EA012905B1 - Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов - Google Patents
Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов Download PDFInfo
- Publication number
- EA012905B1 EA012905B1 EA200601394A EA200601394A EA012905B1 EA 012905 B1 EA012905 B1 EA 012905B1 EA 200601394 A EA200601394 A EA 200601394A EA 200601394 A EA200601394 A EA 200601394A EA 012905 B1 EA012905 B1 EA 012905B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- morphinone
- forming method
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 174
- -1 morphinone dienol carboxylates Chemical class 0.000 title abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 227
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 19
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 33
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 30
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 13
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229930013053 morphinan alkaloid Natural products 0.000 description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N morphinone Chemical group O([C@H]1C(C=C[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 8
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N (-)-thebaine Chemical compound COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XRMDHGHSHYLTKW-KOFBORESSA-N [SiH3]OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C2C1O5)CCN3C)O Chemical class [SiH3]OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C2C1O5)CCN3C)O XRMDHGHSHYLTKW-KOFBORESSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical class CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C=N1 MNDSSKADVGDFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1C VCMUWBCBVPWJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC(C)=C1 HWWYDZCSSYKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Chemical compound CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTBVKIGCDZRPL-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentanol Chemical compound CCC(C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N 4-Heptanol Natural products CCCC(O)CCC YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKQICAFAUMRYLZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptan-3-ol Chemical compound CCCC(C)C(O)CC BKQICAFAUMRYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N Heptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CC RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 2
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLVMHYBEWQXNNS-OEUJKCCCSA-N (4R,4aR,7aR,12bS)-9-acetyl-9-hydroxy-3-methyl-2,4,4a,7a,10,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one Chemical compound C(C)(=O)C1(CC=C2C[C@@H]3[C@@H]4C=CC([C@H]5[C@@]4(C2=C1O5)CCN3C)=O)O MLVMHYBEWQXNNS-OEUJKCCCSA-N 0.000 description 1
- PQORVHDYUUYHSR-VBVDBJQASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-3-methyl-9-phenylmethoxy-1,2,4,4a,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=CC1=O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PQORVHDYUUYHSR-VBVDBJQASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUAKPITZELZWNI-UHFFFAOYSA-N 1-chlorocyclohexene Chemical compound ClC1=CCCCC1 BUAKPITZELZWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWHJDGMOQJLGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC KJWHJDGMOQJLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMVWAKMXZNZIL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-butanol Chemical compound CCC(C)(C)CO XRMVWAKMXZNZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMSVXZJWPVIVIV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)C(C)(C)C HMSVXZJWPVIVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXSWMAUXEHKFGX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)C(C)CO SXSWMAUXEHKFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYAKMPRFGNNFW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound CC(C)C(O)C(C)C BAYAKMPRFGNNFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 2-Hexanol Natural products CCCC[C@H](C)O QNVRIHYSUZMSGM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJURPHZXCLFDX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycyclohexan-1-one Chemical compound COC1CCCCC1=O JYJURPHZXCLFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentanol Chemical compound CCCC(C)CO PFNHSEQQEPMLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTJMQSHILQAEC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(O)C(C)C ISTJMQSHILQAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVFLDUEHSIZIG-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)C(C)C QGVFLDUEHSIZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUOIGTWJDBTHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpentan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)C(C)O FCUOIGTWJDBTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODKTKJZYBOMMT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)C(C)C(C)O SODKTKJZYBOMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 3-Acetylmorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GMLREHXYJDLZOU-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 3-Methylbutanol Natural products CC[C@H](C)CCO IWTBVKIGCDZRPL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IRLSKJITMWPWNY-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhexan-2-ol Chemical compound CCCC(C)C(C)O IRLSKJITMWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHRITNOSGFGGS-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-2-ol Chemical compound CCC(CC)C(C)O NEHRITNOSGFGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNBBWHRUSXUFZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-pentanol Chemical compound CCC(C)C(C)O ZXNBBWHRUSXUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCGNAJVFOZTHS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C=N[CH]1 AUCGNAJVFOZTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIBKGNPMOMMSSI-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentan-2-ol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)C OIBKGNPMOMMSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUBXUKRWLMPIO-UHFFFAOYSA-N 4-methylhexan-2-ol Chemical compound CCC(C)CC(C)O KZUBXUKRWLMPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZPGYIBESMMUFU-UHFFFAOYSA-N 4-methylhexan-3-ol Chemical compound CCC(C)C(O)CC NZPGYIBESMMUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKOSOTZOBWEI-UHFFFAOYSA-N 5-methylheptan-3-ol Chemical compound CCC(C)CC(O)CC SECKOSOTZOBWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVJGWXFXGJSIU-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)CCC(C)O ZDVJGWXFXGJSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCSMHJWQWMKAE-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfinylhexanoic acid Chemical compound CS(=O)CCCCCC(O)=O LMCSMHJWQWMKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005675 Corey-Kim oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001987 diarylethers Chemical class 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- WSANLGASBHUYGD-UHFFFAOYSA-N sulfidophosphanium Chemical class S=[PH3] WSANLGASBHUYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Описаны способы получения альдегидов и кетонов, включающие реакцию соответствующих первичного и вторичного спиртов в присутствии трихлоризоциануровой кислоты, соединения формулы RSRи основания. По одному из вариантов спирт является соединением формулы (I), где Rобозначает защитную группу. Описаны также способы получения 3-О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов, включающие окисление соединения формулы (I) в присутствии хлорсодержащего соединения и соединения формулы RSRи реакцию продукта окисления с ацилирующим агентом.
Description
Данное изобретение относится к способам получения 3-О-защищенных морфинонов и 3-Озащищенных морфинондиенолкарбоксилатов.
Данное изобретение относится также к способам получения альдегидов и кетонов из соответствующих первичных и вторичных спиртов.
Предпосылки создания изобретения
Морфин и структурные аналоги морфина (морфиновые алкалоиды), такие как кодеин, гидрокодон, гидроморфон, налоксон, налтрексон, оксикодон и оксиморфон, используются в качестве обезболивающих лекарств. Другие аналоги морфина, например тебаин, являются исходными веществами для получения обезболивающих морфиновых алкалоидов. Однако тебаин является компонентом морфиновых алкалоидов, содержащимся в морфиновых алкалоидах семян маковых растений в небольшом количестве, и способы получения тебаина являются довольно дорогостоящими (см. патент США № 6262266).
Кодеинондиенолацетат, являющийся 3-О-метильным производным морфинондиенолацетата, представляет собой морфиновый алкалоид, пригодный для получения обезболивающих и антагонистических морфиновых алкалоидов, таких как налоксон, налтрексон и оксикодон. Кодеинондиенолацетат может быть получен окислением кодеина до кодеинона с последующим ацилированием (см., например, патент США № 6013796).
Другие 3-О-защищенные морфинондиенолкарбоксилаты также известны и обычно получаются окислением соответствующего 3-О-защищенного морфина с последующим ацилированием. Ряд этих 3О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов был использован для получения других полезных морфиновых алкалоидов.
Следующие параграфы относятся к известным способам получения 3-О-защищенных морфинонов путем окисления соответствующих 3-О-защищенных морфинов.
Кодеин представляет собой 3-О-метилморфин, и кодеинон является 3-О-метилморфиноном.
Патент США № 265475 описывает взаимодействие кодеина с три(трет-бутоксидом) алюминия и метоксициклогексаноном в толуоле с получением кодеинона, при этом выход кодеинона составил менее 50%.
Νίηηη с1 а1., Тейайебтои 48:6709-6716 (1992) описывают взаимодействие 3-О-диметил-третбутилсилилморфина с двуокисью марганца в среде хлороформа при 25°С с получением 3-О-диметилтрет-бутилсилилморфинона.
Νίηαη с1 а1. описывают также реакцию 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфина с тетрапропиламмонийперрутенатом и Ы-метилморфолин-Ы-оксидом в среде дихлорметана (температура не указана) с получением 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфинона с выходом 86%.
В патенте США № 6013796 описано взаимодействие 3-О-ацетилморфина с комплексом, образованным диметилсульфоксидом (ΌΜ8Ο) и оксалилхлоридом в присутствии основания (процесс окисления Сверна) при температуре -78°С с получением соответствующего 3-ацетилморфинона с выходом 73%. В патенте США № 6013796 описано также взаимодействие 3-О-бензилморфина в похожих условиях с получением 3-О-бензилморфинона с выходом 65%. Однако описанный способ требует применения по меньшей мере 2,5 мол.экв. ΌΜ8Ο на моль морфина и приводит к получению неприятно пахнущего диметилсульфида в качестве побочного продукта.
Несмотря на наличие описанных методов, остается необходимость в усовершенствованных способах получения 3-О-защищенных морфинонов.
Способ Сверна, описанный выше, являлся предметом обширных исследований, так как он не использует агрессивных неорганических наполнителей, таких как ΜηΟ2, и обычно пригоден для окисления первичных и вторичных спиртов до альдегидов и кетонов соответственно. Например, Ос Ьиса с1 а1., 1. Отд. СЬет. 66:7907-7909 (2001) описывают взаимодействие первичных или вторичных спиртов с комплексом, образованным ΌΜ8Ο и трихлорциануровой кислотой (ТССА), в тетрагидрофуране (ТИР) при 30°С в присутствии триэтиламина с получением соответствующих альдегидов и кетонов соответственно. Однако и при этом в качестве побочного продукта реакции образуется диметилсульфид, обладающий неприятным запахом. Соответственно, было много попыток модифицировать способ окисления Сверна или разработать более привлекательные альтернативы.
Следующие параграфы относятся к известным модификациям и альтернативам способов окисления Сверна.
Νίδΐιίάο с1 а1., Тейайебтои Ьей., 43:5177-5179 (2002) описывают способ окисления Сверна, приводящий к получению продуктов с менее неприятным запахом, с применением додецилметилсульфоксида в качестве сульфоксидного реагента.
Натк е1 а1., 1. Огд. СЬет. 63:2407-2409 (1998) описывают способ окисления Сверна, приводящий к получению продуктов с менее неприятным запахом, с применением связанной с полимером 6(метилсульфинил)гексановой кислоты в качестве сульфоксидного реагента, при этом сульфоксидный реагент может быть регенерирован путем взаимодействия сульфидного побочного продукта с Ν;·ιΙΟ4.
Альтернатива реакции Сверна описана Согеу е1 а1., 1. Атег. СЬет. 8ос. 94:7586-7587 (1972), при этом первичный или вторичный спирт взаимодействует с комплексом, образованным диметилсульфидом
- 1 012905 и Ν-хлорсукцинамидом (N08) или С12 при -25°С в присутствии основания (окисление Кори-Кима) с получением соответствующего альдегида и кетона соответственно. Однако в этой публикации указано, что по реакции 2-циклогексенола образуется скорее хлорциклогексен, а не 2-циклогексенон. Кроме того, указанный способ использует в качестве реагента диметилсульфид с неприятным запахом.
ϋΐΐδΐΐβί с1 а1., Те1гайейгои 59:8393-8398 (1992) описывают способ Согеу-Ктт (Кори-Ким), при котором первичный или вторичный спирт реагирует с СН38(С12Н25) и NС8 в присутствии триэтиламина при 40°С, но описанный способ предусматривает по меньшей мере 3-кратный молярный избыток сульфида и NС8 на моль спирта.
Несмотря на наличие этих методов, все еще существует необходимость в создании усовершенствованных способов окисления первичных или вторичных спиртов до соответствующих альдегидов или кетонов соответственно.
Цитирование любой публикации в данном изобретении не предполагает, что эта ссылка является частью известного уровня техники для данного патента.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способам получения кетона, включающим взаимодействие вторичного спирта, трихлоризоциануровой кислоты и основания в присутствии соединения формулы Κ18Κ2 при условиях, достаточных для образования кетона, при этом Κ1 и Κ2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил, -(С3-С8)циклоалкил или -фенил.
Вторичный спирт имеет формулу (I)
Предпочтительным является применение соединения формулы Κ18Κ2, где Κ1 обозначает СН3 и К2 обозначает (С1-С20)алкил, предпочтительно С12алкил.
Количество соединения формулы Κ18Κ2 составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
Количество основания составляет от примерно 1,0 до примерно 15,0, от примерно 2,0 до примерно 10 или от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
В качестве основания целесообразно использовать органический амин, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметилпиридин или диметиламинопиридин, наиболее предпочтительно триэтиламин.
Количество спирта формулы (I) составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 моль трихлоризоциануровой кислоты.
Реакционная среда может быть дополнена органическим растворителем, представляющим собой бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, этилацетат или любую их комбинацию, предпочтительно дихлорметан.
Настоящее изобретение относится также к новым композициям, пригодным для окисления первичного или вторичного спирта до альдегида или кетона соответственно.
Согласно одному варианту данное изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы Κ1 8Κ2, трихлоризоциануровую кислоту и основание, причем Κι и Κ2, каждый независимо, обозначает -(С1-С20)алкил или -(С3-С8)циклоалкил либо -фенил.
Данное изобретение относится также к новым 3-О-защищенным диенолкарбоксилатным производным морфинона.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы (III), в которой
К3 обозначает -81((С1-Сю)алкил)3, -81(арил)((С1-С10)алкил)2 или -81(арил)2(С1-С10)алкил и
К4 обозначает -(С1-С10)алкил.
Данное изобретение может быть объяснено более подробно со ссылкой на следующее подробное описание и иллюстративные примеры, которые не ограничивают изобретение.
- 2 012905
Подробное описание изобретения
Определения.
Используемый термин 3-О-защищенный морфин относится к соединению формулы (I)
где К3 обозначает защитную группу.
Соединение формулы (1а) имеет структуру
где К3 обозначает защитную группу.
Используемый термин 3-О-защищенный морфинон относится к соединению формулы (II)
где К3 обозначает защитную группу.
Соединение формулы (11а) имеет структуру
где К3 обозначает защитную группу.
Используемый термин 3-О-защищенный морфинондиенолкарбоксилат относится к соединению формулы (III)
- 3 012905
где К3 обозначает защитную группу и Кд обозначает -(С1-Сю)алкил. Соединение формулы (111а) имеет структуру
где К3 обозначает защитную группу и Кд обозначает -(С1-С10)алкил.
Термин гало относится к -Р, -С1, -Вг или -I.
Термин -(С1-С10)алкил относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, содержащему 1-10 атомов углерода. Примерами насыщенных линейных (С1-С10)алкилов являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Примерами насыщенных разветвленных (С1-С10)алкилов являются изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.
Используемый термин -(С1-Сг0)алкил означает насыщенный линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20 атомов углерода.
Примерами насыщенных линейных (С1-Сг0)алкилов являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, нпентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, н-нонадецил и н-эйозил. Неограничивающими примерами насыщенных разветвленных (С1-Сг0)алкилов являются изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т. п.
Используемое выражение защитная группа означает группу, отличную от Н, которая пригодна для защиты 3-О-положения морфина, морфинона и морфинондиенолкарбоксилата от нежелательных реакций. Защитная группа может быть, если это желательно, замещена Н или другой группой после образования соединения формулы (III).
Используемый термин безводный, относящийся к органическому растворителю, если иное не указано, означает органический растворитель, содержащий воду в количестве менее примерно 0,01% от веса воды и органического растворителя.
Выражение хлорсодержащий реагент, используемое при описании способа получения морфинона или на стадии получения морфинона, относится к соединению или комплексу, содержащим реакционноспособный хлор, пригодному для ускорения образования соединения формулы (II) из соединения формулы (I).
Используемый термин выделение, используемый по отношению к смеси, содержащей соединение формулы (II) или (III), означает отделение соединения формулы (II) или (III) от органического растворителя, если он есть, и воды, если она есть.
Способы окисления первичных или вторичных спиртов
Как указано выше, данное изобретение относится к способам окисления первичного или вторичного спирта с получением альдегида или кетона соответственно (карбонилобразующий способ). По сравнению с известными способами настоящие способы окисления первичных или вторичных спиртов могут
- 4 012905 быть осуществлены при более мягких условиях и/или при более эффективном использовании реагентов, чем известные способы.
Согласно одному из вариантов карбонилобразующий способ предусматривает окисление, сопровождающееся образованием продуктов с менее неприятным запахом.
Согласно одному из вариантов карбонилобразующий способ предусматривает окисление, сопровождающееся образованием продуктов с менее неприятным запахом. По одному из вариантов данное изобретение относится к способу получения кетона, включающему взаимодействие вторичного спирта, трихлоризоциануровой кислоты и основания в присутствии соединения формулы Κ1δΚ2 при условиях, достаточных для образования кетона, причем Κι и К2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил, (С3С8)циклоалкил или фенил.
Неограничивающие примеры пригодных вторичных спиртов включают линейные и разветвленные алкил-, алкенил- и алкинилпервичные спирты, в том числе 2-пропанол, 2-бутанол, 2-пентанол, 3метилбутан-2-ол, 2-гексанол, 3-метил-2-пентанол, 4-метил-2-пентанол, 3-гексанол, 2-метил-3-пентанол, 2-гептанол, 3-метил-2-гексанол, 4-метил-2-гексанол, 5-метил-2-гексанол, 3-этил-2-пентанол, 3,3диметил-2-пентанол, 3,4-диметил-2-пентанол, 4,4-диметил-2-пентанол, 3-гептанол, 2-метил-3-гептанол, 4-метил-3-гептанол, 5-метил-3-гептанол, 2,2-диметил-3-пентанол, 2,4-диметил-3-пентанол, 2-этил-3пентанол, 4-этил-3-пентанол, 4-гептанол и т.п.; циклические вторичные спирты, такие как циклогексанол; соединения формулы (I) или (1а), где К3 - защитная группа; алкиларильные вторичные спирты, такие как 1-фенил-1-этанол, 1-фенил-1-пропанол и т.п.; диалкильные вторичные спирты, такие как дифенилметанол; олигомерные и полимерные спирты, такие как олигомеры и полимеры винилового спирта и т. п.
По одному из вариантов карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает защитную группу.
По другому варианту карбонилобразующий способ включает применение вторичного спирта формулы (1а).
Неограничивающие примеры защитных групп при применении в карбонилобразующем способе соединений формулы (I) включают (С1-С10)алкил, бензил, ацилы, такие как С(О)(С1-С10)алкил и С(О)СбН5; карбонаты, такие как С(О)О(С1-С10)алкил; силилы, такие как 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 и 81(арил)2((С1-С10)алкил); фосфиноксиды, такие как Р(О)(СН3)2; фосфинсульфиды, такие как Р(8)(СН3)2; и арилсульфонаты, такие как 5>(О)ОС6Н4-п-СН3-.
Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает (С1-С10)алкил, бензил, С(О)(С1-С10)алкил, С(О)О(С1-С10)алкил, 31((С1С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 и 81(арил)2((С1-С10)алкил), Р(О)((С1-С10)алкил)2, Р(8)((С1-С10)алкил)2 или 8(О)ОСбН4-п-СН3.
Согласно одному из вариантов карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает СН3.
Согласно другому варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2(С1-С10)алкил.
Согласно другому варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3.
Согласно еще одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает 81(СН3)2(С(СН3)3).
Согласно другому варианту данное изобретение относится к способу получения альдегида, включающему взаимодействие в присутствии соединения формулы Κ1δΚ2 первичного спирта, трихлоризоциануровой кислоты и основания при условиях, достаточных для образования альдегида, причем Κ1 и Κ2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил.
Неограничивающие примеры первичных спиртов, пригодных в карбонилобразующем способе, включают, без ограничения, линейные и разветвленные алкил-, алкенил- или алкинилзамещенные первичные спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, 2-метилпропанол, н-пентанол, 2метилбутанол, 3-метилбутанол, н-гексанол, 2-метилпентанол, 3-метилпентанол, 4-метилпентанол, 2,2диметилбутанол, 2,3-диметилбутанол, 3,3-диметибутанол, 2-этилбутанол, н-гептанол, н-октанол, ннонанол, н-деканол и т. п.
Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы Κ1δΚ2, где Κ1 обозначает метил и К2 обозначает (С1-С20)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил.
Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы Κ1δΚ2, где Κ1 обозначает метил и К2 обозначает (С1-С20)алкил.
Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы Κ1δΚ2, где Κ1 обозначает метил и К2 обозначает С12алкил.
Основание является органическим основанием или неорганическим основанием. Неограничивающие примеры органических оснований, пригодных для использования в карбонилобразующем способе, включают, без ограничения, органические амины, такие как, например, триалкиламины, в том числе триметиламин, триэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин, диэтилметиламин, диметилэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.; арилдиалкиламины, такие как диметилфениламин и диэтилфениламин; пи- 5 012905 ридин и пиридин, замещенный одним или более (С1-С4)алкилами, такой как 2-метилпиридин, 3метилпиридин, 4-метилпиридин, 2,3-диметилпиридин, 2,4-диметилпиридин, 2,5-диметилпиридин, 3,4диметилпиридин, 3,5-диметилпиридин, 2,3,4-триметилпиридин, 2,3,5-триметилпиридин, 2,4,5триметилпиридин, 3,4,5-триметилпиридин и т.п.; пиридин, замещенный диалкиламиногруппами, такой как п-Ы,Ы-диметиламинопиридин; соли щелочных металлов и слабых кислот, такие как, например, карбоксилаты лития, натрия, калия, рубидия и цезия; и любая их комбинация.
Неограничивающие примеры неорганических оснований, пригодных для применения в карбонилобразующем способе, включают гидроокиси щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий, рубидий и цезий.
По одному из вариантов основание является органическим. По другому варианту органическое основание является органическим амином. По другому варианту органический амин представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметилпиридин или диметиламинопиридин. Согласно еще одному варианту органический амин является триэтиламином.
По другому варианту основание является неорганическим.
Соединения формулы (I) и (1а) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными далее.
Трихлоризоциануровая кислота доступна в А1бпс11 Сйетюа1 Со., Мй^аикее, VI.
Соединения формулы Κι§Κ2 коммерчески доступны в Ьаиса5!ег 8уи!йе515, \νίηά1ι;·ιιη. ΝΗ или могут быть получены по реакции соединения формулы Κι 8Η с К2СО3 и К21 в диметилформамиде, как описано в ОЙ5ид1 е! а1., Те!гайебгои 59:8393-8398 (2003).
По одному из вариантов количество спирта, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты; по другому варианту количество спирта, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 моль трихлоризоциануровой кислоты, и согласно еще одному варианту количество спирта, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
Согласно одному из вариантов количество соединения формулы Κ1δΚ2, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты, согласно другому варианту количество соединения формулы Κι §Κ2, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты и согласно еще одному варианту количество соединения формулы Κι§Κ2, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
Согласно одному из вариантов количество основания, используемого в карбонилобразующем методе, может быть от примерно 1,0 до примерно 15,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты, согласно другому варианту количество основания, используемого в карбонилобразующем методе, может быть от примерно 2,0 до примерно 10,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты и согласно еще одному варианту количество основания, используемого в карбонилобразующем методе, может быть от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
По одному из вариантов карбонилобразующий способ осуществляют в присутствии органического растворителя. Неограничивающие примеры органических растворителей, подходящих для карбонилобразующего метода, включают, но без ограничения, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол; (С1-С4)галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, дибутиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран; и этилацетат.
Согласно одному из вариантов органическим растворителем при осуществлении карбонилобразующего метода являются бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, дибутиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, этилацетат или любая их комбинация.
По другому варианту органический растворитель, используемый в карбонилобразующем способе, является дихлорметаном или включает дихлорметан.
По еще одному варианту органический растворитель, используемый в карбонилобразующем способе, является толуолом или включает толуол.
По одному из вариантов органический растворитель при осуществлении карбонилобразующего способа применяется в количестве от примерно 0,1 до примерно 50 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы Κι§Κ2. По другому варианту органический растворитель при осуществлении карбонилобразующего способа применяется в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы Κ! §Κ2.
Согласно одному из вариантов органический растворитель при осуществлении карбонилобразующего способа является безводным. Безводные органические растворители коммерчески доступны или могут быть получены путем контактирования органического растворителя с подходящим дегидрати
- 6 012905 рующим агентом, таким как, например, молекулярные сита; реакционноспособные металлы, такие как Ь1, Να или К, или их смеси; гидриды металлов, такие как СаН или ЫЛ1Н4; и окиси металлов и металлоидов, такие как ВаО, СаО и Р2О5 (см. Ашагедо с1 а1., РипДсайоп οί ЬаЬога1огу Сйеш1са18 (4‘ь еб. 1996); и Согбап с1 а1., Т11е Сйеш151'5 Сошрашоп 445-447 (1972)). Количество воды в органическом растворителе можно определить, например, методом титрования Карл-Фишера (см. А8ТМ Е1064-00 и А8ТМ Е203-01).
Карбонилобразующий способ осуществляют при условиях, достаточных для образования альдегида или кетона. По одному из вариантов карбонилобразующий способ осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере примерно 80 мол.% спирта не превратится в альдегид или кетон; согласно другому варианту карбонилобразующий способ осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере примерно 95 мол.% спирта не превратится в альдегид или кетон; согласно еще одному варианту карбонилобразующий способ осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере примерно 99 мол.% спирта не превратится в альдегид или кетон.
Протекание карбонилобразующего способа можно прослеживать, используя обычные аналитические методы, включая, без ограничения, метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), метод жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), метод газовой хроматографии (ГХ), метод газожидкостной хроматографии (ГЖХ), метод инфракрасной спектроскопии (ИК) и метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР), такой как 1Н или 13С ЯМР.
Обычно промежуток времени, достаточный для осуществления карбонилобразующего метода, составляет от примерно 0,25 до примерно 20 ч; согласно другому варианту промежуток времени, достаточный для осуществления карбонилобразующего метода, составляет от примерно 0,5 до примерно 10 ч и согласно еще одному варианту промежуток времени, достаточный для осуществления карбонилобразующего метода, составляет от примерно 1 до примерно 5 ч.
Обычно температура, достаточная для осуществления карбонилобразующего способа, составляет от примерно -78 до примерно 130°С; по другому варианту температура, достаточная для осуществления карбонилобразующего способа, составляет от примерно -50 до примерно 50°С и согласно еще одному варианту температура, достаточная для осуществления карбонилобразующего способа, составляет от примерно -40 до примерно 50°С.
Карбонилобразующий способ можно осуществлять при пониженном давлении, при атмосферном давлении и при повышенном давлении. По одному из вариантов карбонилобразующий способ проводят при атмосферном давлении.
Согласно другому варианту карбонилобразующая стадия осуществляется в инертной атмосфере, такой как Ν2, Не, №, Аг, Кг, Хе или их смесь. По одному из вариантов карбонилобразующая стадия проводится в атмосфере азота.
Порядок добавления соединения формулы Ц 8Я2, трихлоризоциануровой кислоты, первичного или вторичного спирта, основания и органического растворителя, если он есть, может меняться. Можно привести следующие примеры.
Согласно одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ проводят при добавлении первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы Κι 8Κ2, трихлоризоциануровую кислоту и основание, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно другому неограничивающему варианту карбонилобразующий способ проводят при добавлении смеси, содержащей соединение формулы Κ|8Κ2. трихлоризоциануровую кислоту и основание, возможно в присутствии органического растворителя, к первичному или вторичному спирту, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно другому неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют при добавлении основания, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, включающей соединение формулы Κ18Κ2 и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют при добавлении смеси, включающей соединение формулы Κ18Κ2 и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, к основанию, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют путем добавления первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы Κ18Κ2 и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением основания, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют путем добавления соединения формулы (I), возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы Κ 8Я2 и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии
- 7 012905 органического растворителя, с последующим добавлением основания, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют путем добавления основания, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы К18Н2 и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением соединения формулы (I), возможно в присутствии органического растворителя.
Альдегид и кетон, образовавшиеся при осуществлении карбонилобразующего способа, могут быть выделены и очищены путем фракционной перегонки, хроматографии на силикагеле, окиси алюминия или РЬОК181Ь™ и/или перекристаллизации. Если реакционная смесь, содержащая альдегид или кетон, содержит также органический растворитель, весь этот растворитель или его часть могут быть удалены, обычно путем выпаривания, до очистки.
Неограничивающие примеры органических растворителей, подходящих в качестве элюентов, включают линейные и разветвленные алифатические (С4-С10)углеводороды, такие как бутаны, пентаны, гексаны, гептаны, октаны, нонаны и деканы; алифатические циклические (С4-С7)углеводороды, такие как циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; каждый из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галогена.
Другие примеры органических растворителей, подходящих в качестве элюентов, включают (С1С4)галоидированные углеводороды, такие как хлорметан, метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; (С1-С1о)алифатические спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, нбутанол, втор.бутанол, изобутанол, трет-бутанол, н-пентанол, н-гексанол, н-гептанол, н-октанол, ннонанол, н-деканол и т. п.; диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловые эфиры и метилбутиловые эфиры; диариловые эфиры, такие как дифениловый эфир; циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; глимы, такие как диметиловый эфир этиленгликоля; этилацетат; диметилсульфоксид; Ν-метилпирролидинон; гексаметилфосфорамид; диметилформамид и любую смесь этих компонентов.
Согласно одному из вариантов органический растворитель, используемый в качестве хроматографического элюента, представляет собой алифатический углеводород и простой эфир.
Данное изобретение относится также к композициям, содержащим первичный или вторичный спирт, соединение формулы К18Н2, определенное выше, трихлоризоциануровую кислоту и основание. Эти композиции пригодны для получения кетона или альдегида, как описано выше.
Неограничивающие примеры первичных или вторичных спиртов, соединений формулы К1 §К2, трихлоризоциануровой кислоты и оснований включают соединения, описанные выше для карбонилобразующего способа.
Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы К18К2, трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), причем К3 обозначает защитную группу.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы К18К2, трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где К3 обозначает (С1-С10)алкил, бензил, С(О)(С1-С10)алкил, С(О)О(С1-С10)алкил, 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1С10)алкил)2, 81(арил)2((С1-С10)алкил), Р(О)((С1-С10)алкил)2, Р(8)((С1-С10)алкил)2 или 8(О)ОС6Н4-п-СН3.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы К18К2, трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2((С1-С10)алкил).
Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы К18К2, трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3.
Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы К18К2, трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где К3 обозначает 81(СНз)2(С(СНз)з).
Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы К18К2, трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где К3 обозначает СН3.
Согласно еще одному варианту композиции, содержащие первичный или вторичный спирт, соединение формулы К18Н2 и трихлоризоциануровую кислоту, могут также содержать органический растворитель.
Неограничивающие примеры органических растворителей включают растворители, указанные выше при описании карбонилобразующего способа.
Относительные мольные количества первичного или вторичного спирта, соединения формулы К18Н2, трихлоризоциануровой кислоты и основания и относительное количество органического растворителя, если он есть, указаны выше при описании карбонилобразующего способа.
- 8 012905
Способы получения морфинонов
Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (II) (морфинонобразующий способ), включающему взаимодействие соединения формулы (I) и хлорсодержащего реагента в присутствии соединения формулы В18В2 при условиях, достаточных для образования соединения формулы (II), где Щ и К2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил, (С3С8) циклоалкил или фенил и К3 обозначает защитную группу.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы Ца) и соединение формулы (II) является соединением формулы (Па).
Согласно одному из вариантов морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает (С1-С10)алкил, бензил, С(О)(С1-С10)алкил, С(О)О(С1-С10)алкил, 81((С1С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2, 81(арил)2((С1-С10)алкил), Р(О)((С1-С10)алкил)2, Р(8)((С1-С10)алкил)2 или 8(О)ОСбН4-п-СН3.
Согласно другому варианту морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2((С1-С10)алкил).
Согласно еще одному варианту морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3.
Согласно другому варианту морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает 81(СН3)2С(СН3)3).
Согласно еще одному варианту морфинообразующий способ включает применение соединения формулы (I), где К3 обозначает СН3.
Неограничивающие примеры соединений формулы К18Я2, пригодных для морфинонобразующего способа, включают соединения, описанные для карбонилобразующего способа. Согласно одному из вариантов К1 обозначает СН3 и К2 обозначает С12алкил.
Неограничивающие примеры хлорсодержащих реагентов, пригодных для морфинонобразующего способа, включают Ν-хлорамины, такие как трихлоризоциануровая кислота, Ν-хлорсукцинимид, соли дихлоризоциануровой кислоты, такие как дихлоризоцианурат натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин; С12 и гипохлориты, такие как гипохлорит кальция.
Согласно одному из вариантов хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа, представляет собой трихлоризоциануровую кислоту, Ν-хлорсукцинимид, дихлоризоцианурат натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантиоин, С12, гипохлорит кальция или любую их смесь.
Согласно другому варианту хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа, представляет собой трихлоризоциануровую кислоту.
Согласно еще одному варианту хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа, представляет собой Ν-хлорсукцинимид.
Согласно другому варианту хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа представляет собой С12.
Соединения формулы (I) могут быть получены известными способами, подходящими для защиты фенольного гидроксила (см., например, Огеепе с1 а1., РгоЮсбуе Огоирк ίη Огдашс 8уп111С818 143-170 (1991), эта публикация включена в данное изобретение в качестве ссылки).
Соединения формулы (I), где Я3 обозначает (С1-С10)алкил, коммерчески доступны или могут быть получены по реакции морфина с гало(С1-С10)алкилом в диметоксиэтане и в присутствии тетраэтиламмонийфторида при 20°С, как описано ТЛУ.Сгсспс е1 а1., РгоЮсйус Огоирк ίη Огдашс 8уп111С818 146 (1991) и в заявке на патент США № 2003/0073848 А1.
Соединение формулы (I), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2((С1-С10)алкил), могут быть получены по реакции морфина с №1 металлическим или бутиллитием и последующим взаимодействием полученного комплекса с С181((С1-С10)алкил)3, С181(арил)((С1С10)алкил)2 или С181(арил)2((С1-С10)алкил), как описано №пап е1 а1., Те1гайебгоп 48:6709-6716 (1992) и в патенте США № 5046313, 8сйештапп е1 а1. для синтеза 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфина. Или, альтернативно, 3-О-силильные производные морфина могут быть получены по реакции морфина с С181((С1С10)алкилом)3, С181(арил)((С1-С10)алкилом)2 или С181(арил)2((С1-С10)алкилом) в среде полярного органического растворителя и в присутствии основания, как описано в разделе для соединения формулы (I), где К3 обозначает 81(СН3)2(С(СН3)3).
Соединения формулы (I), где К3 обозначает С(О)(С1-С10)алкил, могут быть получены путем взаимодействия гидрохлорида морфина с соединением формулы (С1-С10)С(О)ОС(О)(С1-С10) в водном растворе бикарбоната натрия, как описано в патенте США № 5908846, Вцпбдаагб е1 а1.
Соединения формулы (I), где В3 обозначает бензил, могут быть получены по реакции морфина с бензилбромидом и №ЮН в водном метаноле при 25°С, как описано в патенте США № 6013796, Ниапд е1 а1.
Соединения формулы (I), где В3 обозначает С(О)О(С1-С10)алкил, можно получить по реакции морфина с соединением формулы С1С(О)О(С1-С10)алкил в хлороформе и в присутствии бикарбоната натрия при нагревании с обратным холодильником, как описано в патенте США № 5112975, \Уа11асе.
Трихлоризоциануровая кислота, Ν-хлорсукцинимид, дихлоризоцианурат натрия, 1,3-дихлор-5,5
- 9 012905 диметилгидантоин и гипохлорит кальция доступны в А1йпс11 СБеш1са1 Со., Мйтаикее, ^1.
Когда хлорсодержащим реагентом служит С12, он может быть в виде газа или раствора. Газообразный С12 доступен в МаЛекои, Мои1дотетууШе, РА, и может добавляться в реакционную смесь, например, путем барботирования С12 в смеси. Скорость и количество вводимого С12 можно регулировать известными методами, например, при помощи регуляторов и/или счетчиков для потока газа.
Хлор в виде раствора может быть получен путем растворения газообразного С12 в подходящем органическом растворителе.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, заявитель полагает, что хлорсодержащий реагент реагирует с соединением формулы Κι§Κ2 с образованием катиона сульфония:
С1
Сульфониевое соединение реагирует затем с гидроксильной группой первичного или вторичного спирта с образованием карбонильной группы.
Согласно одному из вариантов количество соединения формулы (I), используемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента; согласно другому варианту количество соединения формулы (I), используемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего соединения и согласно еще одному варианту количество соединения формулы (I), используемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента.
Согласно одному из вариантов количество соединения формулы К18К2, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 1,0 до 9,0 мол.экв. на 1 моль хлорсодержащего реагента, согласно другому варианту количество соединения формулы Ρ|3Ρ2. применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего соединения и согласно еще одному варианту количество соединения формулы Κι §К2, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента.
По одному из вариантов количество хлорсодержащего реагента, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I); согласно другому варианту количество хлорсодержащего реагента, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I) и согласно еще одному варианту количество хлорсодержащего реагента, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
Согласно некоторым вариантам при осуществлении морфинонобразующего способа может также применяться основание. Неограничивающие примеры подходящих оснований включают органические основания и неорганические основания, описанные в разделе для карбонилобразующего способа.
Согласно одному из вариантов основание является органическим. По одному из вариантов органическое основание представляет собой триэтиламин или пара-Ы,Х-диметиламинопиридин.
По другому варианту основание является неорганическим.
Согласно одному из вариантов количество основания при осуществлении морфинонобразующего способа составляет от примерно 1,0 до примерно 15 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента, согласно другому варианту количество основания при осуществлении морфинонобразующего способа составляет от примерно 2,0 до примерно 10 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента и согласно еще одному варианту количество основания при осуществлении морфинонобразующего способа составляет от примерно 2,5 до примерно 7,5 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента.
Согласно некоторым вариантам морфинонобразующий способ предусматривает применение органического растворителя. Неограничивающие примеры подходящих органических растворителей включают растворители, указанные для карбонилобразующего способа. Согласно одному из вариантов органический растворитель представляет собой дихлорметан.
По одному из вариантов органический растворитель при осуществлении морфолинонобразующего способа содержится в количестве от примерно 0,1 до примерно 50 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (I); по другому варианту органический растворитель при осуществлении морфолинонобразующего способа содержится в количестве от примерно 0,1 до примерно 25 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (I) и согласно еще одному варианту органический растворитель при осуществлении морфолинонобразующего способа содержится в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (I).
По одному из вариантов органический растворитель является безводным. Способы получения безводных растворителей описаны в разделе для карбонилобразующего способа.
Морфинонобразующий способ осуществляют при условиях, достаточных для образования соеди
- 10 012905 нения формулы (II). Согласно одному неограничивающему варианту морфинонобразующий способ проводят до тех пор, пока по меньшей мере около 80 мол.% соединения формулы (I) не превратится в соединение формулы (II); согласно другому варианту морфинонобразующий способ проводят до тех пор, пока по меньшей мере около 95 мол.% соединения формулы (I) не превратится в соединение формулы (II) и согласно еще одному варианту морфинонобразующий способ проводят до тех пор, пока по меньшей мере около 99 мол.% соединения формулы (I) не превратится в соединение формулы (II). За протеканием наблюдают с применением обычных аналитических методов, аналогичных описанным в разделе для мониторинга карбонилобразующего способа.
Обычно время, достаточное для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно 0,25 до примерно 50 ч, согласно другому варианту время, достаточное для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно 0,5 до примерно 25 ч и согласно еще одному варианту время, достаточное для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно 1 до примерно 10 ч.
Обычно температура, достаточная для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно -78 до примерно 130°С, согласно другому варианту температура, достаточная для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно -50 до примерно 50°С и согласно еще одному варианту температура, достаточная для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно -40 до примерно 50°С.
Морфинонобразующий способ можно проводить при пониженном давлении, при атмосферном давлении или при повышенном давлении. Согласно одному из вариантов морфинонобразующий способ осуществляют при атмосферном давлении.
Согласно другому варианту морфинонобразующий способ проводят в атмосфере инертного газа, такого как Ν2, Не, №, Аг, Кг, Хе или любая их комбинация. По одному из вариантов морфинонобразующий способ осуществляют в атмосфере азота.
Данное изобретение относится также к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы Κ1δΚ2 и хлорсодержащее соединение, при этом Κ1 и Κ2, каждый независимо, обозначает (С1-С10)алкил; (С3-С8)циклоалкил или фенил и Κ3 обозначает защитную группу. Эти композиции применяют для получения соединения формулы (II).
Согласно другому варианту настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы Κ1 8Κ2 и хлорсодержащее соединение, при этом Κ1 и Κ2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил; (С3-С8)циклоалкил или фенил и Κ3 обозначает защитную группу; и хлорсодержащий реагент является трихлоризоциануровой кислотой, Ν-хлорсукцинимидом, дихлоризоциануратом натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином, С12, гипохлоритом кальция и любой их смесью.
Согласно другому варианту изобретение относится также к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы Κι 8Κ2 и хлорсодержащее соединение, при этом Κι и К2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил; (С3-С8)циклоалкил или фенил и К3 обозначает защитную группу; хлорсодержащий реагент является трихлоризоциануровой кислотой, Ν-хлорсукцинимидом, С12 или любой их смесью.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы Κι§Κ2 и трихлоризоциануровую кислоту, при этом Κι и К2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил и Κ3 обозначает защитную группу.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение Κ1δΚ2, определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где Κ3 обозначает (С1-С10)алкил, бензил, С(О)(С1-С10)алкил, С(О)О(С1-Сю)алкил, 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1С10)алкил)2, 81(арил)2((С1-С10)алкил), Р(О)((С1-С10)алкил)2, Р(8)((С1-С10)алкил)2 или 8(О)ОС6Н4-п-СН3.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение Κ1δΚ2, определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где Κ3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2((С1-С10)алкил).
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение Κ1δΚ2, определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где Κ3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение Κ1δΚ2, определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где Κ3 обозначает 81(СНз)2(С(СНз)з).
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение Κ1δΚ2, определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где Κ3 обозначает СНз.
Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы Κ1δΚ2, хлорсодержащий реагент и соединение формулы Да).
Согласно другому варианту композиции, содержащие соединение формулы (I) или Да), соединение формулы >8Κ2 и хлорсодержащий реагент, содержат также основание. Неограничивающие примеры оснований включают основания, описанные в разделе для карбонилобразующего способа.
- 11 012905
Согласно другому варианту композиции, содержащие соединение формулы (I) или (1а), соединение формулы К48К2 и хлорсодержащий реагент, содержат также органический растворитель. Неограничивающие примеры органических растворителей включают растворители, указанные в разделе для карбонилобразующего способа.
Относительные мольные количества соединения формулы (I) или (1а), соединения формулы Κ|8Κ2. хлорсодержащего реагента, основания, если они есть, и органического растворителя, если он содержится, указаны выше для морфинонобразующего способа.
Способы получения 3-О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов
Как указано выше, данное изобретение относится также к способам получения соединения формулы (III).
Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему:
а) взаимодействие соединения формулы (I) и хлорсодержащего реагента в присутствии соединения формулы Κ1 8Р2 при условиях, достаточных для получения соединения формулы (II), и
б) взаимодействие соединения формулы (II) с первым основанием и ацилирующим агентом формулы К4С(О)ОС(О)К4 или К4С(О)Х при условиях, достаточных для получения соединения формулы (III), где
Κι и К2, каждый независимо, обозначает (С1-С20)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил,
К3 обозначает защитную группу,
К4 обозначает (С1-С10)алкил и
X обозначает С1, Вг или I.
Стадия взаимодействия соединения формулы (I) и хлорсодержащего реагента в присутствии соединения формулы Κ1δΚ2 при условиях, достаточных для получения соединения формулы (II) (морфинонобразующая стадия), может осуществляться, как описано в разделе для морфинонобразующего способа.
Согласно одному из вариантов морфинонобразующая стадия осуществляется в присутствии основания (второе основание), как описано в разделе, когда морфинонобразующий способ осуществляют в присутствии основания.
Неограничивающие примеры подходящих вторых оснований включают основания, указанные в разделе для карбонилобразующего способа. Второе основание, используемое на морфинонобразующей стадии, может быть таким же или отличным от первого основания. Согласно одному из вариантов первое основание и второе основание, если оно используется, являются одинаковыми.
Согласно одному из вариантов второе основание, используемое на морфинонобразующей стадии, является триэтиламином или пара-ХЫ-диметиламинопиридином.
Согласно другому варианту второе основание, используемое на морфинонобразующей стадии, является триэтиламином.
Согласно одному из вариантов количество второго основания, используемого при осуществлении морфинонобразующей стадии, составляет от примерно 1,0 до примерно 15,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента; согласно другому варианту количество второго основания, используемого при осуществлении морфинонобразующей стадии, составляет от примерно 2,0 до примерно 10,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего соединения и согласно еще одному варианту количество второго основания, используемого при осуществлении морфинонобразующей стадии, составляет от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 моль хлорсодержащего соединения.
Стадия взаимодействия соединения формулы (II) с первым основанием и ацилирующим агентом формулы К4С(О)ОС(О)К4 или К4С(О)Х при условиях, достаточных для получения соединения формулы (III) (морфинондиенолкарбоксилат образующая стадия), может осуществляться способами, описанными ниже.
Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где К3 обозначает (С1-С10)алкил, бензил, С(О)(С1-С10)алкил, С(О)О(С1С!0)алкил, 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2, 81(арил)2((С1-С10)алкил), Р(О)((С1-С10)алкил)2, Р(8)((С1-С10)алкил)2 или 8(О)ОС6Н4-п-СН3.
Согласно одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где К3 обозначает СН3.
Согласно другому варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)((С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2((С1С10)алкил).
Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3.
Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где К3 обозначает 81(СН3)2(С(СН3)3).
Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента формулы К4С(О)ОС(О)К4.
Согласно другому варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение
- 12 012905 ацилирующего агента СН3С(О)ОС(О)СН3.
Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента К4С(О)Х.
Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента К4С(О)Х, где X обозначает Р, С1, Вг или I.
Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента формулы СН3С(О)С1.
Неограничивающие примеры первых оснований, применяемых при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующего способа, включает основания, указанные в разделе при описании карбонилобразующего способа.
Согласно одному из вариантов первое основание является триалкиламином, пара-Ν,Νдиметилпиридином или карбоксилатом щелочного металла.
Согласно другому варианту первое основание является триэтиламином. Согласно еще одному варианту первое основание представляет собой пара-Х^диметилпиридин.
Ацилирующие агенты формулы К4С(О)ОС(О)К4 или К4С(О)Х коммерчески доступны или могут быть получены известными способами.
Согласно одному из вариантов количество ацилирующего агента, применяемого на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 1 до примерно 15 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (II), согласно другому варианту количество ацилирующего агента, применяемого на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 1 до 10 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (II) и согласно еще одному варианту количество ацилирующего агента, применяемого на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 2 до примерно 7 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (II).
Согласно одному из вариантов количество первого основания, применяемого при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, равно от примерно 1 до 15 мол. экв. на 1 мол. экв. ацилирующего агента, согласно другому варианту количество первого основания, применяемого при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, равно от примерно 2 до примерно 7 мол.экв. на 1 мол. экв. ацилирующего агента и согласно еще одному варианту количество первого основания, применяемого при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, равно от примерно 3 до примерно 6 мол.экв. на 1 мол.экв. ацилирующего агента.
Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия проводится в присутствии органического растворителя. Неограничивающие примеры включают растворители, указанные в разделе для карбонилобразующего способа.
По одному из вариантов органический растворитель, используемый при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующего способа, представляет собой дихлорметан, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, толуол или их любую смесь.
Согласно одному из вариантов количество органического растворителя, используемого при проведении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 1 до примерно 100 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (II), согласно другому варианту количество органического растворителя, используемого при проведении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 5 до примерно 50 вес.ч. на вес соединения формулы (II), согласно еще одному варианту количество органического растворителя, используемого при проведении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 10 до примерно 25 вес.ч. на вес соединения формулы (II).
Согласно одному из вариантов органический растворитель, используемый при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, является безводным. Способы получения безводных органических растворителей описаны в разделе для карбонилобразующего способа.
Морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия проводится при условиях, достаточных для получения морфинондиенолкарбоксилата. Согласно одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере около 80 мол.% соединения формулы (II) не превратится в соединение формулы (III); согласно другому неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере около 95 мол.% соединения (II) не превратится в соединение формулы (III) и согласно еще одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере около 99 мол.% соединения формулы (II) не превратится в соединение формулы (III).
Протекание морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии контролируют при помощи обычных аналитических методов, аналогичных описанным в разделе.
Морфинондиенолкарбоксилатсодержащую стадию осуществляют при температуре и в течение промежутка времени, достаточных для получения соединения формулы (III). По одному из вариантов время, достаточное для получения соединения формулы (III), составляет от примерно 1 до примерно 50 ч, по другому варианту время, достаточное для получения соединения формулы (III), составляет от примерно 5 до примерно 30 ч и согласно еще одному варианту время, достаточное для получения соедине
- 13 012905 ния формулы (III), составляет от примерно 5 до примерно 25 ч.
Согласно одному из вариантов температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от -78°С до примерно температуры кипения органического растворителя; согласно другому варианту температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от -78 до примерно 130°С, согласно еще одному варианту температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от 0 до примерно 100°С и согласно еще одному варранту температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от 20 до примерно 75°С.
Морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию можно проводить при пониженном давлении, атмосферном давлении или при повышенном давлении. Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию можно проводить при атмосферном давлении.
По одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию можно проводить при наличии атмосферы инертного газа, такого как, например, Ν2, Не, Ые, Аг, Кг, Хе или любая их смесь.
По другому варианту эту стадию осуществляют в атмосфере N2.
При осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии порядок добавления соединения формулы (II), ацилирующего агента, первого основания и органического растворителя, если он есть, может быть различным.
Согласно одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении соединения формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей ацилирующий агент и первое основание, возможно в присутствии органического растворителя.
По другому неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении смеси, содержащей ацилирующий агент и первое основание, возможно в присутствии органического растворителя, к соединению формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно еще одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении первого основания, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением ацилирующего агента, возможно в присутствии органического растворителя.
Согласно еще одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении ацилирующего агента, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением первого основания, возможно в присутствии органического растворителя.
По одному из вариантов соединение формулы (II) получают с применением морфинонобразующей стадии и не выделяют его до использования на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии.
Согласно другому варианту соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, а ацилирующий агент и первое основание добавляют к соединению формулы (II), этот способ называют способом, осуществляемым в одном сосуде (опе ро! шеШоб).
Согласно еще одному варианту соединение формулы (II) не выделяют после морфинонобразующей стадии и добавляют ацилирующий агент и первое основание одновременно к соединению формулы (II).
Согласно еще одному варианту соединение формулы (II) не выделяют после морфинонобразующей стадии, затем вначале к соединению формулы (II) добавляют ацилирующий агент и затем первое основание.
Согласно еще одному варианту соединение формулы (II) не выделяют после морфинонобразующей стадии, затем вначале к соединению формулы (II) добавляют первое основание с последующим добавлением ацилирующего агента.
Согласно другому варианту морфинонобразующая стадия предусматривает применение второго основания; соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинонобразующей стадии и ацилирующий агент добавляют к соединению формулы (II) с последующим добавлением первого основания.
Согласно еще одному варианту морфинонобразующая стадия предусматривает применение второго основания; соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинонобразующей стадии, и ацилирующий агент и первое основание добавляют одновременно к соединению формулы (II), причем второе основание и первое основание являются одинаковыми.
Согласно одному из вариантов соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинонобразующей стадии и морфинонобразующая стадия включает применение первого основания и второго основания. Когда морфинонобразующая стадия включает применение первого основания и второго основания, первое основание и второе основание могут быть одинаковыми или разными.
По одному из вариантов первое основание и второе основание являются разными. По другому варианту первое основание и второе основание оба представляют собой триэтиламин.
Согласно другому варианту соединение формулы (II) выделяют до его применения на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии.
- 14 012905
Способы выделения соединения формулы (II) включают методы, описанные в разделе для кетонов и альдегидов, получаемых по карбонилобразующему способу.
Если это желательно, соединение формулы (III) может быть выделено и очищено методами, аналогичными описанным в разделе для выделения и очистки кетонов и альдегидов, получаемых по карбонилобразующему методу и/или методами, описанными ниже.
Согласно одному из вариантов способ выделения соединения формулы (III) включает контактирование соединения формулы (III) с органическим растворителем и водой.
Например, соединение формулы (III) может быть выделено путем контактирования смеси (стадия контактирования), включающей соединение формулы (III) и органический растворитель, с водой, которая может быть подкислена. Когда вода, используемая на стадии контактирования, не подкислена, органическую фазу собирают, водную фазу можно далее подвергнуть контакту с органическим растворителем и полученную двухфазную смесь можно затем обработать основанием, таким как 25%-ный водный раствор ΝαΟΗ, для повышения величины рН водной фазы до примерно 7,0-9,0.
Если вода на стадии контактирования подкислена, собирают водную фазу, осуществляют контактирование водной фазы с органической фазой, полученную двухфазную смесь затем обрабатывают основанием, таким как 25%-ный водный раствор ΝαΟΗ, для повышения величины рН водной фазы до примерно 7,0-9,0 и собирают органическую фазу.
Соединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток можно затем выделить и очистить методами, аналогичными описанным в разделе, например, путем дистилляции, кристаллизации и/или хроматографии.
Неограничивающие примеры органических растворителей, подходящих для контактирования с соединением формулы (III) в присутствии воды, включают несмешивающиеся с водой органические растворители, такие как линейные и разветвленные алифатические (С4-С10)углеводороды, в том числе, бутаны, пентаны, гексаны, гептаны, октаны, нонаны, деканы; циклические алифатические (С4С7)углеводороды, такие как циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими атомами галогена или гидроксильными группами; (С1-С3)углеводороды, замещенные двумя или более атомами галогена, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловые эфиры и метилбутиловые эфиры; этилацетат и любые их смеси. Согласно одному из вариантов органический растворитель представляет собой дихлорметан.
Соединения формулы (III) используют для получения морфиновых алкалоидов, таких как налоксон, налтрексон и оксикодон, способами, известными в уровне техники (см., например, патент США № 6013796, Ниапд е! а1.).
Если желательно, защитная группа К.3 соединения формулы (III) может быть удалена и замещена такой группой, как Н (стадия снятия защиты). Обычно стадию снятия защиты не проводят до окончания других химических процессов, на которые может неблагоприятно влиять наличие гидроксильной группы в бензольном кольце морфинового алкалоида. Способы удаления конкретных защитных групп из морфиновых алкалоидов описаны, например, в патентах США № 4472253, 80ι\νηΠζ (где К3 обозначает алкил); № 5112975, \Уа11асе (где К3 обозначает карбонат) и № 6008355, Ниапд е! а1. (где К3 обозначает ацил) или известными способами снятия защиты у фенолов (см., например, Отеепе е! а1., Рто!есйуе Отоирк ίη Огдашс 8уп1йе515 143-170 (1991)), каждая из этих публикаций включена в данное изобретение в качестве ссылки.
Как указано выше, данное изобретение относится также к новым соединениям формулы (III), где К.3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)(С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2(С1-С10)алкил и К4 обозначает (С1С10)алкил.
Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к новым соединениям формулы (III), где К3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3.
Согласно другому варианту данное изобретение относится к новым соединениям формулы (III), где К3 обозначает 81(Сн3)2(С(Сн3)3).
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к новым соединениям формулы (III), где К4 обозначает СН3.
Новые соединения формулы (III) можно получить по реакции соединения формулы (II), где И3 обозначает 81((С1-С10)алкил)3, 81(арил)(С1-С10)алкил)2 или 81(арил)2(С1-С10)алкил, с первым основанием и ацилирующим агентом при условиях, достаточных для образования соединения формулы (III), как описано выше.
Следующие примеры помогут лучше уяснить данное изобретение, они не ограничивают изобретение, описанное и заявленное в данном патенте.
Такие вариации изобретения, включающие замену всеми эквивалентами, которые известны в настоящее время или описаны позже и могут быть использованы специалистами в данной области, составы и небольшие изменения при осуществлении примеров входят в объем данного изобретения.
- 15 012905
Примеры
Пример 1. Синтез 3-О-бис(диметил-трет-бутил)силилморфина.
Раствор диметил-трет-бутилсилилхлорида (0,115 г, 0,76 ммоль) в тетрагидрофуране (76 мл, АМпсЬ) добавляли в течение 5 мин к раствору основания морфина (20,38 г, 71 ммоль), имидазола (14,59 г, 214 ммоль) и диметилформамида (БМЕ) (100 мл) при 25°С в атмосфере азота. Полученный раствор зеленого цвета перемешивали при 25°С в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении и при 40°С. Полученную вязкую смесь добавляли к деионизированной воде (500 г) при 25°С и собирали на фильтре полученный белый осадок. Твердый продукт растворяли в дихлорметане (100 мл) и собирали полученную органическую фазу. Эту органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении при 40°С. Полученный остаток перекристаллизовывали из кипящего гептана (75 мл), получая 3-О-бис(диметил-трет-бутил)силилморфин в виде белых кристаллов.
Выход 13,60 г (34 ммоль, 48%).
Пример 2. Синтез кодеинондиенолацетата (в одном сосуде).
Получение кодеинона.
Трихлоризоциануровую кислоту (2,30 г, 3,8 ммоль) загружали в круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную дистилляционной головкой, и охлаждали до -30°С в атмосфере N2 содержимое колбы. В колбу добавляли безводный дихлорметан (15 мл) и перемешивали полученную суспензию с чистым додецилметилсульфидом (6,49 г, 30 ммоль) при -30°С в течение 30 мин.
К суспензии по каплям в течение 5 мин добавляли раствор кодеина (2,97 г, 9,9 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и перемешивали содержимое колбы при -30°С в течение примерно 30 мин. Полученную молочную суспензию выдерживали при -30°С и в течение примерно 10 мин по каплям добавляли чистый триэтиламин (6,91 мл, 50 ммоль). Полученную суспензию светло-коричневого цвета нагревали до 10°С в течение 2 ч, после чего превращение кодеина в кодеинон закончилось.
Получение кодеинондиенолацетата.
Вышеуказанной суспензии коричневого цвета дали нагреться до комнатной температуры и добавляли чистый уксусный ангидрид (4,68 мл, 50 ммоль). Содержимое колбы нагревали до примерно 50°С и перегонкой удаляли около 90% дихлорметана. Полученной суспензии дали охладиться до примерно 25°С и перемешивали при 25°С в течение 17 ч, после чего превращение кодеинона в кодеинондиенолацетат завершилось.
К реакционной смеси добавляли дихлорметан (20 мл) и охлаждали смесь до 0°С. К охлажденной смеси добавляли раствор 3 мл 88%-ной (вес./вес.) муравьиной кислоты в 20 мл воды при примерно 0°С и двухфазную смесь перемешивали 5 мин при 00С. Полученную органическую фазу собирали и промывали раствором 1 мл 88%-ной (вес./вес.) муравьиной кислоты в 20 мл воды. Водные слои соединяли и охлаждали до примерно 0°С. Добавляли дихлорметан (20 мл), затем добавляли 25%-ный (вес./вес.) водный раствор гидроокиси натрия до достижения рН водной фазы, равной 8,75. Водный слой собирали и обрабатывали дихлорметаном (20 мл). Соединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 30°С. Полученный маслянистый остаток затем сушили при 40 Торр и 30°С, получая кодеинондиенолацетат в виде твердого продукта светлокоричневого цвета.
Выход 2,82 г (83 ммоль, 84%).
Данное изобретение не ограничивается конкретными примерами, которые предназначены для иллюстрации нескольких аспектов изобретения, функционально эквивалентные варианты изобретения также входят в его объем. Действительно, различные модификации изобретения, кроме описанных в данном описании, очевидны для специалиста и входят в объем изобретения, определяемый формулой изобретения.
Claims (4)
1. Способ получения кетона, включающий взаимодействие вторичного спирта формулы (I) с трихлоризоциануровой кислотой и основанием в присутствии соединения формулы К48К.2, где В] и ΙΕ, каждый независимо, обозначают (СгС20)алкил, (С3-С8)циклоалкил или фенил.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что В обозначает СН3 и ΙΕ обозначает (СгС20)алкил, пред
- 16 012905 почтительно С12-алкил.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество соединения формулы В18В2 составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество основания составляет от примерно 1,0 до примерно 15,0, от примерно 2,0 до примерно 10,0 или от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество спирта составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание является органическим амином, предпочтительно триэтиламином, диизопропилэтиламином, пиридином, диметилпиридином или диметиламинопиридином, наиболее предпочтительно триэтиламином.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии органического растворителя, представляющего собой бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, этилацетат или любую их комбинацию, предпочтительно дихлорметан.
4^8)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54271104P | 2004-02-06 | 2004-02-06 | |
| PCT/US2005/003390 WO2005077957A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601394A1 EA200601394A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA012905B1 true EA012905B1 (ru) | 2010-02-26 |
Family
ID=34860329
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601394A EA012905B1 (ru) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов |
| EA200801811A EA016062B1 (ru) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801811A EA016062B1 (ru) | 2004-02-06 | 2005-02-04 | Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8003793B2 (ru) |
| EP (3) | EP1711502B1 (ru) |
| JP (1) | JP4963968B2 (ru) |
| KR (4) | KR101011460B1 (ru) |
| CN (1) | CN1918168B (ru) |
| AP (1) | AP2006003716A0 (ru) |
| AT (2) | ATE406372T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005212258B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0506607B8 (ru) |
| CA (2) | CA2808199C (ru) |
| CR (1) | CR8590A (ru) |
| CY (2) | CY1108506T1 (ru) |
| DE (2) | DE602005009321D1 (ru) |
| DK (2) | DK1864987T3 (ru) |
| EA (2) | EA012905B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP066824A (ru) |
| ES (2) | ES2338054T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20084454B (ru) |
| HK (2) | HK1103071A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20080618T3 (ru) |
| IL (2) | IL177281A (ru) |
| MA (1) | MA28346A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA06008931A (ru) |
| NO (2) | NO20063989L (ru) |
| NZ (2) | NZ548786A (ru) |
| PL (2) | PL1711502T3 (ru) |
| PT (2) | PT1711502E (ru) |
| RS (2) | RS50663B (ru) |
| SG (1) | SG150500A1 (ru) |
| SI (2) | SI1864987T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN06248A1 (ru) |
| UA (2) | UA88646C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005077957A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200606252B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077957A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Euro-Celtique S.A. | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
| WO2008036172A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof |
| CA2707757C (en) * | 2007-03-06 | 2017-01-03 | Peter X. Wang | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
| US9040726B2 (en) | 2007-03-06 | 2015-05-26 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts |
| EP2285780B1 (en) * | 2008-05-27 | 2015-08-26 | Mallinckrodt LLC | Processes and compounds for the preparation of normorphinans |
| WO2010028004A2 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Mallinckrodt Inc. | Substituted berbines and processes for their synthesis |
| WO2011141490A1 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
| BR112012028773A2 (pt) | 2010-05-10 | 2016-07-19 | Euro Celtique Sa | composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona |
| EP2568968B1 (en) | 2010-05-10 | 2017-07-12 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
| CN112716955A (zh) | 2013-11-13 | 2021-04-30 | 欧洲凯尔特公司 | 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮 |
| US10351512B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-07-16 | Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation | Method of producing organic compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013796A (en) * | 1996-07-26 | 2000-01-11 | Penick Corporation | Preparation of naltrexone from codeine and 3-benzylmorphine |
| US6177567B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2654756A (en) | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
| DE902257C (de) | 1951-07-17 | 1954-01-21 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der Enolform des Codeinons |
| GB1495271A (en) * | 1974-04-10 | 1977-12-14 | Macfarlan Smith Ltd | Dehydrohalogenation of codeinone derivatives |
| US4472253A (en) | 1981-08-17 | 1984-09-18 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative |
| US5112975A (en) | 1984-03-27 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Preparation of noroxymorphone from morphine |
| SE9003665D0 (sv) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
| GB9116909D0 (en) | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
| US5821374A (en) | 1995-11-21 | 1998-10-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the oxidation of alcohols |
| GB9713703D0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiates |
| US6596877B2 (en) | 2001-10-17 | 2003-07-22 | Novartis Ag | Accelerated process for preparing O-methyl phenols, N-methyl heteroaromatic compounds, and methylated aminophenols |
| WO2005077957A2 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Euro-Celtique S.A. | Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates |
-
2005
- 2005-02-04 WO PCT/US2005/003390 patent/WO2005077957A2/en active Application Filing
- 2005-02-04 RS RSP-2008/0553A patent/RS50663B/sr unknown
- 2005-02-04 AT AT05712726T patent/ATE406372T1/de active
- 2005-02-04 RS RSP-2010/0064A patent/RS51317B/sr unknown
- 2005-02-04 AT AT07014411T patent/ATE451374T1/de active
- 2005-02-04 NZ NZ548786A patent/NZ548786A/en unknown
- 2005-02-04 KR KR1020097016500A patent/KR101011460B1/ko active IP Right Grant
- 2005-02-04 CA CA2808199A patent/CA2808199C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 AP AP2006003716A patent/AP2006003716A0/xx unknown
- 2005-02-04 AU AU2005212258A patent/AU2005212258B2/en not_active Expired
- 2005-02-04 PT PT05712726T patent/PT1711502E/pt unknown
- 2005-02-04 SI SI200530925T patent/SI1864987T1/sl unknown
- 2005-02-04 UA UAA200704105A patent/UA88646C2/ru unknown
- 2005-02-04 EP EP05712726A patent/EP1711502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 MX MXPA06008931A patent/MXPA06008931A/es active IP Right Grant
- 2005-02-04 KR KR1020077025206A patent/KR100921695B1/ko active IP Right Grant
- 2005-02-04 CN CN2005800040830A patent/CN1918168B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 EA EA200601394A patent/EA012905B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 SI SI200530468T patent/SI1711502T1/sl unknown
- 2005-02-04 EP EP07014411A patent/EP1864987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 JP JP2006552236A patent/JP4963968B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 US US10/588,637 patent/US8003793B2/en active Active
- 2005-02-04 ES ES07014411T patent/ES2338054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 BR BRPI0506607A patent/BRPI0506607B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-04 PT PT07014411T patent/PT1864987E/pt unknown
- 2005-02-04 DE DE602005009321T patent/DE602005009321D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 GE GEAP20059608A patent/GEP20084454B/en unknown
- 2005-02-04 DK DK07014411.8T patent/DK1864987T3/da active
- 2005-02-04 CA CA2555215A patent/CA2555215C/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 PL PL05712726T patent/PL1711502T3/pl unknown
- 2005-02-04 EA EA200801811A patent/EA016062B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 DK DK05712726T patent/DK1711502T3/da active
- 2005-02-04 SG SG200900838-4A patent/SG150500A1/en unknown
- 2005-02-04 NZ NZ565355A patent/NZ565355A/en unknown
- 2005-02-04 PL PL07014411T patent/PL1864987T3/pl unknown
- 2005-02-04 ES ES05712726T patent/ES2313299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 DE DE602005018265T patent/DE602005018265D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 KR KR1020077025207A patent/KR20070108956A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-02-04 EP EP09015220A patent/EP2194059A3/en not_active Withdrawn
- 2005-04-02 UA UAA200609622A patent/UA87833C2/ru unknown
-
2006
- 2006-07-28 ZA ZA200606252A patent/ZA200606252B/en unknown
- 2006-08-03 IL IL177281A patent/IL177281A/en active IP Right Grant
- 2006-08-04 TN TNP2006000248A patent/TNSN06248A1/fr unknown
- 2006-08-04 MA MA29240A patent/MA28346A1/fr unknown
- 2006-09-01 CR CR8590A patent/CR8590A/es unknown
- 2006-09-05 KR KR1020067018113A patent/KR100921696B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-05 EC EC2006006824A patent/ECSP066824A/es unknown
- 2006-09-06 NO NO20063989A patent/NO20063989L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-18 HK HK07104100.2A patent/HK1103071A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-04-18 HK HK08106459.3A patent/HK1119160A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-12 CY CY20081101295T patent/CY1108506T1/el unknown
- 2008-11-26 HR HR20080618T patent/HRP20080618T3/xx unknown
-
2010
- 2010-02-25 CY CY20101100178T patent/CY1109838T1/el unknown
- 2010-03-05 HR HR20100123T patent/HRP20100123T1/hr unknown
- 2010-05-06 IL IL205596A patent/IL205596A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-07-22 US US13/189,228 patent/US8198444B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-15 US US13/472,227 patent/US8685996B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-02-24 US US14/188,430 patent/US8975257B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-03-02 NO NO20150276A patent/NO339083B1/no unknown
- 2015-03-03 US US14/637,129 patent/US9670218B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-04 US US15/587,118 patent/US20170233400A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6013796A (en) * | 1996-07-26 | 2000-01-11 | Penick Corporation | Preparation of naltrexone from codeine and 3-benzylmorphine |
| US6177567B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-01-23 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Method for preparing oxycodone |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| COREY ET AL.: "New and highly effective method for the oxidation of primary and secondary alcohols to carbonyl compounds". J. AMER. CHEM. SOC., vol. 94, no. 21, 1972, pages 7586-7587, XP002333837, cited in the application, the whole document * |
| SHIN-ICHI OHSUGI, KIYOHARU NISHIDE, KEIJI OONO, KAZUNORI OKUYAMA, MASATO FUDESAKA, SUMIAKI KODAMA AND MANABU NODE: "New odorless method for the Corey&Kim and Swern oxidations utilizing dodecyl methyl sulfide (Dod-S-Me)". TETRAHEDRON, vol. 59, 2003, page 8393-8398, XP002334136, the whole document * |
| ULF TILSTAM, HILMAR WEINMANN: "TRICHLOROISOCYANURIC ACID: A SAFE AND EFFICIENT OXIDANT". ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 6, no. 4, 2002, page 384-393, XP002334135, the whole document * |
| XIONG, ZHI-XING; HUANG, NAN-PING; ZHONG, PING: "A selective and convenient oxidation of sulfides to sulfoxides with trichloroisocyanuric acid". SYNTH. COMMUN., vol. 31, no. 2, 2001, page 245-248, XP009050855, SCHEME 1: Preparation of compounds 3a and 3c, page 246 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9670218B2 (en) | Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates | |
| EA027921B1 (ru) | Способ получения медетомидина с использованием хлорацетона | |
| EP3521293B1 (en) | Process for the preparation of an inhibitor of phosphodiesterase 4 | |
| AU2008201587B2 (en) | Methods for making 3-O-protected morphinones and 3-O-protected morphinone dienol carboxylates | |
| EP4253379A2 (en) | Methods for the preparation of 5-bromo-2-(3-chloro-pyridin-2-yl)-2h-pyrazole-3-carboxylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM |