HU228146B1 - Chemical compounds process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Paperidinssármarékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkésritmények

A találmány piperidín-származékokra, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

Konkrétabban a találmány olyan, új vegyületekre vonatkozik, amelyek a tachykíninek, köztük a P anyag (sufostance P) és más neurokininek hatásos és specifikus antagonistái.

A WO 97/16440. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben

általános képletü 1-(1,2-dis^:zubsz.ti.tuált-piperídil)~4-sxubsztituáit-piperazin-szármasékokat ismertetnek,- amelyek képletében m és- n értéke — egyebek mellett — 1;

p értéke — egyebek mellett — 1;

Q jelentése — egyebek mellett. — oxigénatom;

X jelentése kovalens kötés, oxigén-, kénatom vagy >NR'^> általános képletü .csoport;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

-í R‘ jelentése — egyebek mellett ~~~ -Ar általános képletü csoport;

R jelentése — egyebek mellett — Ar--{l-6 szénatomos aikii;~ általános képletü csoport, ahol r

? X

Ar“ és Ar' jelentése — egyebek mellett — fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb három, a következő csoportból egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituenst hordozhat: halogénatom, 1-4 szénatomon alkil.csoport és/vagy 1-4 szénátow>s halogéü-alkíl-csoport;

jelentése — egyebek mellett — hidrogénatom, 1-6 szénatomos al ki lesöpört vagy - ÍCHR⁴} _rC (0) általános képletű csoport, amelyben értéke öy 1, 2, 3 vagy 4, jelentése — egyebek mellett — iminocsoport vagy >N(l-€ szénatamos alkil; általános képletű csoport vagy kovalens kötés, és jelentése 1-6 szénatomos alkilcsopo-rt vagy 3-7 széaatosfös eikiosXkiicsoport,

A vegyületek tachykininek .antagonistái.

Felismertük, hogy bizonyos szubsztituensek (nevezetesen a piperidingyürű 4-es helyzetében egy l-piperazinil-szubsztitusns, 1-es helyzetében egy (szubsztituált fenil-alki.I) -karbamoil-szubsztituens, valamint a 2-es helyzetében egy szubsztituált fenilcsoport): kiválasztásával egy olyan vegyület csoporthoz jutunk, amelynek tagjai tachykininek által médiáit állapotok kezelésére alkalmas előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek.

Ennek megfelelően a találmány (I) általános képletű vegyületekre

φ φ

amelyek képletében

R	jelentése	halogénatom vagy 1-4 szénatomon alfc	ilesoport;
R1	jelentése	1-1 szénatomos alkilcsoport;
R2	jelentése	hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos al	kilesöpört;
Ru xZ	jelentése	hidrogénatom vagy 1-1 szén atomos, al	kiiesoport;
r4	jelentése	t rifluor-metii-csoport;
*5	jelentése	hidrogénatom, 1-1 szénatomos alkil	.csoport vagy
	—·,. R g a ±.	talános képletű csoport;
Rg	jelentése	1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatoaos cik-

	Ioa1ki1es opor t, di(1-4 szénatomos	(1-1 szénatomos aikii}-amino-esoport vagy 3 a1kil}-amino-csoport;
m	értéke 0, 1, 2 v;	agy 3; és
n	értéke 1, 2 vagy	3 ........f

valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra és szolvátja.ikra vonatkozik,

Egy további találmány szerinti megoldás olyan (I) általános képletű vegyületekre, valamint győgyászatilag elfogadható sóikra és szolvátjaikra vonatkozik, amelyek képletében R jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rj_ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

¢94 r₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport;

R4 jelentése trifluor-metil-csoport;

R_s jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkllcsoport vagy ~C'<O}Rg általános képietű csoport;

	jelentése	1-4 szénát
m	értéke ö,	1, 2 vagy
n	értéke 1,	2 vagy 3.
	Az ( Ϊ) δi	talános kéi
lag	elfogadható sói közé
tó	szerves és	szervetlen

amilyenek — egyebek mellett — például a következők; hldrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, alkil- és aril-szulfonáto-k (például metánszulfonátok vagy p-toluols2ulfonátok), foszfátok, acetátok, extrátok, szukcínáto-k, tartarátok, fumarátok és maleátok.

A szoivátok például hidrátok.

A jelen leírásban alkalmazott ”találmány szerinti vegyülőt(ek> kifejezés az (I) általános képietű vegyületeket, gyógyászati lag elfogadható savaddíeiós sóikat és győgyászatilag elfogadható szolvétjaíkát egyaránt magában foglalja.

Az (I) általános képietű vegyületek győgyászatilag. elfogadható sóit kristályos formában és/vagy amorf formában, illetve ezek keverékeinek a. formájában nyerhetjük.

Az ezen a területen jártas szakember számára könnyen felismerhető, hogy az (1) általános képietű vegyületek legalább egy királis szénatomot tartalmaznak (az (i) általános .képletben a királis szénatomot csillaggal (*) jelöljük]. Ezeket a

0**

X* *00 £ X · * * ~ 9 ♦

Λ + 0* * » * * X + 0 * *** szerkezeteket as alább). (la), (lb), (le) és (ld) általános képlet mutatja be:

A vastagodó fekete kötés azt jelenti, hogy a kötés a papír síkja felett van; ezt nevezzük β-konfigurációnak. A vastagodó szaggatott kötés azt jelenti, hogy a kötés a papír síkja alatt helyezkedik el; ez az α-konfiguráció.

Az alábbiakban megnevezett konkrét vegyüíetek esetén a 2es helyzetben lévő β-konfiguráció az R-konfigurációnak, a 4-e-s helyzetben lévő ^-konfiguráció pedig az S-konfigurációnak felel meg. A 2-es helyzetben, lévő «.-konfiguráció az S-konfigurációnak, a 4-es helyzetben lévő a-konfiguráció pedig az A-konfigurációnak felei meg. A 2-es és 4-ss helyzetben lévő R~ vagy S- konfiguráció asszignációj-át (hozzárendelését} a Cahn, Ingóid, Prolog szabálynak [Exsemsntxa, 12, 81 (1956)1 megfelelően végeztük.

Az (la) és (lb) általános képletben látható piperidingyűrö

A * ** φθ * V ♦ »$·?* φ*Φ királis szénatomjának a konfigurációját a továbbiakban auti-konfigurációként, illetve az (lej és fid) általános képletben látható két királis szénatom konfigurációját snin-kenfignrációké nt hí vat kozzuk.

Az (I) általános képlete vegyüietekben további királis szénatomok is jelen lehetnek. Például ha By é-s R3 nem azonos csoport, az {.!} általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriás szénatommal rendelkeznek.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy valamennyi enantioxae.r és diasztereoizomer, valamint ezek összes keveréke is a találmány oltalmi körébe tartozik.

A jelen leírásban egy önálló csoport vagy egy nagyobb csoport részének a jelölésére alkalmazott alkilesoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik; ilyen csoportok egyebek mellett — például a következük: metii-, etil-, propil-, izopropii-, n-butil- (buti!-}, izobutil- vagy tere-butil-csoport.

A haiogénatom” kifejezés fluor-, klór-, farom- vagy jódatomot jelöl.

.A ”3-7 szénatomos cikloaikiicsoport kifejezés nem aromás, monociklusos, 3-7 szénatomot tartalmazó gyűrűs szénhidrogéncsoportokra vonatkozik, amilyen — egyebek mellett — például a cikloprópil-, a ciklobutil-, a cikiopentil-, a ciklohexilvagy a eikloheptalcsoport.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidingyűrü 2-es helyzetében lévő szénatom a β-konfigurácíöban van. Ezen a csoporton belül különösen eiónyösek azok a vegyületek, amelyekben a 4-es helyzetben lévő szénatom is a β~konfigurációban van.

Amennyiben R jelentése halogénatom, a halogénatom alkalmasan klóratom,· vagy még előnyösebben fluoratom, illetve- ha R jelentése 1-4 szénatomos alkilesöpört, az alkllcsoport alkalmasan metil- vagy éti lesöpört, ahol. m értéke 0, 1 vagy 2.

Alkalmasan Ry vagy Rg jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport.

R jelentése előnyösen halogénatom (például fluoratóm) és/vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport (például metilesöpört), és m értéke előnyösen ö, 1 vagy 2.

Ry j elentése előnyösen metilesöpört .

Rg jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

R₃ jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy metilcsoport.

R₅ jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, izopropil-, ciklopropil-karbonil-, acetil-, (metil-amino)-karbonil- vagy (dime-t i 1 -amino > - karbon! 1-csoport.

Au (X) általános képietű vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyekben R jelentése egymástól függetlenül halogénatom (például fluoratom) vagy 1-4 szénatomos alkllcsoport (például metilcsoport}, ahol m érteke 0, 1 vagy 2. Még előnyösebben m értéke 1 vagy 2. Ezen a- csoporton beiül különösen előnyösek azok a vegyületek,· amelyekben R a fenilgyürű 2-es és/vagy 4-e-s pozíciójában helyezkedik el.

A vegyületeknek egy másik előnyös csoportját alkotják azok a származékok,· amelyekben n értéke 2. Ezen a csoporton belül az R4 szubsztítuens előnyösen a fenilcsoport 3-as és 5-ös pozí₄ ».♦ ·« *» «

Λ * A * 1* * * . * χ,·'· dójában helyezkedik el.

Az (I) általános kép-le tű vegyületeknek egy további előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben Rj_ jelentése metilcsoport, és Rg ^va9Y -¾ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy met i lesöpört...

Különösen előnyösek azok az fi) általános képletü vegyületek, amelyekben R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy metilcsoport a 2-es és/vagy a 4~es pozícióban, az Rg csoportok a 3-as és az 5-ös helyzetben vannak, Rj jelentése metilcsoport, Rg és Rg jelentése -egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metélcsoport, R_s jelentése metil-., izopropil-, ciklopropil-karbonil-, acetil-, (metil-amino}-karbo— nil}- vagy (dímetil-amino) ~karbon.il) -csoport, m értéke 1 vagy 2, és n értéke 2.

Előnyösek a következő találmány szerinti vegyületek:

K^T-{1 — (R) - [3, 5-bisz (trifluor-metil) -fenil} -etil}'~AMn.etil~4~

- ÍR) - (4-aeetil~l-piperaziníI}~2~ (R) - {4~fiuor-2-metil-fenil)-1-picer idí n ka rhoxamí d;

(7-(.1- (R} -(3,5-bisz ('trifluor-metil) -fenil] -etil j-ff-meti 1-4-(S)-(4-acetíl-l-píperazinil)-2-(R)-(4™fluor~2~metil-f eni .1} -l-piper idinfcarboxamid;

(3, S~foisz {trifluor-metil) -benzil] ~(V-metiÍ~4-(S) - (4-aeetil-l-piperazíníl)-2- (R) - (4-fiuor-2-met.il-.feni 1} -1-pipe ridin ka rboxamid?

b~ (3, S-bisz {trifluor-metil} -benzil] -Af-metii-4- (R) - (4-acetíl-l-piperazinri) -2- (R) -{4-fluor~2-metil-fenil) -1~p ipe r i d .in. ka r box am Ί. d;

κ« « φ

Λ?-{1— (J?) -(3,5-foisz (trifluor-metil) -fenil] -etil}-xV-met.il-2·

-(Ej- (4-f luor~2~met.il-fenil) -4- (á, S) ~ (4-metíl-l-píperatinll)-l-piperídirikarboxamid;

&-{ 1- {#) - Í3, 5-biaz (trifluor-metil; -fenil] -etil}-íA-m.etil-2- («) -H~f.luor~2-metíi~feníl) -4- (S(-(1-piperazinil) -1- p i per idi n ka rfcoxand. d;

11- (3·, 5-bisz (trifluor-metil) -benzil] -jV~metil-2-( R) - (4— -fiuor-2-meti1-feníl)-4-(S, S)-(4-metíi-l-piperazínil)-1-pipe r i d i nkarboxamid;

íí~{1~ (S) - {3, 5-bísz(trifluor-metil) -feni 1J-etil}-M-metíl-4·· (S) - (4- (cíklopropil-karboni1) -l-piperazinilj -2- (JR) - (4-fluor-2-met i1-feni1}-1-piperidinkarboxamid;

ΔΜ1— (.A) - (3, 5-bisz(trifluor-metil) -fenil] -etil)-#~metil-4~

- (A) - (4- (oíklopropil-karbonil):-1-piperazinil 1 -2- (/?) - (4-fIuor-2-me ti1-feni1)-1-piperidinkarboxamid;

.V-(x~(p)-[3,-S-bisz(trifluor-metil)-fenil] -etí1)-N-metí1-4- (S) ~(4~ (2-metil-propionil) -1-piperazinil] -2- (£) - {4-f.luor—2-metil-fenil)-1-piperidínkarboxamid;

(1— (S) - [3, 5-b.isz (trifluor-metil) -fenil] -etil} -fí-meti 1-4- (A’) - [4 - (2-metí 1-propioni.I) -1-piperazinil]-2- (K) - (4-fluor- 2 -me ti 1 -fen ί 1) ~ 1 ~p ipe r iáin. ka r boxamí d;

A?, il~dimetíi~4~{ (5) -1- ((Ji- í 3,5-hisz (trifluor-metil) -benzil] -&^T-metíl-amino}-karbonil'j: -2- (J?) - (4-£ieor-2-metil~- f eni 1) - 4 -pí per idi I.} -1 -pipe r a z í nkarboxamid;

V-metil-4- { (S) -1- ((N- (3,5-biaz (trifluor-metil) -benzil] -A;~

-metil-aminol-karboníl]-2-(S)-(4-fIuor~2-metí1-fenilj-4-pí perid.il ] -l-píperazinkarfcoxamid;

l-{(S5-l-í {ÍA·13, 5-bisz (trlfluor-metil) -benzil] -AT-metil~amino) -karbonil] -2- (3) - (4-f Iuor-2-metíl-feniI) -4-piperidi1}-· pipe r a z i n ;

1™ (£) - [3, 3-hisz (trif luor-metil) -fenil] -etil) -?)~metil-4- (S) -(4~acetíl-l~píperaziníl)-2-íi?)-(4-fluor-fenil)~1~ -piper idin ka rboxami d ?

{1-<i?) - [3, 5-bisz (trífluor-metil) -fenil]-etil }-A^r-metii-4- (R) - (4-acetll-l.-piperazin.il)-2- (R). - (4-fluor-fenil) -1-piperidinkarboxamid;

és győgyászatilag elfogadható sóik (például hídrokloridjaik, metánszulfonátjaik, szulfátjaik, p-toluolszulfonátjaik) vagy s z ο 1 v át j a .1 k.

További előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:

N-(1— {A') - [3, 5~bisz (trif luor-metil) -fenil] -etil} -tf-metil-4·

- (3) - (4~.acetil-l-piperaz.in.il) -2- fi?) - (4-fluo.r~2-metil~

-feni!)-I-piperidinkarboxamid-metánszulfonat;

A-{ 1— C.R) -{3,5-bisz (trifluor-metil) -fenil] -éti 1.) -A^T-metii~4··

- (S) - (4-acetíI-l-pipera.z.inil.) -2- (&} - (4-f luor-2-meti.l-feni1)-1-ρipe r idinkarboxamid—szulfát;

Λ’- Γ 3,5-bisz {trif luor-metil) -benzil]:-N-metil-4- (S) - (4-acet.il~l-piperazin.il) -2- (A) - (4-fleor-2-meiil-fenil) -1-piperidinkarb oxami d~ h. i dr o k lo r 1 d.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyület. az.

N-(l~(A)-[3,S~bisz(trifluor-metil)-fenil]-etilJ-iV-meti1-4-(3)- (4-acetil~l~pi.perazinil) -2- (i?) - (4-fluor-2-met.il-fenil) -1-piperidinkarbox.amid-metánszulfonát»

A találmány szerinti vegyüíetek a tachyk.ini.nek, köztük a ? anyag és más neurokinínek in vitro és ín vivő antagonistái, Így a vegyüíetek felhasználhatók tachykininek, köztük a P anyag és más neurokinínek által médiáit állapotok kezelésére.

Az NKj receptorkötési affinitást in vitro annak alapján határoztak ®&eg, hogy a vegyüíetek milyen, .mértékben képesek kiszorítani a CHO (Chxnese Hamster Ovary}· sejtmembránokban expresszált. rekombináns humán NKj receptorokból a [4J-P anyagot

SP) .

A CHO sejtmembránokat egy ismert eljárás [Dam, T. and Quxrion, P-, Pbptidss, 7, 855-864 (.1986)1 módosított változatával preparáltuk, Lágandkötést végeztünk 3 mM mangán(II)-klorídót, 0,02 % bovin-szérumalbusvint (BSA), 0,5 nM [~H]-P anyagot (30e56 Cí/mmol, Amarsham) és tesztvegyületeket tartalmazó 50 mJ4 HEPSS (pH 7,4} 0,4 milliliterében (végső membránkoncentráció: 25 pg protein/ml) . Szobahőmérsékleten 40 perces Inkubálást végeztünk. A P anyag feleslegével (1 μΜ) meghatároztuk a nem-specifikus. kötést, ami a teljes kötés körülbelül 6 %-át jelentette A találmány szerinti vegyületeket egy, a hatóanyagok inhibitor hatásának a meghatározására szolgáló funkcionális vizsgálatban is értékeltük. Humán CHÖ sejteket P anyaggal stimuláltunk, majd a foszfatídil-ínozít-dífoszfát Ilponukleotid prekurzoránafc megfelelő eitídin-difoszfo-diacii-glícerin (CD?-DAC) skfcuimmHációjának a mérésével értékeltük a receptor aktíváciőt. A foszfolipáz C (PLC) receptor médiait aktivácíőjának a következményeként lítíumion (Li'} jelenlétében felhaimo12 zódik a CDP-DAG [Godfrey, Bxochsm:. J,, 258, 621-624 (1.989)']. A módszer részleteit a következő helyen írták le: Ferraguti et al., 8ol. Cstx. hswoscx., 5, 269-276 (1994)] .

A találmány .szerinti vegyületeknek az NKj receptornál kifejtett aktivitását hagyományos tesztekkel határozhatjuk meg. A vegyűletnek az ΝΚχ receptor kötési képességét az úgynevezett versenyegér lábérintési modell (gé rb.il foot tapping model) alkalmazásával határoztuk meg (Kupolák and Williams, Sör. J. of Phaxoíacöl , (1994)] .

A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk központi idegrendszeri, rendellenességek kezelésére, különösen, a leggyakoribb depresszív rendellenességek, köztük a bipoláris depresszió, az unipoláris depresszió, egyedi vagy visszatérő, adott esetben pszichotikus jellegű, ka.taton jellegű, melankolikus jellegű, atipusos jellegű vagy szülés utáni depresszív események kezelésére, a szorongás kezelésére és a pánik rendellenességek kezelésére. A leggyakoribb depresszív rendellenességek kifejezés más kedélyállapottal kapcsolatos rendellenességeket is magában foglal, amilyenek -...... egyebek mellett — például a következők: korai vagy kései kezdetű, adott esetben atipusos jellegű dysthymiás rendellenesség, neurotikus depresszió, poszttraumás stressz rendellenességek, valamint szociofóbia; korai vagy kései kezdetű, depressziós hangulattal együtt járó Alzháimer-típusú dementia? depressziós hangulattal együtt járó vas-cularis dementia? alkohol, amfetaminok, kokain, hallucinogének, ínhalánsok, opioidok, fenciklidin, szedativumok, hipnotikunok, anxiolyticumok és más anyagok által kivál* tott hangulati rendellenességek; depressziós típusú schizoaffektív rendellenesség; és depressziós hangulattal együtt járó beilleszkedési rendellenesség. A leggyakoribb depressziós rendellenességeket az általános egészségi állapot is kiválthatja, amilyen — egyebek mellett — például a szívizóminfark~ tus utáni állapot, a diabetes, a vetélés vagy az abortusz utáni állapot stb.

Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a hagyományos tesztekben, például a közönséges selyemmajom (marmoset) humán megfélemlítési tesztben (Costall et al. (1988 5] szorongásoldó (anxiolyticus) hatást is kifejtenek.,

A találmány szerinti vegyületek analgetikumokként is felhaszna Ihatok. A vegyületek különösen jói alkalmazhatók — egyebek mellett — például a következő fájdalmak kezelésére: műtét utáni fájdalom; traumás avulsiős fájdalom, például brachialis piexus; krónikus fájdalom, így arthritíous fájdalom, például az osteo-, rhuematoid vagy psoriaticus arhtritzsben előforduló fájdalom; nenropathious fájdalom, például post-herpeticus neuraigia, trigemínalis neuralgia, segmenfa.Ils vagy intercostaéis neuralgia, fibromyoaigia, causalgía, perifériális neuropathia, diabeticus neuropathia, kemoterápia által kiváltott neuropathia, AIDS-szei kapcsolatos neuropathia, occipitalis neuralgia, geniculatum neuralgia, glossopharingeails neuralgia, ssimpatikus reflex dystrophia, végtag fantomfájdalom; a fejfájás különféle formái, például migrén, akut vagy krónikus tanziós fejfájás, temporomanáihularis fájdalom., felső állkapocs szinusz fájdalom., többszörös (ci.ust.er) fejfájás; odontalgia;

♦ * * rákos fájdalom; vísceralis eredetű fájdalom; gastrointestinalis fájdalom? idegbecsípődéses fájdalom; sportsérüléses fájdalom; dysmenorrho-ea; menstruáeiös fájdalom; meningitis; arachnőidétis; .izom- és vázrendszer! fájdalom; hajlott hát fájdalom, például spinalis stenosís; porckorongsüllyedés; sciatica; angina; ankyloticus spondyil.itis; fcöszvény; égések; hege-sedési fájdalom; viszketés; fha.lami.cus fájdalom, például stroke utáni thalamicus fájdalom.

A találmány szerinti vegyületek alvási rendellenességek, kezelésére is felhasználhatók, amilyenek — egyebek mellett — például a következők; dysomnia, insomnia, alvás közbeni apnoea (légzésleáiiás), narcolepsia és napi ritmus rendellenességek.

A találmány szerinti vegyületeket kognitív rendellenességek kezelésére- vagy megelőzésére is felhasználhatjuk. A kognitív rendellenességek körébe tartozik — egyebek mellett — például a következők: dementia, amnestícus rendellenességek és közelebbről meg nem határozott kognitív rendellenességek.

A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül, kognitív és/vagy emlékezethiányt nem mutató egészséges emberekben felhasználhatjuk az emlékezőképesség és/vagy a. megismerési képesség fokozására is.

A találmány szerinti vegyületek számos anyaggal szembeni tolerancia és dependencia kezelésére is ai ka imazhat ók., Például a vegyületek felhasználhatók a nikotin-, alkohol-, koffein-, fencikiidin- (fenciklítíínszerü vegyületekkel. kapcsolatos) függőség kezelésért, illetve az opiátokkal (például kannabísszai, heroinnal, morfinnal) vagy a foenzod-iazepinekkel szembeni tőle« φ randa és dependenda kezelésére; továbbá a kokainnal, szedat.ív hipnotikustokkal, ofetaainnal és amíétaminna! rokon kábítószerekkel (például dextroamfetaminnal, meti l~amfetaminnal) és az előbbiek kombinációival kapcsolatos: addíkóló kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek gyulladásellenes hatóanyagokként is felhasználhatók. A vegyületek különösen jól alkalmazhatok az asztma, influenza, krónikus bronchitis és rheumatoid arthritis esetén előforduló gyulladás kezelésére? a gastrointestinalis traotus gyulladásos betegségeinek, például a Crohn-féle betegségnek, az ulcerativ colitisnek, a gyulladásos bélbetegségnek és a nemszteroid gyulladáséilenes hatóanyagok (HSAID) által kiváltott károsodásoknak a kezelésére; a bőr gyulladásos betegségeinek, például a herpesznek és az ekcémának a kezelésére; a húgyhólyag gyulladásos betegségeinek, például cyst.itisne.k és kényszeres inkontineneiának a kezelésére; továbbá a. szem- és foggyulladás kezelésére,

A találmány szerinti vegyületeket allergiás rendellenességek, különösen a bőr allergiás rendellenességeinek, például az urticariának, valamint a. légutak allergiás rendellenességeinek, például a rhinit.isnek a kezelésére is felhasználhat juk.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az emesis, azaz a nausea, az öklendezés és a hányás kezelésére is. Az emesis magában foglalja az akut emesist, a hosszan tartó emesist és az antidpádós emesist is. A találmány szerinti veuvületeket azonban az indukált emesis kezelésére felhasználhatjuk. Például ez emesist — egyebek mellett — a következő tényezők válthatják ki; rákellenes kemoterápiás hatóanyagok,

X « így alkilezöszerek, például cíklofoszfamid, .ka.mruszt.in, lomusztín és klorambucil; cítotoxikus antibiotikumok, például daktinomiein, doxorubíein, mitoraiein-C és bleomicin; antimefabolitok, például eitarabin, metotrexát és 5-fluor-uracíl; vinkaalkaloidok, például etopozid, vihblasztin és vinkrisztin; és egyebek, például ciszplatin, daka-rbazin, prokarbazln és hld.roxi~karbamid; valamint ez előbbiek kombinációi; sugárbetegség; sugárterápia, igy a mellkas vagy a hasüreg besugárzása például a rák kezelése során; mérgek; toxinok, például anyagcsere.rendellenességek vagy infekció, például gastritis által kiváltott toxinok, illetve bakteriális vagy vírusos gastrointestinalis fertőzések során felszabaduló toxinok; terhesség; vestibularis rendellenességek, például tengeri/légibetegség, vertígo, szédülés és Meniere-betegség; posztoperatív betegség; gastroíntestinalís elzáródás; csökkent gastrointestinalís motilitás; vi.scera.lis fájdalom, például szívizominfarktus vagy peritonitis; migrén; fokozott intercraníalis nyomás; csökkent intercraníalis nyomás (például magaslati betegség); opioid anaigetikernek, például morfin; és gastrooesophagíalis refiux betegség, savas indigestio, mértéktelen étel- és italfogyasztás, savas gyomorfájdalom, gyomorégés/regurgitatio, gyomorégés, például alkalmi gyomorégés, éjszakai gyomorégés és étel által kiváltott gyomorégés, valamint dyspepsía.

A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk továbbá — egyebek mellett — például a következő betegségek, illetve állapotok kezelésére .is: gastrointestinalís rendellenességek, például irritábilis bélszindróma; hőrrendellenességek, például psoriasis., pror.it is és felégés; vasospasticus· rendellenessé

gek,	például	angina, vaséul	aris fejfájás és	Eeynaud-foet egség;
cerebralis i;	soha emia, pé Idá	ni sufoarachnoíd	haemorrhagiát kö-
vető	cerebral	Lís vasospasmus	; fibroticus és	kéi legén betegsé-
gek,	például	scieroderma és	eosinophíl fascioliasis; fokozott

immunmöködéssel vagy Íímvunoszuppresszióvai kapcsolatos rendellenességek, példán! szisztémás lupu-s erythematosus, valamint rheumaticus betegségek, például fibrositis; és köhögés.

A találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók depresszió állapotok,kezelésére, a szorongás és a pánikbetegségek kezelésére. A depressziv állapotok körébe tartoznak a leggyakoribb depresszió rendellenességek, köztük a bipoláris depresszió, az unipoláris depresszió, egyedi vagy visszatérő, adott esetben psziohotíkus jellegű, kataton jellegű, melankolikus jellegű, atipusos jellegű vagy szülés utáni depressziv állapotok, a korai vagy kései kezdetű, adott esetben atipusos jellegű dysthymíás rendellenesség, valamint a sz-ociofóbia; a korai vagy kései kezdetű, depressziós hangulattal együtt járó Aizheimer-típus'ü dementis; a depressziós hangulattal együtt járó vascularis demen ti a.; az alkohol, amfetaminok, kokain, hallucinogének, inhalánsok, opioidok, fenciklidin, szedatívumok, hipnotíkuísok, anxíoiytícumok és más anyagok által kiváltott hangulati rendellenességek; a depressziós típusú schizoaffektív rendellenesség..

A találmány szerinti vegyületeket más hatóanyagokkal, például 5HT3 antagonístákkal, szerotonín antagonístákkal, szelektív .szerotoninfelvétel-inhibi.torokkal (SSR1), szelektív noradX * * tartozik renalinfelvétel-inhibitorokkal (SbRI) _f triciklusos antidepresszánsokkal vagy dopaminerg antidepresszánsokkal alkotott kombinációk formájában is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti vegyöletekkel alkotott kombinációban felhasználható alkalmas 5HT3 antagonisták körébe tartozik — egyebek mellett — például az ondanszetron, a graniszetron és a metoklopramid,

A találmány szerinti vegyöletekkel alkotott kombinációban felhasználható alkalmas szérótonin antagonisták körébe tartozik — egyebek mellett — például a szumatriptan, a rauwolszcin, a johimbin és a metoklopramid.

A találmány szerinti vegyöletekkel alkotott kombinációban felhasználható alkalmas szelektív szerotoninfelvétel-inhibitorok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a kő-vet ke zó hatóanyagok: fluoxetín, citalopram, femoxetih, fluvoxamín, paroxetin, indaipin, szertralin és zimeidín,

A találmány szerinti vegyöletekkel alkotott kombinációban felhasználható alkalmas szelektív ncradrenalinfelvétel-.inhibitorok körébe tartozik — egyebek mellett — például a veniafaxin és a. reboxetín.

A találmány szerinti vegyöletekkel alkotott kombinációban felhasználható alkalmas triciklusos antidepresszánsok körébe tartozik ·— egyebek mellett — például az imipramin, az amitriptilin, a klomipramin és a nortriptilin,

A találmány szerinti vegyöletekkel alkotott kombinációban felhasználható alkalmas dopaminerg antxdepreszánsofc körébe — egyebek mellett — például a bupropion és az

Ö 11,. 3 z Sp t. ££·ί&8 Γ amxnepϋιην

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a kombinációban vagy kompozícióban lévő vegyületeket beadhatjuk egyidejűleg (ugyanazon vagy különböző gyógyszerkészítményekben) vagy egymás után.

A találmány szerint egy (Ij általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szoivátja alkalmazható tachyk.in.inek, köztük F anyag és irtás neurokininek által médiáit állapo-tok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények:

előállitására.

A találmány szerinti vegyüíetek alkalmasak tachykininek, köztük ? anyag és más neurokininek által médiáit állapotok kezelésére emlősökben, ezen belül emberekben, amelynek során egy (Ij általános képletű vegyüietnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét adjuk be.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a jelen leírásban alkalmazott kezelés kifejezés magában foglalja a megelőzést, valamint a már kialakult tünetek enyhítését is.

Az (15 általános képletű vegyületeket beadhatjuk a tiszta vegyület formájában is, de előnyösen gyógyszerkészítmények formájában adjuk be a hatóanyagokat.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, és amely bármely szokásos beadási »♦* * módnak megfelelően lett formálva. Az ilyen kompozíció előnyösen gyógyászati,, különösen humán gyógyászati felhasználásra alkalmas formában van, és a kompozíciót egy vagy több gyógyászakilag elfogadható hordozó vagy vívőanyag alkalmazásával szokásos módszerekkel formáljak.

Az (I) általános képietű vegyületeket orális, buccalis, parenterális, topikális (ezen beiül ephthalmicus ás nasalis), depó vagy rectalís beadásra alkalmas formákká, illetve ínhaláoíős vagy (szájon vagy orron keresztül történő) ínsufflatiős beadásra alkalmas formákká formálhatjuk.

Orális beadáshoz a gyógyszerkészítmények például tabletták vagy kapszulák formájában lehetnek, amelyeket szokásos módszerekkel és olyan, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok alkalmazásával. állíttunk elei, amilyenek — egyebek mellett — például a következők; kötőanyagok [például prezselatinizálfc knkorioakeményitő, poli{vínil-pírrolódon) vagy (hidroxi-propil)-metil-ceilulóz]; töltőanyagok .(például iaktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kaleium-hidrogén-foszfát); lubrikánsok (például magnézíum-sztearát, talkum vagy kovasav); dezintegránsok (például burgonyakeményito vagy nátrium-keményitő-glikoiát); vagy nedvesítőszerek (például nátrium-íauril-szuifát). A tablettákat a szakterületen, jól. ismert módszerekkel bevonattal Is elláthatjuk. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában lehetnek, illetve az ilyen készítményeket előállíthatjuk a felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vívöanyaggal rekonstituálhatö száraz termékekként is, A folyékony készítményeket szó21 * > ♦ .♦ Μ» .1« kásos módszerekkel és olyan, gyógyászatilag elfogadható adalékok alkalmazásával állíttunk elő', amilyenek — egyebek mellett — például a következők: szuszpendálószerek (például szerbit szirup, cellulőzszármazekok vagy hidrogénezett étkezési olajok); emulgeáiószerek (például lecitin vagy akácmézga); nemvizes vivőanyagok (például mandulaolaj, olajos észterek, etilalkohol vagy frakciónál! növényi olajok); és prezervativurook (például metil- vagy propil-4-hidroxi-bensoát vagy szorbínsav) . A készítmények kívánt esetben puffersókat, Ízesítő-, színező- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.

Az orális beadásra szolgáló készítményeket alkalmasan szabályozott hatóanyag-felszabadításé formákban Is előállíthatjuk.

Succaiis alkalmazáshoz a kompozíció tabletták formájában lehet, amelyeket szokásos módszerekkel állíthatunk elő.

A találmány szerinti vegyületeket parenteralis beadásra alkalmas bolus injekciókká vagy folytonos infúziókká formálhatjuk. Az injekciós készítmények prezervatÍvumot tartalmazó egysegdőzisformákban, például ampullákban vagy több dózist, tartalmazó tárolőedényekben lehetnek. A kompozíciók olajos vagy vizes vivőanyaggal készített ssuszpenziök, oldatok vagy emulziók formájában lehetnek, amelyek, formálási segédanyagokat, például szuszpendálószereket, stabilízátorokat és/vagy diszpergálőszereket tartalmazhatnak. Egy alternatív megoldás szerint a hatóanyag a felhasználás előtt, alkalmas vívőanyaggal, például steril, pírogénmentes vízzel rekonstituálható por formájában lehet.

V Φ u *

5,

A	taIáimén
alkalm	ss kenöc.
mokka,	aeroszol
őrre se;	epekkéj 1
sűrítő·	- és/vág;
olajos	a 1 a por ki
menyek	között,
hatj u k	elő.
A	ví zes v,

A találmány szerinti vegyületeket topikális felhasználásra kenőcsökké, krémekké, gélekké, lóerőkké, pesszáríumo-kká, aeroszolokká vagy cseppekké (például szem-, fül- vagy orreseppekké) formálhatjuk. A kenőcsöket és krémeket alkalmas gélesítőszerek hozzáadásával, vizes., illetve olajos alapokkal formálhatjuk. A szemkenőcsöket steril körülmények között, sterilezett komponensek alkalmazásával állítok elő.

A vizes vagy olajos alappal, formálható Ιό-eiók általában egy vagy több emulgeálőszért, stabilízátort, diszpergálószert, szuszpendálószert, sörítőt vagy színezőanyagot is tartalmaznak. A vizes vagy nemvizes alappal formálható cseppek általában egy vagy több diszpergálószert, stabilízátort, szolubilizátort vagy szuszpendálószert is tartalmaznak. A kompozíciók az előbbieken kívül prezervatívumokat is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket rectalis kompozíciókká, például szokásos kúpalapokat, Így kakaóvajat vagy más gl.leéri~ de két tartalmazó kúpokká, illetve retenciós beöntésekké is f o rmá 1 ha t j u k.

A találmány szerinti vegyületeket depó készítményekké is formálhatjuk. Ezeket a hosszú hatástartamú készítményeket implantáció (például szubkutan vagy intramuszkuláris implantáció) vagy intramuszkuláris injekció útján juttathatjuk be a szervezetbe. Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületeket alkalmas polimer vagy hidrofőb anyagokkal (például egy elfogadható olajjal készített emulziókal), illetve ioncserélő gyantákkal formálhatjuk, vagy pedig gyengén oldható származókok, például gyengén oldható- sók formájában alkalmazzuk,.

Intranasalís felhasználáshoz a. találmány szerinti vegyüieteket alkalmas adagolóval felszerelt eszközökkel vagy egységdózist adagoló- eszközökkel alkalmazható oldatokká formálhatjuk, illetve alkalmas adagoló-eszközökkel alkalmazható, megfelelő hordozót tartalmazói po-r keverékekké formálhatjuk.

A találmány szerinti vegyületek javasolt, naponkénti dózisa körülbelül 1-1000 mg. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a beteg korától és állapotától függően szükség lehet a dózis rutinszerű módosítására? a pontos dózist végső soron a- kezelést végző orvosnak vagy állatorvosnak kell meghatároznia. Az előbbieken kívül a dózist befolyásolja, a beadás módja és a kiválasztott konkrét vegyület jellege- is.

Az (1) általános képietű vegyületeket, valamint sóikat és szolvátjalkat az alábbiakban ismertetett általános eljárásokkal állíthat juk elő. Amennyiben másképpen nem jelezzük, a leírás következő részében R, Rí, Kg? ím? Rg és Rg jelentése, valamint m és n értéke azonos a fentiekben az (X) általános képié tű vegyület-eknél meghatározott jelentésekkel és értékekkel.

Az (X) általános képietű vegyületeket (XT) általános képlet ü vegyületek

V* ;duktív aminálásával állíthatjuk elő., amelynek során egy (II) általános képletü vegyületet dl klór-e tanban, és egy alkalma riurn- [tetrahidrído-borát} (1—) do-borát}(1—) jelenlétében egy z í n s s á rma .2 é k ka 1 aprotíkus oldószerben, például s fém redukálőszer, például nátvagy nátrium-ítriaeetoxí-hidri{111} általános képletü pípera-

reagáitatunk.

A (II> általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy {17} általános képletü vegyületet

aprotíkus oldószerben, szerves bázis, például r eagá 11 a t un k, arse i yne k karbonil-fclorid intermediert például metiién-dikloridban, és egy trietii-aain j elenlétében trifoszgénnel eredményeként egy (7) általános képletü ***

állítunk elő, amit kívánt esetben izolálhatunk, majd az (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aminnal

reagáltatjuk.

A reakciót szokásosan egy aprótikas oldószerben, például egy szénhidrogénben, egy halogén-szénhidrogénben, például metilén-dikioridban, vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban, adott esetben bázis, például egy tercier amin, például M, JV-di.izoprop.il-et.il~amin jelenlétében hajtjuk végre.

Ahol egy (!) általános képletű vegyüietnek vagy sójának, például, gyógyászatilag elfogadható sójának az izolálására van szükség, úgy járunk el, hogy a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban vagy etanolbanj, egy észterben (például, etil-acetátbanj vagy egy éterben (például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban) egy alkalmas sav megfelelő mennyí ségé vei. reágá 1 tat j u k, « X * »

Gyógyászatilag elfogadható sókat szokásos eljárások alkalmazásával más sókból, köztük egyéb gyógyászatílag elfogadható sókból is előállíthatunk.

A (Ili! ,, (XV) _f (V) és (VX> általános képletű vegyületeket ismert vegyüíetek előállítására alkalmazott eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő.

Az (X) általános képletű vegyületeket egy megfelelő oldószerből végzett kristályosítással vagy bepáriással oldöszer-molekulákkal asszociált formában is könnyen izolálhatjuk, ahol a megfelelő szolvátokat nyerjük.

Amennyiben egy (I) általános képletű vegyűletnek egy egyedi enantiomerére. van szükség, az enantíómért például az (I) általános képletű vegyület megfelelő enantíomerkeverékének hagyományos módszerekkel végzett, rezoiválásával izolálhat juk.

Például az (1) általános képletű vegyüíetek egyedi enantiomereít ki ralis HPLC el járással, nyerhetjük .ki az (.1) általános képletű vegyület megfelelő enantíomer-keverékéből.

Egy alternatív megoldás érteimében egy (I) általános képlet ü vegyűletnek az enantíomereit a megfelelő optikailag aktív intermedierekből, a jelen leírásban ismertetett eljárások alkalmazásával is előállíthatjuk.

Például a kívánt enantiomert előállíthatjuk úgy, hogy az (X) általános képletű vegyüíetek előállítására a fentiekben ismertetett eljárásban egy királis (IV) általános képletű 4piperidinont alkalmazunk, majd az (Xj általános képletű vegyület diasztereomer keverékét szokásos módszerekkel választjuk * ♦

Ά királis (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő racém. <IV) általános képletű vegy&letefc szokásos eljárásokkal, például egy alkalmas optikailag aktív savval végzett sóképzéssel átalakítjuk a diasztereoizomer sókká, amelyeket ezt követően szokásos módszerekkel, péi dá u 1 kr oma £ og rá f iá va 1 vág y kr í s t á 1 y o s í t á s s a I e 1 vá la s z tun k, majd a diasztereo!zomer sókat hídrólízáljuk.

Az eljárásban történő felhasználásra alkalmas optikailag aktív savak egyike az r-(t)-mandulasav.

Egy további találmány szerinti megoldás értelmében a (IV) általános képletű királis vegyületet Comins-reakcióval (Joü-bhal American Casmtcaz Society, 116, 4719-4728 (1594)j, majd a 2,3-díhídro—ÍH-pirídln-i-on-származék 4-piperidinon-száxmazékká történő redukálásával is előállíthatjuk.. A redukciót, fémkatalizátor, például alkalmas hordozón, így szénen vagy alumínium—oxidón elhelyezett palládium és hidrogén alkalmazásával valósíthatjuk meg. A reakciót oldószerben, például egy észterben, például etil-a-cetátban hajtjuk végre.

Egy	t ovábbi t al áImány	szerinti megoldás	szerint	az (I) ál
taiános s	cépletű vegyület	enantíomereit úgy	is előar	lithatjuk
hogy egy	(V) általános ΐ	képletű vegyületet	az (I)	általáno

képletű vegyületek előállítására szolgáló, fentiekben ismertetett eljárásokban egy királis (VI) általános képletű aminnal reagál tatunk..

A (III) általános képletű királis amint a megfelelő rácén (III) általános képletű amínból hagyományos eljárásokkal, például alkalmas optikailag aktív savval végzett, sóképzéssel ál28

állítha tjük elő.

A találmányt az alábbiakban előállítási példákon keresztül mutatjuk be. A példák illusztratív jellegűek, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

Amennyiben másképpen nem jelezzük, az intermedier előállítási példákban (intermedier,J, illetve a találmány szerinti vegyületek előállítási példákban (példák) alkalmazott kifejezések az alábbiakat jelentik.

Az olvadáspontokat (Op.) Büchi olvadáspontmérő készüléken határoztuk meg; az értékek nem korrigáltak,. Az infravörös spektrumokat kloroformmal vagy nujóllal készített oldatok alkalmazásával, egy FT-IR készülékkel vettük fel. A protonmágneses rezonanciaspektrumokat (^AB-WR) 400 vagy 500 MHz térerőnél rögzítettük, A belső standardként a visszamaradt oldószer szignálját alkalmaztuk, A kémiai eltolódás <S) értékeit ppm egységben, adtuk meg, A spektrumok adatainak ismertetésénél a következő rövidítéseket alkalmaztuk: s - szingulett, d - dobiét t, dd - dublett dublettjo, t - triplett, q - kvartett, m multiplett. Az optikai forgatóképességet Jasco D.IP360 készülékkel 20 *C~on határoztuk meg (1 =· 10 cm, követtatérfogat - 1 ml, λ ^::: 589 nm) » A sziiikagélen végzett gyorskromatográfiát 230-40 mesh sziiikagélen (Merck AG, Darmsfc.ad.fc, Német Szövetségi Köztársaság) végeztük. A vékonyréteg-fcromatográfiát (vrk) 0,25 n rétegvastagságú szilíkagéllemezeken (-δΟ-Ε^δ^ Merck) hajtottuk végre, majd a detektálást OV fénnyel végeztük.

Az oldatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk.

A metilén-dikloridot kalcium-hidrídről, a tetrahidrofuránt ná t r i ®r ő 1 de s z t i 1 Iáit u k.

A példákban a következő rövidítéseket alkalmaztuk: AcOEt » etii-acefcáfc, Cfí — cíklohexán, DCh ~ metilén-dxkloríd, Et2O ~ dietíl-éter, EME ·= 21, iA-dimetil-formamíd, D1PEA - A,N~dííxopropíl-etíi-amín, EtOH « etanol, MeOH - metanol, TEA - triet.il-amin, THE ----- tetrahidrof urán.

1, Intermedier

1— [ (Benril-oxi) -karbon.il] -2- (4-íluox- 2-metil-fenil} -2,3~ —dihidro—4—pixidőn

13,2 g magnéziumforgács nitrogénatmoszféra alatt 300 ml.

vízmentes- tetrahidrof uránná 1 készített szobahőmérsékletű szuszpenziójához hozzáadtunk kevés jódot, majd a keveréket 29 percen keresztül visszafolyató- hűtő alatt erőteljesen forraltuk. Az így nyert szuszpenzióhoz hozzáadtuk 52,5 ml 2-bróm-5-fluor-toluoi 300 ml vízmentes tetrahidrofurannai készített oldatának a 15 %-át. A szuszpenzlőt a barna szín eltűnéséig vxss-zafolyató hűtő alatt erőteljesen forraltuk.. Ezt követően a refluxáló szuszpenzióhoz egy óra alatt cseppenként hozzáadtuk a bromídoldat maradékát, majd a reakciókeveréket további egy órán keresztül kevertettük,. Az igy nyert Grignard-oldatot cseppenként hozzáadtuk egy olyan pirídiniumsóhoz, amelyet 48,? ml benzil- (kiér-forrni át) -bői és 25 ml 4-metoxi-piridxnből 900 ml vízmentes- tetrahidrofuránban -23 ^öC-on állítottunk elő.

Az Így nyert oldatot egy órán keresztül -20 *C~on kevertettük, ezt. követően 20 ’C~ra melegítettük, majd hozzáadtunk 560 ml 10 tömeg%~os sósavoldatot, A vizes keveréket kétszer

750 ml etil-acetáttal extraháltuk.

A szerves oldatokat egyesítettük, 600 ml 5 tömeg%~os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. és 600 ml telített, vizes nátrium-kiorid-oidattal mostuk, majd vákuumban részlegesen betöményététtűk.

A maradékhoz 20 ^QC-on egy óra alatt cseppenként hozzáadtunk 400 ml eiklohexánt, a keveréket 30 percen keresztül kevertettök, majd szűrtük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 66 g címvegyöletet nyertünk.

IR (nnjol, cm¹); 1726 és 1655 {OO}, 1608 <C=C). ²

(DMSO-dg) S	(ppm) :	8,19	íd,	1E); 7,31-	-7,18 (m, 5H) ;
,08 (m, 2H) ; 6,94 ídt,	1H) ;	5,77	Cd,	18); 5,36	(d, 1H) ; 5,16
2d, 2H); 3,26 (dd, 1H) ;	2,32	(d, 1=	4); :	2,26 is, 3i	i) .
MS (ES/+5 : m/z = 34	0 [ME]	r

2. interxsedler (é-2'luor-2~m©fctl~£enil> -piperidin-4-on

A.

3,8 g 4-amino~bután~2-on~efcílén-aeetél 50 ml vízmentes benzollal készített oldatához hozzáadtunk 4 g 2~m.eti.I.~4-£luorfaenzaldehidet, majd az oldatot nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően, a reakciókeveréket 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt .forraltak, majd hagytuk szobahőmérsékletre hűlni. Az oldatot lassan hozzáadtuk 10,6 g p-toiuolszulfonsav 50 ml vízmentes benzollal készített és előzetesen Dean—Stark-csapda alkalmazásával egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralt * *

3.1 r ef luxál 6 oldatához. A reakciókeveréket: 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően lehűtöttük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk. A keverékhez hozzáadtunk 50 ml etíi-acetátot, majd a vizes fázist háromszor 50 ml etil-acetáttal és kétszer 50 ml díetíl-éterrel extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk. és vákuumban betöményítettük. Maradékként 7,23 g sűrű, sárga olajt nyertünk. Az olaj 3 grammos részletét feloldottuk 20 ml 6 M sósavoldatban. Az oldatot 16 órán keresztül €0 ’C~on kevertettök, ezt követően szilárd kálium-karbonáttal meglágositottuk, majd ötször 50 ml metxlén-dikioriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Sűrű sárga olaj formájában 2,5 g címvegyöletet. nyertünk.

g 1. intermedier 1065 ml vízmentes tetrahídrof uránnal készített és előzetesen -72 ^e'C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt 80 perc alatt oseppenként hozzáadtunk 210 ml 1 M vízmentes tetrahidrofurános L-selectri.de oldatot. Negyvenöt perccel később a keverékhez oseppenként hozzáadtunk 994 ml 2 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd az így nyert oldatot háromszor 994 ml etii-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 284 ml vízzel, és 568 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Halványsárga sűrű olaj formájában 94 g !-{ (benz.il-oxí)-karboné 11-2-(4~fluor~2~

-φΧ Φ

X ** φϊ * * * ** „ * * * φ ** *

V *:

* ** ·» * * * φφ

Φ ♦ ♦♦

-metil-fenil)--pÍperidin-4-ont nyertünk, amit nyers formában használtunk fel a következő lépésben.

A 94 g előbbi terméket feloldottuk 710 ml. etil -acet atban, majd az oldathoz nitrogénatmoszféra. alatt hozzáadtunk 30,5 g 10 tömeg%~os paliádíum/szén katalizátort., A szuszpenziót 1 atmoszféra nyomáson 30 percen keresztül hidrogéneztük, ezt köve-·· tőén a keveréket Celite rétegen szűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. Sárga olaj formájában a nyers 2-(4~fluor~2-metil~£enil}™piperídin-4~oHt nyertük. A terméket szobahőmérsékleten feloldottuk 518: ml etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadtunk 4 8,3 g racám kámforszulfonsavat. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt kővetően a szilárd anyagot kiszűrtük, kétszer 50 ml etil-acetáttal mostuk, majd vákuumban 18 órán keresztül szárítottuk. Halványsárga, szilárd anyag formájában 68,S g 2:-.(4~fluor-2-meti1-feni1)-piperidin-4-on—1Ö-kámfora zulfonsav-sót nyertünk. Olvadáspont: 167-169 *C.

H-NMR (DMSO-dg) h (ppm) : 9,43 (széles s, IH) ; 9,23 (széles s, 18}; 7,66 (dd, 16}; 7,19 (m, 26); 4,97 (széles d, 1H) ;

3,6 (m, 2K} ; 2,87 (m, 38};· 2,66 (m, 16); 2,53 (m, 26) ; 2,37 (s + d, 48} ? 2,22 (m, 16}; 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H) ; 1,26 (m,

26); 1,03 (a, 36); 0,73 (s, 36).

A 68,5 g előbbi terméket 488 mi etil-acetátfoan. szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 274 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karfoonát-oldatot. Keverés után a szerves fázist elkülönítettük, 274 mi vízzel mostuk, szárítottuk, majd vákuumban betömémyitettük. Sárgás narancssárga olaj formájában g cimvegyűletet· nyertünk.

	*E-NMR (DMSO-dg) 3	íppm)	: 7,49 (dd, 1H)
3,97	(dd, 1H); 3, 27 (m,	1H) ;	2,82 (dt, 1H) ;
1H) ;	2,47 (m, 1H); 2,40	(m, 1	H); 2,2$ (s, 3.H)
2,18	ÍW 1H! .
	MS (ESZ-t) : m/z - 203	LMKj

7,00 (m, 2H);

,72 (széles rs, .2,25 (öt, 1H) ;

3. intermedier [3,S-Bisz<tei£luor-metil> -benzil] -J?-jaetil-2~met.il ~ fenii }~ 4 -oxo-1 ~píper idinkarboxamid g 2. intermedier és 8,4 ml N,JsF-dii zopropi l-etil-amin

7.5

(DlPEA) 2	0 mi vi:
zetesen 0	°C-ra h
ráadtuk 1	,43 g t:
készített	oldatát
majd hozz	áadtunk

majd hozzáadtunk 5,63 g ir“(3,5-fo.ísz(trifluor“metil)-benzlij~.y-metil-amin—hidrokloridot és 3,34 ml Aj áZ-dlí zopropil-et.il -amint. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, est követően hozzáadtunk 50 ml etil-acetátot, majd az oldatot háromszor 20 ml 1

M só-savoldattal és 10 ml telített, vizes- nátrium-kloríd-oldattál mostuk. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban betöményxtettük. A maradékot gyorskromatográfíás utón tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7' térfo-gatarányú etil-acetát/cikiohexán oldószereiegyet alkalmaztunk. Fehér hab formájában 3,35 g eímvegyületet izoláltunk.

IR (nujo.1, cm S : 1721 és 1641 (C~O· .

«τ Φ Υ ψ ί

V ” *

Λ Φ * ,χ “ , „t.

$

	λβ-^	,'R (DMSO-dg	;} ö (ppm) -. 7,96 (s, 1H) ; 7,7 6	(s, 2Hí ; 7,2
(dd,	1H) ;	6,97 (dd,	ÍR); 6,90 (dt, 1H) ; 5,22 (t,	ÍR); 4,59 (d
1H) ;	4, 4 3	(d, 1H);	3,63-3,49 (m, 2fí) ; 2,79 (s,	3H) ; 2,69 (m
2R) ;	2,49	(m, 2H) ; 2	(,26 (s, 3H) .
	MS (E	;S/t) : m/s	- 491

4, intermedier >~ < 1™ (Χ> - [3,5~Bxsx < trifluor-metil) -feril] -etil} -^-meiil-2- (K) - (4-fXrox-2~m®fcil~£e»iX}-4-oxo-X-piperidinkarfcnmmid. <4a.> és

2?~ (1™ (A) — (3,5-bisx {triflaoX”S»til) -feril] -etil } -N-ffiőtil-S- <£?} - <4~:fX«©r~2~ffl»fciX-feniX) -é-oxo-l-piperidinksrboxemid <<b. >

A. eljárás

250 mg 2. intermedier és 860 pl 17, b’-diizopropíl-etíl-ami 15 ml vízmentes met.ilén~d.ikloriddai. készített és nitrogénét moszféra alatt előzetesen 0 C-ra hűtött oldatéhoz cseppenvén hozzáadtuk 147 mg trifoszgén 5 ml vízmentes metílén-diklorid dal készített oldatát. Két órával később a keverékhez hozzáad tűk 503 mg {1-(R)-[3,5—hísz(trifluor-mefcil)-fenil]-etil}~N -metíl-amin—hidroklorid és 320 μΐ 2/, h-dí ízopropi.l-eti 1-amin 2 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát, majd a reakciókeveréket lé órán keresztül 70 ^öC-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 170 mg {1-(27)-(3,5~bisz(tríf luor -me t i 1) ~ fen ί 1 ] - e t ί 1) - h-me t i X -ami n—h. i dr o ki o r í do t és 100 pl A^J, iV-diízopropil-etil-amint, majd további 4 órán folytattuk a 70 ^öC-on végzett keverést. Ezt követően a reakciókéverőket szobahőmérsékletre hűtöt tűk, hozzáadtunk 30 ml etil-acetátot, majd az oldatot háromszor 15 ml 1 M hideg sósavolΜ »»«« * ΐ ♦ „ » sősavoidattai és kétszer lö ml telített, vizes nátrium--klorid” -oldattal mostak. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban befcőményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 téríogatarányú etíl-acetát/ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként következő termékeket Izoláltuk:

1, } 4a. intermedier: 230 mg fehér hab?

2. ) 4b. intermedier: 231 mg fehér hab.

4a. χ n t ermedi er:

¹H-NMR (DMSO~dg) § (ppm); 7,98 (széles s, 1H) ? 7,77 (széles s, 2H) ; 7,.24 (dd, 1H) ; 6,97 10 (dd, ÍK) ; 6,89 (m, 1H) ;

5,24 (t, 1H) ; 5,14 (q, 1H) ; 3,61 (m, 1H-) ; 3,55 (m, IH) ? 2,71 (m, 26); 2,56 (s, 36}; 2,50 (m, 26)? 2,26 (s, 36)? 1,57 (d,

3.6} .

4fo.	x ntermedi e.r
	XH-NMR (DMSO-	dg) 8 (ppm) :. 7,96 (.széles s, 1H);	7,75 (szó-
les	s, 26); 7,24	(dd, 16); 6,98 (dd, 16)? 6,93 (dt,	16}; 5,29
ól/	16)? 5,24 (t.	16)? 3,56 <m, 18); 3,48 (m, 15 16)	? 2,7 ö (s,
3H}	; 2,50 (m, 46);	2,26 (s, 36)? 1,54 Cd, 36: .
4a.	ín tesasedier

21,6 g 9. intermedier 324 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 324 mi telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot... A reakció keveréket 15 percen keresztül erőteljesen keverhettük, majd a vizes- fázist 216 ml etíl-acetát ta.l extraháltak. & szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és vákuumban betdményitettük. Sárga, olaj formájában a

8. intermediert nyertük, amihez hozzáadtunk IS ml trietiltátot. Az így nyert oldatot 40 perc tűk 8 g trifoszgén nitrogénatmo-szfér·?

szítéit és előzetesen 0 *C-ra hőA ?y ! ,\Ψ· λ·“ λ-λ 4 (Λί zívr.A λ··? .♦** Λ ® sv C

amint	és 114 ml	etil-acetá
alatt	cseppenként	hozzáadta;
alatt	64 ml etil-	acetáttal ;
tett	oidatához, t	ti közben a
C xo;	:ött tartottuk.

A reakció-keveréket egy órán keresztül ö ’C-on, ezt követően 3 órán át 20 '°C-on keverhettük, majd hozzáadtunk 29,7 g {1- (R) - [ 3₁ 5 -b i s z (t r i .£ 1 uo r -me t i 1) - fen i 1 ] -et ί I} - 27-me t ί 1 -ami n-~h í d rokloridot, ISO ml etil-acetátot és 38 ml trietil-aminfc. A reakciókeveréket 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk.

Ezt követően az oldatot 180 ml 18 tÖmeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oidattal, négyszer 150 ml. 1 tömeg%-os sósavoldattal, háromszor IBS ml vízzel és 180 mi telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban bet öményí tettük.. A maradékot rövid, szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Sűrű barna olaj formájában 21,5 g címvegyüietet nyertünk.

¹H-NMR (DMSO-dg) S (ppm): 7,97-7,7? (széles s + bs, 3H>; 7:24 (dd, 1H) ; 6, 97 (dd, 1H) ; 6,88 (td, ÍR); 5,24 (m, ÍR) ; 5,14 (q, ÍR);· 3,58 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H) ; 2:49 (m, 2H); 2,26 (s, 3«}; 1,57 (d, 3H) .

5. intermedier &?-{!- (5) - [3,5-Bisz {fcrifluor-metxl) -fenil] -etil > íl-2- <3> - <4~fluor-2-mefcil-fen.il) -4“oxo~l-piperidinkarboxamid (5a.) és (1- <&) - [3,5-bisz (fcrifluor-mefcil) -fenil] -etil) ->~m.efcil~2- <&) - <4-fluor-2-mefcil-fenil) -^-oxo-X-piperidínkarboxamid (5b.)

250 mg 2. intermedier és 86Ö gl ^^-diisopropil-etil-amin 15 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített és nitrogénatmoszféra alatt előzetesen 0 “C-ra hűtött oldatához cseppenként hozzáadtuk 147 mg trifoszgén 5 ml vízmentes metilén-di'kloriddal készített oldatát. Két órával később a keverékhez hozzáadtuk 510 mg {1- (35 - (3, 5~bisz (trifluor-metil)-feni 11 -etil}-jy-metii-amin—hídrokíorid és 320 μΐ N,SZ-diizopropii-etil-amin 20 ml. vízmentes acetonitrillel készített oldatát, majd a reakciókeveréket lő órán keresztül 70 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk további 170 mg {1-(3)-(3,5-bisz {trifluor-meti 1> -feni 11 -etil) -U-motil-amin—hidroklorídot és 105 μ.1 JV, ftT-diizopropil-etíl-amint, majd további 4 órán folytattuk a 70 °c-on végzett keverést. Ezt követően, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütöttük, hozzáadtunk 30 mi etil-acetátot, majd az oldatot háromszor 15 ml 1 M' hideg .sósavoldattal és kétszer 10 ml telített, vizes nátr.ium-kloríd-oldattái mostuk. A .szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:2 térfogatarányü etil-acetát/ciklohexán oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként következő termékeket izoláltuk:

1.) 5a. intermedier: 234 mg fehér hab;

φφ X *

2.) 5b. intermedier: 244 mg fehér hab

a. 1 n t e rae d ,i e r::

(D	-MSO	d§}	3 ·( ppm) : 2, 7 7 (széles	s + széles s,	3H)
7,24 (dd, 1H),	6, 8	1? !	(dd 11	í}; 6,88 (td, ÍH) ;	5,24 (m, ÍH);	XV z -
Íg, 1H) , 3,58	im,	2H)	•7 ~ / f /	f (m, 2H); 2,55 (s	3.H>; 2,4 9 (m,	2H)
2 26 is, 3H) ;	1,57	(d	3H) .
5b. intermedier
(D	MSÖ~<	dg)	8 {p	pm); 7,98 (széles	χ 7 S5 \ j? t ? i, 1*1 y f i ? , t \	S Z é
les s, 2H); 7	,24	(dd	, 1H)	, 6,97 (dd, 1H);	6,89 (m, 1H) ;	5,2·
(t, 1H) ; 5,14		18	í); 3,	61 (m, .1H), 3,55	(m, 18)? 2,71	(m
2H); 2,56 (s,	3H) ;		50 (m	, 2tí); 2,26 (s, 3H	) ; 1,57 (d, 8H)	•
			6.	intermedier
[(1^,26,53^-2-	- X zopropil ~5~	-metiX-oikXohexiX))	-2- <S) ~ «-fXnor-2-

-metil“f enil) -4~oxo-3,4~dihidro“2H-l~-piridinkarboxilát (6a, ( (12?, 26, 52?) ~2~X:wpropí X-S-meteX-cikXöhexiX) ] ~2~ (2?) - <4~f Xuor-2™ -©etíl-fenil) ~4-O3e©-3,4-dihidro~2H-l“piridinkarboxiXát (6b.)

525 mg magnézium, 1 darab jődkristáiy és 5 mi tetrahídrofurán nitrogénatmoszféra· alatt előzetesen melegített keverékéhez 30 perc alatt eseppenként 3,58 g 2~brőm~5~fluor-toluol 10 ml vízmentes tetrah nal készített oldatát. A reakció-keveréket 1,5 órán vízmentes “C-rs hozzáadtuk idrofuránkexésztül ’C-on keverhettük, majd szobahőmérsékletre hütöttük.

1,52 mi 4-metoxi--piridin nitrogénatmoszféra alatt 35 ml vízmentes tétrahldrofuránnal készített és előzetesen -73· °C~ra hűtött oldatához hozzáadtuk 3,53 ml (-)-metil-(klór-formiét.)

V* ml vízmentes 'tetrahídrofuránnal készített oldatát. Tíz perccel később a keverékhez (4-£luor-2~xnetil-fenil) -magnézium-bromid-oldatot adtunk, majd a reakciókéveréket egy órán keresztül -78 ^eC-on keverhettük. Ezt kővetően a reakciót 20 ml 1

M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk, a keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 30 percen keresztül 23 ’C-οπ kevertettük, majd kétszer ISO ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 50 ml telített, vizes nátrium-k'lorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot gyors kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 8:1:1 térfogatarányü cikiohexán/tetrahidrof urán/toluoi oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő termékeket izoláltuk;

1. ) 6a. intermedier; 3,44 g sárga olaj;

2. ) 6b. intermedier: 530 mg fehér, szilárd anyag.

8a. intermedier

VRK: Rf 0,59 (7:2:1 térfogatarányü cíklohexán/tetrahidrofurán/toluol) .

	ÍR (nujol, cm 7	( ; 17	18 és	1675 (OO).
	‘8-NMR <DMS0-d$	} δ	(ppm)	: 8,14 (d, ÍR); 7	,08 (dd, ÍR);
7,0	2 (dd, 1H) ? 6,95	(m.	1H>;	5,68 (d, ÍR); 5,34	(d, 1H) ; 4,47
(m,	1H); 3,26 (dd,	;	2,30	(®, 4H); 1,7 {m.	4H); 1,33 (m,
	. 0 Ö f »> Π w V
	, x? , '·.· ·, A.. , i : .
6b.	intermedier

Olvadáspont: 117-120 ^eC.

VRK: Rf 0,56 (7:2:1 térfogatarányú ciklohexán/tetrahídrofurán/fcoluoi).

♦ «

0

IR (nuiol, cm } : 1718 és 1669 (C-O)

λη~ν	MR (WS0-d6) δ	(ppm): 8,17 (d, IH) ; 7,0<	4-6,94 (m,	3H) ;
0 (d,	IH) ; 5,35 (d,	IH); 4,42 (m, IH) ? 3,26	(dd, IHj ;	2, 30
4Hj ;	1,58-1,40 (m,	3H); 1,2-0’,7 (m; 8H); (	>, 51-0, 34	(szó-

les s, 6H)

2- (&} - (<~Fl»gr-2-metál-feni!) -2 _f S-díhidro-l^-píridln-á-on

170 mg 6b, intermedier nitrogénatmoszféra alatt IS ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 100 mg nátrium-xnetoxidot. A reákólókevérékét 2 órán keresztül viss za.f olyat ó hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban eltávolitottuk az oldószert. A maradékot megosztottuk 10 ml víz és 1.5 ml etil-acetát között. A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget további négyszer lö ml etil-acetáttal extrabáltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 10 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban betöményitettük. Világossárga olaj formájában 145 mg címvegyületet nyertünk.

Άΰ-ΝΜΕ (ÖMSQ-dg) δ (ppm): 7,71 (széles d, IH); 7,4 5 (dd,

IH); 7,38	(t, IH) ;	7,03 (m
2,42 (dd,	IH); 2,31	(m, 4H)
RS (E	,S/* 5 : m/ z	- 206 {

2- {$?) ~ <4~ΡΧη©χ-2~®®·Ρ1Χ~£βη±1) ~piperidin~4-on

145 mg 7. intermedier 8 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához hozzáadtunk 74 mg 10 tömegl-os palládium/szen katalizátort.. A reekciókeveréket nyomásálló· reaktorban. (2 atmoszféra; egy éjszakán keresztül hidrogénnel reagált attuk. Miután a reaktort nitrogénnel átöblitettük, az oldatot szűrtük, majd a szűrletből. vákuumban eltávolítottak az oldószert. A maradékként kapott nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányü éti1-acetát/metanol oldószereiegyet alkalmaztunk. Sárga olaj formájában 26 mg clmvegyüietet izoláltunk. Kírális HPLC-vel detektáltuk az enantiomer felesleget (90-95 %) .

VRK: R_f 0,2 (9:1 térfogatarányú etíl-acetát/metanol}.

(DMSO-dg) δ (ppm) : 7,49 (dd, IH) ; 7,00 (m, 2H.) ;

3,97 (dd, 1.H) ;· 3,27 30 (m, 1.H) ; 2,82 (dt, 1H); 2,72 (széles m. Ifi); 2,47 (m, 1H) ; 2,40 (m, ÍR); 2,29 (s, 3H) ; 2,25 (dt, 1H} ;

2,18 (m, 1H).

MS (BS/n: m/z « 208 (MH}⁺.

(a]_n « +82,1° (c « 1,07, DMSO).

9. intermedier

2- <JR} - (4-Fluor ~2 -metil -fenil) -píperídin-4-on—mandula sav- só g 2. intermedier 308 mi etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtuk 22,6 g i<~(t)--mandulasav 308 mi etil-acetáttal.

készített oldatát. Ezt követben a keverékhez hozzáadtunk, 616 mi izopropil~alkoho.lt, majd az oldatot vákuumban 274 ml-re töményitettük. Az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, majd hozzáadtunk további 96 ml hideg ízopropil-alkoholt. A sűrű csapadékot nitrogéné tmoszféra alatt 5 órán keresztül 0 *C-on kevertettük, ezt követően szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot 250 ml hideg hideg dietíl-éterrei mostuk. Halványsárga, májában 20,3 g eimvegyületet nyertünk.

ΟIvadásnont: 82-85 ’C.

szilárd anyag fór-

H-NMR	(DMSO-dg) δ	Cppm) : 7,51 {dd, 1H) ;	7,40 Cm,	2H) ;
7,32 (m, 2H)	; 7,26 (m,	1H) ; 7, 0 Cm, 2K) ; 4,95	(s, 1H);	4,04
(dd, 1H); 3,	31 (m, 1H);	2,88 (m, 1H); 2,43-2,2	(m, 4H) ;	2,29
(s, 3fíj .
Királis	HPLC: HP	1100 HPLC rendszer; 25	cm x 4,	6 mm
Chiraicel 0D-	-H kolonna?	mozgó fázis: 95 :ó térfogatarányú j	t-he-
xán/izopropii-alköhol ·*·	1 térfogat% dietíl-amín;	<1 £ H S .1
besség: 1,3 a	ti/perc ; det	ektáiás: 240/215 nm; rete	nciós idő	CRT)

= 12,07 perc.

10. intermedier

JSF- (3,5-Bi.sx (trif luor-mefc.il) -benril] -2?-jaetiI-2~ (K) - <4-flu©r”2-metil-feni!) -4-oxo-1 -piper idinkerbommid

A. eljárás mg 8. intermedier és 65 mg 1/, N-dí izopropii-etii-amín nitrogénatmoszféra alatt 3 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített és előzetesen ö ^öC-ra hütött oldatához hozzáadtuk 17 mg trifoszgén 2 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát. Két órával később a raakciókeverékhez hozzáadtunk 10 ml acetonitriit, a keveréket szobahőmérsékletre melegítettük, majd nitrogénáram. alatt elpárologtattuk a metíién-dikloriöot. A maradékhoz hozzáadtuk 74 mg (3,5-bisz(trifluor-metil)-benzii]-ií-metí 1—amin—hidrokloríd és 130 mg .V, .V-diizopropíI-etí 1-amin 3 ml acetonitrillel készített oldatát, ezt követően a

Λ· Φ reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 23 ^cC-on keverhettük, majd vákuumban eltávolítottak az oldószert. A maradékot feloldottuk 10 ml etil-aeetátban, az oldatot háromszor 5 ml 1 M sósavoldattal, 5- ml 5 tdmeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát·-oldattal és 10 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oidattai mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban betöményítettük* á maradékot gyors kromatográfiás úton tisztítottuk·, amelynek során eluensként 1:1 fcérfcgatarányü etii-acetát/cifclohezán oldószerelegyet alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában 50 mg cimvegyületet izoláltunk*

23,2 g .9. intermedier 439 mi etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 348 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a reakciókeveréket 15 percen keresztül erőteljesen kevertettük. Szt követően a vizes fázist további 230 ml etil-acetáttal extraháltak, a szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk, majd vákuumban betöményitettük. Maradékként sárga olaj formájában 12,31 g 8. intermediert nyertünk, A termékhez hozzáadtunk 20,5 mi trietil-amint és 123 ml etíi-acetátot, majd az így nyert oldatot 40 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 8 mi trífoszgén nitrogénatmoszféra alatt 6i ml etil-acetáttal készített és előzetesen 0 ^öC-ra hűtött oldatához·, miközben a hőmérsékletet mindvégig 0 °C és 8 C között tartottuk. A reakeiökeveréfcet 2 órán keresztül 20 °C~on kevertettük, ezt követően hozzáadtunk 28,1 g [3,5-bisz(trífiuor-metil.) -benzíll -íö-metil-amiu—hidroklorídot, 184 mi etil-acetátot és 33 ml t.riet.íi-amint, majd a reakciókeveréket további 2 órán t . :

... ·* keresztül 20 °C-on kevertettük,

Az oldatot háromszor 185 ml lö tömeg%-os vizes nátrium-hídroxíd-oldattal és háromszor 185 ml 1 törneg%~os sósavoldattal mostuk, a szerves fázist szárítottuk, és vákuumban betörnényitettük. A maradékként kapott 38 g nyers terméket rövid szili kagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 ~> 1:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Színtelen olaj. formájában 24,7 g címvegyületet nyertünk.

	Í8 (DMSO-dg) 8	(ppm): 7,96 (s,	1H) ; 7,76 (s,	2H); 7,26
(dd, 1H) ;	6,98 20 (dd,	1.H) ; 6,90 (td,	1H) ; 5,23 (t,	ÍR); 4,61
(d, 1H) ?	4,41 (d, 1H) ;	3,60 (m, 2H);	2,69 (m, 2H) ;	2,79 (s,
3H); 2,50	(m, 2H>; 2,27	(s, 3H5 .

MS (SS/+): m/z - 491 [MH] ~ terc-Sntxl-4· (ciklopropil-karbonil·) -l-pip^raxinkarboxiláfe

200 mg A⁷-í tero-butoxi-karbonii)-piperezin és feleslegben alkalmazott kálium-karbonát nítrogénatmoszféra alatt 10 ml vízmentes metílén-dikloriddal .készített keverékéhez hozzáadtunk 112 μΐ Cciklopropii-karbonil) “kloridot« A reakciókeveréket. 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a szervetlen anyagokat kiszűrtük. A szerves fázist, meghígítottuk 20 ml dietil-éterrel., majd 10 ml. 1 M sősavoldattal mostuk. A vizes réteget 1 M vizes nátri.um-hidroxid-oldattal meglűgosítottuk, majd métíléh-dikloriddal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és vákuumban betöménvítetβ * nyítettük, amelynek eredményeként olaj formájában. 210 mg címvegyületet nyertünk.

VRK: Rf 0,45 (etíl-acetát}.

(mSO-dg) S (ppmj : 3,04-3/28 (m., 8H) ; 1,94 <m, 1H) ;

1,4 {s, 9H); 0,7 (m, 4H>, • ·>

Ms (ES/t): m/z - 255 [M+Kj

12. intermedier

-kerbonil)-píperazin

210 mg 11. intermedier 1 mi vízmentes metilen-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 965 μ.1 trifluor-ecetsav&t . Az oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot meghlgítottuk 10 ml telített, vizes kálium- karbonát-oldattal, majd kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és vákuumban betöményítettük, amelynek eredményeként olaj tormájában 110 mg címvegydletet nyertünk,

VEK: Rg 0,14 (etil-acetát)...

ÍR (CDC.I3, cn'/ 1626 (OO) .

CCDCI3) § (ppm) : 3, 7 (széles s, 1E) ; 3,63 (széles d, 4Hi; 2,88 {széles d, 4H); 1,72 (m, 1E) ; 0,99 (m., 2H) 7 0,75 (m, 2R) .

MS ÍES/4·) ; m/z - 155 [áB-E]

13. intermedier terc-Butíl-4- (2-metil-propíonil) -l-pípex&zinkarboxilát

200 mg >7-(tsre-butoxí-karfooni1}-piperazin és feleslegben alkalmazott kálium-karbonát nitrogénatmoszféra alatt 10 mi vízmentes raeti lén-di kioriddal készített keverékéhez hozzáadtunk 112 μΐ (2~metil~p.ropion.ii} -kloridot. A reakcíókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd a szervetlen anyagokat kiszűrtük. A szerves fázist me-ghígítottuk 20 mi dietil-éterrel, majd. 10 ml I M sósavoldattal mostuk. A vizes réteget 1 H vizes nátríum-hídroxíd-oidattal meglűgositottuk, majd metilén-dikioriddal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és- vákuumban betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Fehér, szilárd anyag formájában 1.33 mg címvegyöletet nyertünk.

VRK: .Rf 0,58 (etil-acetát) .

ÍR (nujol, o ^x) : 1703 és 1630 (C=O.) .

^rH-NMR (SMSO-dg) 8 (ppm); 3,45-3,4 (m, 4H) ; 3,3-3,26 (m,

4H) ; 2,84 {m, 1H) ; 1,4 (s, 9H); 0,97 (d, -6H) .

MS (SSZ-i-) : m/z = 257 [MvH]

1- (2 -Metil133 mg 13. intermedier 10 ml vízmentes metilén-dikloríddal készített oldatához hozzáadtunk 900 μΐ trífluor-ecetsavat. Az oldatot 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettök, majd vákuumban betöményí tét. tűk. A maradékot meghígíto-ttuk 10 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldattal, majd kétszer 20 ml etil-ac-etéttal extraháltuk. A. szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és vákuumban bstőményítettük, amelynek ered

Λ.

menyeként olaj formájában 50 mg címvegyöletet nyertünk.

V'RK: Rf 0,12 (etil-aeetát).

IR (CDC1₃, cm*} : 1626 (Oö) .

^H-KMR (CDCI3.) δ (ppm) : 3,7 (széles s, 2Hj ; 3,5 (széles

20)? 2,86 (m, 4H>; 2,78 (m, 1H) ? 1,13 (d, 61-1) .

MS (ES/t) : m/z - 157 íM+Hp', texc-BufciX-4- <K) - [!-(>- [3,5-bisz (trifXuor-metiX) -benzil}

Λ—«Ρ «ΜΛ’Τ-’Ϊ 8 -ΓΛηΐ.1. 2 terc-but.XX-4- {£> - [1- <3?~ [3,5-bisz (trifXvor-metlX) -benzil]

-metil-karbamoil}-2- <I?> — <4~fluor-2-metil-fenil) -4-piperidiX] ~

400 mg 10. intermedier és 15.1,8 mg A^T~ (tero-butoxi-karbonil) .-pipexazín nítrogénatmoszféra alatt 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnai készített oldatát 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettűk. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk

310 mg nátrium-[tríacetoxi-hidrido-boráfe] (1—> reagenst, majd a reakciókeveréket 2.4 órán keresztül 23 °C-on kevertettűk. Az oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, majd vízzel mostuk. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot gyorskroroatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú etíl-acetát/metanol oldószere legyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő termékeket izoláltuk:

1.) 15a. intermedier: 181 mg;

»» ί ·

2.) 15b. Intermedier: 155 mg.

15a. intermedier

	VRK: Rf 0	,35 (8:2 térfogatarányú etil-	acetát/met	anol)	-
	ÍR <nujól	, em *'') : 1703 és 1651 (C-0),
	1K-NMR (b	^SO-dg) 8 (ppm) : 7,91 ís, 1H)	; 7,65 (a,	2H) ;	7,26
(dd,	Ifí) ; 6, 89 (dd, l.H) ; 6,79 (széles t,	IH); 4,73	(dd,	1R í;
4,52	(d, 1H) ;	4,37 (d, 1H) ; 3,25 (m, 6H) ;	3,09 (m,	1H) ;	2,78
( *3 ,	3H) ; 2,37	(széles s, 4H) ; 2,22 (s, 3H)	; 1,86 (m,	1H) ;	1,78
(m,	1H); 1,68	(m, 2H); 1,35 <s, 9H).
	MS (ES/r)	: m/z - 661

15b, 1ntérmédí e3

VRK: Rf 0,14 (8:2 tértogatarányű etil-acetát/metanol) . -1.

I.R (mijei, cm ' ) : 1782 és 1654 (C-0) .

n-NMR (BMSÖ-dg) δ (ppm) : 7,30 (s, 1H); 7,56 (s, (dd, 1H) ; 6,85 18 (dd, 1H) ; 6,73 (.át, 1H) ; 4,59 (d, (d, ÍR); 4,1 (dd, 1H) ; 3,41 (széles m, 1.H) ; 3,21 (széles s, 4H) ; 2,87 (s, 3.H) ; 2,64 (t, 1H) ; 2,5 (m, 1H) ; 2,39 (széles s, 4R) ; 2,3 (s, 38); 1,82 (széles s, l.H); 1,73 (m, 1H); 1,56 (dg, 1H); 1,33 (s, 9fí); 1,33 (q, 1KJ.

MS (ES/*) : m/z ~ 661

Z fi í ; í f

1H); 4,32 [ {Senzíil-oxi) -karboail] -2- (4-fluor-fenil) -2,3-dihxdxo-<* ml 4~metoxi~pir Idill nitrogénatnxoszféra. alatt 900 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készített és előzetesen -23 °C-ra.

hűtött oldatához hozzáadtuk 48,7 ml benzil-(klór-fonalát) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát.

A keveréket 50 percen keresztül ~23 *C~on kevertettök, majd hozzáadtunk 48,7 mi 1 M tetrahidrofurános (4-f iuor-f.eni 1) = -magnézium~bromiö~olda.tGt. Az oldatot egy órán keresztül -.20 ^eC~on kevertettük, ezt követően 20 'C-ra melegítettük, majd hozzáadtunk. 560 ml 10 tömeg%-o.s scsavoldatot. A vizes rési extraháltak, majd a szerves fáié s nátr i w-h i d rogé n-karbonát-ο1da tzes nát ri.um~kioxxd-oidattal mostu k, legesen betöményítettük. A maradékhoz egy óra alatt 20 ^öC-on cseppenként hozzáadtunk. 200 ml cíklohexánt, majd a képződött keveréket előbb 10 percen keresztül szobahőmérsékleten, ezt követően pedig 1,5 órán át ö

teget	1000	ml etil-acetá
zist 6s	30 ml	5 tömegl-cs 'í
tál és	60 0	.ml telített.
végűi :	pedig	vákuumban réí

°Γ-	on keve	rtettük. A képződött	«jr >:	iárd anyagot kiszürv	e fehér,
szi	Járd anyag formájában 51,6 g	cir	nvegyületet nyertünk.
		R ÍDMSO-dg) δ {ppm}:	8,0	5 (d, IHi; 7,4-7,3	(m, 5H) ;
7,2	4 (dd,	2H); 7,15 {t, IH)? 5	,73	íd, IH); 5,29 (d, 1	H); 5,24
idd	1, 2H);	3,25 (dd, IH) ; 2,62 {,	d, :	UH); 2,26 is, 3H).
	MS (E	Ι/Ό : m/z 325· (MJ*.

1— [ (Bedcizxl-οχΐ) -karbon!!] ~2~ (4-fluor-fenil) -piperídin-4-ο® g 16. intermedier 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és előzetesen -72 *C-ta hűtött oldatához nitrogénatmoszféra alatt 80 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 62 ml 1 M vízmentes tetrahxdrofurános- L-selectr ide oldatot. Negyvenöt perccel később az oldatot -30 °C-ra melegítettük, ezt követően *

«ί * «ί ♦ ** XX ξ * * * * cseppenként hozzáadtunk 280 ml. 2 törneg%~os vizes nátrium-hicl·rogén-.karbonát-oldatot, majd az így nyert oldatot háromszor 280 ml etii-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 80 ml vízzel és 80 ml telített, vizes nátríum-klorid-oldattal mostuk, ezt követően szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Halványsárga olaj formájában 2? g -címvegyületet nyertünk.

(DMSO-dg) § (ppm) : 7,26 (m, 78) ; 7,1? {t, 2H) ; 5,53 (széles t, 1H) ; 5,12 (.m, 28); 4,1 (m, 18} ; 3,44 Cm, 18) ; 3,01-2,84 (2dd, 28}; 2,54-2,3 (m.

2— (4-Flnox-feaail) -piperídln~4-on.

g 17. intermediert feloldottunk 300 ml etí1-acetátban, majd az oldathoz nitrogénafcmoszféra alatt hozzáadtunk 6,8 g 10 tömeg%-os palládíum/szén katalizátort. A szuszpenziót 1 atmoszféra nyomáson 3 órán keresztül hidrogéneztük, ezt követően a keveréket Celite’ rétegen szűrtük, majd a szúrietet vákuumban betöményítettük. Ennek eredményeként 10 g nyers 2-(4-fluor-feni1)-piperidín-4~ont nyertük.

g nyers 2-(4~£luor-fenil)-piperidin-4~ont gyorskromatográfiás úton tisztítottunk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú. etil-acetátZciklohexán ---> etil-acetát oldőszergradíenst. alkalmaztunk. Sárga olaj formájában 5 g címvegyületet izoláltunk.

^AH-NMR (DskSO-dg) S (ppm) : 7,43 Cm, 28}; 7,15 <m, 28); 3,86 (dd, 1.H) ; 3,29 Cm, 1H) ; 2,87 (széles s, 1H) ; 2,31 (m, 18);

2,48 (m, .5} (m, ΪΗ)

3,3 g 18. intermedier 50 ml acetonnai készített oldatéhoz szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,6 g t-{ + }-mandulasavat. A re™ a.kci őke véré.két előbb 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 30 percen át ö ‘C-on keverhettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük,· amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 4,4 g címvegyületet nyertünk.

Olvadáspont::	123	-124 °C.
(DMSO-		δ pppzf?	: Olvadáspont:	123-124 °C.
ÍDMSÖ-	dö)	δ (ppm)	: 7,39 (m, 2H)	; 7,35 (d, 2H) ; 7,27
2H); 7,2 (t,	IH)	; 7,11	(t, 2H) ; 4,86	(S, IH); 3,83 {dd,
3,3-2,78 (m,	2H)	; 2,6-2,	35 (m, 2H) ; 2,	3-2,15 (m, 2H) .

-etil > -Ismétli-2es

Π - ÍKS - .i

-hisz í r2?3.mxox—jssSit:x 11 -tenil s -etil f —«#—?»«?>jl»

600 mg 19. intermediert 60 ml. telített., vizes kálium-karbonát-oldattal reagálhattunk, majd a reakcíókeveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk.. A. szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk, majd betőményítettük, amelynek eredményeként 26? mg 2-(4-fluor-fen.il} -piperidin-4-ont nyertünk. 267 mg 2-<4-fluor-fenil}-piperidin-4-on és 8Ö0 pl *'*'* *' * * *1 ml etil-amin nitrogénatmoszféra alatt 9 ml vízmentes metilén-díkloriddal készített és előzetesen 0 *C~rs hűtött oldatához cseppenként hozzáadtuk 205 mg trifoszgén 1 ml vízmentes metílén-dikloriddsl készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 0 ^aC-on kevert ettük, amelynek során a kiindulási vegyület teljes eltűnéséig további 800 pi tríetil-amint és 205 mg trifoszgén adagoltunk a reakclőkeverékhez. Ezt követően a reakció kever ékhez hozzáadtuk 560 mg {1- (A) - [3,5-foisz (trifXuor-metil)-fenil]-etill-fZ-metil-aísin-hidrokiorid és 1 ml J7,//-diizopropi 1-etil-amin 15 ml vízmentes acetonitríl.le.1 készített oldatát. A reakeíókeveréket 16 órán keresztül 7 0 ^eC-on melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hütöttük, majd hozzáadtunk 30 ml etil-acetátot. Az így nyert oldatot háromszor 15 ml 1 M hideg sósavoldattal és háromszor 20 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, majd a szerves fázist szárifőttük és Petöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során elnensként 3:7 térfogatarányú etíi-aoetát/ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek.

eredményeként a következő termékeket .izoláltuk:

3.} 2	: 0a. intermedier:	140 mg sárga	ol	aj;
4.) 2	: 0P. in te rmedi e r:	195 mg sárga	ol	aj .
20a.	intermedier
	VEK: Rf 0,65 (1:1	. térfogatarán	yó	st	il-ecetát/ciki	ohexán}.
	IR (film, cm”1}:	1719 és. 1636	CO	=0}	-
	X.H~NMR (.IMS 0- d g}	δ (ppm}: 8,0	/ :	s,	1H) ; 7,87 (s,	2H) ; 7,3
(dd,	2H.) ; 7,11 (t, , 2	H); 5,19 (m,	oSv i:	3;	3,68 (ja, 1H) ;	3,36 <m,
1H) ;	2,8 (m, 2Hi; 2,	66 (s, 3R) ;	2,	58	(m, 16} ; 2,3	(m, 16} ;

♦ * *

1,59 (d, 3H).

MS (ES/a) : m/z - 491 íhH-H] ⁺ . 20b. intermedier

VRK:	Rf 0,49 (1::	1 térfogatarányú éti.	.1- a cet át / c i k lobé x á n} .
I?í í	film, cm~'L) ;	1/21 és 163	9 (C«O) .
iH-N;	66 <DMSO--d6)	δ (ppit) : 7,	97 (s, 1	H) ; 7,82 (s, 26); 7,	29
(dd, 26};	7,1 (dd, 5	1H5; 5,21 ;	íg, 16);	5,11 (t, 16); 3,6 {	m,
16); 3,46	: (m, 16)·,» 2	,85--2,7 (2 de	l, 26); 2	:,76 (s, 36}; 2,56 (	m,
16}; 2,39	(m, 16}; 1,	54 (d, 36) .
MS ('	ES/+): m./z -	491

<í- (3¾) - (3, 5-3iez (trifluor-mefí1) -fenil] -etil | ->~-mefcil-4- (K) —

.....s.,v,.....srv έ— -(é-acetil-l-piperasinil)~5	~ (4-fl»or~2 -metil-	-fenil)-1-
	&rboxamíd (la.) és
M- {l-~ <3S> - [3,5-bisz (-trífluor-metíl) -fenil] -etil} -K~mef i 1-4- (3) ~
-(é-acetil-l-piperazinii)~S	í- (A.) - (4-fluor-2-a@fci.I-·	-fenil)-1™

120 mg 4a. intermedier, 29,8 mg 1-aeetil-piperazin és 126 mg nátrium-(tria.cetoxi-bídrido-~borátl (1~~) 5 ml vízmentes .1,2-diklór-etánnal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 24 órán át 23- °C-on ke vert ettük. Ezt követően az oldatot 15 ml 5 tömeg%~os vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített, vizes nátrium-kioríd-oldattal mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban beiöményítettük. A maradékot gyorskromatográf í ás úton tisztítottuk, .amelynek során eluensként 7:3 térfogatarányü etil-acetát/metanol o-ldós-zerelegyet « · * * alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő termékeket izoláltuk:

1, ) JKHS) - í 3, 5-foisz (trif luor-metil) -fenil]-etil}-U-metil~4~

- (A) - (.4-aceti 1-1-piperazínil} -2- (8) - (4-f.luor-2-meti.l-fen.il} -l-piperídinkarboxaraíd: 40,0 mg; VEK: Ef 0, 37 (6:4 térfogatarányú etil-acetát/metanol);

2. ) &-{ 1- (A) - [3, 5-bisz (tríf luor-raetil.) -fenil) -etil)-AF-meti 1-4~(5)-(4-acetii-l-piperaz.inil}-2-(E)-(4-fluor~2-metil-fenil)-í-piperidinkarfooxamid; 30,0 mg; VAK: 0,36 (6:4 t ér.fogatarányú. et i .1-acetát /metanol) .

• < 1- (E) - [3, 5~Bisz (trifluor-metil) -fenil] -etil) -jfr-ateti-X-é- (K)

- <4-acefeií-l-piperazinií) -2- (JR) - (4-fluor-S-metil-feníl) -X40,0 mg la. példa szerinti termék 5 ml vízmentes dietil-éterrel, készített oldatához hozzáadtunk 1 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az igy nyert oldatot 30 percen keresztül 23 ''C-oit kevertettük, majd vákuumban betöményítettük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 41,2 mg címvegyüietet nyertünk,

IR (nujol, cm'¹): 3416 (8.8.'} , 1652 £00} .

¹R-NMR (DMSO-d₆) 5 (ppm): 10,35 (széles s, 1H) ; 8,00 (s, ÍR); 7,77 (s, 2.H) ; 7,37 (dd, lü) ; 7,01 (dd, 1H) ; 6,93 (dt,

18}; 5,25 (széles ra, 1H) ; 5,06 (g, 1H) ; 4,44 (széles m, 1H);

3,99 <ra, 18); 3,70-3,45 (ra, 4H); 3,20-2,90 (2ra, 48); 2,15 (ra,

2H); 1,90-1,75 (2ra, 3H); 2,04 (s, 38); 1,57 (d, 38).

ί (SS/ t ·4- Υ m,

30,0 mg Ifo. példa, szerinti termék 5 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához hozzáadtunk 1 ml 1 M dietil-éte~ rés hidrogén-klorid-oidatot. Az igy nyert oldatot 15 percen keresztül 23 °C-on kevertettük, majd vákuumban betöm-ényítettük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 26,5 mg cimvegyöletet nyertünk.

I.R (nujol, cm ^x): 3383 (R.H7), 1650 (¢-0} .

ÍR) ;

5,3

5H) ;

2*1} ;

XH-NMR (DMSO-dg) Ó	(ppm.)	: 11,17		iü) ;	7 is
7, 67 (s, 2H) ; 7,21	(t, 1	H); 6,94	(dd, IH);	6,82	(dt, ÍR) ;
(q, 1*1); 4,4 (széles	d.	IH); 4,1(	} (dd, IH} ;	3,36-	-3,42 (m,
3,10-2,70 (m, 4H);	•7 *7 íl f V <1	(s, 3K}	; 2,43 (s,	3R) ;	2,17 (m.
2,00 (s, 3H); 1,73-3	.,24	(m, 3.Η} ;	1,45 (d, 3H}.

MS ÍSS/-Í-) : m/z ~ 617 (MH-HC1}⁺.

3,9 g 1-acetil-piperazin 17,7 ml. acetonitrillel készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk előbb 7,7 g 4a.. intermediert, ezt követően pedig majd 6,4 g nátrium-[triaceA reakciókéveré két toxí-hídrido-borátj (I—) reagenst. Λ reakciókeveréket 24 órán keresztül, szobahőmérsékleten, kever tett ük, majd 23,1 mi telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidat és 61,6 ml. vízhozzáadásával leállítottuk a reakciót. Az így nyert oldatot vákuumban betöményítettük, majd a maradékhoz hozzáadtunk 208 ml etíl-acetátot. A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget további kétszer 77 ml etil-acetáttal vis-szaextraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, kétszer 118 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, szárítottuk és vá kutasban betöményítettük. Fehér hab formájában és 9,5 g mennyiségben a szín- és antí-diasztereomerek. (közel 1:1 arányú) nyers keverékét kaptuk.

Az intermedier 85,4 g tetrahídrofuránnal készített oldatát hozzáadtuk 0,890 ml. metánszulfonsav 6,1 ml tetrahídrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatához. Beoltást követően a kívánt szín-diasztereomer elkezdett precipitálódni. A képződött szuszpenzíót 3 órán keresztül 0 °Ü-cn keverhettük, majd nitrogénatmoszféra alatt szűrtük. A sznröpogácsáfc 15,4 mi hideg tetrahídrofuránnal mostuk, majd vákuumban 48 órán keresztül +20 “C-on szárítottuk. Fehér, szilárd anyag formájában 4,44 g címvegyületet. nyertünk.

~B~Nk	ÍR (DMSÖ-d6) δ	(ppm):
.1. e s s, itt	;; 7,	68 (széles	s, :
IBj ; 6,82	(m,	1 Ϊ4 ’i - 1. a a j f	1	(q,
(dd, IH) ;	3, 99			1B)
(m, IH);	2,96	(m, IH) ?		2,88
2,36 (s,	3H) ; í	2,30 (s,	3H	\ « i t- Λί

9,52 (	széles s, IH);	7,99
2H); 7,	23 15 (m, IH) ;	8,95
IH); 4	,45 (-széles d,	IH) ;
; 3,65-	3,25 (széles m,	5H) ;

2,79 (m+m, 2H) ? 2,7 3 (s, ,13-2,09 (széles d+bd, 2Ή) ;

szé— (dd,

4,20

3,17

3H) ?

2,01 (s, 3Η); 1,89-1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H). Olvadáspont: 243,--0 ’C.

A vegyületet kristályos formában izoláljuk.

~£Xuor~2-metál-feni!) -10,65- g 1b. példa szerinti termék nitrogénatmoszf'éra alatt

6,5 ml tétrahidro-furánnal készített 23 °C~qs oldatához hozzáadtunk Ö,-Ö6 ml 96 tömeg%-os kénsavat. A szuszpenziót 15 órán keresztül 23 °C—on kevertettük, ezt követően 4 ^&C'-ra hütöttük, további 4 órán át kevertettük, majd szobahőmérsékletre melegítettük. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd IS órán keresztül 23 ^eC-on szárítottuk. Ennek eredményeként 0,681 g cimvegyüietet nyertünk.

	'‘Έ-ΝΜΕ (DMSO-dg) 3 (ppm) :	9, 5 8	{széles s, ÍR); 7,99	(szé
les	a, ÍR); 7,68 {széles s, 2f	υ ; 7,	23 <m, 1H); 6,95 (dd.	1H)
6, 83	(m, 1H) ? 5,31 (q, ÍR); 4,	45 (s:	:éles d, 1H5; 4,20 íd,	1H)
3, 98	(széles m, 1H) ; '3,65—3,30	(szél	. es m, 5H} ;· 3,20-2,70	(szé
les	m; 4H); 2,74 (s, 3Ή); 2,36 (s,	3H); 2,13 (széles d,	1H)
2,08	(széles d, 1.H); 2,02 (s,	3H; ;	1,87 {m, ÍR); 1,72 3	5 (m

1H); 1,46 (d, 3H;.

Olvadáspont: 237,4 ^eC.

A vegyületet kristályos formában izoláljuk.

{1- (J?) ~ [3,5-Bi.sz (trifluor-metil) -feoi.13 -etxl} (S)

- {4-ac@fcil-l-pip@razinil) ~2~ <&) - (4“flao3r-2-matil”fanxl) -1_<CT,_w^_{waw>WCT>ww>wooowuwowwoooooooco}aKoo«fexxxx»x»xxxx»»_Wx>«x»«^^ »_g » »·, «mxx»mxxxxxm«xxx_WX_b^_W»*»>x·

0,6S g 1b, példa szerinti termék nitrogénatmoszféra alatt

6,5 ml tetrahidrofuránnal készített 23 ^cC-os oldatához hozzáadtunk 0,20 g p-toiaolszulfonsav-monohídrótot. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk· 10 ml izooktánt, majd a sznszpenziét 24 órán keresztül 23 °C-on kevertettök. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd 18 órán át 23 ^öC~on szárítottuk, amelynek eredménye-

ként	n rr	g ci-s vegyít dR (DMSO-dg)	ΐ ££ f* θ 8 {	t nyertünk. ppm) : 9,53 (széle	s s,	1H); 8,00 (szé-
les s	, 1H	); 7,68 (azé	les	s, Z.H) ; 7,46 (d,	2H) ;	7,22 {széles m,
1H) ;	7,10	(d, 2H) ; 6,	95	(dd, 1.H) ; 6,82 (m	, 1H)	; 5,30 Cq, 1H);
4,45	{ s zé	les d, 1H);	4,1:	7 (d, 1H); 3,99 {	széle	s m, 5H); 3,65-
-3,05	im,	3H); 3,05-2	,70	(m, 2H) ; 2,73 (s	, 3H)	; 2,35 (s, 3H) ,·
7 97 Λ. f zs. >	(s.	3H) ; 2,12 (:	m, :	l.H); 2,07 (m, 1H)	í 2,1	32 {s, 3H) 1,87

iéi, 1H) ; .1,72 (m, 1H) ; 1,46 (d, 3.H)

-piperidlnkarboxamid—hidroklorld <7b<,)

86,7 rag 10. intermedier, 22 mg 1-acetí 1-piperazin és 67 mg φ φ fc* *

V * * * * ** ? * nátrium-[triacetoxi-hidrido-borátMl—) 5 ml vízmentes 1.,2-dikiór-etánnal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 24 órán át 23 “C-on kevertettük. Ezt követően az oldatot 15 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és lő mi telített, vizes nátríum-kloríd-oldattal mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban betöményitettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 7:3 tér fogat arányú etil-acetát /metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő termékeket izoláltuk:

1.)	.SM	3,5-bisz(trifI	uor-metii)·	-•benzil] -M-metii-4- (A) -	(4-	•ace-
	til	-1-pipere zini1	) -2~ (R)- (4-	- fluor - 2 -metil - fen 1.1) -1	~pí	. jg·
	din	karboxaiai-d: 3 4.	,6 mg (a t <	zvábfoíakban: 1. vegyület);
2.)	&-Í	3,5-bisz(trifi	uor-metil) -	-benzil)-iS-metí 1-4- (5) -	(4-	ace-
	tii	-1-pipere zin ii	) -2- (A) - (4-	-íIuor-2-metiI-fenii) -1	~pi	peri-
	din karboxamid: 19	mg (a tövé	ífobí a kb an: 2, vegyül e t}.

mg 1. vegyület 2 ml vízmentes dietií-éterrel készített oldatához hozzáadtunk 0,5 ml 1 d díetil-éteres hidrogén-kioríd-oldatot. Az így nyert oldatot 30 percen keresztül 23 ^öC-o.n. kevertettük, majd vákuumban betöményitettük, Fehér hab formájában 30 mg cimvegyületet nyertünk.

XR	(nejei, cm : 3395 (h.H'	/ ?	1632 (OO) .
1H-5	(DMSC—dg) Ő (ppm) : .1	.0/	35 (széles s,	1H); '	?, 98	i
les s, .i	LH) ; 7,8 (széles s, 2H)		7,37 (dd, 1H)	; /, ő	(dd,	IBj
6,92 (m,	1H) ; 5,24 (m, 1.H); 4,	57	(d, 1H); 4,4	1 (d,	1«) ;	4, 4
(széles	m, 1H) ; 3,99 (széles m	5, '	XH); 3,8-3,4	(széle	s m,	6H)

X* ♦ X

3,2-2,8 (m, 40); 2,73	(ο, 8γϊ ) , Z, 3·’·:	(2H); 2,23	λ M í diá, z eú ff Uw'
(s, 3fí); 2,17 (Ifí); 1,6	9 (m, IH).
MS (ES/4-) ; m/z - 6!	03 [MB~HC1]\

mg 2, vegyület 5 ml. vízmentes dietil-éterrel készített oldatához hozzáadtunk 1 ml 1 M dietíl-éteres hidrogén-klorid-oldatot. Az így nyert oldatot 15 percen keresztül 23 ’c-on kevertettök, majd vákuumban betöményítettük. Fehér hab formájában 14 mg -címvegyöletet nyertünk,

IR (nujol, cm .3387 (00*), 1652 (C-CO .

^ΛΗ-ΟΜΟ (DMSö-dg) 8 fppm) : 11,77 (széles s, 1H); 7,94 (s,

10) ; 7,58 (s, .20} ? 7,24 (t, 10) ; 6,93 (dd, 10); 6,81 (m, 1.H) ;

4,62 (d, 10); 4,4 (dd, 10} ; 4,35 (d, 1H>; 4,19 (dd, 10}; 3,8-3,4 (m, 40); 3,2-2,? (m, 40) : 3,9-1,25 (m, 60); 2,92 (s, 3tí) ;

2,35 is, 3.0); 2,00 (s, 30).

OS ÍES/+) : m/z « 603 ÍMO-OCl]*, 625 [M-HCil-Na] *.

{1- (R) - (3,5-BA.sz (trifluor—metil) -fenil] -etil} -gg-metii-2 •4- tR, &) - (4-metil-l-piperarini 1) ~1

MflfweMMxidAM0MAMMeoűúMMMooAooAoooooeoNM>Moooooo>MnH0>Moooo0ooovhw&oooc0ewx>MX*MiMiMMwwwuwiMWMAMMwuMWMUMMWMMMMMMi

100 mg 4a. Intermedier, 22 μ! N'-metíl-piperazin és 64 mg nátrium- [triaeetoxí~hidrido---borát) (1----} nitrogénatmoszféra alatt 5 ml vízmentes i,2-diklór-etánnal készített oldatát 6 órán keresztül 23 ^cG-on kevertettök. Ezt követően az oldatot ml 5- tömeg%~-o-s vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd a ί

szerves fázist szárítottuk és vákuumban hetöményitettük. A maradékot gyorskromatográflás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 8:2 térfogatarányű .etil-acetát./metanol ol.dőszergradienst alkalmaztunk. Ennek, eredményeként 57 mg 27-(1- í.R) ~ [3,5-hisz (trifluo.r-met.i 1 ) -fenil] -etil }-27-metí 1-2- (A) - (4-f Iuor-2-raetii-fenil) -4- (S, S) - (4-metíl-l-piperazini 1) -1—piperidinkarboxamidot nyertünk [VRK:. Re 0,2 (8:2 térfogatarányű etil-acetát/metanol) ], amit feloldottunk 2 ml 1 M dieti.l-éteres hidrogén-klor.id-oldatban, majd az oldatot 5 percen .keresztül 23 ’C-on kevertettük. Ezt követően .az oldatot vákuumban foetöményítettük, majd et maradékot 2 ml dietil-éterrel e-ldör-

zsöltük, amí	ilynek eredményeként f	ehér, szilárd anyag formájá-
bán 3	5,4 mg	oímvegyületet	nyertünk	•
	.T. P (nu j	•ol, cm 341	)5 (KH22;	1639 (C-0).
	^H-NMR	{DMSO-dg) δ (r	?pm) : 7,9;	j is, 2H); 7,71 (s, 2H);	7, 67
{ S , ΐ	-H) ? 7,	26 (dd, ÍR) ;	7,15 (d<	1, ÍR}? 6,93 idd, 1H) ;	6,87
(dd,	1H) ; 6	,82 (ra, IH) ;	6,74 (ra.	1H) ; 5,32 (g, 1H) ; 5,16	(g.
1H) ;	4,84 (	ra, 1H) ; 4,12	(dd, ÍR)	; 3, 5-3, 0 (ra, 3fí); 2,69	{s,
3H) ;	2,61 (·	s, 30); 2,32	is, 3H) ;	2,24 (s, 3H) ; 2,13 (s,	3H} ;
2,09	(s, 3H)	; 2,5-1,5 (m,	12H); 1,	50 (d, 3H); 1,4 5 (d, 3R).
	SS (SS/	'+): m/z - 589	(MH~HC.lj'

-m© ti 1-2(4-fInor-S-metil-fenil)-4-(S)-(1-piperazinx

160 mg 4a. intermedier, 6ö mg N- (terc-butoxi-karbonil) * * píperazin és .100 mg nátrium-lfria-cetoxí-hidrido-borátj (l~j nitrogénétmoszféra alatt 12 ml vízmentes 1, 2-diklór-elánnal készített oldatát 24 órán keresztül 23 “C-or kevertettük. Ezt követően az oldatot 20 mi 5 tömegS-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 m.1 telített, vizes nátrium-kloríd-oldatta.l mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyors kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során elnenskénf 1:1 ·-» 7:3 ciklohexán/etil-acetát oldöszergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő te rmé ke két izoláltuk:

1. ) ÍR) - (3, 5-bísz (trifluor-metil) -fenil] -etil)~&~metíi~2- (A) - (4-fluor-2-metii-.fenil) -4- (R.) - (4- {terc-butoxi-karbonil) “l-píperazínil] -i-piperidínkarbozamid: 74 mg; VRK: Rf 0,35 (1:1 térfogatarányú cíklohexán/etíi-acetát) (a továbbra khan: X. vegyül et);

2. ) Af-{ 1- (Rj -(3, 5-bisz (trifluor-metil)-fenilI -etii}-M-metil-2-(A)-(4-fluor-2-metil-feníi)-4-(5)-(4-(fcerc-butoxi-karbonil) “l-píperazínilt-l-píperidinkarbozamid: 48 mg; VRK: Rf 0,19 (1:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát) (a továbbiakban: 2. vegyület);

mg 2, vegyület 3' ml vízmentes .metilén-dikloriddal készített és 0 ^eC-ra hütött oldatához cseppenként. hozzáadtunk 1 mi trifluor-ecetsavat. Az oldatot egy órán. keresztül 0 “C-on, ezt követően egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk ml etii~acetáthan, az oldatot telített, vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk, majd szárítottuk és vá kuumban betömény í0.5 •Φ * k ’

X ♦ «

Χ,« *

φ >« tettük. Az ennek eredményeként kapott 18 mg nyers /7-(1-(71)- [3,.5-bi.sz (trif luor~meti.il -fenil] -éti 11 ~M'~metí1-2- ÍR) - (4-flu~ or-2-met.il-fenil) ~4~ (5) - (1-piperazínil) -1-piperídinkarboxam.idot feloldottuk Imi vízmentes árét 1.1 -éterben, az oldatot ö ®Cra hütöttük, maid hozzáadtunk 220 μΐ 1 M dietii-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakció-keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, ezt követően szűrtük, majd a kiszűrt anyagot s-pentánnal eldörzsöltük. Fehéres, szilárd anyag formájában 15 mg címvegyületet nyertünk.

ÍR (nuj-ol, ca^x): 1653 {C-0>.

	^H-NMR (DMSO-dg) S (ppm): 7,94 {s, IH); 7,59 (s,	2H} ;	7,22
(dd,	1.9} ; 6,89 (dd, 1H) ? 6,77 (m, lh) ; 4,62 Cd, 1H) ;	4,36	Cd,
IH) ;	4,13 (dd, ífí); 3,44 (m, 1H.>; 3,3 (m, IH); 2,9	Cs,	3H) ;
2,67	(m, IH) ; 2,65 (m, 4H); 2,4 (széles m, ÍR) ; 2,34.	(s,	3 .H) ;
1,86	(széles d, IH) ; 1,77 (széles d, IH) ; 1,6 (do,	IH);	1,34

íq, 1H) .

MS {ES/*} : m/z - 561 ÍMB-KCij'd

3?~ [3, S-Sisa; <trifluor-metii) -benzil] (X?) - (4-fluor—2-

120 mg 10. intermedier és 41 pl M-metíl-píperazin nitro-génatmoszféra alatt 2 ml vízmentes 1,2-diklór-etán és 2 ml acetonitri'l elegyével készített oldatát egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverhettük, majd hozzáadtunk 78 mg nátrium- [triacetoxi-hidrido-borát>(1—} reagenst. A reakciókeveréket.

φ»* * * »» ♦.»,* «’ « . ’ t «χ ’ órán keresztül 23 °'C-cn kevertettük, ezt követően az oldatot 10 ml 5 tömegí-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd kétszer 10 ml metilén-díkloriddal extraháltuk. A szerves, oldatokat egyesítettük, 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfíás úton tisztítottuk, amelynek sorén eiuensként 1.:.1 térfogatarányú etíl-acetát/cíklohexán oldás zereiegyet. alkalmaztunk. Ennek eredményeként 115 mg 17-(3, S-bísz (trífluor-metíi)-benzil j -iY-metil-2-(A) - (4-f luor-2-metil-.fenil) -4- (A, 5} - {4-metíl-l-píperaziníl) -l-piperidinkarfooxaraidct izoláltunk [VEK; Rf 0,09 (.1:1 térfogat arányú etil-ecetét/metanol)3, amit feloldottunk 5 ml vízmentes díetíl-éterben, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 ml 1 M dietíl-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakció-keveréket 5 percen keresztül 23 ^ö'C~on kevertettük, majd vákuumban foetöményí” tett-ük. A maradékot 2 ml dlet 1.1 -éterrel eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehéres, szilárd anyag formájában 115 mg címvegyüle te-t nyertönk.

	01 vada s pont.: 2 0 £	i-209 °C	•
	1 IR (nujolr cm )	: 3384	íNÍ-Π , 1645	(C-O).
	(DMSO-dg)	δ (ppffi	Ú: 7,9 (s,	IH; ;	?, 7	(s, IH) ;	7, 5
ÍS,	16) ? 7,4 {s, IH	}; 7,24	(t, IH) ; í	6,95-6,	82	(m, 2H) ;	4,6
id,	IH); 4,59 (d, 1H	}; 4,36	(d, IH); 4,	21 10	ί /4 \ .f	IH) ; 4,1	.9 (d
ÍH)	; 2,93 (s, 3H);	2,37 {s	:, 3H); 2,2	7 is,	3H)	; 3,7-1,	0 (m

7H)

MS ÍES/é); m/z ~ 575 [MtH-zHCíi * * *4 •ί* [3,5-Bisz (triiluor-metíl) -fenil] -etil} -^-meti.X-4[4-(cíklopropil-karbonil)-X·

.] -2 (33

-fluor-S-saekii-geniX) -1inxl] -2- - <4~£Xwör~2“

100 mg 4a. intermedier és 31 mg 12. intermedier nitrogénatmoszféra alatt 5 mi vízmentes 1,2~dikiőr~etán és 1 ml aeetonitril elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük, majd a keverékhez hozzáadtunk 42 mg nátrium-- (triacetoxi-hidrido-borát} (1—) reagenst . A reakciókéveréfcet .24 órán keresztül 23 ®C-on kevertettük, ezt követően az oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, majd vízzel mostuk. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban betöményitettük. A maradékot gyorskromatográfíás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldőszerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő termékeket izoláltuk;

11a. példa; 2 mg; VRK 0,.33. (8:2 térfogatarányú ©til-acetát/metanol) ;

mg; VRK R?? 0,16 (8:2 térfogatarányű etil-acetát/metanol) sr-ti(frifluor«fenxlp

-2Baetíl™4ixl) -l-piperazsinil] -2- (K) - (4-fluor~2“mafciX-f@niX>

mg 11b. példa szerinti termék. 5 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához, hozzáadtunk 40 μΐ 1 Μ· dietii-éteres hidrogén-kiorid-oidatot. A .reakciókeveréket 15 percen keresztül 23 ^ö'C-on. kevertettűk, majd vákuumban be tömény í tettük. Fehér, szilárd anyag formájában 7,2 mg cimvegyüietet nyertünk.

IR (nejei, cm ^): 3395 (Wi*), 1644 (C-0).

1,

H—MMR (DMSO-dg) δ (ppm) ; 10,13 (széles s, In); 8,0 (széles s, Ití); 7,69 (s, 2H) ; 7,23 (m, 1H); 6,96 <ro, 1H) ; 6,84 (m,

18); 5,31 (széles q, 1K); 4,44 (széles m, 29) ; 4,2 (széles d,

1H) ; 3,7-2, 9 (széles m, 5H) ; 2,8 (t, 4H) ; 2,75 (s, 3H) ; 2, 37 (s, 3R); 2,16 (m, 2H); 1,99 (m, 1H); 2,0-1,5 (m, 2R); 1,47 (d,

3H); 0,87 (m, 2H) ; 0,74 (m, 2HÍ .

MS (SS/⁴·) : m/z - 643 (Md-HCl)*,

13. példa (J?) - [3,5-Siax(frifXuor-mefciX) -fenil] -etil} -y-metxX-4- (A) >- < 1- <j£) - [3, 5-hisz < brifluor-mefXX) -feail] -etil > -^mebXX~4- < g) - [4- (2-xaetil-propionil) -l-piperaxinxl] -2- <JQ - (4-fXuor™2 -metil-^rrrrim^n^rrrr_l^mnrrrrrrrrrrrrrrrrrm‘'“**“****^^““*“*^^tÍ*rrrrr“rr~rrrrrrrr‘r r r rr f * ** * * * * * * *^‘ ‘ ^M^WTTnmnTmmriTwirir<<<vw>nnrrLrTnnnAnnnnri~if~u~inf-inririf irrj í »rrirTTrirrinnnnnnr.*fVVVWirinnrinrj'jvinnftnj***PPPPfffÍW»ww«rr<g<an»«>i>»«a<rtújUÍrLrLrÍririrLi

-fea.il) -X-pipevidinkarbo^n^id (13b. )

100 mg 4a. Intermedier és 30 mg 14. intermedier nitrogénΛ

Sí ·> * ’T atmoszféra alatt 5 ml vízmentes 1,2-díkior-etánnai készített oldatát szobahőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük, majd a keverékhez hozzáadtunk 42 mg nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát](1—·} reagenst. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 23 C-on kevertettük, ezt követően az oldatot meghigítottuk etii-acetáttal, majd vízzel mostuk. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 —> 8:2 térfogatarányú etil-aoetát/metanol oldósz.ergradíenst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a következő termékeket izolál1.3a. példa: 15 mg; VRK R^ 0,33 tát/met and) ;

13b. példa: 27,5 mg; VRK R_f 0,25 tát/met ano1).

•'8:2 térfogat arányú etii-aoe(8:2 tér fogat.arányú, etil-ace

14.

, 5-Bá.sz (trifluor~metil} -fenill-efi.il -^-metil-4- (ff) - [4- <2-metil-propíonil} -l-piparmaíl] -2- <2$ - <4-fluor-2-metil-fenil) -1-piperidlnkarbo^amlár-hidrok.lórid

27,5 mg 13b. példa szerinti termék 1 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához hozzáadtunk 60 μΐ 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókever-éket 15 percen keresztül 23 “C-on kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot pentánnal eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 25,8 mg címvegyületet nyertünk.

♦ ♦♦ *

1.9	(nujo	1, cr	n ) : 3395 (NH	), 1641 £C~Ö).
XH-	-NMR (	DM5O	-dg) δ (ppm) :	10,37 (széles s,	IH); 8,	0 (s,
1H); 7,	68 (s,	2H>	? 7,22 (dd, 5	16) ; 6, 94 (dd, IH)	; 6,83	(SZé-
les t,	1H) ;	5,31	(széles q, 1	H), 4,4 6 (szeres i	:n, IH) ;	4,18
(széles	d, 1:	H) ;	4,12 (m, IH) ;	3,6-3,4 (m, 5H) ;	< I 0 ' ? ·* · ?	? £.m,

5Η) ; 2,73 (s, 3H) ; 2, 36 (s, 3H) ; 2,18-2,11 <m, 2H) ; 1,89 (széles -q, 1H) ? 1,73 (g, 1H); 1,4 6 (d, 3H) ; 0,98 (széles s, 6fí) .

, jy-Blme011-4-( {£> -1- [

SO mg 17. példa szerinti terméket nitrogénatmoszféra. alatt feloldottunk 2 mi vízmentes metílén-dikioridfoan, majd az oldathoz hozzáadtunk 74,6 μΐ. trietil— amint és 13,2 mg trífőszgént.. Az oldatot 2 órán keresztül 23 '°C~on kevertettük, majd hozzáadtunk 31,9 pl 3J, N-díl zopropil-etí l-.amínt és 49 μΐ 2 M tetrahidrofurános dimetíl-amin-oidatot. A reakcíókeveréket 18 órán keresztül 23 ’C-on kevertettük, ezt követően 10 ml 1 M sósavoldatra öntöttük, majd kétszer .20 mi etil-acetáttal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és vákuumban betőményítettük. Ennek eredményeként 60 mg N, M-dimetil-4-{ (S) -1- [ (N- (3, 5-bísz (trifluor-metil) -benzil] ~M~metii-- amino.}-karbon!!} -2- (7?) -<4-fluor~2~m.eti.l-f enil} -4-piperidiI}-1-piperezinkarboxamidot nyertünk, amit feloldottunk. 1 mi vízmentes dietil-éterben, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 μ! 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakcíókeveréket 15 φ ♦* percen keresztül 23 ^e€~on kevertettük, majd ví nvltettük. A maradékot oetroléterrel eldörzs eredményeként fehér, szilárd anyag formájában ákuumban betöméöltük, amelynek mg cimvegyületet nyertünk.

ÍR (nu 1HJ; 7,59	jól, cm 5: (DMSÖ-dg) (s, 20); 7,	3382 (N ö (ppm)	H ), 1652 (C-0).
: 10,34 (m, 1H) ;	{széles 6,94 (c	s, ÍR) ; íd, 1H);	?, 95 6,84	(s Cm
2 6	30 í
1H); 4, 63	(d, ÍR); 4	, 36	(d,	1H); 4,	2 (dd,	1H); 3,	6—3, 4	(m
5H); 3,4-3,	I (m, 3H5;	2, S	Π (s	, 3Ή); 2	, / a s s,	6H) ; 2,7	f Cm,	1H)
2,36 (s, 3H	) ; 2,17 (m,	2H	); i.	9-1,65 {	m, 2H).
MS (ES	/+}; m/s ~	632	ÍMH-	HCI}.

16.

(3 _f 5-bisz (trifluor-metil) -benzil] mg 17. példa szerinti terméket nitrogénatmoszféra alatt feloldottunk 2 ml vízmentes- metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 74,6 μΐ trietil-amint és 13,2 mg trifoszgént. Az oldatot 2 órán keresztül 23 ^öC-on kevertettük, majd hozzáadtunk 31,9 μΐ N, iY~dii zopropil-et ii-amint és 4 9 μΐ 2 H tetrah-idrofurános metil-amin-oldatot. A reá keié keveréket 18 órán keresztül 23 C-on kevertettük, ezt követően 10 mi 1 M sósavoldatra öntöttük, majd kétszer 20 ml etil-acetáttal extrahál tűk. A szerves oldatokat egyesítettük, szárítottuk és. vákuumban betöményítettük. Ennek eredményeként 65,3 mg M-metil-4- { (S) -1- [ í/7~ (3,5-hisz (trif'luor-met 11) -benzil j -ú-metíi-amino}-karbonil]-2-(R)-(4~fiuor-2-metii-fenil)-4-piperidil}-1-piperazinkarboxamidot nyertünk, amit feloldottunk. 1 ml vízmentes díetii-éterben, majd az oldathoz 'hozzáadtunk 100 μΐ I M dietil-éteres hidrogén-klorid-oidatot. A reakciókeveréket 15 percen keresztül 23 °C-on kevertettük, majd vákuumban betörnényítettük. A maradékot petroiéterrei eldörzsöltük, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában 55 mg címvegyűletet nyertünk

IR (nujol, om	\) : 3351 (NH+)	, 1652 (CO) .
	(DMSO-d	δ) δ (ppm) : 1	0,35 (széles s,	Ifi) ;	7y	íj s	(s,
IH); 7,59	(s, 2H;;	7,25 20 (m.	1H5 ; 6,94 (dd,	IH) ;	δ f	84	(m,
IH); 6, 68	(szeles	s, 18} ; 4,6-3	íd, IH); 4,36	(d,	IH)	; í	i, 18
(dd, IH); ~	s, 0 (m, ;	IH); 3,6-3,4	(m, 5«) ; 3, 1-2, 9	(m,	4Ή)	í	í, 93
(s, 3H) ; 2	,73 (m.	1H} ; 2,56 (s,	3H) ; 2,36 (s,	3H) ;	Ζ	19	(m,
211) ; 1,9 (m	., IH) ; 1	, 7 (m, IH) .
MS (ES	/+}: m/z	- 618 [MH-.HC.I	•; -

1- {(ff? -1- [ {£?- [3,5-Bisz (trifluor-mebxl) -benzil] ~3I~metil~ami.no} 155 mg 15b. intermedier 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 1 ml trifluor-ecetsavat. Az oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot meghigítottuk 10 ml telített, vizes kálim-karbonát-oldattal, majd kétszer 20 ml metilén-dikloriddal és 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szer szerves oldatokat t ü k.Mara dé k ké n t tünk.

egyes11e t tük, olaj formájában sáritottuk és betöményitet~

104 mg eímvegyületet nyer-

VEK: Rf 0,3	.2 (8	: 2 tér.fogatarán)	fú etil	,-acetát/:	metanol)	*
ÍR (nujol.	-1 cm	): 1653 (C-0)<
XH~NMR (DM£	>O-dg	) δ (ppm): 7,94	(s, IB	:); 7,59	(s, 2H) ;	7 ’·> ·'·> f f
dd, IH) ; 6,89	(dd,	IH); 6,77 (dt,	IH) ; 4	,62: íd,	!H).? 4,3	6 (d,
H) ; 4,13 (dd,	IH.) ;	3,44 (dt, 16);	3,3 (	i.m, IH) ;	2,9 (s,	3H) ;
,67 (m, IH)? 2	, 65	{m, 4 .H) ; 2,4 (s:	zéles ϊ	a, 48.) ; )	2,34 (s,	3H) ;
,86 (széles d,	1.H)	; 1,77 (széles	d, 1H)	; 1,6 (c	lg, IH) ;

(g, ÍR)„

MS (ES/+): m/z *= 561 (MHJ*.

r~2-metál-feni!) -1140 mg 2öa. intermedier, 73 mg l-a.cetil~piperazin és 121 mg nátrium-{tríaoetoxí-hidrído-borátJ (1—) 8 ml vízmentes acétonitrlllel készített oldatát nítrogénatmoszféra alatt 24 órán át 23 C-on kever tét tűk.· Ezt követően az oldathoz hozzáadtunk további nátrium- [triacetoxi-hidrido-borát] (1—)· reagenst, majd újabb egy órán át folytattuk a keverést. Az oldatot meghigitottuk 20· ml etíl-acetáttal, ezt követően 15 ml 5 tömee%-os

-* V * * ♦ vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal és 10 ml telített, vizes nátrium-kloríd-oldattal mostuk, majd a szerves fázist szárítottuk, és vákuumban betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 91: —> 8:2 tér fogat arányú etil-acetát /metanol oldószergradienst alkalmaztunk. A következő termékeket izoláltuk:

18a. vegyület: 4 mg; VEK: Ry 0,48 (8:2 térfogatarányú etil-acet át/me fca. no1};

18b. vegyület: 20 mg; VEK: Ry 0,40 (8:2 térfogatarányú etil-acetát/metanol} .

á?- {1- (JR) - (3,5-foisa (fcxlfluor-met.il) -feníl]-etil} -N-mefcií-4

- <4-&cetíX~l-pipexaziníl> ~2~ (K) - (4~flnox-2-saefc.íl-feníl) ™1 mg 18b. példa szerinti terméket feloldottunk 1 ml vízmentes dietil-éterben, az oldatot. -8 “C-ra höfcöttük, majd hozzáadtunk 0,5 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot. A reakciókeveréket 10 percen át 0 ^cC-on kevertettük, majd szűrtük, A szürletet kétszer 2 ml pentánnal eidörzsöitük, és így

féhér, szilard	anyagként	14,7	mg	-címvegyületet nyer tünk.
1H-RMR (Dl	480-dg) Ó	ppm)	: 3	.0,15 (széles s, 18} ; 7,91 (s
IH) ; 7,68 (s,	X.? > * 7 ~· & Λ, ii > X » f V	Cm,	28)	; 7,01 Cm, 2tí) ; 5,28 Cg, IH)
4,4 (széles d,	18); 4,0	9 {dí	3,	IH); 3,8-3,4 (m, 5H) ; 3:8-2,
(m, 48); 3,1-2	,7 Cm, 48}	; 2,i	11	(s, 38); 2,2-1,8 (m, 4H) ; 1,4
(d, 38}.

MS- ÍES/-H : m/z

6Q3 ÍMH-KÜl;'.

• »*

Ά.

hatóanyag keményítő 1500 ®ikrokrist alyos cellulóz kr os z ka ma 11 ó z -ná t rí um

m.agné z ium-s zt ea rét.

20,0 mg

2.5 mg

200,0 mg

6,0 mg

1.5 mg

A hatóanyagot összekeverjük a további összetevőkkel. A ke verőket zselatin kapszulákba tölthetjük vagy megfelelő pré alkalmazásával tablettákká alakíthatjuk. A tablettákat szoká sós módszerekkel es bevonóanyagokkal bevonhatjuk.

hatóanyag	20,0	mg
iaktóz	200,0	mg
mik.rok.ri stályos ce 1 lulőz	70, 0	mg
Povidone	25,0	mg
kr o s z ka ma 11 ő z -ná t r i um	6, ö	.mg
magnézium-sztearát	j. y	mg

A hatóanyagot összekeverjük a iaktözzal, a mikrokrístályo:

Χ'« · * ♦ ♦

cellulózzal és a kroszkarmellöz-nátríam egy részével. A keveréket egy alkalmas oldószerrel (például vízzel) diszpergáljuk, majd. Poyidone-nai granuláljuk.. Szárítást és aprítást követően a granuláltak összekever jük a megmaradt komponensekkel. A keveréket megfelelő berendezéssel préselhetjük, valamint szokásos módsserekkel és hevonőanyago kka1 bevonhatjuk.

C. Bolus

hatóanyag		2-60 mg/ml
n á t r xnm-pο11fos	>zfát	1,0-50,0 mg/ml
< « .» « X X
χ n 3 e kc.x o s v x z <	J.S.	1 ml-re
A készítményt üvegampni	Iákba vagy fiolákba, valamint gumi-
dugó s f e c skendő kbe c s o	magol	hatgnk, és tcsak a rioiákat) ®ú~
	X V
anyag vagy rém Kupakra1	zarn	atjük le.
S. Infúzió
hatóanyag		2-60 mg/ml
Infúziós oldat	(0,9	%-os 100 ml-re
nátr1um-kior i d	vagy	5 %-os
dextrőz) q.s.
A készítményt üveg	fiola	kba vagy műanyagzacskókba csomagol-

hatjuk.

'1 ( ·~·

A találmány szerinti vegyületeknek az NKi receptor iránti affinitását az NK-| receptor kötés affinitást eljárással határoztuk meg, amelynek során in vitro azt mérjük, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek képesek helyettesíteni a CHO (kínai hörcsög petefészek) sejtmembránokban expresszált rékombináns humán NBj receptorokból származó [3H)-P anyagot (SPj, Az affinitási értékeket a helyettesítő lígandok gátlás! állandójának (Ki) negatív logaritmusaként (pKi) fejezzük ki.

A találmány szerinti vegyületekkel végzett legalább két meghatározás átlagaként kapott pKí értékeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

Példa. pKi

3.

9.

10.

12.

9.36

10,29 / X ·!)

10,13

9, 68

9, 93

9, 94

9, 91

10,00 .10,34

10.36 ) '-í φ* »

A vegyületnek azt a képességét, amelynek révén behatolnak a központi idegrendszerbe és megkötődnek az NKg receptornál, az úgynevezett versenyegér láhéríntésí modell (gerfoil foot tapping model) alkalmazásával határozhatjuk meg [Rupníak and

W i 11 i arss, Eur . J. oz Pharmrcol . (1994)].

Orálisan beadtuk a vegyületet, majd 4 érával később egy S 3 '5 0

ΝΚχ ágonistát (például: deita-aaino-valsril (Pro ,Me~Leu 1-P anyag (7-11) (3 pmol 5 pl-ben iev}} infúzióval közvetlenül az állatok agykamráibs juttattunk. Három percen keresztül folyamatosan rögzítettük az ΝΚχ ágonista {például: -delta-araino-va-

Claims (11)

1. ,. b ,

   g (?- 11)} által kiváltott hátsó láb fc vegyi életnek az NKj agóniata {pél- a •\ r\ ro',8 te-Leu^j -P anyag (7---11) } által e s 3 i 0 %-os gá t .1 á s á h o z szükséges, dózis sa jelenti az Si>50 értéket. A

   vegyületeket alternatív módon sznbkután vagy intraperitonealisan is beadhatjuk.

   A találmány szerinti vegyületek orális beadása esetén nyert reprezentatív eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze,

   Példa száma E'D§e (mg7kg po)

   0,19 * ♦ ·*

   A WO 97/16440. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 47., 49. és 52. példájában ismertetett vegyületek a versenyegér lábéxintési modellben (gerfoll foot tapping model) nem voltak képesek legfeljebb 1 mg/kg dózis esetén behatolni a központi idegrendszerbe, amikor a vegyületeket orális úton 4 órával az előtt adtuk be, hogy beadtunk egy NKI agonistát z · ö 3 X 0 {például: deita-amino-valerii [Pro ,Me—Leu j-P anyag (7-1..1} (3 pmol 5 μΙ-ben iov)}.

   Nem észleltünk semmilyen kedvezőtlen hatást, amikor a versenyegérnek tgerb.il.)' farmakológiai lag aktív dózisokban adtuk be a találmány szerinti vegyületeket.

   φφ ♦ *

   φ.φ· X

   X. Egy (I) általános képletű vegyüiet

   R jelentése jelentése r₂ jelentése r₃ j elenfcése r₄ jelöntése r₅ jelentése

   Rí <X>

   ame1ynek képl et ében jelentése halcgénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; jelentése I~4 szénátomos alkilcsoport;

   hidrogénatom vagy X~4 szénatomom alkilcsoport? jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; jelentése trifIuor-mefcil~csoporfc;

   jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -C-(O)Rg általános képletű csoport?

   jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 .szénatomos ciklo-al ki lesöpört, (1-4 szénatomos alkil) -amino-csopoTt vagy di <1-4 szénatomos alkil) -amino··-csoport;

   értéke. 0, 1, 2 vagy 3; és értéke 1, 2 vagy 3 —, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai.
2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyüiet,, amelyben a piperidingyürüben lévő 2-es helyzetben lévő szénatom a β-konfiguráclóban van.

   ♦ * X «

   ¢. ft* « * « 4

   Φ » * « **»« fr φφφ xx « *
3. 3. Egy '1, vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben ® értéke 1 vagy 2, R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-4 szénatomom alkilcsoport a feniigyü.röben lévő 2-es és/vagy 4-es helyzetben,
4. 4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben n értéke 2, és az A4 csoportok a feniIgyűrűben lévő 3as és 5-ös pozícióban helyezkednek el.
5. 5. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, .amelyben R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport a fenilgyűrőben lévő 2-es és/vagy 4-es helyzetben, az R4 csoportok a feni Igyűrűben lévő 3-as és 5-ös pozícióban helyezkednek el, R₂ jelentése metilcsoport, R₂ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, és R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, izoprop.il-, ciklopropil-karbonil-, acetil-, (metil-amíno) -karbonil- vagy (dimeti.l~ami.no)-karbonil-csoport, m értéke 1 vagy 2, és n értéke 2.
6. 6. A következő vegyületek egyike;

   á^!- ('1- (A) - [ 3, 5-bisz (trif luor-metil) - fenil ] -etil} -á⁷-meti .1.-4- (A) - (4-aceti 1-1-piperezinil) -2- (A) - .(4-fluor~2-metil-feni1)-1-piper1dinkarboxamid?

   /?- {I — (Aj - (3,5-bisz (trifluor-metil) -fenil] -etil j-N-metí 1-4- (3} - (4-acetil-l-piperazin.il) -2- (Aj - (4-fluor-2-metil- f eni. 1} -1 - ρ i p e r i d i n k a r b ox am i d.?

   A-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil1-íFmetil-4-(S)-(4-acetí 1-1-pípera.zinil )-2--- (A) - (4-fluor-2-metí 1-fenil) -1-piperiáinkarboxamid;

   \ * * * χΛ « * 9 * ** (3,5-bisz(trifluor-metil) -benzil] -K-metil-4-(8) - (4-acetíi-l-piperazinil} -2- (8) - (4-fInor-2-metil-fen.il) -1-píperidinkarboxamid;

   8-· {i- (p) ~ [3_Z 5~hisz (trif luor-metil) -fenil] -etil} -N-metxl-2

   - (8) - (4-f luor-2-mef il-f enil] -4-{8, S) - (4-metil-l-piperaz iní1)-1-piperidinkarboxamíd;

   N- {1- (?) - [3,5-bisz (trífluor-metil} -fenil ] -etil)-&~metil~2

   - (8) - (4-f luor-2-metil-fen.il) -4- (S) - (1-piperazínil) -1-píperidinkarbox.amíd;

   8- [3,5-bisz (trí f luor-metil) -benzil]-(i-metil-2- (8) - (4-f lu.ö.r-2;-metiI”f.eníl ) -4-(8, S} - (4-metxl-l-pxperazinil) -1-pxperidínkarboxamxd;

   8- {1- (8) - (3, 5-bisz (trifluor-metil) -fenil} -etil }-,V-met.li-4

   -(5)-[4-(cikiopropxi-karfooníí)-1-piperazínii]-2- (8) - (4- f 1 uor-2-meti 1 -.feni 1) -1 -piperidinkarboxamid;

   {1~ (8) - [3, 5-bisz (trí f luor-metil) -fenil] -etil ) -AT-metil-4·

   - (8) [4 -(ciklopropii-karbonil) -1 -piperezxni 1 ] -2-(8)-(4-fluo r-2-meti1-fen11}-1-pi perí dίnkarto oxami d;

   A^T-{ 1- (8) - (3,5-bisz (trifluor-metil)-fenilj -etíl}-N-metíl-4-(5) -(4-(2-metil-propíonil)-1-piperazinil]-2-(8)-(4-f luor·

   - 2 -me 111 - f eη ί 1) -1 -p í pe r i d ί n kar boxami d;

   ,Af- (1— (8) - (3, 5-foísz (trifluor~met.il) -fenil] -etil) -(V-metí 1-4 -(8)-(4- (2-metil-propionll) -1 -piper az inxl] -2- (8) - (4-f luor· -2-metil-feni1)-1-piperidinkarboxamid;

   8, 8-dímetí1-4-{ (S)-l-((1J~[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil] -N-metíl-amino) -karbon!.!] -2- (8) - (4-f luor-2-meti.i~

   -fenil)-4-piperidil}~í~píperazinkarboxamid;

   ?S. fiWDS ?ö 3ö .145 5

   2011. szeptesőse fi « *« »

   X X « «»» fi fi fi fi fi Λ X * ♦ -er »««r« «»»♦ fi fi fi fi fi fi fi. « áí-meti.l-4~{ i 5) -1- U A- í 3, 5-bisz (trifluor-met.il) -benzil] -K-me 111 - ami no) - ka rbon. i 1 ] - 2 - < R > - {4 ~ f 1 uor - 2 - met i 1 - f en 11) - 4 ~

   -piperidil}-l-piperazinkarboxamid;

   1-((5)-1-(( <7- (3,5-bisz {trif luor-metil) -benzil ) -N-metíi-amino)-karbon!1]-2-(13)-(4-fluor-2-metíi-fenil)-4-piperidil}-piperazin;

   bM 1- (5) ~ (3, 5~bisz (trif luor-me til.) -fenii] -etil} ~b~metii~4 -(5)- (4-acetl1-1-piperezinii) -2- 5} -- {4-f.iuor~.fen.il )-1--—ρ ipe r i di n ka rbo.x.3 mi d;

   1/-(1-(5)-(3,5-blsz (trif luor-me til.) - feni 1) —etil} -b-metil-4 -(R)-<4-acef.i 1-1-piperazin!1}-2-(6)-(4-fluor-fenil)-1- ρ í pe r i d ί n ka r b ο x am i d;

   és gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
7. 7. A-(1-{6}-[3,5-Bisz(trifluor-metii)-fenii]-etil}-N-me~ til-4- (5) - (4-acetil-l-piperazinil} -2--(5) - (4-fínor-2-metii-feníl) -1-piperidinkarboxanúd—metánszuifoná.t.
8. 8, Egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása tachykininek, köztük P anyag és más neurokininek által médiáit állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
9. 9. Sgy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása tachykininek, köztük P anyag és más neurokininek által médiáit állapotok kezelésére történő felhasználásra..
10. 10, Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy vivőanyaggal összekeverve egy 1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.

    '7 6.67 97 DE 90367469

    9637 . szeptesibsr * ¥· * # * * *· > * * * *♦«
11. 11. Eljárás egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására , a z z&2 jelleaezre, hogy {II} általános képletű vegyületet egy alkalmas fém redukálószer jelenlétében egy {111} általános képletű piperazinszármazékkal