[go: up one dir, main page]

CZ299824B6 - Derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299824B6
CZ299824B6 CZ20031082A CZ20031082A CZ299824B6 CZ 299824 B6 CZ299824 B6 CZ 299824B6 CZ 20031082 A CZ20031082 A CZ 20031082A CZ 20031082 A CZ20031082 A CZ 20031082A CZ 299824 B6 CZ299824 B6 CZ 299824B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidine
bis
carboxylic acid
fluoro
methyl
Prior art date
Application number
CZ20031082A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031082A3 (cs
Inventor
Alvaro@Giuseppe
Fabio@Romano Di
Maragni@Paolo
Tampieri@Marsia
Elvira Tranquillini@Maria
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20031082A3 publication Critical patent/CZ20031082A3/cs
Publication of CZ299824B6 publication Critical patent/CZ299824B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát piperidinu obecného vzorce I, kde znamenáR halogen nebo alkyl s 1 až 4 atomy C; R.sup.1.n.alkyl s 1 až 4 atomy C; R.sup.2.n. atom H nebo alkyl s 1 až 4 atomy C; R.sup.3.n. atom H nebo alkyls 1 až 4 atomy C; R.sup.4.n. trifluormethyl; R.sup.5.n. atom H, alkyl s 1 až 4 atomy C nebo C(O)R.sup.6.n.; R.sup.6.n. alkyl s 1 až 4 atomy C, cykloalkyl se 3 až 7 atomy C, NH(alkyl s 1 až 4 atomy C)nebo N(alkyl s 1 až 4 atomy C).sub.2.n.; m 0 nebocelé císlo 1 až 3; a n celé císlo 1 až 3 a jeho farmaceuticky prijatelné soli a solváty. Zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem. Tento derivát je vhodný pro lécení stavu zprostredkovávaných tachykininy, vcetne substance P a jiných neurokininu.

Description

Derivát piperidinu, způsob jeho přípravy a použití a farmaceutický prostředek sjeho obsahem
Oblast techniky 5
Vynález se týká derivátu piperidinu, způsobu jeho přípravy, jeho použití v medicíně a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Zvláště se vynález týká nových sloučenin, které jsou mocnými a specifickými antagonisty ío taehykininů, včetně substance Pa jiných neurokininů.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/16440 jsou popsány deriváty 1< 1,2 disubstituovaného piperidÍnyl)-4-substituovaného piperazinu obecného vzorce
Rl
Q 2-(CHj)m/-y
N N
N-L (CHa)p
R2~X
-<CH2)n kde znamená nam například 1; p I; Q například atom kyslíku; X kovalentní vazbu nebo bivalentní skupinu vzorce -O-, -S-, NR3; R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; R1 například Ar1; R2 například Ar2C]_6alkylovou skupinu, přičemž znamená Ar2 a Ar1 například skupinu fenylovou popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku; I. například atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo L znamená skupinu obecné vzorce -(CHR'<)rC(O)YlR7, kde znamená r 0, 1, 2, 3 nebo 4, Y1 například skupinu NH nebo N(alky lovou $ 1 až 6 atomy uhlíku) nebo Y1 znamená kovalentní vazbu a R7 například skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloal kýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku. Tyto sloučeniny jsou antagonisty taehykininů.
Nyní se však zjistilo, že určitá třída sloučenin, kterou shora uvedené sloučeniny, známé ze stavu techniky, nezahrnují, má zvláštní přednosti.
Zjistilo se, že volbou určitých substituentů (zvláště piperazin-l-ylový substituent v poloze 4 piperidinového cyklu, substituované feny laiky lam idové skupiny v poloze 1 a substituované fenylo35 vé skupiny v poloze 2) má třída sloučenin výhodné vlastnosti pro ošetřování stavů zprostředkovaných tachykininy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty piperidinu obecného vzorce I
<I> , kde znamená
R atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
R1 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu trifluormethylovou,
R' atom vodíku, skupinu alkylovou s I až 4 atomy uhlíku nebo C(O)R6,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, NH(alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo N(alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku)?, io m nulu nebo celé číslo 1 až 3, n celé číslo 1 až 3, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Vynález se zvláště týká derivátů piperidinu obecného vzorce 1, kde znamená
R atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R1 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 skupinu trifluormethylovou,
2o atom vodíku, skupinu alkylovou s I až 4 atomy uhlíku nebo C(O)R\
R skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, m nulu nebo celé číslo 1 až 3, n celé číslo 1 až 3, a jeho farmaceuticky přijatelných solí a solvátu.
Jakožto farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1 se uvádějí adiční solí s kyselinami, připravované z farmaceuticky přijatelných organických nebo anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkylsulfonáty nebo arylsulfonáty (například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty), fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, tartráty, fuma30 ráty a maleáty.
Jakožto solváty se příkladně uvádějí hydráty.
Vynález se týká jak sloučenin obecného vzorce I, tak jejich farmaceuticky přijatelných adičních
3? solí s kyselinami a farmaceuticky přijatelných solvátu.
Vhodné farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce I se mohou získat v krystalické a/nebo v amorfní formě nebo jako směsi těchto dvou forem.
Jak je pracovníkům v oboru zřejmé, mají sloučeniny obecného vzorce I alespoň dvě chirální centra (jmenovitě na atomech uhlíku označených hvězdičkou) v obecném vzorci I) a mohou proto odpovídat vzorci la, lb. lea Id
Klínovitě značená vazba znamená, že vazba je nad rovinou papíru a označuje se jako β-konfigurace. Čárkované značená vazba znamená, ze je vazba pod rovinou papíru a označuje se jako a5 konfigurace.
Obecně specifické sloučeniny, označované jako β-konťigurace v poloze 2 odpovídající R-konfiguraci a β-konťigurace v poloze 4 odpovídají S-konfiguraci. Konfigurace a v poloze 2 odpovídá S-konfiguraci a α-konfígurace v poloze 4 odpovídá R-konfíguraci. Potvrzení R a S konfigurace v poloze 2 a 4 je provedeno pravidly, které popsal Cahn, lugold a Prelog, Experiential io 12, str. 81, 1956.
Konfigurace chirálních atomů piperidinového cyklu podle obecného vzorce la a Ib se zde označuje jako anti konfigurace a podle obecného vzorce 1c a ld jako syn konfigurace.
Další asymetrické atomy uhlíku jsou možné ve sloučeninách obecného vzorce I. Proto pokud R2 a R’ neznamená stejné skupiny, mají sloučeniny obecného vzorce I alespoň tři asymetrické atomy uhlíku.
Vynález zahrnuje všechny enantiomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Výrazem „alkyl“ se zde míní alkylová skupina nebo podíl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, π-butylová, isobutylová a terc-butylová.
Výrazem „halogen“ se zde míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem „cykloalkyl“ se zde míní cykloalkylová, nearomatická, monocyklická skupina se 3 až 7 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin se uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
io Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde atom uhlíku v poloze 2 piperidinového cyklu je v β konfiguraci. V této skupině jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce í, kde atom uhlíku v poloze 4 je v β konfiguraci.
Pokud znamená R atom halogenu, je to s výhodou atom chloru a ještě výhodněji atom fluoru, nebo pokud znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina methylová nebo ethylová, pokud znamená m nulu a n celé číslo I nebo 2.
Jakožto vhodné významy symbolů R2 a RJ se uvádějí atom vodíku, skupina methylová, ethylová nebo propylová.
> Symbol R znamená s výhodou atom halogenu (například fluoru) a/nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku (například skupinou methylovou) a m znamená s výhodou nulu nebo celé číslo 1 nebo 2.
výhodou znamená R1 skupinu methylovou, R2 atom vodíku nebo skupinu methylovou, R3 atom io vodíku nebo skupinu methylovou, R5 atom vodíku, skupinu methylovou, isopropylovou nebo
C(0)cyklopropylovou, C(O)CH;, C(O)NHCH3 nebo C(O)N(CH?)3
Výhodnou je třída sloučenin obecného vzorce 1, kde znamená R na sobě nezávisle atom halogenu (například fluoru) nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou) i s a m nulu, 1 nebo 2. Výhodněji znamená m I nebo 2, V rámci této třídy jsou obzvláště výhodné sloučeniny, kde R je v poloze 2 a/nebo 4 fenylového cyklu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n 2 jsou výhodnou třídou sloučenin obecného vzorce I, přičemž v této třídě sloučenin je skupina R1 zvláště v poloze 3 a 5 fenylového cyklu.
Další výhodnou je třída sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou a R2 nebo R'5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Obzvláště výhodnou je třída sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R na sobě nezávisle atom 25 halogenu nebo skupinu methylovou v poloze 2 a/nebo 4, skupina l<’ je v poloze 3 a 5, R1 znamená skupinu methylovou a R2 nebo R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou a R skupinu methylovou, isopropy lovou nebo C(O)cyklopropy lovou, C(O)CH3,
C(O)NHC-H3 nebo C(O)N(CH3)3 a m I nebo 2 a n 2.
Zvláště výhodnými jsou podole vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce I:
[ 1(R)—(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid
44RH4~aeetyIpiperazín-l yI> 2 (R> <4 fluor—2—methyIfenyl)piperidin-1 -karboxylové kyseliny;
[l-(R)-(3,5-bis-trinuormethyIfenylýethy 1]methylamid 35 4 (S> (4 acetylpiperaz.in-1 y 1) 2 { R)-(4-fluor-2-met hyl feny l)piperidin-l-karboxylové kyseliny;
(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
4—(S)-<4-acetylpiperazin-l -yl)--2-(R>(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny;
(3,5--bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
4-(R)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R}-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny;
[14^)43,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid (R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(R,S)-(4“methylpÍperazin-I-yl)piperidin-1 -karboxylové 45 kyseliny;
f l—(R)—(3,5-bis-trifluormethy Ifeny l)ethyl]methy lamid
24RH4-fluor-2-methylfenyl)-44S)-piperazin-l-ylpiperidin-l-karboxylové kyseliny;
(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid { R)-(4-fluor-2-methy Ifeny 1)-4-(R.S)-(4-methylpiperazin-1 -y l )pi per id i η— 1 -karboxylové 50 kyseliny;
-(R)-(3.5 bis-trifluormethylťenyl)ethyl] methy lamid
4--(S)—(4-<\klopropanoylpiperazin-1-y 1)2-4 RH4-íli:or-2-niethvl feny Opiperidin 1 karboxylové kyseliny;
[ 1- {R> -{3,5-b!s-trif1uormethylfcnyl)ethyl]nicthylani!d
4-{R)-(4-eyklopropanoylpjperazin- 1-y 1)-2-( R)(4fl uor-2-methyl feny l)piperidin—1 — karboxylové kyseliny;
[l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methy lamid
4-{Sf-[4-(2-methylpropanQyl)piperazin-1-yÍ]-24R)-(4-fluor“2-methylfenyl)piperidin-lkarboxylové kyseliny;
[ 1 —(R)—(3,5—bi s—tri fluormethy 1 feny 1 )ethy l]methy lamid io 4-{R)-[4-(2-methylpropanoyl)piperazin-l-yl]-2^(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-lkarboxylové kyseliny; dimethylamid
4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2methylfenyl)piperidin--4--yl]piperazin--1-karboxylové kyseliny;
methy lamid
4-(S)-[ 1 -[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-2-(R)-44--fluor-2methylfenyl)piperÍdin-4-yl]píperazin--l-karboxylové kyseliny;
(S>-[l-[(3.5-bis-trifliionnethylbenzyl)methylkarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor-2methylfenyl)piperidin-4-yl]piperazin;
zo [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methy lamid
4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)44-fluorfenyl)piperidin-l -karboxylové kyseliny;
[ 1 -(R)-0,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid
4-(R)-(4-acety[piperazin- 1-yl)-2-(R)-(4—fluorfenyl)piperidin-l-karboxylove kyseliny;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli (například hydrochlorid, methansulfonát. sulfát, p25 toluensulfonát) nebo solváty.
Dalšími výhodnými jsou podle vynálezu následující sloučeniny obecného vzorce I;
methansulfonát [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethylj-methyÍamidu 4-(SH4”acetylpiperazin-l-yl)-2-(RH4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l -karboxylové kyseliny;
sulfát [l-(R)-(3,5-bis-trifluomiethylfenyl)ethyl]methylamidu
4-ýSH4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-nriethylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny;
hydrochlorid (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidu
4-<S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l -karboxylové kyseliny.
Především výhodnou sloučeninou je podle vynálezu methansulfonát [ 1 -(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]-methylamidu
4 {S)-(4- acetylpipcrazin l yl) 2 (R> (4- tluor 2 methylfenyilpiperidiri 1 -karboxylové kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty tachykininů včetně substance P a jiných neurokininů jak in vitro, tak in vivo a proto se jich používá k ošetřování stavů zprostředkovávaných tachyt5 kininy včetně substance P a jiných neurokininů.
NK)-receptorová vazná afinita se může stanovit in vitro sloučeninami schopnými vytěsňovat [3H]-substancí P (SP) z rekombinantních lidských NK, receptorů expresovaných v buněčných membránách vaječníku čínského křečka (Chinese Hamster Ovary, CHO).
Buněčné membrány CHO se připravují modifikovaným způsobem, který popsal Dam T. a Quirion R. (Peptides 7, str. 855 až 864, 1986). Ligandová vazba se performuje v 0,4 ml 50 mM HEPES, hodnota pH 7,4, obsahujícím 3 mM chloridu manganatého, 0,02 % BSA, 0.5 mM ['Hjsubstance P (30 - 56Ci/mmol, Amersham), konečná membránová koncentrace 25 pg proteinu/ml a v testované sloučenině. Inkubace se provádí při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Nespecifické vázání se stanoví za použití nadbytku substance P (1 μΜ) a znamená přibližně 6 % celkového vázání.
ío Sloučeniny podle vynálezu se dále charakterizují funkčním testem pro stanovení jejich inhibičního působení. Lidské NKi-CHO buňky se stimulují substancí P a hodnotí se receptorová aktivace měřením akumulace cytidindiťosfodiacylglycerolu (CDPDAG). což je liponukleotidový prekursor fosfatidinylinositoldifosfátu. CDP-DAG se akumuluje v přítomnosti LiT jako následek receptorem zprostředkovávané aktivace fosfolipázy C (PLC) (Godfrey, Biochem. J. 258, str. 621 až i? 624, 1989). Způsob podrobně popsal Ferraguti a kol, (Mol.—Cell. Neurosci. 5, str. 269 až 276,
1994).
Působení sloučenin podle vynálezu na receptor NKi se může zjišťovat použitím obvyklých testů. Schopnost pronikat do centrálního nervového systému a vázat se na receptor NKj byla předvedena in vivo jejich inhibičním působením na změnu chování vyvolanou na intracerebroventri20 kulár aplikovanou substancí P u gerbilu, podle modelu „gerbil foot tapping. který popsali Rupniak & Williams (Eur. J. of Pharmacol, 1994).
Sloučeniny podle vynálezu se hodí k ošetřování poruch centrálního nervového systému (CNS). Jsou vhodné zejména k léčení a prevenci velkých depresivních poruch včetně bipolární deprese, unipolární deprese, ojedinělých nebo opakujících se velkých depresivních příhod s psychotickými příznaky nebo bez nich, katatonickými, melancholickými, atypickými příznaky, nebo nastupujícími po porodu, k ošetřování úzkostlivosti a panických poruch. Další poruchy nálad, zahrnuté pod pojem velké depresivní poruchy, jsou depresivní porucha s náhlým nebo opožděným nástupem s atypickými příznaky nebo bez nich, neurotická deprese, poruchy po traumatickém stresu a ío sociální fóbie; demence Alzheimerova typu s náhlým nebo opožděným nástupem, depresivní nálada; vaskulární demence s depresivní náladou; poruchy nálady vyvolané alkoholem; amfetaminy, kokainem, halucinogeny, inhalanty, opioidy, fencyklidiny, sedativy, hypnotiky, anxiolytiky a jinými látkami; schizoafektivní porucha depresivního typu a porucha přizpůsobení s depresivní náladou. Velké depresivní poruchy mohou pocházet také z celkového léčebního stavu včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, infarktu myokardu, diabetů, spontánního potratu nebo potratu po úrazu.
Zjistilo se také, že sloučeniny podle vynálezu vykazují anxiolytické působení v obvyklých testech (například „marmoset human threat test“, Costall a kok, 1988).
to
Sloučeniny podle vynálezu jsou také vhodné jako analgetika. Zejména se hodí k ošetřování traumatické bolesti, jako je pooperační bolest; traumatická avulsní bolest jako je brachiální plexus, chronická bolest, jako je artritická bolest vyskytující se v osteoartritide, rheumatoidní nebo psoriatické artritidě; neuropatická bolest, jako je post-herpetická neuralgie, neuralgie tri45 gem inu, segmentální nebo interkostáiní neuralgie, fibromyalgie, kausalgie, periferální neuropatie, diabetická neuropatie, chemoterapií vyvolaná neuropatie, neuropatie vyvolaná AIDS, okeipitální neuropatie, genikulátní neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, reflexní sympatetická dystrofie, fantomová bolest končetin; různé formy bolesti hlavy, jako je migréna, akutní nebo chronická bolest hlavy způsobená tlakem, temporomandibulární bolest, maxilámí bolest dutin, bolest hlavy podobná migréně; odontalgie; rakovinová bolest; bolest viscerálního původu; bolest zažívacího traktu; nervová bolest, bolest po sportovním úrazu; dismenorea; menstruační bolest, meningitida; arachnoiditida; bolest kosterního svalstva, bolest v kříži, například spinální stenóza. vyhřezlá ploténka; sciatika; angína, ankylozová spondyolitid; dna; popálenina; bolest jizvy; svědění a thaiamická bolest jako je thalamická bolest po mrtvici.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení poruch spánku, včetně dysomnie, insomnie, spánkové apney, narcolepsie a poruch denního rytmu.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování nebo k prevenci poruch vědomí. Jako poruchy vědomí se uvádějí demence, amnestické poruchy a jinak nespecifikované poruchy vědomí. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné jako podpory vědomí u zdravých lidí bez deficitu vědomí a/nebo paměti.
ío Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování tolerance a závislosti na řadě látek. Hodí se například k léčení závislosti na nikotinu, alkoholu, kofeinu, fencyklidinu (sloučenin podobných fencyklidinu) nebo k ošetřování tolerance a závislosti na opiátech (například konopí, heroinu, morfinu) nebo benzodiazepinů, k ošetřování závislosti na kokainu, sedativech, hypnotikách, amfetaminu nebo od amfetaminu odvozených drog (například dextroamfetaminu, methylamfet15 aminu), addikce nebo závislosti na kombinaci těchto látek.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné také jako protizánětlivá činidla. Hodí se zejména k léčení zánětu při astma, chřipky, chronické bronchitidy a rheumatoidní arthritidy; k ošetřování jakýchkoliv zánětlivých chorob gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, vředovitá
2o colitida, zánětlivé onemocnění střev a nesteroidální poškození způsobené protizánětlivým i drogami; zánětlivé onemocnění pokožky, jako jsou herpes a exémy, zánětlivé onemocnění žlučníku jako je cystitida, nutkavá inkontinence a oční a zubní záněty.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování alergických poruch, zejména alergických onemocnění kůže jako je kopřivka a alergická onemocnění dýchacích cest, jako je rýma.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k léčení emeze, tedy nevolnosti, říhání a zvracení. Emeze zahrnuje akutní, zpožděnou a předjímanou emezi. Sloučeniny podle vynálezu se hodí k léčení emeze, jakkoli vyvolané. Například může být emeze vyvolána příčinami, jako jsou drogy, jako jsou ehemoterapeutická činidla proti rakovině, jako jsou alkylační činidla, například cyklofosfamid, carnustin, lomustin a chlorambucil; cytotoxieká antibiotika, například daetinomyein, doxorubicin, mitomycin-C a bleomyein; anti-metabolika. například cytarabin, methotrexát a 5-ťluorouracil; vinca alkaloidy, například etoposid, vinblastin a vincristin; a ostatní, jako je cisplatin, dacarbazin, procarbazin a hydroxymočovina; a jejich kombinace; nemoc z ozáření;
radiační terapie, například ozařování hrudi nebo břicha, jako při léčení rakoviny; jedy; toxické látky jako toxiny způsobené metabolickými poruchami nebo infekcí; například gastricida nebo uvolněné během bakteriální nebo virové gastrointestinální infekce; těhotenství; vestibulůmí poruchy, jako nevolnost z pohybu, závratě a Menierova nemoc; pooperační stav; gastrointestinální obstrukce; snížená gastrointestinální pohyblivost; visceralní bolest, například infarkt myokardu nebo pobřišnice; migréna; zvýšený interkraniální tlak; snížený interkraniální tlak, (například nemoc z výšek); opiová analgetika, jako morfin; a gastroesofageální onemocnění, při kterém se obsah žaludku vrací do jícnu; hyperchlorhydrie, nadměrná chuť k jídlu a pití, kyselost žaludku, kyselý žaludek, pálení žáhy/regurgitace, pálení žáhy jako episodické pálení žáhy, noční a stravou způsobené pálení žáhy a nedokonalé trávení.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí také k ošetřování stavů, jako jsou gastrointestinální poruchy, jako je dráždivý střevní syndrom; onemocnění kůže jako je lupenka, pruritis a spálení od slunce; vasospastické poruchy jako je angína, vaskulární bolest hlavy a Reynaudova nemoc; mozková ischemie, jako je mozkové vasospasma následující po subarachnoidním krvácení; fibrosní a kolagenové nemoci jako je scleroderma a eosinoťilní faseiotiaza; poruchy související se zesílením nebo potlačením imunity jako je systemický lupus erythematosus a rcumaticke nemoci jako je fibrositida; a kašel.
Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu hodí k léčení depresivních stavů, stavů úzkosti a pan ιοί 5 kých poruch. Jako depresivní stavy se uvádějí velké depresivní poruchy včetně b i polární deprese.
unipolámí deprese, ojedinělé nebo opakující se velké depresivní příhody s psychotickými příznaky nebo bez nich, katatonické, melancholické atypické nebo poporodní stavy, dysthymická porucha s náhlým nebo opožděným nástupem s atypickými příznaky nebo bez nich, neurotická deprese a sociální fóbie; demence Alzheimerova typu s náhlým nebo opožděným nástupem;
? s depresivní náladou; vaskulámí demence s depresivní náladou; poruchy nálady vyvolané alkoholem, amfetaminy, kokainem, halucinogeny, inhalanty, opioidy, fenylcyklinem, sedativy, hypnotiky, anxiol itiky a jinými látkami; schizoafektivní porucha depresivního typu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou ío antagonisty 5HT3, serotoninové agonisty, selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu (SSRI), inhibitory reabsorpce noradrenalinu (SNRÍ), tricyklické antidepresanty nebo dopaminergieké antidepresanty.
Vhodnými antagonisty 5HT3, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou například ondasetron, granisetron a metoclopramid.
Vhodnými agonisty serotoninu, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou například sumatriptan, rauwolscin, yohimbin a metoclopramid.
Vhodnými SSRI, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou, například fluoxetin, citalopram, femoxetin, fluvoxamin, paroxetin, indalpin a zimeldin.
Vhodnými SNRI, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou venlaťaxin a reboxetin.
Vhodnými tricyklickými antidepresanty, kterých se může používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou imipramin, amitriptilin, chlomipramín a nortriptilin.
Vhodnými dopaminergickými antidepresanty, kterých se může používat v kombinaci se so sloučeninami podle vynálezu, jsou bupropion a amineptin.
Sloučeniny kombinací nebo prostředku se mohou podávat současně (ve stejných nebo oddělených farmaceutických prostředcích) nebo postupně.
Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k použití v terapii, zejména v humánní medicíně.
Vynález se dále týká také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů k výrobě léčiv k léčení stavů způsobených tachykininy, včetně •to substance P a jiných neurokininů.
Vynález se dále týká způsobu léčení savců, včetně lidí, zejména léčení stavů zprostředkovaných tachykininy, včetně substance P a jiných neurokininů, při kterém se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ošetřováním se zde vždy míní profylaxe jakož také zmírňování nastalých symptomů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat jako chemická sloučenina avšak účinná látka se s výhodou podává ve formě farmaceutického prostředku.
so Vynález se proto také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, formulovaného pro podání jakýmkoliv známým způsobem. Takové prostředky jsou s výhodou přizpůsobené použití v lékařství, zvláště v humánní medicíně, a mohou se formulovat o sobě známými způsoby za použití jednoho nebo několika farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů.
CZ 299824 tíó
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat pro podání orální, bukální, parenterální, topieké (včetně oftalmického a nasálního), depotní nebo rektální nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo ínsuflací (buď ústy, nebo nosem).
Pro orální podání mohou mít farmaceutické prostředky podle vynálezu formu například tablet nebo kapslí připravovaných o sobě známými způsoby za použití obvyklých farmaceuticky přijatelných excipientů, jako jsou pojidla (například želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plnidla (například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo kalciumhydrogenfosfát); mazadla (například stearát horečnatý, mastek nebo oxid křemi10 čitý); desintegranty (například bramborový škrob nebo natriumglykolát škrobu); nebo smáčedla (například natriumlaurylsulfát). Tablety se mohou povlékat způsoby dobře známými v oboru. Kapalné prostředky pro orální podání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou mít formu suchých produktů pro zpracování vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Takové kapalné prostředky se mohou připravovat obvyklými způsoby s farma15 ceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou suspenzační činidla (například sorbitový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované jedné tuky); emulgační činidla (například lecitihín nebo akácia); nevodné nosiče (například mandlový olej, olejové estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje); a konzevační činidla (například methy 1- p- hydroxybenzoát nebo propylp-hydroxybenzoát nebo sorbová kyselina. Prostředky mohou také popřípadě obsahovat pufrovací sole, ochucovací činidla, barviva a sladidla.
Prostředky pro orální podání mohou být vhodně formulovány pro poskytování řízeného uvolňování účinné sloučeniny.
Pro bukální podání mohou mít farmaceutické prostředky rovněž formu tablet nebo pastilek formulovaných o sobě známými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podání injekcí bolusu nebo kontinuální infuzí. Prostředky pro injekce mohou mít jednotkovou dávkovači formu například ampulí nebo několika dózových kontejnerů s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovém nebo ve vodném nosiči a mohou obsahovat formulační přísady, jako jsou suspenzační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Nebo může být účinná látka ve formě prášku pro konstituování před použitím ve vhodném nosiči, například ve sterilní, pyrogenů prosté vodě.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro topieké podání ve formě mastí, krémů, gelů, vodiček, pesarů, aerosolů nebo kapek (například očních, ušních nebo nosních kapek). Masti a krémy se mohou například formulovat s vodnou nebo s olejovou bází za přísady vhodných zahušťovadel a/nebo gelujících činidel. Oční masti se mohou vyrábět sterilním způsobem za použití sterilních složek.
Vodičky se mohou formulovat s vodnou nebo s olejovou bází a obecně také obsahují jedno nebo několik činidel emulgačních, stabilizačních, dispergačních, suspenzaěních, zahušťovacích nebo barvicích činidel. Kapky se mohou formulovat na vodné nebo nevodné bázi a obsahují rovněž
4? jedno nebo několik činidel dispergačních, stabilizačních, solubilizačních nebo suspenzaěních. Mohou také obsahovat konzervační činidla.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat jako rektální prostředky jako čípky nebo retenční střevní nálevy obsahující například o sobě známé čípkové základy, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou formulovat jako depotní prostředky. Takové dlouho působící prostředky se mohou podávat implantací (například subkutánní nebo intramuskulámí) nebo intramuskulámí injekcí. Tak se například sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat s vhodnými polymemími nebo hydrofobními produkty (například jako emulze v přijatelném oleji)
CZ 299824 Bó nebo s ionexovými pryskyřicemi nebo jako nepatrně rozpustné deriváty' například jako nepatrně rozpustná sůl.
Pro nasál ní podání se sloučeniny podle vynálezu mohou formulovat jako roztoky pro podání < vhodně odměřujícím nebo jednotkově dávkujícím zařízením nebo jako práškové směsi se vhodným nosičem pro podání za použití vhodného zařízení.
Doporučovaná denní dávka sloučenin podle vynálezu je v rozmezí 1 až přibližně 1000 mg. Je však důležité dávku upravovat podle věku a stavu ošetřovaného jedince a přesné dávkování ío určuje ošetřující lékař nebo veterinář. Velikost dávky také závisí na cestě podání a na určité zvolené sloučenině.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty se mohou připravovat obecně dále uvedenými způsoby. Následně mají symboly R, Rl, R2, R3, R4, R5 a R6 a indexy man shora i? uvedený význam u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat redukční N-alkylací sloučenin obecného vzorce II
ÍR)m za použití derivátu piperazinu obecného vzorce III R5>O
Cil) (111) v aprotickcm rozpouštědle, jako je dichlorethan, a v přítomnosti vhodného kovového redukčního činidla, jako je natriumborhydrid nebo natriumtriacetoxyborhydrid.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat zpracováním sloučenin obecného vzorce 30 IV
trifosgenem v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, a v přítomnosti organické zásady, jako je triethylaminu za získání jakožto meziproduktu karbonylchioridové sloučeniny obecného vzorce V
<ν>
která se popřípadě izoluje a následně se sloučenina obecného vzorce V nechává reagovat s aminem obecného vzorce VI
Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, jako je dichlormethan, nebo ether, jako je tetrahydrofuran, a popřípadě v přítomnosti orgaio nické zásady, jako je terciární amin například diisopropylethylamin.
Sloučenina obecného vzorce I se popřípadě izoluje ve formě soli, například farmaceuticky přijatelné soli, čehož se dosahuje reakcí sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné zásady se vhodným množstvím vhodné kyseliny a ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol (například ethanol nebo methanol), ester (například ethylacetát) nebo ether (například diethylether nebo tetrahydrofuran).
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou také připravovat zjiných solí, včetně jiných farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce 1 za použití o sobě známých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V a VI se mohou připravovat obdobnými způsoby, jakých se používá pro přípravu známých sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou snadno izolovat spolu s molekulami rozpouštědla krystalizaei ze vhodného rozpouštědla nebo odpařením vhodného rozpouštědla za získání odpovídajících solvátu.
Pokud je žádán určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, může se získat například štěpením odpovídající směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I za použití o sobě známých
3o způsobů. Tak se například určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, může získat z odpovídající směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I za použití chirální chromatografie HPLC.
Nebo se enantiomery sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat ze vhodných opticky aktivních meziproduktů za použití jakéhokoliv zde popsaného způsobu.
b
Například se žádaný enantiomer může připravovat za použití odpovídajícího chirálního piperidm—1-onu obecného vzorce IV shora popsaným způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce IV a následným dělením směsi diastereomerů sloučeniny obecného vzorce 1 o sobě známými způsoby.
Chirální sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravovat zodpovídající racemické sloučeniny obecného vzorce IV za použití o sobě známých způsobů, jako je vytvoření soli se vhodnou opticky aktivní kyselinou, rozdělení získané diastereoisomemí soli o sobě známými způsoby
CZ 299824 Bó například chromatografií a krystalizaci s následnou hydrolýzou diastereoisomerních solí. Vhodnou opticky aktivní kyselinou pro použití při takovém způsobuje kyselina L(+)mandlová.
Vynález se také týká ehirálni sloučeniny obecného vzorce IV, která se může připravovat
Cominovou reakcí popsanou v literatuře (například Journal American Chemical Society 116, str. 4719 až 4728, 1994) s následnou redukcí derivátu 2.3 dihydro-llí-pyridin 4 όγηι na derivát piperidin—4-onu. Redukce se může provádět za použití vodíku a kovového katalyzátoru, například palladia na vhodném nosiči, například na uhlí nebo na oxidu hlinitém. Reakce se provádí v rozpouštědle, jako je ester například ethylacetát.
io
Vynález se také týká enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1, které se mohou připravovat reakcí chirálního aminu obecného vzorce VI jakýmkoliv shora popsaným způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I z aminu obecného vzorce V.
is Chirální amin obecného vzorce III se může připravovat zodpovídajícího racemickcho aminu obecného vzorce III jakýmkoliv o sobě známým způsobem za vytvoření soli se vhodnou opticky aktivní kyselinou.
Vynález blíže objasňují následující meziprodukty a příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují. Pro meziprodukty a příklady se podává následující vysvětlení;
Teploty tání se stanovují za použití zařízení Buchi a jsou nekorigované. Výrazem R. T. se míní teplota místnosti. Infračervená spektra (IR) se měří ve chloroformových nebo nujolových roztocích za použití zařízení RT-IR. Spektra protonové magnetické resonance (NMR) se zazna25 menávají za použití zařízení Varian při 400 nebo 500 MHz, chemické posuny se zaznamenávají v ppm (δ) za použití line zbytkového rozpouštědla jako vnitřního standardu. Symboly mají následující význam:
s singlet; d dublet; t triplet; q kvartet; m multiplet; b široký.
jo 1 Imotová spektra (MS) se snímají za použití hmotového spektrometru VG Quattr. Optická rotace se stanovuje při teplotě 20 °C za použití zařízení Jasco DIP360 (1-10 cm, objem buňky = I ml, lambda = 589 nm). Blesková silikagelová chromatografie na oxidu křemičitém se provádí na silikagelu 63 μιη až 38 μηι (obchodní produkt společnosti Merck AG Darmstadt, Německo).
T.l.c, znamená chromatografii v tenké vrstvě na silikagelových destičkách 0,25 mm (60F-254,
Merck) a zviditelnění se provádí ve UV světle.
Roztoky se vysušují bezvodým síranem sodným. Dichlormethan se předestilovává v přítomnosti hydridu vápníku a tetrahydrofuran se předestilovává v přítomnosti sodíku.
V příkladech se používají následující zkratky:
AcOEt = ethylacetát
CH = cykíohexan
DCM = dichlormethan
DIPEA - Ν,Ν-diisopropy lethy lamin
DMF = \\N dimethy Iformamid
Et20 = diethy lether
EtOH = ethanol
MeOH - methanol
TEA = triethylamin so THF = tetrahydrofuran
CZ 299824 Bó
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
14 Benzyloxy karbony 1-2-(4-0 uor-2-methyl feny l)-2,3-d i hydro-4-pyridon
Malé množství jódu se přidá do suspenze hořčíkových třísek (13,2 g) v suchém THF (300 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku a směs se 20 minut intenzivně zahřívá pod zpětným chladičem. Do této suspenze se přidá 15% roztok 2- brom-5 tluortoluenu (52,5 ml) v bezvodém THF ío (300 ml). Suspenze se intenzivním zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku až do vymizení hnědého zabarvení. Zbývající část roztoku bromidu se přikape během jedné hodiny do suspenze pod zpětným chladičem, která se míchá další jednu hodinu. Tento roztok Grignardova činidla se přikape do pyrimidiniové soli získané z benzylchlorťormátu (48,7 ml) a z 4-methoxypyridinu (25 ml) v suchém THF (900 ml) při teplotě -23 QC.
Získaný roztok se míchá jednu hodinu při teplotě -20 DC, nechá se ohřát na teplotu 20 °C, přidá se 10% roztok kyseliny chlorovodíkové (560 ml) a vodná vrstva se extrahuje AcOEt (2x 750 ml). Spojené organické extrakty se prornyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a solankou (600 ml), načež se částečně zkoncentrují ve vakuu. Během jedné hodiny se přikape CH (400 ml) při teplotě 20 °C, výsledná směs se míchá 30 minut a zfiltruje se, čímž se získá (benzvloxxkarbonvl 2-(4-t1uor-2 methylfenyb-2,3-dihydro-4 pyridon v podobě bílé pevné látky (66 g).
IR (nujol, cm”1): 1726a 1655 (C=O), 1608 (C=C).
NMR (d^DMSO) ó (ppm) 8,19 (d, IH), 7,31 až 7,18 (m, 5H), 7,08 (m, 211), 6,94 (dt, IH), 5,77 (d, IH), 5,36 (d, IH), 5,16 (2d, 2H), 3,26 (dd, IH), 2,32 (d, 1II), 2,26 (s, 3H).
MS(ES/+): m/z = 340 [MH]1
Meziprodukt 2 to 2 -(4-Fluor-2-methylfenyl)piperidin-4-on Způsob A
MethyM-fluorbenzaldehyd (4 g) se přidá do roztoku 4-aminobutan-2-Onethylenacetalu (3,8 g) v suchém benzenu (50 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Po jedné hodině se směs udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku, načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Tento roztok se pomalu přidá do roztoku kyseliny p-toluensulfonové (10,6 g) v suchém benzenu (50 ml), který se vařil po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem vybaveným Dean-Starkovým odlučovačem. Po 3,5 hodinách se surový roztok ochladí, alkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu draselného a vyjme se do AcOEt (50 ml). Vodná fáze se extrahuje AcOEt (3x50 ml) a Et20 (2x50 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku v podobě žlutého hustého oleje (7,23 g). Část surové směsi (3 g) se rozpustí v 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a míchá se 16 hodin při teplotě 60 °C. Roztok se alkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se DCM (5x50 ml). Spojené organické fáze se prornyjí solankou (50 ml), vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá
2-(4-nuor-2-methylfenyl)piperÍdin-4-on (2,5 g) v podobě hustého žlutého oleje.
Způsob B
L-selektrid (IM roztok v suchém THF, 210 ml) se přikape během 80 minut do roztoku meziproduktu I (50 g) v suchém THF (1065 ml) předem ochlazeného na teplotu -72 °C v prostředí dusíku. Po 45 minutách se přikape 2% roztok hydrogenuhličitanu sodného (994 ml) a roztok se extrahuje AcOEt (3x 994 ml). Spojené organické fáze se prornyjí vodou (284 ml) a solankou (568 ml). Organická fáze se suší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá l-benzyl oxy karboCZ 299824 B6 nyl—2—(4—fluor--2--methyIfenyDpipcridin—j-on v podobě světle žlutého hustého oleje (94 g), kterého se použije v surovém stavu.
Tento produkt (94 g) se rozpustí v AcOEt (710 ml) a v prostředí dusíku se přidá 10% Pd/C 5 (30,5 g). Suspenze se hydrogenuje 30 minut za tlaku 0,1 MPa. Směs se zfiltruje přes celit a organická fáze se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá surový 2-(4-fluor-2-methyIfenyljpiperídin4-on v podobě žlutého oleje. Tento produkt se rozpustí v AcOEt (518 ml) při teplotě místnosti a přidá se racemická kyselina kafrsulfonová (48,3 g). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pevná látka se odfiltruje, promyje se AcOEt (2x50 ml) a suší se 18 hodin ve vakuu, čímž se získá io sůl 2-(4-íluor-2-tneThylfenyl)piperidin-4-όπ- Ι0--kafrsulfonové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky (68,5 g) o teplotě tání 167 až 169 °C.
NMR (d6-DMSO) δ (ppm) 9,43 (bs, IH), 9,23 (bs, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,19 (m, 2H), 4,97 (bd,
111), 3,6 (m, 211), 2,87 (m, 3H), 2,66 (m, IH), 2,53 (m, 2H), 2,37 (s+d, 4Ϊ1), 2,22 (m, 1 Η), 1,93 (t,
IH), l,8(m,2H), 1,26 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
Tento produkt (68,5 g) se suspenduje v AcOEt (480 ml) a míchá se s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (274 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se s další vodou (274 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž sc získá 2-(4-Fluor-2methyIfenyfpiperidin 4 -on (31 g) v podobě žluto-oranžového oleje.
NMR (dí,-DMSO) δ (ppm) 7,49 (dd, IH), 7,00 (m, 2H), 3,97 (bd, IH), 3,27 (m, III), 2,82 (dt,
IH), 2,72 (bm, IH), 2.47 (m, IH), 2,47 (m, IH), 2,40 (m, IH), 2,29 (s, 311), 2,25 (dt, IH), 2,18 (m, IH).
MS (ES/+): m/z - 208 [MH]+.
Meziprodukt 3 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(4-fluor-2-methyl-fenyl) 4 o\opiperidin-lkarboxylové kyseliny
Roztok trifosgenu (1,43 g) rozpuštěného v suchém DCM (10 ml) se přidá do roztoku mezípro30 duktu 2 (2,5 g) a DIPEA (8,4 ml) v suchém DCM (20 ml) dříve ochlazeného na 0 °C v prostředí dusíku. Získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, pak se přidá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminhydrochlorid (5,63 g) a DIPEA (3,34 ml). Směs se míchá 14 hodin v prostředí dusíku při teplotě místnosti. Směs se vyjme do AcOEt (50 ml), promyje se studeným roztokem
IN kyseliny chlorovodíkové (3x20 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkon55 centruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/CH 3:7), čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamÍd (2—(4-ťluor-2-methyIfeny 1> 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bílé pěny (3,85 g).
IR (nujol, cm1): 1721 a 1641 (C=O).
NMR (d„-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 211), 7,25 (dd, l H), 6,97 (dd, 1H), 6,90 (dt, IH), 40 5,22 (t, IH), 4,59 (d, 1H), 4,43 (d, IH), 3,63 až 3,49 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,49 (m,
211), 2,26 (s, 311).
MS (ES/+): m/z = 491 [MHf
Meziprodukt 4 f l-(R)-3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyljmethylamid
2-(R)-(4-fluor-2-methylfenylE4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (4a) a [1 (R>3.5-bis-trifluormethy Ifeny l)ethyl]methylamid (S) <4l4i]or 2 methyl fenyl)-4^)\opiperidin-l-karbo\y love kyseliny (4b) so Způsob A
Roztok trifosgenu (147 mg) rozpuštěného v suchém DCM (5 ml) se prikape do roztoku meziproduktu 2 (250 mg) a DIPEA (860 μί) v suchém DCM (15 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 °C v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se přidá 11 (R.) 3.5 bis trífJuormethyIfeny 1)ethyljmethylaminhydrochlorid (503 mg) a DIPEA (320 μϊ) v suchém acetonitrilu (20 ml) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě 70 °C. Přidá se další [ 1 JR> 3.5-bis—triHuormethylfenyl)ethy 1]methylaminhydrochlorid (170 mg) a DIPEA (100 μϊ) a směs se míchá další čtyři hodiny při teplotě 70 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vyjme se do AcOEt (30 ml), promyje se studeným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové (3x15 ml) a solankou (2x10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 8:2), čímž se získá
l. meziprodukt 4a (230 mg) v podobě bílé pěny, ío 2. meziprodukt 4b (231 mg) v podobě bílé pěny.
Meziprodukt 4a
NMR (dň-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, IH), 7,77 (bs, 2H), 7,24 (dd, III), 6,97 (dd, 1H), 6,89 (m, IH), 5,24 (t, 1H). 5,14 (q, IH), 3,61 (m, 1II), 4,55 (m, IH), 2,71 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,50 is (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,57 (d,3H).
Meziprodukt 4b
NMR (d6~DMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, IH), 7,75 (bs, 211), 7,24 (dd, IH), 6,98 (dd, IH), 6,93 (dt, 1H), 5,29 (q, 1H), 5,24 (t, IH), 3,56 (m, IH). 3,48 (m, IH), 2,70 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,26 (s, :o 3H), 1,54 (d,3H).
Meziprodukt 4a
Způsob B
Nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (324 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 9 (21,6 g) v AcOEt (324 ml) a výsledná směs se intensivně míchá 15 minut. Vodná vrstva se zpětně extrahuje dalším AcOEt (216 ml) a spojené organické extrakty se vysuší a /koncentrují ve vakuu, čímž se získá meziprodukt 8 v podobě žlutého oleje, který se zpracuje ΪΈΑ (19 ml) a
AcOEt (114 ml). Získaný roztok se přikape během 40 minut do roztoku trifosgenu (8 g) v AcOEt (64 ml) předem ochlazeného na teplotu 0 °C v prostředí dusíku za udržování teploty v rozmezí 0 až 8 °C. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C a udržování po dobu tří hodin na teplotě 20 °C se do reakční směsi přidá [l-(R)-3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylaminhydroch1orid (29,7 g), AcOEt (190 ml) a TEA (38 ml) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě zpětného toku.
Roztok sc promyje 10% roztokem hydroxidu sodného (180 ml), 1% roztokem kyseliny chlorovodíkové (4x150 ml), vodou (3x180 ml) a solankou (180 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se Čistí vrstvou oxidu křemičitého (CH/AcOEt 9:1), čímž se získá [l-(R}“3,5-bis-trÍfluormethylfenyl)ethyl]methylamid 2-(R)—(4-fluor-2-'methylfenvl) 4 oxopipcridin-l-karboxylové kyseliny (4a) (21,5 g) v podobě hnědého hustého oleje.
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,97 - 7,77 (bs+bs, 3H), 7,24 (dd, IH), 6,97 (dd, IH), 6,88 (td, IH), 5,24 (m, IH), 5,14 (q, IH), 3,58 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,57 (d,3H).
Meziprodukt 5 f 1 —(S)—3,5-b i s-tri fluormethy 1 fenyl )ethyl] methy lamid
2-(S)-(4-fluor-2-methy 1 fenyl)-4-oxopiperidin-1 -karboxylové kyseliny (5a) a [ 1 -(S)-3,5-b Í s-triíluormethyl feny l)ethyl] methy lamid
2-{ R)-(4-Eluor-2-methylfenyl)-4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (5b)
Roztok trifosgenu (147 mg) v suchém DCM (5 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 2 (250 mg) a DIPEA (860 μϊ) v suchém DCM (15 ml) předem ochlazeným na teplotu 0 °C v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se přidá roztok [1 {S}-3,5 bis trifluormethylfenyljethyl]methylaminhydrochloridu (510 mg) a DIPEA (320 μί) v suchém acetonitrilu (20 ml) a smés se udržuje 16 hodin na teplotě 70 °C. Přidá se další [1--<S)-3,5-bis--tri--fluormethylfenyljethyl]methylaminhydrochlorid (170 mg) a DIPEA (105 μί) a směs se tníchá další čty ři hodiny při teplotě 70 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vyjme se do AcOEt (30 ml), promyje se roztokem IN kyseliny chlorovodíkové (3x15 ml) a solankou (2x10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 8:2), čímž se získá
1. meziprodukt 5a (234 mg) v podobě bílé pěny, ío 2. meziprodukt 5b (244 mg) v podobě bílé pěny.
Meziprodukt 5a
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,97 - 7,77 (bs+bs, 3H), 7,24 (dd, IH), 6,97 (dd, 1H), 6,88 (td, IH), 5,24 (m, 1H), 5,14 (q, IH), 3,58 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), b 1,57 (d,3H).
Meziprodukt 5b
NMR (dň-DMSO): ó (ppm) 7,98 (bs, IH), 7,77 (bs, 2H), 7,24 (dd, IH), 6,97 (dd, IH), 6,89 (m, IH), 5,24 (t, IH), 5,14 (q, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,55 (m, IH), 2,71 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,57 (d, 3H),
Meziprodukt 6 (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexylester
2--(S)--4--fluor--2-methyl feny l}4o\o-3,4-dihvdro2H-pyridin—1-karboxylové kyseliny (6a) a (IR, 2S, 5R)-2-isopropyl-5-methyIcyklohexylester (17) 4 fluor 2 methy Ifenyl)—t—oxo-3,4—dihydm-211-pyridin-l-karboxylové kyseliny (6b)
Roztok 2 -brom-5-fluortoluenu (3,68 g) v suchém THF (10 ml)) se přikape během 30 minut do směsi hořčíku (525 mg) a jódu (1 krystal) v suchém THF (5 ml), předem ohřáté na teplotu 70 °C so v prostředí dusíku. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 70 °C načež se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Roztok ( > mentylchlorformatu (3,53 ml) v suchém THF (15 ml) se přidá do roztoku 4-methoxypyridinu (1,52 ml) v suchém THF (35 ml) předem ochlazeném na teplotu
-78 °C v prostředí dusíku. Po 15 minutách se přikape roztok obsahující 4-fluor-2-methylfenylbromid hořečnatý a směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C. Reakce se ukončí přidáním IM roztoku kyseliny chlorovodíkové (20 ml), nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut při teplotě 23 °C. Po extrakci AcOEt (2x150 ml) se spojené organické extrakty se promyjí solankou (50 ml), vysuší se a /koncentrují se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/THF/toluen 8:1:1), čímž se získá
1. meziprodukt 6a (3,44 g) v podobě žlutého oleje, to 2. meziprodukt 6b (530 mg) v podobě bílé pevné látky.
Meziprodukt 6a
T.l.c.: CH/THF/toluen 7:2:1, Rf=0,59 IR (nujol, cm '): 1718a 1675 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,14 (d, IH), 7,02 (dd, IH), 6,95 (m, IH), 5,68 (d, IH), 5,34 (d, IH), 4.47 (m, IH), 3,26 (dd. IH), 2,30 (m,4H), l,7(m,4H), 1,33 (m, 2H), 0,8 (m. 11H).
CZ 299824 Bó
Meziprodukt 6b
Teplota tání 117 až 120 °C T.l.c.: CH/THF/toluen 7:2:1, RfO.56 IR(nujol, cm1): 1718 a 1669 (C=O).
s NMR (dó-DMSO): δ (ppm) 8,17 (d, IH), 7,04 - 6,94 (m, 3H), 5,70 (d, IH), 5,35 (d, 1H), 4,42 (m, IH), 3,26 (dd, IH), 2,30 (m, 4H), 1,58 - 1,40 (m, 3H), 1,2 - 0,7 (m, 8H), 0.51 - 0.34 (bs, 6H).
Meziprodukt 7 i o 2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-2,3-dihydro-l H-pyridin-4-on
Do roztoku meziproduktu 6b (170 mg) v MeOH se v prostředí dusíku přidá methoxid sodný (100 mg). Směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (10 ml) a AeOEt (15 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje AeOEt (4x10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí (10 ml) solankou, vysuší sc a /koncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyl)-2,3-dihydro-lHpyridin 4 on (145 mg v podobě světle žlutého oleje.
NMR (dó-DMSO): δ (ppm) 7,71 (bd, IH), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (t, IH), 7,03 (m, 2H), 4,86 (dd, 111), 4,77 (d, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,31 (m, 4H).
zo MS (ES/+): m/z = 206 [M+H]+.
Meziprodukt 8
1-(R>- (4 Huor2 methyl fenyl (piperidin 4 on
Do roztoku meziproduktu 7 (145 mg) v MeOH (8 ml) a THF (2 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 74 mg). Směs se nechá reagovat s vodíkem v tlakovém reaktoru (0,2 MPa) přes noc. Po profouknutí dusíkem se roztok zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 9:1), čímž se získá l (RH4- fluor 2 methylfenylf-piperidin-4-υπ (26 mg) v podobě žlutého oleje.
Enantiomerní přebytek (90 až 95%) se zjistí chirální HPLC. io T.l.c. AcOEt/MeOH 9:1, Rf-0,2
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,49 (dd, IH), 7,00 (m, 2H), 3,97 (dd-lH), 3,27 (m, 1H), 2,82 (dt, 111), 2,72 (bm, lH),2,47(m, lH),2,40(m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (dt, lH),2,18(m, IH).
MS (ES/+): m/z-208 [MHf.
[ct]D = Hi2,l°(c = 1,07, DMSO).
Meziprodukt 9 {4-tluor-2 methyHěnyl)piperidin- 4-on mandlová kyselina
Roztok L-(+)mandlové kyseliny (22,6 g) v AeOEt (308 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 2 (31 g) v AeOEt (308 ml). Přidá se isopropanol (616 ml) a roztok se zkoncentruje ve vakuu za získání 274 ml. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se další studený isopropanol (96 ml). Hustá sraženina se míchá pět hodin při teplotě 0°C v prostředí dusíku, zfiltruje se a promyje se studeným Et20 (250 ml), čímž se získá 2-(R)-(4-ť(uor-2-methyl feny Dpiperidml-on mandlová kyselina v podobě bledě žluté pevné látky (20,3 g) o teplotě tání 82 až 85 °C.
NMR (d0 DMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,0 (m. 2H),
4,95 (s, IH), 4,04 (dd, IH), 3,31 (m, lH),2,88(m, 1H), 2,49 - 2,2 (m, 4H), 2,29 ($, 3H).
Chirální HPLC: HP 1100 HPLC systém: sloupec Chíralcel OD Ή, 250 mm x 4,6 tntn, mobilní fáze n-hexan/isopropanol 95:5 + 1 % diethylaminu, průtok 1,3 ml/min, detekce: 240/215 nm, retenční doba 12,07 minut.
Meziprodukt 10 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid
2-( RHMluor-2-methy 1 feny 1 > 4 oxopi per id in— 1 -karboxylové kyseliny Způsob A
Roztok irifosgenu (17 mg) v suchém DCM (2 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 8 (26 mg) a DIPEA (65 mg) v suchém DCM (3 ml) předem ochlazeném na 0 °C v prostředí dusíku. Po dvou hodinách se přidá acetonitril (10 ml) a teplota se zvýší na teplotu místnosti, načež se DCM odpaří při profukování dusíkem. Přidá se roztok 3,5 íbis -trilluormethyibenzyl)methylaminhydrochloridu (74 mg) a DIPEA (130 mg) v acetonitrilu (3 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě 23 °C ío přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v AcOEt (10 ml) a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x5 ml), 5% roztokem hydrogenuhiičitanu sodného (5 ml) a solankou (10 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 1:1) za získání (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2-(Rf (4- fl uor-2-methy 1 feny l)-4-oxop i perid i n-l -karboxylové kyseliny (50 mg) v podobě bílé pevné látky.
Způsob B
Nasycený roztok hydrogenuhiičitanu sodného (348 ml) se přidá do roztoku meziproduktu 9 (23,2 g) v AcOEt (348 ml) a výsledná směs se míchá intenzivně 15 minut. Vodná vrstva se zpětně extrahuje dalším AcOEt (230 ml) a spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá meziprodukt 8 (12,31 g) v podobě žlutého oleje, který se zpracuje TEA (20,5 ml) a AcOEt (123 ml). Získaný roztok se přikape během 40 minut do roztoku irifosgenu (8 g) v AcOEt (61 ml) předběžně ochlazeného na teplotu 0 °C v prostředí dusíku, při udržování teploty 0 až 8 °C. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 20 °C se přidá 3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylaminhydrochlorid (28,1 g), AcOEt (184 ml) a TEA (33 ml) a reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 20 °C. Roztok se promyje 10% roztokem hydrogenuhiičitanu sodného (3x 185 ml) a 1% roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x185 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, za získání surového produktu (38 g), který se čistí na vrstvě oxidu křemičitého (CH/AcOEt 9:1 až 1:1), čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 2 <R> (4-·fluor-2-methy 1 fenyl)-4-oxopiperidin-l-karboxylove kyseliny (24,7 g) v podobě bezbarvého oleje.
NMR (d<-DMSO): δ (ppm) 7,96 (s, IH), 7,76 (s, 2H), 7,26 (dd, IH), 6,98 (dd, lH),6,90(td, IH), 5,23 (t, IH), 4,61 (d, IH), 4,41 (d, IH), 3,60 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). MS (ES/+): m/z = 491 [MHf.
Meziprodukt 11 terc-Butylester 4-cyklopropanoylpiperazin-l-karboxylové kyseliny
Do směsi N-terc-butoxy karbony lpi perazinu (200 mg) a přebytku uhličitanu draselného v bezvodém DCM (10 ml) se přidá v prostředí dusíku cyklopropanoylehlorid (112 μΐ). Směs se míchá
18 hodin při teplotě místnosti a anorganické látky se odfiltrují. Organická fáze se zředí Et20 (20 ml) a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vodná fáze sc alkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát DCM. Spojené organické vrstvy se vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá terc-butylester 4-cyklopropanolpiperazin-lkarboxylové kyseliny (210 mg) v podobě oleje.
T.l.e. AcOEt, Rf-0,45
NMR (dfJ-DMSO): δ (ppm) 3,64 - 3,28 (m, 8H), 1,94 (m, IH), 1,4 (s, 9H) 0,7 (m, 4H). MS(ES/+): m/z- 255 [MHf.
Meziprodukt 12 mi l-Cyklopropanoylpiperazin
Do roztoku meziproduktu 11 (210 mg) v bezvodém DCM (1 ml) se přidá TFA (965 pl). Získaný roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a zkoneentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného (10 ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoneentrují se ve vakuu, čímž se získá 1-cyklopropanoyl? piperazin (110 mg) v podobě oleje.
T.l.c. AcOEt, Rf = 0,14 IR (CDCIj. cm'): 1626(00).
NMR (CDC1,): 8 (ppm) 3,7 (bs, IH), 3,63 (bd, 4H), 2,88 (bd, 4H), 1,72 (m, IH), 0,99 (m, 2H), 0,75 (m. 2H).
io MS (ES/+): m/z = 155 (MHf.
Meziprodukt 13 terc-Butylester 4-(2-methylpropanoyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny
Do směsi N-terc-butoxykarbonylpiperazinu (200 mg) a přebytku uhličitanu draselného v bezvoi5 dém DCM (10 ml) se v prostředí dusíku přidá isopropanoy(chlorid (112 μΙ). Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a anorganické látky se odfiltrují. Organická fáze se zředí
Et20 (20 ml) a promyje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Vodná fáze se alkalizuje IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát DCM. Spojené organické extrakty se vysuší a zkoneentrují se ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografíí (AcOEt 100%), čímž se získá terc-butylester 4-(2 -methy lpropanoyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (133 mg) v podobě bílé pevné látky.
T.l.c. AcOEt, Rf-0,58
IR (nujol, cm1) 1703 a 1630 (C-O)
NMR (dĎ-DMSO): δ (ppm) 3,45 - 3,4 (m, 4H), 3,3 - 3,26 (m, 4H), 2,84 (m, III), 1,4 (s, 9H),
0,97 (d, 611).
MS (ES/+): m/z-257 [M+H]’.
Meziprodukt 14
H2- Methylpropanoyl)piperazin io Do roztoku meziproduktu 13(133 mg) v bezvodém DCM (10 ml) se přidá TFA (900 μΐ). Získaný roztok se míchá 3,5 hodin při teplotě místnosti a zkoneentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného (10 ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoneentrují se ve vakuu, čímž se získá 1-(2-methylpropanoyl)piperazin (50 mg) v podobě oleje.
T.l.c. AcOEt, Rf= 0,12
IR (CDCIj, cm') 1624 (C=O)
NMR (CDCIj): 8 (ppm) 3,7 (bs, 2H), 3,5 (bs, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,78 (m, 1 Η), 1, 13 (d, 6H). MS(ES/+): m/z = 157 [M+Hf.
io Meziprodukt 15 terc-Butylester 4-( R)-[l-[ (3,5-bis-trifl uormethy 1 benzy l)methy lkarbamoy l]-2-(R)-{4-f1uor-2methy lfenyl)piperidin 4 yl lpiperazin-1 -karboxylové kyseliny (15a) terč-Butylester i-< S} [ 1 [(3,5 bis-trifluormethylbeii/yljmetliylkarbamoyl]--2 {R) (4 11uor-2methyl feny l)piperidin—1-ylj piperazin-1 -karboxy lové kyseliny (15b)
Roztok meziproduktu 10 (400 mg) a N-terc-butoxykarbonylpiperazinu (151,8 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (10 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se triacetoxyborhydrid sodný (310 mg) a směs se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C. Roztok se zředí AcOEt a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší a zkoneentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografíí (AcOEt/ MeOH 9:1), čímž se získá
1. meziprodukt 15a (181 mg),
CZ 299824 Bó
2. meziprodukt 15b (155 mg).
Meziprodukt 15a
T.l.c. AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,35,
IR (nujol, cm ') 1703 a 1651 (C=O)
NMR(d6-DMSO): δ (ppm) 7,91 (s, IH), 7.65 (s, 2H), 7,26 (dd, IH), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (bt, IH), 4,78 (dd, IH), 4,52 (d, IH), 4,37 (d, IH), 3,25 (m, 6H), 3,09 (m, IH), 2,78 (m, 3H). 2,37 (bs, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,86 (m, IH), 1,78 (m, IH), 1,68 (m,2H), 1,35 (s, 9H).
MS (ES/+): m/z = 661 [MH]+.
Meziprodukt 15b
T.l.c, AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,14,
IR (nujol, cm ') 1702 a 1654 (OO)
NMR (dň-DMSO): δ (ppm) 7,90 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,18 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,73 (dt, 1H),
4,59(d, IH), 4,32 (d, IH), 4,1 (dd, 111), 3,41 (bm, IH), 3,21 (bs, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,64 (t, IH),
2,5 (m, IH), 2,39 (bs, 4H), 2,3 (s, 3H), 1,82 (bs, IH), 1,73 (m, 1H), 1,56 (dq, IH), 1,33 (s,9H), 1,33 (q, IH).
MS (ES/E): m/z-661 [MHf.
Meziprodukt 16
1- (Ben/yioxykarboiiyl/2(4tluortenyl)-2,3-dihydrcO-p\rid()n
Roztok benzylchíorformátu (48,7 ml) v suchém THF (60 ml) se přidá do roztoku 4-methoxypyridinu (25 ml) v suchém THF (900 ml) předem ochlazeném na teplotu -23 °C v prostředí dusíku. Směs se míchá 50 minut při teplotě -23 °C a přidá se p-fluorfenylmagnesiumbromid (l M v THF, 48,7 ml). Získaný roztok se míchá jednu hodinu při teplotě -20 °C, načež se ohřeje na teplotu 20 'C a přidá se 10% roztok kyseliny chlorovodíkové (560 ml). Vodná vrstva se extrahuje AcOEt (1000 ml). Organický extrakt se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (600 ml) a solankou (600 ml), načež se částečně zkoncentrujc ve vakuu. Během jedné hodiny se při teplotě 20 °C přikape CH (200 ml) a výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti, pak 1,5 hodiny při teplotě 0°C. Získaná pevná látka se odfiltruje, čímž se získá l-(benzyloxy karbonyl )-2-( 4-fluorfenyl)-2,3-d i hydro-4-pyridon v podobě bílé pevné látky (51,6 g).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,05 (d, IH), 7,4 - 7,3 (m, 5H), 7,24 (dd, 2H), 7,15 (t, IH), 5,73 (d, IH), 5,29 (d, IH), 5,24 (dd, 2H), 3,25 (dd, 1H), 2,62 (d, IH), 2.26 (s, 3H).
MS (EL/+): m/z = 325 [M]+.
Meziprodukt 17 —(Benzyloxykarbonyl)-2 (4-řluor(envl)piperidm- 4 on
Během 80 minut se přikape L-selectrid (IM roztok v THF, 62 ml) do roztoku meziproduktu 16 (20 g) v suchém THF (300 mí), předem ochlazeném na teplotu -72 °C v prostředí dusíku. Po 45 minutách se roztok nechá ohřát na teplotu -30 °C a přikape se roztok hydrogenuhličitanu sodného (280 ml). Roztok se extrahuje AcOEt (3x280 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (80 ml) a solankou (160 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1 -(benzyloxykarbony 1)-2-( 4-fluorfenyl)pi per id i ní—on v podobě světle žlutého oleje (27 g). NMR (d6-DMSO): Ó (ppm) 7,26 (m, 7H), 7,17 (t, 2H), 5,53 (bt, IH), 5,12 (m, 2H), 4,1 (m, IH),
3,44 (m, 1H), 3,01 - 2,84 (2dd, 2H), 2,54 - 2,3 (m, 2H).
Meziprodukt 18
2- (4-Fluorťenyl)piperidin-4-on
CZ 299824 Bó
Meziprodukt 17 (94 g) se rozpustí v AcOEt (300 ml) a přidá se v prostředí dusíku 10% Pd/C (6,8 g). Suspenze se hydrogenuje tri hodiny za tlaku 0,1 Pa, Směs se zfiltruje přes celit a organická fáze se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá surový 2-(4-fiuorfenyl)piperidm^l—on (10 g). Část produktu (9 g) se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOOEt 7:3 až AcOEt 100%), čímž se získá 2 -<4—fluorfenyl)piperidin--4-on v podobě žlutého oleje (5 g).
NMR (d^DMSO): δ (ppm) 7,43 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 3,86 (dd, IH), 3,29 (m, IH), 2,87 (bs, IH),2,81 (m, 1H), 2,48(m, lH),2,42(m, IH), 2,33 (m, IH), 2,19(m, IH).
Meziprodukt 19 ío 2<4-Huorťenyl)piperidin—1-on, L-(+) mandě!át
Do roztoku meziproduktu 18 (3,3 g) v acetonu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá L-(+)tnandlová kyselina (2.6 g). Směs se míchá tří hodiny při teplotě místnosti a 30 minut při teplotě 0 °C, pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 2-(4-ťluorfenyl)piperidin—4-on, L-{+)-mandelát v podobě bílé pevné látky (4,4 g) o teplotě tání 123 až 124 °C.
NMR (d^DMSO): δ (ppm) 7,39 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,11 (t, 2H), 4,86 (s, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,3 - 2,78 (m, 2H), 2,6 - 2,35 (m, 2H), 2,3 - 2,15 (m, 2H).
Meziprodukty 20a a 20b [ l-(R)-3,5-bis-Trifluormethy lfeny l)ethyl] methy lamid 2-(R)-^4-fluorfenyl)-4-oxo-piperidin1 karboxylové kyseliny (20a) [l-{R)-3,5-bis-Trifiuormethylfenyl)ethylJmethylamid 2-(Sý-(4--Πuorfeny 1)—4 oxo- piperidin1-karboxylové kyseliny (20b)
2? Meziprodukt 19 (600 mg) se zpracuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného (60 ml) a extrahuje se AcOEt (3x30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2 (4 0uor(cnyl)piperidin 4 On (267 mg). Roztok trifosgenu (205 mg) se rozpustí v suchém DCM (2 mi) a přikape se do roztoku 2 <4-fluortenyl)piperidin 4 oriu (267 mg) a TEA (800 μΙ) v suchém DCM (9 ml) předem ochlazeném na teplotu 0 °C v prostředí dusíku. Směs se míchá tři hodiny při teplotě 0 °C a během té doby se přidává další TEA (800 μΙ) a trífosgen (205 mg) až do úplného vymizení výchozího produktu. Přidá se [l-(R)-3,5-bÍs-trifluormethylfenyl)ethyllmethylaminhydrochlorid (560 mg) a DIPEA (1 ml) v suchém acetonitrilu (15 ml) a směs se udržuje 16 hodin na teplotě 70 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vyjme se do AcOEt (30ml), promyje se studeným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové <5 (3x15 ml) a solanky (3x20 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu na zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt 7:3), čímž se získá
3. meziprodukt 20a (140 mg) v podobě žlutého oleje
4. meziprodukt 20b (195 mg) v podobě žlutého oleje.
Meziprodukt 20a
Tle. CH/AcOEt 1:1, Rf= 0,65,
IR(fílm, cm1) 1719 a 1636(C-O)
NMR (dĎ-DMSO): δ (ppm) 8,0 (s. IH), 7,87 (s, 2H), 7,3 (dd, 2H), 7,11 (t, 2H), 5,19 (m, 2H), 3,68 (m, IH),3,36(m, IH), 2,8 (m, 2H), 2,66 (s,3H), 2,58 (m, IH),2,3 (m, IH), 1.59 (d,3H).
MS (ES(+): m/z = 491 [M+Hf.
Meziprodukt 20b
T.l.c. CH/AeOEl 1:1, Rf= 0,49, lR(film,cm ') 1721 a 1639(C=O)
NMR (d„-DMSO):ó (ppm) 7,97 (s, IH), 7,82 (s, 2H), 7,29 (dd, 2H), 7,1 (dd, IH), 5,21 (q, III), 5,11 (l, IH), 3,6 (m, IH), 3,46 (m, IH), 2,85 2,7 (2dd. 2H), 2,76 (s, 3H), 2,56 (m, IH). 2,39 (m, IH), 1,54 (d,3H).
> 1
CZ 299824 Bó
MS(ES(+): m/z = 491 [M+Hf,
Příklad 1 [ 14R)-3,5-bÍs-tnfluonnethylfenyl)ethyl]methylamid {RH4 acelylpiperazin l yl)-2~(R)-(4 fluor 2-!neth}lf'enyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (la) [ 1-(Rl 3.5 bís-trifluonnethylfenyi)ethvl]meth\lamid
SH4-acetylpÍperazin-l-yl)~24RH4-fluor-2-methyltenyl)piperidin-l -karboxylové io kyseliny (1b)
Roztok meziproduktu 4a (120 mg), 1-acetylpiperazinu (29,8 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (126 mg) v suchem 1,2-díchlormethanu (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou i? (10 ml). Organická fáze se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 7:3), čímž se získá
1. [l-(R)-3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid {R} (4-acctylpiperazin-l vl)-2 (RH4 fluor 2-methylíenyl)piperidin-l karbo.\ylove kyseliny (40 mg) T.l.e. AcOEt/MeOH 6:4 Rf = 0,37,
2. 11 —(Rf-3,5 bis—trifluormethylfenyDethyIJmethytarnid
4jSH4-acetylpiperazin-l-vl42 <RH4-nuor- 2 methylfenylípiperidin-l-karboxylové kyseliny (30 mg) T.l.e. AcOEt/MeOH 6:4 Rf- 0,36).
Příklad 2 [ I4R43,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyllmcthylamidhydrochlorid 4-(R)44-acetylpiperaz.in-l yl> 2—(R> <4 fluor—2—methylfenyOpiperidin— I-karboxylové kyseliny
Roztok podle příkladu la (40,0 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinu chlorovodíkovou (IM v Et20 - 1 ml). Výsledný roztok se míchá 30 minut při teplotě 23 °C, zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid 4-(R)(4 acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methyltěnyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bílé pevné látky (41.2) mg).
IR (nujol, cm ') 3416 (NH’), 1652 (C=O).
NMR (d, DMSO): δ (ppm) 10.35 (bs. IH), 8,00 (s, IH), 7,77 (s. 2H), 7,37 (dd, Iři), 7,01 (dd, IH), 6,93 (dt, IH), 5,25 (bm, IH), 5,06 (q, IH), 4,44 (bm, IH), 3,99 (m, IH), 3,70- 3,45 (m, 4H), 3,20 - 2,90 (2m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (2m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1.57 (d. 3H).
MS (ES/+): m/z = 617 fMH-HCI]'.
Příklad 3 [l-(R)-(3.5-bis-trifluormethylfenyl)ethyllmethylamidhydrochlorid 44SH4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R}{4-fluor-2-methylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
4?
Roztok podle příkladu lb (30,0 mg) v suchém Et20 (5 mí) se zpracuje kyselinu chlorovodíkovou (IM v Et20 - 1 ml). Výsledný roztok se míchá 15 minut při teplotě 23 °C, zfiltruje se, filtrát se zpracuje dalším suchým Et20 (2 ml), čímž se získá [ 14RH3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylam idhydroch lorid 4-( S )-(4-acety lpi perazi η-1 -yl)-2-(R)-(4-fl uor-2-methyl fenyl )p i peřino din-1-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (26.5) mg).
IR (nujol, cm’1) 3383 (NH4), 1650 (C=O).
-)-)
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11,77 (bs, IH), 7,98 (s, 1H), 7,67 (s,2H), 7,21 (t, IH), 6,94 (dd, IH), 6.82 (dt, 1H), 5,3 (q, 1H), 4,4 (bd, 1H), 4,18 (dd, 11 1), 3,96 - 3,42 (m, 5H), 3,10 - 2,70 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,73 - 1,24 (m, 3H), 1,45 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 617 [MH-HC1] '.
Příklad 4 [l-(R)-(3,5-bis-trifluonnethylfenyl)ethyl]methylamidmethansulfonát 4-(S)-(4-acetytpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfcnyl)piperidin-l -karboxy lové kyseliny io
Roztok meziproduktu 4a (7,7 g) v acetonitrilu (177 ml) se přidá do roztoku 1-acetylpiperazinu (3,9 g) v acetonitrilu (17,7 ml) a přidá se natriumtriacetoxyborhydrid (6,4 g) v prostředí dusíku. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (23,1 ml) a vody (61,6 ml). Výsledná směs se zkoncentruje ve vakuu a do zbytku se vnese AcOEt (208 ml); vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje zpět AcOEt (2x77 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (2x118 ml), vysuší se a /koncentrují se ve vakuu, Čímž se získá surová směs syn a anti diastereomerů (přibližně 1:1) v podobě bílé pěny (9,5 g). Roztok tohoto meziproduktu v THF (85,4 ml) se přidá do roztoku methansulfonové kyseliny (0,890 ml) v THF (6,1 ml) při teplotě místnosti. Po usazení se začne srážet žádaného syn diastereomer. Výsledná suspenze se míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C a zfiltruje se v prostředí dusíku. Výsledný filtrační koláč se promyje studeným THF (15,4 mi) a suší se 48 hodin ve vakuu při teplotě +20 °C, čímž se získá [ l -(R>-(3,5— bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidmethansulfonát 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)44-fluor-2-methylfenyljpiperid in-1-karboxy lové kyseliny (4,46 g) v podobě bílé pevné látky. NMR (d6-DMSO); Ó (ppm) 9,52 (bs, 1H), 7,99 (bs, 1H), 7,68 (bs, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,95 (dd, IH), 6,82 (m, 1H), 5,31 (q, IH), 4,45 (bd, IH), 4,20 (dd, IH), 3,99 (bd, IH), 3,65 -3,25 (bm, 5H), 3,17 (rn, lH),2,96(m, IH), 2,88- 2,79 (m+m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30 (s, 311), 2,13 - 2,09 (bd+bd, 2H), 2,01 (s,3H), 1,89- 1,73 (nHm,2H), 1,46 (d, 3H).
Teplota tání 243,0 °C
Sloučenina se izoluje v krystalické formě.
Příklad 5 [l-(R)-(3,5 -bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidsulfát 4-(S)-(4-acetylpiperazin-l-yl)-2(R)-(4-11uor-2-methylfenyl)pipendin-l-karboxylové kyseliny
Do roztoku podle příkladu 1b (0,65 g) v THF (6,5 ml) se při teplotě 23 °C v prostředí dusíku přidá 96% kyselina sírová (0,06 ml). Suspenze se míchá 15 hodin při teplotě 23 °C, ochladí se na teplotu 4 °C, míchá se čtyři hodiny a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Pevná látka se odfiltruje, suší se 18 hodin při teplotě 23 °C, čímž se získá [ 1—(R)—(3,5—bís-trifluormethyl40 fenyl)ethyl]methylamidsulfát 4-(S)~(4-acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)-(4-f1uor-2-methylfenyl)piperid in-1-karboxylové kyseliny (0,681 g).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,58 (bs, IH), 7,99 (bs, IH), 7,68 (bs, 2H), 7,23 (m, IH), 6,95 (dd, IH), 6,83 (m, IH), 5,31 (q, 1H), 4,45 (bd, IH), 4,20 (d, IH), 3,98 (bm, 1H), 3,65 - 3,30 (bm, 5H), 3,20 - 2,70 (bm, 411), 2,74 <s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (bd, lH), 2,08 (bd, 1H), 2,02 (s,
3H), l,87(m, IH), l,72(m, IH), 1,46(d, 3H).
Teplota tání 237,4 °C
Sloučenina se izoluje v krystalické formě.
Příklad 6 [ HRH^5-bis-trifluormethylfenyl)ethy]]methylamid-p-toluensulfonát
4-(S){4 acetylpipera/m lyl) 2-(Ρ)-<4-Πικ)Γ-2 methyl Ieny Dpiperidin 1 -karboxylové kyseliny
Do roztoku podle příkladu lb (0,65 g) v THF (6,5 ml) se při teplotě 23 °C přidá v prostředí dusíku monohydrát paratoluen sulfon ové kyseliny (0,20 g). Za míchání pří teplotě 23 °C se během 24 hodin přidá do suspenze isooktan (10 ml). Pevná látka se odfiltruje a suší se 18 hodin při teplotě 23 °C, čímž se získá [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyljmethylamid-p-toluensulfonát 4-( SH4 acety lpiperazin- 1-y 1)-2-( R)-(4-fluor-2-methy i fenyl )piperidin-l -karboxy love kyseliny (0,567 g).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 9,53 (bs, IH), 8,00 (bs, IH), 7,68 (bs, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,22 (bm, IH), 7,10 (d, 2H), 6,95 (dd, IH), 6,82 (m, IH), 5,30 (q, IH), 4.45 (bd, IH), 4,19 (d, IH), ío 3,99 (bm, 5H), 3,65 - 3,05 (m, 3H), 3,05 - 2,70 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),
2,12 (m, IH), 2,07(m, IH), 2,02 (s, 3H), 1,87 (m, IH), 1,72 (m, IH), 1,46 (d, 3H).
Příklady 7 (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid is 4-(R)-(4-acetylpÍperazin-l-yl)-2-(R)-(4-fluor-2-methylfenyi)piperidin-l-karboxylové kyseliny [7a] (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid
4—(S)--(4-acetylpiperazin-l-yl)-2—(R)—(4-fluor—2--methylfeny))piperidin--1-karboxy lové kyseliny [7b]
Roztok meziproduktu 10 (86,7 mg), 1-acetylpiperazinu (22 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (67 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (5 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu na zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 7:3), čímž se získá
1. (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid
4-(R)-(4-acety lpiperazin -1 yi)-2-(R H4- fluor-2-methy I feny Dpiperidin-1 -karboxy lové kyseliny (34,6 mg, produkt 1).
2. (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid to 4( R)(4-acety lpi pera/m-lyD-2-(SH4-fluor-2-m ethyl ten vl)pi per idín-l karboxy love kyseliny (19 mg), produkt 2).
Příklad 7a
Roztok produktu 1) (33 mg) v suchém Et20 (2 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20 -0,5 ml). Výsledný roztok se míchá 30 minut pří teplotě 23 °C. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid 4-(RH4acetylpiperazin-l-yl)-2-(R)44-fluor-2-methylfenyl)piperÍdin-1-karboxylové kyseliny v podobě bílé pěny (30 mg).
ío IR (nujol, cm ') 3395 (NH), 1632 (C=O).
NMR (d,-DMSO): δ (ppm) 10,35 (bs, IH), 7,98 (bs, IH), 7,8 (bs, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,0 (dd, IH), 6,92 (tn, IH), 5,24 (m, IH), 4,57 (d, IH), 4,41 (d, 1H), 4,45 (bm, 111), 3,99 (bm, 1H), 3,8 3,4 (bm, 6H), 3,2 - 2,8 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,34 (2H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,17 (IH), 1,69(m, IH).
MS (ES/+): m/z = 603 [MH-HCIf.
Příklad 7b
Roztok produktu 2) (19 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20 l ml). Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě 23 °C, pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidhydrochlorid 4-(S)-(4-acetylCZ 299824 Bó piperayin—1 -yl> 2—(K-)—(4—fluor- 2 methylfenyDpiperidín 1 -karboxylové kyseliny v podobě bílé pěny (14 mg).
IR (nujol, cm'1) 3387 (MH*). 1652 (C=O).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 11,77 (bs, III), 7.94 (s, IH), 7,58 (s, 2H), 7,24 (t, IH). 6,93 (dd, IH), ' 6.81 (m, 1H), 4,62 (d, IH), 4,4 (dd, 1H), 4,35 (d. 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,62 (d. 1H). 4.4 (dd, 1H),
4.35 (d, IH), 4.19(dd, IH), 3,8 - 3,4 (m, 4H), 3,2 - 2,7 (m. 4H), 3,9 - 1,25 (m, 6H), 2,92 (s, 3H),
2.35 (s,3H), 2,00 (s,3H).
MS (ES/+); m/z = 603 [MH-HClf, 625 [M-HCI+Naf.
Příklad 8 [1 -[R]-(3,5-bis-trifíuormethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid
2{RH4-fluor 2me tliví feny IM(KSH -methylpiperazin-Tyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Roztok meziproduktu 4a (100 mg), N-methylpiperazinu (22 μΐ) a natriumtriacetoxyborhydridu (64 mg) v suchém 1,2-diehlormethanu (5 ml) se míchá šest hodin při teplotě 26 °C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (10 ml) a solankou (10 1). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou
2o chromatografií (AcOEt/MeOH od 95:5 do 8:2), čímž se získá [ 1-[R]-(3,5-bis-trifluormethylfeny l)ethyl] methy lam id [2-(R)44-fluor-2-methylfeny 1)-4-( R,S)M-methy Ipiperazin-l-yí)piperidin-l-karboxylové kyseliny (57 mg) T.l.c. (AcEtO/MeOH 8:2, Rf= 0,2), který se rozpustí v suchém Et20 (5 ml) a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20 - 2 ml) a výsledný roztok se míchá 5 hodinu při teplotě 23 °C. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se trituruje v Et20 (2 ml), čímž se získá [l~[R]-{3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyijmethylamidhydrochlorid 2-(R>-(4-fiuor 2niethylfenyl)4-(R.S)-4 r'nethylpiperazin-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (35,4 mg) v podobě bílé pevné látky.
IR (nujol. cm'1) 3405 (NH/), 1639 (C=O).
NMR (dí-DMSO): δ (ppm) 7.95 (s. 2H), 7,71 (s, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,26 (dd-l H), 7,15 (dd, IH), ,io 6,93 (dd, IH), 6,87 (dd, IH), 6,82 (m, IH), 6,74 (m, IH), 5,32 (q, IH), 5,16 (q, IH), 4,84 (m, IH), 4,12 (dd, IH), 3,5 - 3,0 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s,3H), 2,5- l,5(m. 1211), 1,50 (d, 311), 1,45 (d, 311).
MS (F.S/+): m/z = 589 [MH-HCIf,
Příklad 9 [l-[R]-(3.5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid 2 (R)-(4- fluor 2-rnethylfenyl)-4 (8) 4-piperazin l-ylpiperidin 1-karboxylové kyseliny to Roztok meziproduktu 4a (160 mg), N-terc-butoxykarbonylpiperazinu (60 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (100 mg) v suchém 1,2- dichlorethanu (12 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C v prostředí dusíku. Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a solankou (20 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (CH/AcOEt od 1 ;1 do 3:7), čímž se získá i? 1. [ 1 -[R]-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methy[amid
2-( RH 4-fluor-2-methy 1 fény I > 4-( R )-4-terc-butoxv karbony Ipiperazin- 1 -y lpiperidín-1 karboxylové kyseliny (74 mg) T.l.c. CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,35, produkt 1),
2- Γ1 - [RJ (3,5—bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid
2-(R)-(4-f1uor-2-methylfenyl)-4-(S)-4—terc-butoxykarbony Ipiperazin-1-y lpiperidin-150 karboxylové kyseliny (48 mg) T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0,19, produkt 2).
Při teplotě 0 °C se přikape trifluoroctová kyselina (1 ml) do roztoku produktu 2 (48 mg) v suchém DCM (3 ml). Získaný roztok se míchá jednu hodinu při téže teplotě a jednu hodinu při
CZ 299824 Bó teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se rozpustí v AcOEt (5 ml). Výsledný roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a vysuší se. Po zkoncentrování ve vakuu se surový [l-[R]43,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyljmethylamid 2(R)4TOnor 2—incthylfenyl> 4 <S> 4—pÍperazin 1 yl—piperidin 1 -karboxylové kyseliny (18 mg) roz5 pustí v suchém Et20 (1 ml) a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (ÍM v Et20 - 220 μί) při teplotě 0 °C. Výsledná smés se míchá 30 minut při teplotě místnosti, zfíltruje se a trituruje se $ n-pentanem, čímž se získá [l-[R]~(3,5-bis-trifluormethylťenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid 2--(R)44-fluor--2-methyl feny If4-(S>-piperaziti-l-vlpiperidin-l-karboxy lové kyseliny (15 mg) v podobě bělavé pevné látky.
ío IR (nujol, cm“1) 1653 (C-O),
NMR (dó-DMSO): δ (ppm) 7,94 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 <m, 1H), 4,62 (d, IH), 4,36 (d, 1H), 4,13 (dd, IH), 3,44 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 2,67 (m, IH), 2,65 (m, 4H), 2,4 (bm, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,86 (bd, IH), 1,77 (bd, IH), 1,6 (dq, IH), 1,34 (q, IH). MS (ES/+): m/z - 561 (MH-HClf
Příklad 10 (3,5-bis-trifluormcthylbenzyl)methyIamiddihydrochlorid
R)—(4—fl uor-2-methyl fenyl M4 R.S) (4-tnethylpiperazinl\ lpi peridín—1 -karboxy lové kyseliny
Roztok meziproduktu 10 (120 mg) a N-methylpiperazinu (41 μ|) v suchém 1,2-dichlorethanu (2 ml) a v acetonitrilu (2 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se natriumtriacetoxyborhydrid (78 mg) a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 °C.
Roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahuje se DCM (2x10 mí). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (10 ml), vysuší se a zkoncentrují se ve vakuu na zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 1:1), čím že se získá (3.5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamid 24R){4í4K3r-2methyIfenyl}44l<S)44rnethylp i perazi n-l-y lpi peridin-1-karboxy lové kyseliny (115 mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 1:1, Rf=0,09), so který se rozpustí v suchém Et20 (5 ml), načež se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (ÍM v Et20 - 0,5 ml) a výsledná směs se míchá 5 minut při teplotě 23 °C. Směs se zkoncentruje ve vakuu za získání pevné látky, která se trituruje v Et20 (2 ml), čímž se získá (3,5-bis-trifluonnethylbenzyl)rnethy lam id-d i hydrochlorid 24R)44-fluor-2-methylfenyl)-44R,S)44-methylpiperazin l yl—piperidin—I-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky o teplotě tání 208 až
209 °C.
IR (nujol, cm“1) 3384 (NH+), 1645 (C=O).
NMR (db-DMSO); δ (ppm) 7,9 (s, IH), 7,7 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,95 6,82 (m, 2H), 4,63 (d, IH), 4,59 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,21 (d, IH), 4,19 (d, IH), 2,93 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,7- 1,0 (m, 17H).
ío MS (ES/+): m/z - 575 [M+H-2HC1]\
Příklad 11 [ 1 (R)(3,5-bis-4rifluorrncthylfen4)cthyl]nicthylamid
44R)44 ~cyklopropanoylp iperazin-l-yl )-24^)4 4-fluor—2-methyl feny lpi peridín-1karboxylové kyseliny (I la) [HRH^-bis-trifluormethylfenyOethyljmethylamid
44S)44-cyklopropanoy1piperazin-l-yl)-24R)44-fluor-2 -methyIfcnylpiperidin-1 karboxylové kyseliny (lib)
Roztok meziproduktu 4a (100 mg) a meziproduktu 12 (31 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (5 ml) a v acetonitrilu (1 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se natřiumacetoxyborhydrid (42 mg) a výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C- Roztok se zředí AeOEt a promyje se vodou. Organická vrstva sc vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 9:1), čímž se získá: produkt 1 la (2 mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf- 0,33, produkt 1 lb (7 mg) T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,16.
Příklad 12 [l-(R)43,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid
4-(S)-(4-eyk!opropanoylpiperazin-l-yl}-2-(R)“(4-fluor-2-methylfenylpiperidin-lio karboxylové kyseliny
Roztok podle příkladu 1 lb (7 mg) v suchém Et20 (5 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20 - 40 μΐ). Směs se míchá 15 minut při teplotě 23 °C, zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá [l-(R)-(3?5-bis-trifluonnethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid 4-(S)-(4-cyklopro15 panoylpíperazin-]-y!)-2-(R)-(4-fluor-2-methylťenyl~piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (7,2 mg).
IR (nujol, cm-') 3395 (NH'), 1644 (CO).
NMR (d, DMSO); δ (ppm) 10.13 (bs, IH), 8,0 (bs, IH), 7,69 (s, 2H), 7,23 (m, IH), 6.96 (m, IH), 6,84 (m, IH), 5.31 (bq, IH), 4,44 (bm, 2H), 4,2 (bd, IH), 3,7-2,9 (bm, 5H), 2,8 (t, 4H),
2,75 (s, 3H), 2,37 (s, 311), 2,16 (m. 2H), 1,99 (m, IH), 2,0 - 1.5 (m, 2H), 1,47 (d, 3H), 0,87 (rn,
2H), 0,74 (m, 2H).
MS (ES/+); m/z - 643 IMH-HCI]'.
Příklad 13 [ HKH3.5-bis-trifluorrnethylfenyl)ethyl]methylamid <R) [4-(2-inethylpropnnoyDpipcrazin l yl|-2 (R) (4-tluor 2 methyllenyflpiperidin- l karboxylové kyseliny (13a) [ l-(RHL5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamid .10 4--(S>-[4-<2--methylpropanoyl)piperazin-tyl J2—(R)<4--fluor-2--methy lfenyl)piperidin-lkarboxylové kyseliny (13b)
Roztok meziproduktu 4a (100 mg) a meziproduktu 14 (30 mg) v suchém 1,2-dichlorethanu (5 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Přidá se natřiumtriacetoxy35 borhydrid (42 mg) a výsledná směs se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C. Roztok se zředí AeOEt a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 9:1 až 8:2), čímž se získá produkt 13a (15,0 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf - 0,33, produkt 13b (27,5 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf- 0,25.
Příklad 14 il-JRý (3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid 4~(S)-[4~(2-methylpropanoyl)piperazin-l-yl]-2-(R)-(4-fluor-2-methy1fenyl)piperiďm-l45 karboxylové kyseliny
Roztok podle příkladu 13b (27,5 mg) v suchem Et20 (1 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20 - 60 μΐ). Směs se míchá 15 minut při teplotě 23 °C, zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s pentanem, čímž se získá [ 1-(R)-(3.5-bis-trifluormethy(fenyl)ethylj50 methylamidhydrochlorid 4 {S)-[4 (2 methylpropanoyDpipcra/in l-ylJ-2 (R) (4 tluor-2 mcthylfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (25,8 mg).
IR (nujol, cm'1) 3395 (NH), 1641 (CO).
NMR (dň-DMSO): δ (ppm) 10,37 (bs, IH), 8,0 (s, IH). 7,68 (s, 211), 7,22 (dd, 1H>, 6,94 (dd, IH), 6,83 (bt, IH), 5,31 (bq, IH), 4,46 (bm, IH), 4,i8 (bd, IH), 4,12 (m, IH), 3,6- 3,4 (m, 5H), 3,1 -2,7(m,5H), 2.73 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,18 - 2,11 (m, 2H), 1,89 (bq, IH), 1,73 (q, IH), 1,46 (d,3H), 0,98 (bs, 6H).
Příklad 15
Dimethylamidhydrochlorid
4—(S>—[1 -[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]~2-TRH4-fluor--2-methy Ifeny l)io piperidin- 4 vljpiperazin-l-karboxylo\e kyseliny
Do roztoku příkladu 17 (50 mg) v bezvodém DCM (2 ml) se v prostředí dusíku přidá TEA (74,6 μΙ) a trifosgen (13,2 mg). Získaný roztok se míchá dvě hodiny při teplotě 23 °C, přidá se DUPEA (31, 9 μΐ) a dimethylamin (2M roztok v THE, 49 μΐ) a směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 °C, směs se vlije do IM roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extrahuje se AcOEDt (2x20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá dimethylamid 4—(S)—[ l-[( 3,5 -b i s-tr i fluormethyl benzyl )m ethyl karbamoyl ]—2—(R)—( 4fluor-2-methyIfenyl)piperidin-4 -yl]piperazin-l--karboxylové kyseliny (60 mg). Roztok této sloučeniny (60 mg) v suchém Et20 (1 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20 20 100 μΙ). Směs se míchá 15 minut při teplotě 23 QC a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s petrolejem, čímž se získá dimethylamidhydrochlorid 4-(S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methy lkarbamoyl]-2-(R)-( 4-fluor-2-methy Ifeny t)piperidin-4-y i jpiperazin-1-karboxy love kyseliny v podobě bělavé pevné látky (52 mg).
IR (nujol, cm !) 3382 (Nil·), 1652 (Cd).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10,34 (bs, IH), 7,95 (s, IH), 7,59 (s, 2H), 7,26 (m, IH), 6,94 (dd, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,2 (dd-1H), 3,6 - 3,4 (m, 5H), 3,4 - 3,1 (m, 5H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,7 (m, 1H), 2,36 (s, 3H). 2,17 (m, 2H), 1.9 - 1,65 (m, 2H).
MS (ES/ O: m/z = 632 [MH-HClf.
Příklad 16
Hydrochlorid methylamidu
4--(SH 1-((3,5--bis-trifluormethyÍbenzyl)methylkarbamoyl]-2-(R)-(4-fluor--2--methylfcnyl)piperidin-T-vl Jpiperazin-1-karboxylové kyseliny
Do roztoku sloučenin z příkladu 17 (50 mg) v bezvodém DCM (2 ml) se v prostředí dusíku přidá TEA (74,6 μΐ) a trifosgen (13,2 mg). Roztok se míchá dvě hodiny při teplotě 23 °C, přidá se DÍPEA (31,9 μ|) a methylamin (2M roztok v THF-49 μΐ). Směs se míchá 18 hodin při teplotě 23 °C, vlije se do IM roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extrahuje se AcOEt (2x20 ml).
Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá methylamid 4—(S)—[ l -[(3,5-b i s-tr i fluormethyl benzyl jmethyl karbamoyl |-2-( RH4-tluor-2 rnetliv Ifeny l)p iperidin—l-yl [piperazin-!-karboxylové kyseliny (65,3 mg). Roztok sloučeniny (60 mg) v suchém Et20 (1 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1M v Et20-100 μΐ). Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě 23 °C a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s petrolejem, čímž se získá methylamidhydrochlorid 4-(S)-[l-[(3,5--bis-trifluormethyIbenzyl)methylkarbamoyl]-2(R)-(4-fluor-2-niethy Ifeny t)piperidin-4-yI|-piperazin-l-karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (55 mg).
IR (nujol, cm ') 3351 (NH’), 1652 (Cd).
NMR (do-DMSO): δ (ppm) 10,35 (bs, IH), 7,95 (s, H), 7,59 (s, 2H), 7,25 (m. IH), 6,94 (dd, IH),
6,84 (m, IH), 6,68 (bs, IH), 4.63 (d, IH), 4,36 (d, IH), 4,18 (dd-lH), 4,0 (m, IH), 3,6-3,4 (m, 5H), 3,1 - 2,9 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,73 (m, IH), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,9 (m, IH), 1,7 (m, IH),
MS {ES/+): m/z = 618 [MH-HClf.
CZ 299824 Bó
Příklad 17
4-(S)-[l-[(3,5-bÍs-trifluormcthylbenzyl)methylkarbamoyl]-2-(R)-(4-t1uor“2-methylfenyl)pi perid in--4- y 1 ]p iperazin
Do roztoku meziproduktu 15b (155 mg) v bezvodém DCM (5 ml) se přidá TEA (1 ml). Získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného (10 ml) a extrahuje se DCM (2x20 ml) a AcOEt (20 ml). Spojené organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 4—(S)[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbarnoyl]-2-(RH4-fluor-2-rnethylfenyl)piperidinío 4—vl ] piperazin (104 mg) v podobě oleje.
(T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2 Rf = 0,12.
IR (nujol, cm'1) 1653 (C=O).
NMR (dó-DMSO): δ (ppm) 7,94 (s. IH), 7,59 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (dt, 1H), 4,62 (d, IH), 4,36 (d, 1H), 4,13 (dd, IH), 3,44 (dt, IH), 3,3 (m, IH), 2,9 (s, 3H), 2,67 (m, IH),
2,65 (m, 4H), 2,4 (bm, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,86 (bd, IH), 1,77 (bd, IH), 1,6 (dq, IH), 1,34 (q, IH).
MS (ES/+); m/z= 561 [MHf.
Příklad 18 [HRH3,5-bis-trifluorrnethyIfenyl)ethyl]rnethylamid
4-4R)—(4 acetylpipera/in -1 y 1)—2—(R> (4- Πικ)ΓΤοηγ 1)—pip^ridin l-karboxylové kyseliny (18a) [í-{RH3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]rnethvlamid
4-( S H 4-acetyf p i perazin-í-yl )-2-( R)-(4-fluorfenyl)-pÍ per idin-1-karboxy lové kyseliny (18b)
Roztok meziproduktu 20a (140 mg), 1-acety lpiperazinu (73 mg) a natriumtriacetoxyborhydridu (121 mg) v suchém acetonitrilu (8 ml) se míchá 24 hodin při teplotě 23 °C v prostředí dusíku.
Přidá se další natři umacetoxyborhydrid (60 mg) a roztok se míchá další jednu hodinu. Roztok se zředí AcOEt (20 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) a solankou (10 ml). Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu za získání zbytku, který se čistí bleskovou chromatografií (AcOEt/MeOH 9:1 až 8:2), čímž se získá:
ío produkt 18a (4 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,48 produkt 18b (20 mg) T.l.c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0,40,
Příklad 19 [l-(R)-{3,5- bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidhydrochlorid
HS)· (4 acelylpiperaz.in-l yl)-2 (R)—(4 tluorfenyl)pipcridin-i-karboxylove kyseliny
Roztok 18b (20 mg) v suchém Et20 (1 ml) se při teplotě -8 °C zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (IM v Et20-0,5 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě 0 °C a zfíltruje se. Filtrát se irituruje se suchým pentanem (2x2 ml), čímž se získá [l-(R)-(3,5—bis-trifluormethyIfeny 1)40 ethyljmethylamidhydrochlorid 4-{SH4-acetylpiperazin-l-yl)-24RH4-fluorfenyl)piperidin1 -karboxylové kyseliny v podobě bělavé pevné látky (14,7 mg).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10,15 (bs, IH), 7,91 (s, IH), 7,68 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,28 (q, 1H), 4,4 (bd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,8 - 3,4 (m, 5H), 3,8 - 2,8 (m, 4H), 3,1 - 2,7 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,2 - 1,8 (m, 4H), 1,47 (d, 3H).
MS (ES/+): m/z = 603 [MH+HC1]+.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.
A. Kapsle/tablety so účinná látka 20,0 mg škrob 1500 2,5 mg mikrokrystalická celulóza 200,0 mg on
CZ 299824 Bó natriumcroscarmeilóza 6,0 mg stearát horečnatý 1,5 mg
Účinná látka se smísí s exeipienty. Směsí se může použít k plnění želatinových kapslí nebo se s lisuje do tvaru tablet vhodnými razidly. Tablety se mohou povlékat běžným způsobem a obvyklými povlaky.
B. tablety účinná látka 20,0 mg io laktóza 200.0 mg mikrokrystalická celulóza 70,0 mg povidon 25,0 mg natriumcroscarmeilóza 6,0 mg stearát horečnatý 1,5 mg
Účinná látka se smísí s laktózou, s mikrokrystaliekou celulózou a s částí natriumkroskarmellózy. Směs se granuluje s povidonem po dispergování ve vhodném rozpouštědle (například ve vede). Po vysušení a rozmělnění se granule smísí se zbývajícími exeipienty. Směs se může lisovat vhodnými razidly a mohou a tablety se mohou povlékat běžným způsobem a obvyklými povlaky.
C. Bolus účinná látka 2,0 az 60,0 mg/ml fosforečnan sodný 1,0 až 50,0 mg/ml voda pro injektování do 1 ml
Formulace se plní do skleněných ampulí nebo lékovek a do injekčních stříkaček s kaučukovou zátkou a plastovým nebo kovovým pláštěm (pouze lékovky).
D. Infuse účinná látka 2 až 60 mg/ml infusní roztok (0,9% chlorid sodný nebo 5% dextróza) do 100 ml Formulace se plní do skleněných fiol nebo do plastových sáčků.
Testy účinnosti
Afinita sloučeniny podle vynálezu k receptorů NK( se zjišťuje způsobem vazební aktivity receptoru NK, měřením in vitro schopnosti sloučeniny vytěsnit [3H]-substancí P (SP) z rekombinantních lidských receptorů NKi expresovaných buněčnými membránami vaječníků čínského
4o křečka (CHO). Hodnoty afinity se vyjadřují jako záporný logaritmus inhibiční konstanty (Ki) nebo vytěsňovacími ligandy (pKi),
Získané hodnoty pKi jako průměr alespoň dvou stanovení s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce:
Příklad pKi
2 9.36
3 10,29
7a 9,15
7b 10,13
8 9,68
9 9,93
10 9,94
12 9,91
14 10.00
CZ 299824 Bó
10,34
10,36
9,38
Schopnost sloučenin podle vynálezu penetrovat centrální nervový systém a vázat se na receptor NK} se může zjistit za použití modelu „gerbil“ poklepávání mohou „foot tapping'\ který popsal Rupniak&WÍlliams (Eur. Jour. of Pharmacoí., 1994).
Sloučenina se podá orálně a po 4 hodinách se infusí zavede agonista NKt (například deltaio Aminovaleryl6[Pro9,Me-Leulň]-substanee P (7-11)) (3 pmol v 5 μΙ icv) přímo do mozkových dutin živočichů. Trváni poklepávání zadní části nohy (hind foot tapping) navozené agonistem
NK] (například delta-Aminovaleryl6[Pro9,Me-Leul0]-substance P (7-11)) se průběžně zaznamenává stopkami po dobu tri minut. Dávka testované sloučeniny, potřebná k inhibicí 50 % poklepávání navozeného agonistem NK, (například (delta-Aíninovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]15 substance P (7-11)), vyjádřená jako mg/kg, se označuje jako hodnota ED50. Alternativně se může sloučenina podávat subkutánně nebo intraperitoneálně.
Získané representativní výsledky pro sloučeniny podle vynálezu při orálním podání jsou uvedeny v následující tabulce.
Číslo příkladu ED50 (mg/kg)
0,05
7b 0,19
0,27
Příklady číslo 47, 49 a 52 podle světového patentového spisu WO 97/16440 nevykázaly podle modelu „gebril“ poklepávání nohou schopnost do 1 mg/kg penetrace centrálním nervovým systémem pří orálním podání 4 hodiny před podáním agonistu NKt (například (delta— Aminovalcry f'[Pro\Me-Lculi:j -subs{ance P (7-11)) (3 pmol v 5 μΐ icv.).
Nebyly pozorovány žádné neočekávané jevy, když byly sloučeniny podle vynálezu podávány gcrbilům při farmaceuticky aktivních dávkách.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperidinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování stavů zprostředkovaných tachykininv, včetně substancí P ajiných neurokininů.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    45 1. Derivát piperidinu obecného vzorce I kde znamená
    R atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R1 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s I až 4 atomy uhlíku,
    5 R3 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R4 skupinu trífluormethylovou,
    R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo C(O)R6,
    R° skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, eykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, NH(alkylovou s l až 4 atomy uhlíku) nebo N(alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku)?, κι m nulu nebo celé číslo 1 až 3, n celé číslo 1 až 3, ajeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát piperídinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde atom uhlíku v poloze 2 piperidi*
    15 nového cyklu je v β-konfiguraci.
  3. 3. Derivát piperídinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce l, kde znamená m l nebo 2 a R na sobě nezávisle atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 2 a/nebo 4 fenylového cyklu.
  4. 4. Derivát piperídinu podle nároků l až 3 obecného vzorce I, kde znamená n 2 a skupiny R4 jsou v poloze 3 a 5 fenylového cyklu.
  5. 5. Derivát piperídinu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce 1, kde znamená R na sobě nezávisle
    25 atom halogenu nebo skupinu methylovou v poloze 2 a/nebo 4, skupina R4 je v poloze 3 a 5, R1 znamená skupinu methylovou a R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou a R5 skupinu methylovou, isopropylovou nebo C(0)cyklopropylovou, C(O)CH3, C(O)NHCH3 nebo C(O)N(CH3)2 a m 1 nebo 2 a n 2.
    3()
  6. 6. Derivát piperídinu podle nároku 1 zvolený z [ 1 < R) < 3,5—bis- tri Π uorrnethy I feny I jethy 1 ] methy lam idu
    4 {RH4 acetylpipcrazin l-vl) 2 (R)-(4-fiiior-2-methyifenynpiperidin-l karboxylové kyseliny;
    [l-(R)~(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cthyl]methylamidu
    35 4 {S)-(4 <3cety]piperazin l-yl) 2 (R)—(4 íluor-2 methylťenvl)piperidiil· 1 -karboxylové kyseliny;
    (3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylamidu
    4-(S)-(4-aeetylpiperazi n-l —yl)—2—(R)—(4- fiuor-2-methylfenyl)piperidin-I -karboxy love kyseliny;
    40 (3,5-bis-triťluormethylbenzyl)methylamidu
    4 (R)—(4-acctylpiperaziri i y[)-2-(R)—(4 tluor-2- inclhylťcnylípiperidin i-karboxylové kyseliny;
    [l-(R)-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)cthyl]methylamidu
    2-(RH4-fluor-2-methylfeny 1)-4-(R,S)-(4-methylpiperazin-l-yl)piperidin-l -karboxylové •b kyseliny;
    [ 1H R)-(3,5· bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidu
    2 (RH4-fiuor-2 methylfenyl)-4-(S)-pÍperazin-l-ylpiperidin-l karboxylové kyseliny;
    (3.5-bÍs-trifluormethylbenzyl)methylamidu
    24R)-(4-fliior 2-methyl fenyl)· 44 R.S) (4-methylpiperazin-l-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny;
    [ 14RH3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidu
    5 44S>44-cyklopropanoylpiperazin-l-yl> 24R)44“flaor 2 methyltenybpiperidin-lkarboxylové kyseliny;
    [HRH3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethytlniethylamidu
    4-(R)44-<'>klopropano\lpiperazin-lyl)-24R){4íluor-2-methylfenyl)piperidin-1karboxylové kyseliny;
    10 [14RH3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylaniidu
    44SH442-methyl propanoví )piperazin-1—yi]—2·4 RH4'fluor-2-methyifenyl)piperidin-lkarboxylové kyseliny;
    [ 1 (R>43-5—bis-tnfluormethylfenyl)ethyl]methyfamidu
    44R) [4 {2 -methvlpropanoyi)piperazin-l-ylj 24R)44 11uor 2-tnethylfenyl)pipendin- 1
    15 karboxylové kyseliny; dimethylamidu
    44S)-[l-[(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)methylkarbamoyl]-24RH4-fluor-2methyIťeny 1 )piperídin 4 y 1 lpiperazin—í-karboxylové kyseliny; methy lam idu
    20 44S} [ I [{3.5-bis trifluonnethYlben/vl)methylkarbarnoyl]-24R} (4 íluor-2methy Ifeny l)piperidin-4yl ]piperazin-1 -karboxylové kyseliny;
    44Sb[l-[(3,5-bis-trifluonnethylbenzyl)methylkarbamoyl]-2-{RH4-fluor-2methylfenyl)piperídin4-vl]piperazinu;
    [l-(R)43,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidu
    25 4 (S) {4-acetylpiperaziri -l -yl)-24R) (4-fluorfenyÍ)piperidin 1-karboxylové kyseliny;
    [ 14RH3,5-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidu
    44R)44-aeety4piperazin l-yiy 24IO44- IluorfenyOpiperidin-l-karboxylové kyseliny; a jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
    5(í
  7. 7. Derivát piperidinu podle nároku 1, kterým je methansulfonát [l-ýRH^Ó-bis-trifluormethylfenyl)ethyl]methylamidu 44 S)-(4-acety lpiperazin- 1-y 1)-24 R)44-fl uor-2-methylfenyl)piperidin- 1-karboxylové kyseliny,
  8. 8. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
  9. 9. Použití derivátu piperidinu podle kteréhokoliv z nároků I až 7 pro přípravu léčiva pro použití k léčení stavů zprostředkovávaných tachykininy, včetně substance P a jiných neurokininů.
  10. 10. Píperidinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 pro použití při léčení stavů
    40 zprostředkovávaných tachykininy, včetně substance P a jiných neurokininů.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát piperidinu podíe kteréhokoliv z nároků I až 7 ve směsi s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo exeipienty.
  12. 12. Způsob přípravy derivátů piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se t í m , žc se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (R)m (II>
    s piperazinem obecného vzorce III (lil) v přítomnosti vhodného kovového redukčního činidla, načež se popřípadě i) sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl nebo solvát a/nebo se i i) sloučenina obecného vzorce I nebo její derivát dělí na své enantiomery.
CZ20031082A 2000-10-17 2001-10-12 Derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ299824B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0025354.2A GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-10-17 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031082A3 CZ20031082A3 (cs) 2004-08-18
CZ299824B6 true CZ299824B6 (cs) 2008-12-03

Family

ID=9901397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031082A CZ299824B6 (cs) 2000-10-17 2001-10-12 Derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (29)

Country Link
US (5) US7119092B2 (cs)
EP (4) EP1524266B1 (cs)
JP (1) JP3940359B2 (cs)
KR (1) KR100847414B1 (cs)
CN (1) CN1231468C (cs)
AR (1) AR034268A1 (cs)
AT (3) ATE355271T1 (cs)
AU (4) AU9572301A (cs)
BR (1) BR0114637A (cs)
CA (1) CA2425876C (cs)
CY (1) CY1107634T1 (cs)
CZ (1) CZ299824B6 (cs)
DE (3) DE60106287T2 (cs)
DK (2) DK1524266T3 (cs)
ES (3) ES2282794T3 (cs)
GB (1) GB0025354D0 (cs)
HK (2) HK1058788A1 (cs)
HU (1) HU228146B1 (cs)
IL (3) IL155165A0 (cs)
MX (1) MXPA03003536A (cs)
MY (1) MY124957A (cs)
NO (1) NO324468B1 (cs)
NZ (1) NZ525091A (cs)
PL (1) PL203071B1 (cs)
PT (2) PT1326832E (cs)
SI (2) SI1326832T1 (cs)
TW (1) TWI299730B (cs)
WO (1) WO2002032867A1 (cs)
ZA (1) ZA200302801B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB0025354D0 (en) 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108595D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003066589A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
JP4079727B2 (ja) * 2002-09-06 2008-04-23 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体とその製造方法
US7514424B2 (en) 2002-12-23 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
DE60312042T2 (de) * 2002-12-23 2007-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
JO2696B1 (en) * 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
WO2004067093A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Glaxo Group Limited Nk1 receptor antagonists for the treatment of functional dyspepsia
FR2853648B1 (fr) * 2003-04-11 2006-08-18 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
WO2004089901A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Phospholipase c inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US20040235855A1 (en) * 2003-03-31 2004-11-25 Bharat Lagu Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US7262197B2 (en) 2003-03-31 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE602004013772D1 (de) * 2003-06-10 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Kombination von opioiden und einem piperazin-derivat für die behandlung von schmerzen
EP1638935A1 (en) * 2003-06-19 2006-03-29 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
WO2006062110A1 (ja) * 2004-12-06 2006-06-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピペラジン誘導体
GB0426942D0 (en) * 2004-12-08 2005-01-12 Glaxo Group Ltd Medicament
AU2006221984C1 (en) 2005-03-08 2012-02-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
GB0514704D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0514705D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0514707D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4904945B2 (ja) 2006-06-30 2012-03-28 セントラル硝子株式会社 光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンｎ−モノアルキル誘導体の製造方法
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
JP5647519B2 (ja) 2007-09-13 2014-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化カテコールおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびその誘導体の合成
GB0812849D0 (en) * 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
AU2013224181A1 (en) 2012-02-22 2014-10-02 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds
WO2015024203A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
IL312486B1 (en) 2017-04-10 2025-01-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
MA49524A (fr) 2017-06-30 2021-05-26 Chase Therapeutics Corp Compositions d'antagoniste de nk-1 et méthodes destinées à être utilisées dans le traitement de la dépression
CN111116514B (zh) * 2020-01-10 2024-03-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种1-环丙甲酰基哌嗪盐酸盐的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0655442A1 (en) * 1993-11-29 1995-05-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists
WO1997016440A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US536020A (en) * 1894-04-09 1895-03-19 Washing or bathing apparatus
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
EP0533280B2 (en) 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5334387A (en) * 1993-02-23 1994-08-02 Colgate-Palmolive Company Topical composition comprising mono and dialkyl phosphates with a cosurfactant
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
ATE169603T1 (de) 1993-11-26 1998-08-15 Rockwool Mineralwolle Verfahren zum herstellen einer schmelze für die mineralfaserherstellung
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
NZ289498A (en) 1994-07-15 1998-02-26 Meiji Seika Co Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
AU3085895A (en) 1994-07-26 1996-02-22 Sankyo Company Limited N-phenylated amide and urea derivatives
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
DE69525355T2 (de) 1994-09-30 2002-09-19 Novartis Ag, Basel 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AU4432496A (en) 1994-12-23 1996-07-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249604A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Theresa M. Williams Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249599A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Dong D. Wei Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036592A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
AU731672B2 (en) 1996-12-02 2001-04-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP1014984A1 (en) 1997-08-27 2000-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO1999026921A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED β-ALANINE DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6253732B1 (en) * 1999-11-11 2001-07-03 Ford Global Technologies, Inc. Electronic throttle return mechanism with a two-spring and two-lever default mechanism
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0655442A1 (en) * 1993-11-29 1995-05-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists
WO1997016440A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL155165A (en) 2008-11-26
EP1921064A1 (en) 2008-05-14
US20080021041A1 (en) 2008-01-24
DK1524266T3 (da) 2007-06-25
AU2009201407B2 (en) 2011-12-15
NO20031561D0 (no) 2003-04-07
JP2004511544A (ja) 2004-04-15
MY124957A (en) 2006-07-31
IL191486A0 (en) 2008-11-03
PT1326832E (pt) 2005-01-31
EP1524266A1 (en) 2005-04-20
EP1752449A1 (en) 2007-02-14
GB0025354D0 (en) 2000-11-29
ES2282794T3 (es) 2007-10-16
DE60106287D1 (de) 2004-11-11
TWI299730B (en) 2008-08-11
ATE355271T1 (de) 2006-03-15
CA2425876A1 (en) 2002-04-25
SI1326832T1 (en) 2005-02-28
PL203071B1 (pl) 2009-08-31
AU2005204234B2 (en) 2009-05-07
US20040014770A1 (en) 2004-01-22
US20100081667A1 (en) 2010-04-01
EP1326832B1 (en) 2004-10-06
US7294630B2 (en) 2007-11-13
CN1231468C (zh) 2005-12-14
MXPA03003536A (es) 2003-08-07
AU9572301A (en) 2002-04-29
ATE468324T1 (de) 2010-06-15
ATE278669T1 (de) 2004-10-15
PT1524266E (pt) 2007-05-31
NZ525091A (en) 2005-04-29
EP1921064B1 (en) 2010-05-19
US7119092B2 (en) 2006-10-10
DE60127002T2 (de) 2007-10-31
IL155165A0 (en) 2003-10-31
AU2009201407A1 (en) 2009-05-07
HK1075889A1 (en) 2005-12-30
CN1483025A (zh) 2004-03-17
AR034268A1 (es) 2004-02-18
CZ20031082A3 (cs) 2004-08-18
ES2227287T3 (es) 2005-04-01
JP3940359B2 (ja) 2007-07-04
EP1326832A1 (en) 2003-07-16
PL361180A1 (en) 2004-09-20
ZA200302801B (en) 2004-04-21
US7060702B2 (en) 2006-06-13
ES2346108T3 (es) 2010-10-08
US20060142302A1 (en) 2006-06-29
DE60106287T2 (de) 2006-02-23
HK1058788A1 (en) 2004-06-04
HUP0301459A2 (en) 2006-09-28
US7648990B2 (en) 2010-01-19
DE60127002D1 (de) 2007-04-12
EP1524266B1 (en) 2007-02-28
AU2001295723B2 (en) 2005-05-26
CY1107634T1 (el) 2013-04-18
NO20031561L (no) 2003-06-14
AU2005204234A1 (en) 2005-09-15
BR0114637A (pt) 2003-09-30
HUP0301459A3 (en) 2007-11-28
CA2425876C (en) 2009-07-07
KR100847414B1 (ko) 2008-07-18
KR20030036932A (ko) 2003-05-09
NO324468B1 (no) 2007-10-22
DK1326832T3 (da) 2005-01-31
HU228146B1 (en) 2012-12-28
US20050137208A1 (en) 2005-06-23
SI1524266T1 (sl) 2007-08-31
DE60142197D1 (de) 2010-07-01
WO2002032867A1 (en) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299824B6 (cs) Derivát piperidinu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
AU2001295723A1 (en) Chemical compounds
CZ302340B6 (cs) Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté
JP2005524636A (ja) ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP6800855B2 (ja) 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるｎ−（ヘテロ）アリール置換複素環誘導体
JP4336107B2 (ja) ［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびタキキニンアンタゴニストとしてのそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181012