KR20050083838A - 프럭토피라노스 설파메이트 유도체의 연속 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 연속 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6 및 X는 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 토피라메이트의 연속 제조방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 그의 전체내용이 본 원에 참고로 인용되는 2002년 10월 31일 출원된 미국 가출원 제 60/422,558호의 이점을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 일반식 (I)의 프럭토피라노스 설파메이트 유도체의 연속 제조방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R6 및 X는 이후 정의되는 바와 같다.
발명의 배경
일반식 (I)의 설파메이트는 항경련 활성을 나타내는 것으로 밝혀짐에 따라 간질과 같은 증상을 치료하는데 유용한 공지 화합물이다:
상기 식에서,
X는 O 또는 CH2이고,
R1, R3, R4, R5 및 R6은 이후 정의되는 바와 같다.
이 화합물은 이들 화합물의 제조방법을 또한 기술하고 있으며 본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,582,916호 및 4,513,006호에 개시되었다.
상기 언급된 특허에 개시된 일 방법은 식 RCH20H의 알콜을 포타슘 t-부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 약 -20 내지 25 ℃의 온도에서 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에 식 ClSO2NH2 또는 ClSO2NHR1의 클로로설파메이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법이며, 여기에서, R1은 하기 일반식 (II)의 부위이다:
이 방법은 특히 대규모 합성에 있어서 두가지 주 단점을 갖는다. 그중 하나는 이 방법이 NaH 및 DMF를 함께 필요로 하여 발열을 제어할 수 없어 폭발의 여지가 있다는 것이다. 참조: J. Buckley et al., Chemical & Engineering News, July 12, 1982, page 5; 및 G. DeWail, Chemical & Engineering News, Sept. 13, 1982. 다른 단점은 이 방법이 또한 상업적으로 구입할 수 없는 설파밀 클로라이드(ClSO2NH2)를 제조하기 위해 독성이 매우 심하고 부식성인 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)를 사용한다는 것이다.
상기 언급된 미국 특허 제 4,513,006호에 개시된 일반식 (I)의 화합물의 또 다른 제조방법은 식 RCH20H의 알콜을 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 약 -40 내지 25 ℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드중에 식 SO2Cl2의 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 식 RCH2OSO2C1의 클로로설페이트를 제조하는 것을 포함한다. 그후, 식 RCH2OSO2C1의 클로로설페이트를 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 용매중에 약 -40 내지 25 ℃의 온도에서 식 R1NH2의 아민과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 이 방법은 디에틸 에테르, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴 용매를 사용하여 목적하는 일반식 (I)의 최종 생성물을 비교적 낮은 수율로 제공한다.
상기 언급된 두 특허에 개시된 세번째 방법은 식 RCH2OSO2C1의 클로로설페이트(상기에 기술된 바와 같이 형성)를 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 소듐 아지드와 같은 금속 아지드와 반응시켜 식 RCH2OSO2N3의 아지도설페이트를 제공하는 것을 포함한다. 그후, 아지도설페이트를 촉매적 수소화에 의해 R1이 수소인 일반식 (I)의 화합물로 환원시킨다.
상기 방법의 단점은 아지드 화합물 취급시 폭발이 발생할 수 있다는 것이다. 또한, 이 방법은 아지드를 NH2 부위로 환원시키는 것을 포함하는 추가의 화학적 변환을 포함한다.
Maryanoff 등은 미국 특허 제 5,387,700호에서 식 RCH20H의 알콜을 염기의 존재하에 톨루엔, t-부틸 메틸 에테르 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 식 RCH2OSO2C1의 클로로설페이트 중간체를 형성하는 단계를 포함하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 개시하였다. 제 2 단계에서, 식 RCH2OSO2C1의 클로로설페이트를 테트라하이드로푸란, t-부틸 메틸 에테르 및 저급 알칸올(예: 메탄올 또는 에탄올)로 구성된 그룹중에서 선택된 용매중에서 식 R1NH2의 아민과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성한다.
상기 방법의 단점은 일반식 (I)의 화합물이 제 1 반응 수행후, 용매를 제거하고, 생성물을 분리하여 분리한 고체를 제 2 용매중에 재용해시키고 반응시켜 최종 생성물을 수득하는 것으로 구성되는 배치식으로 제조된다는 것이다. 이는 반안정성의 열적으로 불안정한 ROSO2Cl 중간체를 분리하는 것을 필요로 하는 방법이다.
본 발명의 목적은 용매 시스템의 교환을 필요로 하지 않고 용이하게 입수가능한 물질을 사용하며 안전한 조건하에서 수행될 수 있고 반응 공간에 대해 시간당 물질을 비교적 고수율 및/또는 다량으로 제공하는(즉, 소형 장비에서 보다 많은 양의 물질을 제공하는), 일반식 (I) 화합물의 연속식 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은
(A) 일반식 (IV)의 적절히 치환된 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르와 방향족 탄화수소 용매의 혼합물중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하는 제 1 유기 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 일반식 (V)의 화합물을 형성하고;
(B) 일반식 (V)의 화합물을 적어도 단계 (A)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매중에서 일반식 (VI)의 적절히 치환된 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 연속식 방법에 관한 것이다:
단계 (A)
단계 (B)
상기 식에서,
X는 CH2 및 O중에서 선택되고;
R1은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X가 CH2인 경우, R5 및 R6은 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,
X가 O인 경우, R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6은 함께 하기 식의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있고,
여기에서,
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬 또는 알킬이고 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
본 발명은 또한
(Aa) 일반식 (IVa)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르와 방향족 탄화수소 용매의 혼합물중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하는 제 1 유기 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 일반식 (Va)의 화합물을 형성하고;
(Ba) 일반식 (Va)의 화합물을 적어도 단계 (A)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매중에서 암모니아와 반응시켜 상응하는 일반식 (III)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 일반식 (III)의 화합물을 제조하는 연속식 방법에 관한 것이다:
단계 (Aa)
단계 (Ba)
상기 식에서,
X는 O이고;
R1은 수소이며;
R3 과 R4 및 R5 와 R6은 각각 함께 식 을 형성한다.
본 발명은 또한 본 원에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일례는 상술된 방법에 따라 제조된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 일례는 상술된 방법에 따라 제조된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 다른 예는 상술된 방법에 따라 제조된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 간질 치료용 약제를 제조하기 위한, 본 원에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물의 용도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구체예로, 제 2 유기 용매(단계 (B)에 사용)는 제 1 유기 용매(단계 (A)에 사용)와 동일하다. 본 발명의 다른 구체예로, 제 1 유기 용매(단계 (A)에 사용) 및 제 2 유기 용매(단계 (B) 사용)는 둘다 글림이다.
본 원에 사용된 용어 "반응기"는 연속식 반응기, 예를 들어 연속 교반 탱크 반응기(CSTR), 플러그 플로우(plug flow) 반응기, 타워(tower) 반응기 등을 의미한다. 바람직하게, 연속식 반응기는 연속 교반 탱크 반응기이다.
본 원에 사용된 용어 "체류 시간"은 반응기에서 소비된 반응물 입자 또는 반응물의 평균 시간을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든, 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 관계없이 직쇄 및 측쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 명시되지 않으면, "저급"은 알킬에 사용되는 경우 탄소 원자수 1 내지 4의 탄소쇄 구조를 의미한다.
치환체에 언급되는 경우 용어 "독립적으로"는 복수개의 치환체가 가능한 경우, 이들 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
특정 그룹이 "치환된" 경우(예: 알킬, 페닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴), 이 그룹은 치환체 리스트중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험 대상인, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 증상을 경감시키는 것을 포함하여 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 판단되는 동물 또는 인간 조직계에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다.
본 원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 및 특정 성분을 특정된 양으로 배합시 직 간접적으로 형성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
CS 또는 클로로설페이트 = 디아세톤-β-D-프럭토스 클로로설페이트
CSTR = 연속식 교반 탱크 반응기
DAF = 디아세톤-β-D-프럭토스
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
GC = 가스 크로마토그래피
글림 = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
MTBE = 메틸-t-부틸 에테르
SC = 설퍼릴 클로라이드
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
TPM = 토피라메이트.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 연속 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 CH2 및 O중에서 선택되고;
R1은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X가 CH2인 경우, R5 및 R6은 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,
X가 O인 경우, R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6은 함께 하기 식의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있고,
여기에서,
R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬 또는 알킬이고 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
보다 특히, 본 발명은 반응식 1에 요약한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 연속 제조방법에 관한 것이다:
반응식 1
단계 (A)
단계 (B)
따라서, 단계 (A)에서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 일반식 (IV)의 적절히 치환된 화합물 및 염기가 제 1 유기 용매에 용해되고 설퍼릴 클로라이드와 반응된다;
단계 (A)에서, 상응하는 일반식 (V)의 화합물 및 염기 하이드로클로라이드염 침전을 함유하는 용액을 형성하기 위해,
염기는 Na2CO3, K2C03, NaHCO3 등과 같은 무기 염기 또는 삼차 아민 염기, 예컨대 피리딘, 피리딘 유도체, TEA, DIPEA 등과 같은 유기 염기; 바람직하게 유기 삼차 아민 염기, 보다 바람직하게 피리딘이고;
바람직하게 염기는 일반식 (IV)의 화합물 또는 설퍼릴 클로라이드와 반응하지 않으며;
제 1 유기 용매는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하고; 바람직하게, 제 1 유기 용매는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하며; 보다 바람직하게 제 1 유기 용매는 적어도 글림을 포함하고;
설퍼릴 클로라이드는 바람직하게 일반식 (IV)의 화합물 1 몰당 약 0.9 몰을 초과하는 양으로 존재하고; 보다 바람직하게, 일반식 (IV)의 화합물 대 설퍼릴 클로라이드의 몰비는 약 1:0.9 내지 약 1:1.5; 보다 바람직하게 약 1:1.0 내지 약 1:1.05이며;
염기는 바람직하게 일반식 (IV)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하고; 보다 바람직하게, 일반식 (IV)의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:1.05; 보다 바람직하게 약 1:1.05 내지 약 1:1.20; 보다 더 바람직하게 약 1:1.05이고;
반응 온도는 바람직하게 약 50 ℃ 미만, 보다 바람직하게 약 0 내지 약 20 ℃, 가장 바람직하게 약 0 ℃로 유지된다.
본 발명의 일례로, 제 1 유기 용매(단계 (A)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게 제 1 유기 용매(단계 (A)에 사용된)는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택되고, 보다 바람직하게 제 1 유기 용매(단계 (A)에 사용된)는 글림이다.
본 발명의 일례로, 제 1 유기 용매(단계 (A)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매로 구성된 그룹중에서 선택되고, 이때 제 1 유기 용매는 테트라하이드로푸란 또는 t-부틸 메틸 에테르가 아니다.
본 발명의 일례로, 반응 단계 (A)는 제 1 유기 용매에 용해된 일반식 (IV)의 화합물 및 염기를 함유하는 제 1 반응 스트림 및 설퍼릴 클로라이드를 함유하는 제 2 반응 스트림을 연속식 반응기, 바람직하게 CSTR에 연속적으로 공급하여 제 1 유기 용매에 용해된 일반식 (IV)의 화합물 및 염기가 니트(neat) 설퍼릴 클로라이드와 반응하도록 수행된다. 본 발명의 다른 구체예로, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IV)의 화합물 및 염기를 용해시키기 위하여 사용된 용매와 동일한 유기 용매(즉 제 1 유기 용매)에 용해된다.
바람직하게, 일반식 (V)의 화합물 및 염기 하이드로클로라이드 염을 함유하는 용액을 공지된 방법에 따라 여과하여 침전을 제거한다.
바람직하게, 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 용액을, 예를 들어 용매 증발(예컨대 필름 강하 또는 와이프된 필름 증발), 또는 진공 증류에 의한 바와 같이 공지된 배치 또는 연속식 방법에 의해 농축하여 일반식 (V)의 화합물의 농축물을 수득한다. 본 발명의 일례로, 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 용액을 최초 용액 매스 미만, 또는 동일 내지 약 절반으로 농축한다. 본 발명의 다른 예로, 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 용액을 오일로 농축한다.
일반식 (IV)의 화합물을 약 1 당량을 초과하는 설퍼릴 클로라이드와 반응시키는 경우, 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 용액을 바람직하게 공지된 배치 또는 연속식 방법으로 농축하여 용매 매스의 적어도 약 70%를 제거한다.
일반식 (IV)의 화합물을 약 1 당량의 설퍼릴 클로라이드와 반응시키는 경우, 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 용액을 바람직하게 공지된 배치 또는 연속식 방법으로 농축하여 용매 매스의 적어도 약 20%를 제거한다.
본 발명의 일례로, 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 용액을 처리하여 휘발성분을 제거한다. 적합한 처리로는 진공 증류, 농축, 스트리핑, 활성탄 또는 다른 흡착제 통과 등을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다.
일반식 (V)의 화합물의 농축물을 바람직하게는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함한 적어도 단계 (A)에 사용된 용매(즉 제 1 유기 용매)를 포함하는 제 2 유기 용매에 용해시킨다. 바람직하게, 일반식 (V)의 화합물의 농축물을 상기 단계 (A)에 사용된 동일한 유기 용매에 용해시킨다.
바람직하게, 일반식 (V)의 화합물의 농축물을 약 2:1 내지 약 10:1, 보다 바람직하게는 약 6:1의 용매 대 일반식 (V)의 화합물의 최종 매스비로 용해시켜 단계 (B)에 사용하기 위한 일반식 (V)의 화합물을 함유하는 반응 스트림(이후, 제 3 반응 스트림으로 언급)을 제공한다.
단계 (B)에서, 일반식 (V)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 일반식 (VI)의 적절히 치환된 화합물과 반응시킨다.
일반식 (I)의 화합물 및 침전을 함유하는 용액을 형성하기 위해, 적어도 단계 (A)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매에서,
제 2 유기 용매는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하며, 바람직하게, 제 2 유기 용매는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하며; 보다 바람직하게 제 2 유기 용매는 적어도 글림을 포함하고; 보다 더 바람직하게 제 2 유기 용매는 제 1 유기 용매와 동일하며; 보다 더욱 더 바람직하게 제 2 유기 용매는 글림이고;
일반식 (IV)의 화합물은 바람직하게 일반식 (V)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하고; 보다 바람직하게, 일반식 (IV)의 화합물 대 일반식 (V)의 화합물의 몰비는 약 2:1 이상이고; 보다 더 바람직하게는 약 5:1이며;
반응 온도는 바람직하게 약 -30 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게 약 0 내지 약 30 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃로 유지된다.
일반식 (VI)의 화합물이 암모니아 가스인 경우, 암모니아 가스는 바람직하게 반응기에 제어 압 또는 유속으로, 보다 바람직하게는 약 30 psia 이하, 보다 더 바람직하게 약 15 내지 약 20 psia, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 19 psia의 압력으로 공급된다.
본 발명의 일례로, 제 2 유기 용매(단계 (B)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게 제 2 유기 용매(단계 (B)에 사용된)는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택되고, 보다 바람직하게 제 2 유기 용매(단계 (B)에 사용된)는 글림이다.
본 발명의 일례로, 제 2 유기 용매(단계 (B)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매로 구성된 그룹중에서 선택되고, 이때 제 2 유기 용매는 테트라하이드로푸란 또는 t-부틸 메틸 에테르가 아니다.
본 발명의 다른 예로, 제 2 유기 용매(단계 (B)에 사용된)는 단계 (A)에 사용된 용매(즉, 제 1 유기 용매)를 포함한다.
바람직하게, 일반식 (I)의 화합물 및 침전을 함유하는 용액을 공지된 방법에 따라 여과하여 침전을 제거한다.
본 발명의 일례로, 일반식 (I)의 화합물의 제조방법은 두개의 연속식 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 수행된다. 바람직하게, 단계 (A)는 제 1 CSTR 내에서의 체류 시간이 약 1 시간이 되도록 수행된다. 바람직하게, 단계 (B)는 제 2 CSTR 내에서의 체류 시간이 약 3 시간이 되도록 수행된다. 바람직하게, 단계 (B)는 제 3 반응 스트림 및 일반식 (VI)의 화합물이 표면위에서 CSTR로 도입되도록 수행된다.
본 발명은 또한 반응식 2에 요약한 바와 같은 일반식 (III)의 화합물(토피라메이트로도 알려져 있다)의 연속 제조방법에 관한 것이다:
반응식 2
단계 (Aa)
단계 (Ba)
따라서, 단계 (Aa)에서, 디아세톤 프럭토스로도 알려져 있는 화합물인 일반식 (IVa)의 화합물 및 염기가 제 1 유기 용매에 용해되고 설퍼릴 클로라이드와 반응된다;
단계 (Aa)에서, 상응하는 일반식 (Va)의 화합물 및 염기 하이드로클로라이드염 침전을 함유하는 용액을 형성하기 위해,
염기는 Na2CO3, K2C03, NaHCO3 등과 같은 무기 염기 또는 삼차 아민 염기, 예컨대 피리딘, 피리딘 유도체, TEA, DIPEA 등과 같은 유기 염기; 바람직하게 유기 삼차 아민 염기, 보다 바람직하게 피리딘이고;
바람직하게 염기는 일반식 (IVa)의 화합물 또는 설퍼릴 클로라이드와 반응하지 않으며;
제 1 유기 용매는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하고; 바람직하게 제 1 유기 용매는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하며; 보다 바람직하게 제 1 유기 용매는 적어도 글림을 포함하고; 보다 더 바람직하게 제 1 유기 용매는 글림이고;
설퍼릴 클로라이드는 바람직하게 일반식 (IVa)의 화합물 1 몰당 약 0.9 몰을 초과하는 양으로 존재하고; 보다 바람직하게, 일반식 (IVa)의 화합물 대 설퍼릴 클로라이드의 몰비는 약 1:0.9 내지 약 1:1.5; 보다 바람직하게 약 1:1.0 내지 약 1:1.05이며;
염기는 바람직하게 일반식 (IVa)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하고; 보다 바람직하게, 일반식 (IVa)의 화합물 대 염기의 몰비는 약 1:1.05 이상; 보다 바람직하게 약 1:1.05 내지 약 1:1.20; 보다 더 바람직하게 약 1:1.05이고;
반응 온도는 바람직하게 약 50 ℃ 미만, 보다 바람직하게 약 0 내지 약 20 ℃, 가장 바람직하게 약 0 ℃로 유지된다.
본 발명의 일례로, 제 1 유기 용매(단계 (Aa)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게, 제 1 유기 용매(단계 (Aa)에 사용된)는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택되고, 보다 바람직하게 제 1 유기 용매(단계 (Aa)에 사용된)는 글림이다.
본 발명의 일례로, 제 1 유기 용매(단계 (Aa)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매로 구성된 그룹중에서 선택되고, 이때 제 1 유기 용매는 테트라하이드로푸란 또는 t-부틸 메틸 에테르가 아니다.
본 발명의 일례로, 반응 단계 (Aa)는 제 1 유기 용매에 용해된 일반식 (IVa)의 화합물 및 염기를 함유하는 제 1 반응 스트림 및 설퍼릴 클로라이드를 함유하는 제 2 반응 스트림을 연속식 반응기, 바람직하게 CSTR에 연속적으로 공급하여 제 1 유기 용매에 용해된 일반식 (IVa)의 화합물 및 염기가 니트 설퍼릴 클로라이드와 반응하도록 수행된다. 본 발명의 다른 구체예로, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IVa)의 화합물 및 염기를 용해시키기 위하여 사용된 용매와 동일한 유기 용매(즉 제 1 유기 용매)에 용해된다.
바람직하게, 일반식 (Va)의 화합물 및 염기 하이드로클로라이드 염을 함유하는 용액을 공지된 방법에 따라 여과하여 침전을 제거한다.
바람직하게, 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 용액을, 예를 들어 용매 증발(예컨대 필름 강하 또는 와이프된 필름 증발), 또는 진공 증류에 의한 바와 같이 공지된 배치 또는 연속식 방법에 의해 농축하여 일반식 (Va)의 화합물의 농축물을 수득한다. 본 발명의 일례로, 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 용액을 최초 용액 매스 미만, 또는 동일 내지 약 절반으로 농축한다. 본 발명의 다른 예로, 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 용액을 오일로 농축한다.
일반식 (IVa)의 화합물을 약 1 당량을 초과하는 설퍼릴 클로라이드와 반응시키는 경우, 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 용액을 바람직하게 공지된 배치 또는 연속식 방법으로 농축하여 용매 매스의 적어도 약 70%를 제거한다.
일반식 (IVa)의 화합물을 약 1 당량의 설퍼릴 클로라이드와 반응시키는 경우, 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 용액을 바람직하게 공지된 배치 또는 연속식 방법으로 농축하여 용매 매스의 적어도 약 20%를 제거한다.
본 발명의 일례로, 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 용액을 처리하여 휘발성분을 제거한다. 적합한 처리로는 진공 증류, 농축, 스트리핑, 활성탄 또는 다른 흡착제 통과 등을 포함하나, 이에만 한정되지 않는다.
일반식 (Va)의 화합물의 농축물을 바람직하게는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함한 적어도 단계 (Aa)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매에 용해시킨다. 바람직하게, 일반식 (Va)의 화합물의 농축물을 상기 단계 (Aa)에 사용된 동일한 유기 용매에 용해시킨다.
바람직하게, 일반식 (Va)의 화합물의 농축물을 약 2:1 내지 약 10:1, 보다 바람직하게는 약 6:1의 용매 대 일반식 (Va)의 화합물의 최종 매스비로 용해시켜 단계 (Ba)에 사용하기 위한 일반식 (Va)의 화합물을 함유하는 반응 스트림(이후, 제 3 반응 스트림으로 언급)을 제공한다.
단계 (Ba)에서, 일반식 (Va)의 화합물을 암모니아, 바람직하게는 암모니아 가스와 반응시킨다.
일반식 (III)의 화합물 및 침전을 함유하는 용액을 형성하기 위해, 적어도 단계 (Aa)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매에서,
제 2 유기 용매는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하며, 바람직하게, 제 2 유기 용매는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하며; 보다 바람직하게 제 2 유기 용매는 적어도 글림을 포함하고; 보다 더 바람직하게 제 2 유기 용매는 제 1 유기 용매와 동일하고; 보다 더욱 더 바람직하게 제 2 유기 용매는 글림이고;
암모니아는 바람직하게 일반식 (Va)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하고; 보다 바람직하게, 암모니아 대 일반식 (Va)의 화합물의 몰비는 약 2:1 이상이고; 보다 더 바람직하게는 약 5:1이며;
반응 온도는 바람직하게 약 -30 내지 약 50 ℃, 보다 바람직하게 약 0 내지 약 30 ℃, 보다 더 바람직하게는 약 20 ℃로 유지된다.
바람직하게, 암모니아 가스는 반응기에 제어 압 또는 유속으로, 보다 바람직하게는 약 30 psia 이하, 보다 더 바람직하게 약 15 내지 약 20 psia, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 19 psia의 압력으로 공급된다.
본 발명의 일례로, 제 2 유기 용매(단계 (Ba)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 예컨대 피란, 테트라하이드로푸란 등; 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 글림, MTBE 등; 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등; 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게 제 2 유기 용매(단계 (Ba)에 사용된)는 사이클릭 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 예컨대 THF, 피란, 글림, MTBE 등중에서 선택되고, 보다 바람직하게 제 2 유기 용매(단계 (Ba)에 사용된)는 글림이다.
본 발명의 일례로, 제 2 유기 용매(단계 (Ba)에 사용된)는 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르 및 방향족 탄화수소 용매로 구성된 그룹중에서 선택되고, 이때 제 2 유기 용매는 테트라하이드로푸란 또는 t-부틸 메틸 에테르가 아니다.
본 발명의 다른 예로, 제 2 유기 용매(단계 (Ba)에 사용된)는 단계 (Aa)에 사용된 용매(즉, 제 1 유기 용매)를 포함한다.
바람직하게, 일반식 (III)의 화합물 및 침전을 함유하는 용액을 공지된 방법에 따라 여과하여 침전을 제거한다.
본 발명의 일례로, 일반식 (III)의 화합물의 제조방법은 두개의 연속식 교반 탱크 반응기(CSTR)에서 수행된다. 바람직하게, 단계 (Aa)는 제 1 CSTR 내에서의 체류 시간이 약 1 시간이 되도록 수행된다. 바람직하게, 단계 (Ba)는 제 2 CSTR 내에서의 체류 시간이 약 3 시간이 되도록 수행된다. 바람직하게, 단계 (Ba)는 제 3 반응 스트림 및 암모니아가 표면위에서 CSTR로 도입되도록 수행된다.
당업자들이라면 시약의 적절한 라세미 혼합물 또는 입체이성체를 선택 및 대체하여 본 발명의 방법을 이용하여 일반식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 임의 입체이성체를 제조할 수 있음을 알 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 화합물의 결정성 형태의 일부가 다형체로 존재할 수 있으며 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 하이드레이트) 또는 통상의 유기 용매와 솔베이트를 형성할 수 있으며, 이러한 솔베이트도 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 의해 입체이성체의 혼합물이 발생되는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별 에난티오머가 에난티오머 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 광학 활성 산, 예컨대 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍 형성후 분별 결정 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해 그의 성분의 에난티오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드 형성후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의 제조과정중에, 관련 분자상의 민감 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같이 통상적인 보호 그룹으로 수행될 수 있다. 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
하기 실시예로 본 발명이 좀 더 상세히 설명되나, 이는 단지 설명만을 목적으로 하며 한정하기 위함은 아니다.
실시예 1
디아세톤-β-D-프럭토스 클로로설페이트(CS) 제조
연속 공정
디아세톤-β-프럭토스(DAF)(911.0 g)를 1 갤론의 유리병에 무게를 달아 넣어 DAF 원액을 제조하였다. 이 고체에 글림(2113.5 g, 2450 mL) 및 피리딘(290.7 g, 297 mL)을 가하고, 용액을 교반하여 DAF를 완전히 용해시켰다. 추가의 원액을 필요시 마다 제조하였다.
1 ℓ 엘렌메이어 플라스크에 DAF 원액(936.8 g, 987.2 mL)을 채우고, 상평저울 위에 올려 놓았다. 용액을 반응기에 펌프하도록 피스톤 펌프를 장착하였다.
별도의 평저 비등 플라스크에 설퍼릴 클로라이드(SC)(172.2 g, 103.8 mL)를 채우고, 플라스크 덮개를 즉시 닫았다. SC 함유 플라스크를 상평 저울에 올려 놓고 SC를 반응기에 펌프하도록 제 2 피스톤 펌프를 설치하였다.
반응기는 약 1 ℓ 수준의 사이드 오버플로우 포트(side overflow port) 및 네목 헤드를 구비한 연속 교반 유리 반응기였다. 배압 버블러(back-pressure bubbler)를 이용한 질소 패드를 반응기에 장착하였다. 사전 실험으로부터의 반응기 물질은 0.3% DAF, 99.7% CS 및 0.08% 기타 미지 물질을 함유하는 것으로 결정되었다.
SC 피스톤 펌프를 분당 2.2 g의 공급 속도로 가동하였다. SC가 반응기에 도달하면 DAF 원액 피스톤 펌프를 분당 15.2 g으로 가동하였다.
반응 과정동안 반응 온도를 0 ℃ 근처로 유지할 목적으로 반응기 냉각 시스템을 -15 ℃로 설정하였다; 온도는 +4.0 내지 +5.0 ℃ 이었다. 반응기를 400 rpm으로 교반하였다.
반응기를 7 시간동안 연속적으로 돌리고, SC 및 DAF 원액 공급 저장고는 필요할 때마다 보충하였다. 저울을 읽어 부가 속도를 조사하고, 공급 속도를 유지 하기 위해 펌프 세팅을 조정하였다. 반응기내 체류 시간은 약 1 시간이었다.
수용 플라스크를 매시간 교체하고, 생성물 스트림을 여과한 후, 수조의 온도를 약 40 ℃로 유지하면서 회전 증발기상에서 오일로 증발시켰다. 각 분취량의 농축 오일을 유리병에 옮긴 후, 냉동고에 -20 ℃로 놓아 두어 저장하였다. 각 분취량의 농축 오일을 유리병에 옮긴 후, 냉동고에 -20 ℃로 놓아 두어 저장하였다.
반응기로부터의 생성물 스트림을 또한 매 시간마다 샘플링하여 GC로 분석하여 하기 표 1의 결과를 얻었다:
표 1: 생성물 스트림 함량
실시예 2
토피라메이트(TPM)의 연속 제조방법
실시예 1과 같이 제조한 오일을 다음과 같이 글림에 CS 1 g 내지 글림 5.8 g의 최종 농도로 용해시켜 재구성하여 CS 공급액을 제조하였다. CS 오일(376.1 g)을 냉동고에서 꺼내(이는 분해 방지를 위해 실험마다 저장된다) 실온으로 가온하였다. CS를 4 ℓ엘렌메이어 플라스크에서 글림 부분으로 헹구었다. 글림을 총 글림 부가량이 2181.33 g이 되도록 목적하는 비로 가하였다. 용액을 잘 혼합하고, 심하지 않은 진공을 이용하여 934-AH 유리섬유 필터 패드를 통해 여과하여 CS 원액(2523.2 g)을 수득하였다.
20 ℓ 스테인레스강 생성물 수용기로부터 약 1.5 ℓ 수준의 오버플로우 포트를 구비한 2 ℓ 스테인레스강 반응기를 분리하였다. 생성물 수용기를 수류 아스피레이터를 사용하여 30" Hg의 진공으로 배기하였다.
반응기 냉각 시스템을 16.5 ℃로 설정한 후, 단계별로 최종 13 ℃로 고정하여 반응 과정동안 내부 반응 온도가 17.9 내지 19.9 ℃로 유지되도록 하였다. 반응기를 700 rpm으로 교반하였다.
전체 반응기 시스템을 무수 암모니아로 약 2 psig(17 psia)로 가압하였다. 반응 수행동안, 암모니아를 압력 조절하에 연속 가하여 시스템의 압력 수준을 2 psig(17 psia) 내지 3 psig(18 psia)로 유지하였다. 측정된 암모니아 압력은 1.5 psig(16.2 psia) 내지 2.5 psig(17.2 psia) 이었다.
사용전후의 CS 공급액 무게를 달았다. CS 공급액을 함유하는 저장고를 상평 저울에 올려 놓고 액체 표면에 질소 스트림을 유지하였다. CS 공급액을 피스톤 펌프를 통해 분당 약 약 7.1 g의 속도로 반응기에 연속해서 첨가하였다. 더 많은 CS 공급액이 필요하면 상술된 바와 같이 제조하여 저장고에 보충한다.
반응기를 16 시간동안 실행하면서 생성물 수용기 캔으로부터 오버플로우를 수집하였다. 오버플로우를 HPLC로 생성물(토피라메이트)의 양, DAF 양, CS 양 및 "기타" 부산물의 양을 포함한 조성에 대해 검사하고, 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2: 생성물 스트림 함량
16 시간후, 반응기를 중지시키고, 생성물 수용기 캔을 약 2.0 psig(17 psia)의 암모니아 압력하에 약 8 시간동안 놓아 두었다. 그후, 생성물 수용기를 거의 모든 암모니아가 배출되도록 배기시켰다.
생성물 스트림을 부흐너 깔때기(Buchner funnel)로 여과하였다. 고체를 부흐너 깔때기에서 슬러리화하고 거의 동등한 양의 새로운 글림으로 철저히 배출시켰다(총 중량 172.2 g). 생성물 수용기 캔의 여과 함량은 6321.8 g인 반면, 세척 고체의 습윤 케이크는 194.6 g 이었다.
여과액을 회전 증발기상에서 수조 온도를 40 ℃로 유지하면서 오일로 증발시켜 조 토피라메이트를 수득하였다.
16 시간 반응 시간후 생성물 수용기내 용액을 GC 분석하여 1.1 면적% DAF, 8.0 면적% CS, 90.6 면적% TPM 및 0.3 면적% 미지물질의 혼합물임을 확인하였다.
16 시간 반응시간 및 약 8 시간 정치후 생성물 수용기내 용액을 GC 분석하여 0.9 면적% DAF, CS 부재, 98.5 면적% TPM 및 0.6 면적% 미지물질의 혼합물임을 확인하였다.
여과후 생성물 수용기내 내용물을 GC 분석하여 1.7 면적% DAF, CS 부재, 97.9 면적% TPM 및 0.5 면적% 미지물질의 혼합물임을 확인하였다.
실시예 3
디아세톤-β-D-프럭토스 클로로설페이트(CS)제조
연속 공정
사용된 반응기는 네목 헤드, 약 1 ℓ 수준의 사이드 오버플로우 포트 및 배압 버블러를 활용하는 질소 패드를 구비한 연속 교반 유리 반응기였다. 반응기를 간접 글리콜 냉각 시스템으로 냉각하였다. 실험 개시전에, 반응기내 물질을 GC로 분석하였다. 실행을 위한 출발 반응기 조성을 표 3에 요약하였다.
표 3: 출발 반응기 조성
1 ℓ엘렌메이어 플라스크에 DAF 원액(실시예 1과 같이 제조)을 채우고, 상평저울 위에 올려 놓았다. 용액을 반응기에 펌프하도록 피스톤 펌프를 장착하였다. 별도의 평저 비등 플라스크에 설퍼릴 클로라이드(SC)를 무게를 재어 채웠다.설퍼릴 클로라이드를 함유하는 플라스크 덮개를 닫고, 상평 저울에 올려 놓았다. SC를 반응기에 펌프하도록 제 2의 피스톤 펌프를 장착하였다.
약 400 rpm으로 교반을 시작하고, SC 피스톤 펌프를 목적하는 공급 속도로 가동하였다. SC가 반응기에 도달하면 DAF 원액 피스톤 펌프를 목적하는 속도로 가동하였다. 반응기를 설정 시간동안 연속적으로 돌리고, SC 및 DAF 원액 공급 저장고는 필요할 때마다 보충하였다. 반응기 생성물은 필요한 만큼 비워진 생성물 수용기에 연속적으로 오버플로우된다. 저울을 읽어 부가 속도를 조사하고, 공급 속도를 유지 하기 위해 펌프 세팅을 조정하였다. 산정된 반응기 체류 시간을 포함한 작업 조건을 표 4에 요약하였다.
표 4: 반응기 작업 조건
반응기로부터 매 시간마다 샘플링하여 샘플 함량을 GC로 분석하였다. 각 조건의 작업 시간 및 연속 공정 완료 상태에서의 반응기 함량을 하기 표 5에 요약하였다.
표 5: 작업 시간 및 반응기 함량
실시예 2
토피라메이트(TPM)의 연속 제조방법
연속식 반응기는 약 1.5 ℓ 수준의 사이드 오버플로우 포트를 구비한 2 ℓ 스테인레스강 압력 반응기이었다. 생성물 수용기는 20 ℓ 스테인레스강 압력 탱크였다. 반응기를 간접 글리콜 냉각 시스템으로 냉각하여 온도를 반응 과정동안 표적 온도에 근접하게 유지하였다. 실험 개시전에, 사전 실험으로부터의 반응기내 물질 함량을 GC로 분석하였다. 출발 반응기 조성을 하기 표 6에 요약하였다.
표 6: 실험 착수시 반응기 함량
실험 착수시에, 생성물 수용기를 배기하고, 전체 반응기 시스템을 무수 암모니아 가스로 표적 압력으로 가압하였다. 실행 #10을 제외하고 암모니아를 표면위로 가하였다. 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된 CS 용액 함유 저장고를 상평저울위에 올려 놓고 질소로 블랭킷(불활성)하였다. CS 용액이 반응기에 연속 펌프되도록 피스톤 펌프를 장착하였다. 실행 #10 및 #11을 제외하고 CS 용액을 표면위의 반응기에 가하였다.
CS 용액 피스톤 펌프를 표적 공급 속도로 가동하였다. 암모니아를 압력 조절하에 연속 가하여 표적 압력을 유지하였다. 반응기 생성물이 생성물 저장고에 연속 오버플로우되었다. 더 많은 CS 공급액이 필요하면 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조한다. 산정된 반응기 체류 시간을 포함한 작업 조건을 하기 표 7에 요약하였다.
표 7: 반응기 작업 조건
반응기 내용물을 매 시간 샘플링하여 샘플 함량을 GC로 분석하였다. 각 조건의 작업 시간 및 연속 공정 완료 상태에서의 반응기 함량을 하기 표 8에 요약하였다.
표 8: 작업 시간 및 반응기 함량
실시예 5 - 용매 제거 효과
단계 A: 화학양론적 양의 S0
2
C1
2
를 사용한 디아세톤 프럭토스 클로로설페이트 제조
5000 mL 3-목 둥근 플라스크에 자석 교반기, 온도계 및 불활성 분위기를 제공하기 위해 저압 질소원에 연결된 부가 깔대기를 장착하였다. DAF(825 g, 3.17 moles), 글림(1915 g) 및 피리딘(263.5 g, 3.33 moles)을 플라스크에 가하고, 25 ℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 플라스크를 염과 얼음 혼합물에서 약 0 ℃의 내부 온도로 냉각하였다. 반응 온도를 0 ℃로 유지하면서 설퍼릴 클로라이드(427.9 g, 3.17 moles)를 4 시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분동안 더 교반한 후, 배치를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 내용물을 샘플링하여 GC로 분석하였다.
분석: 1.19% DAF, 98.78% CS.
혼합물을 진공여과하여 피리딘 하이드로클로라이드 고체를 제거하였다. CS 용액(2835 g)을 병에 옮겨 마개를 꽉 막고, 단계 B에 사용할 때까지 -20 ℃에서 저장하였다.
단계 B: 토피라메이트로의 전환을 위한 CS 용액 제조
상기 단계 A에서 제조된 용액(130 g)을 회전 증발기 및 40 ℃ 수조상에 250 mL 환저 플라스크에서 진공으로 용매의 20%가 제거될 때까지 증발시켰다.
농축후, 플라스크 내용물을 새로운 글림으로 처음의 130 g 까지 희석하고, 혼합한 다음, 진공 여과하고, 단계 C에 사용할 때까지 질소하에 저장하였다.
단계 C: CS 용액의 토피라메이트로의 전환
깨끗한 무수 300 mL 교반 Parr 반응기(316SS)를 질소로 퍼징한 후, 배기후 분리하였다. 새로운 글림(87 g)을 잠시 재배기시킨 용기로 옮겼다. 교반기를 작동시키고, 시스템을 암모니아로 약 2 psig로 가압하였다. 수조에 필요하다면 얼음을 첨가하여 반응 시간동안 내용물을 약 15 내지 20 ℃로 유지하였다. 단계 B로부터의 CS 공급물을 펌프를 통해 약 1.25 시간동안 가한 후, 2 psig 암모니아 압력하에 약 15 내지 20 ℃에서 2 시간동안 더 교반하였다.
반응기 내용물을 진공 여과하여 NH4Cl을 제거하고 맑은 여액을 GC로 분석하였다.
분석: 9.5% DAF, 90.0% TPM.
실시예 6 - 용매 제거 효과
단계 A: 5% 과량의 S0
2
C1
2
를 사용한 디아세톤 프럭토스 클로로설페이트 제조
5000 mL 3-목 둥근 플라스크에 자석 교반기, 온도계 및 불활성 분위기를 제공하기 위해 저압 질소원에 연결된 부가 깔대기를 장착하였다. DAF(825 g, 3.17 moles), 글림(1915 g) 및 피리딘(263.5 g, 3.33 moles)을 플라스크에 가하고, 25 ℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 플라스크를 염과 얼음 혼합물에서 약 0 ℃의 내부 온도로 냉각하였다. 반응 온도를 0 ℃로 유지하면서 설퍼릴 클로라이드(449.5 g, 3.33 moles)를 4 시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분동안 더 교반한 후, 배치를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 내용물을 샘플링하여 GC로 분석하였다.
분석: 0.23% DAF, 99.72% CS.
혼합물을 진공여과하여 피리딘 하이드로클로라이드 고체를 제거하였다. CS 용액(2859 g)을 병에 옮겨 마개를 꽉 막고, 단계 B에 사용할 때까지 -20 ℃에서 저장하였다.
단계 B: 토피라메이트로의 전환을 위한 CS 용액 제조
상기 단계 A에서 제조된 용액(130 g)을 회전 증발기 및 40 ℃ 수조상에 250 mL 환저 플라스크에서 진공으로 용매의 70%가 제거될 때까지 증발시켰다.
농축후, 플라스크 내용물을 새로운 글림으로 처음의 130 g 까지 희석하고, 혼합한 다음, 진공 여과하고, 단계 C에 사용할 때까지 질소하에 저장하였다.
단계 C: CS 용액의 토피라메이트로의 전환
깨끗한 무수 300 mL 교반 Parr 반응기(316SS)를 질소로 퍼징한 후, 배기후 분리하였다. 새로운 글림(87 g)을 잠시 재배기시킨 용기로 옮겼다. 교반기를 작동시키고, 시스템을 암모니아로 약 2 psig로 가압하였다. 수조에 필요하다면 얼음을 첨가하여 반응 시간동안 내용물을 약 15 내지 20 ℃로 유지하였다. 단계 B로부터의 CS 공급물을 펌프를 통해 약 1.25 시간동안 가한 후, 2 psig 암모니아 압력하에 약 15 내지 20 ℃에서 2 시간동안 더 교반하였다.
반응기 내용물을 진공 여과하여 NH4Cl을 제거하고 맑은 여액을 GC로 분석하였다.
분석: 8.1% DAF, 90.0% TPM.
전술한 명세서는 설명의 목적을 위해 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구 범위 및 그에 상당하는 범위내에서 통상의 수정, 개작 및/또는 변형 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (51)
- (A) 일반식 (IV)의 적절히 치환된 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르와 방향족 탄화수소 용매의 혼합물중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하는 제 1 유기 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 일반식 (V)의 화합물을 형성하고;(B) 일반식 (V)의 화합물을 적어도 단계 (A)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매중에서 일반식 (VI)의 적절히 치환된 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물의 연속 제조방법:상기 식에서,X는 CH2 및 O중에서 선택되고;R1은 수소 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬중에서 선택되고;X가 CH2인 경우, R5 및 R6은 결합하여 벤젠 환을 형성하는 알켄 그룹일 수 있고,X가 O인 경우, R3 및 R4 및/또는 R5 및 R6은 함께 하기 식의 메틸렌디옥시 그룹일 수 있고,여기에서,R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬 또는 알킬이고 결합하여 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 환을 형성한다.
- 제 1 항에 있어서, 유기 또는 무기 염기가 유기 염기인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 유기 염기가 피리딘인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소 용매 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르와 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 사이클릭 에테르 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르를 포함하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 글림인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IV)의 화합물 1 몰에 대해 약 0.9 몰을 초과하는 양으로 존재하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 염기가 일반식 (IV)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 일반식 (IV)의 화합물 대 염기의 몰비가 적어도 약 1:1.05인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (A)에서의 반응 온도가 약 50 ℃ 미만인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 제 2 유기 용매가 글림인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (VI)의 화합물이 일반식 (V)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 일반식 (VI)의 화합물 대 일반식 (V)의 화합물의 몰비가 적어도 약 2:1인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (VI)의 화합물이 암모니아이고 암모니아가 약 19 psia의 압력으로 반응기에 공급되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (B)에서의 반응 온도가 약 -30 내지 약 50 ℃인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (V)의 화합물이 일반식 (V)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액으로 형성되는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IV)의 화합물에 대해 약 1 당량의 양으로 반응하고, 일반식 (V)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 농축하여 용매 매스의 적어도 약 20%를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IV)의 화합물에 대해 약 1 당량을 초과하는 양으로 반응하고, 일반식 (V)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 농축하여 용매 매스의 적어도 약 70%를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 일반식 (V)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 오일로 농축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 일반식 (V)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 처리하여 휘발물질을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (A) 및 (B)가 각각 연속식 교반 탱크 반응기에서 수행되는 방법.
- 제 1 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
- 제 22 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 22 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물.
- 제 22 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
- (Aa) 일반식 (IVa)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재하에 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르와 방향족 탄화수소 용매의 혼합물중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하는 제 1 유기 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 일반식 (Va)의 화합물을 형성하고;(Ba) 일반식 (Va)의 화합물을 적어도 단계 (A)에 사용된 용매를 포함하는 제 2 유기 용매중에서 암모니아와 반응시켜 상응하는 일반식 (III)의 화합물을 형성하는 단계를 특징으로 하는, 일반식 (III)의 화합물의 연속 제조방법:
- 제 26 항에 있어서, 유기 또는 무기 염기가 유기 염기인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 유기 염기가 피리딘인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 사이클릭 에테르, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르, 방향족 탄화수소 용매 및 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르와 방향족 탄화수소 용매의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 사이클릭 에테르 또는 직쇄 또는 측쇄 디알킬 에테르를 포함하는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 제 1 유기 용매가 글림인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IVa)의 화합물 1 몰에 대해 약 0.9 몰을 초과하는 양으로 존재하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 염기가 일반식 (IVa)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하는 방법.
- 제 33 항에 있어서, 일반식 (IVa)의 화합물 대 염기의 몰비가 적어도 약 1:1.05인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 단계 (Aa)에서의 반응 온도가 약 50 ℃ 미만인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 제 2 유기 용매가 글림인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 암모니아가 일반식 (Va)의 화합물에 대해 약 1 몰당량을 초과하는 양으로 존재하는 방법.
- 제 37 항에 있어서, 암모니아 대 일반식 (Va)의 화합물의 몰비가 적어도 약 2:1인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 암모니아가 약 19 psia의 압력으로 반응기에 공급되는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 단계 (Ba)에서의 반응 온도가 약 -30 내지 약 50 ℃인 방법.
- 제 26 항에 있어서, 일반식 (Va)의 화합물이 일반식 (Va)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액으로 형성되는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IVa)의 화합물에 대해 약 1 당량의 양으로 반응하고, 일반식 (Va)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 농축하여 용매 매스의 적어도 약 20%를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 설퍼릴 클로라이드가 일반식 (IVa)의 화합물에 대해 약 1 당량을 초과하는 양으로 반응하고, 일반식 (Va)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 농축하여 용매 매스의 적어도 약 70%를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 일반식 (Va)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 오일로 농축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 일반식 (Va)의 화합물 및 제 1 유기 용매를 포함하는 용액을 처리하여 휘발물질을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 단계 (Ba)가 연속식 교반 탱크 반응기에서 수행되는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 단계 (Aa) 및 (Ba)가 각각 연속식 교반 탱크 반응기에서 수행되는 방법.
- 제 26 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
- 제 48 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 48 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물.
- 제 48 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
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