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PT1524266E - Composição farmacêutica. - Google Patents

Composição farmacêutica. Download PDF

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PT1524266E
PT1524266E PT04077714T PT04077714T PT1524266E PT 1524266 E PT1524266 E PT 1524266E PT 04077714 T PT04077714 T PT 04077714T PT 04077714 T PT04077714 T PT 04077714T PT 1524266 E PT1524266 E PT 1524266E
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PT
Portugal
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phenyl
methyl
fluoro
trifluoromethyl
bis
Prior art date
Application number
PT04077714T
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Maragni
Maria Elvira Tranquillini
Romano Di Fabio
Giuseppe Alvaro
Marisa Tampieri
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
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Description

ΡΕ1524266 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção relaciona-se com uma composição compreendendo derivados de piperidina, e um inibidor de reabsorção de serotonina selectivo com processos para sua preparação, com composições farmacêuticas contendo-as e com a sua utilização médica.
Em particular a invenção relaciona-se com uma composição compreendendo novos compostos de piperidina que são antagonistas potentes e específicos das taquicininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas e um inibidor de reabsorção de serotonina selectivo. A patente mundial WO 97/16440 descreve derivados de 1-(1,2-piperidinil dissubstituído)-4-piperazina substituída de fórmula geral
em que nem são inter alia 1, pé 1; Q é inter alia oxigénio; X é uma ligação covalente ou um radical bivalente 2 ΡΕ1524266 de fórmula -0-, -S-, NR3; R3 é hidrogénio ou um grupo Ci-6 alquilo; R1 é inter alia Ar1; R2 pode ser inter alia Ar2Ci_6 alquilo em que Ar2 e Ar1 são inter alia um grupo fenilo que poderá ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente seleccionado de halogeno, C1-4 alquilo, halogeno Ci_4 alquilo, L poderá ser inter alia hidrogénio, Ci_6 alquilo ou L é um radical de fórmula - (CHR4) rC (0) YXR7, em que r é 0,1,2,3 ou 4, Y1 é inter alia um NH ou um grupo N(Ci-6 alquilo) ou Y1 é uma ligação cova-lente e R7 é inter alia Ci_6 alquilo ou C3_7 cicloalquilo. Os compostos são antagonistas das taquicininas. Nós descobrimos agora uma classe particular de compostos que não é especificamente revelada aqui, cuja classe tem vantagens especiais. Nós descobrimos que por selecção de substituintes particulares (nomeadamente um substituinte piperazin-l-ilo na posição 4 do anel piperidina, grupos fenilalquilamida substituídos na posição 1 e grupos fenilo substituídos na posição 2) é obtida uma classe de compostos possuindo propriedades vantajosas no tratamento de estados mediados por taquicininas.
Assim a presente invenção providencia uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) 3 ΡΕ1524266
em que R representa um átomo de halogéneo ou um grupo C1-4 alquilo; Ri representa um grupo Ci_4 alquilo; R2 representa hidrogénio ou um grupo C1-4 alquilo; R3 representa hidrogénio, ou um grupo C4_4 alquilo; R4 representa um grupo trifluorometilo; R5 representa hidrogénio, um grupo Ci_4 alquilo ou C(0)R6,' Rê representa Ci_4 alquilo, C3-7 cicloalquilo, NH(Ci_4 alquilo) ou N(Ci_4 alquilo) 2; m é zero ou um inteiro de 1 a 3; n é um inteiro de 1 a 3; ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor selectivo de reabsorção de serotonina.
Uma forma de realização adicional da invenção providencia compostos de fórmula (I) ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que R representa um átomo de halogéneo ou um grupo Cl-4 alquilo;
Ri representa um grupo C4-4 alquilo; R2 representa hidrogénio ou um grupo C4^4 alquilo; 4 ΡΕ1524266 R.3 representa hidrogénio, ou um grupo C1-4 alquilo; R4 representa um grupo trifluorometilo; R5 representa hidrogénio, um grupo Ci_4 alquilo ou C(0)R6; R6 representa Ci_4 alquilo, m é zero ou um inteiro de 1 a 3; n é um inteiro de 1 a 3.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, alquil- ou arilsulfonatos (e.g. metanossulfonatos ou p-toluenossulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartaratos, fumaratos e maleatos .
Os solvatos podem, por exemplo, ser hidratos.
As referências daqui para a frente a um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção incluem ambos os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis juntamente com solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais farmacêuticos aceitáveis adequados dos compostos de fórmula geral (I) poderão ser obtidos numa forma cristalina e/ou numa forma amorfa ou como uma sua mistura. 5 ΡΕ1524266
Será entendido por aqueles peritos na técnica que os compostos de fórmula {I) contêm pelo menos dois centros quirais (nomeadamente os átomos de carbono mostrados como na fórmula (I) ) e estes poderão ser representados pelas fórmulas (la, lb, lc e ld).
lc ld A ligação em cunha indica que a ligação está acima do plano do papel e é referida como uma configuração β. A ligação quebrada indica que a ligação está abaixo do pano do papel e está na configuração a.
Em geral, nos compostos específicos enunciados adiante a configuração β na posição 2 corresponde à configuração R e a configuração β na posição 4 corresponde 6 ΡΕ1524266 à configuração S. A configuração α na posição 2 corresponde à configuração S e configuração α na posição 4 corresponde à configuração R. A atribuição da configuração R ou S nas posições 2 e 4 foi feita de acordo com as regras de Cahn, Ingold e Prelog, Experientia 1956,12,81. A configuração dos átomos de carbono quirais do anel piperidina mostrada em la e lb é daqui em diante referida como a configuração anti e nas fórmulas lc e ld como a configuração sin. São possíveis átomos de carbono assimétricos adicionais no composto de fórmula (I) . Assim, quando R2 e R3 não são o mesmo grupo, os compostos de fórmula (I) possuem pelo menos três átomos de carbono assimétricos.
Deverá ser entendido que todos os enantiómeros e diastereoisómeros e suas misturas estão incluídos no objectivo da presente invenção. 0 termo alquilo como usado aqui como um grupo ou uma parte do grupo refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 4 átomos de carbono; exemplos de tais grupos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou terc-butilo. 0 termo halogéneo refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 7 ΡΕ1524266 0 termo grupo C3-7 cicloalquilo significa um anel de hidrocarboneto monocíclico não aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) são aqueles nos quais o átomo de carbono na posição 2 do anel piperidina está na configuração β. Dentro deste grupo, são particularmente preferidos aqueles compostos em que o átomo de carbono na posição 4 está na configuração β.
Quando R representa halogéneo este é adequadamente cloro ou mais preferencialmente flúor ou quando R é C1-4 alquilo este é adequadamente metilo ou etilo em que m é zero ou um inteiro de 1 a 2.
Valores adequados para R2 ou R3 incluem hidrogénio, um grupo metilo, um etilo ou um propilo. R é preferencialmente um halogéneo (e.g. flúor) e/ou um grupo C1-4 alquilo (e.g. metilo) e m é preferencialmente zero ou um inteiro de 1 a 2.
Ri é preferencialmente um grupo metilo. R2 é preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. R3 é preferencialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 8 ΡΕ1524266 R-5 é preferencialmente um átomo de hidrogénio, metilo, isopropilo ou um C(0)ciclopropilo, um C(0)CH3, um C(0)NHCH3 ou um grupo C(0)N(CH3)2.
Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que cada R é independentemente um halogéneo (e.g. flúor) ou um grupo C1-4 alquilo (e.g. metilo), em que m é 0, 1 ou 2. Mais preferencialmente m é 1 ou 2. Dentro desta classe são particularmente preferidos aqueles em que R está na posição 2 e/ou 4 no anel fenilo.
Os compostos de fórmula (I), em que n é 2, representam uma classe preferida de compostos e dentro desta classe os grupos R4 estão preferencialmente na posição 3 e 5 no anel fenilo.
Uma classe adicionalmente preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que Ri é metilo, R2 ou R3 representa independentemente hidrogénio ou um grupo metilo.
Um grupo particularmente preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que cada R é independentemente halogéneo ou metilo na posição 2 e/ou 4, os grupos R4 estão na posição 3 e 5, Ri é metilo, R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou metilo e R5 é metilo, isopropilo ou um C (0) ciclopropilo, um C(0)CH3, um C(0)NHCH3 ou um grupo C(0)N(CH3)2, mélou2ené2. 9 ΡΕ1524266
Os compostos de fórmula (1) preferidos de acordo com a invenção são: Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-pipe-razin-l-il)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-l-il-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil)-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-pipe-razin-l-il)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)—2—(R)—(4— fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)—2—(R)—(4— fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)- 10 ΡΕ1524266 (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-car-bamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il] -piperazino-l-carboxilico, dimetilamida; Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-car-bamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-carboxilico, metilamida; 4-(S)- [1- [ (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina; Ácido 4- (S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fe-nil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fe-nil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-metilfenil)-etil]-metilamida; e seus sais ou solvatos far-maceuticamente aceitáveis (e.g. cloridrato, metanossul-fonato, sulfato, p-toluenossulfonato).
Compostos preferidos adicionais de fórmula (I) da invenção são: Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, metanossulfonato de 11 ΡΕ1524266 [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, sulfato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida.
Um composto particularmente preferido de fórmula (I) da invenção é o Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida.
Os compostos de fórmula (I) são antagonistas de taquicininas, incluindo a substância P e outras neuro-quininas, ambos in vitro e in vivo e são assim de utilizar no tratamento de estados mediados por taquicininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas. A afinidade para se ligar ao receptor de NKi foi determinada in vitro através da capacidade dos compostos para substituir a [3H]-substância P (SP) dos receptores de NKi humano recombinante expresso nas membranas celulares de Ovários de Hamster Chineses (CHO).
As membranas celulares de CHO foram preparadas através da utilização de uma modificação do método descrito por Dam T e Quirion R (Peptides, 7:855-864, 1986). Assim a 12 ΡΕ1524266 ligação do ligando foi realizada em 0,4 ml de HEPES 50 mM, pH 7,4, contendo MnCl2 3 mM, BSA a 0,02%, [3H]-Substância P 0,5 nM (30^56 Ci/mmol, Amersham), uma concentração final de membrana de 25 pg de proteina/ml, e os compostos teste. A incubação prosseguiu à temperatura ambiente durante 40 min.. A ligação não especifica foi determinada utilizando excesso de Substância P (1 μΜ) e representa cerca de 6% da ligação total. Os compostos de fórmula (I) foram carac-terizados adicionalmente num ensaio funcional para a determinação do seu efeito inibidor. As células de Humano-NKi-CHO foram estimuladas com Substância P e a activação do receptor foi avaliada por medição da acumulação de citidinedifosfodiacilglicerol (CDP-DAG), que é o precursor liponucleótido do difosfato de fosfatidilinositol. O CDP-DAG acumula-se na presença de Li+ como uma consequência da activação de fosfolipase C (PLC) mediada pelo receptor (Godfrey, Biochem. J., 258:621-624, 1989). O método é descrito em detalhe por Ferraguti et al. (Mol. Cell. Neurosci., 5:269-276, 1994). A acção dos compostos de fórmula (I) no receptor de NKi poderá ser determinada pela utilização de testes convencionais. Assim a capacidade para penetrar o sistema nervoso central e para se ligar ao receptor de NKi foi demonstrada in vivo pelo seu efeito inibidor na variação do comportamento induzida por substância P intracerebro-ventricular aplicada no gerbil, de acordo com o modelo de tremor da pata do gerbil como descrito por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 1994. 13 ΡΕ1524266
Os compostos de fórmula (I) da invenção são úteis no tratamento de patologias do CNS. Em particular são úteis no tratamento ou prevenção das principais patologias depressivas incluindo depressão bipolar, depressão unipolar, episódios únicos ou recorrentes depressivos principais com ou sem caracteristicas psicóticas, caracteristicas cata-tónicas, caracteristicas melancólicas, caracteristicas atípicas ou de aparecimento pós-parto, o tratamento de ansiedade e o tratamento de patologias de pânico. Outras patologias de disposição englobadas no termo patologias depressivas principais incluem patologia distímica com início precoce ou tardio e com ou sem caracteristicas atípicas, depressão neurótica, patologias de tensão pós-traumática e fobia social; demência do tipo de Alzheimer, com início precoce ou tardio, com disposição deprimida; demência vascular com disposição deprimida; patologias de disposição induzidas por álcool, anfetaminas, cocaína, alucinogénicos, inalantes, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, anxiolíticos e outras substâncias; patologia esquizo-afectiva do tipo deprimido; e patologia de adaptação com disposição deprimida. As principais patologias depressivas poderão também resultar de um estado médico geral incluindo, mas não limitado a, enfarte miocárdico, diabetes, aborto espontâneo ou aborto, etc. Foi também descoberto que os compostos de fórmula (I) da invenção exibem actividade anxiolítica em testes convencionais. Por exemplo no teste de ameaça humana em saguis (Costall et al., 1988). 14 ΡΕ1524266
Os compostos de fórmula (I) da invenção são úteis como analgésicos. Em particular são úteis no tratamento de dor traumática tal como a dor pós-operativa; dor de avulsão traumática tal como plexo braquial; dor crónica tal como dor artrítica tal como ocorrente em osteoartrite, artrite reumatóide ou psoriática; dor neuropática tal como neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmentária ou intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, neuropatia relacionada com a SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaríngica, distrofia simpatética reflexa, dor do membro fantasma; várias formas de cefaleia tais como enxaqueca, cefaleia de tensão aguda ou crónica, dor tempo-romandibular, dor do seio maxilar, cefaleia em salva; odontalgia; dor de cancro; dor de origem visceral; dor gastrointestinal; dor de compressão nervosa; dor de lesão desportiva; dismenorreia; dor menstrual; meningite; aracnoidite; dor musculo-esquelética; lombalgias e.g. estenose espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondiolite anquilosante; gota; queimaduras; dor de cicatrização; sarna; e dor talâmica tal como dor talâmica pós-trombótica.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis no tratamento de patologias do sono incluindo disómnia, insónia, apneia do sono, narcolepsia, e patologias ritmicas circadianas. 15 ΡΕ1524266
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis no tratamento ou prevenção das patologias cognitivas. As patologias cognitivas incluem demência, patologias amnésicas e patologias cognitivas não especificadas de outro modo.
Adicionalmente os compostos de fórmula (I) são também úteis como intensificadores da memória e/ou cognição em seres humanos saudáveis sem défice cognitivo e/ou de memória.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis no tratamento de tolerância a e de dependência de um número de substâncias. Por exemplo, são úteis no tratamento de dependência de nicotina, álcool, cafeína, fenciclidina (compostos do tipo fenciclidina), ou no tratamento de tolerância a e de dependência de opiáceos (e.g. haxixe, heroína, morfina) ou benzodiazepinas; no tratamento do vício de cocaína, sedativo hipnótico, anfetamina ou drogas relacionadas com anfetaminas (e.g. dextroanfetamina, metilanfetamina) ou uma sua combinação.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis como agentes anti-inflamatórios. Em particular são úteis no tratamento de inflamação em asma, influenza, bronquite crónica e artrite reumatóide; no tratamento de doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino e danos induzidos por fármacos anti-inflamatórios 16 ΡΕ1524266 não esteróides; doenças inflamatórias da pele tais como herpes e eczema; doenças inflamatórias da bexiga tais como cistite e incontinência de urgência; e inflamação ocular e dental.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis no tratamento de patologias alérgicas, em particular patologias alérgicas da pele tais como urticária, e patologias alérgicas das vias respiratórias tais como rinite.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis no tratamento de émese, í.e. náusea, tentativa de vómito e vómito. A émese inclui émese aguda, émese retardada e émese anticipatória. Os compostos de fórmula (I) são úteis no tratamento de émese contudo induzida. Por exemplo, a émese poderá ser induzida por fármacos tais como agentes quimioterapêuticos do cancro tais como agentes alquilantes, e.g. ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucil; antibióticos citotóxicos, e.g. dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C e bleomicina; anti-metabolitos, e.g. citarabina, metotrexato e 5-fluorouracil; alcaloides vinca, e.g. etoposido, vinblastina e vincristina; e outros tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiureia; e suas combinações; doença por radiação; terapia por radiação, e.g. irradiação do tórax ou abdómen, tal como no tratamento de cancro; venenos; toxinas tais como toxinas provocadas por patologias metabólicas ou por infecção, e.g. gastrite, ou libertadas durante infecção 17 ΡΕ1524266 gastrointestinal bacteriana ou virai; gravidez; patologias vestibulares, tais como doença de movimento, vertigem, tontura e doença de Meniere; doença pós-operativa; obstrução gastrointestinal; motilidade gastrointestinal reduzida; dor visceral, e.g. enfarte do miocárdio ou peritonite; enxaqueca; pressão intercraniana aumentada; pressão intercraniana diminuída (e.g. doença de altitude); analgésicos opióides, tais como morfina; e doença de refluxo gastro-esofágica, indigestão ácida, sobre-indul-gência de alimento ou bebida, estômago ácido, estômago acre, sialorreia/regurgitação, azia, tal como azia episódica, azia nocturna, e azia induzida pelas refeições e dispépsia.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são também úteis no tratamento de patologias gastrointestinais tais como síndrome de cólon irritável; patologias da pele tais como psoríase, prurite e queimadura solar; doenças vasospásticas tais como angina, cefaleia vascular e doença de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasospasmo cerebral após hemorragia subaracnóide; doenças fibrosas e do colagénio tais como escleroderma e fascioliase eosino-fílica; patologias relacionadas com intensificação ou supressão imunológica tais como lúpus sistémico eritematoso e doenças reumáticas tais como fibrosite; e tosse.
Os compostos de fórmula (I) da invenção são de particular utilização no tratamento de estados depressivos, no tratamento de ansiedade e de patologias de pânico. Os 18 ΡΕ1524266 estados depressivos incluem as patologias depressivas principais incluindo depressão bipolar, depressão unipolar, episódios únicos ou recorrentes depressivos principais com ou sem caracteristicas psicóticas, caracteristicas cata-tónicas, caracteristicas melancólicas, caracteristicas atipicas ou de aparecimento pós-parto, patologia distimica com inicio precoce ou tardio e com ou sem caracteristicas atípicas, depressão neurótica, patologias de tensão pós-traumática e fobia social; demência do tipo de Alzheimer, com inicio precoce ou tardio, com disposição deprimida; demência vascular com disposição deprimida; patologias de disposição induzidas por álcool, anfetaminas, cocaina, alucinogénicos, inalantes, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, anxioliticos e outras substâncias; patologia esquizoafectiva do tipo deprimido.
Os compostos de fórmula (I) da invenção poderão ser administrados em combinação com outras substâncias activas tais como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, inibidores selectivos de reabsorção de sero-tonina (SSRI), inibidores de reabsorção de noradrenalina (SNRI), antidepressivos triciclicos ou antidepressivos dopaminérgicos.
Os antagonistas de 5HT3 adequados que poderão ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (I) das invenções incluem por exemplo ondansetron, granisetron e metoclopramida. 19 ΡΕ1524266
Os agonistas de serotonina adequados que poderão ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (I) da invenção incluem sumatriptano, rauwolscina, ioimbina e metoclopramida.
Os SSRI adequados que poderão ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (I) da invenção incluem fluoxetina, citaloprama, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina e zimeldina.
Os SNRI adequados que poderão ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (I) da invenção incluem venlafaxina e reboxetina.
Os antidepressivos triciclicos adequados que poderão ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) da invenção incluem imipramina, amitriptilina, clomipramina e nortriptilina.
Os antidepressivos dopaminérgicos adequados que poderão ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) da invenção incluem bupropiona e amineptina.
Entender-se-á que os compostos da combinação ou composição poderão ser administrados simultaneamente (quer nas mesmas ou em diferentes formulações farmacêuticas) ou sequencialmente. É também providenciada como um aspecto adicional 20 ΡΕ1524266 da invenção a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para utilizar no tratamento de estados mediados por taquicininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas.
Num aspecto alternativo ou adicional é providenciado um método para o tratamento de um mamífero, incluindo o homem, em particular no tratamento de estados mediados por taquicininas, incluindo a substância P e outras neuroquininas, compreendendo a administração de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Entender-se-á que a referência a tratamento pretende incluir a profilaxia assim como o alívio de sintomas estabelecidos. Os compostos de fórmula (I) poderão ser administrados como o químico bruto mas o componente activo é preferencialmente apresentado como uma formulação farmacêutica.
Concordantemente, a invenção também providencia uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e formulado para administração por qualquer via conveniente. Tais composições estão preferencialmente numa forma adaptada para utilizar em medicina, em particular medicina humana, e podem convenientemente ser formuladas de um modo convencional utilizando um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 21 ΡΕ1524266
Assim os compostos de fórmula (I) poderão ser formulados para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo oftálmica e nasal), depósito ou rectal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca ou do nariz).
Para administração oral, as composições farmacêuticas poderão tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes aglutinantes (e.g. amido de milho pré-gelatinizado, polivi-nilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (e.g. lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (e.g. estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e.g. amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes humidificantes (e.g. laurilsulfato de sódio). Os comprimidos poderão ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral poderão tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou poderão ser apresentados como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas poderão ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e.g. xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras edíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (e.g. lecitina ou acácia); veículos não aquosos (e.g. óleo de amêndoa, 22 ΡΕ1524266 ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (e.g. p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico). As preparações poderão também conter sais tampões, aromatizantes, corantes e agentes adoçantes como adequado.
As preparações para administração oral poderão ser adequadamente formuladas para originar a libertação controlada do composto activo.
Para administração bucal a composição poderá tomar a forma de comprimidos ou losangos formulados de modo convencional.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser formulados para administração parentérica por injecção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injecção poderão ser apresentadas na forma de dosagem unitária e.g. em ampolas ou em contentores de dose múltipla, com um conservante adicionado. As composições poderão tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos, e poderão conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o componente activo poderá estar na forma de pó para constituição com um veiculo adequado, e.g. água isenta de pirogénio estéril, antes da utilização.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser formulados para administração tópica na forma de unguentos, 23 ΡΕ1524266 cremes, géis, loções, pessários, aerossóis ou gotas (e.g. gotas oculares, auriculares ou nasais) . Os unguentos e os cremes poderão, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Os unguentos para administração ocular poderão ser fabricados de um modo estéril utilizando componentes esterilizados.
As loções poderão ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão em geral também conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. As gotas poderão ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Poderão também conter um conservante.
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, e.g. contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de actuação prolongada poderão ser administradas por implantação (por exemplo subcutaneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, 24 ΡΕ1524266 os compostos de fórmula (I) poderão ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas de permuta iónica, ou como derivados ligeiramente solúveis, por exemplo, como um sal ligeiramente solúvel.
Para administração intranasal, os compostos de fórmula (I) poderão ser formulados como soluções para administração via um dispositivo de dose medida ou unitária adequado ou alternativamente como uma mistura em pó com um veiculo adequado para administração utilizando um dispositivo de distribuição adequado.
Uma dose proposta dos compostos é de 1 até cerca de 1000 mg por dia. Entender-se-á que poderá ser necessário efectuar variações de rotina à dosagem, dependendo da idade e estado do paciente e a dosagem precisa será em última análise da discrição do clinico ou veterinário assistente. A dosagem irá também depender da via de administração e do composto particular seleccionado.
Os compostos de fórmula (I), e seus sais e solvatos, poderão ser preparados pelos métodos gerais salientados daqui em diante. Na descrição que se segue, os grupos R, Ri, R2, R3, R4, Rsr R6 m e n, possuem o significado como definido previamente para os compostos de fórmula (I) a menos que seja indicado o contrário.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser 25 ΡΕ1524266 preparados por N-alquilação redutiva de um composto de fórmula (II),
com um derivado de piperazina (III) num solvente aprótico tal como dicloroetano e na presença de um agente redutor metálico adequado tal como boro-hidreto de sódio ou tri-acetoxiboro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula (II) poderão ser preparados por tratamento dos compostos de fórmula (IV)
com trifosgénio num solvente aprótico tal como dicloro metano e na presença de uma base orgânica tal como tri 26 ΡΕ1524266 etilamina para formar o composto cloreto de carbonilo intermediário (V) que poderá ser isolado se requerido, seguido pela reacção do composto (V) com o composto amina (VI)
(VI) A reacção ocorre convenientemente num solvente aprótico tal como um hidrocarboneto, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou um éter tal como tetra-hidrofurano opcionalmente na presença de uma base tal como uma amina terciária e.g. diisopropiletilamina.
Quando é desejado isolar um composto de fórmula (I) como um sal, por exemplo um sal farmaceuticamente aceitável, isto poderá ser conseguido por reacção do composto de fórmula (I) na forma da base livre com uma quantidade adequada de ácido adequado e num solvente adequado tal como um álcool (e.g. etanol ou metanol), um éster (e.g. acetato de etilo) ou um éter (e.g. éter dietilico ou tetra-hidrofurano).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis poderão também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula (I) utilizando métodos convencionais. 27 ΡΕ1524266
Os compostos de fórmula (III), (IV), (V) e (VI) poderão ser preparados por métodos análogos àqueles utilizados para compostos conhecidos.
Os compostos de fórmula (I) poderão ser prontamente isolados em associação com moléculas de solvente por cristalização a partir ou evaporação de um solvente adequado para originar os solvatos correspondentes.
Quando é requerido um enantiómero especifico de um composto de fórmula geral (I), este poderá ser obtido por exemplo por resolução de uma mistura enantiomérica correspondente de um composto de fórmula (I) utilizando métodos convencionais. Assim, por exemplo, os enantiómeros específicos dos compostos de fórmula (I) poderão ser obtidos a partir da mistura enantiómerica correspondente de um composto de fórmula (I) utilizando um procedimento de HPLC quiral.
Alternativamente, os enantiómeros de um composto de fórmula geral (I) poderão ser sintetizados a partir de intermediários opticamente activos adequados utilizando qualquer um dos processos gerais descritos aqui.
Assim por exemplo o enantiómero requerido poderá ser preparado pela piperidin-4-ona quiral correspondente de fórmula (IV) utilizando o processo descrito acima para preparar compostos de fórmula (I) a partir de compostos 28 ΡΕ1524266 (IV), seguido por separação da mistura diastereomérica de um composto de fórmula (I) utilizando um procedimento convencional.
Os compostos quirais (IV) poderão ser preparados a partir do composto racémico correspondente (IV) utilizando procedimentos convencionais tais como formação de sal com um ácido opticamente activo adequado, separando os sais diastereoisoméricos resultantes por meios convencionais e.g. cromatografia e cristalização seguida por hidrólise dos sais diastereoisoméricos. Um ácido opticamente activo adequado para utilização no processo é o ácido L(+)mandélico.
Numa forma de realização adicional da invenção o composto quiral (IV) poderá ser preparado utilizando a reacção de Comins como descrito no Journal American Chemical Society 1994, 116, 4719-4728, seguido pela redução do derivado 2,3 di-hidro-lH-piridin-4-ona ao derivado piperidin-4-ona. A redução poderá ser efectuada utilizando hidrogénio e um catalizador metálico e.g. paládio num suporte adequado e.g. carbono ou alumina. A reacção é levada a cabo num solvente tal como um éster e.g. acetato de etilo.
Numa forma de realização adicional da invenção os enantiómeros do composto de fórmula (I) poderão ser preparados por reacção de uma amina quiral (VI) utilizando qualquer dos processos descritos acima para preparar 29 ΡΕ1524266 compostos de fórmula (I) a partir da amina (V) . A amina quiral (III) poderá ser preparada a partir da amina racémica correspondente (III) utilizando qualquer dos procedimentos convencionais tais como formação de sal com um ácido opticamente activo adequado. A invenção é adicionalmente ilustrada pelos seguintes Intermediários e Exemplos que não são entendidos como uma limitação da invenção.
Nos Intermediários e Exemplos a menos que seja indicado o contrário:
Os pontos de fusão (p.f.) foram determinados num aparelho de p.f. Buchi e não estão corrigidos. T.A. ou t.a. refere-se à temperatura ambiente.
Os espectros de infravermelho (IV) foram medidos em soluções de clorofórmio ou nujol num instrumento de FT-IR. Os espectros de Ressonância Magnética de Protão (RMN) foram registados em instrumentos Varian a 400 ou 500 MHz, os desvios químicos são reportados em ppm (δ) utilizando a linha de solvente residual como padrão interno. Os padrões de desdobramento são designados como s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; b, largo. Os espectros de massa (EM) foram tomados num espectrómetro de massa VG Quattro. As rotações ópticas foram determinadas a 20°C com um instrumento Jasco 30 ΡΕ1524266 DIP360 (1=10 cm, volume de célula = 1 ml, λ = 589 nm) . A cromatografia flash em sílica gel foi levada a cabo sobre sílica gel 230-400 mesh fornecida pela Merck AG Darmstadt, Alemanha. T.l.c. refere-se a cromatografia em camada fina em placas de sílica gel de 0,25 mm (60F-254 Merck) e visualizada com luz UV.
As soluções foram secas sobre sulfato de sódio anidro. O cloreto de metileno foi redestilado sobre hidreto de cálcio e o tetra-hidrofurano foi redestilado sobre sódio. São usadas as seguintes abreviações no texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclo-hexano, DCM = cloreto de metileno, DIPEA = N,N-diiso-propiletilamina, DMF = N, ΛΓ-dimetilformamida, Et20 = éter dietílico, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, THF = tetra-hidrofurano .
Intermediário 1 1-(Benziloxicarbonil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2,3-di-hidro-4-piridona
Uma pequena quantidade de iodo foi adicionada a uma suspensão de limalhas de magnésio (13,2 g) em THF seco (300 ml), à t.a., sob uma atmosfera de azoto, seguidamente a mistura foi sujeita ao refluxo vigorosamente durante 20 minutos. A esta suspensão, foi adicionada uma solução a 15% 31 ΡΕ1524266 de 2-bromo-5-fluoro-tolueno (52,5 ml) em THF anidro (300 ml) . A suspensão foi aquecida sob refluxo vigoroso até a cor acastanhada ter desaparecido. A parte restante de solução de brometo foi adicionada gota a gota durante 1 hora à suspensão em refluxo que foi seguidamente agitada durante 1 hora. Esta solução de reagente de Grignard foi seguidamente adicionada gota a gota ao sal de piridinio obtido a partir de cloroformato de benzilo (48,7 ml) e 4-metoxipiridina (25 ml) em THF seco (900 ml) a -23 °C. A solução obtida foi agitada 1 hora a -20 °C seguidamente foi aquecida até 20 °C, foi adicionada uma solução de ácido clorídrico a 10% (560 ml) e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 750 ml).
Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% (600 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (600 ml) seguidamente concentrados parcialmente in vacuo.
Foi adicionado CH (400 ml) gota a gota durante 1 hora a 20 °C e a mistura resultante foi agitada 30 minutos e seguidamente filtrada para originar o composto em epígrafe como um sólido branco (66 g). IV (nujol, cm-1) : 1726 e 1655 (C=0), 1608 (C=C). RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 8,19 (d, 1H) ; 7,31-7,18 (m, 5H) ; 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 5,36 (d, 1H) ; 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (S, 3H). EM (ES/+): m/z=340 [MH]+. 32 ΡΕ1524266
Intermediário 2
2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona Método A 2-Metil-4-fluoro-benzaldeído (4 g) foi adicionado a uma solução de etileno acetal de 4-aminobutan-2-ona (3,8 g) em benzeno seco (50 ml) e a solução foi agitada à t.a. sob uma atmosfera de azoto. Após 1 hora a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 horas e seguidamente deixada arrefecer até à t.a.. Esta solução foi lentamente adicionada a uma solução sujeita ao refluxo de ácido p-toluenossulfónico (10,6 g) em benzeno seco (50 ml) sujeita ao refluxo previamente durante 1 hora com um aparelho de Dean-Stark. Após 3,5 horas a solução em bruto foi arrefecida e tornada básica com uma solução saturada de carbonato de potássio e suspensa em AcOEt (50 ml) . A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 50 ml) e Et20 (2 x 50 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um óleo espesso amarelo como resíduo (7,23 g) . Uma porção da mistura bruta (3 g) foi dissolvida numa solução de ácido clorídrico 6 N (20 ml) e agitada a 60 °C durante 16 horas. A solução foi tornada básica com carbonato de potássio sólido e extraída com DCM (5 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), secas e concentradas in vacuo para originar o composto em epígrafe (2,5 g) como um óleo amarelo espesso. 33 ΡΕ1524266
Método B
Foi adicionado L-selectride (solução 1M em THF seco, 210 ml) gota a gota, durante 80 minutos, a uma solução do intermediário 1 (50 g) em THF seco (1065 ml) previamente arrefecido a -72 °C sob uma atmosfera de azoto.
Após 45 minutos, foi adicionada gota a gota uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 2% (994 ml) e a solução foi extraída com AcOEt (3 x 994 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (284 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (568 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para se obter 1-ben-ziloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona como um óleo espesso amarelo claro (94 g) que foi usado como um material bruto.
Este material (94 g) foi dissolvido em AcOEt (710 ml), seguidamente foi adicionado Pd/C a 10% (30,5 g) sob uma atmosfera de azoto. A pasta foi hidrogenada a 1 atmosfera durante 30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vacuo para originar a 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperidin-4-ona em bruto como um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em AcOEt (518 ml) à t.a. e foi adicionado ácido canforsulfónico racémico (48,3 g) . A mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas, seguidamente o sólido foi removido por filtração, lavado com AcOEt (2 x 50 ml) e seco in vacuo durante 18 horas para originar 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperidin-4-ona, sal do ácido 10-canforsulfónico como um sólido amarelo claro (68,5 g) . (P.f.: 167-169°C - RMN (d6- 34 ΡΕ1524266 DMSO): δ (ppm) 9,43 (s largo, 1H); 9,23 (s largo, 1H); 7,66 (dd, 1H) ; 7,19 (m, 2H) ; 4,97 (d largo, 1H) ; 3,6 (m, 2H) ; 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Este material (68,5 g) foi suspenso em AcOEt (480 ml) e agitado com hidrogenocarbonato de sódio saturado (274 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água adicional (274 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe (31 g) como um óleo amarelo-alaranjado. RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 7,49 (dd, 1 H) ; 7,00 (m, 2H) ; 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (m largo, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,25 (dt, 1H) ; 2,18 (m, 1H). EM (ES/+) : m/z=208 [MH] + .
Intermediário 3 Ácido 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidino-l-carboxílico, (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida.
Uma solução de trifosgénio (1,43 g) dissolvida em DCM seco (10 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 2 (2,5 g) e DIPEA (8,4 ml) em DCM seco (20 ml) previamente arrefecido a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. A solução foi agitada a 0 °C durante 2 horas, seguidamente foram adicionados cloridrato de (3,5-bis- 35 ΡΕ1524266 trifluorometil-benzil)-metilamina (5,63 g) e DIPEA (3,34 ml). A mistura foi agitada sob azoto à t.a. durante 14 horas. A mistura foi suspensa com AcOEt (50 ml), lavada com solução de ácido clorídrico 1 N fria (3 x 20 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml). A fase orgânica foi lavada e concentrada in vacuo até um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/CH 3:7) para originar o composto em epígrafe como uma espuma branca (3,85 g) . IV (nujol, cnf1) : 1721 e 1641 (C=0). RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 7,96 (s, 1H) ; 7,76 (S, 2H) ; 7,25 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,90 (dt, 1H); 5,22 (t, 1H) ; 4,59 (d, 1H); 4,43 (d, 1H) ; 3,63-3, 49 (m, 2H) ; 2,79 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H). EM (ES/+): m/z = 491 [MH]+.
Intermediário 4 Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidino-l- carboxílico, [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida (4a) e Ácido 2-(S)- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidino-l- carboxílico, [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida (4b)
Método A
Uma solução de trifosgénio (147 mg) dissolvido em 36 ΡΕ1524266 DCM seco (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma a solução do intermediário 2 (250 mg) e DIPEA (860 1) em DCM seco (15 ml) previamente arrefecido a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 2 horas, foram adicionados cloridrato de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) e DIPEA (320 μΐ) em acetonitrilo seco (20 ml) e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 16 horas. Foram adicionados cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (170 mg) e DIPEA (100 μΐ) adicionais e a mistura foi agitada a 70 °C durante 4 horas adicionais. A seguir, a mistura foi deixada arrefecer até à t.a., suspensa com AcOEt (30 ml), lavada com uma solução de ácido clorídrico 1 N fria (3 x 15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 10 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 8:2) para originar: 1. o intermediário 4a (230 mg) como uma espuma branca, 2. o intermediário 4b (231 mg) como uma espuma branca.
Intermediário 4a RMN (de-DMSO): δ (ppm) 7, 98 i (s largo, 1H) ; 7, 77 (s largo, 2H) ; 7, 24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H) ; 5,24 (t, 1H) ; 5, 14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H) ; 2,71 (m, 2H); 2,56 (S, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H) ; 1,57 (d, 3H). 37 ΡΕ1524266
Intermediário 4b RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 7,96 (s largo, 1H) ; 7,75 (s largo, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H) ; 3,56 (m, 1H) ; 3,48 (m, 1H) ; 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
Intermediário 4a
Método B
Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (324 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 9 (21,6 g) em AcOEt (324 ml) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. A fase aquosa foi novamente extraída com AcOEt adicional (216 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para originar o intermediário 8 como um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (19 ml) e AcOEt (114 ml). A solução obtida foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma solução de trifosgénio (8 g) em AcOEt (64 ml) previamente arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de azoto, mantendo a temperatura entre 0 °C e 8 °C.
Após agitação durante 1 hora a 0 °C e durante 3 horas a 20 °C, foram adicionados cloridrato de [1—(R)—(3,5— bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (29,7 g), AcOEt (190 ml) e TEA (38 ml) à mistura reaccional que foi seguidamente aquecida ao refluxo durante 16 horas. 38 ΡΕ1524266 A solução foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio a 10% (180 ml), solução de ácido clorídrico a 1% (4 x 150 ml), água (3 x 180 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (180 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado através de uma placa de sílica (CH/AcOEt 9:1) para originar o composto em epígrafe (21,5 g) como um óleo espesso castanho. RMN (d6-DMS0) : δ (ppm) 7, 97-7, 77 (s largo + s largo, 3H) ; 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H) ; 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Intermediário 5
Acido carboxílico, [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida (5a) e Ácido 2-(R)- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidino-l- carboxílico, [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida (5b)
Uma solução de trifosgénio (147 mg) dissolvido em DCM seco (5 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 2 (250 mg) e DIPEA (860 μΐ) em DCM seco (15 ml) previamente arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 2 horas, foi adicionada uma solução de 39 ΡΕ1524266 cloridrato de [1-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina (510 mg) e DIPEA (320 μΐ) em acetonitrilo seco (20 ml) e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 16 horas. A seguir, foram adicionados cloridrato de [1-(S)-(3,5-bis-trif luorometil-f enil ) -etil] -metilamina (170 mg) e DIPEA (105 μΐ) adicionais. Após 4 horas adicionais a 70 °C, a mistura foi deixada arrefecer até à t.a., suspensa com AcOEt (30 ml), lavada com uma solução de ácido clorídrico 1 N (3 x 15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 10 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 8:2) para originar: 1. o intermediário 5a (234 mg) como uma espuma branca, 2. o intermediário 5b (244 mg) como uma espuma branca.
Intermediário 5a RMN (d6- DMSO) : δ (ppm) 7,97-7, 77 (s largo + s largo, 3H); 7 ,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H) ; 6 ,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (qr 1H); 3,58 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H) ; 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H) intermediário 5b RMN (dê-DMSO) : δ (ppm) 7, 98 (s largo, 1H) ; 7, 77 (s largo, 2H); 7, 24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H) ; 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1 H); 3,61 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 2, 71 (m, 2H) ; 2, 56 (s, 3H) ; 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H) ; 1,57 (d, 3H) . 40 ΡΕ1524266
Intermediário 6 Ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-piridino-l-carboxílico, éster (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico (6a) e Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-piridino-l-carboxílico, éster (IR, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexílico (6b)
Uma solução de 2-bromo-5-fluoro-tolueno (3,68 g) em THF seco (10 ml) foi gotejada durante 30 minutos, numa mistura de magnésio (525 mg) e iodo (1 cristal) em THF seco (5 ml) aquecido previamente a 70 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 70 °C durante 1,5 horas, seguidamente deixada arrefecer até à t.a..
Uma solução de cloroformato de (-)-mentilo (3,53 ml) em THF seco (15 ml) foi adicionada a uma solução de 4-metoxipiridina (1,52 ml) em THF seco (35 ml) arrefecida previamente a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 15 minutos, a solução contendo o brometo de 4-fluoro-2-metil-fenil magnésio foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. A reacção foi extinta pela adição de uma solução de ácido clorídrico 1 M (20 ml), aquecida até à t.a. e agitada a 23 °C durante 30 minutos. Após extracção com 41 ΡΕ1524266
AcOEt (2 x 150 ml), os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), secos e concentrados in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/THF/tolueno 8:1:1) para originar: 1. o intermediário 6a (3,44 g - óleo amarelo) 2. o intermediário 6b (530 mg - sólido branco),
Intermediário 6a T.l.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf=0,59. IV (nujol, cm-1) : 1718 e 1675 (C=0) . RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 8,14 (d, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 7,02 (dd, 1H) ; 6,95 (m, 1H) ; 5,68 (d, 1H) ; 5,34 (d, 1H) ; 4,47 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H); 2,30 (m, 4H); 1,7 (m, 4H); 1,33 (m, 2H); 0,8 (m, 1H).
Intermediário 6b P.f.: 117-120 °C. T.l.c.: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf=0,56. IV (nujol, cm-1) : 1718 e 1669 (C=0) . RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 8,17 (d, 1H) ; 7, 04-6,94 (m, 3H) ; 5,70 (d, 1H); 5,35 (d, 1H) ; 4,42 (m, 1H) ; 3,26 (dd, 1H) ; 2,30 (m, 4H); 1,58-1,40 (m, 3H); 1,2-0,7 (m, 8H); 0,51-0,34 (s largo, 6H): 42 ΡΕ1524266
Intermediário 7 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-piridin-4-ona
Foi adicionado metóxido de sódio (100 mg) a uma solução do intermediário 6b (170 mg) em MeOH (15 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi sujeita a refluxo durante duas horas, e o solvente foi removido in vacuo. O residuo foi dividido entre água (10 ml) e AcOEt (15 ml). As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com AcOEt adicional (4 x 10 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml), secos e concentrados in vacuo para originar o composto em epígrafe (145 mg) como um óleo amarelo claro. RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 7,71 (d largo, 1H) ; 7,45 (dd, 1H) ; 7,38 (t, 1H); 7,03 (m, 2H) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4,77 (d, 1H) ; 2,42 (dd, 1H) ; 2,31 (m, 4H) . EM (ES/+): m/z=206 [M+H]+. intermediário 8 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona
Foi adicionado paládio sobre carvão (10 % - 74 mg) a uma solução de intermediário 7 (145 mg) em MeOH (8 ml) e THF (2 ml). A mistura foi deixada reagir com hidrogénio num reactor de pressão (2 atm) durante a noite. 43 ΡΕ1524266
Após lavagem com azoto, a solução foi filtrada e o solvente removido in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 9:1) para originar o composto em epígrafe (26 mg) como um óleo amarelo. 0 excesso enantiomérico (90 -95%) foi detectado por HPLC quiral. T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0, 2. RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 7, 49 (dd, 1H) ; 7, 00 (m, 2H) ; 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2, 82 (dt, 1H) ; 2, 72 (m largo, 1H) ; 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H) ; 2, 29 (s, 3H) ; 2,25 (dt, 1H) ; 2,18 (m, 1H). EM (ES/+): m/z=208 [MH]+. [a]D= +82,1 (c=l,07, DMSO).
Intermediário 9 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona ácido mandélico.
Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) em AcOEt (308 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 2 (31 g) em AcOEt (308 ml) . Seguidamente foi adicionado isopropanol (616 ml) e a solução foi concentrada in vacuo até 274 ml. A solução foi seguidamente arrefecida a 0 °C e foi adicionado isopropanol adicional (96 ml) . O precipitado espesso foi agitado sob azoto durante 5 horas a 0 °C, seguidamente filtrado e lavado com Et20 frio (250 ml) para originar o composto em epígrafe como um sólido amarelo claro (20,3 g). 44 ΡΕ1524266 P.f . : 82-85 °C. RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 7,51 (dd, 1H) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H) . HPLC quiral: Sistema de HPLC HP 1100; coluna Chiralcel OD-H, 25 cm x 4,6 mm; fase móvel: n-hexano/isopropanol 95:5 + dietilamina 1%; caudal: 1,3 ml/min; detecção: 240/215 nm; tempo de retenção 12,07 minutos.
Intermediário 10 Ácido 2- (R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidino-l-carboxílico, (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida
Método A
Uma solução de trifosgénio (17 mg) em DCM seco (2 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 8 (26 mg) e DIPEA (65 mg) em DCM seco (3 ml) previamente arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. Após duas horas foi adicionado acetonitrilo (10 ml), a temperatura foi deixada atingir a t.a. e o DCM evaporado sob uma corrente de azoto. Seguidamente, foi adicionada uma solução de cloridrato de 3,5-(bis-trifluorometil-benzil)-metilamina (74 mg) e DIPEA (130 mg) em acetonitrilo (3 ml) e a mistura foi agitada a 23 °C durante a noite. O solvente foi concentrado in vácuo. O residuo foi dissolvido em AcOEt (10 ml) e lavado com uma solução de ácido clorídrico 1 N (3x5 ml), hidrogenocar- 45 ΡΕ1524266 bonato de sódio a 5% (5 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 1:1) para originar o composto em epígrafe (50 mg) como um sólido branco.
Método B
Uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (348 ml) foi adicionada a uma solução do intermediário 9 (23,2 g) em AcOEt (348 ml) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. A fase aquosa foi re-extraída com AcOEt adicional (230 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para originar o intermediário 8 (12,31 g) como um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (20,5 ml) e AcOEt (123 ml) . A solução obtida foi adicionada gota a gota durante 40 minutos a uma solução de trifosgénio (8 g) em AcOEt (61 ml) previamente arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de azoto, mantendo a temperatura entre 0 °C e 8 °C.
Após agitação durante 2 horas a 20 °C, foram adicionados cloridrato de 3,5-(bis-trifluorometil-benzil)-metilamina (28,1 g), AcOEt (184 ml) e TEA (33 ml) à mistura reaccional que foi seguidamente agitada adicionalmente durante 2 horas a 20 °C. A solução foi lavada com solução hidróxido de sódio 10% (3 x 185 ml) e solução de ácido clorídrico 1% (3 x 185 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um material bruto (38 g), que foi purificado através de 46 ΡΕ1524266 uma placa de sílica (CH/AcOEt de 9:1 até 1:1) para originar o composto em epígrafe (24,7 g) como um óleo incolor. RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 7,96 (s, 1H) ; 7,76 (s, 2H) ; 7,26 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,90 (td, 1H); 5,23 (t, 1H) ; 4,61 (d, 1H); 4,41 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,27 (s, 3H). EM (ES/+): m/z = 491[MH]+.
Intermediário 11 Ácido 4-ciclopropanoil-piperazino-l-carboxílico, éster terc-butilico
Foi adicionado cloreto de ciclopropanoílo (112 μΐ) a uma mistura de N-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg) e um excesso de carbonato de potássio em DCM anidro (10 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas, seguidamente foi removida por filtração a partir dos inorgânicos. A fase orgânica foi diluída com Et20 (20 ml) e lavada com solução de ácido cloridrico 1 N (10 ml). A fase aquosa foi tornada básica com solução de hidróxido sódio 1 N e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas in vácuo para originar o composto em epígrafe (210 mg) como um óleo. T.l.c.: AcOEt, Rf=0,45. RMN (de-DMSO): δ (ppm) 3,64-3,28 (m, 8H); 1,94 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,7 (m, 4H). EM (ES/+): m/z=255 [M+H]+. 47 ΡΕ1524266
Intermediário 12 1-Ciclopropanoil-piperazina
Foi adicionado TFA (965 μΐ) a uma solução do intermediário 11 (210 mg) em DCM anidro (1 ml) . A solução foi agitada à t.a. durante 2 horas, seguidamente foi concentrada in vácuo. O resíduo foi diluído numa solução saturada de carbonato de potássio (10 ml) e extraído com AcOEt (2 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para originar o composto em epígrafe (110 mg) como um óleo. T.l .c.: AcOEt, Rf=0,14. IV (CDC13, cnV1) : 1626 (C=0) . RMN (CDCI3) : δ (ppm) 3,7 (s largo, 1H); 3,63 (d largo, 4H); 2,88 (d largo, 4H) ; 1,72 (m, 1H) ; 0,99 (m, 2H) ; 0,75 (m, 2H) . EM (ES/+): m/z=155 [M+H]+.
Intermediário 13 Ácido 4-(2-metil-propanoil)-piperazino-l-carboxílico, éster terc-butílico
Foi adicionado cloreto de isopropanoílo (112 μΐ) a uma mistura de N-terc-butoxicarbonilpiperazina (200 mg) e um excesso de carbonato de potássio em DCM anidro (10 ml) 48 ΡΕ1524266 sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à t.a. durante 18 horas, seguidamente foi removida por filtração a partir dos inorgânicos. A fase orgânica foi diluída com Et20 (20 ml) e lavada com solução de ácido clorídrico 1 N (10 ml). A fase aquosa foi tornada básica com solução de hidróxido de sódio 1 N e extraida duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia flash (AcOEt 100%) para originar o composto em epígrafe (133 mg) como um sólido branco. T.l.c. : AcOEt, Rf=0,58. IV (nujol, cm-1) : 1703 e 1630 (C=0) . RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 3,45-3,4 (m, 4H); 3,3-3,26 (m, 4H) ; 2,84 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 0,97 (d, 6H). EM (ES/+): m/z=257 [M+H]+.
Intermediário 14 1-(2-Metil-propanoil)-piperazina
Foi adicionado TFA (900 μΐ) a uma solução do intermediário 13 (133 mg) em DCM anidro (10 ml). A solução foi agitada à t.a. durante 3,5 horas, seguidamente foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído numa solução saturada de carbonato de potássio (10 ml) e extraída com AcOEt (2 x 20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para originar o composto em epígrafe (50 mg) como um óleo. 49 ΡΕ1524266 T.l.c.: AcOEt, Rf=0,12. IV (CDCls, cm-1) : 1624 (C=0) . RMN (CDCI3) : δ (ppm) 3,7 (s largo, 2H); 3,5 (s largo, 2H); 2,86 (m, 4H); 2,78 (m, 1H); 1,13 (d, 6H). EM (ES/+): m/z=157 [M+H]+.
Intermediário 15 Ácido 4-(R)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazino-l-carboxílico, éster terc-butílico (15a) e Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2- (R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazino-l-carboxílico, éster terc-butílico (15b)
Uma solução do intermediário 10 (400 mg) e N- terc-butoxicarbonil-piperazina (151,8 mg) e 1,2-dicloro-etano seco (10 ml) foi agitada à t.a. durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (310 mg) e a mistura foi agitada a 23 °C durante 24 horas. A solução foi diluída com AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH de 9:1) para originar: 1. o intermediário 15a (181 mg), 2. o intermediário 15b (155 mg). 50 ΡΕ1524266
Intermediário 15a: T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,35. IV (nujol, cnf1) : 1703 e 1651 (C=0) . RMN (de-DMSO): δ (ppm) 7, 91 (s, 1H); 7, 65 (s, 2H); 7,26 (dd, 1H) ; 6,89 (dd, 1H) ; 6,79 (t largo, 1H) ; 4, 78 (dd, 1H); 4,52 (d, 1H) ; 4, 37 (d, 1H) ; 3,25 (m, 6H) ; 3, 09 (m, 1H); 2, 78 (s, 3H) ; 2,37 (s largo, 4H); 2,22 (s, 3H) ; 1,86 (m, 1H) ; 1, 78 (m, 1H); 1 ,68 (m, 2H); 1,35 ( s, 9H) EM (ES/+): m/z=661 [MH]+.
Intermediário 15b T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,14. IV (nujol, cnf1) : 1702 e 1654 (C=0) . RMN (d6-DMSO): δ (ppm) 7,90 (s, 1H) ; 7,56 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 6,85 (dd, 1H) ; 6,73 (dt, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 4,1 (dd, 1H); 3,41 (m largo, 1H); 3,21 (s, 4H) ; 2,87 (s, 3H); 2,64 (t, 1 H) ; 2,5 (m, 1 H) ; 2, 39 (s largo, 4H) ; 2,3 (s, 3H); 1,82 (s largo, 1H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (dq, 1H); 1,33 (s, 9H); 1, 33 (q, 1H) . EM (ES/+): m/z=661 [MH]+.
Intermediário 16 1-(Benziloxicarbonil)-2-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-4-piridona
Uma solução de cloroformato de benzilo (48,7 ml) 51 ΡΕ1524266 em THF seco (60 ml) foi adicionada a uma solução de 4-metoxipiridina (25 ml) em THF seco (900 ml) previamente arrefecida a - 23 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a -23 °C durante 50 minutos, seguidamente foi adicionado brometo de p-fluorofenil-magnésio (1 M em THF - 48,7 ml). A solução foi agitada a -20 °C durante 1 hora, seguidamente foi aquecida até 20 °C e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 10% (560 ml). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (1000 ml) . 0 extracto orgânico foi lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 5% (600 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (600 ml) seguidamente parcialmente concentrada in vacuo.
Foi adicionado CH (200 ml) gota a gota durante 1 hora a 20°C e a mistura resultante foi agitada à t.a. durante 10 minutos, seguidamente a 0 °C durante 1,5 horas. 0 sólido obtido foi removido por filtração para originar o composto em epígrafe como um sólido branco (51,6 g) . RMN (de-DMSO): δ (ppm) 8,05 (d, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,24 (dd, 2H) ; 7,15 (t, 1H); 5,73 (d, 1H); 5,29 (d, 1H); 5,24 (dd, 2H) ; 3, 25 (dd, 1H); 2,62 (d, 1H); 2,26 ( is, 3H). EM ( EI/+) : : m/z= =325 [M] + .
Intermediário 17 1-Benziloxicarbonil 2- (4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona 52 ΡΕ1524266 L-selectride (1 M solução em THF, 62 ml) foi adicionado gota a gota, durante 80 minutos, a uma solução do intermediário 16 (20 g) em THF seco (300 ml) previamente arrefecida a -72 °C sob uma atmosfera de azoto. Após 45 minutos, a solução foi deixada aquecer a -30 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 2% (280 ml) . A solução foi extraída com AcOEt (3 x 280 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (160 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo claro (27 g). RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 7,26 (m, 7H) ; 7,17 (t, 2H) ; 5,53 (t largo, 1H); 5,12 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,44 (m, 1H) ; 3,01-2,84 (2dd, 2H); 2,54-2,3 (m, 2H).
Intermediário 18 2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ona O intermediário 17 (94 g) foi dissolvido em AcOEt (300 ml), seguidamente foi adicionado Pd/C 10% (6,8 g) sob uma atmosfera de azoto. A pasta foi hidrogenada a 1 atmosfera durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vacuo para originar o 2-(4-fluoro-fenil)-piperidin-4-ona bruto (10 g). Uma parte deste material (9 g) foi purificado por croma-tografia flash (de CH/AcOEt 7:3 até AcOEt 100%) para originar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (5 g). 53 ΡΕ1524266 RMN (d6-DMS0) : δ (ppm) 7,43 (m, 2H) ; 7,15 (m, 2H) ; 3,86 (dd, 1H) ; 3,29 (m, 1H); 2,87 (s largo, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,33 (m, 1H); 2,19 (m, 1H).
Intermediário 19 2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ona, L-(+)-mandelato 0 ácido L-(+)-mandélico (2,6 g) foi adicionado a uma solução do intermediário 18 (3,3 g) em acetona (50 ml) à t.a.. A mistura foi agitada à t.a. durante 3 horas e a 0 °C durante 30 minutos, seguidamente o sólido foi removido por filtração para originar o composto em epígrafe como um sólido branco (4,4 g).
P.f . : 123-124 °C RMN (de-DMSO): δ (ppm) 7,39 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,11 (t, 2H) ; 4,86 (s, 1H) ; 3,83 (dd, 1H); 3,3-2,78 (m, 2H); 2,6-2,35 (m, 2H); 2,3-2,15 (m, 2H).
Intermediários 20a e 20b Ácido 2-(R)-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-piperidino-l-carboxíli-co, [1-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (20a) e Ácido 2-(S)-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-piperidino-l-carboxíli-co, [1 -(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (20b) O Intermediário 19 (600 mg) foi tratado com uma 54 ΡΕ1524266 solução saturada de carbonato de potássio (60 ml) e extraído com AcOEt (3 x 30 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para originar 2-(4-fluorofenil)-piperidin-4-ona (267 mg). Foi adicionada gota a gota uma solução de trifosgénio (205 mg) dissolvida em DCM seco (2 ml) a uma solução de 2-(4-fluorofenil) -piperidin-4-ona (267 mg) e TEA (800 μΐ) em DCM seco (9 ml) previamente arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 0 °C durante 3 horas e durante este tempo foram adicionados TEA (800 pL) e trifosgénio (205 mg) adicionais até desaparecimento completo do material de partida. Seguidamente, foram adicionados cloridrato de [1-(R)-3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamina (560 mg) e DIPEA (1 ml) em acetonitrilo seco (15 ml) e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 16 horas. A mistura foi deixada arrefecer à t.a., suspensa com AcOEt (30 ml), lavada com uma solução de ácido clorídrico 1 N fria (3 x 15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 20 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 7:3) para originar: 3. o intermediário 20a (140 mg) como um óleo amarelo, 4. o intermediário 20b (195 mg) como um óleo amarelo.
Intermediário 20a T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,65. IV (filme, cm-1) : 1719 e 1636 (C=0) . 55 ΡΕ1524266 RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 8,0 (s, 1H) ; 7,87 (s, 2H) ; 7,3 (dd, 2H) ; 7,11 (t, 2H) ; 5,19 (m, 2H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,36 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,58 (m, 1 H); 2,3 (m, 1H); 1,59 (d, 3H). EM (ES/+): m/z=491 [M+H]+.
Intermediário 20b T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,49. IV (filme, cm-1) : 1721 e 1639 (C=0) . RMN (de-DMSO): δ (ppm) 7,97 (s, 1H) ; 7,82 (s, 2H) ; 7,29 (dd, 2H); 7,1 (dd, 1H); 5,21 (q, 1H); 5,11 (t, 1H); 3,6 (m, 1H) ; 3,46 (m, 1H) ; 2,85-2,7 (2dd, 2H) ; 2,76 (s, 3H) ; 2,56 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,54 (d, 3H). EM (ES/+): m/z=491 [m+H]+.
Exemplo 1 Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (la) Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2 -(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (lb)
Uma solução do intermediário 4a (120 mg), 1-ace-tilpiperazina (29,8 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (126 mg) em 1,2-dicloroetano seco (5 ml) foi agitada a 23 56 ΡΕ1524266 °C durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. A solução foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 5% (15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 7:3) para originar: 1. o ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)—2—(R)—(4— fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1- (R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (40,0 mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf=0,37), 2. o ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1- (R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (30,0 mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 6:4 Rf=0,36).
Exemplo 2 Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Uma solução do exemplo la (40,0 mg) em Et20 seco (5 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 1 ml) . A solução resultante foi agitada a 23 °C durante 30 minutos, seguidamente foi concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe como um sólido branco (41,2 mg) . IV (nujol, cm-1): 3416 (NH+), 1652 (C=0) . 57 ΡΕ1524266 RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 10,35 (s largo, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 7,77 (s, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,01 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,25 (m largo, 1H); 5,06 (q, 1H); 4,44 (m largo, 1H); 3,99 (m, 1H); 3, 70-3,45 (m, 4H) ; 3, 20-2, 90 (2m, 4H) ; 2,15 (m, 2H); 1,90-1,75 (2m, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). EM (ES/+): m/z=617 [MH-HC1]+.
Exemplo 3 Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Uma solução do exemplo lb (30,0 mg) em Et20 seco (5 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 1 ml) . A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 15 minutos, seguidamente filtrada; o filtrado foi tratado com Et20 seco adicional (2 ml) para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (26,5 mg). IV (nujol, cm-1) : 3383 (NH+), 1650 (C=0) . RMN (de-DMSO): δ (ppm) 11,17 (s largo, 1H) ; 7,98 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,21 (t, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,82 (dt, 1H) ; 5,3 (q, 1H) ; 4,4 (d largo, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,96- 3,42 (m, 5H); 3,10-2,70 (m, 4H) ; 2,72 (s, 3H); 2,43 (s, 3H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,00 (s, 3H) ; 1,73-1,24 (m, 3H) ; 1, 45 (d, 3H) . EM (ES/+): m/z=617 [MH-HC1]+. 58 ΡΕ1524266
Exemplo 4 Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Uma solução do intermediário 4a (7,7 g) em aceto-nitrilo (177 ml) foi adicionada a uma solução de 1-acetil-piperazina (3,9 g) em acetonitrilo (17,7 ml) seguida de triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,4 g) sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e seguidamente extinta com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (23,1 ml) e água (61,6 ml). A solução resultante foi concentrada in vacuo, seguidamente foi adicionado AcOEt (208 ml); as fases foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com AcOEt adicional (2 x 77 ml). As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 118 ml), secas e concentradas in vacuo para originar a mistura bruta de diastereómeros de sin e anti (aproxima-damente 1:1) como uma espuma branca (9,5 g) .
Uma solução deste intermediário em THF (85,4 ml) foi adicionada a uma solução de ácido metanossulfónico (0,890 ml) em THF (6,1 ml) à t.a.. Após nucleação, o dias-tereómero sin desejado começou a precipitar. A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas a 0 °C e 59 ΡΕ1524266 seguidamente filtrada sob uma atmosfera de azoto. 0 bolo resultante foi lavado com THF frio (15,4 ml) e seco ín vacuo a + 20 °C durante 48 horas para originar o composto em epígrafe como um sólido branco (4,44 g). RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 9,52 (s largo, 1H) ; 7,99 (s largo, 1H); 7,68 (s largo, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H) ; 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (d largo, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,99 (d largo, 1H); 3, 65-3, 25 (m largo, 5H) ; 3,17 (m, 1H) ; 2,96 (m, 1H); 2,88-2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13-2,09 (d largo + d largo, 2H); 2,01 (S, 3H); 1,89-1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H). p.f. 243,0 °C. 0 composto é isolado numa forma cristalina.
Exemplo 5 Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, sulfato de [1-(R)~ (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Foi adicionado ácido sulfúrico 96% (0,06 ml) a uma solução do exemplo lb (0,65 g) em THF (6,5 ml) a 23 °C sob uma atmosfera de azoto. A suspensão foi agitada a 23 °C durante 15 horas, seguidamente arrefecida a 4 °C, agitada durante 4 horas e deixada aquecer até à t.a.. O sólido foi removido por filtração e seco a 23 °C durante 18 horas para originar o composto em epígrafe (0,681 g) . RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 9,58 (s largo, 1H) ; 7,99 (s largo, 1H); 7,68 (s largo, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1 H); 6,83 (m, 1H); 5,31 (q, 1H) ; 4,45 (d largo, 1H) ; 4,20 (d, 1H) ; 60 ΡΕ1524266 3,98 (m largo, 1H); 3,65-3,30 (m largo, 5H); 3,20-2,70 (m largo, 4H); 2,74 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,13 (d largo, 1H); 2,08 (d largo, 1H) ; 2,02 (s, 3H) ; 1,87 (m, 1H) ; 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H). P.f. 237,4. O composto é isolado numa forma cristalina.
Exemplo 6 Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, p-toluenossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metil-amida
Foi adicionado mono-hidrato do ácido para-tolue-nossulfónico (0,20 g) a uma solução do exemplo lb (0,65 g) em THF (6,5 ml) a 23 °C sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado isooctano (10 ml) e a suspensão foi agitada a 23 °C durante 24 horas. O sólido foi removido por filtração e seco a 23 °C durante 18 horas para originar o composto em epígrafe (0,567 g). RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 9,53 (s largo, 1H) ; 8,00 (s largo, 1H); 7,68 (s largo, 2H); 7,46 (d, 2H); 7,22 (m largo, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,95 (dd, 1H) ; 6,82 (m, 1H) ; 5,30 (q, 1H) ; 4,45 (d largo, 1H); 4,19 (d, 1H); 3,99 (m largo, 5H); 3,65-3,05 (m, 3H); 3,05-2,70 (m, 2H) ; 2,73 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,12 (m, 1H) ; 2,07 (m, 1H) ; 2,02 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,46 (d, 3H). 61 ΡΕ1524266
Exemplos 7 Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida (7a)
Acido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida (7b)
Uma solução do intermediário 10 (86,7 mg), 1-acetilpiperazina (22 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (67 mg) em 1,2-dicloroetano seco (5 ml) foi agitada a 23 °C durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. A solução foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 5% (15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um residuo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 7:3) para originar: 1. o ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida (34,6 mg daqui em diante o composto 1); 2. o ácido 4-(S) -(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, (3,5— bis-trifluorometil-benzil)-metilamida (19 mg daqui em diante o composto 2). 62 ΡΕ1524266
Exemplo 7a
Uma solução do composto 1 (33 mg) em Et20 seco (2 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 0,5 ml) . A solução resultante foi agitada a 23 °C durante 30 minutos. A solução foi concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe como uma espuma branca (30 mg). IV (nujol, cm-1): 3395 (NH+), 1632 (C=0) . RMN (dg-DMSO): δ (ppm) 10,35 (s largo, 1H); 7,98 (s largo, 1H); 7,8 (s largo, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,0 (dd, 1H); 6,92 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,41 (d, 1H) ; 4,45 (m largo, 1H); 3,99 (m largo, 1H) ; 3,8-3,4 (m largo, 6H); 3,2-2,8 (m, 4H) ; 2,73 (s, 3H) ; 2,34 (2H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H); 2,17 (1H); 1,69 (m, 1H). EM (ES/+): m/z=603 [MH-HC1]+.
Exemplo 7b
Uma solução do composto 2 (19 mg) em Et20 seco (5 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 1 ml) . A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 15 minutos, seguidamente concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe como uma espuma branca (14 mg). IV (nujol, cm-1): 3387 (NH+), 1652 (C=0) . RMN (d6-DMS0) : δ (ppm) 11,77 (s largo, 1H) ; 7,94 (s, 1H) ; 7,58 (s, 2H); 7,24 (t, 1H) ; 6,93 (dd, 1H) ; 6,81 (m, 1H) ; 4,62 (d, 1H); 4,4 (dd, 1H) ; 4,35 (d, 1H) ; 4,19 (dd, 1H) ; 3,8-3,4 (m, 4H) ; 3,2-2,7 (m, 4H) ; 3,9-1,25 (m, 6H) ; 2,92 63 ΡΕ1524266 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,00 (s, 3H) . EM (ES/+): m/z=603 [MH-HC1]+, 625 [M-HCl+Na]\
Exemplo 8 Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Uma solução do intermediário 4a (100 mg), N-metilpiperazina (22 μΐ) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg) em 1,2-dicloroetano seco (5 ml) foi agitada a 23 °C durante 6 horas sob uma atmosfera de azoto. A solução foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 5% (10 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH de 95:5 até 8:2) para originar ácido 2 —(R) — (4 — fluoro-2-metilfenil)-4-(R,S)-(4-metil-l-piperazinil) -pipe-ridino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida (57 mg T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,2) que foi dissolvida em Et20 seco (5 ml) e seguidamente tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 2 ml) e a solução resultante foi agitada a 23 °C durante 5 minutos. A solução foi concentrada in vacuo para originar um sólido que foi triturado em Et20 (2 ml) para originar o composto em epígrafe como um sólido branco (35,4 mg). IV (nujol, cm-1): 3405 (NH2+), 1639 (C=0) . RMN (dg-DMSO): δ (ppm) 7,95 (s, 2H); 7,71 (s, 2H); 7,67 (s 64 ΡΕ1524266 2Η) ; 7,26 (dd, 1 Η) ; 7,15 (dd, 1H) ; 6,93 (dd, 1H) ; 6,87 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H) ; 6,74 (m, 1H) ; 5,32 (q, 1H) ; 5,16 (q, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,12 (dd, 1H); 3,5-3,0 (m, 3H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,5-1,5 (m, 12H); 1,50 (d, 3H); 1,45 (d, 3H) . EM (ES/ + ) : m/z=589 [MH-HC1]\
Exemplo 9 Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-l-il-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Uma solução do intermediário 4a (160 mg), N-terc-butoxicarbonil-piperazina (60 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (100 mg) em 1,2-dicloroetano seco (12 ml) foi agitada a 23 °C durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. A solução foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 5% (20 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo até um residuo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt de 1:1 até 3:7) para originar: 1. ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-[(4-terc-butoxicarbonil)-piperazin-l-il]-piperidino-1-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (74 mg -T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0,35 daqui em diante composto 1) 65 ΡΕ1524266 2. ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-[(4-terc-butoxicarbonil)-piperazin-l-il]-piperidino-1-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (48 mg - T.l.c.: CH/AcOEt 1:1,
Rf=0,19 daqui em diante composto 2)
Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) gota a gota a 0 °C a uma solução do composto 2 (48 mg) em DCM seco (3 ml). A solução foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura e durante 1 hora à t.a.. Seguidamente o solvente foi removido in vácuo e o material bruto dissolvido em AcOEt (5 ml) . A solução resultante foi lavada com uma solução saturada de carbonato de potássio e seca. Após concentração in vácuo, ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-l-il-piperidino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metilamida (18 mg) em bruto foi dissolvida em Et20 seco (1 ml) e foi seguidamente tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 -220 μΐ) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à t.a. durante 30 minutos, seguidamente filtrada e triturada com n-pentano para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (15 mg). IV (nujol, cm-1) : 1653 (C=0) . RMN (d6-DMSO): δ (ppm) 7, 94 (s, 1H); 7,59 (s, 2H) ; 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H) ; 6, 77 (m, 1H); 4,62 (d, 1H) ; 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,9 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H) ; 2,4 (m largo, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,86 (d largo, 1H) ; 1,77 (d largo, 1H); 1,6 (dq, 1H); 1,34 (q, 1H). EM (ES/+): m/z=561 [MH-HC1]+. 66 ΡΕ1524266
Exemplo 10 Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidino-l-carboxílico, dicloridrato de (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilamida
Uma solução do intermediário 10 (120 mg) e N-metilpiperazina (41 μΐ) em 1,2-dicloroetano seco (2 ml) e acetonitrilo (2 ml) foi agitada à t.a. durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (78 mg) e a mistura foi agitada a 23 °C durante 18 horas. A solução foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio 5% (10 ml) e extraida com DCM (2 x 10 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml), secos e concentrados in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 1:1) para originar ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidino-l-carboxílico, (3,5-bis-trifluorometil)-benzilmetilamida (115 mg T.l.c.: AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0,09), que foi dissolvida em Et20 seco (5 ml) seguidamente tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 5 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo até um sólido que foi triturado em Et20 (2 ml) para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (115 mg). P.f.: 208-9 °C. 67 ΡΕ1524266 IV (nujol, cm-1): 3384 (NH+), 1645 (C=0) . RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 7,9 (s, 1H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,59 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 6,95-6,82 (m, 2H); 4,63 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,19 (d, H); 2,93 (S, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,7-1,0 (m, 17H). EM (ES/+): m/z=575 [M+H-2HC1]+.
Exemplo 11 Ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, [1-(R) -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (11a) ácido 4-(S)-(4-ciclopropanil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida (11b)
Uma solução do intermediário 4a (100 mg) e do intermediário 12 (31 mg) em 1,2-dicloroetano seco (5 ml) e acetonitrilo (1 ml) foi agitada à t.a. durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (42 mg) e a mistura foi agitada a 23 °C durante 24 horas. A solução foi diluída com AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 9:1) para originar: o exemplo 11a (2 mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,33), o exemplo 11b (7 mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,16). 68 ΡΕ1524266
Exemplo 12 Ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)-2-(r)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]metilamida
Uma solução do exemplo 11b (7 mg) em Et20 seco (5 ml) foi tratado com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 40 μΐ). A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 15 minutos, seguidamente concentrada in vacuo para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (7,2 mg). IV (nujol, crrT1) : 3395 (NH+), 1644 (C=0) . RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 10,13 (s largo, 1H) ; 8,0 (s largo, 1H); 7,69 (s, 2H); 7,23 (m, H); 6,96 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 5,31 (q largo, 1H); 4,44 (m largo, 2H) ; 4,2 (d largo, 1H); 3,7-2,9 (m largo, 5H); 2,8 (t, 4H); 2,75 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,0-1,5 (m, 2H); 1,47 (d, 3H) ; 0,87 (m, 2H); 0,74 (m, 2H) . EM (ES/+): m/z=643 [MH-HC1]+.
Exemplo 13 Ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil) piperidino-l-carboxílico, [1-(R)~ (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (13a) 69 ΡΕ1524266 Ácido 4- (S)- [4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida(13b)
Uma solução do intermediário 4a (100 mg) e do intermediário 14 (30 mg) em 1,2-dicloroetano seco (5 ml) foi agitada à t.a. durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (42 mg) e a mistura foi agitada a 23 °C durante 24 horas. A solução foi diluída com AcOEt e lavada com água. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um residuo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH de 9:1 a 8:2) para originar: o exemplo 13a (15 mg - T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0.33), o exemplo 13b (27,5 mg - T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,25) .
Exemplo 14 Ácido 4- (S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(r)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida
Uma solução do exemplo 13b (27,5 mg) em Et20 seco (1 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 60 μΐ) . A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 15 70 ΡΕ1524266 minutos, seguidamente concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com pentano para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (25,8 mg). IV (nujol, cnf1) : 3395 (NH+) , 1641 (C=0) . RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 10,37 (s largo, 1H) ; 8,0 (s, 1H) ; 7,68 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,83 (t largo, 1H); 5,31 (q largo, 1H); 4,46 (m largo, 1H); 4,18 (d largo, 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 3,6-3,4 (m, 5H) ; 3,1-2,7 (m, 5H) ; 2,73 (s, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 2,18-2,11 (m, 2H) ; 1,89 (q largo, 1H); 1,73 (q, 1H); 1,46 (d, 3H); 0,98 (s largo, 6H).
Exemplo 15 Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazino-l-carboxílico, cloridrato de dimetilamida
Foram adicionados TEA (74,6 μΐ) e trifosgénio (13,2 mg) a uma solução do exemplo 17 (50 mg) em DCM anidro (2 ml) sob uma atmosfera de azoto. A solução foi agitada a 23 °C durante 2 horas, seguidamente foram adicionados DIPEA (31,9 μΐ) e dimetilamina (solução 2M em THF - 49 μΐ) . A mistura foi agitada a 23 °C durante 18 horas, seguidamente colocada numa solução de ácido clorídrico 1 M (10 ml) e extraída com AcOEt (2 x 20 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vacuo para originar ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin- 71 ΡΕ1524266 4-il]-piperazino-l-carboxílico, dimetilamida (60 mg).
Uma solução deste composto (60 mg) em Et20 seco (1 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 100 μΐ) . A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 15 minutos, seguidamente concentrada in vácuo. O resíduo foi triturado com éter de petróleo para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (52 mg). IV (nujol, cm-1): 3382 (NH+), 1652 (C=0) . RMN (de DMSO): δ (ppm) 10,34 (s largo, IH); 7,95 (s, IH) ; 7, 59 is, 2H); 7 ,26 (m, 1H); 6, 94 (dd, 1H); 6,84 (m, IH) ; 4, 63 (d, 1H); 4, 36 (d, 1H); 4,2 (dd, ih; ) ; 3,6-3,4 (m, 5H) ; 3, 4-: 3,1 (m, 5H) ; 2, 93 (5, 3H) ; 2,75 (s, 6H); 2,7 (m, IH) ; 2, 36 (s, 3H); 2, 17 (m, 2H); 1,9- -1,65 (m, 2H) . EM (ES/+): m/z=632 [MH-HC1]+.
Exemplo 16 Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-carboxílico, cloridrato de metilamida
Foram adicionados TEA (74,6 μΐ) e trifosgénio (13,2 mg) a uma solução do exemplo 17 (50 mg) em DCM anidro (2 ml) sob uma atmosfera de azoto. A solução foi agitada a 23 °C durante 2 horas, seguidamente foram adicionados DIPEA (31,9 μΐ) e metilamina (solução 2 M em THF - 49 μΐ) . A mistura foi agitada a 23 °C durante 18 horas, seguidamente colocada numa solução de ácido clorídrico 1 M (10 ml) e extraída com AcOEt (2 x 20 ml) . Os extractos orgânicos 72 ΡΕ1524266 combinados foram secos e concentrados in vacuo para originar ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-carboxílico, metilamida (65,3 mg).
Uma solução deste composto (60 mg) em Et20 seco (1 ml) foi tratada com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 100 μΐ) . A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 15 minutos, seguidamente concentrada in vacuo. 0 residuo foi triturado com éter de petróleo para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (55 mg). IV (nujol, cm-1): 3351 (NH+), 1652 (C=0) . RMN (d6-DMS0) : δ (ppm) 10,35 (s largo, 1H) ; 7,95 (s, 1H) ; 7,59 (s, 2H) ; 7,25 (m, , 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,68 (s largo , 1H); 4, 63 (d, 1H) ; 4,36 1 (d, 1H) ; 4,18 (dd, 1H) ; 4,0 (m, 1H); 3,6- -3, 4 (m, 5H) ; 3, 1-2,9 (m, 4H); 2,93 (s, 3H) ; 2, 73 (m, 1H); 2, 56 ( S, 3H) ; 2, 36 (s , 3H); 2,19 (m, 2H) ; 1,9 (m, 1H); 1,7 i (m, 1H) EM (ES/+): m/z=618 [MH-HC1]+.
Exemplo 17 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina
Foi adicionado TFA (1 ml) a uma solução do intermediário 15b (155 mg) em DCM anidro (5 ml) . A solução foi agitada a t.a. durante 3 horas, seguidamente foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído numa solução 73 ΡΕ1524266 saturada de carbonato de potássio (10 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml) e AcOEt (20 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para originar o composto em epígrafe (104 mg) como um óleo. T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf=0,12. IV ( nujol, cm 4): 1653 (C=0). RMN (de-DMSO) : δ (ppm) 7,94 (s, 1H) ; 7,59 (s, 2H) ; 7,22 (dd, 1H); 6,89 (dd, 1H); 6,77 (dt, , 1H) ; 4,62 (d, 1H) ; 4,36 (d, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,44 (dt, 1H) ; 3,3 (m, 1H) ; 2, 9 (s, 3H) ; 2,67 (m, 1H); 2,65 (m, 4H) ; 2,4 (m largo, 4H) ; 2, 34 (s, 3H); 1,86 (d largo, 1H); 1,77 (d largo, 1H); 1,6 (dq, 1H) ; 1,34 (q, 1H) . EM (ES/+): m/z=561 [MH]+.
Exemplo 18 Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidino-l-carboxílicof [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (18a)
Acido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil piperidino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (18b)
Uma solução do intermediário 20a (140 mg), 1-acetilpiperazina (73 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (121 mg) em acetonitrilo seco (8 ml) foi agitada a 23 °C durante 24 horas sob uma atmosfera de azoto. Seguidamente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio adicional (60 mg) e a solução foi agitada durante uma 1 hora 74 ΡΕ1524266 adicional. A solução foi diluída com AcOEt (20 ml) e lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (15 ml) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo até um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH de 9:1 a 8:2) para originar: o composto 18a (4 mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,48) ; o composto 18b (20 mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2
Rf=0,40) .
Exemplo 19 Ácido 4- (S)~(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fenil)-piperidino-l-carboxílico, cloridrato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil-metilamida
Uma solução de 18b (20 mg) em Et20 seco (1 ml) foi tratada a -8 °C com ácido clorídrico (1 M em Et20 - 0,5 ml) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, seguidamente filtrada; o filtrado foi triturado com pentano seco (2x2 ml) para originar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (14,7 mg). RMN (d6-DMSO) : δ (ppm) 10,15 (s largo, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,68 (S, 2H); 7,26 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 5,28 (q, 1H); 4,4 (d largo, 1H); 4,09 (dd, 1H); 3,8-3.4 (m, 5H); 3,8-2,8 (m, 4H); 3,1-2,7 (m, 4H); 2,01 (s, 3H); 2,2-1,8 (m, 4H); 1,47 (d, 3H). EM (ES/+): m/z=603 [MH-HC1]+. 75 ΡΕ1524266
Exemplos Farmacêuticos A. Cápsulas/Comprimidos
Componente activo 20,0 mg Amido 1500 2,5 mg Celulose Microcristalina 200,0 mg Croscarmelose de Sódio 6,0 mg Estearato de Magnésio 1,5 mg 0 componente activo é misturado com os outros excipientes. A mistura pode ser usada para encher cápsulas de gelatina ou comprimida para formar comprimidos utilizando punções adequados. Os comprimidos podem ser revestidos utilizando técnicas e revestimentos convencionais. B. Comprimidos
Componente activo 20,0 mg Lactose 200,0 mg Celulose Microcristalina 70,0 mg Povidona 25,0 mg Croscarmelose de Sódio 6,0 mg Estearato de Magnésio 1,5 mg 0 componente activo é misturado com lactose, celulose microcristalina e parte da croscarmelose de sódio. A mistura é granulada com povidona após dispersão num 76 ΡΕ1524266 solvente adequado (i.e. água). 0 grânulo, após secagem e fragmentação é misturado com os excipientes restantes. A mistura pode ser comprimida utilizando punções adequados e os comprimidos revestidos utilizando técnicas e revestimentos convencionais. c) Bolo 2-60 mg/ml 1,0-50,0 mg/ml qb para 1 ml
Componente activo Fosfato de sódio água para injecção A formulação poderá ser embalada em ampolas de vidro ou vials e seringas com uma rolha de borracha e uma cápsula plástica/metálica (só para vials). D) Infusão
Componente activo 2-60 mg/ml
Solução de infusão (NaCl 0,9% ou dextrose 5%) qb para 100 ml A formulação poderá ser embalada em vials de vidro ou saco de plástico. A afinidade do composto de fórmula (I) para o receptor de NKi foi determinado utilizando o método de afinidade de ligação ao receptor de ΝΚχ medindo in vitro a 77 ΡΕ1524266 capacidade dos compostos para substituir a [3H]-substância P (SP) dos receptores de NKi humano recombinante expressos em membranas celulares (CHO) de Ovário de Hamster Chinês. Os valores de afinidade são expressos como o logaritmo negativo da constante de inibição (Ki) dos ligandos substituintes (pKi).
Os valores de pKi obtidos como a média de pelo menos duas determinações com compostos representativos de fórmula (I) são dados na tabela seguinte:
Exemplo No pki 2 9, 36 3 10,29 7a 9,15 7b 10,13 8 kQ σ'» co 9 9, 93 10 9, 94 12 9, 91 14 10,00 15 10,34 16 10,36 19 9,38 A capacidade dos compostos de fórmula (I) para penetrar o sistema nervoso central e para se ligar ao receptor de Nkg poderá ser determinada utilizando o modelo 78 ΡΕ1524266 de tremor da pata de gerbil como descrito por Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994. 0 composto foi administrado oralmente e quatro horas mais tarde foi introduzido directamente por infusão um agonista de NKi (e.g. delta-Aminovaleril6 [Pro9,MeLeu10] -substância P (7-11)) (3 pmol em 54 μΐ icv) nos ventrículos cerebrais dos animais. A duração do tremor da pata posterior induzido pelo agonista de NKi (e.g. delta-Aminovaleril6 [Pro9, Me-Leu10]-substância P (7-11)) foi registrada continuamente durante 3 min utilizando um cronómetro. A dose do composto teste requerida para inibir em 50% o tremor induzido pelo agonista de NKi (e.g. delta-Aminovaleril6 [Pro9, Me-Leu10] -substância P (7-11)) expressa como mg/kg é referida como os valores ED50. Alternativamente os compostos poderão ser administrados subcuta-neamente ou intraperitonealmente.
Os resultados representativos obtidos para os compostos de fórmula(I) quando dados por administração oral são apresentados na tabela seguinte
Ex N° ED50 (mg/kg) 3 0, 05 7b 0,19 12 0, 27
Os exemplos nos 47, 49 e 52 descritos na patente mundial WO 97/16440 não mostraram no modelo de tremor da 79 ΡΕ1524266 pata de gerbil qualquer capacidade até 1 mg/Kg para penetrar o sistema nervoso central quando administrados oralmente 4 horas antes da administração de um agonista de NKi (e.g. delta-Aminovaleril6 [Pro9,Me-Leu10-substância P (7-11)) (3 pmol em 54 μΐ icv) . Não foram observados quaisquer efeitos adversos quando os compostos de fórmula (I) foram administrados ao gerbil nas doses activas farmacológicas.
Lisboa, 21 de Maio de 2007

Claims (14)

  1. ΡΕ1524266 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição compreendendo um composto de fórmula (I)
    (I) em que R representa um átomo de halogéneo ou um grupo C1-4 alquilo; Ri representa um grupo C1-4 alquilo; R2 representa hidrogénio ou um grupo C4_4 alquilo; R3 representa hidrogénio, ou um grupo C4_4 alquilo; R4 representa um grupo trifluorometilo; R5 representa hidrogénio, um grupo C4_4 alquilo ou C(0)R6; R6 representa C4_4 alquilo, C3_7 cicloalquilo, NH(Ci_4 alquilo) ou N(Ci_4 alquilo) 2; m é zero ou um inteiro de 1 a 3; n é um inteiro de 1 a 3 ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e um inibidor selectivo de reabsorção de serotonina. 2 ΡΕ1524266
  2. 2. Uma composição como reivindicado na reivindicação 1 em que o composto de fórmula (I) é seleccionado de: Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-pipe-razin-l-il)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-l-il-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil)-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-pipe-razin-l-il)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 4 - (S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)—2—(R) — (4 — fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5- bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)—2—(R)—(4— fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)- 3 ΡΕ1524266 (3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-car-bamoil]-2-(R)-(4—fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazino-l-carboxilico, dimetilamida; Ácido 4-(S)-[1-[(3, 5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-car-bamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-carboxilico, metilamida; 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fe- nil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro metil-fenil) -etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fe- nil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro- metilfenil)-etil]-metilamida; ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Uma composição como reivindicado na reivindicação 1 ou 2 em que o composto de fórmula (I) é o Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluo rometil-fenil) -etil] -metilamida ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 4 ΡΕ1524266
  4. 4. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que o composto de fórmula (I) é o Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-l-carboxilico, metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida.
  5. 5. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que o inibidor de reabsorção de serotonina selectivo é seleccionado a partir de fluoxetina, citaloprama, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indal-pina, sertralina ou zimeldina.
  6. 6. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que o composto de fórmula (I) é o Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-l-carboxilico, metanossulfonato de [1-(R)-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida e o inibidor de reabsorção de serotonina selectivo é a citaloprama.
  7. 7. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilizar no tratamento e ou profilaxia de depressão e /ou ansiedade.
  8. 8. Uma formulação farmacêutica compreendendo uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 juntamente com um ou mais veiculos ou excipi-entes farmaceuticamente aceitáveis. 5 ΡΕ1524266
  9. 9. A utilização de um composto de fórmula (I) e um inibidor de reabsorção de serotonina selectivo no fabrico de um medicamento para administração simultâneas ou sequencial para o tratamento e/ou profilaxia de depressão e/ou ansiedade.
  10. 10. A utilização de acordo com a reivindicação 9 em que o composto de fórmula(I) é seleccionado de Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, (3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-pipe-razin-l-il)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-piperazin-l-il-piperidino-l-carboxílico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil)-metilamida; Ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R,S)-(4-metil-pipe-razin-l-il)-piperidino-l-carboxílico, (3,5-bis-trifluoro- 6 ΡΕ1524266 metil-benzil)-metilamida; Ácido 4-(S)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-flu-oro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-ciclopropanoil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-flu-oro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-[4-(2-metil-propanoil)-piperazin-l-il]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida; Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-car-bamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazino-l-carboxilico, dimetilamida; Ácido 4-(S)-[1-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-car-bamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-1-carboxilico, metilamida; 4-(S)-[1-[(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina; Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fe-nil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -etil]-metilamida; Ácido 4-(R)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-fe-nil)-piperidino-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluoro-metilfenil)-etil]-metilamida; ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 7 ΡΕ1524266
  11. 11. A utilização de acordo com a reivindicação 9 ou 10 em que o composto de fórmula (I) é o Ácido 4—(S)—(4— acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-l-carboxilico, [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11 em que o composto de fórmula (I) é o Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidina-l-carboxilico, metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida.
  13. 13. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12 em que o inibidor de reabsorção de serotonina selectivo é seleccionado a partir de fluoxetina, citaloprama, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpi-na, sertralina ou zimeldina.
  14. 14. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13 em que o composto de fórmula (I) é o Ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazin-l-il)-2-(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-piperidina-l-carboxilico, metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida e o inibidor de reabsorção de serotonina selectivo é a citaloprama . Lisboa, 21 de Maio de 2007
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