PT1711502E - Processos para a produção de morfinonas protegidas em 3-0 e carboxilatos de dienol e morfinonas protegidas em 3-0 - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DE MORFINONAS PROTEGIDAS EM 3-0 E CARBOXILATOS DE DIENOL E MORFINONAS PROTEGIDAS EM 3-0
Domínio da invenção A presente invenção tem por objecto processos para a produção de morfinonas protegidas em 3-0 e carboxilatos de dienol e morfinona protegida em 3-0. A presente invenção também tem por objecto processos para a produção dessas cetonas a partir dos correspondentes álcoois secundários. 2. Antecedentes da invenção A morfina e os análogos estruturais da morfina (os "alcaloides de morfina") tais como codeína, hidrocodona, hidromorfona, naloxona, naltrexona, oxicodona e oximorfona são utilizados em fármacos analgésicos que são prescritos. Outros análogos de morfina, por exemplo, tebaina, são materiais iniciais úteis para a preparação de alcaloides analgésicos de morfina. Contudo, a tebaina é apenas um componente menor dos alcaloides de morfina encontrados nas sementes de plantas de papoilas e os processos para a preparação de tebaina são relativamente caros (ver patente U.S. No. 6.262.266 BI para Chiu et al.). 0 acetato de dienol e codeinona, que é o derivado de 3-0-metilo do acetato de dienol e morfinona, é um alcaloide de morfina útil para a preparação de alcaloides de morfina analgésicos e antagonísticos tais como naloxona e oxicodona (ver, por exemplo, patente U.S. No. 6.013.799 para Huang et 1 al.)· 0 acetato de dienol e codeinona pode ser preparado por oxidação da codeína para codeinona seguida de acilação (ver, por exemplo, a patente U.S. No. 6.013.7 96 para Huang et al, ou 6.177.567 para Fang-Ting Chin et al.). Outros carboxilatos de dienol e raorfinona protegida em 3-0 são conhecidos e preparam-se geralmente por oxidação das correspondentes morfinas protegidas em 3-0 seguida de acilação. Utilizou-se um certo número destes carboxilatos de dienol e morfinona protegida em 3-0 para preparar outros alcaloides de morfina úteis.
Os parágrafos que se seguem têm por objecto processos conhecidos para a produção de morfinonas protegidas em 3-0 por oxidação das correspondentes morfinas protegida em 3-0. A codeína é uma 3-0-metilmorfina e a codeinona é uma 3-0-metilmorfinona. A patente U.S. No. 2.654.75 para Homeyer et al. descreve a reacção da codeína com tri(terc-butóxido) de alumínio e meoxicilco-hexanona em tolueno para formar codeinona, com um rendimento em codeinona relatado como sendo inferior a 50%. [0008] Ninan et al., Tetrahedron 48: 6709-6716 (1992) descreve a reacção de 3-0-dimetil-t-butilsililmorfina com dióxido de manganês em clorofórmio 25 °C para formar 3-0-dimetil-t butilsililmorfinona. A referência de Ninan et al., também descrevem a reacção de 3-0-dimetil-t-butilsililmorfina com perrutenato de tetrapropilo e amónio e W-metilmorfina-N-óxido em diclorometano a uma temperatura não específica para formar 3-0-dimetil-t butilsililmorfinona.com um rendimento de cerca de 86 %. 2
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I
I I ι A patente U.S. No. 6.013.796 para Huang et al. descreve a reacção de 3-O-acetilmorfina com um complexo formado por dimetilsulfóxido ("DMSO") e cloreto de oxalilo na presença de uma base (o "processo de oxidação de Swern") a -78 °C para originar a 3-acetilmorfinona correspondente com um rendimento de 73 %. A patente No. 6.013.796 também descreve a reacção de 3-O-benzíImorfina em condições semelhantes para originar a 3-O-benzilmorfinona com um rendimento de 65 %. Contudo, o processo descrito requer pelo menos 2,5 equivalentes molares de DMSO por mole de morfina e gera como sub-produto sulfureto de dimetilo que tem mau cheiro.
Apesar destes processos descritos, continua a haver necessidade de processos melhores para a preparação de morfinonas protegidas em 3-0. 0 processo da oxidação de Swern descrito antes tem sido objecto de uma considerável investigação, porque evita a utilização de oxidantes inorgânicos agressivos tais como MnC>2 e é geralmente útil para a oxidação de álcoois primários e secundários em aldeídos e cetonas, respectivamente. Por exemplo, De Luca et al., J. Org. Chem. 66: 7907-7909 (2001) descrevem a reacção de álcoois primários ou secundários com um complexo formado por DMSO e ácido triclorocianúrico ("TCCA") 3m tetra-hidrofurano ("THF") a -30 °C na presença de trietilamina para providenciar os aldeídos e cetonas correspondentres, respectivamente. Contudo, forma-se como sub-produto da reacção o suldureto de dimetilo que tem mau cheiro. De acordo com isto, muito esforço tem sido feito para modificar o processo de oxidação de Swern ou o desenvolvimento de alternativas ruais atractivas.
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I 3
Os parágrafos que se seguem têm por objecto modificações e alternativas conhecidas aos processos de oxidação de Swern.
Nishide et al., Tetrahedron. Lett. 43: 5177-5179 (2002) descrevem um processo de oxidação de Swern com menos mau cheiro utilizando dodecilmetilsulfóxido como o reagente de sulfóxido.
Harris et al., J. Org. Chem. 63: 2407-2409 (1998) descrevem um processo de oxidação de Swern com menos mau cheiro utilizando ácido 6-(metilsulfinil)hexanóico ligado a um polímero como o reagente de sulfóxido, e o reagente de sulfóxido pode ser regenerado por reacção do subproduto de sulfureto com NaI04.
Uma alternativa à reacção de Swern reacção está descrita em Corey et al., J. Am, Chem. Soc. 94: 7586-7587 (1972), em que se faz reagir um álcool primário ou secundário com um complexo formado por sulfureto de dimetilo e N-clorossuccinamida ("NCS") ou CI2 a -25 °C na presença de uma base (a "oxidação de Corey-Kim") para formar o aldeído e a cetona correspondentes, respectivamente. Contudo, a referência de Corey descreve que a reacção de \2-ciclo-hexenol forma clorociclo-hexeno em vez de 2-ciclo-hexenona. Adicionalmente, o processo descrito utiliza como reagente sulfureto de dimetilo mal cheiroso.
Ohsugi et al., Tetrahedron 59: 8393-8398 (1992) descreve um processo de oxidação de Corey-Kim com pouco odor em que se faz reagir um álcool primário ou secundário com CH3S {C12H25) e NCS na presença de trietílamina a -40 °C, mas o processo descrito utiliza pelo menos num excesso molar de 3 vezes de sulfureto e NCS por mole de álcool. 4
Apesar destes processos descritos, permanece ainda uma necessidade de melhores processos para a oxidação de álcoois primários e secundários nos correspondentes aldeidos ou cetonas, respectivamente. A citação de qualquer referência na secção 2 deste pedido de patente não constitui uma admissão de que a referência contitui técnica anterior do presente pedido de patente. 3. Sumário da presente invenção A presente memória descritiva descreve processos para a formação de um aldeído ou uma cetona a partir dos correpondentes álcoois primários e secundários, respectivamente.
Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto processos para a produção de uma cetona, compreendendo permitir que um álcool secundário de fórmula (I) tal como definido (a seguir) reage- na presença de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base em condições suficientes para produzir uma cetona, em que Ri e R2 representam cada um, independentemente, -(Οχ-C2q) alquilo, - (C3-C8) cicloalquilo ou -fenilo. A presente invenção também tem por objecto processos para a produção de morfinonas protegidas em 3-0.
Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto processos para a produção de um composto de fórmula (II): 5 (II) , ο compreendendo, deixar um composto de fórmula (I):
reagir na presença de um composto de fórmula R1SR2 e um reagente contendo cloro em condições suficientes para produzir o composto de fórmula (II), em que
Ri e r2 representam cada um, independentemente, - (Ci~ C2o) alquilo, - (C3-CB) cicloalquilo ou -fenilo; e R3 representa um grupo de protecção. A presente invenção tem por objecto processos para a produção de derivados de morfinona de carboxilato de dienol protegidos em 3-0.
Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto processos para a produção de um composto de fórmula (III): 6 ^J· 111 1
(ΠΙ), compreendendo: (a) permitir que um composto de fórmula (I):
reaja na presença de um composto de fórmula R1SR2 e um reagente contendo cloro em condições suficientes para preparar uma mistura que contém um composto de fórmula (II):
e 7 (b) permitindo que composto de fórmula (II) reja com uma primeira base e um agente de acilação de fórmula R.4C(0)0C(0) R4 ou R4C(0)X em condições suficientes para preparar o composto de fórmula (III), em que:
Ri e R2 representam, cada um, independentemente alquilo (C1-C20) , cicloalquilo (C3-C8) ou -fenilo; R3 representa um grupo de protecção; e R4 representa alquilo (C1-C10) ; e; X representa -Cl, -Br ou -I. A presente invenção também tem por objecto novas composições úteis para a oxidação de um álcool secundário de fórmula: (I) .numa cetona. Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto composições que se podem obter combinando uma mistura de um composto de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base, em que Ri e R2 representam cada um, independentemente alquilo (C1-C20) ou cicloalquilo (C3-C8)ou -fenilo, com um álcool secundário de fórmula (I). A presente invenção pode ser compreendida de uma forma mais completa com referência à descrição detalhada que se segue e aos exemplos ilustrativos, que exemplificam enquadramentos não limitativos da presente 'invenção. 4. Descrição detalhada da invenção 4.1. Definições
8 em que R3 representa um grupo de protecçao
Um composto de fórmula (Ia) tem a estrutura:
(Ia) , na qual R3 representa um grupo de protecçao.
Tal como utilizada aqui, a frase genérica v'morfinona protegida em 3-0" refere-se ao composto com a estrutura de fórmula (II):
(II) , na qual R3 representa um grupo de protecçao. 9 0 composto de fórmula (lia) tem a estrutura:
na qual R3 representa um grupo de protecção.
Tal como utilizada aqui, a frase genérica de dienol e morfinona protegida em 3-0" refere-se com a estrutura de fórmula (III): carboxilato ao composto
10 (III), na qual R3 representa um grupo de protecção e FU representa um alquilo (Ci-Cio) . 0 composto de fórmula (Illa) tem a estrutura:
(Illa), na qual R3 representa um grupo de protecção e R4 representa um alquilo (C1-C10) .
Tal como utilizado aqui, o termo "halo" refere-se a -F, -Cl, -Br ou -I.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alquilo (C1-C10)" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 10 átomos de carbono, grupos alquilo (Cu-Cio) saturados de cadeia linear representativos são -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e -n-decilo. Grupos alquilo (C1-C10) saturados de cadeia ramificada representativos são - 11 isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, e similares.
Tal como se utiliza aqui, o termo "alquilo (Ci-C2o) " significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com de 1 a 20 átomos de carbono. Grupos alquilo ( Ci-C2q } saturados de cadeia linear representativos são metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo -n-decilo. -undecilo, -n-dodecilo, -n-tridecilo, -n-tetradecilo, -n-pentadecilo, -n-hexadecilo, -n-heptadecilo, -n-ocatadecilo, -n-nonadecilo e -n-eicosilo. Exemplos não limitativos de alquilo (Ci-C2o) saturados, ramificados são -isopropilo, -sec-butilo, isobutilo, -terc-butilo, e similares.
Tal como se utiliza aqui, a frase "grupo de protecção " significa um grupo diferente de -H que é útil para a protecção da posição 3-0 de morfina, morfinona e carboxilato de morfinona e dienol a partir de reacções não desejadas. O grupo de protecção pode, de desejado, ser substituído com -H ou outro grupo, depois de se formar o composto de fórmula (III).
Tal como se utiliza aqui, a frase "anidro" quando utilizada em referência a um dissolvente orgânico, a menos que seja definido de outra forma significa um dissolvente orgânico com uma quantidade de água que é inferior a cerca de 0,01 % em peso da quantidade total de água e de dissolvente orgânico.
Tal como se utiliza aqui, o termo "isolamento" quando utilizado em referência a uma mistura que contém um composto de fórmula (II) ou (III) significa a separação composto de 12 fórmula (II) ou (III) do dissolvente orgânico, quando presente, e água, quando presente. 4.2. Processos para a oxidação de álcoois primários ou secundários
Tal como se fez notar antes, a presente invenção tem por objecto processos para a oxidação de um álcool primário ou secundário para formar uma cetona especial (o "processo de formação de carbonilo"). Comparados com processos conhecidos, os processos presentes para a oxidação de álcoois secundários, tal como definido, podem realizar-se em condições mais ligeiras e/ou. com uma utilização mais eficiente dos reagentes do que nos processos convencionais.
Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um processo de oxidação com um odor pouco intenso.
Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto um processo para a produção de uma cetona, tal como definido, compreendo fazer reagir um álcool secundário de fórmula (I) na presença de uma mistura de um composto de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base em condições suficientes para produzir a cetona, em que Ri e R2 representam, cada- um, independentemente, alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C3~C8) ou -fenilo. 0 processo de formação do grupo carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo de protecção. Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um álcool secundário de fórmula (Ia). 13
Exemplos não limitativos de grupos de protecção úteis quando o processo de formação de carbonilo compreende os compostos de fórmula (I) incluem, alquilo (Ci—Cio) ; -benzilo; acilos tais como —C (0) alquilo (Ci-Cio) e -C(0)C6H5; carbonatos tais como -C (0} alquilo (C1-C10) ; sililos tais como -Si (alquilo (Ci-Ci0))3, -Si(aril) ( alquilo (Ci-Cio))2, © -Si (aril) 2 (alquilo (Ci-Cio) ) ; fosf ino-óxidos tais como P (0) (CH3) 2; fosfino-sulfuretos tais como -P(S) (CH3)2; e arilsulfonatos tais como -S (0) OC6H4-p-CH3.
Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula (I) , na qual R3 representa alquilo (Ci~C10) ; -benzilo; -C(0)alquilo (Ci-Cio) -C (0) 0-alquilo (Ci-Cio) -Si (alquilo (Ci-Ci0))3,
Si (aril) ( alquilo (Ci-Ci0))2, -Si (aril) 2 (alquilo (Cx—Ci0) ) ; - P(0) (alquilo (Ci-Ci0))2; -P(S) alquilo {Ci-Cio))2; ou S (0)OC6H4-p-CH3.
Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula (a).na qual R3 representa -CH3.
Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula (I).na qual R3 representa -Si [alquilo (Cx—Cio) ] 3^ -Si (aril) [alquilo (Ci~ Cio)]2ou -Si (aril) 2 [alquilo (Ci-Cio) ] .
Num outro enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula (I).na qual R3 representa -Si[alquilo (C].-Cio) 1 3. 14
Num outro enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula (I) .na qual R3 representa -Si (CH3) 2 {C (CH3) 3) .
Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula RiSR2 na qual Ri representa metilo e R2 representa alquilo (C1-C10) , cicloalquilo (C1-C10) ou -fenilo. Num outro enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula RiSR2 na qual Ri representa CH3 e R2 representa alquilo (Cj-Cio) .
Num outro enquadramento, o processo de formação de carbonilo compreende a utilização de um composto de fórmula RiSR2 na qual Ri representa CH3 e R2 representa alquilo -(C12) alquilo. A base é uma base orgânica ou uma base inorgânica.Exemplos não limitativos de bases orgânicas úteis no processo de formação de carbonilo incluem, mas não se limitam a aminas orgânicas tais como, por exemplo, trialquilaminas tais como trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, tri-n-butilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, di-isopropiletilamina, e similares; arildialquilaminas tais como dimetilfenilamina e dietilfenilamina; piridino e piridina substituída com um ou mais grupos -alquilo (C1-C4) tal como 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,3-dimetilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,5-dimetilpiridina, 3,4-dimetilpiridina, 3,5-dimetilpiridína, 2,3,4-trimetílpiridina, 2,3,5-trimetílpiridina, 2,4,5-trimetilpiridina, 3,4,5-trimetilpiridina, e similares; piridina substituída com grupos dialquilamino tais como para-W,W-dimetilaminopiridina; 15 sais de metais alcalinos de ácidos fracos tais como carboxilatos de lítio, sódio, potássio, rubidio e césio; e qualquer combinação deles.
Exemplos não limitativos de bases inorgânicas úteis no processo de formação do carbonilo incluem hidróxidos de metais alcalinos tal como de lítio, sódio, potássio rubidio e césio.
Num enquadramento, a base é uma base orgânica, num outro enquadramento, a base orgânica é uma amina orgânica.
Num outro enquadramento, a amina orgânica é trietilamina, di-isopropiletilamina, píridina, dimetilpiridina ou dimetilaminopiridina.
Noutro enquadramento, a amina orgânica é trietilamina.
Noutro enquadramento a base é uma base inorgânica.
Os compostos de fórmulas (I) e (Ia) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados pelos processos descritos na secção 4.3. 0 ácido tricloroisocianúrico está disponível na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi.
Os compostos de fórmula R1SR2 estão disponíveis comercialmente na Lancaster Synthesis, Windham, NH, ou podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula RiSH com K2CO3 e R2I em dimetilformamida conforme descrito em Ohsugi et al., Tetrahedron 59: 8393-8398 (2003). 16
Num enquadramento, a quantidade de álcool utilizado no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 1,0 a cerca de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; moutro enquadramento, a quantidade de álcool utilizada no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 2,0 e cerca de 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; e noutro enquadramento, a quantidade de álcool utilizado no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico.
Num enquadramento, a quantidade de composto de fórmula R1SR2 utilizada no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 1,0 a cerca de 9,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; noutro enquadramento, utilizada no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 2,0 e cerca de 5,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; e noutro enquadramento, a quantidade de álcool utilizado no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 2,5 e cerca de 3,5 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico.
Num enquadramento, a quantidade de base utilizada no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 1,0 e cerca de 15,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico; noutro enquadramento, a quantidade de base utilizada no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 2,0 e cerca de 10,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico e noutro enquadramento a quantidade de 17 base utilizada no processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 2,5 e cerca de 7,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico.
Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo realiza-se na presença de um dissolvente orgânico. Exemplos não limitativos de dissolventes orgânicos úteis no processo de formação de carbonilo incluem, mas não se limitam a hidrocarbonetos aromáticos tais como, benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, hidrocarbonetos (C1-C4) halogenados tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e éteres de dicloroetano: éteres tais como éter de dietilo, éter de dipropilo, éter de dibutilo, éter de metil-terc-butilo, tetra-hidrofurano, metiltetra-hidrofurano; e acetato de etilo.
Num enquadramento, o dissolvente orgânico, quando utilizado no processo de formação do carbonilo, when used in the carbonyl-forming processo é benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, éter de dietilo éter •íde dipropilo, éter de di-butilo, éter de metil-terc-butilo, tetra-hidrofurano, acetato de etilo ou qualquer combinação entre eles.
Num outro enquadramento, o dissolvente orgânico, quando utilizado no processo de formação do carbonilo é ou inclui diclororometano.
Noutro enquadramento o dissolvente orgânico é ou inclui tolueno. 18
Num enquadramento, o dissolvente orgânico, quando utilizado no processo de formação do carbonilo está presente numa quantidade que varia entre cerca de 0,1 parts em peso até cerca de 50 partes em peso com base no peso do composto de fórmula R1SR2. Num outro enquadramento, o dissolvente orgânico, quando utilizado no processo de formação do carbonilo está presente numa quantidade variando entre cerca de 0,1 partes em peso até cerca de 25 partes em peso com base no peso do composto de fórmula RiSR2. Num outro enquadramento, o dissolvente orgânico, quando utilizado no processo de formação do carbonilo está presente numa quantidade que varia entre cerca de 0,1 partes em peso até cerca de 10 partes em peso com base no peso do composto de fórmula R1SR2*
Num outro enquadramento, o dissolvente orgânico, quando utilizado no processo de formação do carbonilo é anidro.
Os dissolventes orgânicos anidros estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por contacto do dissolvente orgânico com um agente de sedidratação apropriada tal como, por exemplo, peneiros moleculares; metais reactivos tais como Li, Na ou K, e as suas misturas; hidretos de metal tais como CaH ou LÍAIH4; e óxidos de metais e de metalóides tais como BaO, CaO e P2O5 (ver Amarego et al., Purification of Laboratory Chemicals {4a ed. 1996}; e Gordan et al., The Chemisfs Companion 445-447 (1972)). A quantidade de água no dissolvente orgânico pode ser determinada por exemplo, por titulação de Karl-Fisher (ver ASTM E1064-00 e ASTM E203-01). O processo de formação do carbonilo realiza-se em condições que são suficientes para produzir um aldeído ou uma cetona. Num enquadramento, o processo de formação do 19 carbonilo realiza-se até se ter convertido pelo menos cerca de 80 mole por cento do álcool em aldeído ou em cetona; noutro enquadramento, o processo de formação do carbonilo realiza -se até se ter convertido pelo menos cerca de 95 mole por cento do álcool em aldeído ou em cetona; e noutro enquadramento, o processo de formação do carbonilo realiza-se até se ter convertido pelo menos cerca de 99 mole por cento do álcool em aldeído ou em cetona. 0 progresso do processo de formação do carbonilo pode ser monitorizado utilizando técnicas analíticas convencionais, includindo, mas não se limitando a cromatografia em camada fina ("CCF"), cromatografia líquida de alta resolução ("CLAR"), cromatografia gasosa ("CG"), cromatografia de gás-líquido ("CGL"), espectroscopia de infra-vermelho ("IR") e espectroscopia de ressonância magnética nuclear ("RMN") tal como RMN do 1H ou do 13C.
Normalmente, um tempo suficiente para realizar o processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 0,25 horas até cerca de 20 horas; noutro enquadramento, um tempo suficiente para realizar o processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 0,5 horas até cerca de 10 horas; e noutro enquadramento um tempo suficiente para realizar o processo de formação do carbonilo varia entre cerca de 1 horas até cerca de 5 horas.
Normalmente, uma temperatura que é suficiente para realizar o processo de formação do carbonilo varia entre cerca de -78 °C e cerca de 130 °C; noutro enquadramento, uma temperatura suficiente para realizar o processo de formação do carbonilo varia entre cerca de -50 °C e cerca de 50°C; e noutro enquadramento, uma temperatura suficiente para 20 realizar o processo de formação do carbonilo varia entre cerca de -40 °C e cerca de 50°C. 0 processo de formação do carbonilo pode realizar-se a pressão reduzida, à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada. Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo realiza-se à pressão atmosférica.
Noutro enquadramento, a etapa de formação de carbonilo realiza-se em atmosfera inerte, tal como, por exemplo, N2, He, Ne, Ar, Kr, Xe, ou qualquer combinação deles. Num enquadramento, o processo de formação de carbonilo realiza-se em atmosfera de N2. A ordem de adição do composto de fórmula R1SR2, ácido triclorisocianúrico, o álcool secundário, a base e um dissolvente orgânico, se houver algum, pode variar. Seguem-se exemplos.
Num enquadramento não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se adicionando o álcool secundário, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula R1SR2, ácido triclorisocianúrico e uma base, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico.
Num outro enquadramento não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se adicionando o álcool secundário, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula R1SR2, ácido triclorisocianúrico e uma base, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, com o álcool 21 secundário, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico.
Num outro enquadramento não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se adicionando o álcool secundário, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula R1SR2, ácido triclorisocianúrico e uma base, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico.
Num outro enquadramento não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se adicionando o álcool secundário, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula . R1SR2, ácido triclorisocianúrico e uma base, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico.
Num outro enquadramento não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se adicionando o álcool secundário, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula “'R1SR2, ácido triclorisocianúrico e uma base, eventualmente na « presença de um dissolvente orgânico.
Num outro enquadramento não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se adicionando um composto de fórmula (I), eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula R1SR2, e ácido triclorisocianúrico, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, seguido da adição de uma base, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico. 22
Num outro enquadramento, não limitativo, o processo de formação de carbonilo realiza-se por adição de uma base, eentualmente, na presença de um dissolvente orgânico, a uma mistura que compreende um composto de fórmula R1SR2, e ácido triclorisocianúrico, eventualmente na presença de um dissolvente orgânico, seguido da adição de um composto de fórmula (I) , eventualmente na presença de um dissolvente orgânico. 0 aldeído ou a cetona formados no processo de formação de carbonilo podem ser isolados e purificados por processos conhecidos na técnica. Por exemplo, uma mistura reaccional que compreende um aldeído ou uma cetona pode ser purificada por destilação fraccionada; quando a mistura reaccional compreendendo uma cetona, tal como se define a seguir, compreende um dissolvente orgânico, podendo todo ou parte desse dissolvente orgânico ser eliminado, normalmente por via de evaporação, antes da purificação.
Exemplos não limitativos de dissolventes orgânicos úteis como eluentes em cromatografia incluem hidrocarbonetos alifáticos (C4-C10) de cadeia linear ou de cadema ramificada, tal como butanos, pentanos, hexanos, heptanos, octanos, nonanos, e decanos; hidrocarbonetos alifáticos cíclicos (C4-C7) tal como ciclobutano, cilcopentano, ciclo-hexano e ciclo-heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais benzeno, tolueno e xileno; cada um dos quais pode estar substituído com um ou mais grupos -halo. Outros exemplos não limitativos de dissolventes orgânicos úteis como eluentes em cromatografia incluem hidrocarbonetos halogenados tais como clorometano, cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono; álcoois alifáticos (C1-C10) tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, 23 isobutanol, terc-butanol, n-pentantol, n-hexanol, n-heptanol, n-octanol, n-nonanol, n-decanol, e similares; éteres de dialquilo tal como éter de dietilo , éter de di-isopropilo , éteres de dibutilo e éteres de butilo; éteres de diarilo tal como éter de difenilo ; éteres cíclicos tais como tetra-hidrofurano e dioxano; glimes tal como éter dimetílico de etileno-glicol ; acetato de etilo; dimetilsulfóxido; N-metilpirrolidinona; hexametilfosforamida; dimetilformamida; e qualquer mistura deles.
Num enquadramento, o dissolvente orgânico, utilizado como eluente de cromatografia compreende um hidrocarboneto alifático e um éter. A presente invenção tem ainda por objecto composições que se podem obter combinando um álcool secundário de fórmula (I) com uma mistura de um composto de fórmula R1SR2 tal como se definiu aqui, ácido tricloroisocianúrico e uma base. Estas composições são úteis para a produção de uma cetona, tal como se descreveu antes.
Exemplos não limitativos 'de compostos de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e bases incluem os descritos antes para o processo de formação do carbonilo.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de uma composição de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo de protecção.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de 24 uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I) , na qual R3 representa -alquilo (C1-C10) ; -benzilo; C (0) alquilo (C1-C10) -C (0) 0-alquilo (Ci—Cio) -S ( (alquilo (Ci-Cio))3, -Si (aril) (alquilo (C1-C10) ) 2, -Si (aril) 2 (alquilo (Ci-Cl)); -P (0) (alquilo (Ci-C10) ) 2; —P (S) alquilo (C1-C10) ) 2; ou -S (0)0C5H4-p-CH3.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um uma composição de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa Si (aril) (alquilo (Ci—Cio) ) 2r alquilo) 3, -Si (aril) alquilo (Ci-Cio))2, ou -Si (aril) 2alquilo (Ci-C10) -
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa Si {alquilo (Ci-Cio))3/
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico, uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa -Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) .
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa um grupo de protecção. 25
Noutro enquadramento, a presente invenção tem p0r objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa alquilo (C1-C10) , -benzilo, -C(0) alquilo (Ci-Cio) , -C(0)0(alquilo (C1-C10) ) , -S [( (alquilo (Cj-Cio))3, -Si(arilo)( alquilo (Ci-Cio))2, -Si (arilo) 2 (alquilo (Cx— Cio)), -P (0) ( (alquilo (Ci-Cio))2, -P(S)( alquilo (C1-C10) )2, ou -S (0) OC6H4p-CH3.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa -Si (alquilo (C1-C10))3, -Si(arilo)( alquilo (C1—C10) ) 2, ou -Si (arilo) 2 [alquilo (Ci-C10) ] .
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa -Si (alquilo (Ci-Cio))3·
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I) , na qual R3 representa -Si (CH3) 2 (C (CH3) 3) .
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto uma composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido 26 tricloroisocianúrico e uma base com um composto de fórmula (I), na qual R3 representa R3 representa -CH3.
Noutro enquadramento as composições podem ainda compreender um dissolvente orgânico. Exemplos não limitativos de dissolventes orgânicos incluem os descritos antes para o processo de formação do carbonilo. As quantidades molares relativas de álcool secundário, de um composto de fórmula R1SR2, de ácido tricloroisocianúrico e de uma base e a quantidade relativa de dissolvente orgânico, quando presente, são as descritas antes para o processo de formação do carbonilo. 5. Exemplos 5.1. Exemplo 1: Síntese de 3-0-bis(dimetil-t- butíl)sililmorfina.
Adicionou-se uma solução de cloreto de dimetil-t-butilisililoe (0,115 g, 0,76 mmole) em tetra-hidrofurano (76 mL) (Aldrich) durante cerca de 5 min a uma solução base de morfina (20,38 g, 71,mmole), imidazole (14,59 g; 214 mmole) e dimetilformamida ("DMF") (lOOml) a 25 °C em atmosfera de N2. Agitou-se a solução verde resultante a 25 °C durante 24 h e concentrou-se a pressão reduzida a 40 °C. Adicionou-se a mistura viscosa resultante a água desionizada (500 g) a 25 °C, e recolheu-se o precipitado branco resultante por filtração. Dissolveram-se os sólidos em diclorometano (100 ml), e recolheu-se a fase resultante. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida a 40 °C. O resíduo resultante recristalizou no seio de heptano em ebulição 75 ml) para se obter 3-0- 27 bis(dimetil-t-butil)sililmorfina sob a forma de cristais brancos. Rendimento: 13r60 g (34 mmole, 48 %). 5.2. Exemplo 2:_Sintese de acetato de codeinona e dienol num recipiente
Preparação de codeinona: Carregou-se ácido tricloroisocianúrico (2,30g, 3,8 mmole) num frasco de fundo redondo de 100 ml, equipado com uma cabeça de destilação e arrefeceu-se o conteúdo do frasco para -30 °C em atmosfera de N2. Carregou-se no frasco diclorometano anidro (15 ml) e agitou-se a suspensão resultante durante 30 min a -30°C. Adicionou-se, gota a gota, à suspensão, uma solução de codeina (2,97 g, 9,9 mmole) em diclorometano anidro (15 ml) durante 5 min e misturou-se o conteúdo do frasco durante cerca de 30 min a -30 °C. Manteve-se a suspensão leitosa resultante a -30 °C, e adicionou-se gota a gota, trietilamina pura (6,91 ml, 50 mmole) durante cerca de 10 min. Aqueceu-se a suspensão castanha clara resultante para 10 °C durante 2 h tempo ao fim do qual a conversão de codeina em codeinona estava completa.
Cif '
Preparação de acetato de codeinona e dienol: Deixou-se a suspensão castanha anterior aquecer até à temperature ambiente e adicionou-se anidrido acético puro (4,68 ml, 50 mmole). Aqueceu-se o conteúdo do frasco até cerca de 50°C, e eliminou-se cerca de 90 % do diclorometao por destilação.
Deixou-se a pasta resultante arrefecer até cerca de 25 °C e misturou-se durante 17 h a 25 °C tempo ao fim do qual a conversão de codeinona em acetato de codeinona e dienol estava completa.
Adicionou-se dilorometano (20 ml) à mistura reaccional e arrefeceu-se a mistura para 0 °C. Adicionou-se uma solução de 28 3 ml de ácido fórmico a 88 % (p/p) em 20 ml de água a cerca de 0 °C à mistura arrefecida, e agitou-se a mistura bifásica durante 5 min a 0 °C. Recolheu-se a fase orgânica resultante e lavou-se com uma solução de 1 ml de ácido fórmico a 88 % (p/pw) em 20 ml de água. Combinaram-se as camadas aquosas e arrfeceram-se para cerca de 0 °C. Adicionou-se diclorometano (20 ml), depois adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 25 % (w/w) aqueous até o pH da fase aquosa ser de 8,75. Recolheu-se a camada aquosa e extraiu-se com diclorometane (20 ml) . Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida a 30 °C. Secou-se ainda o resíduo oleoso resultante a 40 Torr a 30 °C para se obter acetato de codeínona e dienol sob a forma de um sólido castanho claro. Rendimento: 2,82 g (83 mmole; 84 %).
Lisboa, 10 de Novembro de 2008 29
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição que se pode obter por combinação de uma mistura de um composto de fórmula RiSR2, ácido tricloroiso-cianúrico e uma base, com um álcool secundário de fórmula (I):caracterizada pelo facto de R3 representar um grupo de protecção ou de se poder obter por adição de um álcool secundário de fórmula (I) a uma mistura que compreende um composto de fórmula RiSR2, e ácido tricloroisocia-núrico seguida da adição de uma base, em que Ri e R2 representam, cada um, independentemente, -alquilo (Ci~ C2o) y -cicloalquilo (C3-C8) ou -fenilo.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de Ri representar -CH3 e R2 representar -alquilo (C!-C20) e preferencialmente Ri representar -CH3 e R2 representar -alquilo (Ci2) .
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a quantidade do composto de fórmula RiSR2 variar entre cerca de 1,0 e cerca de 9,0, entre cerca de 2,0 e cerca de 5,0 ou entre cerca de 2,5 e 1 cerca de 3,5 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico.
- 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de a base ser uma amina orgânica e preferencialmente trietilamina, di-ísopropiletilamina, pi-ridina, dimetilpiridina ou dimetilaminopiridina e, mais preferencialmente, ser trietilamina.
- 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de a quantidade de base variar entre cerca de 1,0 e cerca de 15,0, entre cerca de 2,0 e cerca de 10,0 ou entre cerca de 2,5 e cerca de 7,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico .
- 6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada pelo facto de a quantidade de álcool variar entre cerca de 1,0 e cerca de 9,0, entre cerca de 2,0 e cerca de 5,0 ou entre cerca de 2,0 e cerca de 4,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico .
- 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizada pelo facto de compreender ainda um dissolvente orgânico e o dissolvente orgânico ser preferencialmente benzeno, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, di-clorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, di-cloroetano, éter de di-etilo, éter de di-propilo, éter de di-butilo, éter de metil-terc-butilo, tetra-hidro-furano, metiltetra-hidrofurano, acetato de etilo ou qualquer combinação entre eles e, mais preferencialmente, diclorometano. 2 I
- 8. Processo para a produção de uma cetona, caracterizado pelo facto de se deixar um álcool secundário de fórmula (D :na qual R3 representa um grupo de reacção, reagir na presença de uma mistura de um composto de fórmula R1SR2, ácido tricloroisocianúrico e uma base, em condições suficientes para preparar a cetona, em que Ri e R2 representam, cada um, independentemente, -alquilo (C1-C20) / -cicloalquilo (C3-Cg) ou -fenilo.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de Ri -CH3 e R2 representar -alquilo (Ci-C2o) e preferencialmente Ri representar -CH3 e R2 representar -alquilo (Ci2) -
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a quantidade de composto de fórmula RiSR2 variar entre cerca de 1,0 e cerca de 9,0, de cerca de 2,0 a cerca de 5,0 ou de cerca de 2,5 e cerca de 3,5 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroisocianúrico .
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a quantidade de álcool variar entre cerca de 1,0 e cerca de 15,0, entre cerca de 2,0 e cerca de 3 10,0 ou entre cerca de 2,5 e cerca de 7,0 equivalentes molares por equivalente molar de ácido tricloroiso-cíanúríco. Lisboa, 10 de Novembro de 2008
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