PT1599490E

PT1599490E - Processo para a preparação de derivados anticonvulsivos de topiramato

Info

Publication number: PT1599490E
Application number: PT04716438T
Authority: PT
Inventors: Joachim Ernst Berkner; Scott Duncan; John Mills
Original assignee: Ortho Mcneil Janssen Pharm
Priority date: 2003-03-04
Filing date: 2004-03-02
Publication date: 2009-04-03
Also published as: HRP20050756A2; DE602004019191D1; EP1599490A1; NO20054538L; NZ541811A; CL2004000438A1; TW200504089A; JP2006519860A; ES2254047T1; AU2004217974A1; ATE421521T1; RU2005127626A; DK1599490T3; KR20050119111A; ZA200507995B; JP4725976B2; CN1756760A; BRPI0407967A; HK1088336A1; MXPA05009384A

Description

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS ANTICONVULSIVOS DE TOPIRAMATO"

Referência cruzada a Pedido Relacionado

Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. 60/451863, apresentado a 4 de Março de 2003 que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo de um passo para a preparação de compostos da fórmula (I)

em que X, R1, R3, R4, R5 e R6 são como aqui definidos adiante. Os compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento da epilepsia. 1

Antecedentes da Invenção

Os compostos de fórmula (I)

d) R5 R4 em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-4 e em que X, R3, R4, R5 e R6 são como aqui definidos adiante, são compostos conhecidos que se verificou apresentarem actividade anticonvulsiva e são, deste modo, úteis no tratamento de estados, tal como a epilepsia. Estes compostos são divulgados na Patente U.S. N° 4582916 e na Patente U.S. N° 4513006 que também divulgam processos para a preparação dos referidos compostos; e que são aqui incorporadas por referência.

Um processo divulgado nas patentes acima referenciadas é um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) compreendendo fazer reagir um álcool de fórmula RCH2OH com um clorossulf amato da fórmula CISO2NH2 ou CISO2NHR1 na presença de uma base, tais como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio a uma temperatura de cerca de -20 °C a 25 °C e num solvente, tais como tolueno, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, em que R é uma unidade de fórmula (II)

2 (II)

Este processo tem duas importantes desvantagens. Uma desvantagem é que o processo requer uma combinação de NaH e DMF que tem uma exotérmica incontrolável e é, deste modo, potencialmente explosiva. Ver J. Buckley et ai., Chemical & Engineering News, 12 de Julho de 1982, página 5; e G. DeWail, Chemical & Engineering News, 13 de Setembro de 1982. Uma outra desvantagem é que o processo utiliza também isocianato de clorossulfonilo (CSI) altamente tóxico e corrosivo para preparar o cloreto de sulfamilo (CISO2NH2) comercialmente indisponível. Não só é difícil de trabalhar com CSI, por causa da sua toxicidade e corrosividade, mas está também apenas disponível a partir de fornecedores limitados.

Um outro processo para a preparação do composto de fórmula (I) divulgado na Patente U.S. N° 4513006, acima mencionada, compreende fazer reagir um álcool de fórmula RCH2OH com cloreto de sulfurilo de fórmula SO2CI2 na presença de uma base, tais como trietilamina ou piridina, a uma temperatura de cerca de -40 °C a 25 °C num solvente de éter dietílico ou cloreto de metileno para produzir um clorossulfato da fórmula RCH2OSO2CI2. 0 clorossulf ato da fórmula RCH20S02C12 pode depois ser feito reagir com uma amina da fórmula R1NH2 a uma temperatura de cerca de -40 °C a 25 °C num solvente de cloreto de metileno ou acetonitrilo para produzir o composto de fórmula (I). Este processo que utiliza solventes de éter dietílico, cloreto de metileno e acetonitrilo produz rendimentos relativamente baixos do produto final desejado de fórmula (I).

Um terceiro processo divulgado nas duas patentes acima mencionadas compreende fazer reagir o clorossulfato de fórmula RCH2OSO2CI2, formado como anteriormente descrito, com uma azida 3 de metal, tal como azida de sódio, num solvente, tais como cloreto de metileno ou acetonitrilo, para produzir um azidossulfato da fórmula RCH20S03N3. 0 azidossulfato é depois reduzido no composto de fórmula I, em que R1 é hidrogénio, por hidrogenação catalítica. A desvantagem com este processo é que podem ocorrer explosões ao manipular-se os compostos de azida. Além disso, o processo contém uma transformação química adicional envolvendo a redução da azida à unidade NH2.

Maryanoff et al. no documento U.S. 5387700 divulgam um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) que compreende fazer reagir um álcool de fórmula RCH2OH com cloreto de sulfurilo na presença de uma base, num solvente seleccionado do grupo consistindo de tolueno, éter t-butilmetílico e tetra-hidrofurano, para formar um intermediário de clorossulfato da fórmula RCH20S02C12. O clorossulf ato de fórmula RCH20S02C12 é feito reagir com uma amina de fórmula R1NH2, num solvente seleccionado do grupo consistindo de tetra-hidrofurano, éter t-butilmetílico e alcanol inferior (e. g., metanol ou etanol) para formar o composto de fórmula (I).

Uma desvantagem deste processo é que o composto de fórmula (I) é preparado num processo descontínuo em que a primeira reacção é realizada, o solvente é removido, o produto é isolado, o produto isolado é redissolvido num segundo solvente e depois feito reagir para formar o produto final. Isto resulta num processo que requer o isolamento de um intermediário de R0S02C1 semi-estável, termicamente lábil. Adicionalmente, este processo requer a manipulação de solventes múltiplos e processos de recuperação de solventes múltiplos para a reciclagem ou 4 eliminação, resultando num processo que é dispendioso e trabalhoso. É um objectivo da presente invenção proporcionar um processo de um passo para a preparação dos compostos de fórmula (I), um processo que utiliza materiais prontamente disponíveis, pode ser realizado sem isolamento de intermediários e/ou produz rendimentos relativamente elevados, permitindo assim a produção comercial dos compostos de fórmula (I).

Sumário da Invenção A presente invenção é dirigida a um processo de um passo para a preparação dos compostos de fórmula (I)

em que X é seleccionado de CH2 ou 0; R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-4; R3, R4, R5 e R6 são cada independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquilo inferior e, quando X for CH2, R5 e R6 podem ser grupos alceno ligados para formar um anel de benzeno e, quando X for 0, R3 e R4 e/ou R5 e R6 conjuntamente podem ser um grupo metilenodioxilo da fórmula: 5

em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo inferior ou são alquilo e estão ligados para formar um anel ciclopentilo ou ciclo-hexilo; compreendendo

fazer reagir um composto de fórmula (II) com sulfurildiamida (também conhecida como sulfamida), a uma temperatura elevada, na presença de desde 0 a cerca de 10% de água, para produzir o composto correspondente de fórmula (I). A presente invenção é ainda dirigida a um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia),

(la) também conhecido como topiramato, compreendendo 6 Ο""'

^SOa-NHa (Ha) (la) ~fd fazer reagir um composto de fórmula (lia) (também conhecida como diacetona-frutose ou DAF) com sulfurildiamida (também conhecida como sulfamida), a uma temperatura elevada, na presença de desde 0 a cerca de 10% de água, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia).

Uma utilização ilustrativa de compostos preparados de acordo com a invenção é a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto preparado de acordo com qualquer dos processos acima descritos.

Uma utilização ilustrativa de compostos preparados de acordo com a invenção é a preparação de uma composição farmacêutica produzida por mistura de um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto preparado de acordo com qualquer dos processos acima descritos.

Os compostos preparados de acordo com a invenção podem ser utilizados num processo para produzir uma composição farmacêutica, compreendendo a mistura de um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto preparado de acordo com os processos acima descritos. 7

Os compostos preparados de acordo com qualquer dos processos da invenção aqui descritos podem também ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento da epilepsia.

Descrição Detalhada da Invenção

Numa forma de realização da presente invenção, o composto de fórmula (I) é topiramato, um composto da fórmula (Ia)

(la)

Como aqui utilizados, os termos "diacetona-frutose" e "DAF" deverão significar diacetona-p-D-frutose, um composto da fórmula (Ha)

(Na)

Como aqui utilizado, o termo "alquilo", utilizado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas. Por exemplo, os grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isopbutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e semelhantes. Salvo indicação em contrário, o termo "inferior" quando utilizado com alquilo, significa composições de cadeia de carbono de um a quatro átomos de carbono.

Como aqui utilizado, a notação "*" denota a presença de um centro estereogénico.

Como aqui utilizado, o termo "temperatura elevada" deverá significar uma temperatura superior a cerca de 90 °C, de um modo preferido, uma temperatura superior ou igual à temperatura de refluxo do solvente da mistura reaccional, de um modo mais preferido, uma temperatura na gama de cerca de 90 °C a cerca de 170 °C, de um modo ainda mais preferido, a uma temperatura na gama de cerca de 110 °C a cerca de 160 °C, de um modo ainda mais preferido, a uma temperatura na gama de cerca de 12 0 °C a cerca de 140 °C.

Como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "na presença de desde 0 a cerca de 10% de água" significa que a quantidade molar total de água relativamente à quantidade molar de DAF está na gama de desde 0 a cerca de 10%.

Como aqui utilizado, o termo "solvente orgânico aprótico" significa qualquer solvente orgânico que não produza um protão sob as condições reaccionais. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, xileno (por exemplo, o-xileno, p-xileno, m-xileno ou uma sua mistura), etilbenzeno, mesitileno, tetra-hidronaftaleno, piridina, 1-metil-2-pirrolidinona, tolueno, 4-metil-2-pentanona, benzonitrilo, dimetilformamida, sulfolano, éter difenilico e semelhantes.

Como aqui utilizado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo mais 9 preferido, um humano que é ou foi o objecto de tratamento, observação ou experiência.

Como aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que induzirá a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal ou humano que está ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico que inclui o alivio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como quaisquer produtos que resultem, directamente ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Um especialista na técnica reconhecerá que os compostos de fórmula (I) têm diversos centros estereogénicos como denotado pelos asteriscos abaixo.

Um especialista na técnica reconhecerá ainda que os processos da presente invenção podem ser utilizados para preparar misturas racémicas de um composto da fórmula (I) ou qualquer dos estereoisómeros de um composto de fórmula (I), por selecção e substituição de misturas racémicas apropriadas ou estereoisómeros dos reagentes. 10 A presente invenção é dirigida a um processo de um passo para a preparação de um composto de fórmula (I) como delineado no Esquema 1.

O

^SOz-NHs

Esquema 1

Desta forma, um composto apropriadamente substituído de fórmula (II), um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com sulfurildiamida (também conhecida como sulfamida), em que a sulfurildiamida está, de um modo preferido, presente numa quantidade superior ou igual a cerca de 0,9 equivalentes; de um modo mais preferido, numa quantidade na gama de cerca de 1,5 a cerca de 3 equivalentes; de um modo ainda mais preferido, numa quantidade igual a cerca de 2 equivalentes; de um modo preferido, na presença de uma base orgânica não aquosa, tal como uma amina terciária orgânica, tais como piridina, 4-picolina, isoquinolina, dimetilbutilamina, 4-dimetilaminopiridina, 4-t-butilpiridina, imidazole, tributilamina, dimetilbenzilamina e semelhantes; ou uma base inorgânica não aquosa, tais como K2CO3, KHCO3, Na2C03, NaHCCq e semelhantes; de um modo mais preferido, na presença de uma amina terciária orgânica não aquosa; de um modo ainda mais preferido, na presença de piridina; em que a base orgânica ou inorgânica não aquosa está, de um modo preferido, presente numa quantidade superior a cerca de 1 equivalente; de um modo mais preferido, numa quantidade na 11 gama de cerca de 3 a cerca de 6 equivalentes; de um modo ainda mais preferido, numa quantidade igual a cerca de 4 equivalentes; na presença de desde 0% a cerca de 10% de água, de um modo preferido, de desde 0% a cerca de 5% de água, de um modo mais preferido, de desde 0% a cerca de 3% de água; de um modo preferido, num solvente orgânico aprótico, tais como xileno (por exemplo, o-xileno, p-xileno, m-xileno ou uma sua mistura), etilbenzeno, mesitileno, tetra-hidronaftaleno, piridina, 1-metil-2-pirrolidinona, tolueno, 4-metil-2-pentanona, benzonitrilo, dimetilformamida, sulfolano, éter difenilico e semelhantes; ou uma mistura de solventes orgânicos apróticos, tais como éter difenilico, xileno:tolueno, xilenos mistos de grau técnico e semelhantes; de um modo mais preferido, em o-xileno, p-xileno, m-xileno, uma sua mistura ou xilenos mistos de grau técnico; alternativamente, o solvente pode ser seleccionado de uma base orgânica não aquosa, tal como uma amina terciária orgânica, por exemplo, piridina, 4-picolina, isoquinolina, dimetilbutilamina, 4-dimetilaminopiridina, 4-t-butilpiridina, imidazole, tributilamina, dimetilbenzilamina e semelhantes; de um modo preferido, uma amina terciária orgânica não aquosa; de um modo mais preferido, piridina; ainda alternativamente, quando o composto de fórmula (II) é feito reagir na presença de uma base orgânica não aquosa, a base orgânica não aquosa pode agir como o solvente; a uma temperatura elevada, de um modo preferido, a uma temperatura na gama de desde cerca de 90 °C a cerca de 170 °C; de um modo mais preferido, a uma temperatura na gama de desde cerca de 110 °C a cerca de 160 °C; de um modo ainda mais preferido, a uma temperatura na gama de desde cerca de 120 °C a cerca de 140 °C; para produzir o composto correspondente de fórmula (I). 12

De um modo preferido, o composto de fórmula (II) é feito reagir com sulfurildiamida, de acordo com o processo delineado no Esquema 1 acima, na ausência de qualquer outro álcool (i. e., um álcool à excepção do composto de fórmula (II)) . 0 composto de fórmula (Ia) pode ser preparado de acordo com o processo delineado no Esquema 2.

Esquema 2

Desta forma, um composto de fórmula (lia), um composto conhecido também conhecido como frutose-diacetona (DAF), é feito reagir com sulfurildiamida (também conhecida como sulfamida), em que a sulfurildiamida está, de um modo preferido, presente numa quantidade superior ou igual a cerca de 0,9 equivalentes; de um modo mais preferido, numa quantidade na gama de cerca de 1,5 a cerca de 3 equivalentes; de um modo ainda mais preferido, numa quantidade igual a cerca de 2 equivalentes; de um modo preferido, na presença de uma base orgânica não aquosa, tal como uma amina terciária orgânica, tais como piridina, 4-picolina, isoquinolina, dimetilbutilamina, 4-dimetilaminopiridina, 4-t-butilpiridina, imidazole, tributilamina, dimetilbenzilamina e semelhantes; ou uma base inorgânica não aquosa, tais como K2C03, KHCO3, Na2C03, NaHC03 e semelhantes; de um modo mais preferido, na presença de uma amina 13 terciária orgânica não aquosa; de um modo ainda mais preferido, na presença de piridina; em que a base orgânica ou inorgânica não aquosa está, de um modo preferido, presente numa quantidade superior a cerca de 1 equivalente; de um modo mais preferido, numa quantidade na gama de cerca de 3 a cerca de 6 equivalentes; de um modo ainda mais preferido, numa quantidade igual a cerca de 4 equivalentes; na presença de desde 0% a cerca de 10% de água, de um modo preferido, de desde 0% a cerca de 5% de água, de um modo mais preferido, de desde 0% a cerca de 3% de água; de um modo preferido num solvente orgânico aprótico, tais como xileno (por exemplo, o-xileno, p-xileno, m-xileno ou uma sua mistura), etilbenzeno, mesitileno, tetra-hidronaftaleno, piridina, 1-metil-2-pirrolidinona, tolueno, 4-metil-2-pentanona, benzonitrilo, dimetilformamida, sulfolano, éter difenílico e semelhantes; ou uma mistura de solventes orgânicos apróticos, tais como éter difenílico, xileno:tolueno, xilenos mistos de grau técnico e semelhantes; de um modo mais preferido, em o-xileno, p-xileno, m-xileno, uma sua mistura ou xilenos mistos de grau técnico; alternativamente, o solvente pode ser seleccionado de uma base orgânica não aquosa, tal como uma amina terciária orgânica, por exemplo, piridina, 4-picolina, isoquinolina, dimetilbutilamina, 4-dimetilaminopiridina, 4-t-butilpiridina, imidazole, tributilamina, dimetilbenzilamina e semelhantes; de um modo preferido, uma amina terciária orgânica não aquosa; de um modo mais preferido, piridina; ainda alternativamente, quando o composto de fórmula (II) é feito reagir na presença de uma base orgânica não aquosa, a base orgânica não aquosa pode agir como o solvente; a uma temperatura elevada, de um modo preferido a uma temperatura na gama de desde cerca de 90 °C a cerca de 170 °C; 14 de um modo mais preferido, a uma temperatura na gama de desde cerca de 110 °C a cerca de 160 °C; de um modo ainda mais preferido, a uma temperatura na gama de desde cerca de 120 °C a cerca de 140 °C; para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia).

De um modo preferido, o composto de fórmula (lia) é feito reagir com sulfurildiamida, de acordo com o processo delineado no Esquema 2 acima, na ausência de qualquer outro álcool (i. e., um álcool à excepção do composto de fórmula (lia)).

No caso em que os compostos preparados pelos processos da presente invenção têm, pelo menos, um centro quiral (ou estereogénico), estes podem, desta forma, existir como enantiómeros. No caso em que os compostos possuem dois ou mais centros quirais (ou estereogénicos), estes podem ainda existir como diastereómeros. É para ser entendido que todos estes isómeros e as suas misturas, estão dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tal, pretendem estar incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns e esses solvatos também pretendem estar dentro do âmbito desta invenção.

No caso em que os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção originam uma mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser 15 resolvidos nos seus enantiómeros componentes por técnicas convencionais, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguida por cristalização fraccionária e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer dos processos para preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer das moléculas em causa. Isto pode ser realizado por meio de grupos protectores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protectores podem ser removidos numa fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.

Os seguintes exemplos descrevem a invenção em maior detalhe e pretendem ilustrar a invenção, mas não a limitar.

Exemplo Al

Ensaios Experimentais Ns 101-116:

Um reactor foi carregado com DAF, sulfamida, base e solvente, como descrito na Tabela 1. Enquanto em agitação, a 16 mistura da reacção foi aquecida e mantida à temperatura desejada e durante a quantidade de tempo seleccionada (como listado na Tabela 2) .

Para os ensaios experimentais 101, 102, 103, a mistura foi destilada a 41 °C, sob vácuo, durante 30, 35 e 20 minutos, respectivamente.

As misturas de reacção foram arrefecidas à temperatura ambiente, depois extraídas duas vezes com cerca de 50 mL de uma solução aquosa de NaOH a 1 M (uma solução aquosa de NaOH a 0,3 M foi utilizado para os ensaios experimentais N° 101-108). A solução resultante de produto básico foi neutralizada utilizando uma solução aquosa de HC1 a 6 M. Após cristalização, a solução de produto foi filtrada e o bolo molhado foi seco durante 16-20 horas (cerca de 22 horas para os ensaios experimentais N° 106 e 107) a cerca de 50 °C sob vácuo para produzir o produto do topiramato. 0 produto seco foi analisado por HPLC.

Ensaios Experimentais 117-139:

Um reactor foi carregado com DAF, sulfamida, base e solvente, como descrito na Tabela 1. Enquanto em agitação, a mistura da reacção foi aquecida e mantida durante um período de cerca de 60 minutos à temperatura desejada (como listado na Tabela 2) . Após arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi extraída duas vezes com cerca de 75 mL de solução aquosa de NaOH a 1 Μ. A solução resultante de produto básico foi neutralizada utilizando uma solução aquosa de HCL a 6 M. Após cristalização, a solução de produto foi filtrada e o bolo molhado foi seco durante 16-20 horas (—24 horas para os ensaios 17 experimentais 129, 134, 137 e ~48 horas para os ensaios experimentais N° 126, 128, 130, 131, 136) a cerca de 50 °C com vácuo para produzir o produto de topiramato. Esperava-se que os ensaios experimentais N° 123, 125 e 135 produzissem produto, mas foram abandonados devido a dificuldades durante a extracção ou cristalização. O produto seco foi analisado por HPLC.

Os processos acima descritos foram completados de acordo com as condições de ensaio listadas na Tabela 1 e 2 abaixo. O produto de topiramato foi produzido em todos os ensaios experimentais, excepto como acima assinalado.

Tabela 1

Ensaio Na DAF Sulfamida Base Base Solvente 101 10,05 g 7,43 g piridina 12,14 g xilenos mistos 38,62 mmo1 77,32 mmol 153,48 mmol 100 mL 102 10,0 g 7,39 g piridina 12,16 g xilenos mistos 38,43 mmol 76,9 mmol 153,73 mmol 100 mL 103 10,0 g 7,33 g piridina 12,18 g xilenos mistos 38,43 mmol 76,27 mmol 153,98 mmol 100 mL 104 10,0 g 7,43 g piridina 12,34 g xilenos mistos 38,43 mmol 77,32 mmol 156,01 mol 100 mL 105 10,01 g 7,39 g piridina 12,17 g xilenos mistos 18 (continuação)

Ensaio N2 DAF Sulfamida Base Base Solvente 38,47 mmo1 76,9 mmo1 153,86 mmo1 101 mL 106 10,01 g 7,39 g piridina 12,45 g xilenos mistos 38,47 mmo1 76,9 mmo1 157,4 mmo1 101 mL 107 10,01 g 7, 44 g piridina 12,15 g xilenos mistos 38,47 mmo1 77,42 mmo1 153,6 mmo1 51 mL 108 10,02 g 7,38 g 4-pico- lina 12,54 g Mesi-tileno 38,50 mmo1 76,8 mmo1 134,65 mmo1 5 0 mL 109 14,98 g 11,08 g piridina 18,33 g xilenos mistos 57,56 mmo1 115,3 mmo1 231,73 mmo1 150 mL 110 9,99 g 7,39 g Piridina 12,14 g O-xileno 38,39 mmo1 76,9 mmo1 153,48 mmo1 9 9 mL 111 10,04 g 7,31 g Piridina 12,14 g O-xileno 38,58 mmo1 76,07 mmo1 153,48 mmo1 10 0 mL 112 10,03 g 7,39 g Piridina 12,22 g O-xileno 38,54 mmo1 76,9 mmo1 154,49 mmo1 10 0 mL 113 10,02 g 7,39 g Piridina 12,22 g O-xileno 38,50 mmo1 76,9 mmo1 154,49 mmo1 10 0 mL 114 9,98 g 7,38 g Piridina 12,25 g O-xileno 38,35 mmo1 76,8 mmo1 154,87 mmo1 10 0 mL 115 10,02 g 7,36 g piridina 12, 4 g O-xileno 38,5 mmo1 76,59 mmo1 156,76 mmo1 9 9 mL 116 10,0 g 7,36 g Piridina 12,16 g O-xileno 38,43 mmo1 76,59 mmo1 153,73 mmo1 10 0 mL 117 29,92 g 22,31 g Piridina 36,52 g O-xileno 19 (continuação)

Ensaio N2 DAF Sulfamida Base Base Solvente 114,98 mmol 232,15 mmol 461,49 mmo1 3 02 mL 118 30,06 g 22,3 g Piridina 36,68 g O-xileno 115,51 mmol 232,05 mmol 463,72 mmo1 150 mL 119 30,07 g 22,34 g 4-pico- lina 42,48 g 1:1 de O-xileno :4-pico-lina 115,55 mmol 232,47 mmol 456,14 mmo1 150 mL 120 30,03 g 22,22 g Piridina 36,58 g O-xileno 115,4 mmo1 231,22 mmol 462,45 mmo1 75 mL 121 30,04 g 22,23 g Piridina 36,55 g O-xileno 115,44 mmol 231,32 mmol 462,07 mmo1 40,0 mL 122 29,98 g 22,18 g piridina 36,37 g nenhum 115,09 mmol 230,8 mmo1 459,8 mmo1 123 30,02 g 22,34 g 4-pico- lina 42,91 g nenhum 115,36 mmol 232,47 mmol 460,75 mmo1 124 30,09 g 22,24 g iso- quino- lina 58,11 g nenhum 20 (continuação)

Ensaio N2 DAF Sulfamida Base Base Solvente 115,63 mmol 231,43 mmol 449,91 mmo1 125 30,01 g 22,18 g 4-pico- lina 42,92 g tetra-hidrona-ftaleno 115,32 mmol 230,8 mmo1 460,86 mmo1 4 0 mL 126 30,01 g 22,17 g 4-pico- lina 42,8 g tetra-hidrona-ftaleno 115,32 mmol 230,7 mmo1 459,57 mmo1 41 mL 127 29,99 g 22,34 g Dimetil-butil-amina 59,95 g tetra-hidrona-ftaleno 115,24 mmol 232,47 mmol 757,9 mmo1 4 0 mL 128 30,02 g 22,22 g piridina 36,56 g tetra-hidrona-ftaleno 115,36 mmol 231,22 mmol 462,2 mmo1 4 0 mL 129 29,95 g 22,32 g piridina 36,45 g éter difeni-lico 115,09 mmol 232,26 mmol 460,81 mmo1 41 mL 21 (continuação)

Ensaio N2 DAF Sulfamida Base Base Solvente 130 30,02 g 22,34 g 4-pico- lina 43,03 g éter difeni-lico 115,36 mmol 232,47 mmol 462,04 mmo1 40,5 mL 131 29,99 g 22,24 g 4-pico- lina 42,94 g O-xileno 115,24 mmol 231,43 mmol 461,08 mmo1 4 0 mL 132 30,03 g 2 2,5 g piridina 36,12 g O-xileno 115,4 mmo1 234,31 mmol 456,64 mmo1 4 0 mL 133 10,04 g 7,38 g Isoqui- nolina 20,05 g O-xileno 38,58 mmo1 76,8 mmo1 155,23 mmo1 5 0 mL 134 30,05 g 22,21 g 4-t-butil-piridina 62,3 g O-xileno 115,47 mmol 231,11 mmol 460,76 mmo1 4 0 mL 135 30,08 g 22,45 g iso- quino- lina 59,65 g éter difeni-lico 115,59 mmol 233,61 mol 461,83 mmo1 40,5 mL 136 60,08 g 44,28 g 4-pico- lina 85,91 g O-xileno 22 (continuação)

Ensaio N2 DAF Sulfamida Base Base Solvente 230,87 mmol 460,77 mmol 922,47 mmo1 75 mL 137 59,99 g 44,44 g Piridina 73,04 g O-xileno 230,53 mmol 462,43 mmol 923,39 mmo1 75 mL 138 30,04 g 2 2,5 g 4-t-butil-piridina 46,66 g O-xileno

Tabela 2

Ensaio N2 Tempo (min) Temp. (2C) 101 ~65 128-140 102 60 135-136 103 65 132-136 104 60 138-139 105 60 134-137 106 65 130-136 107 60 124-133 108 Não disponível 130-140 109 80 99-114 110 55 133-135 111 45 130-133 112 50 130-134 113 60 135-137 114 60 134-136 23 (continuação)

Ensaio N2 Tempo (min) Temp. (2C) 115 62 133-137 116 60 134-135 117 62 135-139 118 60 134-136 119 62 141-146 120 62 130-135 121 60 131-133 122 69 132-134 123 60 150-156 124 62 142-144 125 62 153-157 126 55 130-140 127 60 109-112 128 61 137-141 129 58 139-145 130 67 136-140 131 62 134-144 132 60 130-138 133 60 140-135 134 64 133-132 135 57 130-134 136 64 130-138 137 60 130-132 138 34 130-149 139 41 25-120

Exemplo A2

Ensaios Experimentais Na 140-147; Base de Piridina:

Foram realizadas oito experiências para avaliar efeitos combinados de volume de solvente, tempo de reacção e temperatura de reacção na síntese de um passo de topiramato, começando com diacetona-frutose (DAF).

Foi combinada DAF com sulfamida, piridina e com o volume escolhido de solvente o-xileno (nas quantidades listadas na Tabela 3) num balão de fundo redondo de 1 litro. 0 balão carregado foi depois submerso num banho de óleo pré-aquecido à temperatura externa escolhida, e a mistura de reacção aqitada e aquecida à temperatura de reacção escolhida, onde foi mantida durante o tempo escolhido antes do balão ser removido do banho de óleo e arrefecido até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois extraída duas vezes com NaOH a 1 M (porções de 75 mL). Os extractos aquosos foram combinados e neutralizados com HC1 a 6 M para induzir a cristalização do produto. O produto precipitou como um óleo em todos os casos. 0 óleo foi agitado de um dia para o outro para se tornar em cristais filtráveis. Os sólidos resultantes foram secos sob vácuo durante 16-18 horas a 50 °C. 0 produto seco foi analisado por HPLC.

Após o processo acima, as oito experiências foram realizadas com condições experimentais como listadas na Tabela 3 e 4 abaixo. Todos os ensaios experimentais produziram o produto de topiramato. 25

Tabela 3

Base de Piridina Ensaio N2 DAF Sulfamida Base o-Xileno 140 30,01 g 22,24 g 36,56 g 7 5 mL 115,32 mmo1 231,43 mmo1 462,2 mmo1 141 30,03 g 22,37 g 36, 78 g 75,5 mL 115,4 mmo1 232,78 mmo1 464,98 mmo1 142 30,01 g 22,58 g 36,5 g 75,5 mL 115,32 mmo1 234,96 mmo1 461,44 mmo1 143 30,12 g 22,44 g 36,68 g 7 5 mL 115,74 mmol 233,51 mmo1 463,72 mmo1 144 30 g 22,34 g 36,88 g 4 0 mL 115,28 mmo1 232,47 mmo1 466,25 mmo1 145 30,05 g 22,31 g 36,51 g 4 0 mL 115,47 mmol 232,15 mmo1 461,57 mmo1 146 30,03 g 22,24 g 36,6 g 4 0 mL 115,4 mmo1 231,43 mmo1 462,71 mmo1 147 30,07 g 22,34 g 36,61 g 4 0 mL 115,55 mmo1 232,47 mmo1 462,83 mmo1

Tabela 4

Ensaio N2 Tempo (min) Temp. (2C) 140 60 130,0-133,4 141 30 130,0-132,7 142 60 130,0-134,3 143 30 130,0-134,7 144 30 130,0-130,3 145 60 130,0-134,9 26 (continuação)

Ensaio N2 Tempo (min) Temp. (2C) 146 60 130,0-132,8 147 30 130,0-133,9

Exemplo A3

Ensaios Experimentais N2 148-156: Base de t-Butilpiridina:

Foram realizadas nove experiências para avaliar os efeitos combinados de equivalentes de base, temperatura de reacção e tempo de reacção na síntese de um passo de topiramato utilizando 4-terc-butilpiridina e começando com diacetona-frutose (DAF).

Foi combinada DAF com sulfamida, 4-terc-butilpiridina (nas quantidades listadas na Tabela 4) e 40 mL de o-xileno num balão de fundo redondo de 500 mL. A mistura de reacção foi agitada e aquecida à temperatura de reacção escolhida num banho de óleo durante cerca de 19-23 minutos. A mistura de reacção foi mantida à temperatura de reacção escolhida durante o tempo escolhido e, depois, rapidamente arrefecida até 25 °C. A mistura de reacção

foi extraída duas vezes com NaOH a 1 M (porções de 75 mL) . Os extractos aquosos foram combinados e neutralizados utilizando HC1 a 6 M para induzir a cristalização do produto. 0 produto precipitou como um óleo em todos os casos que foi agitado, de um dia para o outro, para se tornar em cristais filtráveis. Os cristais foram secos sob vácuo durante 16-18 horas a 50 °C. O produto seco foi analisado por HPLC. 27 experiências foram listadas na Tabela 5 produziram o produto

Após o processo acima, as nove realizadas com condições experimentais como e 6 abaixo. Todos os ensaios experimentais de topiramato.

Tabela 5

Base de 4-t-butilpiridina Ensaio N2 DAF Sulfamida Base o-Xileno 148 30,16 g 22,42 g 47, 07 g 4 0 mL 115,9 mmo1 231,4 mmo1 348,1 mmo1 149 30,20 g 22,21 g 15,67 g 4 0 mL 116,05 mmo1 231,1 mmo1 115,9 mmo1 150 30,12 g 22,16 g 47,03 g 4 0 mL 115,7 mmol 230,6 mmo1 347,8 mmo1 151 30,23 g 22,12 g 31,19 g 4 0 mL 116,2 mmo1 230,2 mmo1 231,7 mmo1 152 30,10 g 22, 75 g 46, 76 g 4 0 mL 115,7 mmol 236,8 mmo1 345,8 mmo1 153 30,03 g 22,42 g 15,76 g 4 0 mL 115,4 mmo1 233,3 mmo1 116,6 mmo1 154 30,23 g 22,24 g 46,83 g 4 0 mL 116,2 mmo1 231,5 mmo1 346,4 mol 155 30,15 g 22,49 g 46,85 g 4 0 mL 115,9 mmo1 234,1 mmo1 346, mmo1 156 30,08 g 22,24 g 15,60 g 4 0 mL 115,6 mmo1 231,5 mmo1 115,4 mmo1 28

Tabela 6

Ensaio N2 Tempo (min) Temp. (2C) 148 44 130,0-150,5 149 60 110,0-126,6 150 60 110,0-129,0 151 28 130,1-146,6 152 29 130,0-151,6 153 15 130,0-141,5 154 30 130,1-143,4 155 15 110,1-117,4 156 30 110,1-113,7

Exemplo A4

Foram realizadas experiências múltiplas para avaliar o efeito do solvente e da base no processo de um passo para a preparação de topiramato. As condições experimentais foram como listadas nas Tabelas 7 e 8, com processos experimentais para os ensaios individuais como descritos abaixo.

Ensaio N2 157, 158, 160, 164-166: DAF e sulfamida (nas quantidades como na Tabela 8) foram transferidas para um tubo de ensaio. 0 solvente escolhido e a base escolhida (nas quantidade como listadas na Tabela 7) foram depois adicionadas à mistura DAF/sulfamida. A mistura de reacção foi depois agitada e aquecida, com a mistura de reacção mantida 29 à temperatura seleccionada (ver Tabela 8) durante o tempo seleccionado (ver Tabela 8), após o qual a camada superior foi amostrada e analisada por HPLC.

Ensaio Ne 159, 188-198: DAF, sulfamida, o-xileno e a quantidade especificada da base escolhida (ver Tabelas 7 e 8) foram transferidas para um balão de fundo redondo de 500 mL. A mistura de reacção foi depois agitada e aquecida, com a mistura mantida à temperatura escolhida durante o tempo escolhido (ver Tabela 8) com um banho de óleo. A mistura de reacção foi removida do óleo quente, arrefecida até à temperatura ambiente e depois extraída duas vezes com NaOH a 1 M (porções de 75 mL) . Os extractos aquosos foram combinados e neutralizados utilizando HC1 a 6 M para induzir a cristalização do produto. Os sólidos resultantes foram secos sob vácuo durante 16-18 horas a 50 °C. O produto seco foi analisado por HPLC.

Ensaio Nfi 161-163 DAF, sulfamida, 4-picolina e o solvente escolhido (nas quantidades como na Tabela 7 e 8) foram transferidos num balão de fundo redondo de 250 mL. O balão foi colocado um banho de óleo aquecido e a mistura agitada à temperatura fixa seleccionada, durante o tempo de reacção seleccionado (ver Tabela 8). A mistura de reacção foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e extraída duas vezes com NaOH a 1 M (porções de 75 mL). Os extractos aquosos foram neutralizados com HC1 a 6 M e depois mantidos à temperatura ambiente, de um dia 30 para o outro, para permitir o produto cristalizar. Os sólidos cristalinos resultantes foram filtrados e secos durante 16-18 horas num forno de vácuo a 50 °C. O produto foi depois analisado por HPLC.

Nota: Embora fosse esperado produto no ensaio N° 162, o produto não cristalizou e não foi, deste modo, analisado; o produto do ensaio N° 163 foi um sólido pegajoso.

Ensaio Nfi 167-172: O solvente seleccionado na quantidade seleccionada (ver Tabela 7) foi transferido para um tubo de ensaio de 125 mL conjuntamente com piridina (nas quantidades como na Tabela 7) e a solução resultante aquecida à temperatura escolhida. Uma mistura pré-pesada de DAF e sulfamida (nas quantidades como na Tabela 8) foram depois adicionadas conjuntamente com lavagens de transferência de solvente (cerca de 2 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura escolhida durante o tempo escolhido (ver Tabela 8), após o qual a camada superior foi amostrada (algumas misturas formaram uma segunda camada escura, pequena) e analisada por HPLC.

Ensaio Ns 173 DAF, sulfamida, piridina e xilenos mistos (nas quantidades como listadas nas Tabelas 7 e 8) foram transferidos para um balão de fundo redondo de 1000 mL num banho de óleo pré-aquecido (140 °C) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura de reacção, seleccionada durante 90 minutos. 0 balão foi removido 31 do banho de óleo e o calor residual utilizado para destilar cerca de 22 g de liquido da mistura de reacção. A mistura de reacção foi extraída com três porções (90 mL, 30 mL e 10 mL) de NaOH a 0,35 M. Foi adicionado HC1 a 1 N (50 mL) aos extractos aquosos, resultando na formação de um óleo. A mistura foi agitada para transformar o óleo em cristais filtráveis. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos num forno de vácuo durante 16 horas a 50 °C. 0 produto foi depois analisado por análise de HPLC.

Ensaio N2 174-180: DAF, sulfamida, piridina e o solvente escolhido (nas quantidades como listadas nas Tabelas 7 e 8) foram transferidos para um balão de fundo redondo de 500 mL. A mistura de reacção foi depois agitada e aquecida num banho de óleo à temperatura alvo. A mistura de reacção foi mantida a cerca da temperatura alvo (listada na Tabela 8) durante o tempo seleccionado (ver Tabela 8), removida do óleo quente e arrefecida até cerca da temperatura ambiente. À mistura de reacção foi depois adicionada água (100 mL) , água e/ou outros solventes (MeOH, NaOH a 0,5 M ou o solvente de reacção) como necessário, para conseguir uma mistura heterogénea consistindo de duas camadas líquidas límpidas. Foi depois realizada análise de GC em ambas as camadas.

Ensaio N2 181-183 DAF, sulfamida, 4-terc-butilpiridina e o solvente seleccionado (nas quantidades como listadas nas Tabelas 7 e 8) 32 foram transferidos para um balão de fundo redondo de 500 mL. A mistura de reacção foi depois colocada no banho de óleo e agitada enquanto aquecida à temperatura de reacção seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabela 8). A mistura de reacção foi depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois extraída com os solventes apropriados para produzir duas camadas líquidas límpidas (para o ensaio 181 os solventes da extracção foram água (125 mL) e xilenos mistos (25 mL); para o ensaio 182 os solventes de extracção foram água (150 mL) e metanol (25 mL) ; para o ensaio 183 o solvente de extracção foi NaOH a 0,3 M (100 mL) ) . Foi realizada análise de GC em amostras líquidas de ambas as camadas.

Ensaio N2 184 DAF, sulfamida, dimetilbutilamina e 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno (nas quantidades como listadas nas Tabelas 7 e 8) foram transferidos para um balão de fundo redondo de 250 mL. O balão foi colocado num banho de óleo aquecido (136 °C) e a

mistura agitada, enquanto aquecida à temperatura seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabela 8). A mistura de reacção foi arrefecida até cerca da temperatura ambiente e depois extraída duas vezes com NaOH a 1 M (porções de 75 mL). Os extractos aquosos foram neutralizados utilizando HC1 a 6 M e agitados durante 2 horas para permitir a cristalização. Os cristais foram recolhidos por filtração e depois secos durante cerca de 17 horas e 45 minutos num forno de vácuo a 52 °C. O produto foi depois testado por análise de HPLC. 33

Ensaio Na 185-187 DAF, sulfamida, isoquinolina e o solvente escolhido (nas quantidades como listadas nas Tabelas 7 e 8) foram transferidos para um balão de fundo redondo de 250 mL. A mistura de reacção foi depois colocada num banho de óleo e agitada enquanto aquecida à temperatura de reacção seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabela 8) . A mistura de reacção foi arrefecida até cerca da temperatura ambiente e depois extraída duas vezes com NaOH a 1 M (porções de 75 mL) . Os extractos aquosos foram neutralizados com HC1 a 6 M e deixados repousar à temperatura ambiente durante vários dias para facilitar a cristalização. Os cristais foram recolhidos por filtração e depois secos durante cerca de 16-18 horas num forno de vácuo a 50 °C. O produto seco foi analisado por análise de HPLC.

Nota: Todos os ensaios experimentais produziram o produto de topiramato, excepto como aqui assinalado. Observou-se a formação de uma emulsão durante a extracção do Ensaio Experimental N° 187 e embora fosse esperado produto de topiramato, não foi recolhido produto. O produto recolhido dos Ensaios Experimentais N° 187, 191, 194 e 197 foi esperado ser topiramato, mas não analisado.

As Tabelas 7 e 8 abaixo listam as condições de ensaio dos processos experimentais acima descritos. Excepto como acima assinalado, todos os ensaios experimentais produziram o produto de topiramato. 34

Tabela 7

Ensaio N2 Base Base (g) Solvente Solvente (mL) 157 Imidazole 1, 01 p-Xileno 15, 1 158 4-(Dimetilamino)-piridina 1, 77 p-Xileno 15,2 159 4-(Dimetilamino)-piridina 42,08 o-Xileno 40 160 4-Picolina 1,38 p-Xileno 15 161 4-Picolina 42, 48 o-Xileno 150 162 4-Picolina 42,92 Tetra-hidro-naftaleno 40 163 4-Picolina 43,03 Éter Difenilico 40,5 164 2,6-Lutidina 1,55 p-Xileno 15 165 Piridina 1, 15 p-Xileno 15 16 6 Piridina 14, 7 piridina 15 167 Piridina 1,17 1-Metil-2-pirrolidinona 15 168 Piridina 1, 14 Tolueno 15 169 Piridina 1, 15 4-Metil-2-pentanona 15 170 Piridina 1, 15 Benzonitrilo 15 171 Piridina 1, 15 p-Xileno 15, 1 172 Piridina 1,17 Dimetil-formamida 15 173 Piridina 17,29 xilenos mistos 300 174 Piridina 18,23 Mesitileno 150 175 Piridina 18,22 o-Xileno 150 35 (continuação)

Ensaio N2 Base Base (g) Solvente Solvente (mL) 176 Piridina 18,22 Tetrametileno-sulfona 150 177 Piridina 18,22 Bifenilo 150g 178 Piridina 18,20 Tetra-hidro-naftaleno 150 179 Piridina 18,23 Éter Difenilico 151 180 Piridina 12,17 3:1 de Éter Difenilico: Bifenilo 100, 0 4g 181 4-terc-Butilpiridina 31,17 xilenos mistos 150 182 4-terc-Butilpiridina 4-terc-Butilpiridina 75 183 4-terc-Butilpiridina 20, 78 mesitileno 100 184 Dimetilbutilamina 59,95 Tetra-hidro-naftaleno 40 185 isoquinolina 58,11 isoquinolina — 186 isoquinolina 20,05 o-Xileno 50 187 isoquinolina 59,65 Éter Difenilico 40,5 188 Tributilamina 85, 49 o-Xileno 40 189 Dimetil-benz ilamina 62,33 o-Xileno 40 190 Dimetildodecil-amina 98,42 o-Xileno 40 191 Hexadecilamina 83,62 o-Xileno 40 36 (continuação)

Ensaio Na Base Base (g) Solvente Solvente (mL) 192 Dimetiltetradecil-amina 111,22 o-Xileno 40 193 Dimetil-hexadecil-amina 124,30 o-Xileno 40 194 Dimetiloctadecil-amina 137,13 o-Xileno 40 195 morfolina 30,30 o-Xileno 40 196 pirrolidina 25, 74 o-Xileno 40 197 ureia 20,29 o-Xileno 40 198 (nenhuma) — o-Xileno 40

Tabela 8

Ensaio Na DAF (g) Sulfamida (g) Tempo (min) Temp. Alvo (2C) 157 0, 76 0,84 30 115 158 0, 74 0,84 30 115 159 30,21 22,21 30 130 160 0, 76 0,84 30 115 161 30,07 22,34 62 140 162 30,01 22, 18 62 150 163 30,02 22,34 67 140 164 0, 75 0,84 30 115 165 0, 76 0,84 30 115 166 0, 74 0, 84 30 115 167 0, 73 0,83 31 115 37 (continuação)

Ensaio N2 DAF (g) Sulfamida (g) Tempo (min) Temp. Alvo (2C) 168 0, 75 0,85 30 115 169 0, 75 0,84 30 115 170 0, 76 0, 85 30 115 171 0, 77 0, 85 30 115 172 0, 76 0,83 30 115 173 15, 02 19, 46 90 130 174 15, 02 11, 08 60 130 175 15, 05 11,07 60 130 176 15, 01 11,08 60 130 177 15, 04 11, 08 60 130 178 15, 02 11, 08 60 130 179 15, 03 11,07 60 130 180 10,03 7,38 60 140 181 15, 03 11, 08 60 130 182 7, 49 5,53 60 130 183 10 7,38 60 150 184 29,99 22,34 60 110 185 30,09 22,24 62 140 186 10, 04 7,38 60 140 187 30,08 22, 45 57 130 188 30,05 22,31 30 130 189 30,03 22,22 30 140 190 30,17 22,26 30 130 191 30,09 22,04 30 130 192 30,1 22,21 30 130 193 30,11 22,28 30 130 194 30,18 22,33 30 130 195 30,06 22,26 30 130 38 (continuação)

Ensaio Ns DAF (g) Sulfamida Tempo Temp. Alvo (g) (min) (eC) 196 30,01 22,26 30 130 197 30,13 22,32 30 130 198 30,02 22, 16 30 130

Exemplo A5

Foi preparado topiramato de acordo com o processo da presente invenção. Estão listados abaixo os processos experimentais para as experiências. As tabelas 9 e 10 que se seguem listam as condições experimentais detalhadas.

Experiência 2:

DAF, sulfamida, piridina e o-xileno, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. 0 reactor foi aquecido a uma temperatura de manga de cerca de 155 °C e mantido nessa temperatura durante 30 minutos. O reactor foi arrefecido até 60 °C e a destilação foi iniciada sob vácuo, com a destilação mantida até não haver líquido restante para destilar. Foi adicionado NaOH a 1 M para separar a mistura de reacção em camadas. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um funil de separação. Foi adicionado NaOH a 1 M para separar mais as camadas. Novamente, a camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foi adicionado HC1 a 6 M para neutralizar a solução a pH 7. O 39 produto cristalizado foi filtrado e depois seco para produzir topiramato.

Experiências 3-8, 19-21: DAF, sulfamida, piridina e o-xileno, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. 0 reactor foi aquecido e mantido à temperatura seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabela 10), depois arrefecido rapidamente até 65 °C. Uma vez arrefecido, foi aplicado vácuo, resultando na destilação de alguma quantidade de líquidos orgânicos. A temperatura durante a destilação foi mantida entre 55 °C e 75 °C. Após destilação, alguma quantidade (0 a 200 mililitros) de NaOH (de força 1 M a 3,5 M) foi adicionada para separar a mistura de reacção em duas fases separáveis, orgânica no topo e aquosa no fundo. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foi adicionado ácido (HC1 a 6 M) para neutralizar a mistura de reacção a pH 7. O produto cristalizado após neutralização foi filtrado e depois seco para produzir topiramato.

Experiência 9: DAF, sulfamida, piridina e o-xileno, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. O reactor foi aquecido à temperatura seleccionada. O reactor foi mantido à temperatura máxima para a quantidade de tempo seleccionada (ver Tabelas 9 e 10) e depois arrefecido rapidamente até 65 °C. Uma vez arrefecido, foi aplicado vácuo,

resultando na destilação de alguns dos líquidos orgânicos. A 40 temperatura durante a destilação foi mantida entre 55 °C e 75 °C. Após destilação foi adicionado NaOH a 3,5 M para separar a mistura de reacção em duas fases separáveis, orgânica no topo e aquosa no fundo. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foi depois adicionado ao reactor piridina (40 mL) . Foi adicionado ácido (HC1 a 6 M) para neutralizar a mistura de reacção a cerca de pH 7. O produto cristalizado após neutralização foi depois filtrado e seco para produzir topiramato.

Experiências 10, 15-17: DAF, sulfamida, piridina e o-xileno, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. 0 reactor foi aquecido à temperatura seleccionada. 0 reactor foi mantido à temperatura seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabelas 9 e 10) e depois arrefecido rapidamente até 65 °C. Uma vez arrefecido, foi adicionado NaOH a 3,5 M para separar a mistura de reacção em duas fases separáveis, orgânica no topo e aquosa no fundo. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foram aplicados vácuo e calor para remover por destilação o líquido aquoso. Foi adicionado ácido (HC1 a 6 M) para neutralizar a mistura de reacção a cerca de pH 7. Se o produto não cristalizasse após neutralização, era adicionada mais água: para a Experiência N° 15 foram adicionados 350 mL de água; para a experiência N° 16 foram adicionados 390 mL de água; para a Experiência N° 17 foram adicionados 120 mL de água. Quando o produto cristalizou, foi filtrado e seco para produzir topiramato. 41

Experiência 11: DAF, sulfamida, piridina e o-xileno, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. 0 reactor foi aquecido à temperatura seleccionada, mantido nesta temperatura durante o tempo seleccionado (ver Tabelas 9 e 10) e depois arrefecido rapidamente até 65 °C. Uma vez arrefecido, foi adicionado NaOH a 3,5 M para separar a mistura de reacção em duas fases separáveis, orgânica no topo e aquosa no fundo. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foram aplicados vácuo e calor resultando na destilação de algum liquido aquoso. O reactor foi aquecido a 60 °C e foi adicionado ácido (HC1 a 6 M) para neutralizar a mistura de reacção a pH 7. O reactor foi arrefecido até 1,5 °C e depois foi adicionada água até se formarem cristais. 0 produto cristalizou e foi depois filtrado e seco para produzir topiramato.

Experiências 12-14: DAF e sulfamida, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. O reactor foi aquecido à temperatura seleccionada. O reactor foi mantido à temperatura seleccionada durante o tempo seleccionado (ver

Tabelas 9 e 10) e depois arrefecido rapidamente até cerca da temperatura ambiente. Uma vez arrefecido, foi adicionado NaOH a 3,5 M para separar a mistura de reacção em duas fases separáveis, orgânica no topo e aquosa no fundo. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foi adicionado ácido (HC1 a 6 M) para neutralizar a mistura de reacção a cerca de pH 7. O produto cristalizou após 42 neutralização e foi depois filtrado e seco para produzir topiramato.

Experiência 18: DAF, sulfamida, piridina e o-xileno, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. 0 reactor foi aquecido à temperatura seleccionada. 0 reactor foi mantido à temperatura seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabelas 9 e 10) e depois arrefecido rapidamente até 65 °C. Uma vez arrefecido, foi adicionado NaOH a 3,5 M para separar a mistura de reacção em duas fases separáveis, orgânica no topo e aquosa no fundo. A camada aquosa inferior foi drenada e transferida para um reactor limpo. Foram aplicados vácuo e calor para remover por destilação cerca de metade do liquido aquoso. A solução aquosa restante foi drenada e transferida para um copo. Foi adicionado HC1 a 6 M (60 mL) ao reactor limpo. A mistura de reacção e HC1 a 6 M adicionais foram doseados no reactor para manter o pH cerca de 7. Foi adicionada água para induzir a cristalização. O produto cristalizou e foi depois filtrado e seco para produzir topiramato.

Experiência 19: DAF, sulfamida e piridina, nas quantidades como listadas na Tabela 9 abaixo, foram carregados num reactor de 1 litro. O reactor foi aquecido à temperatura seleccionada. O reactor foi mantido à temperatura seleccionada durante o tempo seleccionado (ver Tabelas 9 e 10) e depois arrefecido rapidamente. Uma vez arrefecido até 22 °C, foi adicionado NaOH a 3,5 M para separar a 43 mistura de reacção em fases separáveis. Três quintos da camada aquosa foram drenados e transferidos para um reactor limpo. Foi depois adicionado ácido (HC1 a 6 M) para neutralizar a mistura de reacção a cerca de pH 7. Foram adicionados 100 mL de água à mistura de reacção. O produto cristalizou e foi depois filtrado e seco para produzir topiramato.

Tabela 9

Ensaio Na DAF (g) (mmol) Sulfamlda (g) (mmol) Piridina (g) (mmol) O-xileno (mL) Temp. da Manga (aC) 2 29,97 22,26 36,50 40,0 155 115,17 231,63 461,44 3 100,01 73, 86 121,40 134, 0 145 384,31 768,57 1534,77 4 99, 98 73, 85 121,78 134, 0 145 384,20 768,47 1539,57 5 100,04 78,21 121,82 133, 0 145 384,43 813,84 1540,08 6 99, 98 73, 80 121,49 132,5 145 384,20 767,95 1535,90 7 99,99 73, 93 121,66 134, 0 145 384,24 769,30 1538,05 8 99, 94 72,52 121,43 132, 0 145 384,04 754,63 1535,15 9 100,01 73,50 12, 11 134, 0 145 384,31 764,83 153,10 10 100,01 73,86 121,84 132,0 145 384,31 768,57 1540,33 44 (continuação)

Ensaio DAF Sulfamida Piridina O-xileno Temp. da N2 (g) (g) (g) (mL) Manga (mmol) (mmol) (mmol) (~ C) 11 100,07 73,89 121,23 132,0 145 384,54 768,89 1532,62 12 100,01 73,87 0,00 0,0 145 384,31 768,68 0,00 13 100,02 73, 72 0,00 0,0 145 384,35 767,12 0,00 14 100,10 73, 74 0,00 0,0 145 384,66 767,33 0,00 15 99,97 73, 79 121,81 133,0 145 384,16 767,85 1539,95 16 100,12 73,94 121,49 134, 0 145 384,74 769,41 1535,90 17 9 9,99 73,60 121,49 n/r n/r 384,24 765,87 1535,90 18 9 9,99 73,88 122,00 135, 0 145 384,24 768,78 1542,35 19 100,04 73,45 121,74 0,0 145 384,43 764,31 1539,06 20 100,00 73,87 121,43 134, 0 n/r 384,28 768,68 1535,15 21 99, 95 73,45 121,12 132,0 145 384,08 764,31 1531,23 45

Tabela 10

Ensaio Tempo de Reacção Temp. de Reacção N2 (min) (~ C) 2 30 130-134 3 30 130-135 4 45 130-136 5 45 130-134 6 43 130-134 7 45 130-134 8 45 130-135 9 48 130-133 10 45 130-134 11 57 130-134 12 60 130-142 13 45 130-143 14 44 130-142 15 45 130-133 16 45 130-134 17 45 13 0-n/r 18 45 130-134 19 45 130-133 20 n/r 130 n/r 21 45 130 n/r n/r indica que nao foi registado a gama total de temperatura ou o tempo total de reacção. 46

Exemplo A6

Foram misturados diacetona-fructose (DAF) (780 kg; 780 kg, Lote 1 e 2), piridina (950,6 kg; 950,0 kg) e xilenos (1950 L; 1950 L) num tanque e a solução foi transferida para um reactor com sulfamida (575 kg; 575 kg) . A mistura foi aquecida até 128-133 °C por aquecimento progressivo. Mais especificamente, a mistura foi aquecida desde 30 a 65 °C em 80 minutos, depois desde 65 a 95 °C em 60 minutos, seguido por aquecimento desde 95 a 113 °C em 60 minutos e 113 a 125 °C em 85 minutos. A temperatura da manga do reactor foi aumentada com incrementos de 5 °C para aquecer o lote a 128-133 °C durante 30 minutos e depois mantida à temperatura durante 30 minutos. A mistura de reacção foi depois arrefecida a uma velocidade de 30 °C por hora até 40 °C. À mistura foi depois adicionada água purificada (1243 L; 1240 L) . A mistura foi arrefecida até 20 °C antes de ser adicionada uma solução de NaOH a 50% (436 kg; 437 kg) . As camadas orgânicas e aquosas (camadas de produto) foram separadas e a camada aquosa foi filtrada e transferida para outro reactor. A camada orgânica foi rejeitada. Foi adicionado água purificada (1400 L; 1400 L) à mistura aquosa e os orgânicos residuais (piridina e xileno) e a água foram removidos por destilação sob vácuo. A destilação foi parada após ter-se destilado um volume conhecido (784 L; 784 L) . Foi adicionado ácido acético glacial (214,5 kg; 224, 4 kg) para neutralizar a solução a pH 7. A mistura foi nucleada com germes cristalinos de topiramato (1,0 kg; 1,0 kg) e foi arrefecida até 0-5 °C para cristalizar o topiramato em bruto. O topiramato em bruto molhado (730 kg; 803,8 kg de rendimento molhado) foi centrifugado e recolhido.

Enquanto a descrição antecedente ensina os princípios da presente invenção, com exemplos proporcionados a título ilustrativo, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações habituais como provenientes do âmbito das seguintes reivindicações e suas equivalentes.

Lisboa, 26 de Março de 2009 48

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I)

em que X é seleccionado de CH2 ou 0; R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-4,· R3, R4, R5 e R6 são cada independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi_4 e, quando X for CH2, R5 e R6 podem ser grupos alceno ligados para formar um anel de benzeno e, quando X for 0, R3 e R4 e/ou R5 e R6 conjuntamente podem ser um grupo metilenodioxilo da fórmula:

em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquiloCi-4 ou são alquilo e estão ligados para formar um anel ciclopentilo ou ciclo-hexilo; compreendendo 1 -X

OH (II) HoN—S—NH2 II O

-χ R1 so2-m2 —o R3 (D fazer reagir um composto de fórmula (II) com sulfurildiamida, a uma temperatura elevada, na presença de desde 0 a cerca de 10% de água, para produzir o composto correspondente de fórmula (I).
2. Processo da Reivindicação 1, em que o composto de fórmula (II) é diacetona-frutose.
3. Processo da Reivindicação 2, em que o composto de fórmula (II) é feito reagir com sulfurildiamida num solvente orgânico aprótico.

compreendendo 2 1 Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) 5 . 6. 7. 8. 9 .

fazer reagir um composto de fórmula (lia) com sulfurildiamida, a uma temperatura elevada, na presença de desde 0 a cerca de 10% de água, para produzir o composto correspondente de fórmula (Ia). Processo da Reivindicação 4, em que a sulfurildiamida está presente numa quantidade superior de 0,9 equivalentes. Processo da Reivindicação 5, em que a sulfurildiamida está presente numa quantidade igual a 1,5 a 3 equivalentes. Processo da Reivindicação 4, em que o composto de fórmula (lia) é feito reagir com sulfurildiamida num solvente orgânico aprótico. Processo da Reivindicação 7, em que o solvente orgânico aprótico é uma base orgânica não aquosa. Processo da Reivindicação 8, em que a base orgânica nao aquosa é piridina. Processo da Reivindicação 4, em que a temperatura elevada está na gama de desde 90 °C a 170 °C. 3 10.
11. Processo da Reivindicação 4, em que o composto de fórmula (lia) é feito reagir com sulfurildiamida na presença de desde 0 a 3% de água. Lisboa, 26 de Março de 2009 4