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ES2345640T3 - Compuestos de bifenilo utiles en la sintesis de antagonistas del receptor muscarinico. - Google Patents

Compuestos de bifenilo utiles en la sintesis de antagonistas del receptor muscarinico. Download PDF

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ES2345640T3
ES2345640T3 ES08151157T ES08151157T ES2345640T3 ES 2345640 T3 ES2345640 T3 ES 2345640T3 ES 08151157 T ES08151157 T ES 08151157T ES 08151157 T ES08151157 T ES 08151157T ES 2345640 T3 ES2345640 T3 ES 2345640T3
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ES
Spain
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alkyl
formula
group
compounds
ethyl
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ES08151157T
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Mathai Mammen
Yu-Hua Ji
Yongqi Mu
Craig Husfeld
Li Li
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Innoviva Inc
Original Assignee
Theravance Inc
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Publication date
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Abstract

Compuesto de la fórmula XVIIII: **(Ver fórmula)** donde: a es 0 o un número entero de 1a 5; cada R1 es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e, -NR1fR1g, -NR1hS(O)2R1i, y -NR1jC(O)R1k; donde cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g R1h, R1i, R1j y R1k es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C); b es 0 o un número entero de 1 a 4; cada R2 es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS(O)2R2i, y -NR2jC(O)R2k; donde cada R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j y R2k es independientemente, hidrógeno, alquilo(1-4C) o fenilalquilo (1-4C); W representa O o NWa, donde Wa es hidrógeno o alquilo (1-4C); c es 0 o un número entero de 1 a 5; cada R3 representa independientemente alquilo(1-4C) o dos grupos R3 se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo; m es 0 ó 1; R4 es seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C), y cicloalquilo (3-4C); s es 0, 1 ó 2; Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo (3-5C) heteroarileno conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R5)q donde q es 0 ó un número entero de 1 a 4 y cada R5 es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C); t es 0, 1 ó 2; n es 0 ó un número entero de 1 a 3; d es 0 ó un número entero de 1 a 4; cada R6 representa independientemente flúor o alquilo (1-4C); p es 0 ó 1 y R' es seleccionado de hidrógeno, -CH3 y -CH2CH3; donde cada grupo alquilo y alcoxi en R1, R1a-1k, R2, R2a-2k, R3, R5, y R6, es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor; o un estereoisómero del mismo.

Description

Compuestos de bifenilo útiles en la síntesis de antagonistas del receptor muscarínico.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a productos intermedios útiles para preparar nuevos compuestos de bifenilo teniendo antagonistas del receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Los compuestos de bifenilo son el objeto de la patente europea con número de solicitud 05730087.3, ahora con número de patente 1723314, de la que ésta es divisional.
Estado de la técnica
Las enfermedades pulmonares o respiratorias, tales como las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y asma, afligen a muchos millones de personas en el mundo y tales enfermedades son una causa principal de morbilidad y mortalidad.
Se sabe que los antagonistas del receptor muscarínico proporcionan efectos broncoprotectores y por ello tales compuestos son útiles para tratar enfermedades respiratorias, tales como (COPD) y asma. Cuando se utilizan para tratar estas enfermedades, los antagonistas del receptor muscarínico suelen ser administrados por inhalación. Sin embargo, incluso cuando son administrados por inhalación, una cantidad importante del antagonista del receptor muscarínico suele ser absorbida en el sistema circulatorio produciendo efectos secundarios sistémicos tales como sequedad en la boca, midriasis y efectos secundarios cardiovasculares.
Además, muchos antagonistas del receptor muscarínico tienen una duración de acción relativamente corta que requiere que sean administrados varias veces al día. Este régimen de dosificación múltiple diaria no solo es inconveniente sino que también crea un riesgo significante de no seguir el tratamiento adecuadamente si el paciente no cumple con el programa de dosificación frecuente requerido.
En consecuencia, existe una demanda de nuevos antagonistas del receptor muscarínico. En particular, hay una demanda de nuevos antagonistas del receptor muscarínico que tengan alta potencialidad y menos efectos secundarios sistémicos cuando se administren por inhalación. Además, hay una demanda de antagonistas del receptor muscarínico que tengan una acción de larga duración permitiendo así una dosificación de una vez al día o incluso una vez a la semana. Se espera que tales compuestos sean particularmente eficaces para tratar enfermedades pulmonares, tales como COPD y asma, reduciendo o eliminando al mismo tiempo los efectos secundarios, tales como sequedad en la boca y estreñimiento.
Resumen de la invención
La presente invención provee productos intermedios útiles para preparar nuevos compuestos de bifenilo teniendo antagonistas del receptor muscarínico o actividad anticolinérgica. Entre otras propiedades, se ha descubierto que los compuestos de bifenilo poseen alta potencialidad y menos efectos secundarios sistémicos cuando se administran por inhalación y tienen una larga duración de acción.
Según la presente invención, un compuesto de bifenilo es un compuesto de la fórmula I:
1
donde:
a es 0 o un número entero de 1 a 5;
cada R^{1} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k}; donde cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j}, y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
b es 0 o un número entero de 1 a 4;
cada R^{2} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2k}; donde cada R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j}, y R^{2k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
c es 0 o un número entero de 1 a 5;
cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
m es 0 ó 1;
R^{4} es seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C), y cicloalquilo (3-4C);
s es 0,1 ó 2;
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre;
donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
t es 0, 1 ó 2;
n es 0 o un número entero de 1 a 3;
d es 0 o un número entero de 1 a 4;
cada R^{6} representa independientemente flúor o alquilo (1-4C);
p es 0 ó 1; y
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C);
donde cada grupo alquilo y alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2}, R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor;
o una sal o solvato o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I poseen actividad antagonista del receptor muscarínico. En consecuencia, se espera que los compuestos de la fórmula I sirvan para tratar enfermedades pulmonares, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por un proceso que comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III; o
(b)
acoplar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V; o
(c)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII; o
(d)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula VIII en presencia de un agente reductor; o
(e)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula VII en presencia de un agente reductor; o
(f)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII con un compuesto de la fórmula XIX; y entonces eliminar cualquier grupo protector, si fuera necesario, para proveer un compuesto de la fórmula I; donde los compuestos de las fórmulas I-IX, XVIII y XIX, son tal y como se definen aquí.
En una forma de realización, el proceso anterior comprende además la etapa de formar una sal farmacéuticamente aceptable o un compuesto de la fórmula I.
La presente invención provee un compuesto de la fórmula XVIII como se define aquí, que sirve como producto intermedio en el proceso para preparar un compuesto de la fórmula I.
En consecuencia, la presente invención provee un compuesto de la fórmula XVIII:
2
donde:
a es 0 o un número entero de 1 a 5;
cada R^{1} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i}, y -NR^{1j}C(O)R^{1k};
donde cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g}, R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
b es 0 o un número entero de 1 a 4;
cada R^{2} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i}, y -NR^{2j}C(O)R^{2k};
donde cada R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) ofenilalquilo(1-4C);
W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
c es 0 o un número entero de 1 a 5;
cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
m es 0 ó 1;
R^{4} es seleccionado de hidrógeno, alquilo(1-4C) y cicloalquilo(3-4C);
s es 0, 1 ó 2;
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
t es 0, 1 ó 2;
n es 0 o un número entero de 1 a 3;
d es 0 o un número entero de 1 a 4;
cada R^{6} representa independientemente flúor o alquilo (1-4C);
p es 0 ó 1; y
R' es seleccionado de hidrógeno, -CH_{3} y -CH_{2}CH_{3};
donde cada grupo alquilo y alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2}, R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, y R^{6} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor;
o un estereoisómero del mismo.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y por ello la invención se dirige a mezclas racémicas; esteroisómeros puros (es decir, enantiómeros o diaestereómeros); mezclas enriquecidas con estereoisómeros y similares a no ser que se indique otra cosa. Cuando se muestre o nombre aquí un estereoisómero, los expertos en la materia entenderán que pueden presentarse pequeñas cantidades de otros estereoisómeros a no ser que se indique otra cosa, siempre que no se elimine la utilidad deseada de la composición como un todo por la presencia de tales otros isómeros.
Los compuestos de la fórmula I también contienen varios grupos básicos (por ejemplo, grupos amino), por lo que los compuestos de la fórmula I pueden existir como base libre o en varias formas de sal. Se incluyen todas las formas de sal. Además se incluyen los solvatos de los compuestos de la fórmula I o sales de los mismos.
Además, cuando sea aplicable, se incluyen todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos), formas tautoméricas y formas topoisoméricas de los compuestos de la fórmula I a no ser que se especifique otra cosa.
Los compuestos de la fórmula I, así como aquellos compuesto usados en su síntesis, también pueden incluir compuestos marcados isotópicamente, es decir, en los que uno o más átomos han sido enriquecidos con átomos teniendo una masa atómica diferente de la masa atómica predominantemente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y ^{17}O.
La nomenclatura utilizada aquí para nombrar a los compuestos de la fórmula I es ilustrada en los Ejemplos de la presente memoria. Esta nomenclatura ha sido obtenida utilizando el software AutoNom (MDL, San Leandro, California) disponible en el mercado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I donde W es O, han sido típicamente nombrados como derivados del éster del ácido bifenil-2-ilcarbámico.
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Formas de realización representativas
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de realización. Estos valores representativos pretenden definir e ilustrar más tales aspectos y formas de realización y no pretenden excluir otras formas de realización o limitar el alcance de esta invención. A este respecto, no se pretende que la representación preferida de un sustituyente o valor en particular excluya en modo alguno otros valores o sustituyentes de esta invención a no ser que se especifique otra cosa.
El valor para a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; particularmente 0, 1 ó 2, e incluso más particularmente 0 ó 1. El valor para b es 0, 1, 2, 3, ó 4; particularmente 0, 1 ó 2, e incluso más particularmente 0 ó 1. En una forma de realización, ambos a y b son 0.
Cuando está presente, cada R^{1} puede estar en la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 del anillo de fenilo al que está unido. Cada R^{1} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i} y -NR^{1j}C(O)R^{1k} cuyos ejemplos incluyen metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino y similares. Los valores particulares para R^{1} son flúor o cloro.
Cuando está presente, cada R^{2} puede estar en la posición 3, 4, 5 ó 6 del anillo de fenileno al que está unido (donde el átomo de carbono en el anillo de fenileno unido al átomo de nitrógeno está en la posición 1). Cada R^{2} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i} y -NR^{2j}C(O)R^{2}, cuyos ejemplos incluyen metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amina, metilamina, dimetilamina y similares. Los valores particulares para R^{2} son flúor o cloro.
Cada R^{1a}, R^{1b}, Ríe, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} R^{1g} R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k}, y R^{2a} R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} como se usa en R^{1} y R^{2}, respectivamente, es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o bencilo. En una forma de realización, estos grupos son independientemente hidrógeno o alquilo (1-3C). En otra forma de realización, estos grupos son independientemente hidrógeno, metilo o etilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2} y R^{2a-2k} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor;
En una forma de realización de esta invención, W es 0. En otra forma de realización, W es NW^{a}. Generalmente, se ha descubierto que los compuestos en los que W representa O exhiben particularmente alta afinidad a los receptores muscarínicos. En consecuencia, en una forma de realización particular de esta invención, W representa O.
Cuando W es NW^{a}, W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. En una forma de realización W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-3C); En otra forma de realización W^{a} es hidrógeno, metilo o etilo, particularmente hidrógeno o metilo. En aún otra forma de realización W^{a} es hidrógeno y NW^{a} es NH.
El valor para c es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; particularmente 0, 1 ó 2, y más particularmente 0 ó 1. En una forma de realización particular, c es 0. En otra forma de realización, c es 2.
Cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo; En una forma de realización, cada R^{3} es independientemente alquilo (1-4C), tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Además, cada grupo alquilo en R^{3} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor; En una forma de realización, cada R^{3} es independientemente alquilo (1-3C), y en otra forma de realización, cada R^{3} es independientemente metilo o etilo.
En una forma de realización, cada R^{3} está en la posición 3, 4 ó 5 del anillo de piperidina (donde el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina está en la posición 1). En una forma de realización particular, R^{3} está en la posición 4 en el anillo de piperidina. En otra forma de realización, R^{3} está en la posición 1 del anillo de piperidina, es decir, en el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina formando así una sal amina cuaternaria.
En aún otra forma de realización, se unen dos grupos R^{3} para formar un grupo alquileno (1-3C) o alquenileno (2-3C). Por ejemplo, se pueden unir dos grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina para formar un puente de etileno (es decir, el anillo de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo 8-azabiciclo[3.2.1]octano); o se pueden unir dos grupos R^{3} en las posiciones 1 y 4 en el anillo de piperidina para formar un puente de etileno (es decir, el anillo de piperidina y los grupos R^{3} forman un anillo 1-azabiciclo[2.2.2]octano). En esta forma de realización, también puede haber otros grupos R^{3} como los que se definen aquí.
En todavía otra forma de realización, se unen dos grupos R^{3} para formar un grupo oxiran-2,3-diilo. Por ejemplo, se pueden unir dos grupos R^{3} en las posiciones 2 y 6 en el anillo de piperidina para formar un anillo de 3-oxatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]nonano). En esta forma de realización, también puede haber otros grupos R^{3} como los que se definen aquí.
El valor de m es 0 ó 1; En una forma de realización, m es 0.
R^{4} representa hidrógeno, alquilo (1-4C), o cicloalquilo (3-4C). Los ejemplos de alquilo (1-4C) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (3-4C) incluyen ciclopropilo y ciclobutilo. En una forma de realización, R^{4} representa hidrógeno o alquilo (1-3C), en particular hidrógeno, metilo o etilo. En otra forma de realización, R^{4} es hidrógeno.
El valor para s es 0, 1 ó 2; Un valor particular para s es 0 ó 1. En una forma de realización, s es 0. En otra forma de realización, s es 2.
Ar^{1} es un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. El grupo fenileno o heteroarileno puede ser insustituido (q es 0) o sustituido con 1, 2, 3, ó 4 (q es 1, 2, 3, ó 4) sustituyentes R^{5}, que son seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C). Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R^{5} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor. El valor para q es 0,1, 2, 3 ó 4; particularmente 0,1, 2 ó 3. En una forma de realización, q es 0, 1 ó 2. El punto de unión para Ar^{1} es en cualquier átomo de carbono o heteroátomo en el anillo. En algunas formas de realización, Ar^{1} es un grupo fenileno unido en la posición meta o para.
En una forma de realización Ar^{1} es fen-1,3-ileno o fen-1,4-ileno donde el grupo fenileno es insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes de R^{5}. Los sustituyentes representativos de R^{5} incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi. Ejemplos particulares de grupos Ar^{1} en esta forma de realización incluyen 2-fluorofen-1,4-ileno, 3-fluorofen-1,4-ileno, 2-clorofen-1,4-ileno, 3-clorofen-1,4-ileno, 2-metilfen-1,4-ileno, 3-metilfen-1,4-ileno, 2-metoxifen-1,4-ileno, 3-metoxifen-1,4-ileno, 2-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 3-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 2,3-difluorofen-1,4-ileno, 2,5-difluorofen-1,4-ileno, 2,6-difluorofen-1,4-ileno, 2,3-diclorofen-1,4-ileno, 2,5-diclorofen-1,4-ileno, 2,6-diclorofen-1,4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-6-metoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-5-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-6-trifluorometoxifen-1,4-ileno y 2,5-dibromofen-1,4-ileno.
En otra forma de realización Ar^{1} es un grupo heteroarileno (3-5C) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, donde el grupo geteriarileno es insustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}. Los grupos heteroarileno representativos incluyen especies divalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, donde el punto de unión está en cualquier átomo del anillo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos más específicos de tales grupos Ar^{1} incluyen 2,5-furileno, 2,4-tienileno, 2,5-tienileno, 2,5-piridileno, 2,6-piridileno y 2,5-pirrolileno. Los sustituyentes representativos de R^{5} incluyen flúor, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y trifluorometoxi. Ejemplos particulares de grupos Ar^{1} sustituidos incluyen 3-fluoro-2,5-tienileno, 3-cloro-2,5-tienileno, 3-metil-2,5-tienileno, 3-metoxi-2,5-tienileno y 3-metoxi-6-cloro-2,5-pirilideno.
En una forma de realización particular Ar^{1} representa fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno ó 2,5-tienileno, donde el grupo fenileno o tienileno es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}. En otra forma de realización particular representa fen-1,4-ileno ó 2,4-tienileno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{5}.
El valor para t es 0, 1 ó 2; Un valor particular para t es 1;
El valor para n es 0, 1, 2 ó 3; Los valores particulares para n son 1 ó 2. En una forma de realización, n es 2.
El valor para d es 0, 1, 2, 3 ó 4; Los valores particulares para d son 0, 1 ó 2. En una forma de realización, d es 0.
Cada R^{6} representa independientemente alquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R^{6} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor; En una forma de realización, cada R^{6} representa independientemente flúor o alquilo (1-3C), y en otra forma de realización, cada R^{6} es independientemente seleccionado de flúor, metilo, etilo o trifluorometilo.
El valor de p es 0 ó 1; En una forma de realización particular, p es 0.
Cada R^{7} y R^{8} representa independientemente hidrógeno o alquilo (1-4C), cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. En una forma de realización, R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno o alquilo(1-3C). En una forma de realización particular, R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y R^{8} es hidrógeno. En otra forma de realización particular, R^{7} y R^{8} ambos son hidrógeno o ambos son etilo. Además, cada grupo alquilo y alcoxi en R^{7} y R^{8} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes
flúor.
Como se observa en la fórmula I, el grupo -CONR^{7}R^{8} puede encontrarse en cualquier átomo de carbono del anillo. Por ejemplo, cuando n es 2, el grupo-CONR^{7}R^{8} puede encontrarse en la posición orto, meta o para. En una forma de realización, el grupo -CONR^{7}R^{8} se encuentra en la posición meta o para; y en una forma de realización particular, el grupo -CONR^{7}R^{8} se encuentra en la posición para.
Un grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; n es 2; y R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo.
Otro grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo y R^{7} es hidrógeno.
Otro grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo; R^{7} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y R^{8} es hidrógeno.
Otro grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo y R^{7} y R^{8} son etilo.
Otro grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo y R^{7} y R^{8} son hidrógeno y s es 0.
Otro grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo y R^{7} y R^{8} son hidrógeno, s es 0 y t es 1.
Otro grupo particular de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula I donde a, b, c y d son 0; R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo y R^{7} y R^{8} son hidrógeno, s es 0, t es 1 y m es 0.
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Agrupaciones subgenéricas representativas
Las siguientes agrupaciones y fórmulas subgenéricas pretenden proporcionar ejemplos representativos de varios aspectos y formas de realización y, como tales, no pretenden excluir otras formas de realización o limitar el alcance de esta invención a no ser que se indique otra cosa.
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Un grupo particular de compuestos de la fórmula I son aquellos divulgados en la solicitud provisional U.S. No. 60/552,443, presentada el 11 de marzo de 2004. Este grupo incluye compuestos de la fórmula Ia:
3
donde:
a es 0 o un número entero de 1 a 3, cada R^{1} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e} y -NR^{1f}R^{1g}, cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f} y R^{1g} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
b es 0 o un número entero de 1 a 3, cada R^{2} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e} y -NR^{2f}R^{2g}, cada R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f} y R^{2g} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
c es 0 o un número entero de 1 a 4, cada R^{3} representa independientemente alquilo (1-4C);
m es 0 ó 1;
R^{4} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
s es 0 ó 1;
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno (3-5C) conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 o un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
t es 0 ó 1;
n es 0, 1 ó 2;
d es 0 o un número entero de 1 a 4, cada R^{6} representa independientemente alquilo (1-4C); y
R^{7}es hidrógeno o alquilo (1-4C);
donde cada grupo alquilo y alcoxi en R^{1}, R^{1a-1g}, R^{2}, R^{2a-2g}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, o R^{7} es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
Este grupo también incluye compuestos de la fórmula Ib
4
donde: R^{4}, q, R^{5} y R^{7} son como se definieron para la fórmula Ia; o una sal o solvato o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable. Una forma de realización particular incluye compuestos de la fórmula Ib, donde q es 0, 1 ó 2, y R^{5} es seleccionado independientemente de halo, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C), donde cada grupo alquilo y alcoxi es opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes flúor.
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Además, los compuestos particulares de la fórmula I que son de interés incluyen:
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amir?o}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil] metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-clorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico; y
éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil] piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
o una sal o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable.
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Definiciones
Cuando se describen los compuestos, composiciones, métodos y procesos aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados a no ser que se indique otra cosa.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquilo suelen contener de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos, incluyen, a título de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
El término "alquileno" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquileno suelen contener de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno representativos, incluyen, a título de ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo ("etileno"), propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo y similares.
El término "alcoxi" significa un grupo monovalente de la fórmula (alquil)-O-, donde el alquilo es como se define aquí. Los grupos alcoxi representativos, incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi y similares.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos uno, y generalmente 1, 2 ó 3 enlaces dobles carbono-carbono. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquenilos suelen contener de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquenilos representativos incluyen, a título de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares. El término "alquenileno" significa un grupo alquenilo divalente.
El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos uno, y generalmente 1, 2 ó 3 enlaces triples carbono-carbono. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos alquinilos suelen contener de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alqunilos representativos incluyen, a título de ejemplo, etinilo, n-propinilo, isopropinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares. El término "alquinileno" significa un grupo alquinilo divalente.
El término "arilo" significa un hidrocarburo aromático monovalente con un solo anillo (es decir, fenilo) o anillos fusionados (es decir, naftaleno). A no ser que se defina de otro modo, tales grupos arilo suelen contener de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen, a título de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo y similares. El término "arileno" significa un grupo arilo divalente.
El término "azacicloalquilo" significa un anillo heterocíclico monovalente conteniendo un átomo de nitrógeno, es decir, un grupo cicloalquilo en el que un átomo de carbono ha sido reemplazado con un átomo de nitrógeno. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos azacicloalquilos suelen contener de 2 a 9 átomos de carbono. Ejemplos representativos de un grupo azacicloalquilo son los grupos pirrolidinilo y piperidinilo. El término "azacicloalquileno" significa un grupo azacicloalquilo divalente. Ejemplos representativos de un grupo azacicloalquileno son los grupos pirrolidinileno y piperidinileno.
El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos cicloalquilos contienen de 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a título de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "cicloalquileno" significa un grupo cicloalquilo divalente.
El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" significa un grupo aromático monovalente teniendo un sólo anillo o dos anillos fusionados y conteniendo en el anillo al menos un heteroátomo (generalmente 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos heteroarilos suelen contener de 5 a 10 átomos de carbono en total. Los grupos heteroarilos representativos incluyen, a título de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinozalina y similares, donde el punto de unión está en cualquier átomo del anillo de carbono o nitrógeno. El término "heteroarileno" significa un grupo heteroarilo divalente.
El término "heterocíclilo" o "heterocíclico" significa un grupo (no aromático) saturado o insaturado monovalente teniendo un sólo anillo o múltiples anillos condensados y conteniendo en el anillo al menos un heteroátomo (generalmente 1 a 3 heteroátomos) seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. A no ser que se defina de otro modo, tales grupos heterocíclicos suelen contener de 2 a 9 átomos de carbono en el anillo en total. Los grupos heterocíclicos representativos incluyen, a título de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares, donde el punto de unión está en cualquier átomo del anillo de carbono o nitrógeno. El término "heterocicleno" significa un grupo heterocíclilo o heterocíclico divalente.
Cuando se habla de un número específico de átomos de carbono para un término particular utilizado aquí, se muestra el número de átomos de carbono entre paréntesis precediendo el término. Por ejemplo, el término "alquilo (1-4C)" significa un grupo alquilo teniendo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ej., sales con una seguridad aceptable para un mamífero para un régimen de dosificación dado). Tales sales pueden provenir de bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales provenientes de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen amonio, calcio, cobre, sal férrica, sal ferrosa, litio, magnesio, sal mangánica, sal manganosa, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren particularmente sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales provenientes de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-ibenciletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, tietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las sales provenientes de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, edisílico, fumárico, gentísico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2,6-disulfónico, nicotínico, nítrico, orótico, pamóico, pantoténcio, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafóico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, maléico, naftaleno-1,5-disulfónico, fosfórico, sulfúrico y
tartárico.
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El término "sal de los mismos" significa un compuesto formado cuando el hidrógeno de un ácido es reemplazado por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y similares. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque no es necesario para las sales de compuestos intermedios que no están destinadas a la administración a un paciente.
El término "solvato" significa un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más moléculas de un solvente. Tales solvatos suelen ser sólidos cristalinos teniendo una relación molar sustancialmente fija de soluto y solvente. Los solventes representativos incluyen, a título de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
Se apreciará que el término "o una sal o solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable" pretende incluir todas las permutaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, tales como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de la fórmula I.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente con necesidad de tratamiento.
El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza aquí significa el tratamiento de una enfermedad o condición médica (tal como COPD) en un paciente tal como un mamífero (particularmente un humano) que incluye:
(a)
evitar que ocurra la enfermedad o condición médica, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente;
(b)
mejorar la enfermedad o condición médica, es decir, eliminando o provocando la regresión de la enfermedad o condición médica de un paciente;
(c)
suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, retrasando o parando el desarrollo de la enfermedad o condición médica de un paciente; o
(d)
aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica de un paciente.
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El término "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos de cloro, bromo y yodo, grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y
similares.
El término "derivados protegidos de los mismos" significa un derivado de un compuesto específico en el que uno o más grupos funcionales del compuesto están protegidos de reacciones no deseadas con un grupo protector o bloqueador. Los grupos funcionales que pueden ser protegidos incluyen, a título de ejemplo, grupos de ácido carboxílico, grupos amino, grupos hidróxilo, grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Los grupos protectores representativos para ácidos carboxílicos incluyen ésteres (tales como un éster p-metoxibencílico, amidas e hidracidas; para grupos amino, carbamatos (tales como tert-butoxicarbonilo) y amidas; para grupos hidróxilos. éteres y ésteres; para grupos tioles, tioéteres y tioésteres; para grupos carbonilo, acétales y cetales; y similares. Tales grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
El término "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo amino. Los grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), y similares.
El término "grupo protector de carboxi" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo carboxi. Los grupos protectores de carboxi incluyen, pero no se limitan a, ésteres, tales como metil, etil, terc-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluroenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), terc-butildimetilsililo (TBS), difenilmetilo (bencidrilo, DPM) y similares.
El término "grupo protector de hidroxilo" significa un grupo protector adecuado para prevenir reacciones no deseadas en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, grupos sililo incluyendo grupos trialquilsililo (1-6 C), tales como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), terc-butildimetilsililo (TBS) y similares; ésteres (grupos acilo) incluyendo grupos alcanoilo (1-6C), tales como formilo, acetilo y similares; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), difenilmetilo, (bencidrilo, DPM) y similares. Además, también se pueden proteger dos grupos hidroxilo como un grupo alquilideno, tal como prop-2-ilidina, formado, por ejemplo, por reacción con una cetona, tal como acetona.
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Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de bifenilo de la fórmula I pueden ser preparados a partir de materiales iniciales ya disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales o utilizando otra información ya disponible para los expertos en la técnica. Aunque puede mostrarse o describirse aquí una forma de realización particular de la presente invención, los expertos en la técnica reconocerán que todas las formas de realización o aspectos de la presente invención pueden prepararse utilizando los métodos que se describen aquí o utilizando otros métodos, reactivos y materiales iniciales conocido por los expertos en la materia. También se apreciará que cuando se den condiciones típicas o preferidas del proceso (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.) también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a no ser que se indique otra cosa. Aunque las condiciones óptimas de reacción pueden variar dependiendo de los reactivos particulares o solventes utilizados, tales condiciones pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Además, como resultará obvio para los expertos en la técnica, puede que se necesiten o se deseen grupos protectores convencionales para evitar que algunos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como de las condiciones adecuadas para la protección y desprotección de tales grupos funcionales es bien conocida en la técnica. Se pueden utilizar grupos protectores distintos de aquellos ilustrados en los procedimientos descritos aquí, si se desea. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
A título ilustrativo, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por un proceso comprendiendo:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II:
5 
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o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula III:
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6 
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donde Z^{1} representa un grupo saliente; o
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(b)
acoplar un compuesto de la fórmula IV:
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7
con un compuesto de la fórmula V:
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8 
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o un reactivo derivado del mismo; o
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(c)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI:
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9 
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donde Z^{2} representa un grupo saliente; con un compuesto de la fórmula VII:
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10 
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o
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(d)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula VIII:
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11 
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en presencia de un agente reductor; o
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(e)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
12
con un compuesto de la fórmula VII en presencia de un agente reductor; o
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(f)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII:
13 
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donde R' es H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, con un compuesto de la fórmula XIX:
XIXNHR^{7}R^{8}
y entonces
(g)
eliminar cualquier grupo protector que pueda estar presente para proporcionar un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente, formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Generalmente, si se utiliza una sal de las materias primas en los procesos descritos arriba, tal como una sal de adición ácida, la sal se neutraliza normalmente antes o durante el proceso de reacción. Esta reacción de neutralización se realiza normalmente poniendo en contacto la sal con un equivalente molar de una base para cada equivalente molar de sal de adición ácida.
En el proceso (a), la reacción entre los compuestos de la fórmula II y III, el grupo saliente representado por Z^{1} puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Los solventes apropiados incluyen nitrilos, tal como acetonitrilo. La reacción se conduce apropiadamente a una temperatura en el rango de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos de la fórmula II se conocen generalmente en la técnica o pueden prepararse desprotegiendo un compuesto de la fórmula X:
14
donde P^{1} representa un grupo protector de amino, tal como un grupo bencilo. Los grupos bencilo se eliminan apropiadamente por reducción, utilizando un formato de hidrógeno o amonio y un catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como paladio. Cuando W representa NW^{a}, la hidrogenación se realiza apropiadamente utilizando un catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2}).
Los compuestos de la fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de isocianato de la fórmula XI:
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15 
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con un compuesto de la fórmula XII:
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16 
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Los compuestos de la fórmula III pueden prepararse empezando con un compuesto correspondiente en el que Z^{1} representa un grupo hidróxilo, por ejemplo, un agente de halogenación, tal como cloruro de tionilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula III en el que Z^{1} representa halo, tal como cloro. Los compuestos en los que Z^{1} representa un grupo hidróxilo pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con un alcohol sustituido con un amino apropiado, tal como 2-aminoetanol o 3-aminopropan-1-ol.
En el proceso (b), se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V o derivado reactivo del mismo. Por "derivado reactivo" del compuesto V, se entiende que el ácido carboxílico es activado, por ejemplo, formando un anhídrido o haluro de ácido carboxílico, tal como un cloruro de ácido carboxílico. Alternativamente, el ácido carboxílico puede activarse utilizando reactivos de acoplamiento de ácido carboxílico/amina convencionales, tales como carbodiimidas, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y similares. Esta reacción se realiza convenientemente bajo condiciones convencionales de formación de enlaces amida. El proceso se conduce apropiadamente a una temperatura en el rango de -10ºC a 100ºC.
Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula XIII:
XIIIOHC(CH_{2})_{m}CH_{2}NR^{4}P^{2}
donde P^{2} representa hidrógeno o un grupo protector de amino, tal como bencilo, en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, seguido, si fuera necesario, de la eliminación del grupo protector de amino P^{2} mediante, por ejemplo, hidrogenación en presencia de paladio.
Los compuestos de la fórmula V pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula XIV:
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17 
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donde P^{3} representa hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, tal como metilo o etilo, y Z^{3} representa un grupo saliente, seguido, si fuera necesario, de la eliminación del grupo protector de carboxilo P^{3}. Alternativamente, tales compuestos pueden prepararse por la aminación reductora de un compuesto de la fórmula XV:
18
con un compuesto de la fórmula VII bajo condiciones de reacción convencionales, tal como aquellas descritas para los procesos (d) y (e).
Haciendo referencia al proceso (c), el grupo saliente representado por Z^{2} puede ser, por ejemplo, halo, tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico, tal como mesilato o tosilato. Esta reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como diisopropiletilamina. Los solventes apropiados incluyen nitrilos, tales como acetonitrilo. La reacción se conduce convenientemente a una temperatura en el rango de 0ºC a 100ºC. Los compuestos de la fórmula VI pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula XVI:
19
o un reactivo derivado del mismo; tal como un cloruro de ácido o anhídrido. La reacción se realiza convenientemente siguiendo, por ejemplo, el método del proceso (b) descrito aquí. Los compuestos de la fórmula VII se conocen generalmente o pueden prepararse con materias primas ya disponibles utilizando métodos sintéticos muy conocidos.
En el proceso (d), el agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como paladio, o un agente reductor de hidruro de metal, tal como borohidruro, incluyendo tracetoxibrohidruro de sodio. Los solventes apropiados incluyen alcoholes, tales como metanol. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el rango de 0ºC a 100ºC. Los compuestos de la fórmula VIII pueden prepararse oxidando un compuesto correspondiente a la fórmula III en el que Z^{1} representa un grupo hidróxilo. Tales reacciones de oxidación pueden conducirse, por ejemplo, utilizando un complejo de dióxido de azufre-piridina en dimetilsulfóxido en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina.
En el proceso (e), el agente reductor puede ser, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal del Grupo VIII, tal como paladio, o un agente reductor de hidruro de metal, incluyendo borohidruro, opcionalmente utilizado en combinación con un tetraalcóxido de titanio tal como tetraisopropóxido de titanio. Los solventes apropiados incluyen alcoholes, tales como metanol e hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el rango de 0ºC a 100ºC. Los compuestos de la fórmula IX pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula XVII:
20
en presencia de un agente de acoplamiento de un ácido carboxílico/amina, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y similares.
Haciendo referencia al proceso (f), los compuestos de la fórmula XVIII pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto de la fórmula VII en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, similar al realizado en el proceso (e).
Como resultará evidente a los expertos en la materia, los compuestos de la fórmula I preparado por cualquiera de las etapas (a) a (f) descritas aquí, pueden derivar ulteriormente en otros para formar otros compuestos de la fórmula I utilizando métodos y reactivos muy conocidos en la técnica. A título ilustrativo, puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula I con bromo para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula I en el que R^{2}, por ejemplo, represente un grupo bromo. Además, puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula I en el que R^{4} represente un átomo de hidrógeno que puede ser alquilado para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula I en el que R^{4} represente un grupo alquilo (1-4C).
Se describen otros detalles respecto a las condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar los compuestos representativos de esta invención o intermediarios de los mismos en los ejemplos expuestos abajo.
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Composiciones y Formulaciones Farmacéuticas
Los compuestos de bifenilo de la fórmula I suelen ser administrados a un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Tales composiciones farmacéuticas pueden administrarse al paciente por cualquier vía de administración aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, modos de administración por inhalación, oral, nasal, tópica (incluyendo transdérmica) y parenteral.
Se entenderá que cualquier forma de los compuestos de la fórmula I, (es decir, sal base libre farmacéuticamente aceptable, solvato, etc.) que sea apropiado para el modo particular de administración puede utilizarse en las composiciones farmacéuticas explicadas aquí.
Los compuestos de la fórmula I pueden formularse en una composición farmacéutica comprendiendo un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, tales composiciones farmacéuticas pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación, si se desea.
Las composiciones farmacéuticas suelen contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, tales composiciones farmacéuticas contendrán desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 95% en peso del agente activo, incluyendo, desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 30% en peso, tal como desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente el 10% en peso del agente activo.
Se puede utilizar cualquier soporte o excipiente en las composiciones farmacéuticas. La elección de un soporte o excipiente particular o combinaciones de soportes y excipientes, dependerá del modo de administración que se esté utilizando para tratar a un paciente o tipo de condición médica o estado de enfermedad particular. A este respecto, la preparación de una composición farmacéutica adecuada para un modo particular de administración entra en la competencia de los expertos en técnicas farmacéuticas. Además, los ingredientes para tales composiciones están comercialmente disponibles en, por ejemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Para mayor ilustración, se describen las técnicas de formulación convencionales en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); y H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ª edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).
Ejemplos representativos de materiales que pueden servir como soportes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenoglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenoglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua exenta de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón de fosfato; (21) gases propulsores comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y (22) otras sustancias no tóxicas compatibles empleadas en composiciones
farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas suelen prepararse mezclando o combinando cuidadosamente y a fondo un compuesto de la fórmula I con un soporte farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. Si se necesita o desea, la mezcla uniformemente combinada resultante puede ser formada o cargada en comprimidos, cápsulas, píldoras, frascos, cartuchos, dosificadores y similares utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación estarán normalmente en forma de un aerosol o polvo. Tales composiciones se administran generalmente utilizando dispositivos de administración muy conocidos, tales como un inhalador nebulizador, un inhalador dosificador (MDI), un inhalador de polvo seco (DPI) o un dispositivo de administración similar.
En una forma de realización específica, la composición farmacéutica comprendiendo el agente activo es administrada por inhalación utilizando un inhalador nebulizador. Tales dispositivos nebulizadores suelen producir una corriente de aire a gran velocidad que hace que la composición farmacéutica comprendiendo el agente activo se pulverice como una niebla que es llevada al tracto respiratorio del paciente. En consecuencia, cuando se formula para usar en un inhalador nebulizador, el agente activo suele ser disuelto en un soporte adecuado para formar una solución. Alternativamente, el agente activo puede micronizarse y combinarse con un soporte adecuado para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable, donde por micronizado se entiende que tiene aproximadamente el 90% o más de las partículas de un diámetro inferior a aproximadamente 10 \mum. Los dispositivos nebulizadores son provistos comercialmente, por ejemplo, por PARI GmbH (Stamberg, Alemania). Otros dispositivos nebulizadores incluyen Respimat (Boehringer Ingelheim) y aquellos divulgados, por ejemplo, en la patente U.S. No. 6,123,068 a nombre de Lloyd et al. y WO 97/12687 (Eicher et al.).
Una composición farmacéutica representativa para usar en un inhalador nebulizador comprende una solución acuosa isotónica comprendiendo desde aproximadamente 0,05 \mug/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma de realización específica, la composición farmacéutica comprendiendo el agente activo es administrada por inhalación utilizando un inhalador de polvo seco. Tales inhaladores de polvo seco suelen administrar en agente activo como un polvo suelto que se dispersa en una corriente de aire del paciente durante la inspiración. Para conseguir un polvo suelto, el agente activo suele formularse con un excipiente adecuado tal como lactosa o almidón.
Una composición farmacéutica representativa para usar en un inhalador de polvo seco comprende lactosa seca teniendo un tamaño de las partículas entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 100 \mum y partículas micronizadas de un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal formulación de polvo seco puede hacerse, por ejemplo, combinando la lactosa con el agente activo y entonces combinando en seco los componentes. Alternativamente, si se desea, el agente activo puede formularse sin excipiente. La composición farmacéutica se carga luego normalmente en un dispensador de polvo seco o en cartuchos o cápsulas de inhalación para usarlos con un dispositivo de administración de polvo seco.
Ejemplos de dispositivos inhaladores de polvo seco incluyen Diskhaler (GlaxoSmithKIine, Research Triangle Park, NC) (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5,035,237 a nombre de Newell et al.); Diskus (GlaxoSmithKIine) (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 6,378,519 a nombre de Davies et al.); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 4,524,769 a nombre de Wetterlin); Rotahaler (GlaxoSmithKIine) (véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 4,353,365 a nombre de Hallworth et al.) y Handihaler (Boehringer Ingelheim). Se describen otros ejemplos de dispositivos DPI adecuados en las patentes U.S. Nos. 5,415,162 a nombre de Casper et al., 5,239,993 a nombre de Evans y 5,715,810 a nombre de Armstrong et al. y las referencias citadas en las mismas.
En aún otra forma de realización específica, la composición farmacéutica comprendiendo el agente activo es administrada por inhalación utilizando un inhalador dosificador. Tales inhaladores dosificadores suelen descargar una cantidad medida del agente activo o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo utilizando gas propulsor comprimido. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas administradas utilizando un inhalador dosificador normalmente comprenden una solución o suspensión del agente activo en un propulsor licuado. Se puede emplear cualquier propulsor licuado incluyendo clorofluorocarbonos, tales como CCl_{3}F, e hidrofluoroalcanos (HFA), tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227). Considerando que los clorofluorocarbonos afectan a la capa de ozono, generalmente se prefieren las formulaciones conteniendo HFA. Otros componentes opcionales de las formulaciones de HFA incluyen co-solventes, tales como etanol o pentano y surfactantes, tales como trioleato de sorbitán, ácido oléico, lecitina y glicerina. Véase, por ejemplo, la patente U.S. No. 5,225,183 a nombre de Purewal et al., EP 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) y WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company).
Una composición farmacéutica representativa para usar en un inhalador dosificador comprende desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 5% en peso de un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% en peso de etanol y desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 5% en peso de surfactante con el resto siendo un propulsor HFA.
Tales composiciones suelen prepararse añadiendo hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un recipiente adecuado conteniendo el agente activo, etanol (si está presente) y el surfactante (si está presente). Para preparar una suspensión, el agente activo es micronizado y entonces combinado con el propulsor. Entonces se carga la formulación en un frasco de aerosol que forma parte de un dispositivo inhalador dosificador. Se proveen ejemplos de dispositivos inhaladores dosificadores desarrollados específicamente para usar con propulsores en las patentes U.S. Nos. 6,006,745 a nombre de Marecki y 6,143,277 a nombre de Ashurst et al. Alternativamente se puede preparar una formulación de suspensión secando por pulverización un revestimiento de surfactante sobre partículas micronizadas del agente activo. Véase, por ejemplo, WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) y WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
Para otros ejemplos de procesos para preparar partículas respirables y formulaciones y dispositivos adecuados de dosificación para inhalación véase las patentes U.S. Nos. 6,268,533 a nombre de Gao et al., 5,983,956 a nombre de Trofast, 5,874,063 a nombre de Briggner et al. y 6,221,398 a nombre de Jakupovic et al.; y WO 99/55319 (Glaxo Group Ltd.) y WO 00/30614 (AstraZeneca AB).
En otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, sellos, grageas, polvos, gránulos; o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe; y similares; cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo.
Cuando se destinan a la administración oral en una forma de dosificación sólida (es decir, como cápsulas, comprimidos, píldoras y similares), las composiciones farmacéuticas comprenderán normalmente un compuesto de la fórmula I como el ingrediente activo y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico. Opcional o alternativamente, tales formas de dosificación sólidas pueden comprender también: (1) cargas o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinipirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y/o carbonato sódico; (5) agentes retardadores de disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y/o arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenoglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y/o mezclas de los mismos (10); agentes colorantes y (11) agentes de tamponación.
En las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden presentarse agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Los agentes de revestimiento para comprimidos, cápsulas, píldoras y similares, incluyen aquellos utilizados para revestimientos entéricos, tales como acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato ftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, acetato trimelitato de celulosa (CAT), carboximetiletilcelulosa (CMEC), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y similares.
Si se desea, las composiciones farmacéuticas también pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, a título de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en diferentes proporciones; u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden formularse de modo que liberen el ingrediente activo solamente o, preferiblemente, en una parte determinada del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes descritos arriba.
Las formas adecuadas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, a título ilustrativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación líquidas suelen comprender el ingrediente activo y un díluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulgentes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, aceites (por ej., aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenoglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Cuando están destinadas a la administración oral, las composiciones farmacéuticas son preferiblemente envasadas en una forma de dosificación unitaria. El término "forma de dosificación unitaria" significa una unidad físicamente diferenciada adecuada para la dosificación a un paciente, es decir, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de agente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado ya sea sola o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, tales formas de dosificación unitarias pueden ser cápsulas, comprimidos, píldoras y similares.
Los compuestos de la fórmula I también pueden administrarse transdérmicamente utilizando sistemas y excipientes de administración transdérmica. Por ejemplo, se puede mezclar un compuesto de esta invención con potenciadores de permeación, tales como propilenoglicol, monolaurato de polietilenoglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, e incorporarlos en un parche o sistema de administración similar. Se pueden utilizar otros excipientes, incluyendo agentes gelificantes, emulgentes y tampones en tales composiciones transdérmicas si se desea.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener otros agentes terapéuticos coadministrados con un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más agentes terapéuticos seleccionados de otros broncodilatadores (por ejemplo, inhibidores de PDE_{3}, moduladores 2b de adenosina y agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}); agentes antiinflamatorios (por ejemplo, agentes antiinflamatorios esteroideos, tales como corticoesteroides; agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), e inhibidores de PDE_{4}); otros antagonistas del receptor muscarínico (es decir, agentes anticolinérgicos); agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos de bacterias Gram positivas y Gram negativas o antivirales); antihistaminas; inhibidores de proteasa; y bloqueadores aferentes (por ejemplo agonistas de D_{2} y modulares de neuroquinina). En un aspecto particular, el compuesto de la fórmula I es coadministrado con un agonista receptor adrenérgico \beta_{2} y un agente antiinflamatorio esteroideo. Se pueden utilizar los otros agentes terapéuticos en forma de sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Además, si fuera apropiado, se pueden utilizar los otros agentes terapéuticos como estereoisómeros ópticamente puros.
Los agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} representativos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol y similares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida y 3-(-3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}-propil)benceno-sulfonamida y compuestos relacionados divulgados en WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.); 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)-fenil]imidazolidina-2,4-diona y compuestos relacionados divulgados en WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.); 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, 3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifeni]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)-bencenosulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi}butil)bencenesulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)-hexil]oxi}butil)-bencenesulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi}butil)bencenesulfonamida y compuestos relacionados divulgados en WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.); 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol y compuestos relacionados divulgados en WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.); N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamino y compuestos relacionados divulgados en la patente U.S. No. 6,576,793 a nombre de Moran et al.; N-{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenill]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina y compuestos relacionados divulgados en la patente U.S. No. 6,653,323 a nombre de Moran et al. y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización particular, el agonista del adrenorreceptor \beta_{2} es una sal monohidrocloruro cristalina de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina. Cuando se emplea, el agonista del adrenorreceptor \beta_{2} estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. Generalmente, el agonista del adrenorreceptor \beta_{2} estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde aproximadamente 0,05 \mug hasta aproximadamente 500 \mug por dosis.
Los agentes antiinflamatorios esteroideos representativos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\alpha-carbothoióico, éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alphametil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\alpha-carbotióico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster fuorato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126 y similares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se emplea, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en la composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. Generalmente, el agente antiinflamatorio esteroideo estará presente en una cantidad suficiente para proporcionar desde aproximadamente 0,05 \mug hasta aproximadamente 500 \mug por dosis.
Una combinación ejemplar es un compuesto de la fórmula I o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo coadministrado con salmeterol como el agonista del receptor adrenérgico \beta_{2} y propionato de fluticasona como el agente antiinflamatorio esteroideo. Otra combinación ejemplar es un compuesto de la fórmula I o sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo coadministrado con una sal monohidrocloruro cristalina de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamino como el agonista adrenorreceptor de \beta_{2} y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alphametil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17\beta-carbotióico como el agente antiinflamatorio
esteroideo.
Otra combinación adecuada incluye, por ejemplo, otros agentes antiinflamatorios, por ejemplo los NSAID (tales como cromoglicato sódico; nedocromil sódico; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4); antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, monteleukast); inhibidores de síntesis de leucotrieno; inhibidores de iNOS; inhibidores de proteasa, tales como triptasa y elastasa; antagonistas de beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a); antagonistas de citoquina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina, tales como, un anticuerpo de interleuquina (anticuerpo \alphalL), específicamente, una terapia con \alphalL-4, una terapia con \alphalL-13, o una combinación de las mismas); o inhibidores de síntesis de citoquina.
Por ejemplo, los inhibidores representativos de fosfodiesterasa-4 (PDE4) o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4 que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona; cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometxifenil)ciclohexan-1-ol]; ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico y similares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros inhibidores representativos de PDE4 o mixtos de PDE4/PDE3 incluyen AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience and Schering-Plough); CI-1018 o PD-168787 (Pfizer); compuestos de benzodioxol divulgados en W099/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); compuestos de ftalazinona divulgados en W099/47505 (Byk-Gulden); Pumafentrina (Byk-Gulden, ahora Altana); arofilina (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vemalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); y T2585 (Tanabe Seiyaku).
Los antagonistas muscarínicos representativos (es decir, agentes anticolinérgicos) que pueden utilizarse con, y además de, los compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, hidrobromuro de homatropina, hidrobromuro de hiosciamina (d, l), hidrobromuro de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio, metantelina, bromuro de propantelina, bromuro de metil anisotropina, bromuro de clidinio, copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida, bromuro de mepenzolato, cloruro de tridihexetilo (Pathilone), metilsulfato de hexociclio, hidrocloruro de ciclopentolato, tropicamida, hidrocloruro de trihexifenidilo, pirencepina, telencepina, AF-DX 116 y metoctramina y similares, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o, para aquellos compuestos listados como una sal, la sal farmacéuticamente aceptable alternativa de los mismos.
Las antihistaminas (es decir, los antagonistas del receptor de H_{1}) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la fórmula I incluyen, pero no se limitan a, etanolaminas, tales como maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de difenilhidramina y dimenhidrinato; etilenodiaminas, tales como amleato de pirilamina, hidrocloruro de tripelennamina y citrato de tripelennamina; alquilaminas, tales como clorfeniramina y acrivastina; piperacinas, tales como hidrocloruro de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, hidrocloruro de ciclicina, lactato de ciclicina, hidrocloruro de medicina e hidrocloruro de cetiricina; piperidinas, tales como astemizol, hidrocloruro de levocabastina, loratadina o su análogo descarboetoxi, terfenadina e hidrocloruro de fexofenadina; hidrocloruro de azelastina; y similares o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o, para aquellos compuestos listados como una sal, la sal farmacéuticamente aceptable alternativa de los mismos.
Las dosis adecuadas para los otros agentes terapéuticos administrados en combinación con un compuesto de la fórmula I están en el rango de aproximadamente 0,05 \mug/día hasta aproximadamente 100 mg/día.
Las siguientes formulaciones ilustran las composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención:
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Ejemplo de Formulación A
Se prepara un polvo seco para la administración por inhalación de la siguientemanera:
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Procedimiento representativo: Se microniza el compuesto de la fórmula I y se mezcla con lactosa. Entonces se carga esta mezcla combinada en un cartucho de inhalación de gelatina. Se administran los contenidos del cartucho utilizando un inhalador de polvo.
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Ejemplo de Formulación B
Se prepara una formulación de polvo seco para utilizarlo en un dispositivo de inhalación de polvo seco de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: Se prepara una composición farmacéutica con una relación de formulación en volumen de compuesto micronizado de la fórmula I a lactosa de 1:200. Se envasa la composición en un dispositivo de inhalación de polvo seco capaz de administrar entre aproximadamente 10 \mug y aproximadamente 100 \mug del compuesto de la fórmula I por dosis.
Ejemplo de Formulación C
Se prepara un polvo seco para la administración por inhalación en un inhalador dosificador de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión conteniendo 5% en peso de un compuesto de la fórmula I y 0,1% en peso de lecitina dispersando 10 g del compuesto de la fórmula I como partículas micronizadas con un tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución formada por 0,2 g de lecitina disueltos en 200 ml de agua desmineralizada. Se seca la suspensión por pulverización y se microniza el material resultante a partículas con un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Se cargan las partículas en cartuchos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
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Ejemplo de Formulación D
Se prepara una composición farmacéutica para utilizarla en un inhalador dosificador de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: Se prepara una suspensión conteniendo el 5% en peso de un compuesto de la fórmula I y 0,5% en peso de trehalosa dispersando 5 g del ingrediente activo como partículas micronizadas con un tamaño medio inferior a 10 \mum en una solución coloidal formada por 0,5 g de trehalosa y 0,5 g de lecitina disueltos en 100 ml de agua desmineralizada. Se seca la suspensión por pulverización y se microniza el material resultante a partículas con un diámetro medio inferior a 1,5 \mum. Se cargan las partículas en frascos con 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado.
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Ejemplo de Formulación E
Se prepara una composición farmacéutica para utilizarla en un inhalador nebulizador de la siguiente manera:
Procedimiento representativo: Se prepara una formulación de aerosol acuosa para utilizarla en un nebulizador disolviendo 0,1 mg del compuesto de la fórmula I en 1 ml de una solución de cloruro sódico al 0,9% acidificada con ácido cítrico. Se agita la mezcla y se somete a sonicación hasta que se disuelve el ingrediente activo. Se ajusta el pH de la solución a un valor en el rango de entre 3 y 8 añadiendo lentamente NaOH.
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Ejemplo de Formulación F
Se preparan cápsulas de gelatina dura para la administración oral de la siguiente manera:
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22 
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Procedimiento representativo: Se combinan los ingredientes cuidadosamente y se cargan en una cápsula de gelatina dura (460 mg de composición por cápsula).
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Ejemplo de Formulación G
Se prepara una suspensión para la administración oral de la siguiente manera:
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Procedimiento representativo: Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión conteniendo 100 mg de ingrediente activo por 10 ml de suspensión.
Ejemplo de Formulación H
Se prepara una formulación inyectable de la siguiente manera:
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Procedimiento representativo: Se combinan los ingredientes indicados arriba y se ajusta el pH a 4 \pm 0,5 utilizando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
Utilidad
Se espera que los compuestos de bifenilo de la fórmula I sirvan como antagonistas del receptor muscarínico y, en consecuencia, se espera que tales compuestos sirvan para tratar condiciones médicas mediadas por receptores muscarínicos, es decir, condiciones médicas que se mejoran con el tratamiento con un antagonista del receptor muscarínico. Tales condiciones médicas incluyen, a título de ejemplo, trastornos o enfermedades pulmonares incluyendo aquellas asociadas a la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (por ej., bronquitis crónica y jadeante y enfisema), asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, rinorrea, y similares. Otras condiciones médicas que pueden tratarse con antagonistas del receptor muscarínico son las enfermedades del tracto genitourinario, tales como vejiga hiperactiva o hiperactividad del detrusor y sus síntomas, enfermedades del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del intestino irritable, enfermedad diverticular, acalasia, enfermedades de hipermotilidad gastrointestinal y diarrea; arritmias cardíacas, tales como bradicardia sinusal, enfermedad de Parkinson; enfermedades cognitivas, tales como enfermedad de Alzheimer; dismenorrea; y similares.
En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I sirven para tratar trastornos de los músculos lisos en mamíferos, incluyendo humanos y sus animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, etc.). Tales trastornos de los músculos lisos incluyen, a título ilustrativo, vejiga hiperactiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome del intestino irritable.
Cuando se utiliza para tratar enfermedades de los músculos lisos u otras condiciones mediadas por los receptores muscarínicos, los compuestos de la fórmula I se administrarán, por lo general, por vía oral, rectal, parenteral o por inhalación en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. La cantidad de agente activo administrada por dosis o la cantidad total administrada al día será determinada normalmente por el médico del paciente y dependerá de factores tales como la naturaleza y la gravedad de la condición del paciente, la condición que se esté tratando, la edad y estado general de salud del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía de administración y similares.
Generalmente, las dosis adecuadas para tratar los trastornos del músculo liso u otros trastornos mediados por los receptores muscarínicos variarán entre aproximadamente 0,14 \mug/kg/días hasta aproximadamente 7 mg/kg/día de agente activo, incluyendo desde aproximadamente 0,15 \mug/kg/día hasta aproximadamente 5 mg/kg/día. Para un humano medio de 70 kg, ascendería a aproximadamente 10 \mug al día hasta aproximadamente 500 mg al días de agente activo.
En una forma de realización específica, los compuestos de la fórmula I sirven para tratar trastornos pulmonares o respiratorios, tales como COPD o asma, en mamíferos, incluyendo humanos. Cuando se utilizan para tratar tales trastornos, los compuestos de la fórmula I se administrarán normalmente por inhalación en múltiples dosis al día, en una sola dosis al día o una sola dosis a la semana. Generalmente, la dosis para tratar un trastorno pulmonar variará entre aproximadamente 10 \mug/día y aproximadamente 200 \mug/día. Tal y como se utiliza aquí, el COPD incluye bronquitis obstructiva crónica y enfisema (véase, por ejemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 343:269-78 (2000)).
Cuando se utilizan para tratar tales trastornos, los compuestos de la fórmula I se administran opcionalmente en combinación con otros agentes terapéuticos tales como un agonista adrenorreceptor de \beta_{2}, un corticoesteroide, un agente antiinflamatorio no esteroideo o combinaciones de los mismos.
Cuando se administran por inhalación, los compuestos de la fórmula I tendrán normalmente el efecto de producir broncodilatación. Generalmente, la dosis efectiva para producir broncodilatación variará entre aproximadamente 10 \mug/día y aproximadamente 200 \mug/día.
En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva. Cuando se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva, los compuestos de esta invención se administrarán oralmente en una sola dosis al día o en múltiples dosis al día, preferiblemente en una sola dosis al día. Preferiblemente, la dosis para tratar la vejiga hiperactiva variará entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 500 mg/día.
En aún otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se utilizan para tratar el síndrome del colon irritable. Cuando se utilizan para tratar el síndrome del colon irritable, los compuestos de la fórmula I se administrarán, por lo general, por vía oral o rectal en una sola dosis diaria o en múltiples dosis al día. Preferiblemente, la dosis para tratar el síndrome del colon irritable variará entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 500 mg/día.
Como los compuestos de la fórmula I son antagonistas del receptor muscarínico, tales compuestos también sirven como herramientas de exploración para investigar o estudiar muestras o sistemas biológicos que tengan receptores muscarínicos. Tales muestras o sistemas biológicos pueden comprender los receptores muscarínicos M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y/o M_{5}. Se puede emplear cualquier muestra o sistema biológico que tenga receptores muscarínicos en tales estudios que pueden realizarse in vitro o in vivo. Las muestras o sistemas biológicos representativos adecuados para tales estudios incluyen, pero no se limitan a, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejidos, mamíferos (tales como, ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, etc.) y similares.
En esta forma de realización, una muestra o sistema biológico comprendiendo un receptor muscarínico es puesto en contacto con una cantidad antagonizante del receptor muscarínico de un compuesto de la fórmula I. Los efectos de antagonizar el receptor muscarínico son después determinados utilizando los procedimientos y equipos convencionales tales como un ensayo de fijación de radioligandos y ensayos funcionales. Tales ensayos funcionales incluyen cambios mediados por ligandos en monofosfato de adenosina cíclico intracelular (cAMP), cambios mediados por ligandos en la actividad de la encima adenilil ciclasa (que sintetiza el cAMP), cambios mediados por ligandos en la incorporación deguanosina 5'-O-(\gamma-tiio)fosfatasa([^{35}S]GTP\gammaS) en membranas aisladas mediante el intercambio catalizado del receptor de [^{35}S]GTP\gammaS para GDP, cambios mediados por ligandos en iones de calcio intracelular libres (medido, por ejemplo, con un lector de placas de imágenes fluorescentes o FLIPR® de Molecular Devices, Inc.). Un compuesto de la fórmula I antagonizará o reducirá la activación de los receptores muscarínicos en cualquiera de los ensayos relacionados arriba o ensayos de naturaleza similar. Una cantidad antagonizante del receptor muscarínico de un compuesto de la fórmula I normalmente variará entre aproximadamente 0,1 nanomolar y aproximadamente 100 nanomolar.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como herramientas de exploración para descubrir nuevos compuestos que tengan actividad antagonista del receptor muscarínico. En esta forma de realización, los datos de fijación del receptor muscarínico (determinados, por ejemplo, por ensayos de desplazamiento de ligandos in vitro) para un compuesto de prueba o un grupo de compuestos de prueba, son comparados con los datos de fijación del receptor muscarínico para un compuesto de la fórmula I para identificar aquellos compuestos de prueba que tienen aproximadamente igual o mayor fijación del receptor muscarínico, si es que la tiene. Esto incluye, como formas de realización separadas, tanto la generación de datos comparativos (utilizando los ensayos apropiados) como el análisis de los datos de prueba para identificar los compuestos de ensayo de interés.
En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I se utilizan para antagonizar un receptor muscarínico en sistemas biológicos y en un mamífero en particular, tal como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, humanos, etcétera. En esta forma de realización, se administra al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I. Por lo tanto, se pueden determinar los efectos de antagonizar el receptor muscarínico utilizando procedimientos y equipos convencionales, cuyos ejemplos se describen arriba.
Se ha descubierto que, entre otras propiedades, los compuestos de la fórmula I son potentes inhibidores de la actividad del receptor muscarínico M_{3}. En consecuencia, en una forma de realización específica, esta invención se dirige a compuestos de la fórmula I que tienen una constante de disociación de inhibición (K_{i}) para el subtipo del receptor M_{3} inferior o igual a 10 nM; preferiblemente, menor o igual a 5 nM; (determinado, por ejemplo, por un ensayo de desplazamiento de radioligados in vitro).
Además, también se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I poseen una duración de acción sorprendente e inesperada. En consecuencia, en otra forma de realización específica, esta invención se dirige a compuestos de la fórmula I que tienen una duración de acción mayor o igual a aproximadamente 24 horas.
Por otra parte se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I tienen menos efectos secundarios, tal como boca seca, a dosis eficaces cuando se administran por inhalación en comparación con otros antagonistas del receptor muscarínico administrados por inhalación (tales como tiotropio).
Estas propiedades, así como la utilidad de los compuestos de la fórmula I, pueden demostrarse utilizando varios ensayos in vitro e in vivo muy conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, se describen ensayos representativos con mayor detalle en los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran las formas de realización específicas de esta invención: En estos ejemplos las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados:
AC
adenilil ciclasa
ACh
acetilcolina
ACN
acetonitrilo
BSA
albúmina de suero bovino
cAMP
monofosfato de 3'-5' adenosina cíclica
CHO
Ovario de hámster chino
CM_{5}
receptor M_{5} clonado de chimpancé
DCM
diclorometano (es decir, cloruro de metileno)
DIBAL
hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
dPBS
solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
DMF
dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
EDC
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDCI
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA
ácido etilenodiaminotetraacético
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
FBS
suero bovino fetal
FLIPR
lector de placas de imágenes fluorométricas
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N;N'-tetrametiluronio
HBSS
solución salina tamponada de Hank
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperacinoetanosulfónico
HOAt
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
hM_{1}
receptor M_{1} clonado humano
hM_{2}
receptor M_{2} clonado humano
hM_{3}
receptor M_{3} clonado humano
hM_{4}
receptor M_{4} clonado humano
hM_{5}
receptor M_{5} clonado humano
HOBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
IPA
isopropanol
MCh
metilcolina
MTBE
éter metil t-butílico
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Cualquier otra abreviatura utilizada aquí pero no definida tiene su significado estándar generalmente aceptado. A no ser que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materias primas y solventes, fueron comprados a proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka, y similares) y se utilizaron sin más purificación.
A no ser que se indique otra cosa, se realizó el análisis HPLC utilizando un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) serie 1100 equipado con una columna Zorbax Bonus RP 2.1 x 50 mm (Agilent) con un tamaño de partículas de 3,5 mieras. La detección fue por absorbancia UV a 214 nm. Las fases móviles empleadas fueron las siguientes (por volumen): A es ACN (2%), agua (98%) y TFA (0,1%); y B es ACN (90%), agua (10%) y TFA (0,1%) Los datos de la HPLC 10-70 se obtuvieron utilizando un caudal de 0,5 ml/minuto de B del 10 al 70% con un gradiente de 6 minutos (donde el resto era A). De forma similar, los datos de la HPLC 5-35 y los datos de la HPLC 10-90 se obtuvieron utilizando B del 5 al 35% o B del 10 al 90% con un gradiente de 5 minutos.
Los datos de la espectrometría de masa con cromatografía líquida (LCMS) se obtuvieron con un instrumento Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API-150EX. Los datos de la LCMS 10-90 se obtuvieron utilizando la fase móvil B del 10 al 90% con un gradiente de 5 minutos.
Se realizó una purificación a pequeña escala utilizando un sistema API 150EX Prep Workstation de Applied Biosystems. Las fases móviles empleadas fueron las siguientes (por volumen): A es agua y TFA al 0,05% y B es ACN y TFA al 0,05%. Para las matrices (generalmente con un tamaño de aproximadamente 3 a 50 mg de la muestra recuperada) se utilizaron las siguientes condiciones: caudal 20 ml/min; gradientes de 15 minutos y una columna de 20 mm x 50 mm Prism RP con partículas de 5 mieras (Thermo Hypersil-Keystone, Bellefonte, PA). Para purificaciones a gran escala (generalmente mayores de 100 mg de muestra en crudo), se utilizaron las siguientes condiciones: caudal 60 ml/min; gradientes de 30 minutos y una columna de 41,4 mm x 250 mm Microsorb BDS con partículas de 10 mieras (Varian, Palo Alto, CA).
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Preparación 1
Éster piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
Se calentó bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521 mmol) y 4-hidroxi-N-benzilpiperidina (105 g, 549 mmol) juntos a 70ºC durante 12 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a 50ºC y se añadió EtOH (1 l) tras lo cual se añadió HCl 6M (191 ml) lentamente. Entonces se enfrió la mezcla resultante a temperatura ambiente y se añadió formato (98,5 g, 1,56 mol) y se borboteó gas nitrógeno enérgicamente en la solución durante 20 minutos. Entonces se añadió paladio en carbón activo (20 g, 10% en peso en seco) y se calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 12 horas y luego se filtró a través de un disco de celita. Entonces se eliminó el solvente bajo presión y se añadió HCl 1M (40 ml) al residuo crudo. Se ajustó el pH de la mezcla con 10 N de NaOH a pH 12. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml) y se secó la capa orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se eliminó el solvente bajo presión reducida para dar 155 g del intermediario del título (rendimiento 100%). HPLC (10-70) R_{t} = 2.52; m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{18}H_{20}N_{2}O_{2}, 297,15; hallado, 297,3.
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Preparación 2
NBenzil-N-metilaminoacetaldehído
A un frasco de 3 cuellos y 2 l se añadió N-bencil-N-metiletanolamina (30,5 g, 0,182 mol), DCM (0,5 l), DI PEA (95 ml, 0,546 mol) y DMSO (41 ml, 0,728 mol). Utilizando un baño de hielo, se enfrió la mezcla a aproximadamente
-10ºC y se añadió un complejo de trióxido de azufre-piridina (87 g, 0,546 mol) en 4 porciones a intervalos de 5 minutos. Se agitó la reacción a -10ºC durante 2 horas. Antes de retirar el baño de hielo se paró la reacción añadiendo agua (0,5 l). Se separó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con agua (0,5 l) y salmuera (0,5 l) y luego se secó en sulfato de magnesio y se filtró para dar el compuesto del título que se utilizó sin más purificación.
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Preparación 3
Éster 1-[2-(bencilmetilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un frasco de 2 l, conteniendo el producto de la Preparación 2 en DCM (0,5 l) se añadió el producto de la Preparación 1 (30 g, 0,101 mol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (45 g, 0,202 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche y luego se paró con la adición de ácido hidroclórico 1 N (0,5 l) agitando enérgicamente. Se observaron tres capas y se eliminó la capa acuosa. Después de lavar con NaOH 1N (0,5 l), se obtuvo una capa orgánica homogénea que luego se lavó con una solución saturada de NaCl (0,5 l) acuosa, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo disolviéndolo en una cantidad mínima de IPA y enfriando esta solución a 0ºC para formar un sólido que se recogió y lavó con IPA frío para dar 42,6 g del compuesto del título (rendimiento 95%). MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O_{2}, 444,3; hallado, 444,6. R_{f} = 3,51 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 4
Éster 1-[2-(metilaminoetil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un frasco de hidrogenación Parr se añadió el producto de la Preparación 3 (40 g, 0,09 mol) y EtOH (0,5 l). Se enjuagó el frasco con gas nitrógeno y se añadió paladio en carbón activo (15 g, 10% en peso (en seco), 37% peso/peso) junto con ácido acético (20 ml). Se mantuvo la mezcla en el hidrogenador Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (\sim50 psi) durante 3 h. Entonces se filtró la mezcla y se lavó con EtOH. Se condensó el producto filtrado y se disolvió el residuo en una cantidad mínima de DCM. Se añadió lentamente acetato de isopropilo (10 volúmenes) para formar un sólido que se recogió para dar 22,0 g del compuesto del título (rendimiento 70%). MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}, 354,2; hallado, 354,3. R_{f} = 2,96 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 5
Éster 1-{2-[(4-formilbenzoil)metilamino)etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un frasco de 3 cuellos y 1 l se añadió 4-carboxibenzaldehído (4,77 g, 31,8 mmol), EDC (6,64 g, 34,7 mmol), HOBT (1,91 g, 31,8 mmol) y DCM (200 ml). Cuando la mezcla fue homogénea se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 4 (10 g, 31,8 mmol) en DCM (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se lavó con agua (1 x 100 ml), HCl 1N (5 x 60 ml), NaOH 1N (1 x 100 ml) salmuera (1 x 50 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar 12,6 g del compuesto del título (rendimiento 92%; pureza 85% basada en HPLC). MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{29}H_{31}N_{3}O_{4}, 486,2; hallado, 486,4. R_{f} = 3,12 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 1 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
25
A un frasco de 3 cuellos y 2 l se añadió isonipecotamida (5,99 g, 40,0 mmol), ácido acético (2,57 ml), sulfato de sodio (6,44 g) e IPA (400 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a 0-10ºC con un baño de hielo y se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 5 (11 g, 22,7 mmol) en IPA (300 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se enfrió a 0-10ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (15,16 g, 68,5 mmol) a porciones y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida a un volumen de aproximadamente 50 ml y se acidificó esta mezcla con HCl 1N (200 ml) a pH 3. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Entonces se enfrió la fase acuosa a 0-5ºC con un baño de hielo y se añadió una solución de NaOH acuosa al 50% para ajustar el pH de la mezcla a 10. Luego se extrajo la mezcla con acetato de isopropilo (3 x 300 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar 10,8 g del compuesto del título (rendimiento 80%. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{35}H_{43}N_{5}O_{4}, 598,3; hallado, 598,6. R_{f} = 2,32 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 1A
También se preparó éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como una sal difosfato utilizando el procedimiento siguiente:
Se combinaron 5,0 g del producto del Ejemplo 1 con 80 ml de IPA:ACN (1:1). Se añadieron 4,0 ml de agua y se calentó la mezcla a 50ºC bajo agitación, formando una solución clara. A ésta se le añadieron 16 ml 1M de ácido fosfórico gota a gota a 50ºC. Se agitó la solución turbia resultante a 50ºC durante 5 horas y luego se la dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación lenta durante la noche. Se recogieron los cristales resultantes por filtración y se secaron al aire durante 1 hora, luego al vacío durante 18 horas, para dar la sal difosfato del compuesto del título (5,8 g, rendimiento 75%) como un sólido cristalino blanco (pureza del 98,3% por HPLC).
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Ejemplo 1B
También se preparó éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como una sal monosulfato utilizando el procedimiento siguiente:
Se recogieron 442 mg del producto del Ejemplo 1 (0,739 mmol de material puro al 96%) en 5 ml de H_{2}O:ACN (1:1) y se añadió 1,45 ml de ácido sulfúrico 1N lentamente controlando el pH. Se ajustó el pH a aproximadamente pH 3,3. Se filtró la solución clara por un filtro de 0,2 mieras, se congeló y liofilizó hasta secarlo. Se disolvieron 161 g del material liofilizado en 8,77 ml de IPA:ACN (10:1). Se calentó la suspensión colocando el vial en un baño de agua previamente calentado a 70ºC durante 1,5 horas. Se formaron gotitas de aceite a los 5 minutos. Se redujo la temperatura a 60ºC y se calentó la mezcla durante otras 1,5 horas, seguido de calentamiento a 50ºC durante 40 minutos, a 40ºC durante 40 minutos, luego a 30ºC durante 45 minutos. Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla lentamente a temperatura ambiente. Al día siguiente, se observó el material en el microscopio que indicó agujas y placas. Entonces se calentó el material a 40ºC durante 2 horas, a 35ºC durante 30 minutos y luego a 30ºC durante 30 minutos. Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla lentamente a temperatura ambiente. Entonces se filtró el sólido y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para dar la sal monosulfato del compuesto del título (117 mg, rendimiento 73%).
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Ejemplo 1C
También se preparó éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como una sal dioxalato utilizando el procedimiento siguiente:
Se recogieron 510 mg del producto del Ejemplo 1 (0,853 mmol de material puro al 96%) en 5 ml de H_{2}O:ACN (1:1) y se añadió 1,7 ml de ácido oxálico acuoso lentamente controlando el pH. Se ajustó el pH a aproximadamente pH 3,0. Se filtró la solución clara por un filtro de 0,2 mieras, se congeló y liofilizó hasta secarlo. Se disolvió 150 mg del material liofilizado en 13,1 ml de IPA al 94%/H_{2}O al 6%. Se agitó la mezcla en un baño de agua previamente calentado a 60ºC durante 2,5 horas. Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Se refrigeró el vial a 4ºC. Después de 6 días se observó un material oleoso que parecía ser un cristal en el lado del vial. Entonces se dejó que el vial alcanzara la temperatura ambiente, en cuyo punto se añadieron semillas (síntesis descrita abajo) y se dejaron asentar durante 16 días. Durante este tiempo, se observó que salían más cristales de solución. Entonces se filtró el sólido y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para dar la sal dioxalato del compuesto del título (105 mg, rendimiento 70%).
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Síntesis de las semillas
Se recogieron 510 mg del producto del Ejemplo 1 (0,853 mmol de material puro al 96%) en 5 ml de H_{2}O:ACN (1: 1) y se añadió 1,7 ml de ácido oxálico acuoso lentamente controlando el pH. Se ajustó el pH a aproximadamente pH 3,0. Se filtró la solución clara por un filtro de 0,2 mieras, se congeló y liofilizó hasta secarlo para dar una sal dioxalato. Se disolvió 31,5 mg de esta sal dioxalato en 2,76 ml de IPA al 94%/H_{2}O al 6%. Se agitó la mezcla en un baño de agua previamente calentado a 60ºC durante 2,5 horas. Después de 25 minutos, toda la muestra estaba en solución. Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Al día siguiente había una pequeña cantidad de material viscoso. Se refrigeró el vial a 4ºC. Después de 4 días el material viscoso seguía estando presente. Entonces se puso el vial a temperatura ambiente y se observó un mes más tarde. El material parecía estar sólido y se observó que eras cristalino al microscopio. Entonces se filtró el sólido y se secó utilizando una bomba de vacío durante 1 hora para dar la sal dioxalato (105 mg, rendimiento 63,5%).
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Ejemplo 1D
También se preparó éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como un cristal de base libre utilizando el procedimiento siguiente:
Se disolvieron 230 mg del producto del Ejemplo 1 en 0,2 ml de H_{2}O:ACN (1:1), utilizando un ligero calor. Luego se calentó la mezcla en un baño de agua calentado a 70ºC durante 2 horas. Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, luego se refrigeró a 4ºC durante 1 hora. Entonces se añadió 50 \mul de agua (desaceitada), seguido de la adición de 40 \mul de ACN para volver a tener la muestra en solución. Se añadieron semillas (síntesis descrita abajo) agitando lentamente a temperatura ambiente. Se empezaron a formar cristales y se dejó asentar la mezcla durante la noche con agitación lenta. Al día siguiente se aplicó un ciclo de calor (30º durante 10 minutos, 40ºC durante 10 minutos y luego a 50ºC durante 20 minutos). Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche mientras se agitaba lentamente. Al día siguiente se aplicó un segundo ciclo de frío/calor (60ºC durante 1 hora, observándose disolución a 70ºC). Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche mientras se agitaba lentamente. Al siguiente día había cristales y se aplicó un tercer ciclo de frío/calor (60ºC durante 3 horas). Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche mientras se agitaba lentamente. Al día siguiente se aplicó un ciclo de frío/calor (60º durante 3 horas, enfriando lentamente y luego 60ºC durante 3 horas). Se quitó el calor y se dejó enfriar la mezcla durante la noche mientras se agitaba lentamente. Después de 3 días, se filtró el sólido y se colocó en una línea de alto vacío para eliminar todo el solvente y dar un cristal de base libre del compuesto del título.
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Síntesis de las semillas
Se disolvieron 109 mg del producto del Ejemplo 1 en 0,56 ml de H_{2}O:ACN (1:1). Se dejó la suspensión en un vial (con un tapón colocado suelto arriba) para permitir un tiempo de evaporación más lento. Se colocó el vial en un ambiente de flujo de nitrógeno, aunque no se utilizó el nitrógeno para la evaporación, sólo para el ambiente. Se pudo ver un precipitado en 1 día y se observó que eras cristalino al microscopio. Se colocó el sólido en una línea de alto vacío para eliminar todo el solvente y dar un cristal de base libre. Recuperación cuantitativa, 97,8% de pureza por HPLC.
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Ejemplo 1E
También se preparó éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico como un cristal de base libre utilizando el procedimiento alternativo siguiente:
Se disolvieron 70 mg del producto del Ejemplo 1 en 0,1 ml de ACN. Tras la adición de 0,3 ml de MTBE, la solución apareció turbia. Se añadieron 50 \mul adicionales de ACN para clarificar la solución (155 mg/ml ACN:MTBE = 1:2). Se dejó la mezcla en el vial y se tapó. Apareció un sólido al día siguiente. Entonces se filtró el sólido y se colocó en una línea de alto vacío para eliminar todo el solvente y dar un cristal de base libre del compuesto del título.
Ejemplo 2 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]etilamino}etil)-piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
26
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y sustituyendo en la Preparación 2 N-bencil-N-etiletanolamina en lugar de N-bencil-N-metiletanolamina, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 612,3; hallado, 612,6.
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Preparación 6
Éster 1-(2-{[4-(4-metilesterpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
27
A un frasco de 3 cuellos y 100 ml se añadió isonipecotato de metilo (344 mg, 2,4 mmol), ácido acético (136 \mul), sulfato de sodio (341 mg) e IPA (20 ml). Se enfrió la mezcla de reacción a 0-10ºC con un baño de hielo y se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 5 (600 mg, 1,24 mmol) en IPA (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió a 0-10ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (763 x 3,6 mmol) a porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida a un volumen de aproximadamente 5 ml y se diluyó con DCM (50 ml). Se lavaron las capas orgánicas con HCl 0,5 N (2 x 30 ml) salmuera (2 x 30 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar 700 mg del compuesto del título, (rendimiento 92%. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{44}N_{4}O_{5}, 612,8; hallado, 613,5).
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Ejemplo 3 Éster 1-(2-{metil[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
28
A un vial de 4 ml se añadió el producto de la Preparación 6 (61,2 mg, 0,1 mmol) y metilamina (1 ml, 2 M en MeOH). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 72 horas y se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar 46,9 mg del compuesto del título. (MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 611,8; hallado, 612,4).
Ejemplo 4 Éster 1-(2-{[4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
29
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 3 y sustituyendo etilamina (1 ml, 2M en EtOH) en lugar de metilamina (1 ml, 2M en MeOH) se prepararon 17 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 625,8; hallado, 626,4).
Ejemplo 5 Éster 1-(2-{metil[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
30
A un vial de 4 ml se añadió el producto de la Preparación 6 (61,2 mg, 0,1 mmol) y propilaima (1 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 24 horas y se purificó por HPLC preparatoria para proporcionar 39,5 mg del compuesto del título. (MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{38}H_{49}N_{5}O_{4}, 639,8; hallado, 640,4).
Ejemplo 6 Éster 1-(2-{[4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico
31
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 y sustituyendo isopropilamina (1 ml) en lugar de propilamina (1 ml), se prepararon 27,8 mg del compuesto del título. (MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{38}H_{49}N_{5}O_{4}, 639,8; hallado, 640,4).
Preparación 7 Éster 1-[2-(boc-aminoetil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
A un frasco de 1 l, conteniendo el producto de la Preparación 1 (25,4 g, 85,6 mmol) en DCM (0,43 l) se añadió DIPEA (29,9 ml, 171,1 mmol) y bromuro de 2-(Boc-Amino)etilo (21,8 g, 94,4 mmol). Entonces se calentó la reacción a 50ºC durante la noche (\sim18 horas). Después de toda la noche se dejó enfriar la reacción a 0ºC para inducir la precipitación del producto. Se filtró el precipitado y se recogió para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 42% (15,8 g). MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{25}H_{33}N_{3}O_{4}, 439,3; hallado, 440,4.
Preparación 8 Éster 1-(2-aminoetil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico
Se añadió el producto de la Preparación 7 (3,5 g, 8,1 mmol) a DCM:TFA 1:1 (50 ml) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al concluir, se diluyó la reacción con DCM (125 ml) y se lavó la mezcla con NaOH 1N (200 ml). Entonces se lavó la capa orgánica con agua (200 ml), NaCl (sat.) (200 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} y luego se filtró. Se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo era suficientemente puro para usar sin más purificación. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 94% (2,6 g, 7,6 mmol). MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{20}H_{25}N_{3}O_{2}, 339,2; hallado, 339,6.
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Preparación 9 Ácido 2-fluoro-4-formilbenzóico
Se enfrió una solución agitada de ácido 4-ciano-2-fluorobenzóico (2,5 g, 15,2 mmol) en DCM (100 ml) a -78ºC y a ésta se añadió gota a gota DIBAL (30 ml, 45,4 mmol, 25% en tolueno), poniendo cuidado por la evolución a H_{2}. Ésta se dejó agitar a -78ºC durante 4 horas. Se paró la reacción añadiendo MeOH (10 ml), poniendo cuidado por la evolución a H_{2}. Entonces se lavó la capa orgánica con HCl 1N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó con MgSO_{4} y luego se filtró. Se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo era suficientemente puro para usar sin más purificación. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 78% (2,0 g, 11,9 mmol).
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Ejemplo 7 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico 
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 8 en lugar del producto de la Preparación 4 y sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{34}H_{40}FN_{5}O_{4}, 601,7; hallado, 602,2.
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Ejemplo 8 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico 
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{35}H_{42}FN_{5}O_{4}, 615,8; hallado, 616,2.
Preparación 10
Dietilamida de ácido piperidino-4-carboxílico
A una solución agitada de ácido1-terc-butoxicarbonilpiperidino-4-carboxílico (5 g, 22,0 mmol) en DMF (100 ml) se añadió dietilamina (4,6 ml, 44 mmol), trietilamina (9,1 ml, 66,0 mmol), HOAt (22,0 ml, 0,5 M en DMF, 22,0 mmol) y finalmente EDCI (8,4 g, 44 mmol). Ésta se dejó agitar durante 14 horas a temperatura ambiente. Entonces se eliminó el solvente a presión reducida. Se recogió la mezcla en DCM (100 ml). Luego se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), HCl 1N (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó con MgSO_{4} y luego se filtró. Se añadió TFA (33 ml) a la capa orgánica. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se eliminó el solvente a presión reducida. Se recogió la mezcla en DCM (100 ml). Entonces se lavó la capa orgánica con NaOH 1N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó con MgSO_{4} y luego se filtró. Se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo era suficientemente puro para usar sin más purificación. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 86% (3,5 g, 19,0 mmol).
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Ejemplo 9 Éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico 
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído y sustituyendo el producto de la Preparación 8 en lugar del producto de la Preparación 4 y, en el Ejemplo 1, sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de isonipecotamida, se preparó el compuesto del título. MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{38}H_{48}FN_{5}O_{4}, 657,8; hallado, 658,4.
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Ejemplo 10 Éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-fluorobenzoil]metilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico 
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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 y, en la Preparación 5, sustituyendo el producto de la Preparación 9 en lugar de 4-carboxibenzaldehído y, en el Ejemplo 1, sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de isonipectoamida, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{39}H_{50}FN_{5}O_{4}, 671,9; hallado, 672,4.
Ejemplo 11 Éster 1-(2-{[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2il-carbámico
36
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero sustituyendo el producto de la Preparación 10 en lugar de isonipecotamida, se preparó el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{39}H_{51}N_{5}O_{4}, 653,9; hallado, 654,4.
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Ejemplo 12 Éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico
37
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero sustituyendo dietilamida de ácido piperidino-3-(S)-carboxílico en lugar de isonipecotamida, se preparó el compuesto del título. MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{39}H_{51}N_{5}O_{4}, 653,9; hallado, 654,4.
La preparación de dietilamida de ácido piperidino-3-(S)-carboxílico se hizo según Chirality 7(2): 90-95 (1995).
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Preparación 11
Ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-1-il]etil}-2,5-dibromo-N-metiltereftalámico
A un frasco de 100 ml, conteniendo el producto de la Preparación 1 (2,5 g, 7,1 mmol) en DMF (20 ml) se añadió ácido 2,5-dibromoteftálico (6,88 g, 21,2 mmol) seguido de DIPEA (1,6 ml, 9,2 mmol) y HATU (3,23 g, 8,5 mol). Se agitó la pasta amarilla a temperatura ambiente durante 3 horas (todo el material en solución una vez terminada la reacción). Se diluyó la mezcla con DCM (200 ml). A la solución se le añadió NaOH 1N (150 ml) y MeOH (cantidad mínima añadida para disolver el fino precipitado blanco que se observó tras la adición de base). Se transfirió la solución a un embudo separador y se desechó la capa acuosa. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N (1 x 150 ml), se secó en sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida para proporcionar 7 g del compuesto del título (rendimiento > 100% debido a la presencia de DMF residual). El material se usó sin más purificación. MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{29}H_{29}Br_{2}N_{3}O_{5}, 659,4; hallado, 660,3. R_{f} = 3,39 min (2-90 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 12 Éster metílico del ácido N-{2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-1-il]etil}-2,5-dibromo-N-metiltereftalámico
A un frasco de 100 ml, conteniendo el producto de la Preparación 11 (7,0 g, 10,6 mmol) se añadió una solución de tolueno/MeOH (9:1, 70 ml). No se disolvió todo el material sólido por lo que se añadieron otros 3 ml de MeOH. Se enfrió la solución a 0ºC en un baño de hielo y se añadió solución de trimetilsilildiazometano (solución 2,0M en hexanos, 6,3 ml, 12,7 mmol) con una jeringuilla. Se dejó templar la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, los análisis por HPLC y MS indicaron que no había terminado la reacción. Se añadió más trimetilsilildiazometano (10,0 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 70 horas. Aunque el análisis por HPLC había indicado que la reacción no había terminado, se añadió ácido acético (15 m) a la mezcla de reacción y se concentró la solución resultante a presión reducida. Se purificó el producto crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH a entre el 2% y 5% en DCM como eluyente para proporcionar 2,32 g del compuesto del título (rendimiento 49%). MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{30}H_{31}Br_{2}N_{3}O_{5}, 673,4; hallado, 674,3. R_{f} = 4,26 min (2-90 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 13
Éster 1-{2-[(2,5-dibromo-4-hidroximetilbenzoil)metilamino)etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico
A un frasco de 100 ml, conteniendo el producto de la Preparación 12 (2,2 g, 3,3 mmol) se añadió THF (35 ml). Se enfrió la solución a aproximadamente 0ºC utilizando un baño de hielo y se añadió hidruro de litio y aluminio (solución 1,0 M en TFT, 6,6 ml, 6,6 mmol) con una jeringuilla. Se agitó la pasta resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Se paró la reacción añadiendo NaOH 1N (3 x 100 ml). Se separó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con salmuera (50 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida (pureza del 80,2% por HPLC). Se purificó una porción del producto crudo por HPLC preparatoria (20-40 ACN:H_{2}O, HPLC en fase inversa) para proporcionar 317 mg de la sal de TFA. Se dividió la sal de TFA del producto deseado entre EtOAc (10 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (5 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar 223,6 mg del compuesto del título. MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{29}H_{31}Br_{2}N_{3}O_{4}, 645,4; hallado, 646,3. R_{f} = 3,56 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Preparación 14 Éster 4-({2-[4-(bifenil-2-ilcarbamoiloxi)piperidin-1-l]etil}metilcarbamoil)-2,5-dibromobencílico del ácido metanosulfónico
A un frasco de 25 ml, conteniendo el producto de la Preparación 13 (223,6 mg, 0,346 mmol) se añadió DCM (10 ml) seguido de DIPEA (135,5 ul, 0,778 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (41 ul, 0,528 mmol). Se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadió a la mezcla de reacción solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Se desechó la capa acuosa y se lavó la capa orgánica con salmuera (5 ml), se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida para proporcionar 229 mg del compuesto del título (rendimiento del 91%). MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{30}H_{33}Br_{2}N_{2}O_{6}, 723,5; hallado, 724,3. R_{f} = 3,77 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
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Ejemplo 13 Éster 1-(2-{[2,5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico 
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A un frasco de 25 ml, conteniendo el producto de la Preparación 14 (229 mg, 0,316 mmol) se añadió isonipecotamida (48,7 mg, 0,380 mmol), DIPEA (110,2 ul, 0,633 mmol) y ACN (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 63 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se diluyó la mezcla de reacción con DCM (15 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo el producto en la capa acuosa utilizando HCl 1,0 N (2 x 10 ml). Se lavó la capa acuosa con DCM (2 x 15 ml) y se ajustó el pH a 10-11 utilizando 1,0 N de NaOH. Luego se extrajo esta mezcla con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{35}H_{41}Br_{2}N_{5}O_{4}, 756,5; hallado, 756,3. R_{f} = 2,65 min (10-70 ACN: H_{2}O, HPLC en fase inversa).
Ejemplo 14 Éster 1-(2-{[4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico 
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39
Se preparó el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y sustituyendo las materias primas apropiadas. MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{35}H_{43}N_{5}O_{4}, 598,3; hallado, 597,8.
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Ejemplo 15 Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico 
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40
A una solución agitada de ácido 4-bromo-3-metoxi-benzóico (15,0 g, 58 mmol) en DMSO (150 ml) se añadió NaHCO_{3} (20,0 g, 230 mmol). Ésta se calentó a 80ºC durante 18 horas. Entonces se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se eliminó el solvente a presión reducida. Entonces se disolvió la mezcla de reacción cruda en DCM (200 ml) y se lavó con HCl 1N (100 ml), agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó con MgSO_{4} y luego se filtró. Se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo era suficientemente puro para usar sin más purificación. Se obtuvo el producto éster metílico de ácido 4-formil-3-metoxibenzóico con un rendimiento del 79% (8,9 g, 45,8 mmol).
A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-formil-3-metoxi-benzóico (5,0 g, 26 mmol) en alcohol terc-butílico (200 ml) se añadió NaH_{2}PO_{4}-2H_{2}O (3,6 g, 26 mmol), agua (50 ml), 2-metil-2-buteno (11 ml, 104 mmol), y finalmente NaClO_{2} (7,02 g, 78 mmol). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Entonces se eliminó el solvente a presión reducida. Luego se disolvió la mezcla de reacción cruda en DCM (200 ml) y se extrajo el producto con NaOH 1N (200 ml). Se lavó la capa acuosa con DCM (200 ml) y luego se neutralizó con HCl 6N (\sim40 ml) y se extrajo el producto con DCM (200 ml). Entonces se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó con MgSO_{4} y luego se filtró. Se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo era suficientemente puro para usar sin más purificación. Se obtuvo el producto éster 4-metílico de ácido 2-metoxitereftálico con un rendimiento del 47% (2,4 g, 12,3 mmol).
A una solución agitada de éster 4-metílico de ácido 2-metoxitereftálico (450 mg, 2,1 mmol) en DMF (10 ml) se añadió EDC (630 mg, 3,3 mmol), HOAt (2,4 ml, 1,18 mmol, 0,5 M en DMF, 22,0 mmol) y DIPEA (1,3 ml, 7,05 mmol). Cuando la mezcla fue homogénea se añadió lentamente una solución del producto de la Preparación 4 (830 mg, 2,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se lavó con agua (100 ml), HCl 1N (100 ml), NaOH 1N (100 ml), salmuera (100 ml, se secó en MgSO_{4} se filtró y concentró para proporcionar un producto del éster con un rendimiento del 89% (1,04 g, 1,9 mmol). MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{31}H_{35}N_{3}O_{6}, 545,6; hallado, 546,6.
A una solución agitada de este producto del éster (1,0 g, 1,8 mmol) en THF (100 ml) a 0ºC se añadió metanol (57 \mul, 1,8 mmol) seguido de LiA1H_{4} (1,8 ml, 1,8 mmol, 1,0M en THF). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se paró la reacción con HCl 1N (aq) a 0ºC hasta cesar el burbujeo continuándose con la agitación durante 10 minutos. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se recogió la mezcla de reacción cruda en DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml), NaCl (sat.) (100 ml), se secó con MgSO_{4} y luego se filtró. Se eliminó el solvente a presión reducida. El material crudo era suficientemente puro para usar sin más purificación. Se obtuvo el producto del alcohol con un rendimiento del 89% (831 mg, 1,6 mmol). MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{30}H_{35}N_{3}O_{5}, 517,6; hallado, 518,6.
A una solución agitada de este producto del alcohol (78 mg, 1,5 mmol) en DCM (2,5 ml) a -15ºC se añadió DMSO (130 \muL, 22,5 mmol) y DIPEA (130 \muL, 7,5 mmol). A esta solución se le añadió el complejo de trióxido de azufre-piridina (240 mg, 15 mmol). Después de 30 minutos se paró la mezcla de reacción con H_{2}O (\sim3 ml). Se separaron dos capas, se secó la capa orgánica con MgSO_{4}, se filtró y se usó el producto de aldehído directamente en la siguiente reacción.
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 pero sustituyendo el producto de aldehído en lugar del producto de la Preparación 5, se preparó el compuesto del título. MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{5}, 627,3; hallado, 628,2.
Utilizando los procedimientos descritos aquí y sustituyendo las materias primas adecuadas, se prepararon los siguientes compuestos:
Ejemplo 16 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z [M + H^{+}] calculado para C_{33}H_{41}N_{5}O_{4}S, 604,3, hallado, 604,2.
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Ejemplo 17 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{49}N_{5}O_{4}S, 660,4, hallado, 660,4.
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Ejemplo 18 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{47}N_{5}O_{4}S, 646,3, hallado, 646,4.
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Ejemplo 19 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{32}H_{39}N_{5}O_{4}S, 590,3, hallado, 590,2.
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Ejemplo 20 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrolo-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{50}N_{6}O_{4}S, 643,4; hallado 643,2.
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Ejemplo 21 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrolo-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{33}H_{42}N_{6}O_{4}S, 587,3; hallado 587,2.
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Ejemplo 22 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{49}N_{5}O_{5}, 644,4; hallado 644,4.
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Ejemplo 23 - Éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{49}N_{5}O_{5}, 644,4; hallado, 644,4.
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Ejemplo 24 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{32}H_{39}N_{5}O_{5}, 574,3; hallado, 574,2.
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Ejemplo 25 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{47}N_{5}O_{5}, 630,4.
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Ejemplo 26 - Éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 626,4; hallado 625,8.
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Ejemplo 27 - Éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{37}H_{47}N_{5}O_{4}, 626,4; hallado 625,8.
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Ejemplo 28 - Éster 1-(2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{36}H_{45}N_{5}O_{4}, 612,4; hallado 611,8.
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Ejemplo 29 - Éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{40}H_{53}N_{5}O_{4}, 668,4; hallado 667,9.
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Ejemplo 30 - Éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-il-carbámico; MS m/z: [M + H^{+}] calculado para C_{40}H_{53}N_{5}O_{4}, 668,4; hallado 667,9.
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Utilizando los procedimientos descritos aquí y sustituyendo los materiales iniciales adecuados se pueden preparar los siguientes compuestos:
Ejemplo 31 - Éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
Ejemplo 32 - Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
Ejemplo 33 - Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
Ejemplo 34 - Éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-ílico del ácido bifenil-2-ilcarbámico;
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Ensayo 1
Ensayo de fijación del radioligando A. Preparación de la membrana de células que expresan los subtipos del receptor muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3} y hM_{4}
Se cultivaron líneas celulares CHO que expresaban de forma estable los subtipos clonados del receptor muscarínico humano hM_{1}, hM_{2}, hM_{3} y hM_{4}, respectivamente, hasta casi la confluencia en un medio consistente en F-12 de HAM complementado con FBS al 10% y 250 \mug/ml de Geneticina. Se cultivaron las células en una incubadora con CO_{2} al 5%, 37ºC y se sustentaron con EDTA 2 mM en dPBS. Se recogieron las células con una centrifugación de 5 minutos a 650 x g y los sedimentos celulares o bien se almacenaron congelados a -80ºC o se prepararon membranas inmediatamente. Para preparar la membrana se resuspendieron los sedimentos celulares en un tampón de lisis y se homogeneizaron con un disgregador de tejidos Polytron PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos x 2 ráfagas). Se centrifugaron las membranas crudas a 40,000 x g durante 15 minutos a 4ºC. Luego se resuspendió el sedimento de la membrana con un tampón de resuspensión y se volvió a homogeneizar con el disgregador de tejidos Polytron. Se determinó la concentración de proteínas de la suspensión de la membrana por el método descrito en Lowry, O. et al., Journal of Biochemistry 193:265 (1951). Se almacenaron todas las membranas congeladas en partes alícuotas a -80ºC o se utilizaron inmediatamente. Se compraron partes alícuotas de membranas del receptor hM_{5} directamente en Perkin Elmer y se almacenaron a -80ºC hasta su uso.
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B. Ensayo de fijación de radioligandos en los subtipos del receptor muscariónico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3}, hM_{4} y hM_{5}
Se realizaron los ensayos de fijación de radioligandos en placas de microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de ensayo de 100 \mul. Se diluyeron las membranas de las células CHO que expresaban de forma estable el subtipo muscarínico hM_{1}, hM_{2}, hM_{3}, hM_{4} o hM_{5} en un tampón de ensayo con las siguientes concentraciones de proteínas específicas de la diana (\mug/pocillo): 10 \mug para hM_{1}, 10-15 \mug para hM_{2}, 10-20 \mug para hM_{3}, 10-20 \mug para hM_{4} y 10-12 \mug para hM_{5}. Se homogeneizaron las membranas brevemente utilizando un disgregador de tejidos Polytron (10 segundos) antes de añadirlas a las placas de ensayo. Se realizaron los estudios de fijación por saturación para determinar los valores K_{D} de los radioligandos utilizando cloruro de metilo de ([^{3}H]-NMS) de L-[N-metil-^{3}H]escopolamina (TRK666, 84,0 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, Inglaterra) a concentraciones que variaban entre 0,001 nM y 20 nM. Se realizaron ensayos de desplazamiento para determinar los valores de K_{i} de los compuestos de ensayo con [^{3}H]-NMS a 1 nM y once concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo. Se disolvieron los compuestos de ensayo inicialmente a una concentración de 400 \muM en un tampón de dilución y se diluyeron en serie 5x con tampón de dilución hasta alcanzar concentraciones finales que variaban entre 10 pM y 100 \muM. El orden y los volúmenes de adición a las placas de ensayo fueron los siguientes: 25 \muL de radioligando, 25 \muL de compuesto de ensayo diluido y 50 \muL de membranas. Se incubaron las placas de ensayo durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones de fijación terminaron con una filtración rápida sobre placas de filtro de cristal GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) previamente tratadas en BSA al 1%. Se enjuagaron las placas de filtro tres veces con tampón de lavado (HEPES 10 mM) para eliminar la radioactividad no fijada. Se secaron las placas al aire y se añadieron 50 \mul de fluido de centelleo líquido Microscint-20 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) a cada pocillo. Se contaron las placas en un contador de centelleo líquido PerkinElmer Topcount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Se analizaron los datos de fijación por análisis de regresión no lineal con el paquete GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo de competencia de un sitio. Se calcularon los valores de K_{i} para los compuestos de ensayo de los valores observados de IC_{50} y el valor de K_{D} del radioligando utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng Y; Prusoff W. H. Biochemical Pharmacoiogy 22(23): 3099-108 (1973)). Se convirtieron los valores de K_{i} a valores de pK_{i} para determinar la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Luego se volvieron a convertir estas estadísticas a valores de K_{i} para el informe de datos.
En este ensayo, un valor de K_{i} más bajo indica que el compuesto de ensayo tiene una mayor afinidad de fijación para el receptor ensayado. Por ejemplo, se descubrió que los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 tenían un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM para el subtipo del receptor muscarínico M_{3} en este ensayo.
Ensayo 2
Ensayos de potencia funcional del receptor muscarínico A. Bloqueo de la inhibición mediada por el agonista de la acumulación de cAMP
En este ensayo se determinó la potencia funcional de un compuesto de ensayo midiendo la capacidad del compuesto de ensayo de bloquear la inhibición de oxotremorina de la acumulación de cAMP mediada por foscolina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}.
Se realizaron los ensayos de cAMP en un formato de radioinmunoensayo utilizando el sistema de ensayo de activación de adenilil ciclasa Flashplate con ^{125}l-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), según las instrucciones del fabricante.
Se enjuagaron las células una vez con dPBS y se sustentaron con una solución de tripsina y EDTA (tripsina al 0,05%/EDTA 0,53 mM) como se describe en la sección de la Preparación de la membrana y Cultivo de células arriba. Se lavaron las células sueltas dos veces por centrifugación a 650 x g durante cinco minutos en 50 ml de dPBS. Luego se resuspendió el sedimento celular en 10 ml de dPBS y se contaron las células con un contador de partículas doble Coulter Z1 (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Se centrifugaron de nuevo las células a 650 x g durante cinco minutos y se resuspendieron en un tampón de estimulación hasta obtener una concentración de ensayo de 1,6 x 10^{6} - 2,8 x 10^{6} células/ml.
Se disolvió el compuesto de ensayo inicialmente a una concentración de 400 \muM en un tampón de dilución (dPBS complementado con 1 mg/ml de BSA (0,1%)) y se diluyó en serie 5x con tampón de dilución hasta alcanzar una concentración molar final que variaba entre 100 \muM y 0,1 nM. Se diluyó oxotremorina de forma similar.
Para medir la inhibición de oxotremorina de la actividad AC se añadieron 25 \muL de forscolina (concentración final de 25 \muM diluida en dPBS), 25 \mul de oxotremorina diluida y 50 \mul de células a los pocillos de ensayo del agonista. Para medir la capacidad de un compuesto de ensayo de bloquear la actividad AC inhibida por oxotremorina se añadieron 25 \muL de forscolina y oxotremorina (concentraciones finales de 25 \muM y 5 \muM, respectivamente, diluidas en dPBS), 25 \mul de compuesto de ensayo diluido y 50 \mul de células al resto de pocillos de ensayo.
Se incubaron las reacciones durante 10 minutos a 37ºC y se paró añadiendo 100 \muL de tampón de detención enfriado en hielo. Se sellaron las placas, se incubaron durante la noche a temperatura ambiente y se contaron a la mañana siguiente en un contador de centelleo líquido PerkinElmer TopCount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). Se calculó la cantidad de cAMP producida (pmol/pocillo) en base a los recuentos observados para las muestras y estándares de cAMP, como se describe en el manual de usuario del fabricante. Se analizaron los datos por análisis de regresión no lineal con el paquete GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando la ecuación de competencia de un sitio de regresión no lineal. Se utilizó la ecuación Cheng-Prusoff para calcular el valor de K_{i}, utilizando el EC_{50} de la curva concentración de oxotremorina-respuesta y la concentración de ensayo de oxotremorina como el valor de K_{D} y [L], respectivamente. Se convirtieron los valores de K_{i} a valores de pK_{i} para determinar la media geométrica y los intervalos de confianza del 95%. Luego se volvieron a convertir estas estadísticas a valores de K_{i} para el informe de datos.
En este ensayo, un valor de K_{i} más bajo indica que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad funcional en el receptor ensayado. Se descubrió que los compuestos ejemplares de la invención que se probaron en este ensayo tenían un valor de K_{i} de menos de aproximadamente 10 mM para el bloqueo de la inhibición de oxotremorina de la acumulación de cAMP mediada por foscolina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del Ejemplo 1 tenía un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM.
B. Bloqueo de la Fijación de [^{35}S]GTP\gammaS-mediada por el agonista
En un segundo ensayo funcional se puede determinar la potencia funcional de los compuestos de ensayo midiendo la capacidad de los compuestos de bloquear la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada con oxotremorina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}.
En el momento de utilizarlas, se descongelaron las membranas congeladas y luego se diluyeron en un tampón de ensayo con una concentración final de tejido diana de 5-10 \mug de proteína por pocillo. Se homogeneizaron las membranas brevemente utilizando un disgregador de tejidos Polytron y luego se añadieron a las placas de ensayo.
Se determinó el valor EC_{90} (concentración efectiva para una respuesta máxima del 90%) para la estimulación de la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS por la oxotremorina del agonista en cada experimento.
Para determinar la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada por oxotremorina, se añadió lo siguiente a cada pocillo de las placas de 96 pocillos: 25 \mul de tampón de ensayo con [^{35}S]GTP\gammaS (0,4 nM), 25 \mul de oxotremorina (EC_{90}) y GDP (3 \muM), 25 \muL de compuesto de ensayo diluido y 25 \mul de membranas de células CHO que expresan el receptor hM_{2}. Entonces se incubaron las placas a 37ºC durante 60 minutos. Se filtraron las placas de ensayo sobre filtros GF/B previamente tratados con BSA al 1% utilizando una cosechadora PerkinElmer de 96 pocillos. Se enjuagaron las placas con tampón de lavado enfriado en hielo durante 3 x 3 segundos y luego se secaron al aire o al vacío. Se añadió líquido de centelleo Microscint-20 (50 \mul) a cada pocillo y se selló cada placa y se contó la radioactividad en un TopCounter (PerkinElmer). Se analizaron los datos por análisis de regresión no lineal con el paquete GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando la ecuación de competencia de un sitio de regresión no lineal. Se utilizó la ecuación Cheng-Prusoff para calcular el valor de K_{i}, utilizando los valores IC_{50} de la curva de concentración-respuesta para el compuesto de ensayo y la concentración de oxotremorina en el ensayo como el valor de K_{D} y concentración del ligando [L], respectivamente.
En este ensayo, un valor de K_{i} más bajo indica que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad funcional en el receptor ensayado. Se descubrió que los compuestos ejemplares de la invención que se probaron en este ensayo tenían normalmente un valor de K_{i} de menos de aproximadamente 10 nM para el bloqueo de la fijación de [^{35}S]GTP\gammaS estimulada con oxotremorina en células CHO-K1 que expresan el receptor hM_{2}. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del Ejemplo 1 tenía un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM.
C. Bloqueo de la liberación de calcio mediada por el agonista a través de ensayos FLIPR
Los subtipos del receptor muscarínico (receptores M_{1}, M_{3} y M_{5}), que se acoplan a las proteínas Gq, activan la vía de la fosfolipasa C (PLC) tras la fijación del agonista al receptor. Como resultado, la PLC activada hidroliza el fosfatil inositol difosfato (PIP_{2}) a diacilglicerol (DAG) y fosfatidil-1,4,5-trifosfato (IP_{3}), que a su vez genera la liberación de calcio de las reservas intracelulares, es decir, el retículo endoplásmico y sarcoplásmico. El ensayo FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) aprovecha este aumento de calcio intracelular utilizando una tintura sensible al calcio (Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que se hace fluorescente cuando se fija el calcio libre. Este fenómeno de fluorescencia se mide en tiempo real mediante el FLIPR, que detecta el cambio de fluorescencia de una monocapa de células clonadas con receptores humanos M_{1} y M_{3} y de chimpancé M_{5}. Se puede determinar la potencia del antagonista por la capacidad de los antagonistas de inhibir los incrementos de calcio intracelular mediados por el agonista.
Para los ensayos de estimulación de calcio FLIPR, se siembran las células CHO que expresan de forma estable los receptores hM_{1}, hM_{3} y cM_{5} en placas de FLIPR de 96 pocillos la noche antes de hacer el ensayo. Se lavan las células sembradas dos veces en un Cellwash (MTX Labsystems, Inc.) con tampón de FLIPR (HEPES 10 mM, pH 7,4, cloruro de calcio 2 mM, probenecida en HBSS sin calcio ni magnesio 2,5 mM) para eliminar el medio de crecimiento y dejar 50 \mul/pocillo de tampón de FLIPR. Entonces se incuban las células con 50 \mul/pocillo de 4 \muM FLUO-4AM (se hizo una solución 2X) durante 40 minutos a 37ºC, dióxido de carbono al 5%. Tras el periodo de incubación de la tintura, se lavan las células dos veces con tampón de FLIPR dejando un volumen final de 50 \mul/pocillo.
Para determinar la potencia del antagonista, se determina primero la estimulación dependiente de la dosis de la liberación de Ca2+ intracelular para la oxotremorina de manera que se pueda medir después la potencia del antagonista con respecto a la estimulación con oxotremorina en una concentración EC_{90}. Primero se incuban las células con tampón de dilución del compuesto durante 20 minutos seguido de la adición de agonista que se realiza mediante el FLIPR. Se genera un valor de EC_{90} Para la oxotremorina según el método detallado en la sección de reducción de datos y mediciones de FLIPR abajo junto con la fórmula EC_{F} = ((F/100-F)^1/H)*EC_{50}. Se prepara una concentración de oxotremorina de 3 x EC_{F} en placas de estimulación de modo que se añada una concentración EC_{90} de oxotremorina a cada pocillo en las placas de ensayo de inhibición del antagonista.
Los parámetros utilizados para la FLIPR son: tiempo de exposición de 0,4 segundos, potencia del láser de 0,5 vatios, longitud de onda de excitación de 488 nm y longitud de onda de emisión de 550 nm. Se determina el valor de referencia midiendo el cambio de fluorescencia durante 10 segundos antes de la adición del agonista. Tras la estimulación del agonista, la FLIPR midió continuamente el cambio de fluorescencia cada 0,5 a 1 segundo durante 1,5 minutos para capturar el máximo cambio de fluorescencia.
El cambio de fluorescencia se expresa como la máxima fluorescencia menos la fluorescencia de referencia para cada pocillo. Se analizan los datos iniciales con respecto al logaritmo de la concentración de fármaco por regresión no lineal con GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo incluido para la curva sigmoidea dosis-respuesta. Se determinan los valores de K_{i} del antagonista con Prism utilizando el valor EC_{50} de la oxotremorina como el K_{D} y el valor EC_{90} de la oxotremorina para la concentración de ligandos según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973).
En este ensayo, un valor de K_{i} más bajo indica que el compuesto de ensayo tiene una mayor actividad funcional en el receptor ensayado. Se descubrió que los compuestos ejemplares de la invención que se probaron en este ensayo tenían normalmente un valor de K_{i} de menos de aproximadamente 10 nM para el bloqueo de la liberación de calcio mediada por el agonista en células CHO que expresan el receptor hM_{3}. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del Ejemplo 1 tenía un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 5 nM para el receptor hM_{3}.
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Ensayo 3
Determinación de la duración de la broncoprotección en un modelo de cobaya de broncoconstricción inducida por acetilcolina
Se utilizó este ensayo in vivo para comprobar los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo exhibiendo actividad antagonista del receptor muscarínico.
Se identificaron individualmente grupos de seis cobayas hembras (Duncan-Hartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, Wl) con un peso de entre 250 y 350 g poniendo tarjetas en sus jaulas. Durante todo el estudio se dio acceso a los animales a comida y agua ad libitum.
Se administraron los compuestos de ensayo por inhalación durante 10 minutos en una cámara de dosificación con exposición a todo el cuerpo (R&S Molds, San Carlos, CA). Se dispusieron las cámaras de dosificación de tal modo que se administrara un aerosol simultáneamente a 6 cámaras individuales desde un distribuidor central. Se expusieron las cobayas a un aerosol de un compuesto de ensayo o vehículo (WFI). Se generaron estos aerosoles con soluciones acuosas utilizando un LC Star Nebulizer Set (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) conducidas por una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21% y N_{2} = 74%) a una presión de 22 psi. El flujo de gas a través del nebulizador a esta presión de funcionamiento fue de aproximadamente 3 l/minuto. Se condujeron los aerosoles generados a las cámaras por presión positiva. No se utilizó aire de dilución durante la administración de las soluciones aerosolizadas. Durante la nebulización de 10 minutos se nebulizó aproximadamente 1,8 ml de solución. Esto se midió gravimétricamente comparando los pesos de los nebulizadores llenos antes y después de la nebuli-
zación.
Se evaluaron los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo administrados por inhalación utilizando pletismografia de todo el cuerpo a las 1,5, 24, 48 y 72 horas posteriores a la dosis.
Cuarenta y cinco minutos antes de empezar la evaluación pulmonar, se anestesió a cada cobaya con una inyección intramuscular de quetatima (43,75 mg/kg), xilazina (3,50 mg/kg) y acepromacina (1,05 mg/kg). Una vez afeitado el lugar quirúrgico y limpiado con alcohol al 70% se hizo una incisión central de 2-3 cm del aspecto ventral del cuello. Entonces se aisló la vena yugular y se intubó con un catéter de polietileno lleno de una solución salina (PE-50, Becton Dickinson, Sparks, MD) para poder hacer infusiones intravenosas de ACh (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en solución salina. Luego se diseccionó la tráquea y se intubó con un tubo de teflón 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL). Si el caso lo requería, se mantuvo la anestesia mediante inyecciones intramusculares adicionales de la mezcla anestésica anteriormente mencionada. Se controló la profundidad de la anestesia y se ajustó cuando el animal respondía al pincharle la pata o si la velocidad de respiración era mayor de 100 exhalaciones/minuto.
Una vez que se completaron las intubaciones se colocaron a los animales en un pletismógrafo (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) y se introdujo una cánula de presión esofágica (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) para medir la presión esfenoidal pulmonar (presión). Se unió el tubo traqueal de teflón a la abertura del pletismógrafo para dejar que la cobaya respirara aire ambiente de fuera de la cámara. Luego se selló la cámara. Se utilizó una lámpara de calentamiento para mantener la temperatura corporal y se inflaron los pulmones de la cobaya 3 veces con 4 ml de aire utilizando una jeringuilla de calibración de 10 ml (serie #5520, Hans Rudolph, Kansas City, MO) para asegurar que las vías respiratorias inferiores no fallaran y el animal padeciera de hiperventilación.
Después de determinar que los valores de referencia estaban dentro del rango de adaptabilidad de 0,3-0,9 cm H_{2}O/ml y dentro del rango de resistencia de 0,1-0,199 cm H_{2}O/ml por segundo, se inició la evaluación pulmonar. Un programa informático de medición pulmonar Buxco permitió la recogida y derivación de los valores pulmonares.
El arranque de este programa inició el protocolo experimental y la recogida de datos. Se midieron los cambios volumétricos que ocurrieron en el tiempo dentro del pletismógrafo con cada exhalación a través de un transductor de presión Buxco. Al integrar esta señal a través del tiempo, se calculó una medida de flujo para cada exhalación. Esta señal, junto con los cambios de presión esfenoidal pulmonar, que se recogieron utilizando un transductor de presión Sensym (#TRD4100), se conectó a través de un preamplificador Buxco (MAX 2270) a una interfaz de recogida de datos (#'s SFT3400 y SFT3813). Todos los otros parámetros pulmonares se obtuvieron a partir de estas dos
entradas.
Se recogieron los valores de referencia durante 5 minutos y tras este tiempo se estimularon las cobayas con ACh. Se infundió ACh (0,1 mg/ml) intravenosamente durante 1 minuto desde una bomba de jeringa (sp210iw, World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL) a las dosis y tiempos prescritos siguientes desde el inicio del experimento: 1,9 \mug/minuto a los 5 minutos, 3,8 \mug/minuto a los 10 minutos, 7,5 \mug/minuto a los 15 minutos, 15,0 \mug/minuto a los 20 minutos, 30 \mug/minuto a los 25 minutos y 60 \mug/minuto a los 30 minutos. Si la resistencia o adaptabilidad no habían vuelto a los valores de referencia a los 3 minutos siguientes a cada dosis de ACh, se inflaban los pulmones de las cobayas 3 veces con 4 ml de aire desde una jeringuilla de calibración de 10 ml. Los parámetros pulmonares registrados incluían frecuencia de respiración (exhalaciones/minuto), adaptabilidad (ml/cm H_{2}O) y resistencia pulmonar (cm H_{2}O/ml por segundo). Una vez que se completaron las mediciones de la función pulmonar en el minuto 35 de este protocolo, se retiró la cobaya del pletismógrafo y se le practicó la eutanasia por asfixia con dióxido de
carbono.
Se evaluaron los datos en una o ambas de las siguientes maneras:
(a) Se calculó la Resistencia pulmonar (R_{L}, cm H_{2}O/ml por segundo) desde la relación "cambio de presión" a "cambio de flujo." Se computó la respuesta R_{L} a ACh (60 \mug/min, IH) para los grupos de vehículo y el compuesto de ensayo. Se calculó la respuesta media a ACh en los animales tratados con vehículo, en cada tiempo de pretratamiento y se utilizó para computar el % de inhibición de la respuesta a ACh, en los tiempos de pretratamiento correspondientes, en cada dosis del compuesto de ensayo. Se ajustaron las curvas de dosis de inhibición-respuesta para "R_{L}" con una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar la respuesta broncoprotectora ID_{50} (dosis requerida para inhibir la respuesta broncoconstrictora de ACh (60 \mug/min) en un 50%). La ecuación utilizada fue la siguiente:
41
donde X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición del aumento inducido por ACh en R_{L}. Y empieza en Min y se acerca asintóticamente a Max con una forma sigmoidal.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Se calculó la cantidad PD_{2}, que se define como la cantidad de ACh o histamina necesaria para doblar la resistencia pulmonar de referencia, utilizando los valores de resistencia pulmonar obtenidos del flujo y la presión sobre un rango de estímulos con ACh o histamina utilizando la siguiente ecuación (que se obtiene de una ecuación utilizada para calcular los valores PC_{20} descritos en American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing - 1999. Am J Respir Crit Care Med. 161: 309-329 (2000)):
42
donde:
C_{1} =
concentración de ACh o histamina antes de C_{2}
C_{2} =
concentración de ACh o histamina que da como resultado un aumento de dos veces la resistencia pulmonar (R_{L})
R_{0} =
Valor de referencia R_{L}
R_{1} =
valor de R_{L} después de C_{1}
R^{2} =
valor de R_{L} después de C_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Se definió una dosis eficaz como una dosis que limitaba la respuesta de broncorrestricción a una dosis de 50 \mug/ml de ACh para doblar la resistencia pulmonar de referencia (PD_{2(50)}).
Se realizó el análisis estadístico de los datos utilizando un test t de Student bilateral. Se consideró significante un valor de P<0,05.
Generalmente, en este ensayo se prefieren los compuestos de ensayo que tienen un PD_{2(50)} inferior a aproximadamente 200 \mug/ml para la broncoconstricción inducida por ACh a las 1,5 horas posteriores a la dosis. Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del Ejemplo 1 tenía un PD_{2(50)} inferior a aproximadamente 200 \mug/ml para la broncoconstricción inducida por ACh a las 1,5 horas posteriores a la dosis.
\newpage
Ensayo 4
Ensayo de salivación de la cobaya tras la inhalación
Se aclimataron unas cobayas (Charles River, Wilmington, MA) con un peso de 200-350 g a la colonia de cobayas propia durante al menos 3 días siguientes a su llegada. Se dosificó el compuesto de ensayo o el vehículo por inhalación (IH) durante un período de tiempo de 10 minutos en una cámara de dosificación por sectores (R&S Molds, San Carlos, CA). Se disolvieron las soluciones de ensayo en agua estéril y se administraron utilizando un nebulizador llenado con 5,0 ml de solución de dosificación. Se retuvieron las cobayas durante 30 minutos en la cámara de inhalación. Durante este tiempo, se restringieron las cobayas a un área de aproximadamente 110 cm^{2}. Este espacio era adecuado para que los animales giraran libremente, se recolocarán y se les dejara asearse. Después de 20 minutos de aclimatación, se expusieron a las cobayas a un aerosol generado con un set LS Star Nebulizer (modelo 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) accionado por aire local a una presión de 22 psi. Tras completar la nebulización se evaluaron las cobayas a las 1,5, 6, 12, 24, 48 ó 72 horas después del tratamiento.
Se anestesiaron las cobayas una hora antes del ensayo con una inyección intramuscular (IM) de una mezcla de quetamina 43,75 mg/kg, xilazina 3,5 mg/kg y acepromacina 1,05 mg/kg a un volumen de 0,88 ml/kg. Se colocaron los animales con el vientre hacia arriba en una manta calentada (37ºC) con una inclinación de 20 grados con su cabeza en una inclinación hacia abajo. Se introdujo una gasa de 4 capas de 2 x 2 pulgadas (Nu-Gauze General-use sponges, Johnson and Johnson, Arlington, TX) en la boca de las cobayas. Cinco minutos después se administró el agonista muscarínico pilocarpina (3,0 mg/kg, SC), se desechó inmediatamente la gasa y se reemplazó por otra nueva gasa previamente pesada. Se recogió saliva durante 10 minutos, momento en el que se pesó la gasa y se registró la diferencia de peso para determinar la cantidad de saliva acumulada (en mg). Se calculó la cantidad media de saliva recogida de los animales que recibieron el vehículo y cada dosis del compuesto de ensayo. Se consideró la media del grupo de vehículos como una salivación del 100%. Se calcularon los resultados utilizando las medias de los resultados (n = 3 o mayor). Se calcularon los intervalos de confianza (95%) para cada dosis en cada punto de tiempo utilizando ANOVA bidireccional. Este modelo es una versión modificada del procedimiento descrito en Rechter, "Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation" Ata Pharmacal Toxicol 24:243-254 (1996).
Se calculó el peso medio de saliva en los animales tratados con vehículo en cada tiempo de pretratamiento y se utilizó para computar el % de inhibición de salivación en el tiempo de pretratamiento correspondiente en cada dosis. Se ajustaron los datos de dosis de inhibición-respuesta a una ecuación logística de cuatro parámetros utilizando GraphPad Prism, versión 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar la ID_{50} antisialagoga (dosis requerida para inhibir la salivación provocada por pilocarpina en un 50%). La ecuación utilizada fue la siguiente:
100
donde X es el logaritmo de la dosis, Y es la respuesta (% de inhibición de la salivación). Y empieza en Min y se acerca asintóticamente a Max con una forma sigmoidal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó la relación de la ID_{50} antisialagoga a la ID_{50} broncoprotectora para computar el índice de selectividad pulmonar aparente del compuesto de ensayo. Generalmente se prefieren los compuestos que tienen un índice de selectividad pulmonar aparente superior a aproximadamente 5. Por ejemplo, en este ensayo, el compuesto del Ejemplo 1 tenía un índice de selectividad pulmonar aparente superior a aproximadamente 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 5
Respuestas depresoras inducidas con metacolina en cobayas conscientes
En este estudio se utilizaron cobayas Sprague-Dawley (Harlan, Indianapolis, IN), con un peso entre 200 y 300 g. Los animales se conectaron a instrumentos con catéteres comunes (tubos de PE-50) en la arteria carótida y vena yugular anestesiados con isoflurano (hasta hacer efecto). Los catéteres se exteriorizaron utilizando un túnel subcutáneo hacia el área subscapular. Todas las incisiones quirúrgicas se suturaron con 0 Ethicon Silk y los catéteres se sellaron con heparina (1000 unidades/ml). A cada animal se le administró suero salino (3 ml, SC) al final de la operación así como buprenorfina (0,05 mg/kg, IM). Se dejó que los animales se recuperaran en una almohadilla de calentamiento antes de devolverlos a sus habitáculos de retención.
Aproximadamente a las 18 a 20 horas siguientes a la operación, se pesaron los animales y se conectó el catéter de la arteria carótida de cada animal a un transductor para registrar la presión arterial. Se registró la presión arterial y el ritmo cardíaco utilizando un Biopac MP-100 Acquisition System. Se dejó que los animales se aclimataran y estabilizaran durante un período de 20 minutos.
Se estimuló a cada animal con MCh (0,3 mg/kg, IV) administrada a través de la línea venosa yugular y se vigiló la respuesta cardiovascular durante 10 minutos. Entonces se colocaron los animales en la cámara de dosificación de cuerpo entero que se conectó a un nebulizador conteniendo el compuesto de ensayo o solución de vehículo. Se nebulizó esta solución durante 10 minutos utilizando una mezcla de gases de aire respirable y dióxido de carbono al 5% con un caudal de 3 litros/minuto. Entonces se retiraron los animales de la cámara de cuerpo entero y se devolvieron a sus respectivas jaulas. A las 1,5 y 24 horas posteriores a la dosis, se volvieron a estimular los animales con MCh (0,3 mg/kg, IV) y se determinó la respuesta hemodinámica. Después, se practicó la eutanasia a los animales con pentobarbital (150 mg/kg, IV).
La MCh produce un descenso de la presión arterial media (MAP) y un descenso del ritmo cardíaco (bradicardia). Se midió el descenso máximo, desde la referencia, en MAP (respuestas del depresor) para cada estímulo con MCh (antes y después de la dosificación de IH). No se utilizaron los efectos bradicárdicos para el análisis ya que estas respuestas no fueron consistentes ni reproducibles. Los efectos del tratamiento en las repercusiones a la MCh se expresan como % de inhibición (media+/- SEM) de las respuestas del depresor de control. Se utilizó un ANOVA bidireccional con el apropiado test retrospectivo para probar los efectos en los tiempos de tratamiento y tratamiento previo. Las respuestas del depresor a la MCh fueron relativamente invariables a las 1,5 y 24 horas tras la dosificación por inhalación con vehículo.
Se utilizó la relación de la TD_{50} antidepresora a la ID_{50} broncoprotectora para computar la selectividad pulmonar aparente del compuesto de ensayo. Generalmente se prefieren los compuestos que tienen un índice de selectividad pulmonar aparente superior a aproximadamente 5. Por ejemplo, en este ensayo, el compuesto del Ejemplo 1 tenía un índice de selectividad pulmonar aparente superior a 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante se ha elaborado únicamente como ayuda para el lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha puesto mucha atención en la compilación de las referencias, no se puede evitar incurrir en errores u omisiones, por lo que la OEP declina toda responsabilidad a este respecto. 
\vskip1.000000\baselineskip
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet EP 05730087 A [0001]
\bullet WO 9953901 A [0114]
\bullet EP 1723314 A [0001]
\bullet WO 0061108 A [0114]
\bullet US 552443 P [0054]
\bullet US 6268533 B, Gao [0115]
\bullet US 6123068 A, Lloyd [0106]
\bullet US 5983956 A, Trofast [0115]
\bullet WO 9712687 A, Eicher [0106]
\bullet US 5874063 A, Briggner [0115]
\bullet US 5035237 A, Newell [0111]
\bullet US 6221398 B, Jakupovic [0115]
\bullet US 6378519 B, Davies [0111]
\bullet WO 9955319 A [0115]
\bullet US 4524769 A, Wetterlin [0111]
\bullet WO 0030614 A [0115]
\bullet US 4353365 A [0111]
\bullet WO 02066422 A [0125]
\bullet US 5415162 A, Casper [0111]
\bullet WO 02070490 A [0125]
\bullet US 5239993 A, Evans [0111]
\bullet WO 02076933 A [0125]
\bullet US 5715810 A, Armstrong [0111]
\bullet WO 03024439 A [0125]
\bullet US 5225183 A, Purewal [0112]
\bullet US 6576793 B [0125]
\bullet EP 0717987 A2 [0112]
\bullet US 6653323 B, Moran [0125]
\bullet WO 9222286 A [0112]
\bullet WO 9916766 A [0129]
\bullet US 6006745 A, Marecki [0114]
\bullet WO 9947505 A [0129]
\bullet US 6143277 A, Ashurst [0114]
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura no patente citada en la descripción
\bullet T. W. GREENE G. M. WUTS Protecting Groups in Organic Synthesis Wiley 1999. [0077]
\bullet T. W. Greene G. M. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis Wiley 1999. [0082]
\bulletRemington The Science and Practice of Pharmacy Lippincott Williams & White 2000. [0102]
\bullet H.C. Ansel et al. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Lippincott Williams & White 1999. [0102]
\bulletBarnes Chronic Obstructive Pulmonary Disease N Engl J Med, 2000, vol. 343, 269-78 [0150]
\bulletChirality, 1995, vol. 7, no. 2. 90-95 [0215]
\bulletLOWRY, O et al. Journal of Biochemistry, 1951, vol. 193, 265- [0252]
\bulletCHENG Y PRUSOFF W. H Biochemical Phamacology, 1973, vol. 22, no. 23. 3099-108 [0253]
\bullet American Thoracic Society. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing - 1999 Am J Respir Crit Care Med., 2000, vol. 161, 309-329 [0282]
\bulletRECHTER Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation Ata Pharmacal Toxicol, 1996, vol. 24, 243-254 [0287]

Claims (10)

1. Compuesto de la fórmula XVIIII:
43
donde:
a es 0 o un número entero de 1a 5;
cada R^{1} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{1a}, -C(O)OR^{1b}, -SR^{1c}, -S(O)R^{1d}, -S(O)_{2}R^{1e}, -NR^{1f}R^{1g}, -NR^{1h}S(O)_{2}R^{1i}, y -NR^{1j}C(O)R^{1k}; donde cada R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, R^{1d}, R^{1e}, R^{1f}, R^{1g} R^{1h}, R^{1i}, R^{1j} y R^{1k} es independientemente hidrógeno, alquilo (1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
b es 0 o un número entero de 1 a 4;
cada R^{2} es independientemente seleccionado de alquilo (1-4C), alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), cicloalquilo (3-6C), ciano, halo, -OR^{2a}, -C(O)OR^{2b}, -SR^{2c}, -S(O)R^{2d}, -S(O)_{2}R^{2e}, -NR^{2f}R^{2g}, -NR^{2h}S(O)_{2}R^{2i}, y -NR^{2j}C(O)R^{2k}; donde cada R^{2a}, R^{2b}, R^{2c}, R^{2d}, R^{2e}, R^{2f}, R^{2g}, R^{2h}, R^{2i}, R^{2j} y R^{2k} es independientemente, hidrógeno, alquilo(1-4C) o fenilalquilo (1-4C);
W representa O o NW^{a}, donde W^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C);
c es 0 o un número entero de 1 a 5;
cada R^{3} representa independientemente alquilo(1-4C) o dos grupos R^{3} se unen para formar alquileno (1-3C), alquenileno (2-3C) u oxiran-2,3-diilo;
m es 0 ó 1;
R^{4} es seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C), y cicloalquilo (3-4C);
s es 0, 1 ó 2;
Ar^{1} representa un grupo fenileno o un grupo (3-5C) heteroarileno conteniendo 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre; donde el grupo fenileno o heteroarileno es sustituido con (R^{5})_{q} donde q es 0 ó un número entero de 1 a 4 y cada R^{5} es seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C);
t es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó un número entero de 1 a 3;
d es 0 ó un número entero de 1 a 4;
cada R^{6} representa independientemente flúor o alquilo (1-4C);
p es 0 ó 1 y
R' es seleccionado de hidrógeno, -CH_{3} y -CH_{2}CH_{3};
donde cada grupo alquilo y alcoxi en R^{1}, R^{1a-1k}, R^{2}, R^{2a-2k}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es opcionalmente sustituido con de 1 a 5 sustituyentes flúor;
o un estereoisómero del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde a, b y c representan cada uno 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1, donde W representa O.
4. Compuesto según la reivindicación 1, donde m es 0, s es 0 y t es 1.
5. Compuesto según la reivindicación 1, donde el grupo -COOR' está en la posición para, d es 0 y n es 2.
6. Compuesto según la reivindicación 1, donde Ar^{1} representa fen-1,3-ileno, fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno ó 2,5-tienileno, donde el grupo fenileno o tienileno es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de R^{5}.
7. Compuesto según la reivindicación 6, donde Ar^{1} representa fen-1,4-ileno ó 2,4-tienileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes de R^{5}.
8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R^{4} es seleccionado de hidrógeno, metilo y etilo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, donde a, b y c representan cada uno 0; W representa O; m es 0; s es 0; t es 1; Ar^{1} representa fen-1,4-ileno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R^{5}; d es 0; n es 2; y el grupo -COOR' está en la posición para.
10. Compuesto según la reivindicación 9, donde R^{5} es seleccionado independientemente de halo, alquilo (1-4C) o alcoxi (1-4C), donde cada grupo alquilo y alcoxi es opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes flúor.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087735A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723112A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087733A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087737A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723113A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
JP2008538104A (ja) * 2005-03-10 2008-10-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
TW200714587A (en) * 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7479562B2 (en) * 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099032A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006138218A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
PL2421849T3 (pl) 2009-04-23 2013-08-30 Theravance Inc Związki diamidowe wykazujące aktywność antagonisty receptora muskarynowego i agonisty receptora adrenergicznego beta2
JP5651174B2 (ja) * 2009-07-15 2015-01-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形
KR101742253B1 (ko) * 2010-07-13 2017-05-31 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 비페닐-2-일카르밤산의 제조방법
LT2670242T (lt) * 2011-01-31 2022-06-27 Avalyn Pharma Inc. Aerozoliniai pirfenidono ir piridono anologų junginiai, ir jų panaudojimas
US9679336B2 (en) * 2011-10-19 2017-06-13 Facebook, Inc. Social ad hoc networking protocol and presentation layer
US12226407B2 (en) 2012-07-24 2025-02-18 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2016155573A1 (zh) * 2015-03-27 2016-10-06 四川海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN107849047B (zh) * 2015-09-28 2021-01-15 四川海思科制药有限公司 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN106565674B (zh) * 2015-10-13 2021-02-05 四川海思科制药有限公司 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
WO2020047225A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
WO2020181035A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Barry university Muscarinic agonists as non-steroidal and non-opioid analgesics and methods of use thereof
CN110526859B (zh) * 2019-08-07 2021-03-12 山东百诺医药股份有限公司 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
CN112694434B (zh) * 2020-12-29 2023-06-16 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法
WO2023017404A1 (en) * 2021-08-13 2023-02-16 Begum Dr M Sasthaa A device, a compound, for inhalation of an anti-viral agent
WO2023104920A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Medichem, S.A. Crystalline acetone solvate of revefenacin
CN117263848A (zh) * 2023-09-19 2023-12-22 山东京卫制药有限公司 一种雷芬那辛的吸入喷雾剂

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US747952A (en) * 1903-03-02 1903-12-29 Harry Cauley Dillon Ironing-board.
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
PT83094B (pt) 1985-07-30 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
WO1992022286A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
US5658549A (en) 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
SK282826B6 (sk) 1991-12-18 2002-12-03 Aktiebolaget Astra Farmaceutická kompozícia na podávanie inhaláciou s obsahom formoterolu a budesonidu a jej použitie
GB9206989D0 (en) * 1992-03-31 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
WO1995006635A1 (fr) 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
KR970701174A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
ES2206572T3 (es) 1995-04-14 2004-05-16 Smithkline Beecham Corporation Inhalador de dosis medida para salmeterol.
US6464979B1 (en) * 1996-09-12 2002-10-15 Aventis Pasteur Limited Chlamydial vaccines and methods of preparation thereof
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
AU3328499A (en) 1998-03-14 1999-10-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
NZ507619A (en) 1998-04-18 2003-05-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical aerosol formulation with liquefied propellant gas
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
SG80041A1 (en) 1998-06-08 2001-04-17 Advanced Medicine Inc Muscarinic receptor antagonists
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
US6693202B1 (en) * 1999-02-16 2004-02-17 Theravance, Inc. Muscarinic receptor antagonists
DE60001492T2 (de) 1999-04-14 2003-12-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische aerosolformulierung
DE19933926A1 (de) * 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6510182B1 (en) * 1999-10-25 2003-01-21 Freesystems Pte. Ltd. Wireless infrared digital audio system
UA73543C2 (uk) * 1999-12-07 2005-08-15 Тераванс, Інк. Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
EP1235802B1 (en) * 1999-12-07 2005-07-13 Theravance, Inc. Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
SI1345937T1 (sl) 2000-12-22 2006-02-28 Almirall Prodesfarma Ag Derivati kinulidinkarbamata in njihova uporaba kot M3 antagonisti
US6656694B2 (en) * 2001-01-11 2003-12-02 Theravance, Inc. Method for identifying a ligand for a biological substrate
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2288543T3 (es) 2001-03-08 2008-01-16 Glaxo Group Limited Agonistas de beta-adrenorreceptores.
EP1370521B1 (en) 2001-03-22 2007-12-19 Glaxo Group Limited Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
NZ531651A (en) 2001-09-14 2006-02-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
AU2003258507A1 (en) 2002-07-30 2004-02-23 Unilever Plc Abrasive hard surface cleaning compositions
TW200410951A (en) 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN100569760C (zh) 2003-11-21 2009-12-16 施万制药 具有β2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂活性的化合物
WO2005087735A1 (en) 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7501442B2 (en) * 2004-03-11 2009-03-10 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200538095A (en) * 2004-03-11 2005-12-01 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087737A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723113A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
EP1723112A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087733A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TW200714587A (en) 2005-03-10 2007-04-16 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006099032A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
TWI372749B (en) * 2005-03-10 2012-09-21 Theravance Inc Crystalline forms of a biphenyl compound
JP2008538104A (ja) 2005-03-10 2008-10-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物
US7479562B2 (en) * 2005-03-10 2009-01-20 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US7659403B2 (en) * 2005-03-10 2010-02-09 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2006138218A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Theravance, Inc. Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
US20070029346A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Fu-Tian Hung Pneumatic greaser
TW200811105A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
CA2650035C (en) * 2006-04-27 2015-02-03 Intezyne Technologies, Inc. Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
JP5651174B2 (ja) 2009-07-15 2015-01-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形
KR101742253B1 (ko) 2010-07-13 2017-05-31 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 비페닐-2-일카르밤산의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
US20080095708A1 (en) 2008-04-24
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US20090226379A1 (en) 2009-09-10
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US8017783B2 (en) 2011-09-13
US9283183B2 (en) 2016-03-15
DE602005021258D1 (de) 2010-06-24
EP1723114A1 (en) 2006-11-22
US7491736B2 (en) 2009-02-17
MA28524B1 (fr) 2007-04-03
US8557997B2 (en) 2013-10-15
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MY144482A (en) 2011-09-30
KR20070011370A (ko) 2007-01-24
US20170204061A1 (en) 2017-07-20
DE602005006757D1 (de) 2008-06-26
HRP20080301T3 (en) 2008-09-30
BRPI0508622B1 (pt) 2018-05-22
IL177359A0 (en) 2006-12-10
US8034946B2 (en) 2011-10-11
US8273894B2 (en) 2012-09-25
AR048032A1 (es) 2006-03-22
JP2008532922A (ja) 2008-08-21
US10343995B2 (en) 2019-07-09
CY1109015T1 (el) 2014-07-02
US20150164795A1 (en) 2015-06-18
TWI341836B (en) 2011-05-11
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PL1723114T3 (pl) 2008-10-31
ES2306125T3 (es) 2008-11-01
US7288657B2 (en) 2007-10-30
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SI1723114T1 (sl) 2008-08-31
CA2557479A1 (en) 2005-09-22
US10570092B2 (en) 2020-02-25
US11247969B2 (en) 2022-02-15
US20110130422A1 (en) 2011-06-02
TW200538438A (en) 2005-12-01
RU2006135927A (ru) 2008-04-20
US7550595B2 (en) 2009-06-23
CN1930125B (zh) 2010-07-21
IL177359A (en) 2012-04-30
US8053448B2 (en) 2011-11-08
HK1119672A1 (en) 2009-03-13
US20100249421A1 (en) 2010-09-30
NZ549472A (en) 2010-06-25

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