem magnésio) para eliminar o meio de crescimento e deixar 50 pL/cavidade de tampão de FLIPR. Fez-se então a incubação das células com 50 μΙ/cavidade de FLUO-4AM 4 μΜ (fez-se uma solução 2X) durante 40 minutos a 37 °C, em atmosfera de dióxido de carbono a 5 %. No seguimento do período de incubação do corante, lavam-se as células duas vezes com tampão de FLIPR tampão, deixando um volume final def 50 pL/cavidade. 105
Para determinar a potência do antagonista, determina-se primeiro a estimulação dependente da dose, da libertação do Ca2+ intracelular para oxotremorina, de modo a que a potência do antagonista possa ser medida mais tarde em função da estimulação de oxotremorina numa concentração de CE90. Primeiro faz-se a incubação das células com composto de tampão de diluição durante 20 minutos, seguida da adição do agonista, que é realizada por FLIPR. Um valor de CE90 para a oxotremorina é gerado de acordo com o processo detalhado sobre a medição por FLIPR e a secção de redução de dados que se segue, em conjunto com a fórmula CEF = ((F/100-F)Λ1/Η) * CE50. Prepara-se uma concentração de oxotremorina de 3 x CEF em placas de estimulação adicionando a cada cavidade das placas de ensaio da inibição do antagonista tenham uma concentração de de oxotremorina de ce90.
Os parâmetros utilizados para a FLIPR são: duração da exposição de 0,4 segundos, potência do laser de 0,5 watts, comprimento de onda da excitação de e 488 nm, e comprimento de onda da emissão de 550 nm.. O valor de base é determinado medindo a alteração da fluorescência durante 10 segundos antes da adição do agonista. No seguimento da estimulação do agonista, o FLIPR mede continuamente a alteração da fluorescência de 0,5 em 0,5 ou de 1 em 1 segundos durante 1,5 minutos para capturar a alteração máxima da fluorescência. A alteração da fluorescência é expressa como a fluorescência máxima menos a fluoerscência inicial para cada cavidade. Os dados brutos são analisados em função do logaritmo da concentração do fármaco por meio da análise de regressão não linear com GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando o modelo de construção para 106 a curva sigmoidal de dose-resposta. Os valores Ki do antagonista, são determinados pelo Prism utilizando o valor de CES0 de oxbtremorina como o KD e a‘ CEgo de oxotremorina para a concentração do ligando de acordo com a equação de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973).
Neste ensaio, um valor de Ki mais baixo indica que o composto do ensaio tem uma actividade funcional mais elevada no receptor ensaiado. Nos exemplos de compostos da presente invenção que foram ensaiados neste ensaio, verificou-se que tinham normalmente um valor de Ki menor que cerca 10 nM para o bloqueio da libertação de cálcio mediada pelo agonista em células de OHC que expressam esta-velmente ò receptor Μ3ΙΊ. Por exemplo, verificou-se que o composto do . Exemplo 1 tinha um valor de Ki menor do que cerca de 5 nM para o receptor M3h.
Ensaio 3
Determinação da duração da broncoprotecção em modelos de cobaias, da broncoconstrição induzida por acetilcolina
Utilizou-se este ensaio in vivo para avaliar os efeitos broncoprotectores dos compostos do ensaio que exibiam antagonista dos receptores muscarinicos.
Grupos de seis cobaias machos (Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) pesando entre 250 e 350 g foram identificados individualmente por meio dos cartões das gaiolas. Durante o estudo deixou-se os animais acederem à comida e à água ad libitum.
Administraram-se os compostos de ensaio por via da inalação durante 10 minutos numa câmara de dosagem com uma 107 exposição do corpo todo (R&S Molds, San Carlos, ÇA). Arranjaram-se as câmaras de dosagem de tal maneira que um aerossol era difundido simultaneamente para 6 câmaras individuais' a partir de um colector central com várias tubuladuras. Expuseram-se as cobaias ao aerossol de um composto de ensaio ou de veiculo (API, água para injecção, WFI na terminologia inglesa). Estes aerossóis foram gerados a partir de soluções aquosas utilizando um conjunto de Nebulizador LC Star (Modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) impulsionado por uma mistura de gases (CO2 = 5%,.02 = 21%eN2 = 74%) a uma pressão de 22 psi. 0 fluxo do gás através do nebulizador a esta pressão de operação foi de aproximadamente 3 L/minuto. Os aerossóis gerados foram impulsionados para dentro das câmaras por pressão positiva. Durante a libertação das soluções em forma de aerossol não se utilizou nenhum ar para diluição. Durante a nebulização de 10 minutos, aproximadamente 1,8 mL da solução foi nebulizada. Mediu-se gravimetricamente por comparação de pesos pre- e post-nebulização do nebulizador cheio.
Os efeitos broncoprotectores dos compostos de ensaio administrados por via da inalação foram avaliados utilizando a pletismografia do corpo inteiro às 1,5, 24, 48 e 72 horas após a dose.
Quarenta e cinco minutos antes do inicio das avaliações pulmonares, anestesiou-se cada uma das cobaias com uma injecção intramuscular de cetamina {43,75 mg/kg), xilazina (3,50 mg/kg) e acepromazina (1,05 mg/kg). Depois de se ter barbeado o sitio cirúrgico e de se ter limpo com álcool a 70 %, fez-se uma incisão de 2-3 cm numa linha média do aspecto ventral do pescoço. Depois, isolou-se a veia jugular e canulou-se com um cateter de polietileno 108 cheio com uma solução salina {PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir as infusões intravenosas de ACh (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) em solução dalina. Dissecou-se então a traqueia livre e canulou-se com um tubo de teflon 14G (fNE- 014, Small Parts, Miami Lakes, FL) . Se necessário, mantinha-se a anestesia por meio de adição de injecções intramusculares da mistura anestésica mencionada anteriormente. Monitorizou-se a profundidade da anestesia e ajustou-se se o animal respondia a um beliscão na sua pata ou se a taxa de respiração era superior a 100 respira-ções/mínuto.
Uma vez completa a canulação, colocou-se o animal num pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) e inseriu-se uma cânula de pressão no esófago (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) para medir a pressão de impulsão pulmonar (pressão). Ligou-se o tubo de Teflon da traqueia à abertura do pletismógrafo para permitir que a cobaia respire o ar ambiente de fora da câmara e depois selou-se a câmara. Utilizou-se uma lâmpada de aquecimento para manter a temperatura do corpo e insuflaram-se os pulmões da cobaia 3 vezes com 4 mL de ar utilizando uma seringa de calibração de 10 mL (série #5520, Hans Rudolf, Kansas City, MO) para assegurar que as vias respiratórias inferiores não colapsam e que o animal não sofre de hiperventilação.
Uma vez determinado que os valores de base estavam dentro do intervalo de 0,3-0,9 mL/cm H2O para a compliance e dentro do intervalo de 0,1-0,199 cm H20/mL por segundo para a resistência, iniciaram-se as avaliações pulmonares. Um programa de computador para medições pulmonares da Buxco permitiu a recolha e a determinação dos valores pulmonares. 109 0 arranque deste programa iniciou o protocolo experimental e a recolha de dados. As alterações no volume que ocorreram ao longo do tempo dentro do pletismógrafo com cada respiração foram medidas por meio de um transdutor de pressão da Buxco. Integrando este sinal ao longo do tempo, calculou-se o valor do fluxo para cada respiração. Este sinal, em conjunto com as alterações da pressão de impulso pulmonar, foram recolhidos utilizando um transdutor de pressão da Sensym (#TRD4100) , que estava ligado, via um pré-amplificador da Buxco (MAX 2270), a uma interface de recolha de dados (#Ts SFT3400 e SFT3813). Todos os outros parâmetros pulmonares derivaram destas duas entradas de dados.
Recolheram-se os valores de base durante 5 minutos, tempo ao fim do qual se as cobaias foram submetidas a uma infusão intravenosa de ACh. ACh (0,1 mg/mL) durante 1 minuto com uma bomba de seringa (sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) nas doses e tempos de prescrição que se seguem partindo no inicio da experiência de: 1,9 pg/minuto aos 5 minutos, 3,8 pg/minuto aos 10 minutos, 7,5 pg/minuto aos 15 minutos, 15,0 pg/minuto aos 20 minutos, 30 pg/minuto aos 25 minutos e 60 pg/minuto aos-30 minutos. Se a resistência ou a compliance não tiverem voltado aos valores de base 3 minutos após cada dose de ACh, insufla-se os pulmões das cobaias 3 vezes com 4 mL de ar a partir de uma seringa de calibração de 10 mL. Os parâmetros pulmonares registados incluíram a frequência (respirações/minuto), compliance (mL/cm H20) e resistência pulmonar (cm H20/ mL por segundo) . Uma vez completas as medições da função pulmonar ao minuto 35 deste protocolo, retirou-se a cobaia do pletismógrafo e praticou-se a eutanásia por meio de asfixia provocada por dióxido de carbono. 110
Avaliaram-se os dados de uma das seguintes maneiras ou pelas duas: (a) A resistência pulmonar (RL, cm H^O/mL por segundo) foi calculada a partir da relação entre a "alteração na pressão" e "a alteração no fluxo." A resposta da RL à ACh (60 pg/min, IH) foi computorizada para o veiculo e para os grupos do composto de ensaio. A resposta média à ACh nos animais tratados com veiculo, em cada momento do pré-tratamento, foi calculada e utilizada para calcular em computador a % de inibição da resposta à ACh, nos correspondentes momentos do pré-tratamento, para cada dose de composto de ensaio. As curvas de resposta à dose para a inibição para 1RL' foramajustadas com uma equação logística de quatro parâmetros utilizando o GraphPad Prism, versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Califórnia) para estimar DI50 (dose requerida para inibir a ACh (60 pg/min) dos broncoprotectores (resposta de broncocons-tricção de 50 %). Utilizou-se a seguinte equação: Y = Min + (Max-Min) / (1 + 10 ((log mso-x)* Hiiisiopejj em que X representa o logaritmo da dose, Y- representa a resposta (% de Inibição do aumento de RL induzido por ACh). Y começa em Min e aproxima-se assintoticamente de Màx com uma forma sígmoídal (b) A quantidade PD2, que se define como a quantidade de ACh ou de histamina necessária para causar o dobro da resistência pulmonar de base, foi calculada utilizando os valores da resistência pulmonar derivados do fluxo e da pressão em relação a estímulos de ACh ou de histamina utilizando a equação seguinte (que deriva 111 de uma equação utilizada para calcular os valores de PC2o descritos pela American Thoracic Society. Guidelines for methacoline and exercise challenge testing - 1999. Am J Respir Crit Care Med. 161: 309-329 (2000)) : PD2 = antilog [ log Ci + (log C2 ~ log Ci) (2R0 - Ri) ] ^2 — R-i em que:
Ci = concentração de ACh ou de histamina que precede C2 = concentração de ACh ou de histamina que resulta num aumento de pelo menos 2 vezes da resistência pulmonar (RL)
Ro = valor base de RL
Ri = valor de RL depois de Ci R2 = valor de Rl depois de C2
Define-se uma dose eficaz como uma dose que limita a resposta de broncoconstrição a uma dose 50 pg/mL de ACh para uma suplicação da resistência pulmonar de base (PD2(50) ) * A análise estatística dos dados foi realizada utilizando um teste t de Students bilateral. Um valor de P <0,05 foi considerado significativo.
Geralmente, os compostos de ensaio com um PD2(5o) inferior a cerca de 200 pg/mL para á broncoconstrição induzida por ACh 1,5 horas após a dose neste ensaio são os preferidos. Por exemplo, verificou-se que o composto do Exemplo 1 tinha um PD2(so) inferior a cerca de 200 pg/mL para a broncoconstrição induzida por ACh 1,5 horas após a dose. 112
Ensaio 4
Ensaio de salivação da cabaia por inalação
As cobaias (Charles River, Wilmington, MA) pesando 200-350 g foram aclimatizadas com uma colónia interna de cobaias durante pelo menos 3 dias depois da sua chegada. Doseou-se o composto de ensaio ou o veiculo por via da inalação (IH) durante um período de tempo de 10 minutos numa câmara de dosagem em forma de torta (R&S Moleds, San Carlos, CA) . Dissolveram-se as soluções de ensaio em água esterilizada e fez-se a difusão utilizando um nebulizador cheio com 5,0 mL de solução de dosagem. Restringiu-se a inalação das cobaias na câmara a 30 minutos. Durante este tempo, as cobaias restringiam-se a uma área de aproximadamente 110 cm2. Este espaço era adequado para os animais rodarem livremente, reposicionarem-se a si próprios e permitia que fossem tratados. Passados 20 minutos de. aclimatação, expuseram-se as cobaias a um aerossol gerado a partir de um conjunto de Nebulizador LS Star (Modelo 22F51, PARI Respiratosori Equipment, Inc. Midlothian, VA) impulsionado por ar interior a uma pressão de 22 psi. Depois de a nebulizaçâo estar completa, avaliaram-se as cobaias 1,5, 6, 12, 24,.48, ou 72 hrs após o tratamento.
Anestesiaram-se as cobaias uma hora antes do ensaio com uma injecção intramuscular (IM) de uma mistura de cetamina 43,75 mg/kg, xilazina 3,5 mg/kg, e acepromazinal,05 mg/kg num volume de 0,88 mL/kg volume. Colocaram-se os animais com a parte ventral para cima num cobertor aquecido (37 °C) com uma inclinação de 20 graus com a cabeça na parte de baixo da pendente. Inseriu-se na boca das cobaias um penso de gaze de 5,08 x 5,08 cm (2 x 2 polegadas) (esponjas de utilização geral Nu-Gauze, Johnson 113 and Johnson, Arlington, TX) . Cinco minutos mais tarde, administrou-se o agonista muscarínicos pilocarpina (3a0 mg/kg, SC) e o penso de gaze foi imediatamente rejeitado e substituído por um novo penso de gaze prevíamente pesado, Recolheu-se a saliva durante 10 minutos, e depois pesou-se o penso de gaze e registou-se a diferença de peso para determinar a quantidade saliva acumulada (em mg). Calculou-se a quantidade média de saliva recolhida dos animais que receberam veiculo e dos que receberam a dose do composto de ensaio. A média do grupo que recebeu veiculo foi considerada como sendo 100% de salivação. Os resultados foram calculados utilizando as médias dos resultados (n = 3 ou maior). Calcularam-se os intervalos de confiança (95 %) para cada dose em cada momento utilizando a análise ANOVA bilateral. Este modelo é uma versão modificada do processo descrito em Rechter, "Estimation of antichollnergic drug efects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivação" Ata Farmacol Toxicol 24: 243-254 (1996). 0 peso médio da saliva nos animais tratados com veiculo, em cada tempo de pré-tratamento, foi calculado e utilizado para calcular em computador a % de inibição da salivação, nos correspondentes tempos de pré-tratamento, para cada dose. Os dados de resposta à dose para a inibição foram ajustados para uma equação logística de quatro parâmetros utilizando o GraphPad Prism, versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, Califórnia) para estimar DI50 de anti-estimulação da produção de saliva (dose requerida para inibir 50 % da salivação provocada pela pilocarpina). A utilização utilizada foi a seguintes: Y = Min + (Max-Min) / (1 + 10 < DI50"X>* Hiiisiope) j Π4 em que X representa o logaritmo da dose, Y representa a resposta (% de inibição de salivação). Y começa no Min e aproxima-se assintoticamente do Max, com uma forma sigmoidal. A relação entre o DI50 anti-estimulação da produção da saliva e o DI50 dos broncoprotectores foi utilizada para calcular em computador o índice de selectividade aparente do composto de ensaio. Geralmente, os compostos preferidos são os que têm um índice de selectividade aparente do pulmão maior do que cerca de 5. Por exemplo, neste ensaio, o composto do Exemplo 1 tem um índice de selectividade aparente do pulmão maior do que cerca de 5.
Ensaio 5
Respostas do depressor, induzida por metacolina em cobaias conscientes
Nestes estudos utilizaram-se cobaias machos, saudáveis, adultos, da espécie Sprague-Dawley (Harlan, Indianapolis, IN} , pesando entre 200 e 300 g. Sob o efeito de uma anestesia- com isoflurano (até fazer efeito), utilizaram-se cateteres comuns (tubagem PE-50) nos animais para intervir na artéria carótida e na veia jugular. Exteriorizaram-se os cateteres utilizando um túnel subcutâneo em relação à área sub-escapular. Suturaram-se todas as incisões cirúrgicas com seda Ethicon 4-0 e bloqueram-se os cateteres com heparina (1000 unidades/mL). Administrou-se a cada animal uma solução salina (3 mL, SC) no final da cirurgia, assim como buprenorfina (0,05 mg/kg, IM). Deixou-se os animais recuperarem numa almofada de aquecimento antes de regressarem aos seus ambientes de alojamento. 115
Aproximadamente 18 a 20 horas após a cirurgia, pesaram-se os animais e ligou-se o cateter da artéria carótida de cada animal a um transdutor para registar a pressão arteriral. Registou-se a pressão arterial e o batimento cardíaco utilizando o sistema Acquisition MP-100 da Biopac. Deixou-se os animais aclimatarem-se e estabilizar durante um período de 20 minutos.·
Estimulou-se cada animal com MCh (0,3 mg/kg, IV) administrando através dos vasos venosos jugulares e monitorizou-se a resposta durante 10 minutos. Colocaram-se então os animais na câmara de doseamento de todo o corpo, que se ligou a um nebulizador contendo uma solução de composto de ensaio ou um veiculo. A solução foi nebulizada durante 10 minutos utilizando uma mistura gasosa de ar respirável e 5% de dióxido de carbono com uma velocidade de fluxo de 3 litros/minuto. Retiraram-se então os animais da câmara de corpo inteiro e voltaram para as respectivas gaiolas. 1,5 e 24 horas após a dosagem, estimularam-se novamente os animais com MCh (0,3 mg/kg, IV) e determinou-se a resposta hemodinâmica. Depois, os animais sofreram eutanásia com pentobarbital sódico (150 mg/kg, IV). A MCh produz uma diminuição da pressão arterial média (PAM) e uma diminuição do batimento cardíaco (bradicardia). Mediu-se o pico da diminuição, em relação ao valor base, da PAM (respostas do depressor) para cada estímulo com MCh (antes e depois da dose de IH). Os efeitos bradicárdicos não foram utilizados para a análise dado que estas respostas não eram robustas nem reprodutíveis. Os efeitos do tratamento nas respostas à MCh estão expressos como a % de inibição (média +/- DPM) das respostas do depressor de controlo. A análise bilateral por ANOVA com o ensaio apropriado post-hoc foi utilizada para testar os efeitos do 116 tempo de tratamento e de pré-tratamento. As respostas do depressor'ao MCh estavam relativamente inalteradas às 1,5 e' às 24 horas após a inalação da dosagem com o veiculo.
Utilizou-se a relação entre a DI5o do anti-depressor e a DI50 dos broncoprotectores para calcular no computador a selectividade aparente do composto de ensaio para o pulmão. Geralmente, os compostos com um índice de selectividade aparente do pulmão maior do que 5 são os preferidos. Por exemplo, neste ensaio, o composto do Exemplo 1 tem um índice aparente de selectividade para o pulmão maior do que 5.
Lisboa, 8 de Julho de 2008 117

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    caracterizado pelo facto de: a representar 0 ou um número inteiro de 1 a 5; cada R1 seleccionar-se, independentemente, entre alquilo (Cx-4) , alcenilo (C2-4) , alcinilo (C2-4) , ciclo- alquilo (C3_6) , ciano, halogéneo, -0Rla, -C(0)0Rlb, -SRlc, -S (0) Rld, -S(0)2Rle, -NRlfRlg, -NRlhS (0) 2^, e -NRljC (0) Rlk; em que cada um dos símbolos Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf, Rlg, Rlh, Rli, Rlj, e Rlk representa, independentemente, hidrogénio, alquilo (Ci_4) ou fe-nilalquilo (C1-4) ; b representar 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R2 seleccionar-se, independentemente, entre alquilo {C1-4) , alcenilo (C2-4), alcinilo (C2-4) , ciclo- alquilo (C3_6> , ciano, halogéneo, -0R2a, -C{0)OR2b, -SR2c, -S (0) R2d, -S(0)2R2e, -NR2fR2s, -NR2hS (0) 2R2i/ e -NR2jC (0) R2k; em que cada um dos símbolos R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j, e R2k representa, independentemente, hidrogénio, alquilo (C1-4) ou fenilal-quilo (C1-4) ; W representar. 0 ou NWa, em que Wa representa hidrogénio ou alquilo (Ci_4) ; c representar 0 ou um número inteiro de 1 a 5; cada R3 representar independentemente alquilo (C1-4) ou dois grupos R3 juntam-se para formar alquileno (C1-3) , alcenileno (C2-3) ou oxiran-2,3-di-ilo; 1 m representar 0 ou 1; R4 seleccionar-se entre hidrogénio, alquilo (Ci_4) , e cicloalquilo (C3-4) ; s representar 0, 1 ou 2; Ar1 representar um grupo fenileno ou um grupo hetero-arileno (C3-5) contendo 1 ou 2 heteroãtomos selecci-onados, independentemente entre oxigénio, azoto ou enxofre; em que o grupo fenileno ou heteroarileno está substituído com (R5)q onde q representa 0 ou um número inteiro de 1 a 4 e cada R5 selecciona-se independente-mente entre halogéneo, hidroxi, alquilo (C1-4) ou alcoxi (C1-4) ; t representar 0, 1 ou 2; n representar 0 ou um número inteiro de 1 a 3; d representar 0 ou um número inteiro de 1 a 4; cada R6 representar, independentemente flúor ou alquilo (Ci_4) ; p representar 0 ou 1; e R7 e R8 representarem, independentemente hidrogénio ou alquilo (C3.-4) ; em que cada grupo alquilo e alcoxi em R1, Rla_lk, R2, R2a“ 2k, R1, R5, R5, R7, e R8 estão eventualmente substituídos com 1 a 5 substituintes de flúor; ou um seu sal ou solvato ou estereoisómero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a,b e representarem, cada um, 0. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de W representar 0.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de m representar 0, s representar 0 e t representar 1.
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo -C0NR7R8 estar na posição para, d representar 0 e n representar 2.
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ar1 representar fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno ou 2,5-tienileno; em que o grupo fenileno ou tienileno está eventualmente substituído com um ou dois substituintes de R5.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de Ar1 representar fen-1,4-ileno ou 2,4-tienileno, eventualmente substituídos com um ou dois substituintes de R5.
  7. 8. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 6, caracterizado pelo facto de R4 se seleccionar entre hidrogénio, metilo e etilo.
  8. 9. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 6, caracterizado pelo facto de R7 se seleccionar entre hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; e R8 representar hidrogénio.
  9. 10. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de R7 e R8 representarem etilo.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a, b e c representarem cada um 0; W 3 í representar 0; m representar 0; s representar 0; t representar 1; Ar1 representar fen-1,4-ileno eventualmente substituído com um ou dois substituintes de R5; d representar 0; n representar 2, o grupo -CONR7R8 estar na posição para; e R8 representar hidrogénio.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de R5 se seleccionar . independentemente entre halogénio, alquilo (C1-4) ou alcoxi, em que cada grupo alquilo e alcoxi está eventualmente substituído com de um a três substituintes de fluoro.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se selecionar entre: Éster 1— (2—{ [4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)ben zoil]-metilamino}etil) piperi-di.n-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1— (2—{ [4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)ben zoil]-etil-amino}-etil) piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2-{metil- [4-(4-metilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)benzoil]amino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2—{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)benzoil] -metilamino}etil)piperi-din-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-l-il-metil)-benzoil]amino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2—{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-l-ilme- til)-benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; 4 Éster 1-(2-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluo-ro-benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1— (2 — { [2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-l-il-metil)-benzoil]metilamino}-etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1— (2—{ [4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluo-robenzoil]metiiamino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil^2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}-piperidin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâinico; Éster 1— (2 —{ [4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino} etil) piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmíco; Éster 1—(2 —{[4-(4-dietilcarbamoi[piperidin-l-ilmetil)-benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2—{[4-(3-(S)-dietilcarbamoi]piperidin-l-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2 —{ [4-(2-carbamoil-piperidin-l-ilmetil) benzoil] -metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1-¢2-([4-(4-carbamoil-piperidin-l-ilmetil)-2- metoxibenzoil]metilamino}etil)-piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2—{[5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)-tiofeno-2-carbonillmetilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; 5 Éster 1-(2—{ [5- ( (R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)tiofeno-2-carbonilamino}etil)piperidin-4-Ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâinico; Éster 1—(2 — {[5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)tiofeno-2-carbonillamino)etil)-piperidin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2 —{ [5-((R)-3-dietilcarbam.oilpiperidin-l-ilme-til) -lH-pirrole-2-carbonil ] -metilamino} -etil) piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1— (2 — { [5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-1H- pirrole-2-carbonillmetilainino}etil) piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2 — { [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til)furan-2-carbonil-metilamino)-etil)-piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2 — { [5-(4-dietilcarbamoil-piperidin-l-ilmetil)-furan-2-carbonil]metílamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâiuico; Éster 1—(2 —{ [5-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)furan-2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bife-nil-2-ilcarbâmico; Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme-til) -furan-2-carbonillam.ino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- [2- ({3- {4- (3-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fe-nil]-propionilJmetilamino)etil]piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- [2- ({3- [4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fe-nil]-propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ilico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1- (2- (3- [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilinetil·} fe-nil]-propionilamino}etil)piperidin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; 6 Éster 1- (2—{3—[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilme- til)-fenil·]-propionilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster Ί-{2{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-l-ilmetil)- fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-iliço do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—{2 —[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil) benzoil-amino]-etil}piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcar-bâmico; Éster 1-(2 — {{4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-clo-robenzoil]metilaminoJetil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; Éster 1—(2 — {[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-2-clo-ro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; e Éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)fenil] acetil Jmetilamino) etil]piperidin-4-ilico do ácido bi-fenil-2-ilcarbâmico; ou um seu sal ou solvato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracte-rizado pelo facto de se seleccionar entre: éster 1— ΐ2— { [4- (4-carbamoilpiperidin-l-ilmetil)-benzoil]metilami-no}-etil)piperidin-4-ílico do ácido bifenil-2-ilcarbâ-mico ou um seu sal ou solvato aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  14. 15. Composição farmacêutica caracterizado pelo facto de compreender um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14. 7
  15. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de compreender ainda uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um agente seleccionado entre agonistas do receptor β2-adrenérgico, agentes esteroidais anti-inflamatórios, inibidores de fosfodiesterase-4 e as suas combinações.
  16. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de compreender ainda uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um agonista de um receptor p2-adrenérgico e um agente esteroidal anti-inflamatório.
  17. 18. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de compreender: (a) a reacçâo de um composto de fórmula II:
    II ou de um seu sal, com um composto de fórmula III:
    κ III em que Z1 representa um grupo eliminável; ou (b) acoplamento de um composto de fórmula IV: 8
    Νγνν
    '^nmC"mhr4 IV com um composto de fórmula V:
    ou com um seu derivado reactivo; ou ; c) a reacção de um composto de fórmula VI
    /RT), O o R4 VI um em que Z2 representa um grupo eliminável; com composto de fórmula VII: ou (Rs)
    conr7rs 9 VII (d) a reacção de um composto de fórmula composto de fórmula VIII: II com um
    VIII na presença de um agente de redução; ou (e) a reacçao de um composto de fórmula IX:
    IX com um composto de fórmula VII na presença de um agente de redução; ou (f) a reacção de um composto de fórmula XVIII:
    XVIII em que R' representa H, -CH3 ou -CH2CH3, com um composto de fórmula XIX: NHR7R8 XIX 10 para se obter um composto de fórmula I; e eventualmente formando um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico do composto de fórmula I.
  18. 19. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizado pelo facto de se utilizar em terá-pia como um medicamento.
  19. 20. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14 caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para antagonizar um receptor muscarinico num mamífero.
  20. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo facto de o medicamento se destinar ao tratamento de distúrbios pulmonares. Lisboa, 8 de Julho de 2008 11
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