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PT1492780E - Derivados 5-substituídos de 1,1-dioxo-1,2,5-tiazolidina-3- -ona como inibidores de ptpase 1b - Google Patents

Derivados 5-substituídos de 1,1-dioxo-1,2,5-tiazolidina-3- -ona como inibidores de ptpase 1b Download PDF

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Publication number
PT1492780E
PT1492780E PT03720412T PT03720412T PT1492780E PT 1492780 E PT1492780 E PT 1492780E PT 03720412 T PT03720412 T PT 03720412T PT 03720412 T PT03720412 T PT 03720412T PT 1492780 E PT1492780 E PT 1492780E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
thiadiazolidin
ylmethyl
trioxo
phenyl
benzyl
Prior art date
Application number
PT03720412T
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Mark Coppola
Charles Francis Jewell Jr
John William Davies
Yu-Chin Li
James Richard Wareing
Donald Mark Sperbeck
Travis Mathew Stams
Sidney Wolf Topiol
Isidoros Vlattas
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1492780E publication Critical patent/PT1492780E/pt

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Description

ΡΕ1492780 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS 5-SUBSTITUÍDOS DE 1,1-DIOXO-l,2,5-TIAZOLIDINA-3--ONA COMO INIBIDORES DE PTPASE 1B" A presente invenção proporciona compostos da fórmula
na qual Li, L2, L3, Qi, Q2, Ri, R2, X, Y e Z têm os significados que conduzem a um composto selecionado do grupo, constituído pelos compostos 5-naftalen-l-ilmetil-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-acetamida; éster de t-butilo do ácido [3- (1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-carbâmico; 5-(4-aminometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona; N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-acetamida; éster de t-butilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-carbâmico; 2 ΡΕ1492780 3-fenil-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzil]-propionamida; 5-(3-iodo-benzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5- (3-nitro-benzil) -1,1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5- (3-amino-benzil) -1, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--fenil]-acetamida; 1.1- dioxo-5-piridin-4-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- -fenil]-butiramida; l-propil-3-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-ureia; éster de metilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico ; ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico; ácido 2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico; 5-(2-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1.1- dioxo-5-piridin-3-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1.1- dioxo-5-piridin-2-ilmetil-l,2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1, 1-dioxo-l, 2,5- -tiadiazolidin-3-ona; 1.1- dioxo-5-tiofenen-2-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; 5-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-amino-2-bromo-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 3 ΡΕ1492780 Ν-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) --fenil]-acetamida; N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--fenil]-metanossulfonamida; N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-metanossulfonamida; 5-(4-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona ácido amino-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-acético; amino-N-propil-2-[2-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidi -2-ilmetil)-fenil]-acetamida; 2-amino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida; 2,2,2-trifluoro-N-{propilcarbamoil-[4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-metil}-acetamida; 2-metanossulfonilamino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida; 2-acetilamino-N-propil-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida; éster dietilico do ácido 2-acetilamino-2-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-malónico; 2-amino-N-propil-3-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida; éster de etilo do ácido 2-acetilamino-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propiónico; ácido fenil-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--acético; 1,l-dioxo-5-fenetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona; 4 ΡΕ1492780 5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-[2 - (2-cloro-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-(4-amino-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 2,2,2-trifluoro-N-{4-[2-(l,l,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-acetamida; N-{4 - [2 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil] -fenil}-butiramida; 1.1- dioxo-5- (2-piridin-3-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin -3-ona; 1.1- dioxo-5-(2-piridin-4-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin -3-ona; ácido 3-fenil-2-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)-propiónico; 5-[2-(3-amino-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona ; 5-(4-aminometil-naftalen-l-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona ; 5-(l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5-ilmetil)-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-metil-l-(3-metil-butil)-lH-benzimidazol-5--ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-isobutoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5 ΡΕ1492780 ácido {(l-butilcarbamoil-3-fenil-propil)-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}--acético; ácido {[butilcarbamoil-(4-etil-fenil)-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético; ácido {[butilcarbamoil-(3-fenoxi-fenil)-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético; ácido {[butilcarbamoil-(4-metoxi-fenil)-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético; ácido {[(2-bromo-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4-- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético; ácido (butilcarbamoil-naftalen-2-il-metil)-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}--acético; ácido {[butilcarbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético; ácido {[ (3-benziloxi-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético; ácido {((E)-l-butilcarbamoil-3-fenil-alil)-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}--acético; ácido N-(l-butilcarbamoil-3-fenil-propil)-N-(4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino--acético; 6 ΡΕ1492780 éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-cloro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-butil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-hidroximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-fenetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de bifenil-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-difluorometoxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 5-(carboxi-difluoro-metil)-tiofenen-2--ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; éster de etilo do ácido [ 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenilmetanossulfonil]-acético; éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilsulfanil]-acético; 5-[4-(3-metil-butilsulfanilmetil)-benzil]-1, 1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster de 2-etil-butilo do ácido 4-(l,l,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de ciclobutilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de ciclopentilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 7 ΡΕ1492780 éster de 2-metil-pentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2,4,4-trimetil-pentilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de ciclo-hexilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 1,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de ciclopentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-metil-butilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-metilsulfanil-etilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-carboximetilsulfanil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 5-nitro-furan-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de piridin-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-hidroximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; ácido (4—{4—[4 — (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoilamino]-butil}-fenil)-acético; ácido (4—{3—[4 — (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoilamino]-propil}-fenil)-acético; éster de 5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; ΡΕ1492780 (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil] -etil} -3-fenil-propionamida; 5-(lH-indol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona; 1,1-dioxo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-1,2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido [4 -(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -fenil]-acético; 5- (4-benzoil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; 5-naftalen-2-ilmetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; 5-[4-(4-metil-pentanoil)-benzil]-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-[3-(2-fluoro-fenoxi)-benzil]-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona; ácido 3-{2-[4-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-etoxi}-benzóico; 1-(3-metil-butil)-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin -2-ilmetil)-lH-quinolin-2-ona; metil-fenetil-amida do ácido 5-(l,l,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico; (2-tiofenen-2-il-etil)-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo -1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico; fenetil-amida do ácido 5-(l,l,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico; 9 ΡΕ1492780 ácido [4 — (2 —{ [5-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-tiofeneno-2-carbonil]-amino}-etil) -fenil] -acético; éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 5-(1, 1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico; éster de isobutilo do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico; isobutil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico; 2-amino-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzil]-acetamida; éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 1,l-dioxo-5-(3-fenoxi-benzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona ácido 3-nitro-4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; 5-(4-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; éster de metilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 5-(4-hidroxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; ácido 5-nitro-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; ácido 5-amino-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; 5-(4-cloro-3-metoxi-5-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5- (2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-metil-2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 10 ΡΕ1492780 5-(3-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1.1- dioxo-5-(3-fenil-propil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5- (4-butoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 1.1- dioxo-5-(2-trifluorometil-benzil) -1,2,5--tiadiazolidin-3-ona; ácido 3-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; ácido 4-[5-amino-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin--2-ilmetil)-fenil]-butírico; 5-(2-metil-3-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-metil-3-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(5-metil-2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-isoindole-1,3-diona; 2-[3- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-isoindole-1,3-diona; 5,5'-[1,4-fenilenobis(metileno)bis[1,2,5--tiadiazolidina-3-ona], 1,1-dióxido; ácido N-[2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-oxalâmico; 5-(3-hidroxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; 5-[5-(4-nitro-fenil)-furan-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5 -tiadiazolidin-3-ona; 11 ΡΕ1492780 5- (4 — fluoro-2-trifluorometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-amino-5-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-amino-4-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-amino-3-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-amino-2-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-amino-5-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 2,2,2-trifluoro-N-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-acetamida; 4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--piridina-2-carbonitrilo; éster de etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-piridina-2-carboxilico; 5- (3,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin -3-ona; 5-(3-amino-5-hidroxi-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(3,5-dimetil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona; éster de etilo do ácido (S)-3-fenil-2-[3-(1,1,4-tri-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-propiónico éster de etilo do ácido (S)-3-fenil-2-[4-(1,1,4-tri-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-propiónico 12 ΡΕ1492780 éster de metilo do ácido 2-amino-5-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de metilo do ácido 2-acetilamino-4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 5- (2-benzil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 5-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 1.1- dioxo-5-(2,4,6-trifluoro-benzil)-1,2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-bromo-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5,5'-[[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bis(metileno)bis[1,2,5 -tiadiazolidina-3-ona], 1,1-dióxido; 5-(4-etilaminometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; ácido 2-acetilamino-4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazoli-din-2-ilmetil)-benzóico; éster de etilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5 -tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico ; 1.1- dioxo-5-[4-(fenetilamino-metil)-benzil]-1,2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-dietilaminometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; éster de benzilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; N-benzil-4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzamida; 5-(5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetil)-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-4-(1, 1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida; 13 ΡΕ1492780 N-(3-metil-butil)-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin -2-ilmetil)-benzamida; ácido (S)-3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin -2-il)-propiónico; ácido (R)-3-fenil-2-(l,l,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin -2-il)-propiónico; éster de benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -fenoxi]-acético; éster de isobutilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de isobutilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de metilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; éster de 4-carboximetoxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 5-(5-aminometil-tiofenen-2-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona; ácido 4—{2—[4 — (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzilamino]-etil}-benzóico; éster de isobutilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; éster de benzilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; N-isobutil-4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzamida; 5-(5-dietilaminometil-tiofenen-2-ilmetil)-1, 1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 14 ΡΕ1492780 ácido 4 — (2 —{ [5-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-etil)-benzóico; éster de metilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de etilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5 -tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico ; éster de isobutilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 5- (4-etoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-dioxo-5-(3-trifluorometil-benzil) -1,2,5--tiadiazolidin-3-ona; éster de 4-carboximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de fenetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-fenilamino-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-(3-metoxi-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilme-til)-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin--2-ilmetil)-benzóico; éster de 2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo -1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2,2,4-trimetil-pentilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilo do ácido 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 15 ΡΕ1492780 éster de (3aR, 4S,5R,6aS)-5-benzoiloxi-2-oxo-hexa--hidro-ciclopenta[b]furan-4-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; ácido 6-{ [5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-hexanóico; 5 —{5 —[(3-metil-butilamino)-metil]-tiofenen-2-ilmetil} -l/l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster de 3-metil-4-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-cloro-4-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 5-[5-(isobutilamino-metil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster de 5-etoxicarbonil-pentilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-(3-cloro-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-m-tolil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-(3-trifluorometil-fenil)-etilo do ácido 4-(1, 1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de etilo do ácido (R)-3-fenil-2-[4-(1,1,4-trio-xo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-propiónico; 5-[4-(benzilamino-metil)-benzil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; éster de 4-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; ácido 4-metil-6-{[5-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin -2-ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-hexanóico; 16 ΡΕ1492780 éster de [4-(metoxicarbonil)-fenil]metilo do ácido 4 - [ (l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzóico; éster de 2-ciclo-hexil-2-metil-propilo do ácido 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-fenoxi-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-trifluorometil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-trifluorometil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-(4-carboxifenil)etilo do ácido 4-[(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzóico; 5-[5-(3-metil-butiril)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 3—[[[4—[(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)metil]benzoil]-oxi]metil]benzóico; 5-[4-(isobutilamino-metil)-benzi1]-1, 1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona; 5-{4-[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-benzi1}-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster de naftalen-l-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; ácido (4—{2—[4 — (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoilamino]-etil}-fenil)-acético; 5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--tiofeneno-2-carboxilico; 17 ΡΕ1492780 éster de 3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-(carboximetil-amino)-2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico; ácido 5-[4-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofeneno-2-carboxilico; 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster de bifenil-4-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-acetilamino-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-benzil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 2-metil-3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; N-(aminossulfonil)-N-[[4-[[(2-feniletil)tio]metil]-fenil]metil]-glicina (metiléster); éster de 3-carboximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-metil-3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzilo do ácido 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico; 18 ΡΕ1492780 éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; éster de 5-metil-2-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de o-tolilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 3-(carboximetil-metil-amino)-2,2-dimetil--propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico; éster de fenilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de 5-isobutilcarbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico; éster de naftalen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; N,N-diisobutil-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzamida; ácido {4—[4— (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il-metil)-benzoil]-piperazin-l-il}-acético; éster de naftalen-2-ilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; éster de isobutilo do ácido 5-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofeneno-2--carboxilico; éster de 5-carbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 5- [4- (4-benzil-piperazina-l-carbonil)-benzil]-1, 1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 19 ΡΕ1492780 éster de 5-(3-fenil-propionil)-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico; éster de 5-benzilcarbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico; 1,l-dioxo-5-fenil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2,4-diamino-fenil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona; éster de metilo do ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-benzóico; ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--benzóico; 5-(4-aminometil-fenil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin--3-ona; éster de metilo do ácido [2-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético; ácido [2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--fenil]-acético; sal de potássio da 5-(2,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo--[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; N-benzil-2-[3-metil-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acetamida; 3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2--il)-benzi1]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona; 5-(4-iodo-fenil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico; ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazoli-din-2-il)-fenil]-propiónico; 20 ΡΕ1492780 (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[4- - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3--fenil-propionamida; (S)-2-acetilamino-3-fenil-N-{(S)-1-(4-fenil--butilcarbamoil)-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)-fenil]-etil}-propionamida; ácido [4- (2 —{ (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propio-nilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--fenil]-propionilamino}-etil)-fenil]-acético; ácido 2 —[4 —(2-benzoilamino-2-{l-carbamoil-2-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etilcarbamoil}--etil)-fenoxi]-malónico; (S)-2- (bifenil-4-sulfonilamino)-N-pentil-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida; (S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-N-(4-fenil-butil)-3--[4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionamida; (S)-2-benzenossulfonilamino-N-pentil-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida; (S)-2-benzenossulfonilamino-N-(4-fenil-butil)-3-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionamida; (S)-2-benzenossulfonilamino-N-(3,3-difenil-propil)-3- - [4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionamida; (S)-2-acetilamino-N-[(S)-2-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-1-(4-fenil--butilcarbamoil)-etil]-3-fenil-propionamida; 21 ΡΕ1492780 (S)-2-benzenossulfonilamino-3-[3-bromo-4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-(4-fenil-butil)--propionamida; (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[3--bromo-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N--pentil-propionamida; e (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3--(1, 1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3--fenil-propionamida; em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção são inibidores de proteina tirosina-fosfatases (PTPases), em particular, os compostos de fórmula I inibem PTPase-1 B (PTP-1 B) e PTPase da célula T (TC PTP) , e por conseguinte podem ser empregues para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase. Os compostos da presente invenção também podem ser empregues como inibidores de outras enzimas caraterizadas com uma região de ligação de fosfotirosina tal como o domínio SH2. De acordo com isto, os compostos de fórmula I podem ser empregues para a prevenção ou tratamento de resistência a insulina associada com obesidade, intolerância a glucose, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos. Os compostos da presente invenção também podem ser empregues no tratamento, prevenção ou controlo de numerosas condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, 22 ΡΕ1492780 aterosclerose, restenose vascular, síndrome inflamatória intestinal, pancreatite, tumores e carcinomas da célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia e outras desordens onde a resistência a insulina está indicada. Em aditamento, os compostos da presente invenção podem ser empregues para tratar ou prevenir cancro, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infeciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Os compostos de fórmula I inibem PTPase-1 B (PTP-1 B) e PTPase da célula T (TC PTP) , e por conseguinte podem ser empregues para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, para a inibição de outras enzimas caraterizadas com uma região de ligação de fosfotirosina tal como o dominio SH2 para a prevenção ou tratamento de resistência a insulina associada com obesidade, intolerância a glucose, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos. Os compostos da presente invenção também podem ser empregues no tratamento, prevenção ou controlo de numerosas condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome inflamatória intestinal, pancreatite, tumores e carcinomas da célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia e outras desordens onde a resistência a insulina está indicada, em adição, para o tratamento ou prevenção de cancro, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infeciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Os compostos de fórmula I inibem PTPase-1 B 23 ΡΕ1492780 (ΡΤΡ-1 Β) e PTPase da célula T (TC PTP) , e por conseguinte podem ser empregues para o tratamento de condições mediadas por atividade de PTPase, para a inibição de outras enzimas caraterizadas com uma região de ligação de fosfotirosina tal como o dominio SH2 para a prevenção ou tratamento de resistência a insulina associada com obesidade, intolerância a glucose, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos. Os compostos da presente invenção também podem ser empregues no tratamento, prevenção ou controlo de numerosas condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome inflamatória intestinal, pancreatite, tumores e carcinomas da célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia e outras desordens onde a resistência a insulina está indicada, em adição, para o tratamento ou prevenção de cancro, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infeciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer composto da presente invenção referem-se a sais formados com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como sais de metal alcalino e alcalino-terroso, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como sais de amónio, tais como sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio e tris(hidroximetil)-metilamónio, e sais com aminoácidos.
De modo semelhante sais de adição de ácido, tais 24 ΡΕ1492780 como aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxilicos orgânicos e ácidos sulfónicos orgânicos e.g. ácido cloridrico, ácido maleico e ácido metanossulfónico, são possíveis com a condição de que um grupo básico, tal como piridilo, faça parte da estrutura.
Derivados pró-fármacos de qualquer composto da invenção são derivados dos referidos compostos que a seguir à administração libertam o composto progenitor in vivo via algum processo químico ou fisiológico, e.g., um pró-fármaco ao ser trazido ao pH fisiológico ou através de ação de enzima é convertido ao composto progenitor. Derivados pró-fármaco exemplares são, e.g., ésteres de ácidos carboxilicos livres e derivados S-acilo e 0-acilo de tióis, álcoois ou fenóis, em que acilo tem um significado conforme aqui definido. São preferidos derivados ésteres farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise sob condições fisiológicas ao ácido carboxílico progenitor, e.g., ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alcenilo inferior, ésteres de benzilo, ésteres mono ou dissubstituídos de alquilo inferior tais como os ésteres de ω-(amino, mono- ou di- alquilamino inferior, carboxi, Alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, os ésteres a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior ou dialquilaminocarbonilo inferior)-alquilo inferior, tais como o éster pivaloiloximetilo, e semelhantes convencionalmente usados na técnica.
Os compostos da invenção dependendo da natureza 25 ΡΕ1492780 dos substituintes, podem possuir um ou mais centros assimétricos. Os diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes são abrangidos pela presente invenção.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados e.g. por ciclização dos compostos da fórmula P9
N N
OR is (H)
O em que Pg é um grupo de proteção de N apropriado tal como 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo ou 2-trimetilsilil--etilo, e Ris é hidrogénio para produzir compostos da fórmula
em que Pg tem um significado conforme aqui definido acima, por tratamento com um agente de acoplamento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC) ou hidrocloreto de l-etil-3--(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) na presença duma base tal como trietilamina (TEA) ou N-metilmorfolina (NMM) num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano (THF) , N,N-dimetilformamida (DMF) ou diclorometano (CH2CI2) . A reação pode ser realizada na presença dum aditivo tal como hidroxibenzotriazole (HOBt). 26 ΡΕ1492780
Os compostos de fórmula II em que Ri5 é um grupo alquilo tal como metilo, etilo ou t-butilo e semelhantes podem ser obtidos analogamente a um procedimento de literatura descrito por L. Ducry, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, Helvetica Chimica. Acta, 82 (1999) 2432-47.
Os compostos de fórmula II em que R15 é um grupo alquilo conforme aqui definido acima pode ser convertido a compostos de fórmula II em que R15 é hidrogénio de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, e.g. compostos de fórmula II na qual R15 é metilo ou etilo podem ser tratados com uma base aquosa tal como hidróxido de sódio ou potássio num solvente orgânico tal como THF, 1,4-dioxano, metanol (MeOH) ou etanol (EtOH) para produzir compostos de fórmula II em que R15 é hidrogénio, ou compostos de fórmula II na qual R15 é t-butilo podem ser tratados com um ácido tal como ácido clorídrico (HC1) ácido trifluoroacético (TFA) num solvente orgânico tal como CH2CI2 ou acetato de etilo (EtOAc) para produzir compostos de fórmula II em que R15 é hidrogénio.
Os compostos de fórmula III em que Pg tem um significado conforme aqui definido podem em seguida ser condensados com uma variedade de álcoois da fórmula HO·"1·3
Li-L^-Q/ (iVa) R,' 27 ΡΕ1492780 em que L3 é - (CHR) s- na qual s é um inteiro de 1 até 3; Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri' , R2' , Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a R2, R2, Z e Qi, respetivamente, sob condições de Mitsunobu, e.g., na presença de reagentes tais como trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo num solvente orgânico tal como THF para formar compostos da fórmula
(V) em que L3 é -(CHR)S- na qual s é um inteiro de 1 até 3; Pg, Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri' , R2' , Z' e Qi1 representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri1 , R2' , Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente.
Alternativamente, os compostos de fórmula V em que L3 é -(CHR) s- na qual s é um inteiro de 1 até 3; Pg, Llr l2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri/ R2/ Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, podem ser obtidos por condensação dum composto de fórmula III em que Pg tem um significado conforme aqui definido com um agente de alquilação da fórmula ΡΕ1492780 28
(Via) em que L3 é -(CHR)S- na qual s é um inteiro de 1 até 3; Lgi representa um grupo separável, tal como um haleto ou um sulfonato, especialmente brometo, cloreto, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato; Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU) num solvente inerte tal como CH2C12, THF ou DMF para produzir compostos de fórmula V.
Os compostos de fórmula III em que Pg tem um significado conforme aqui definido também podem ser acoplados com uma variedade de ácidos borónicos da fórmula
(IVb) em que Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, na presença de um catalisador de cobre tal como acetato de cobre (II) e uma base tal como carbonato de césio (II) (Ce2C03) ou TEA num solvente orgânico tal como THF, 1,4-dioxano ou CH2C12 29 ΡΕ1492780 para produzir compostos da fórmula V em que em que L3 é - (CHR) s- na qual s é zero; Pg, Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2' , Z' e Qi1 representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2' , Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente.
Alternativamente, os compostos de fórmula V em que L3 é -(CHR)S- na qual s é zero; Pg, Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2' , Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, podem ser obtidos por reação dum composto de fórmula III em que Pg tem um significado conforme aqui definido com um composto da fórmula
em que Lg2 representa um grupo separável tal como haleto ou trifluorometanossulfonato, preferivelmente fluoreto ou cloreto; Li, L2, X e Y têm significados conforme aqui definidos ; e Ri\ R2\ Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, usando condições bem conhecidas na técnica ou usando métodos aqui descritos ou suas modificações, e.g., um composto de fórmula III pode ser primeiro tratado com uma base tal como 30 ΡΕ1492780
Ce2C03, ou bis(trimetilsilil)amideto de sódio, litio ou potássio num solvente orgânico inerte tal como THF ou 1,4-dioxano seguido por reação com um composto de fórmula VIb a uma temperatura no intervalo desde a temperatura ambiente (TA) até 110 °C.
Os compostos de fórmula V em que Pg, Li, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri1 , R2' , Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, podem ser convertidos a compostos da fórmula
d*) por remoção do grupo de proteção de N de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, e.g. em particular quando Pg é grupo 4-metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo usando hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carbono num solvente orgânico polar tal como MeOH ou EtOAc, ou por tratamento com um ácido tal como TFA num solvente orgânico tal como CH2C12, preferivelmente na presença dum aditivo tal como t-butildimetilsilano ou trietilsilano, ou em particular quando Pg é o grupo 2-trimetilsililetilo usando um reagente de fluoreto tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio num solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano. ΡΕ1492780 31
Em aditamento, os compostos de fórmula 1' em que
Li, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri' , R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definido; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, podem ser preparados por condensação de compostos da fórmula γχ^ ί,-ΐ-ί-ζ'-α;
(VII) em que Ri5 é um grupo alquilo conforme aqui definido; e In, L2, L3, X, Y, Ri', R2', Z' e Qi' têm significados conforme definido para a fórmula I', com um análogo de cloreto de sulfamoilo da fórmula C1S(0)2NHRi6 (VIII) em que Ri6 é hidrogénio ou alcoxicarbonilo tal como t-butoxicarbonilo ou 2-trimetilsililetoxicarbonilo, na presença de uma base tal como TEA ou NMM num solvente orgânico tal como acetonitrilo (MeCN) , CH2C12 ou THF para formar compostos da fórmula
(IX) R2, z e em que R15, Ri6, Li, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri' , R2' , Z' e Qi1 representam R2, 32 ΡΕ1492780
Qi conforme aqui definidos; ou Ri1 , R2' , Z' e Qi1 são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente.
Os compostos de fórmula VIII em que R16 é alcoxicarbonilo podem ser obtidos por reação de isocianato de clorossulfonilo com o álcool apropriado num solvente orgânico tal como MeCN, CH2CI2 ou THF.
Os compostos de fórmula VII podem ser preparados usando métodos bem conhecidos na técnica ou de acordo com métodos aqui descritos ou suas modificações, e.g., de acordo com o método descrito por Tohru Fukuyama et al., Tet. Lett., 38(33) (1997), 5831-34; ou por reação de aminas da fórmula
r; em que Li, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi, conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, com um acetato da fórmula
Lgi-CH2-C (O) -O-Ris (XI) em que Lgi e Ri5 têm significados conforme aqui definidos, na presença de uma base tal como TEA ou NMM num solvente inerte tal como THF ou 1,4-dioxano. 33 ΡΕ1492780
As aminas de fórmula X podem ser obtidas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, e.g., conforme descrito nas Publicações de Pedido de Patente PCT WO/9946236, WO/9946244, WO/9946268, WO/0119830, WO/0119831, WO/0204458 e WO/0204459, ou usando métodos aqui descritos nos Exemplos, ou suas modificações.
Os compostos de fórmula IX em que R15, Li, L2, L3, X e Y têm siqnifiçados conforme aqui definidos; Ri', R2', Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente; e R16 é alcoxicarbonilo, podem ser convertidos a compostos de fórmula IX em que R16 é hidrogénio de acordo com métodos conhecidos na técnica, ou usando métodos aqui descritos, ou suas modificações, e.g., compostos de fórmula IX em que R16 é t-butoxicarbonilo podem ser tratados com um ácido tal como TFA, não diluido ou num solvente orgânico tal como CH2CI2, ou compostos de fórmula IX em que Ri6 é 2-trimetilsililetoxicarbonilo podem ser tratados com um reagente de fluoreto tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio num solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano para produzir compostos de fórmula IX em que R16 é hidrogénio.
Alternativamente, os compostos de fórmula IX em que R15, Li, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui R2, Z e Qi, definidos; Ri' , R2' , Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri' , R2' , Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente; e R16 é 34 ΡΕ1492780 hidrogénio, podem ser obtidos condensando primeiro as aminas de fórmula X com sulfamida numa solução aquosa e na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHCCh) a uma temperatura elevada, preferivelmente no ponto de ebulição da solução, para produzir compostos da fórmula
(XII) em que Li, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2', Z' e Qi' representam Rlf R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri', R2', Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente. 0 composto de fórmula XII pode em seguida ser convertido ao composto de fórmula IX na qual R26 é hidrogénio pela reação com acetatos de fórmula XI na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente inerte tal como THF ou DMF.
Os compostos de fórmula IX em que R15, R16, Ia, L2, L3, X e Y têm significados conforme aqui definidos; e Ri', R2' , Z' e Qi' representam Ri, R2, Z e Qi conforme aqui definidos; ou Ri' , R2' , Z' e Qi' são grupos convertiveis a Ri, R2, Z e Qi, respetivamente, podem ser ciclizados para formar compostos de fórmula I' usando métodos e condições bem conhecidos na técnica, ou conforme aqui ilustrado nos Exemplos, ou suas modificações.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema I. ΡΕ1492780 35
Esquema I
iígaftdo de fosfina
ή o p5“OH
Sjy ff Ki reação de SSitsomjbtf S- ^ U óa
H«' V" 3^-
Pg-Lg,. base
1 Oesproieçâe
2, Agente de fcMenysfeaçlO
Pd/C H,
Acoplamento
R, Desproteção
têm significados conforme aqui definidos, podem reagir com álcoois da fórmula Pg-OH em que Pg é um grupo de proteção de N conforme aqui definido, sob condições de Mitsunobu, e.g., na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo e um solvente orgânico tal como THF, para produzir compostos de fórmula XIV. Alternativamente, os compostos de fórmula XIII podem ser convertidos a compostos de fórmula XIV por tratamento com um agente de alquilação da fórmula 36 ΡΕ1492780
Pg-Lgi na qual Pg e Lgi têm significados conforme aqui definidos, na presença de uma base tal como DBU num solvente inerte tal como CH2CI2, THF ou DMF. A subsequente reação entre compostos de fórmula XIV e o reagente orga-nozinco XV pode ser realizada na presença de catalisador de paládio (0) tal como acetato de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) e um ligando de fosfina tal como tritolil-fosfina num solvente orgânico tal como DMF para formar compostos de fórmula XVI. Os compostos de fórmula XVI podem ser tratados com um ácido tal como TFA para remover o grupo de proteção t-butoxicarbonilo. As aminas resultantes, ou seus sais de adição de ácido, reagem em seguida com um agente de N-derivatização, tal como um derivado ativado de um ácido carboxilico, um cloroformato, um isocianato ou um cloreto de sulfonilo, na presença de uma base tal como TEA, diisopropiletilamina ou NMM num solvente inerte tal como MeCN, CH2C12, DMF ou THF para se obterem compostos de fórmula XVII em que R17 é -C(0)Rsb/ -C(0)0Rsb/ -C(0)NR4cR5b ou -S(0)2R5b, respetivamente, e R4c e Rsb têm significados conforme aqui definidos. O éster de benzilo pode em seguida ser removido, e.g., por hidrogenação catalítica, para produzir ácidos carboxílicos de fórmula XVIII. O acoplamento dum derivado ativado dum ácido carboxilico de fórmula XVIII com aminas da fórmula HNR4aR5a produz amidas de fórmula XIX em que R4a e R5a têm significados conforme aqui definidos. Finalmente, o tratamento com TFA produz compostos de fórmula I". 37 ΡΕ1492780
Nos processos aqui citados, os derivados ativados de ácidos carboxílicos, e.g., aqueles de fórmula XVIII, incluem cloretos, brometos e fluoretos de ácido, anidridos mistos, ésteres de alquilo inferior, e seus ésteres ativados, e adutos formados com agentes de acoplamento tais como EDCI, DIC, tetrafluoroborato de 0-(1,2-di-hidro-2-oxo--1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurónio e semelhantes. Os anidridos mistos são preferivelmente aqueles de ácido piválico, ou hemiésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tais como análogos de etilo ou isobutilo. Os ésteres ativados incluem, por exemplo, ésteres succinimido, ftalimido ou 4-nitrofenilo. A reação dum derivado ativado de um ácido carboxilico, e.g., aqueles de fórmula XVIII, com uma amina pode ser realizada na presença de uma base tal como TEA, diisopropiletilamina ou NMM num solvente inerte tal como CH2CI2, DMF ou THF. Os ácidos carboxílicos, e.g. aqueles de fórmula XVIII, podem ser convertidos aos seus derivados ativados usando métodos aqui descritos ou suas modificações ou usando métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema II. ΡΕ1492780 38
Esquema II
Os compostos de fórmula I podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema III. 39 ΡΕ1492780
Esquema III
1. Qr(CH2)r-SH, base 2 Desproteção
j»li
Os compostos de fórmula XXII podem ser convertidos a compostos de fórmula XXIII pelo tratamento com um agente de bromação, e.g., ácido dibromo-isocianúrico, num solvente orgânico tal como THF ou 1,4-dioxano. Os compostos de fórmula XXIII podem em seguida reagir com um álcool da fórmula Pg-OH em gue Pg é um grupo de proteção adeguado de N conforme agui definido, sob condições de Mitsunobu, e.g., na presença de trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo num solvente orgânico tal como THF para produzir compostos de fórmula XXIV. Alternativamente, os compostos de fórmula XXIII podem ser convertidos a compostos de fórmula XXIV por tratamento com um agente de alguilação da fórmula Pg-Lg, na qual Pg tem significados conforme aqui 40 ΡΕ1492780 definido e Lgi representa um grupo separável tal como aqui definido, na presença de uma base tal como DBU num solvente inerte tal como CH2C12, THF ou DMF. A reação subsequente com gás monóxido de carbono (CO) na presença de um catalisador de paládio tal como cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) e uma base tal como NaHC03 num solvente orgânico tal como DMF, seguido por tratamento com um agente de redução tal como tetra-hidretoborato de sódio, ou tetra-hidretocianoborato de sódio num solvente inerte tal como THF produz álcoois de fórmula XXV. Os compostos de fórmula XXV podem ser convertidos a compostos de fórmula XXVI em que Lg' representa um grupo separável conforme aqui definido para Lgi, usando métodos bem conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula XXVI podem reagir com tióis da fórmula Qi-(CH2)r-SH em que r é, e.g.r zero ou 1, e Qi é alquilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclilo facultativamente substituído, na presença de base tal como Ce2C03 num solvente orgânico tal como DMF. Os sulfuretos resultantes podem em seguida ser desprotegidos por tratamento com ácido tal como TFA para produzir compostos de fórmula I"".
Em compostos e intermediários de partida que são convertidos aos compostos da invenção duma maneira aqui descrita, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi, são facultativamente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Os grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos são aqueles que 41 ΡΕ1492780 podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo livres sem a estrutura molecular a ser destruida ou outras reações secundárias indesejadas a terem lugar. 0 propósito da introdução de grupos de proteção é proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições usadas para a realização duma transformação química desejada. A necessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular é conhecida dos peritos na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reação.
Os grupos de proteção bem conhecidos que satisfazem estas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres, NY (1973); e Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, aqueles que são inertes para os reagentes e são seus solventes, de catalisadores, agentes de condensação ou outros agentes referidos, respetivamente e/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas (preferivelmente a ou 42 ΡΕ1492780 próximo do ponto de ebulição dos solventes usados), e à pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solventes, catalisadores e condições de reação preferidos são indicados nos Exemplos ilustrativos apensos.
Os compostos e intermediários da invenção também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos de per si.
Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma dum dos possíveis isómeros ou suas misturas, por exemplo, como isómeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, isómeros óticos (antípodas), racematos ou suas misturas. Os isómeros possíveis acima mencionados ou suas misturas estão dentro do âmbito e alcance desta invenção.
Qualquer uma das misturas de isómeros resultantes pode ser separada na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos ou óticos puros, diastereoisómeros, racematos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fracionada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, e.g. pela separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativo, e libertando o composto acídico ou básico oticamente ativo. Os intermediários de ácido carboxílico 43 ΡΕ1492780 podem por conseguinte ser resolvidos nos seus antípodas óticos e.g. por cristalização fraccionada de sais D- ou L- (alfa-metilbenzilamina, cinchonidina, cinchonina, quinina, quinidina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estricnina). Os produtos racémicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, e.g., cromatografia líquida de alta pressão usando um adsorvente quiral. 0 grupo NH da porção 1,1-dioxo-l,2,5-tiadia-zolidin-3-ona, pode ser convertido em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Os sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosamente na presença dum solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. Das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éteres, e.g., éter dietílico. Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes ou outros sais também podem ser usados para purificação dos compostos obtidos.
Os compostos da invenção tendo grupos básicos podem ser convertidos a sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são aquelas adequadas para administração entérica, 44 ΡΕ1492780 tal como oral ou retal, transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, para inibir proteína tirosina-fosfatases, e para o tratamento de condições associadas com atividade de PTPase, em particular, atividade de PTP-1 B e TC PTP. Tais condições incluem resistência a insulina associada com obesidade, intolerância a glucose, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos. Os compostos da presente invenção também podem ser empregues no tratamento, prevenção ou controlo de numerosas condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigli-ceridemia, aterosclerose, restenose vascular, síndrome inflamatória intestinal, pancreatite, tumores e carcinomas da célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia e outras desordens onde a resistência a insulina está indicada. Em aditamento, os compostos da presente invenção podem ser empregues para tratar ou prevenir cancro, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infeciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune. As referidas composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacologicamente ativo da presente invenção, em combinação com um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmacologicamente ativos da invenção são úteis no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade terapeuticamente eficaz em conjunção ou mistura por adição com excipientes ou agentes de suporte adequados para aplicação ou entérica ou 45 ΡΕ1492780 parentérica. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo em conjunto com: a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetil-celulose sódica e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. As composições injetáveis são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de conservação, estabilização, molhantes ou emulsificação, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em aditamento, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respetivamente, e conter cerca de 0,1 até 75%, preferivelmente cerca de 1 a 50%, do ingrediente ativo.
As formulações adequadas para aplicação trans-dérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da invenção com agente de suporte. Os agentes de 46 ΡΕ1492780 suporte vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacolo-gicamente aceitáveis para assistir na passagem através da pele do hospedeiro. Carateristicamente, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma banda compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto facultativamente com agentes de suporte, facultativamente uma barreira de controlo de velocidade para entregar o composto a partir da pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo à pele.
As formulações farmacêuticas contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto da invenção conforme acima definido, quer isolado quer numa combinação com um outro agente terapêutico, e.g., cada um numa dose terapêutica eficaz conforme relatado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem insulina, derivados e miméticos de insulina, secretores de insulina tais como as sulfonilureias, e.g., glipizida e Amaryl, ligandos do recetor de sulfonilureia insulinotrópicos tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida, ligandos de PPARa e/ou PPARy, biguanidas tais como metformina, inibidores de aldose-redutase, inibidores de alfa--glucosidase tais como acarbose, inibidores de glicogénio--fosforilase, GLP-1, análogos de GLP-1 tais como Exendin-4 e miméticos de GLP-1, e inibidores de DPP-IV. Por conseguinte, os métodos de tratamento ou prevenção aqui descritos podem ainda incluir a administração a mamíferos de um segundo composto antidiabético numa quantidade eficaz 47 ΡΕ1492780 para tratar ou prevenir diabetes. De modo semelhante, os métodos de tratamento de diabetes podem incluir a administração de um inibidor da biossintese de colesterol, particularmente um inibidor de (HMG-CoA)-redutase tal como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina, um inibidor de esqualeno-sintase ou ligandos de FX52 e LXR, colestiramina; fibratos; resinas de ligação de ácido da bilis a ácido nicotinico tais como colestiramina, fibratos, ácido nicotinico e aspirina numa quantidade eficaz para melhorar o perfil de lipidos. A combinação dum agente de abaixamento de colesterol, agente anti -hipertensivo ou agente antiobesidade com um inibidor de PTPase, em particular um inibidor de PTP-1B, pode ser benéfica no tratamento ou prevenção de aterosclerose, hipertensão, obesidade e outras condições que muitas vezes estão associadas com diabetes tipo 2. Um composto da presente invenção pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou depois do outro ingrediente ativo, quer separadamente pela mesma ou diferente via de administração ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5 mg e 500 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz dum composto de fórmula I é dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), da massa corporal, idade e condição 48 ΡΕ1492780 individual, da forma de administração e do composto envolvido.
Os compostos da presente invenção são inibidores de PTPases, em particular PTP-1 B e TC PTP, e por conseguinte podem ser empregues para o tratamento de condições associadas com atividade de PTPase, em particular com atividade de PTP-1B e TC PTP, conforme aqui descrito, e.g. resistência a insulina associada com obesidade, intolerância a glucose, diabetes mellitus, hipertensão e doenças isquémicas dos vasos sanguíneos grandes e pequenos, e condições que acompanham diabetes tipo 2, incluindo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, reste-nose vascular, síndrome inflamatória intestinal, pancreatite, tumores e carcinomas da célula adiposa tais como lipossarcoma, dislipidemia e outras desordens onde a resistência a insulina é um componente. Em aditamento, os compostos desta invenção podem ser empregues para tratar ou prevenir cancro, osteoporose, doenças neurodegenerativas e infeciosas, e doenças envolvendo inflamação e o sistema imune.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, e.g. ratos, ratazanas, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g. preferivelmente soluções aquosas, e in vivo entericamente, parentericamente, vantajosamente intraveno- 49 ΡΕ1492780 samente, e.g. as a suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar -3 -9 entre concentrações cerca de 10 molar e 10 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 1 e 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 5 e 100 mg/kg. A atividade de um composto de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou seguindo os métodos bem descritos na técnica (e.g. Peters G. et al., J. Biol. Chem., 275 (2000) 18201-09).
Por exemplo, a atividade inibitória de PTP-1B in vitro pode ser determinada como segue: A avaliação da atividade de PTP-1B humana (hPTP-1 B) na presença de vários agentes é determinada medindo a quantidade de fosfato inorgânico libertado dum substrato fosfopéptido usando um formato de placa de microtitulação de 96 cavidades. O ensaio (100 pL) é realizado num tampão de ensaio que compreende TRIS 50 mM (pH 7,5), NaCl 50 mM, DTT 3 mM à temperatura ambiente. 0 ensaio é tipicamente realizado na presença de dimetilsulfóxido 0,4% (DMSO). Contudo, concentrações tão altas como 10% são usadas com certos compostos fracamente solúveis. Uma reação típica é iniciada pela adição de 0,4 pmol de hPTP-1 B (aminoácidos 1-411) a cavidades contendo tampão de ensaio, 3 nmol do substrato fosfopéptido sintético (GNGDpYMPMSPKS), e o composto de teste. Após 10 min, 180 pL de reagente 50 ΡΕ1492780 malaquite verde (malaquite verde 0,88 mM, molibdato de amónio 8,2 mM, HC1 aquoso 1 N, e Triton X-100 0.01%) são adicionados para terminar a reação. Fosfato inorgânico, um produto da reação de enzima, é quantificado após 15 min como a cor verde resultante da complexação com o reagente malaquite e é determinada como A62o usando um espetro-fotómetro Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SpectraMAX Plus. Os compostos de teste são solubilizados em DMSO 100% (Sigma, D-8779) e diluídos em DMSO. A atividade é definida como a mudança líquida na absorvância e resultante da atividade de hPTP-lB[i-4ii] não inibida menos a de um tubo com hPTP-lB[i_4ii] inativada por ácido. A hPTP-lB[i-4H] é clonada por PCR a partir duma biblioteca de cDNA hipocampal humano (Clonetech) e inserida num vetor pET 19-b (Novagen) no sítio de restrição Ncol. A estirpe BL21 (DE3) de E. coli é transformada com este clone e guardada como uma cultura de estoque em glicerol 20% a -80 °C. Para a produção de enzima, uma cultura de estoque é inoculada em Lb/Amp e posta a crescer em 37 °C. A expressão de PTP-1 B é iniciada por indução com IPTG 1 mM após a cultura ter alcançado um OD6oo = 0,6. Após 4 h, o pélete bacteriano é recolhido por centrifugação. As células são ressuspensas em 70 mL de tampão de lise (Tris 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 5 mM, Triton X-100 0,1%, pH 7,6), incubadas em gelo durante 30 min e em seguida sujeitas a ultrassons (feixes de 4 x 10 s na potência máxima). O lisado é centrifugado a 100 000 x g durante 60 min e o sobrenadante é trocado em tampão e purificado numa coluna de permuta 51 ΡΕ1492780 iónica POROS 20SP seguido por uma coluna de permuta aniónica Source 30Q (Pharmacia), usando eluições de gradiente de NaCl linear. A enzima é combinada, ajustada a 1 mg/mL e congelada a -80 °C. A ligação competitiva ao sitio ativo da enzima pode ser determinada como segue: A ligação ao ligando é detetada pela aquisição de espetros 1H-15N HSQC em 250 yL de PTP-1B[:l_298] 0,15 mM na presença e ausência de composto adicionado (1-2 mM) . A ligação é determinada pela observação de mudanças nos desvios químicos de 1SN- ou 1H-amida em espetros HSQC de duas dimensões na adição dum composto a proteína marcada por 15N. Por causa da edição espetral 15N, nenhum sinal do ligando é observado, apenas sinais de proteína. Por conseguinte, a ligação pode ser detetada em altas concentrações de composto. Os compostos que causaram um padrão de mudanças nos desvios químicos semelhante às mudanças vistas com ligadores ao sítio ativo conhecidos são considerados positivos.
Todas as proteínas são expressas em BL21 (DE3) de E. coli contendo plasmídios construídos usando vetores pET19b (Novagen) . PTP-1Bi_298 rotulada uniformemente com 15N é produzida por crescimento de bactérias em meio mínimo contendo cloreto de amónio marcado com 15N. Todos os passos de purificação são realizados a 4 °C. As células ( — 15 g) são descongeladas brevemente a 37 °C e ressuspensas em 52 ΡΕ1492780 50 mL de tampão de lise contendo Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, DTT 5 mM, pH 8,0 contendo um comprimido de coquetel de protease Completo (livre de EDTA) (Boehringer Mannheim), PMSF 100 μΜ e DNase I 100 pg/mL. As células são lisadas por sujeição a ultrassons. 0 pélete é recolhido a 35 000 x g, ressuspenso em 25 mL de tampão de lise usando um Polytron e recolhido como anteriormente. Os dois sobrenadantes são combinados e centrifugados durante 30 min a 100 000 x g. Diafiltração usando uma membrana MWCO 10 kD é usada para trocar em tampão a proteina e reduzir a concentração de NaCl antes da cromatografia de permuta catiónica. O tampão de diafiltração continha MES 50 mM, NaCl 75 mM, DTT 5 mM, pH 6,5. O sobrenadante solúvel é em seguida carregado numa coluna POROS 2 0 SP (1 x 10 cm) equilibrada com tampão de permuta catiónica (MES 50 mM e NaCl 75 mM, pH 6,5) a uma velocidade de fluxo de 20 mL/min. A proteina é eluida da coluna usando um gradiente salino linear (NaCl 75-500 mM em 25 CV) . As frações contendo PTP-lB's são identificadas e combinadas de acordo com análises SDS-PAGE. PTP-1Bi_298 é ainda purificada por cromatografia de permuta aniónica usando uma coluna POROS 20 HQ (1 x 10 cm) . A combinação a partir da cromatografia de permuta catiónica é concentrada e o tampão trocado em Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 contendo NaCl 75 mM e DTT 5 mM. A proteina é carregada na coluna a 20 mL/min e eluida usando um gradiente de NaCl linear (75— 500 mM em 25 CV) . A purificação final é realizada usando Sephacryl S-100 HR (Pharmacia) (HEPES 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 3 mM, pH 7,5). As amostras de RMN são compostas de PTP-IBi-298 uniformemente marcada com 1SN (0,15 mM) e inibidor 53 ΡΕ1492780 (1-2 mM) numa solução tampão D20 10%/H2 90% bis-Tris-di9 (50 mM, pH = 6,5) contendo NaCl (50 mM), DL-1,4-ditiotreitol-dio (5 mM) e azoteto de sódio (0,02%).
Os espetros de RMN de 1H-15N HSQC são registados a 20 °C, em espetrómetros de RMN Bruker DRX500 ou DMX600. Em todos os experimentos de RMN, os gradientes de campo pulsados são aplicados para produzir a supressão do sinal do solvente. A deteção da quadratura nas dimensões indiretamente detetadas é conseguida usando o método States-TPPI. Os dados são processados usando software Bruker e analisados usando software NMRCompass (MSI) em computadores Silicon Graphics. A atividade de abaixamento de glucose e insulina in vivo pode ser avaliada como segue:
Ratos C57BL ob/ob machos adultos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) na idade de 11 semanas são alojados a seis por gaiola numa sala de ciclo de luz invertido (luz desde 6:00 p.m. até 6:00 a.m. (18:00 h às 06: 00 h) ) e foi-lhes dado acesso a comida para roedor Purina e água ad libitum. No dia 1 amostras de sangue da cauda são tomadas às 8:00 a.m. e os niveis de glucose no plasma são determinados. Os animais são aleatoriamente atribuídos a grupos de controlo e de composto. As médias dos valores de glucose no plasma dos grupos são equiparadas. Os animais são em seguida doseados oralmente com veículo (carboximetilce-lulose 0,5% com Tween-80 0,2%) ou compostos (a 30 mg/kg) em 54 ΡΕ1492780 veículo. Os ratos são doseados diariamente durante um total de 3 dias. No dia 4 são tomadas amostras de sangue basais. As amostras de plasma são analisadas às concentrações de glucose usando um YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) e concentrações de insulina usando um ensaio ELISA.
Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius (° C) . Se não mencionado de maneira diferente, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mmHg (=20-133 mbar) . A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e.g., micro-análise, ponto de fusão (p.f.) e características espectros-cópicas (e.g., EM, IV e RMN). Em geral, as abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.
Exemplo de Referência 1 5-Benzil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. N-Benzil-N-sulfamidoglicina (etiléster)
Uma solução de N-benzilglicina (etiléster) (6,47 g, 34,5 mmol) e TEA (10,47 g, 103 mmol) em MeCN (10 mL) é tratada com uma solução de cloreto de sulfamoílo (3,99 g, 34,5 mmol) em MeCN (20 mL) gota a gota ao longo de 55 ΡΕ1492780 20 min. A mistura é agitada durante 3 h e filtrada. O filtrado é concentrado e o residuo é repartido entre EtOAc e ácido clorídrico (HC1) aquoso 3 N. A camada orgânica é lavada com HC1 aquoso 3 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCl) e seca sobre sulfato de magnésio (MgSCg) . 0 solvente é evaporado para produzir N-benzil-N--sulfamidoglicina (etiléster) na forma dum óleo amarelo: [Μ-1]”= 272. B. 5-Benzil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Hidreto de sódio (9 mg, 0,367 mmol) é adicionado a uma solução do composto A mencionado em título, N-benzil--N-sulfamidoglicina (etiléster) (100 mg, 0,367 mmol) em THF seco (5 mL) sob atmosfera de N2. A mistura é agitada à TA (temperatura ambiente) durante 3 dias. A mistura é acidificada com HC1 3 N em EtOAc. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado por LC-MS cromatografia de inversão de fases preparativa C8 usando MeCN 5% -► 100% em água ao longo de 13 min para produzir 5-benzil-l,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [Μ-1Γ = 225.
Exemplo 2 5-Naftalen-l-ilmetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
56 ΡΕ1492780 A. N-(1-Naftilmetil)glicina (etiléster)
Uma solução de 1-aminometilnaftaleno (2,15 g, 13,6 mmol) e TEA (1,65 g, 16,3 mmol) em CH2CI2 (50 mL) é tratada com bromoacetato de etilo (2,28 g, 13,6 mmol) gota a gota ao longo de 90 min. A mistura é agitada à TA durante 3 h e lavada com água. A camada orgânica é seca sobre MgSCU anidro e concentrada. O resíduo é sujeito a cromatografia flash sobre gel de sílica usando CH2CI2 -► MeOH 1% em CH2CI2 como eluente para produzir éster de etilo de N-(l-naftil-metil)-glicina na forma dum óleo amarelo: [M+l]+ = 244. B. N-(1-Naftilmetil)-N-sulfamidoglicina (etiléster)
Uma solução do composto A mencionado em título, N-(1-naftilmetil)glicina (etiléster) (870 mg, 3,58 mmol) e TEA (1,09 g, 10,7 mmol) em MeCN (10 mL) é adicionada gota a gota ao longo de 10 min a uma solução de cloreto de sulfamoílo (825 mg, 7,15 mmol) em MeCN (10 mL). A mistura é agitada durante 16 h e o solvente é evaporado. O resíduo é repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca sobre MgSCU e concentrada. O resíduo é sujeito a cromatografia flash sobre gel de sílica usando MeOH 5% em CH2C12 como eluente para produzir o N-(1-naftil-metil)-N--sulfamidoglicina (etiléster) na forma dum óleo límpido: [M+l]+ = 323. C. 5-Naftalen-l-ilmetil-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazoli- din-3-ona
Uma solução do composto B mencionado em título, N-(1-naftilmetil)-N-sulfamidoglicina (etiléster) (180 mg, 57 ΡΕ1492780 0,558 mmol) em 5 mL de EtOH é tratada com NaOH aquoso 1 N (0,67 mL) e a mistura é agitada durante 1 h à TA. O precipitado resultante é filtrado, lavado com EtOH e seco para dar 5-naftalen-l-ilmetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazoli-din-3-ona na forma do sal de sódio: [M-l]- = 275.
Exemplo 3
Os exemplos seguintes são preparados analogamente aos Exemplos 1 e 2 usando materiais de partida apropriadamente protegidos e condições de reação padrão.
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 3-1 N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzi1]-acetamida [M-l]" = 296 3-2 éster de t-butilo do ácido [3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-carbâmico [M-l]" = 354 3-3 5-(4-aminometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ~ = 254 3-4 N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-acetamida [M-l]' = 296 3-5 éster de t-butilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-carbâmico [M-l]' = 354 3-6 3-fenil-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-propionamida [M-l]- = 386
Exemplo 4 5-(3-Iodobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
o 58 ΡΕ1492780 A. Amida do ácido N-(3-iodobenzil)glicina-N-sulfónico t-Butanol (0,354 mL, 3,7 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução agitada de isocianato de clorossul-fonilo (0,322 mL, 3,7 mmol) em 46 mL de CH2CI2 a 0 °C sob uma atmosfera de árgon. Após 1,5 h, uma solução de éster de t-butilo do ácido (3-iodo-benzilamino)-acético (1,07 g, 3,08 mmol) e TEA (1,55 mL, 11,1 mmol) em 46 mL de CH2CI2 é adicionada. Quando HPLC de uma pequena aliquota revela o desaparecimento completo da amina (menos de 2 h) 100 mL de HC1 aquoso 1 N é adicionado à reação. A mistura reacional é extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas pela passagem através de uma pequena coluna de sulfato de sódio (Na2S04) , e evaporadas para darem um óleo límpido. Este é purificado por cromatografia sobre gel de sílica numa coluna de 35 g de RediSep com CH2CI2 como eluente. As frações puras são combinadas e concentradas para darem um produto intermediário que é dissolvido em 6 mL de TFA e agitado durante 2 h. O ácido é removido por evaporação num Savant SpeedVac para produzir amida do ácido N-(3-iodobenzil)-glicina-N-sulfónico na forma dum sólido branco: [M-l]~ = 369. B. 5-(3-Iodobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona
Uma solução do composto A mencionado em título, amida do ácido N-(3-iodobenzil)glicina-N-sulfónico (459,2 mg, 1,24 mmol) em 12,4 mL de DMF é adicionada gota a 59 ΡΕ1492780 gota ao longo de um período de 10 min a uma solução de diisopropilcarbodiimida (0,194 mL, 1,24 mmol) em 12,4 mL de CH2CI2. Após um adicional de 1,75 h, a mistura reacional é devidida em dois frascos de cintilação de 40 mL e evaporada durante a noite num sistema Savant SpeedVac. Uma tentativa de purificação usando uma coluna flash de gel de sílica com 35 g de RediSep com gradiente de EtOAc 20% em hexano até EtOAc 100% ao longo de 30 min falhou, e o produto é recuperado da coluna por eluição com MeOH 10% em CH2CI2. Este material é concentrado e purificado via HPLC de inversão de fases usando um gradiente de MeCN desde 10% até 90% em água ao longo de 5 min. As frações contendo o produto limpo são evaporados num sistema Savant SpeedVac e 5- (3-iodobenzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona é obtida na forma dum sólido branco: mp = 101-103 °C; [Μ—1] = 351.
Exemplo 5 5-(3-Nitrobenzil)-1,1-dioxo-(1,2,5)tiadiazolidin-3-ona o
o A. 3-Nitrobenzilo sulfamida
Uma solução de hidrocloreto de 3-nitrobenzil--amina, (1,89 g, 10,0 mmol) em água (10 mL) é tratada com NaHCCb (840 mg, 10,0 mmol) e sulfamida (960 mg, 10,0 mmol). A mistura é aquecida em refluxo durante 5 h. A mistura 60 ΡΕ1492780 arrefecida é acidificada até pH 2 com HC1 aquoso 1 N e o precipitado é filtrado, lavado com água e seco sob vácuo a 50 °C para produzir 3-nitrobenzilo sulfamida na forma dum sólido acastanhado: [M-l]~ = 230. B. Éster de metilo do ácido N-(3-nitrobenzil)-N--sulfamidoacético
Hidreto de sódio (21 mg, 0,865 mmol) é adicionado a uma solução do composto A mencionado em titulo, 3-nitrobenzilo sulfamida em DMF seca (5 mL) sob N2 e a mistura é agitada durante 20 min. Bromoacetato de metilo (132 mg, 0,865 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à TA durante 4 h. O solvente é evaporado e o residuo é repartido entre EtOAc e solução aquosa saturada de cloreto de amónio (NH4C1) . A camada orgânica é evaporada e o residuo é sujeito a cromatografia flash sobre gel de silica usando MeOH 3% em CH2CI2 como eluente para produzir o éster de metilo do ácido N-(3-nitrobenzil)-N-sulfamidoacético na forma dum óleo limpido: [M-l]~ = 302. C. 5-(3-Nitrobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona
Bis(trimetilsilil)amideto de potássio (30 mg, 0,148 mmol) é adicionado a uma solução do composto B mencionado em titulo, éster de metilo do ácido N-(3--nitrobenzil)-N-sulfamidoacético em THF seco sob atmosfera de N2. A mistura é agitada à TA durante 16 h, acidificada até pH 1 com HC1 aquoso 1 N e evaporada até à secura. O 61 ΡΕ1492780 resíduo é purificado por LC-MS cromatografia de inversão de fases preparativa C8, MeCN desde 5% até 100% em água ao longo de 13 min, e seco por congelação para produzir 5 —(3 — -nitrobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [Μ—1] = 270.
Exemplo 6 5-(3-Aminobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A uma solução do composto C mencionado em título no Exemplo 5, 5-(3-nitrobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazoli-din-3-ona (30 mg, 0,11 mmol) em EtOH (5 mL) é adicionado paládio sobre carbono (10 mg) e a mistura é agitada sob 1 atm de hidrogénio durante 1 h. O catalisador é removido por filtração através dum tampão de Celite que é lavado com MeCN/água (1:1) (20 mL) . Os solventes são evaporados para produzirem 5-(3-aminobenzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin--3-ona na forma dum sólido castanho: [M-l]“= 240.
Exemplo 7 N-[3-(1,1,4-Trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)fenil]acetamida
62 ΡΕ1492780
Uma solução do composto mencionado em título do Exemplo 6, 5-(3-aminobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona (10 mg, 0,041 mmol) em ácido acético (AcOH, 5 mL) é tratada com anidrido acético (85 mg, 0,83 mmol) e agitada à TA durante 72 h. A mistura é agitada com água durante 2 h, em seguida concentrada até à secura. A mistura crua é purificada por LC/MS para produzir N-[3-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)fenil]acetamida: [M-l]“ = 282.
Exemplo 8 À. 4-Metoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico 4-Metoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico (metiléster) (3,03 g, 10,5 mmol, preparada analogamente ao procedimento da literatura conforme descrito por L. Ducry, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, Helvetica Chimica. Acta, 82 (1999) 2432-47) é dissolvida em 80 mL de 1,4-dioxano, em seguida são adicionados 20 mL de água, seguido por 21 mL de solução aquosa 1 N de NaOH. Após 40 minutos, o 1,4-dioxano é evaporado, e o restante da solução aquosa é extraída com Et20. A solução aquosa é acidificada com solução aquosa 1 N de HC1 e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada até à secura dando 4-metoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico: [M-l]~ = 273. B. 2-(4-Metoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona O composto A mencionado em título, 4-metoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico (2,51 g, 9,2 mmol) 63 ΡΕ1492780 é dissolvido em 160 mL de THF, em seguida HOBt (1,41 g, 9,2 mmol) é adicionado e agita-se até estar dissolvido. EDCI (1,76 g, 9,2 mmol) é adicionado e agitado durante 10 min, seguido pela adição de TEA (1,42 mL, 10,2 mmol). A reação é agitada durante 16 h, em seguida concentrada. O resíduo é repartido entre HC1 aquoso 1 N e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água salgada e seca sobre Na2SC>4 anidro. A filtração seguida por evaporação dá um óleo que solidifica em repouso. Isto é dissolvido em EtOAc quente, concentrado até 20 mL, filtrado para remover sólidos e cromatografado sobre gel de sílica com EtOAc 40% em hexanos para produzir 2-(4-metoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-3-ona na forma dum sólido branco: mp = 111-113 °C; [Μ-1Γ = 255. C. 2-(4-Metoxibenzil)-1,l-dioxo-5-piridin-4-ilmetil--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto B mencionado em título, 2-(4-metoxibenzil) -1, 1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona (128 mg, 0,5 mmol), 4-hidroxipiridina (109 mg, 1 mmol) e trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) são postos num pequeno recipiente de reação sob árgon e dissolvidos em 10 mL de THF. Esta solução é agitada num banho de gelo/água e azodicarboxilato de dietilo (174 mg, 1 mmol) diluído com um volume igual de THF é adicionado gota a gota à solução fria agitada. A reação é deixada a agitar 16 h enquanto o banho de gelo lentamente aquece até à TA. 0 solvente é evaporado no evaporador rotativo, em seguida o resíduo é recebido numa 64 ΡΕ1492780 quantidade mínima de CH2C12 e cromatografado numa coluna de gel de sílica de RediSep de 10 g, usando um gradiente desde 1 até 5% de EtOAc em CH2C12 ao longo de 15 a 20 min para produzir 2-(4-metoxibenzil)-1,l-dioxo-5-piridin-4-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: [M+l]+ = 348. D. 1,l-Dioxo-5-piridin-4-ilmetil-l,2,5-tiadiazoli- din-3-ona O composto C mencionado em título, 2-(4-metoxibenzil) -1,l-dioxo-5-piridin-4-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona (73 mg, 0,21 mmol) numa mistura de TFA (4,75 mL) e trietilsilano (0,25 mL) num frasco de cintilação de 20 mL com tampa polivedante é aquecida num 80 °C banho de óleo durante 16 h. Os solventes da reação são removidos por evaporação durante a noite num sistema Savant SpeedVac. Isto dá um sólido branco o qual é dissolvido em água, filtrado através dum disco de filtro de PTFE de 0,45 micrómetros, e a água é removida por liofilização para dar 1,l-dioxo-5-piridin-4-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal TFA na forma dum sólido branco amorfo: [M+l]+ = 228.
Exemplo 9 5-(4-Aminobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
65 ΡΕ1492780 A. 2,4-Dimetoxibenzilamida do ácido glicina-N--sulfónico 2,4-Dimetoxibenzilamida do ácido glicina-N-sul-fónico (metiléster) (14,9 g, 47,0 mmol, preparada analogamente ao procedimento da literatura conforme descrito por L. Ducry, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, Helvetica Chimica. Acta, 82 (1999) 2432-47) é dissolvida em 100 mL de 1,4-dioxano, em seguida 94 mL de solução aquosa 1 N de NaOH são adicionados. Após 120 min, o 1,4-dioxano é evaporado no evaporador rotativo, e a restante solução aquosa é extraída com Et20. A solução aquosa é acidificada com HC1 aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre MgSCq anidro, filtrada e evaporada até à secura dando 2,4-dimetoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico: [M-l]~ = 303. B. 2-(2,4-Dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona 0 composto A mencionado em título, 2,4-dimetoxi-benzilamida do ácido glicina-N-sulfónico (14,3 g, 47,0 mmol) é dissolvido em 300 mL de THF, em seguida HOBt (7,20 g, 47,0 mmol) é adicionado na forma de um sólido e agitada até estar dissolvida. EDCI (9,01 g, 47,0 mmol) é adicionado na forma de um sólido e agitado durante 10 min, seguido pela adição de TEA (7,20 mL, 51,7 mmol). A reação é agitada durante 16 h, em seguida concentrada. O resíduo é repartido entre HC1 aquoso 1 N e EtOAc, e a camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro. A filtração seguida por 66 ΡΕ1492780 evaporação dá um óleo que solidifica em repouso. Este é dissolvido em EtOAc quente e sujeito a cromatoqrafia flash sobre gel de silica com EtOAc 40% em hexanos para produzir 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [M-l]“ = 285. C. Éster de t-butilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxibenzil) -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]fenil}-carbâmico 0 composto B mencionado em titulo, 2-(2,4-di-metoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (98 mg, 0,34 mmol) e éster de t-butilo do ácido (4-hidroximetil-fenil)carbâmico (153 mg, 0,68 mmol) e trifenilfosfina (180 mg, 0,68 mmol) são dissolvidos em THF (10 mL) com agitação sob uma atmosfera de árgon. A reação é arrefecida num banho de gelo/água e azodicarboxilato de dietilo (0,107 mL, 0,68 mmol) dissolvido em THF (0,107 mL) é adicionado gota a gota. Após 16 h, o solvente é evaporado e o residuo é recebido numa quantidade minima de CH2CI2 e cromatografado sobre gel de silica com um gradiente desde 1 até 5% de EtOAc em CH2CI2 ao longo de 15 min para dar o éster de t-butilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibenzil)- -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}--carbâmico na forma de um óleo: [M+NH4]+ = 509. D. 5-(4-Aminobenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona A uma solução do composto C mencionado em titulo, éster de t-butilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibenzil)- 67 ΡΕ1492780 -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]fenil}carbâmico (20 mg, 0,041 mmol) em CH2CI2 (1 mL) é adicionado TFA (1 mL) . A reação é agitada à TA durante a noite. Na adição a reação vira para cor de rosa claro, progredindo para púrpura escura após a noite. O solvente é evaporado e o residuo é recebido em 2 mL de MeCN/água (50/50) . Este é filtrado através dum filtro de membrana de PTFE de 0,2 micrómetros e o filtrado é recolhido. MeCN é removido sob pressão reduzida e a água via liofilização para dar 5 — (4 — -amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de TFA na forma duma espuma amarela: [M-l]“ = 240.
Exemplo 10
Os exemplos seguintes são preparados analogamente aos Exemplos 8 e 9 usando materiais de partida apropriadamente protegidos e condições de reação padrão.
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 10-1 N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-butiramida [Μ-1Γ=310 10-2 l-propil-3-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-ureia [M-l]“=325 10-3 éster de metilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=283 10-4 ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]“=269 10-5 ácido 2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=269 10-6 5-(2-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [Μ-1Γ=239 10-7 1,l-dioxo-5-piridin-3-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]“=226 10-8 1, l-dioxo-5-piridin-2-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]“=226 ΡΕ1492780 68 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 10-9 5-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=241 10-10 1,l-dioxo-5-tiofenen-2-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=231 10-11 5-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=255 10-12 5-(4-amino-2-bromo-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=318 10-13 N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida [M-l] ”= 282 10-14 N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-metanossulfonamida [M-l] ”=318 10-15 N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-metanossulfonamida [M-l] ”= 332 10-16 5-(4-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=239 10-17 ácido amino-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acético [M-l] ”=298 10-18 2-amino-N-propil-2-[2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida [M-l] ”=339 10-19 2-amino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida [M-l] ”=339 10-20 2,2,2-trifluoro-N-{propilcarbamoil-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-metil]-acetamida [M-l] ”=435 10-21 2-metanossulfonilamino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida [M-l] ”= 417 10-22 2-acetilamino-N-propil-3-[4-(1,1, 4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida [M+H]+=397 10-23 éster dietílico do ácido 2-acetilamino-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-malónico (mp=197 °C) 10-24 2-amino-N-propil-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida [M-l] ”=353 10-25 éster de etilo do ácido 2-acetilamino-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propiónico [M-l] ”=382 10-26 ácido fenil-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-acético [M-l] ”=269 ΡΕ1492780 69 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 10-27 1,l-dioxo-5-fenetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=239 10-28 5-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-1,1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=260 10-29 5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=299 10-30 5-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=273 10-31 5-[2-(4-amino-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=254 10-32 2,2,2-trifluoro-N-{4-[2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-acetamida [M-l] ”=350 10-33 N-{4-[2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-butiramida [M-l] ”=32 4 10-34 1,l-dioxo-5-(2-piridin-3-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=240 10-35 1,l-dioxo-5-(2-piridin-4-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=240 10-36 ácido 3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-triodiazolidin-2-il)-propiónico [M-l] ”=283 10-37 5-[2-(3-amino-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=254 10-38 5-(4-aminometil-naftalen-l-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”= 304
Exemplo 11 5-(l-Etil-2-metil-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-l- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
70 ΡΕ1492780 A. Ácido 4-etilamino-3-nitro-benzóico A uma suspensão de 1,85 g de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico (10 mmol) em 25 mL de MeOH é adicionado 20 mL de etilamina (2,0 M em THF). A solução amarela resultante é agitada a 75 °C durante 5 h em seguida à TA durante 48 h. O solvente é removido sob pressão reduzida, em seguida água é adicionada ao resíduo. A suspensão laranja resultante é acidificada com HC1 aquoso 2 N e o precipitado amarelo é recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo para dar o ácido 4-etilamino-3-nitro-benzóico: m.p. = 233-236 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,83 (s, 1H) , 8,61 (d, J = 1,84, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 7,12 (d, J = 9,2, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,23 (t, 3H); [M-l]" = 209. B. Ácido 3-amino-4-etilamino-benzóico
Uma solução de 1,56 g (7,4 mmol) do composto A mencionado em título ácido 4-etilamino-3-nitro-benzóico em 60 mL de THF/água (2:1) é hidrogenada a 20 psi sobre 300 mg de níquel de Raney durante 18 h. O catalisador é removido por filtração através de Celite e o solvente é removido sob pressão reduzida para dar o ácido 3-amino-4-etilamino--benzóico na forma dum sólido escuro. Este material é usado como tal no passo seguinte. C. Ácido l-etil-2-metil-lH-benzoimidazole-5-carbo-xílico
Uma mistura de 1,4 g (7,7 mmol) do composto B mencionado em título, ácido 3-amino-4-etilamino-benzóico e 71 ΡΕ1492780 15 mL (104 mmol) de ortoacetato de trietilo em 20 mL de EtOH é refluxada durante 7 h. A mistura reacional é deixada arrefecer até à TA e o sólido precipitado é recolhido por filtração, lavado com EtOH (2x), em seguida com éter metilico e t-butilico (MTBE) e seco em vácuo para dar o ácido l-etil-2-metil-lH-benzoimidazole-5-carboxílico na forma dum sólido cinzento: mp >250 °C; 1H-NMR (DMSO-de) δ 12, 65 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,59 (d 8,46, 1H) , 4,26 (q, 2H), 2,57 (s, 3H), 1 , 30 (t, 3H); = 203. D. Éster de metilo do ácido l-etil-2-metil-lH--benzoimidazole-5-carboxílico A uma suspensão de 1,1 g (5,4 mmol) do composto C mencionado em titulo, ácido l-etil-2-metil-lH-benzoimidazo-le-5-carboxílico em 25 mL de MeOH é adicionado gota a gota 0,7 g (5,9 mmol) de cloreto de tionilo e a solução resultante é agitada a 70 °C durante 6 h, em seguida à TA durante 18 h. O solvente é removido sob pressão reduzida e solução aquoso 8% de NaHC03 é adicionada ao residuo. A mistura é extraída com EtOAc e a fase orgânica é seca sobre Na2S04 anidro. A solução orgânica é concentrada até o produto precipitar. O sólido é recolhido por filtração, lavado com EtOH e MTBE para dar éster de metilo do ácido l-etil-2-metil-lH-benzoimidazole-5-carboxílico na forma de um sólido bege: mp = 118-121 °C; IR (KBr) 3430, 1695 cm’1; 1H-NMR (CDC13) δ 8,39 (s, 1H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,32 (d, J = 8,45, 1H) , 4,19 (q, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 1,43 (t, 3H); [M+l]+ = 219. 72 ΡΕ1492780 Ε. (l-Etil-2-metil-lH-benzoimidazol-5-il)-metanol A uma solução de 450 mg (2,06 mmol) do composto D mencionado em título, éster de metilo do ácido l-etil-2--metil-lH-benzoimidazole-5-carboxílico em 5 mL de THF é adicionado gota a gota 2,1 mL (2,1 mmol) de tetra-hidreto--aluminato de lítio (LAH, 1,0 M em THF) . A mistura é agitada à TA durante 90 min, em seguida solução aquosa saturada de sulfato de sódio é cuidadosamente adicionada gota a gota até se formar um precipitado espesso. MTBE é adicionado à mistura e os sais de alumínio insolúveis são removidos por filtração através de Celite. O solvente é removido sob pressão reduzida para dar (l-etil-2-metil-lH--benzoimidazol-5-il)-metanol na forma de um óleo: 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (s, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 4,16 (q, 2H) , 3,74 (t, largo, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,40 (t, 3H) ; [M+l]+ = 191. F. 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-5-(l-etil-2-metil-lH- -benzoimidazol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona A uma solução de 767 mg (2,7 mmol) do composto B mencionado em título no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenzil) - -1, 1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona, 340 mg (1,8 mmol) do composto E mencionado em título, (l-etil-2-metil-lH--benzoimidazol-5-il)-metanol e 545 mg (2,7 mmol) de tri-n--butilfosfina em 20 mL de THF são adicionados 460 mg (2,7 mmol) de N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida (TMAD). A mistura é agitada à TA durante 24 h, e o precipitado resultante é filtrado e lavado com um pequeno volume de 73 ΡΕ1492780 THF. O filtrado é evaporado para dar um óleo que é cromatografado usando 5% de EtOH em EtOAc para produzir 2--(2,4-dimetoxibenzil)-5-(l-etil-2-metil-lH-benzoimidazol-5--ilmetil)-1,1-dioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido . 1 H-NMR (CDCI3 ) δ 7,61 (s, 1H) , 7,31 -7, 20 (m 3H) , 6,46 (m, 2H) , 4,79 (s, 2H), 4,44 (s, 2H) , 4, 17 (q 2H) , 3, 84 (s, 3H) , 3, 80 (s, 3H), 3,73 (s, 2H) , 2, 61 (s 3H) , 1,41 (t, 3H) ; [M+l]+ = 459. G. 5-(l-Etil-2-metil-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)--1,1-dioxo-l,1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de 200 mg (0,44 mmol) do composto F mencionado em titulo, 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-(l-etil-2--metil-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-l-l, 2,5-tia-diazolidin-3-ona em 4 mL de TFA/CH2CI2 (1:1) é agitada à TA durante 90 min. O solvente é removido da solução púrpura e 4 mL de MeCN/água (1:1) são adicionados. Após agitação da mistura durante 30 min, a mistura é centrifugada e o sobrenadante é decantado. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado por HPLC preparativa (gradiente: MeCN 10%/água -► 100% MeCN, cada contendo TFA 0. 1%). As frações próprias são combinadas e liofilizadas para darem 5-(l-etil-2-metil-lH-benzoimidazol-5-ilmetil)- 1, 1-dioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona sal de TFA na forma dum sólido amorfo: mp = 255-265 °C; 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,91 (d, J = 8,29, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 8,67, 1H) , 4,44 (q, 2H) , 4,27 (s, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,82 (s, 3H) , 1,39 (t, 3H); [M-l]" = 307. 74 ΡΕ1492780
Exemplo 12 5-[2-Metil-l-(3-metil-butil)-lH-benzoimidazol-5-ilmetil]--1,1-dioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
0 composto mencionado em título é preparado analogamente ao Exemplo 11: mp = 70-75 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 7,91 (d, J = 8,46, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 4,40 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3, 63 (s, 2H), 2,83 (s, 3H) , 1,78-1,60 (m, 3H) , 0, 98 (d, J = 5, 88, 6H) ; [Μ-1Γ = 349.
Exemplo 13 5-(4-Metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona
A. 4-Cloro-7-trifluorometilquinolina 1,0 g (4,32 mmol) de 4-cloro-7-trifluorometil-quinolina em 20 mL de ácido sulfúrico 80% num tubo vedado é aquecido a 200 °C durante 18 h. O tubo é arrefecido até à TA, ventilado e vertido em 200 mL de água, a qual é tornada básica com hidróxido de sódio até pH 3-4. O sólido 75 ΡΕ1492780 resultante é filtrado e lavado com água, em seguida dissolvido em 100 mL de NaOH aquoso 1 N, filtrado para remover insolúveis e extraído com EtOAc. A solução aquosa é acidificada com HC1 aquoso 1 N até pH 3-4, filtrada, e o sólido recolhido lavado com água. O sólido é seco para dar 4-cloro-7-trifluorometilquinolina: 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,90 (1H, d, J = 4,8), 8,22 (1H, dd, J = 8,7, 1,5), 8,32 (1H, d, J = 8,7), 8,63 (1H, d, J = 1,5), 8,96 (1 H, d, J = 4,8), 13,7 (1H, br s). B. 7-Carbometoxi-4-metoxiquinolina 606 mg (2,92 mmol) do composto A mencionado em título, ácido 4-cloro-7-quinolina-carboxílico em 50 mL de MeOH é saturado com gás HCl, em seguida aquecidos a 60°C durante 18 h. 0 solvente é removido num evaporador rotativo, e o resíduo recebido em água, tornado básico com NaHCCb, e extraído duas vezes com EtOAc. As frações orgânicas combinadas são secas sobre MgS04 anidro, filtradas e o solvente é removido para produzir o produto cru. Este é cromatograf ado numa coluna 40M Biotage com EtOAc/EtOH 98:2 para dar 7-carbometoxi-4-metoxiquinolina: mp = 147- 148 °C; 1H-NMR (CDC13) δ 4,00 (3H, s), 4,08 (3H s) , 6, 81 (1H, d, J = 5,2), 8,10 (1H, dd, J = 8,7, 1,5) 8,26 (1H, d, J = 8,7), 8,75 (1H, d, J = : 1,5), 8,83 (1H, d J = 5,2); [M+l]+ =218. C. (4-Metoxi-quinolin-7-il)-metanol
Uma solução de 2 mL de LAH 1 M (2 mmol) em 25 mL 76 ΡΕ1492780 de THF é arrefecida num banho de gelo. 450 mg (2,07 mmol) do composto B mencionado em titulo, 7-carbometoxi-4--metoxiquinolina suspensa em 15 mL de THF é adicionada e deixada a agitar à TA durante 18 h. A mistura é extinta com Na2S04 aquoso saturado, filtrada, e o filtrado seco sobre MgS04 anidro, filtrado e o solvente removido para dar (4- metoxiquinolin-7-il) -metanol: 1H-NMR (CDCls) δ 4,04 (3H s) , 4,89 (2H, s), 6 ,72 (1H, d, J = 5, 3), 7,51 (1H, d, J 8,5) , 8,04 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8 ,5), 8,72 (1H, d, J > 5,3) . D. 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-5-(4-metoxi-quinolin-7- -ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 745 mg (2,60 mmol) do composto B mencionado em titulo no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, 328 mg (1,73 mmol) do composto E mencionado em titulo, (4-metoxiquinolina-7-il)-metanol e 448 mg (526 mg, 2,60 mmol) de tributilfosfina são agitados em 5 mL de THF. 448 mg (2,60 mmol) de TMAD são adicionados e a mistura é agitada durante 18 h. Uma ponta de espátula de niquel de Raney é adicionada, a mistura é agitada durante 10 min, e em seguida filtrada através de Celite. O filtrado é evaporado até à secura e cromatografado numa coluna 40M Biotage com EtOAc/EtOH 98:2 para produzir 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)--1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona: mp = 128-132 °C; 1H-NMR (CDCls) δ 3,79 (2H, s) , 3,81 (3H, s) , 3,85 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,51 (2H, s) , 4,82 (2H, s) , 6,46 (2H, m) 77 ΡΕ1492780 6,78 (1Η, d, J = 5,2) 7,30 (1H, m) , 7,53 (1H, dd, J = 8,5, 1,5), 7,96 (1H, s), 8,22 (1H, d J = 8,5), 8,77 (1H, d, J = 5,2); [M+l]+ = 458. E. 5-(4-Metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 210 mg (459 ymol) do composto D mencionado em título, 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-(4-metoxi-quinolin-7- -ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona são agitados durante 30 min em 4 mL de TFA/CH2C12 1:1. 0 solvente é removido num evaporador rotativo e o resíduo triturado com 4 mL de MeCN/água 1:1. Esta mistura é filtrada através dum disco de 0,2 micrómetros e o solvente é removido. O material resultante é purificado por LC/MS preparativa, e as frações de produto recolhidas são liofilizadas para darem 5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazolidin-3-ona: [M-l]~ = 306.
Exemplo 14 5-(4-Isobutoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazolidin-3-ona
O composto mencionado em título é preparado analogamente ao Exemplo 13: 1H-NMR (DMSO-de) δ 1,10 (3H, d, 78 ΡΕ1492780 J = 6, 6) , 2,27 (1H, m, J = 6, 6) , 3, 66 (2H, s), 4,34 (2H, d, J = 6,6), 4,46 (2H, s) , 7,55 (1H, d, , J = 6,8), 7,86 (1H, dd, J = 8, 6,1,1), 8,14 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8, 6) , 9,15 (1H, d, J = 6,8); [M+l] + = 350, [Μ-1Γ = 348.
Exemplo 15 Ácido N-(butilcarbamoil-fenil-metil)-N-(4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino-acético
A. Ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico A uma suspensão do composto B mencionado em título no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (13,87 g, 48,4 mmol) e ácido 4-bromometilbenzóico (10,42 g, 48,4 mmol) em CH2CI2 (150 mL) é adicionado DBU (14,5 mL, 96,9 mmol) imediatamente e a mistura é agitada à TA durante a noite. A mistura reacional é lavada duas vezes com HC1 aquoso 1 N, uma vez com água salgada, em seguida seca sobre MgS04 anidro e concentrada até um pequeno volume para cristalizar o produto. O sólido é recolhido por filtração, lavado com éter etílico e seco sob alto vácuo para produzir o ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil) -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil] -benzóico: mp = 175-177 °C; [M-l]~ = 419. 79 ΡΕ1492780 B. Ácido Ν-(butilcarbamoil-fenilmetil)-Ν-(4-(1,1,4--trioxo-1,2, 5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)amino-acético
Resina Wang (100-200 mesh, substituição 1,11 mmol/g, 3,41 g, 3,78 mmol) é suspensa em piridina (25 mL) e a mistura é agitada durante 15 min e drenada. A resina é ressuspensa em piridina (30 mL) , Fmoc-glicina (4,5 g, 15.1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 46 mg, 0,378 mmol) e Ν,N'-diciclo-hexilcarbonilcarbodiimida (3,12 g, 15.1 mmol) são adicionados e a mistura é agitada durante a noite. A resina é drenada e lavada sucessivamente com DMF (20 mL, 3 vezes), MeOH (20 mL, 2 vezes), THF (20 mL, 1 vez) e alternativamente com CH2CI2 (20 mL, 3 vezes) e MeOH (20 mL, 2 vezes) . A resina é seca sob alto vácuo durante a noite. A resina Wang seca-Fmoc-glicina (éster) (140 mg, 0,106 mmol) é tratada com piperidina 20% em CH2CI2 (3 mL, 15 min, 2 vezes) e lavada alternativamente com CH2CI2 (3 mL, 2 vezes) e MeOH (3 mL, 2 vezes) e outra vez com CH2C12 (3 mL, 2 vezes) . A resina é em seguida suspensa em CH2Cl2-MeOH (1:1, 4 mL) , e o composto A mencionado em titulo, ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico (133 mg, 0,317 mmol), benzaldeído (32 yL, 0,317 mmol) e butilisonitrilo (33 pL , 0,317 mmol) são adicionados e a mistura é agitada durante 48 h. A resina é drenada e é lavada alternativamente com CH2C12 (4 mL, 2 vezes) , MeOH (4 mL, 2 vezes) e outra vez com CH2C12 (4 mL, 2 vezes) . A resina é em seguida agitada 80 ΡΕ1492780 com CH2C12-TFA (1:1, 4 mL) durante 4 h e drenada para um frasco de receção. A resina é lavada com CH2C12-TFA (1:1, 4 mL) e drenada para o mesmo frasco de receção. Os solventes são evaporados até à secura sob uma corrente de azoto e o residuo é ainda seco sob alto vácuo. O resíduo é purificado usando um sistema Micromass LC/MS (Phenominex Luna 5μ, coluna C-8 60x21,2 mm, gradiente 5 a 100 ao longo de 8 min, A = água/TFA 0,1%, B = MeCN/TFA 0,1%, velocidade de fluxo 20mL/min). As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas até um pequeno volume o qual é subsequentemente liofilizado para dar ácido N-(butilcarba-moil-fenil-metil)-N-(4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino-acético na forma duma espuma: [ΜΙ]' = 515.
Exemplo 16
Os exemplos seguintes são preparados analogamente ao Exemplo 15 por substituição do benzaldeído com o aldeído apropriado como material de partida.
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 16-1 ácido {[butilcarbamoil-(4-etil-fenil)-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [Μ-1Γ=543 16-2 ácido {[butilcarbamoil-(3-fenoxi-fenil)-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [M-l]“=607 16-3 ácido {[butilcarbamoil-(4-metoxi-fenil)-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [Μ-1Γ=545 ΡΕ1492780 81 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 16-4 ácido {[(2-bromo-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4-(1,1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [M-l] ”=593, 595 16-5 ácido {(butilcarbamoil-naftalen-2-il-metil)-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-aminol-acético [M-l] ”=565 16-6 ácido {[butilcarbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-[4-(1, 1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [M-l]”=549, 551 16-7 ácido {[(3-benziloxi-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [M-l]”=621 16-8 ácido {((E)-l-butilcarbamoil-3-fenil-alil)-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético [M-l]”=541 16-9 ácido N-(l-butilcarbamoil-3-fenil-propil)-N-(4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino-acético [M-l]”=543
Exemplo 17 Éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico
A. Ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico A uma suspensão do composto B mencionado em titulo no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo- 82 ΡΕ1492780 -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, (13,87 g, 48,4 mmol) e ácido 4-bromometilbenzóico (10,42 g, 48,4 mmol) em CH2CI2 (150 mL), DBU (14,5 mL, 96,9 mmol) é adicionado imediatamente e a mistura é agitada à TA durante a noite. A mistura reacional é lavada com HC1 aquoso 1 N e água salgada, seca sobre MgSCg anidro e evaporada até um pequeno volume para cristalizar o produto. 0 sólido é recolhido por filtração, lavado com éter etilico e seco sob alto vácuo para produzir ácido 4—[5—(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadia-zolidin-2-ilmetil]-benzóico: mp = 175-177 °C; [M-l]~ = 419. B. Cloreto de 4-[S-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoilo 1,66 g (3,47 mmol) do composto A mencionado em titulo, ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico e 2,5 mL (34 mmol) de SOCI2 em 40 mL de tolueno são aquecidos a 110°C até apenas uma pequena quantidade de sólido escuro permanecer não dissolvido. A solução é filtrada e o solvente é removido num evaporador rotativo e o sólido púrpura escuro residual é seco num forno a vácuo durante a noite para dar cloreto de 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoilo o qual é usado como tal sem purificação adicional. C. Éster de 4-metilsulfanil-benzilo do ácido 4-[5--(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico 400 mg (911 ymol) do composto B mencionado em 83 ΡΕ1492780 título, cloreto de 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoílo, 140 yL (1,0 mmol) de TEA e 141 mg (914 ymol) de álcool 4-(metiltio)benzílico em 10 mL de CH2CI2 são agitados à TA durante 18 h. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é cromatograf ado numa coluna 40M Biotage com CH2Cl2/EtOAc 98/2 para dar o éster de 4-metilsulfanil-benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazoli-din-2-ilmetil]-benzóico : [M+NH4] + = 574. D. Éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-[5--(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico 150 mg (270 ymol) do composto C mencionado em título, éster de 4-metilsulfanil-benzilo do ácido 4-[5--(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico e 181 mg (810 ymols) de ácido m-cloroper-benzóico 81% são agitados durante a noite em 10 mL de CH2C12. A solução é lavada com NaHCCq aquoso saturado, em seguida seca, filtrada, e o solvente removido para produzir o éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-[5-(2,4--dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il-metil]-benzóico: [M+NH4]+ = 606. E. Éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico 90 mg (150 ymol) do composto D mencionado em título, éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-[5--(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin- 84 ΡΕ1492780 2--ilmet.il] -benzóico são agitados em 4 mL de TFA:CH2Cl2 1:1 durante 50 min. 0 solvente é removido e o resíduo triturado com 4 mL de MeCN:H20 1:1. Esta mistura é filtrada através dum disco 0,2 μ e o solvente é removido. O material resultante é purificado por LC/MS e produziu éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico: 1H-NMR (DMSO-dô) δ 3,22 (3H, s), 3,71 (2H, s) , 4,27 (2H, s), 5,48 (2H, s) , 7,54 (2H, d, J = 8,1), 7,74 (2H, d, J = 8,1), 7,96 (2H, d, J = 8,5), 8,01 (2H, J = 8,5); [M-l]' = 437.
Exemplo 18
Os seguintes compostos são preparados analogamente ao Exemplo 17 por substituição do álcool 4-(metiltio)-benzílico com o álcool apropriado como material de partida.
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 18-1 éster de 3-cloro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]'=393 18-2 éster de 4-butil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=415 18-3 éster de 4-hidroximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=389 18-4 éster de 2-fenetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=463 18-5 éster de bifenil-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=435 18-6 éster de 4-difluorometoxi-benzilo do ácido 4—(1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=424 18-7 éster de 5-(carboxi-difluoro-metil)-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=459 ΡΕ1492780 85
Exemplo 19 Éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenilmetanossulfonil]-acético ,0
A. 5-(4-Bromometil-benzil)-2-(2,4-dimetoxi-benzil)--1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução do composto B mencionado em titulo no
Exemplo 9, 2,4-dimetoxibenzil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazoli- din-3-ona (2,0 g, 6,98 mmol) em CH2CI2 (100 mL) é tratada com DBU (1,06 g, 6,98 mmol). a,a'-Dibromo-p-xileno (9,2 g, 34,9 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à TA durante 16 h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado até 20 mL. A mistura é cromatografada sobre gel de silica usando CH2CI2 como eluente. O a,a'-dibromo-p-xileno residual é removido do produto por trituração com Et20 para produzir 5-(4-bromometilbenzil)-2-(2,4-dimetoxi-benzil)--1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [M+H]+ = 469. B. Éster de etilo do ácido {4-[S-(2,4-dimetoxi-benzil) -1,1,4-trioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzilsulfanil}-acético
Uma solução do composto A mencionado em titulo,
5-(4-bromometil-benzil)-2-(2,4-dimetoxibenzil)-1, 1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0,43 mmol) em DMF 86 ΡΕ1492780 (8 mL) é tratada com CS2CO3 (278 mg, 0,85 mmol) e éster de etilo do ácido mercaptoacético (51 mg, 0,43 mmol) à TA. Após 16 h, a mistura é repartido entre EtOAc e água, e a camada orgânica é lavada com água, seca sobre MgS04 anidro e concentrada. O residuo é cromatografado sobre gel de silica usando EtOAc 10% -* 100% em hexanos como eluente para produzir o éster de etilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]--benzilsulfanil}-acético na forma dum sólido branco. C. Éster de etilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenilmetanossulfonil}-acético
Uma solução do composto B mencionado em titulo, éster de etilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1,4--trioxo-1-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzilsulfanil}--acético (55 mg, 0,11 mmol) em CH2C12 (5 mL) é tratada com ácido 3-cloroperoxibenzóico (47 mg, 0,27 mmol). A mistura é agitada à TA durante 4 h e em seguida lavada com solução aquosa saturada de NaHCCU. A camada orgânica é seca sobre MgSCd anidro, e o solvente é evaporado para produzir o éster de etilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1,4--trioxo-1-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil-metanossul-fonil}-acético: [M-H]“ = 539. D. Éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenilmetanossulfonil]-acético
Uma solução do composto C mencionado em titulo, éster de etilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1,4- 87 ΡΕ1492780 -trioxo-1-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenilmetanossulfo-nil}-acético (60 mg, 0,11 mmol) em CH2CI2 (2 mL) é tratada com TFA (2 mL). A mistura é agitada à TA durante 16 h, e os voláteis são evaporados. O residuo é agitado em MeCN/água (1:1, 6 mL) durante 30 min. A mistura é passada através dum Acrodisc de 0,2 μ e os solventes são evaporados. O residuo é purificado via LC/MS para produzir o éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fe-nilmetano-sulfonil]-acético na forma dum sólido branco: [M-H] ~= 389.
Exemplo 20 Éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilsulfanil]-acético
•ju O composto mencionado em titulo é preparado por tratamento do composto B mencionado em titulo no Exemplo 19 com TFA usando condições descritas no Exemplo 19: [M-l]~ = 357 .
Exemplo 21 5-[4-(3-Metil-butilsulfanilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazolidin-3-ona
ΡΕ1492780 O composto mencionado em título é preparado analogamente ao Exemplo 19: [M-l]“ = 341.
Exemplo 22 Éster de 2-etil-butilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico
A. Cloreto de 4-bromometil-benzoílo
Uma solução de ácido 4-bromometil-benzóico (8,6 g, 0,04 mol) em 7,23 mL de S0C12 (0,1 mol) é aquecida em refluxo durante 5 h. O SOCI2 é removido, e o resíduo é recristalizado em hexano para produzir cloreto de 4-bromometil-benzoílo na forma dum sólido cristalino branco. B. Éster de 2-etil-butilo do ácido 4-bromometil-benzóico
Uma solução do composto A mencionado em título, cloreto de 4-bromometil-benzoílo (466 mg, 2 mmol) em 3 mL de CH2CI2 é adicionada gota a gota a uma solução de 2-etil--1-butanol (204 mg, 2 mmol) e TEA (202 mg, 2 mmol) em 10 mL de CH2C12 a 0~5 °C ao longo de 30 min. A reação é deixada aquecer até à TA e agitada durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre hexano e água. A fase orgânica é seca sobre MgS04 anidro e concentrado. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando 89 ΡΕ1492780
EtOAc/hexano (gradiente 90-70) para dar o éster de 2-etil--butilo do ácido 4-bromometil-benzóico na forma dum óleo incolor. C. Éster de 2-etil-butilo do ácido 4-[5-(2,4-dime-toxi-benzil)-1,1,4-trioxol,2,5-tiadiazolidin-2—ilmetil]-benzóico DBU (127 mg, 0,836 mmol) é adicionado lentamente a uma suspensão do composto B mencionado em titulo, éster de 2-etil-butilo do ácido 4-bromometil-benzóico (250 mg, 0,836 mmol) e do composto B mencionado em titulo no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenril)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3- -ona (240 mg, 0,836 mmol) em 10 mL de CH2CI2 à TA. A solução resultante é agitada à TA durante a noite. O solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com EtOAc/hexano (gradiente 60-40) para produzir o éster de 2-etil-butilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadia-zolidin-2-ilmetil]-benzóico na forma dum sólido branco. D. Éster de 2-etil-butilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico
Uma solução do composto C mencionado em título, éster de 2-etil-butilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)--1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico (230 mg, 0,456 mmol) e 2 mL de TFA em 6 mL de CH2CI2 é agitada à TA durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é tratado com MeCN e filtrado. O filtrado é 90 ΡΕ1492780 concentrado e o resíduo é tratado com Et20, filtrado e o Et20 é evaporado para dar o éster de 2-etil-butilo do ácido 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico na forma dum sólido cor de rosa claro: [M-H]”= 353.
Exemplo 23
Os seguintes compostos são preparados analogamente ao Exemplo 22 por substituição 2-etil-l-butanol com o álcool apropriado como material de partida.
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 23-1 éster de ciclobutilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=339 23-2 éster de ciclopentilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]'= 352 23-3 éster de 2-metil-pentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=353 23-4 éster de 2,4,4-trimetil-pentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”= 381 23-5 éster de ciclo-hexilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=365 23-6 éster de 1,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=339 23-7 éster de ciclopentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=337 23-8 éster de 2-metil-butilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=339 23-9 éster de 2-metilsulfanil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=343 23-10 éster de 2-carboximetilsulfanil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=387 23-11 éster de 5-nitro-furan-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=394 ΡΕ1492780 91 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 23-12 éster de piridin-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]“=360 23-13 éster de 3-hidroximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]“=389 23-14 éster de 3-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]~=437 23-15 ácido (4—{4—[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoilamino]-butil}-fenil)-acético [M+l]+=460 23-16 ácido (4—{3—[4-(1,1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoilamino]-propil}-fenil)-acético [M+l]+=446 23-17 éster de 5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=406
Exemplo 24 (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etil}-3- -fenil-propionamida
A. 4-Metoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico A uma solução de 4-metoxibenzilamida do ácido glicina(metiléster)-N-sulfónico (3,03 g, 10,5 mmol, preparada analogamente ao procedimento da literatura conforme descrito por L. Ducry, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, Helvetica Chimica. Acta, 82 (1999) 2432-47, em 80 mL de 92 ΡΕ1492780 1,4-dioxano são adicionados 20 mL de água e 21 mL de Na aquoso 1 N. Após 40 min, o solvente é evaporado e o residuo aquoso é extraido com Et20. A solução aquosa é acidificada com HC1 aquoso 1 N e o produto é recebido em EtOAc, seco sobre Na2S04 anidro e concentrado para dar 4-metoxiben-zilamida do ácido glicina-N-sulfónico: [M-l]“ = 273. B. 2-(4-Metoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona A uma solução do composto A mencionado em titulo, 4-metoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico (2,51 g, 9.2 mmol) em 160 mL de THF é adicionado HOBt (1,41 g, 9.2 mmol) . Após o HOBt estar dissolvido, EDCI (1,76 g,
9.2 mmol) é adicionado e após 10 min é seguido por TEA (1,42 mL, 10,2 mmol) . A reação é agitada durante 16 h, em seguida concentrada e o residuo é repartido entre HC1 aquoso 1 N e EtOAc. A solução orgânica é lavada com água salgada, seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para dar um óleo que solidifica em repouso. Este é dissolvido em EtOAc quente, concentrado até 20 mL, filtrado para remao longo de sólidos e cromatografado sobre gel de silica usando EtOAc 40% em hexanos como eluente para produzir 2-(4-metoxi--benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: mp = 111-113 °C; [M-l]~ = 255. C. 5-(3-Iodo-benzil)-2-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução do composto B mencionado em titulo 93 ΡΕ1492780 2-(4-metoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,02 g, 3,98 mmol), álcool 3-iodo-benzílico (1,01 mL, 7,95 inmol) e trifenilfosfina (2,10 g, 8,0 mmol) em THF (50 mL) é arrefecida até 5 °C e tratada com uma solução de azodicarboxilato de dietilo (1,26 mL, 8,0 mmol) em THF (10 mL) . A reação é deixada aquecer até à TA ao longo de 16 h. A mistura reacional é concentrada para produzir um óleo amarelo. Este é cromatografado numa coluna RediSep de gel de silica de 110 g (Isco, Inc.) com uma 30 mL/min e gradiente de eluição de 0:100 (EtOAc: CH2CI2) a 5:95 ao longo de 25 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzirem um óleo, o qual cristaliza espontaneamente. A trituração com Et20 produz 5-(3-iodo-benzil)-2-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: mp = 98- 100 °C. D. Éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil--amino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico
Sobre folha de zinco (99,9% Aldrich 35,602-6, 145 mg, 2,22 mmol) cortada em pequena peças é adicionada DMF (destilada recentemente em CaH2 sob árgon, 0,4 mL) e 1,2-dibromoetano (0,007 mL, 0,08 mmol) sob árgon. A mistura é aquecida a 50 °C durante 10 min, em seguida deixada arrefecer e cloreto de trimetilsililo (0,004 mL, 0,032 mmol) é adicionado. A reação é agitada durante 25 min e uma solução de éster de benzilo do ácido (R)-2-t-butoxicarbonil-amino- 94 ΡΕ1492780 3-iodo-propiónico (Fluka, 417 mg, 1,03 mmol) em DMF (1 mL) é adicionada. Após 1 h, a mistura é decantada numa solução do composto C mencionado em titulo, 5- (3-iodo-benzil)-2-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (378 mg, 0,80 mmol), tri-o-tolilfosfina (49 mg, 0,16 mmol) e tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (37 mg, 0,04 mmol) em DMF (2 mL). Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacio-nal resultante é vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL) . As camadas de EtOAc combinadas são lavadas com água (1 x 200 mL) e água salgada (1 x 200 mL) , secas sobre MgS04 anidro, filtradas e concentradas para darem um óleo amarelo. Este é cromatografado numa coluna RediSep de gel de sílica de 35 g (Isco, Inc.) com uma velocidade de 30 mL/min e gradiente de eluição de (EtOAc:hexano) 15:85 a 60:40 ao longo de 20 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzirem éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicar-bonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico na forma duma espuma castanha clara: [M+l]+ = 624. E. Ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil) -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico O composto D mencionado em título, éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4--metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il-metil]-fenil}-propiónico (127 mg, 0,20 mmol) é dissolvido 95 ΡΕ1492780 em EtOAc/EtOH (50:50) (56 mL) e paládio 10% sobre carbono (35 mg) é adicionado e a mistura é tratada com 45 psi de hidrogénio num aparelho agitador Parr. Após duas voltas de 90 min, o material de partida não está completamente consumido, por isso uma outra alíquota de paládio 10% sobre carbono (35 mg) é adicionado e após agitação a 45 psi de hidrogénio durante 30 min, a reação está completa. A mistura é filtrada através de Celite, o filtrado é concentrado e seco para dar ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico na forma de uma espuma branca: [M+l]+ =534. F. Éster de t-butilo do ácido ((S)—2—{3—[5—(4— -metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-l-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico HOBt (28 mg, 0,179 mmol), pentilamina (0,021 mL, 0,179 mmol) e EDCI (38 mg, 0,198 mmol) são adicionados a uma solução do composto E mencionado em titulo, ácido (S)--2-t-butoxicarbonil-amino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil) -1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico (96 mg, 0,179 mmol) em CH2CI2 (4 mL) à TA. Após 2 h, a reação é concentrada e o residuo é recebido em EtOAc. A solução orgânica é lavada com HC1 aquoso 1 N, NaHCCq aquoso saturado e água salgada, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada para produzir o produto na forma de um óleo. Este é cromatografado numa coluna RediSep de 10 g de gel de silica (Isco, Inc.) com uma velocidade de fluxo de 96 ΡΕ1492780 30 mL/min e gradiente de eluição de 30:70 (EtOAc:hexano) até 60:40 ao longo de 10 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzirem o éster de t-butilo do ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-tri-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico na forma de uma espuma branca: [M+l]+ = 603. G. (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-N-pentil-propionamida A uma solução do composto F mencionado em titulo, éster de t-butilo do ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-benzil)--1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-l--pentilcarbamoil-etil)-carbâmico (77 mg, 0,127 mmol) em CH2CI2 (1 mL) é adicionado TFA (1 mL) . Após 30 min, o solvente é removido sob corrente de azoto. 0 residuo é repartido entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A solução orgânica é lavada com água salgada, seca sobre MgS04 anidro e concentrada para produzir (S)-2-amino-3-{3-[5-(4-metoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]--fenil}-N-pentil-propionamida na forma dum óleo limpido: [M+l]+ = 503. H. (S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamino)--3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil)-N-pentil-propionamida HOBt (19 mg, 0,125 mmol), ácido (S)-2-acetilami- 97 ΡΕ1492780 ηο-3-fenil-propiónico (26 mg, 0,125 mmol) e EDCI (26 mg, 0. 138 mmol) são adicionados a uma solução do composto G mencionado em titulo, (S)-2-amino-3-{3-[5-(4-metoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]- -fenil}-N-pentilpropionamida (63 mg, 0,125 mmol) em CH2CI2 (4 mL) à TA. Após 30 min, a reação é concentrada. O produto é recebido em EtOAc, lavado com HC1 aquoso 1 N, NaHCCb aquoso saturado e água salgada. A solução orgânica é seca sobre MgS04 anidro e concentrada para produzir (S)—2— ( (S) — 2- acetilamino-3-fenil-propionilamino)— 3 —{3 —[5-(4--metoxibenzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]--fenil}-N-pentil-propionamida na forma de uma espuma branca: [M+l]+ = 692. 1. (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etil}- 3- fenil-propionamida
O composto H mencionado em titulo, (S)—2—((S)—2 — -acetilamino-3-fenil-propionilamino)— 3 —{3 —[5-(4-metoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil }-N-pentil-propionamida (77 mg, 0,111 mmol) é dissolvido em TFA (2,2 mL) contendo t-butil-dimetilsilano (0,055 mL, 0,33 mmol) e aquecido a 80 °C durante 3,75 h. A reação é concentrada sob corrente de azoto e o resultante sólido acastanhado é recebido em MeCN 60% em água. Água (1 mL) é adicionada, e a mistura é filtrada através dum filtro Acrodisc de 0,1 micrómetros. O filtrado é carregado numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC 98 ΡΕ1492780
CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em 7 alíquotas e eluído a 30 mL/min com um gradiente de 90:10 (água contendo TFA 0,1%: MeCN) a 10:90 ao longo de 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir o produto contendo ainda uma impureza desconhecida por HPLC. Este é cromatografado outra vez, usando a mesma coluna, mas uma diferente eluição gradiente, 90:10 (TFA 0,1% em água: MeCN) até 40:60 ao longo de 14 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzir (S)—2 — -acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etil}-3-fenil--propionamida na forma dum filme branco: [M+l]+ = 572.
Exemplo 25 5-(lH-Indol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
H A. N-(2-Trimetilsilanil-etoxicarbonil-aminossulfonil)-N-(lH-indol-5-ilmetil)-glicina (metiléster)
Isocianato de clorossulfonilo (0,082 mL, 0,95 mmol) é adicionado a CH2CI2 (6 mL) num balão de fundo redondo seco sob balão de árgon, e arrefecido com agitação num banho de gelo/sal/água. Trimetilsililetanol (0,137 mL, 0,96 mmol) em CH2CI2 (1 mL) é adicionado a esta solução e 99 ΡΕ1492780 agitado enquanto se mantém o arrefecimento durante 1 h. Em seguida uma solução de éster de metilo do ácido [(lH-indol--5-ilmetil)-amino]-acético (167 mg, 0,77 mmol, obtido por alquilação de C-(lH-indol-5-il)-metilamina usando o método de Tohru Fukuyama et ai., Tett. Lett., 38(33) (1997) 5831-
34) e TEA (0,41 mL, 2,9 mmol) em CH2C12 (6 mL) é adicionado nesta solução acima mencionada arrefecida agitada.. Após 1 h, a reação é vertida em 40 mL de HCl aquoso 1 N e extraída com Et20. A camada de éter é lavada com HCl aquoso 1 N, separada, seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. O resultante resíduo é cromatografado numa coluna RediSep (Isco Inc.) de 10 g gel de sílica com 30 mL/min e gradiente de eluição de 15:85 (EtOAc:hexano) a 40:60 ao longo de 15 min. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas produzindo N-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil-aminossulfonil)-N-(lH-indol-5-ilmetil)-glicina (metiléster) na forma dum óleo amarelo: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,0 (s, 9H) , 0,9 (t, 2H) , 3,55 (s 3H) , 3,9 (s, 2H), 4,05 (t, 2H) , 4,5 (s, 2H) , , 6, 4 (s, 1H) 6, 95 (d, 1H), 7,3 (m, 2H) , 7,4 (s, 1H), 12,0 (s, 1H) , 12, (s, 1H). B. 5-(lH-Indol-5-ilmetil)—1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona tri-hidrato do fluoreto de tetrabutilamónio (252 mg, 0,80 mmol) e AcOH (0,057 mL, 1,0 mmol) são dissolvidos em tetra-hidrofurano (4 mL) e isto é usado para dissolver o composto A mencionado em título, N-(2-trime- 100 ΡΕ1492780 tilsilanil-etoxicarbonil-aminossulfonil)-N-(lH-indol-5-ilmetil)-glicina (metiléster) (90 mg, 0,20 mmol) num balão de fundo redondo de parede espessa. Este é vedado e agitado num banho de óleo a 80 °C durante 16 h. A reação é deixada arrefecer, em seguida diluida com HC1 aquoso 1 N (5 mL) e Et20 (25 mL) . A camada orgânica é separada e lavada com água (2x5 mL) e NaCl aquoso saturado (5 mL) , em seguida separada, seca sobre MgSCd anidro, filtrada e evaporada, para produzir o produto cru na forma dum óleo castanho. Este é recebido em água (4,5 mL) , MeCN (0,7 mL) e DMSO (1 mL) . A mistura resultante é carregada numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de particula S-5 micrómetros, 12 nM) em 3 aliquotas e eluída a 30 mL/min com um gradiente de 90:10 (água contendo TFA 0,1%: MeCN) em 0 min até 10:90 em 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 minutos. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir 5-(lH-indol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma duma espuma acastanhada clara: [M-l]~ = 264.
Exemplo 26 1,l-Dioxo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)—1,2,5-tiadiazolidin-3- -ona
MeO 101 ΡΕ1492780 O composto mencionado em título é preparado analogamente ao Exemplo 25 usando 3,4,5-trimetoxibenzil-amina como material de partida: [M-l]~ = 315.
Exemplo 27 5-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzaldeido DBU (4,36g, 0,0286 mol) é adicionado a uma suspensão de 4-bromometil-benzaldeído (5,70 g, 0,0286 mol) e ao composto B mencionado em título no Exemplo 9, 2-(2,4--dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (8,2 g, 0,0286 mol) em CH2CI2 (100 mL) lentamente à TA. Após a adição estar completa, a solução resultante é agitada durante a noite. 0 solvente é evaporado e o resíduo é cromatograf ado sobre gel de sílica com CH2Cl2/EtOAc (gradiente 5-25%) para produzir 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzaldeido na forma dum sólido branco. B. 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-2-(2,4--dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura do composto A mencionado em título, 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l-l,2,5-tiadiazoli- 102 ΡΕ1492780 din-2-ilmetil]-benzaldeído (202 mg, 0,5 mmol), 1-benzil-piperazina (88 mg, 0,5 mmol) e triacetoxi-hidretoborato de sódio (672 mg, 1,56 mmol) em 10 mL de CH2CI2 é agitada à TA durante 24 h. A mistura é lavada com água e seca sobre MgS04 anidro, filtrada e o solvente é evaporado até à secura para dar 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-ben-zil]-2-(2,4-dimetoxi-benzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona o qual é usado como tal no passo seguinte: [M+l]+ = 565. C. 5-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto B mencionado em titulo, 5— [4— (4 — -benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-2-(2,4-dimetoxiben-zil)-1,1-dioxo-l,2,5]tiadiazolidin-3-ona (250 mg, 0,44 mmol) dissolvido numa mistura de TFA (3mL) e CH2CI2 (3mL) é agitada à TA durante a noite. O solvente é evaporado e o residuo é tratada com uma mistura de MeCN/água (50/50). O sólido é separado por filtração e o solvente é evaporado até à secura. O residuo é tratado com MeOH frio (2mL) para produzir um sólido branco que é recolhido por filtração e lavado com Et20 para produzir 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil) -benzil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [M+l]+ = 415, [M-l]“ = 413.
Exemplos 28-2, 28-3, 28-5, 28-6, 28-8, 28-9 e 28-10 e Exemplos de
Referência 28-1, 28-4 e 28-7
Os seguintes compostos são preparados analogamente ao Exemplo 27. 103 ΡΕ1492780
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 28-1 1,l-dioxo-5-{4-[3-oxo-3H-benzofuran-(2Z)-ilidenometil]-benzil}-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=369 28-2 ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2, 5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acético [M-l] ”=283 28-3 5-(4-benzoil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=32 9 28-4 l-fenil-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etano-1,2-diona [M-l] ”=357 28-5 5-naftalen-2-ilmetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=275 28-6 5-[4-(4-metil-pentanoil)-benzil]-1,1-dioxo-l,2, 5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=32 3 28-7 2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-antraquinona [M-l] ”=355 28-8 5-[3-(2-fluoro-fenoxi)-benzil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=335 28-9 ácido 3-{2-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etoxi}-benzóico [M-l]‘=389 28-10 1- (3-metil-butil)-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin- 2- ilmetil)-lH-quinolin-2-ona [M-l] ”=362
Exemplo 29
Metil-fenetil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-1,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico
A. Éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-metil--tiofeneno-2-carboxílico
Uma solução de ácido 5-metil-tiofeneno-2-carbo- 104 ΡΕ1492780 xílico (23,58 g, 166 mmol) em MeCN (300 mL) é tratada com EDCI (33,41 g, 174 mmol) e DMAP (2,03 g, 16 mmol). A mistura é agitada durante 5 min e 2-(trimetilsilil)etanol (19,61 g, 166 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à TA durante 16 h e o solvente é evaporado. O residuo é repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica é diluida com uma porção igual de hexano e seca sobre MgS04 anidro. A solução é passada através dum tampão de gel de silica e os solventes são evaporados até à secura para dar éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-metil-tiofeneno-2--carboxílico na forma dum óleo limpido. B. Éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-bromo-metil-tiofeneno-2-carboxílico
Uma solução do composto A mencionado em titulo, éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-metil-tiofene-no-2-carboxílico (34,15 g, 141 mmol) em CCI4 (200 mL) é tratada com N-bromosuccinimida (NBS, 25,08 g, 141 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (1,0 g, 6 mmol). A mistura é irradiada com uma lâmpada de mercúrio de 450 W durante 3 h. Um adicional de 2,5 g de NBS é adicionado e a mistura é ainda irradiada durante 2 h. A mistura é filtrada através de Celite e um tampão de gel de sílica. O solvente é evaporado para dar éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-bromometil-tiofeneno-2-carboxílico na forma dum liquido amarelo. C. Éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carboxílico 105 ΡΕ1492780
Uma solução do composto B mencionado em título no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-3-ona (7,00 g, 24,4 mmol) e DBU (3,71 g, 24,4 mmol) em CH2CI2 (200 mL) é tratada com o composto B mencionado em título, éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-bromo-metil-tiofeneno-2-carboxílico (8,25 g, 25,7 mmol). A mistura é agitada à TA durante 3 h e o solvente é evaporado. O resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando EtOAc 20%-50% em hexano como eluente para produzir éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1, 1,4-trioxo-l, 2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carboxílico na forma dum óleo amarelo. D. Ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carboxílico
Uma solução do composto C mencionado em título, éster de 2-trimetilsilanil-etilo do ácido 5-[5-(2,4--dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5]tiadiazolidin-2-il-metil]-tiofeneno-2-carboxílico (1,07 g, 2,03 mmol) em THF anidro (20 mL) é tratada com uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio (4,4 mL, 4,46 mmol) em THF à TA durante 3 h. O solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com HC1 aquoso 1 N e seca sobre MgS04 anidro. O solvente é evaporado para produzir o ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carboxílico na forma dum sólido amarelo: [M-l]' = 425. 106 ΡΕ1492780 E. Metil-fenetil-amida do ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-ben-zil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carboxílico
Uma solução do composto D mencionado em título, ácido 5—[5—(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadia-zolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carboxílico (220 mg, 0,52 mmol) em toluene (10 mL) é tratada com SOCI2 (3 mL) e a mistura é aquecida a 80 °C durante 1 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é dissolvido em toluene. O solvente é evaporado outra vez e o resíduo é dissolvido em CH2CI2 (10 mL) . Uma mistura de N-metilfenetilamina (35 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (39 mg, 38,7 mmol) em CH2CI2 (1 mL) é adicionado e a mistura é agitada durante 16 h. O solvente é evaporado e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando EtOAc 0-100% em hexano como eluente para produzir metil-fenetil-amida do ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]--tiofeneno-2-carboxílico na forma dum óleo límpido: [M+l]+ = 544. F. Metil-fenetilamida do ácido 5-(1,1,4-trioxo—1,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico
Uma solução do composto E mencionado em título, metil-fenetil-amida do ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)--1, 1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2--carboxílico (70 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 (2 mL) é agitada com TFA (2 mL) à TA durante 4 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é agitado em volumes iguais de MeCN/água (4 mL) . A mistura é filtrada através dum Acrodisc 0,2 μ e 107 ΡΕ1492780 os solventes são evaporados até à secura. O residuo é triturado em Et20 para produzir metil-fenetilamida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico na forma dum sólido esbranquiçado: [M-l]- = 392.
Exemplo 30
Os seguintes compostos são preparados analogamente ao Exemplo 29.
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 30-1 (2-tiofenen-2-il-etil)-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico [M-l]”=384 30-2 fenetil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico [M-l]-=378 30-3 ácido [4-(2—{[5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -tiofeneno-2-carbonil]-amino)-etil)-fenil]-acético [M-l]”=436 30-4 éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 5-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico [M-l] “=409 30-5 éster de isobutilo do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico [M-l] ”=331 30-6 isobutil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico [M-l] “=330
Exemplo 31 2-Amino-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- -benzil]-acetamida
o 108 ΡΕ1492780 A. Éster de t-butilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]— benzil}-carbâmico
Uma solução do composto B mencionado em titulo no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-3-ona (742 mg, 2,59 mmol) e éster de t-butilo do ácido (4-hidroximetil-benzil)-carbâmico (738 mg, 3,11 mmol) em THF (15 mL) é tratada com trifenilfosfina (1,36 g, 5,18 mmol). A mistura é agitada durante 10 min e azodicar-boxilato de dietilo (902 mg, 5,18 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de 1 min. A mistura é agitada durante 72 h. 0 solvente é evaporado e o residuo é cromatografado sobre gel de silica usando MeOH 1%/CH2C12 como eluente para produzir éster de t-butilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1, 1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzil)-carbâmico na forma dum sólido branco: [M+ NH4]+ = 523. B. Hidrocloreto de 5-(4-aminometil-benzil)-2-(2,4-di-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto A mencionado em titulo, éster de t--butilo do ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzil}-carbâmico (400 mg, 0,79 mmol) é dissolvido em EtOAc (20 mL) com aquecimento suave. A solução arrefecida é saturada com gás HC1 e agitada durante 30 min. O precipitado resultante é recolhido por filtração, lavado com EtOAc e seco para dar hidrocloreto de 5-(4-aminometil-benzil)-2-(2,4-dimetoxi--benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona: [M+l]+ = 406. 109 ΡΕ1492780 C. Éster de t-butilo do ácido ({4-[5-(2,4-dimetoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzilcarbamoil)-metil)-carbâmico 0 composto B mencionado em título, hidrocloreto de 5-(4-aminometil-benzil)-2-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1- -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (89 mg, 0,20 mmol) é suspenso em THF seco (10 mL) e N-Boc-glicina (42 mg, 0,24 mmol) é adicionada. EDCI (58 mg, 0,30 mmol) é adicionado, seguido por TEA (61 mg, 0,60 mmol). A mistura é agitada à TA durante 16 h. O solvente é evaporado e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando CH2CI2 MeOH 3% em CH2CI2 como eluente para produzir éster de t-butilo do ácido ({4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzilcarbamoil}-metil)--carbâmico na forma dum sólido branco: [M+ NH4]+= 580. D. 2-Amino-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzil]-acetamida O composto C mencionado em título, éster de t-butilo do ácido ({4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzilcarbamoil}-metil)--carbâmico (80 mg, 0,14 mmol) é agitada em volumes iguais de CH2CI2 e TFA (4 mL) durante 16 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é agitado em volumes iguais de MeCN/água (5 mL) durante 30 min. A mistura é filtrada através dum Acrodisc 0,2 μ e os solventes são evaporados. O sólido é lavada com Et20 e seco para produzir 2-amino-N-[4- 110 ΡΕ1492780 (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]--acetamida na forma dum sólido branco: [M-l]~ = 311.
Exemplo de Referência 32 5-(5-{l-[(E)-Hidroxiimino]-4-metil-pentil}-tiofenen-2--ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. 5-(5-Dietoximetil-tiofenen-2-ilmetil)-2-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto B mencionado em titulo no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (13,9 g, 48,5 mmol), (5-dietoximetil-tiofenen-2-il)-metanol (10,5 g, 48,5 mmol) e trifenilfosfina (19,1 g, 72,2 mmol) são dissolvidos em THF seco (300 mL) e a mistura é arrefecida até 0 °C. Azodicarboxilato de dietilo (12 g, 72,7 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de 3 min e a mistura é agitada à TA durante 16 h. O solvente é evaporado e o residuo é recebido em Et20 (100 mL) . A solução é arrefecida até 0 °C e o precipitado é filtrado e desprezado. 0 filtrado é concentrado até à secura e o residuo é cromatografado sobre gel de silica usando EtOAc 0-»10 0% em hexano como eluente para produzir 5- (5--dietoximetil-tiofenen-2-ilmetil)-2-(2,4-dimetoxi-benzil)--1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma de um óleo laranj a. 111 ΡΕ1492780 Β. 5-[5-(2,4-Dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carbaldeído O composto A mencionado em título, 5-(5-dietoxi-metil-tiofenen-2-ilmetil)-2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (3,91 g, 8,1 mmol) é dissolvido em THF (100 mL) e HC1 aquoso 6 N (2,7 mL) é adicionado. A mistura é agitada durante 2 h e o solvente é evaporado. O resíduo é repartido entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHC03. A camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro e concentrado até à secura. O resíduo é triturado em Et20 para produzir 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carbaldeído na forma dum sólido amarelo. C. 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-5-[5-(l-hidroxi-4-metil— -pentil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução do composto B mencionado em título, 5-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazoli-din-2-ilmetil]-tiofeneno-2-carbaldeído (545 mg, 1,33 mmol) em THF seco (8 mL) é adicionada gota a gota a uma solução fria (-70 °C) de brometo de isopentilmagnésio (2,22 mmol) em THF seco (10 mL) mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. A mistura é agitada a -70 °C durante 45 min e a reação é extinta com solução aquosa saturada de NH4C1. A mistura é diluído com EtOAc e as camadas são separadas. A camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro e o solvente é 112 ΡΕ1492780 evaporado. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica usando EtOAc 0->100% em hexano como eluente para produzir -(2,4-dimetoxi-benzil)-5-[5-(l-hidroxi-4-metil-pentil)--tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona um óleo amarelo: [M+ NH4]+ = 500. D. 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-5-[5-(4-metil-pentanoil)--tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3—ona O composto C mencionado em título, 2-(2,4--dimetoxi-benzil)-5-[5-(l-hidroxi-4-metil-pentil)-tiofenen— -2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (125 mg, 0,26 mmol) é dissolvido em THF (10 mL) e N-óxido de 4--metilmorfolina (152 mg, 1,3 mmol) é adicionado. Perrutena-to de tetrapropilamónio (TPAP, 9 mg, 0,026 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à TA durante 1 h. A mistura é filtrada através de Celite e diluída com EtOAc. A solução é lavada com HC1 aquoso 1 N e a camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro. O solvente é evaporado para produzir 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum óleo límpido. E. 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-(5—{1—[-hidroxiimino]-4--metil-pentil}-tiofenen-2-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona O composto D mencionado em título, 2-(2,4-dimetoxi-benzil) -5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofenen-2-ilmetil]--1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (50 mg, 0,10 mmol) é 113 ΡΕ1492780 dissolvido em EtOH (5 mL) e água (1 mL) é adicionado, hidrocloreto de hidroxilamina (72 mg, 1,0 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida em refluxo durante 4 h. 0 solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro e concentrada até à secura para produzir 2-(2,4-dimetoxi--benzil)-5-(5-{1-[-hidroxiimino]-4-metil-pentil}-tiofenen--2-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum óleo límpido: [M+l]+ = 496. F. 5-(5-{l-[(E)-hidroxiimino]-4-metil-pentil}-tiofenen-2- ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona O composto E mencionado em título, 2-(2,4--dimetoxi-benzil)-5-(5-{1-[-hidroxiimino]-4-metil-pentil}--tiofenen-2-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (40 mg, 0,08 mmol) é agitada em volumes iguais de CH2CI2 e TFA (4 mL) à TA durante 3 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é agitado em volumes iguais de MeCN/água (5 mL) durante 15 min. A mistura é filtrada através dum Acrodisc 0,2 μ e os solventes são evaporados até à secura. O resíduo é triturado em hexano/Et20 (4:1) para produzir 5— (5—{l — -[(E)-hidroxiimino]-4-metil-pentil}-tiofenen-2-ilmetil)--1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido cor de rosa claro: [M+l]+ = 346.
Exemplo 33 Éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico 114 ΡΕ1492780
A. Éster de benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico A uma solução do composto B mencionado em título no Exemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tia- diazolidin-3-ona (2,0 g, 7,0 mmol) e éster de benzilo do ácido 4-hidroximetil-benzóico (2,54 g, 10,5 mmol) em THF (50 mL) é adicionada trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol) e a mistura é agitada até estar dissolvida. A reação é arrefecida até 0 °C e azodicarboxilato de dietilo (2,20 mL, 14 mmol) dissolvido em THF (20 mL) é adicionado gota a gota. A reação é agitada durante 16 h, enquanto se deixa aquecer até à TA, em seguida concentrada. O resíduo é recebido em CH2CI2, e cromatografado em duas porções numa coluna RediSep de gel de sílica (Isco, Inc.) de 110 g com 30 mL/min e gradiente de eluição de 0:100 (EtOAc:hexano) até 5:95 ao longo de 10 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzir éster de benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico na forma dum sólido branco. B. Ácido 4-[5-(2,4-Dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico 115 ΡΕ1492780 O composto A mencionado em título, éster de benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico (2,04 g, 4,0 mmol) é suspensa em EtOAc/EtOH (1:1, 100 mL) junto com paládio 10% sobre carbono (300 mg) e tratada com hidrogénio (48 psi) durante 4 h num agitador Parr. A mistura reacional é filtrada através de Celite e concentrada para dar um sólido branco que é recristalizado em MeOH para produzir o ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazoli-din-2-ilmetil]-benzóico ácido: [M-l]“ = 419. C. 4-(1,1,4-Trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- benzóico
Uma solução do composto B mencionado em título, ácido 4—[5—(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadia-zolidin-2-ilmetil]-benzóico (84 mg, 0,2 mmol) e éster de t-butilo do ácido 4-hidroximetil-benzóico (42 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (3 mL) é tratada com DMAP (12 mg, 0,1 mmol) e a reação é arrefecida até 5 °C. EDCI (39 mg, 0,2 mmol) é em seguida adicionada e a reação é agitada durante 16 h. A mistura é concentrada e repartida entre EtOAc e HC1 aquoso 1 N. A solução orgânica é lavada com NaHCCh aquoso saturado e água salgada, seca sobre MgS04 anidro e concentrada para dar éster de 4-t-butoxicarbonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)---benzóico na forma dum sólido branco. 116 ΡΕ1492780 E. Éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidln-2-ilmetil)-benzóico 0 composto C mencionado em título, éster de 4-t--butoxicarbonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico (119 mg, 0,19 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e em seguida adicionado TFA (5 mL, 64,9 mmol). Este é agitado durante 2 h e em seguida concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em MeCN:água (6:4) (12 mL), centrifugado, decantado e filtrado através dum filtro Acrodisc de 0,1 micrómetros. A mistura resultante é carregada numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em 6 alíquotas e eluído a 30 mL/min com um gradiente de 90:10 (água contendo TFA 0,1%: MeCN) a 0 min até 10:90 em 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas por liofilização para produzirem éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico na forma de um sólido amorfo branco: [M-l]“ = 403.
Exemplo 34
Os seguintes compostos são preparados usando materiais de partida apropriados e métodos gerais descritos nos Exemplos 31, 32 e 33. 117 ΡΕ1492780
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-1 1,l-dioxo-5-(3-fenoxi-benzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=317 34-2 ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=314 34-3 5-(4-hidroximetil-benzil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=255 34-4 éster de metilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2, 5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico (mp=181-183 °C) 34-5 5- (4-hidroxi-benzil) -1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=241 34-6 ácido 5-nitro-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]” =314 34-7 éster de metilo do ácido 5-amino-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=284 34-8 5-(4-cloro-3-metoxi-5-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=334 34-9 5-(2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=270 34-10 5-(3-metil-2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=284 34-11 5-(3-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=239 34-12 1, l-dioxo-5-(3-fenil-propil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=253 34-13 5-(4-butoxi-benzil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=297 34-14 Ϊ,l-dioxo-5-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=293 34-15 ácido 3-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=284 34-16 ácido 4-[5-amino-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-butirico [M-l] ”=32 6 34-17 5-(2-metil-3-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=284 34-18 5-(4-metil-3-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=284 34-19 5-(5-metil-2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=284 ΡΕ1492780 118 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-20 5-(2-amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]'=240 34-21 2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-isoindole-1,3-diona [M-l]"=384 34-22 2-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-isoindole-1,3-diona [M-l] "=384 34-23 5,5'-[1,4-fenilenobis(metileno)bis[1,2,5-tiadiazolidina-3-ona], 1,1-dióxido [M-l] "=373 34-24 ácido N-[2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-oxalâmico [M-l] "=312 34-25 5- (3-hidroxi-benzil) -1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] "=241 34-26 ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] "=284 34-27 5-[5-(4-nitro-fenil)-furan-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] "=336 34-28 5-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] "=311 34-29 5-(3-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] "=255 34-30 5-(3-amino-5-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] "=270 34-31 5-(3-amino-4-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=256 34-32 5-(2-amino-3-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=256 34-33 5-(3-amino-2-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazofidin-3-ona [M-l] "=254 34-34 5-(2-amino-5-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=256 34-35 2,2,2-trifluoro-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-acetamida [M-l] "=350 34-36 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-piridina-2-carbonitrilo [M-l] "=251 ΡΕ1492780 119 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-37 éster de etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-piridina-2-carboxílico [M-l]“=298 34-38 5-(3, 4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin- 3-ona [M-l]"=285 34-39 5-(3-amino-5-hidroxi-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]"=256 34-40 5-(3,5-dimetil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- ona [M-l]"=253 34-41 éster de etilo do ácido (S)-3-fenil-2-[3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-propiónico [M+H] +=432 34-42 éster de etilo do ácido (S)-3-fenil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-propiónico [M-l]"=430 34-43 éster de metilo do ácido 2-amino-5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=298 34-44 éster de metilo do ácido 2-acetilamino-4-(l,l,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]-=340 34-45 5-(2-benzil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]-=315 34-46 5-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]"=361 34-47 1,l-dioxo-5-(2,4,6-trifluoro-benzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]“=279 34-48 5-(2-bromo-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]-=303 34-49 5,5'—[[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bis(metileno)bis[1,2,5-tiadiazolidina-3-ona], 1,1-dióxido [M-l]“=449 34-50 5-(4-etilaminometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=284 34-51 ácido 2-acetilamino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]“=326 34-52 éster de etilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=312 34-53 1,l-dioxo-5-[4-(fenetilamino-metil)-benzil]-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=360 34-54 5-(4-dietilaminometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=312 ΡΕ1492780 120 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-55 éster de benzilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] “=374 34-56 N-benzil-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida [M-l] “=358 34-57 5-(5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H]+=274 34-58 N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida [M-l] “=440 34-59 N-(3-metil-butil)-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida [M+CfyCN* ] +=3 81 34-60 ácido (S)-3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-propiónico [M-l]'=283 34-61 ácido (R)-3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-propiónico [M-l] "=283 34-62 éster de benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] “=359 34-63 ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético [M-l]'=299 34-64 éster de isobutilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=325 34-65 éster de isobutilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=340 34-66 éster de metilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético [M-l]"=313 34-67 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico éster de 4-carboximetoxi-benzilo do ácido [M-l] "=433 34-68 5-(5-aminometil-tiofenen-2-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] “=260 34-69 ácido 4-{2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-etil}-benzóico [M+H] +=404 34-70 éster de isobutilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético [M-l]-=355 34-71 éster de benzilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético [M-l] “=389 ΡΕ1492780 121 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-72 N-isobutil-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida [M-l]”=324 34-73 5-(5-dietilaminometil-tiofenen-2-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=318 34-74 ácido 4—(2—{[5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-etil)-benzóico [M+H] +=410 34-75 éster de metilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=32 8 34-76 éster de etilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=342 34-77 éster de isobutilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=370 34-78 5-(4-etoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=269 34-79 1,l-dioxo-5-(3-trifluorometil-benzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=293 34-80 éster de 4-carboximetil-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=417 34-81 éster de fenetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=373 34-82 éster de 2-fenilamino-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=388 34-83 éster de 2-(3-metoxi-fenil)-etilo do ácido 4—(1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=403 34-84 éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=507 34-85 éster de 2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=339 34-86 éster de 2-metoxicarbonil-2-metil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=383 34-87 éster de 2,2,4-trimetil-pentilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=381 34-88 éster de 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=382 ΡΕ1492780 122 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-89 éster (3aR,4S,5R,6aS)-5-benzoiloxi-2-oxo-hexa-hidrociclopenta[b]furan-4-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]"=527 34-90 ácido 6-{[5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-hexanóico [M+H]+=376 34-91 5—{5—[(3-metil-butilamino)-metil]-tiofenen-2-ilmetil}-1, ldioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H] +=332 34-92 éster de 3-metil-4-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=418 34-93 éster de 3-cloro-4-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=407 34-94 5-[5-(isobutilamino-metil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M+H]+=318 34-95 éster de 5-etoxicarbonil-pentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=411 34-96 éster de 2-(3-cloro-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=407 34-97 éster de 2-m-tolil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=387 34-98 éster de 2-(3-trifluorometil-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=441 34-99 éster de etilo do ácido (R)-3-fenil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]-propiónico [M-l] ”=430 34-100 5-[4-(benzilamino-metil)-benzil]-1,1-dioxo-l, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=344 34-101 éster de 4-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=373 34-102 ácido 4-metil-6-{[5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-hexanóico [M-l] ”=388 34-103 éster de [4-(metoxicarbonil)fenil]metilo do ácido 4-[(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzóico [M-l] ”=417 34-104 éster de 2-ciclo-hexil-2-metil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=407 ΡΕ1492780 123 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-105 éster de 2-fenoxi-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=403 34-106 éster de 4-trifluorometil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=427 34-107 éster de 3-trifluorometil-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=427 34-108 éster de 2-(4-carboxifenil)etilo do ácido 4— [(1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzóico [M-l] ”=417 34-109 5-[5-(3-metil-butiril)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=315 34-110 ácido 3-[[[4-[(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]benzoil]-oxi]metil]benzóico [M-l] ”=403 34-111 5-[4-(isobutilamino-metil)-benzil]-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=310 34-112 5—{4—[(2,2-dimetil-propilamino)-metil]-benzil}-l,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=32 4 34-113 éster de naftalen-l-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=409 34-114 éster de 4-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=404 34-115 ácido (4—{2—[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoilamino]-etilj-fenil)-acético [M+H] +=432 34-116 5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=329 34-117 ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico [M-l]”=275 34-118 éster de 3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=404 34-119 éster de 3-(carboximetil-amino)-2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=412 34-120 ácido 5-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofeneno-2-carboxilico [M-l] ”=409 ΡΕ1492780 124 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-121 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l] ”=413 34-122 éster de bifenil-4-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=435 34-123 éster de 4-acetilamino-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=416 34-124 éster de 2-benzil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”= 449 34-125 éster de 2-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=373 34-126 éster de 2-metil-3-nitro-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=418 34-127 N-(aminosulfonil)-N-[[4-[[(2-feniletil)tio]metil]-fenil]metil]-glicina (metiléster) [M-l]”=407 34-128 éster de 3-carboximetil-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=417 34-129 éster de 4-metil-3-nitro-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=418 34-130 éster de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzilo do ácido 4-(1,1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=445 34-131 éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico [M-l]”=643 34-132 éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=493 34-133 éster de 5-metil-2-nitro-benzilo do ácido 4— (1,1,4— trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=418 34-134 éster de o-tolilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=359 34-135 éster de 3-(carboximetil-metil-amino)-2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=426 ΡΕ1492780 125 (continuação)
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 34-136 éster de fenilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l]”=345 34-137 éster de 5-isobutilcarbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=464 34-138 éster de naftalen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=409 34-139 N,N-diisobutil-4-(1,1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida [M+H] +=382 34-140 ácido {4-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-piperazin-l-il}-acético [M+H] +=397 34-141 éster de naftalen-2-ilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=395 34-142 éster de isobutilo do ácido 5-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofeneno-2-carboxilico [M-l] ”=465 34-143 éster de 5-carbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1, 4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=408 34-144 5-[4-(4-benzil-piperazina-l-carbonil)-benril]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-l]”=427 34-145 éster de 5-(3-fenil-propionil)-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=497 34-146 éster de 5- benzilcarbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico [M-l] ”=498
Exemplo 35
Sal de sódio 1,l-dioxo-5-fenil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
126 ΡΕ1492780 A. N-sulfamoilado-N-fenilglicina (etiléster)
Uma solução N-fenilglicina (etiléster) de (1,0 g 5,58 mmol) e TEA (1,69 g, 16,7 mmol) em MeCN, 3 mL é adicionado gota a gota a uma solução preparada recentemente de cloreto de sulfamoilo (5,58 mmol) em MeCN (5mL) ao longo de 20 min. A mistura é agitada à temperatura ambiente (TA) durante 16 h. 0 solvente é evaporado e o residuo é repartido entre EtOAc e água. A camada orgânica é seca sobre anidro sulfato de sódio (Na2SC>4) e evaporada. O residuo é sujeito a cromatografia flash sobre gel de silica usando EtOAc 30%->50% em hexanos como eluente para produzir a N-sulfamoilado-N-fenilglicina (etiléster) na forma dum sólido amarelo: [M+l]+ = 259. B. Sal de sódio da 1,l-dioxo-5-fenil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução do composto A mencionado em titulo N-sulfamoil-N-fenilglicina (etiléster) (23 mg, 0,089 mmol) em EtOH é tratada com hidróxido de sódio aquoso 1 N (NaOH, 0,089 mL, 0,089 mmol) e a mistura é agitada à TA durante 3 h. A mistura é evaporado até à secura para produzir sal de sódio da 1,l-dioxo-5-fenil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [M-l]” = 211.
Exemplo 36 5-(2,4-Diaminofenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona o.
127 ΡΕ1492780 A. 2,4-Dimetoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico 2,4-Dimetoxibenzilamida do ácido glicina (metil--éster)-N-sulfónico (14,9 g, 47,0 mmol) , é preparada analogamente ao procedimento da literatura conforme descrito por L. Ducry, S. Reinelt, P. Seiler, F. Diederich, Helvetica Chimica. Acta, 82 (1999) 2432-47, e é dissolvido em 100 mL de 1,4-dioxano, em seguida 94 mL de solução aquosa 1 N de NaOH é adicionado. Após 120 minutos, o 1,4-dioxano é evaporado em vácuo, e a restante solução aquosa é extraída com éter dietílico. A solução aquosa é acidificada com solução aquosa de HC1 1 N e extraída com EtOAc duas vezes. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio (MgS04) anidro, filtrada e evaporada até à secura dando 2,4-dimetoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico: [M-l]" = 303. B. 2-(2,4-Dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona 0 composto A mencionado em título, 2,4-dimetoxibenzilamida do ácido glicina-N-sulfónico (14,3 g, 47,0 mmol) é dissolvido em 300 mL de THF, em seguida hidroxibenzotriazole (HOBt, 7,20 g, 47,0 mmol) é adicionado na forma de um sólido e agitado até estar dissolvido. EDCI (9,01 g, 47,0 mmol) é adicionado na forma de um sólido e agitado durante 10 min, seguido pela adição de TEA (7,20 mL, 51,7 mmol). A reação é agitada durante 16 h, em seguida evaporada sob vacuo. O resíduo é repartido entre solução aquosa 1 N de HC1 e EtOAc. A camada orgânica é seca 128 ΡΕ1492780 sobre MgS04 anidro e concentrada para dar um óleo que solidificou em repouso. Este é dissolvido em EtOAc quente e sujeito a cromatografia flash sobre gel de silica com EtOAc 40% em hexanos para produzir 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: [M-l]- = 285. C. 2-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-(2,4-dinitrofenil)-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona
Uma solução do composto B mencionado em titulo, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (303 mg, 1,05 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 mL) é tratada com CS2CO3 (342 mg, 1,05 mmol). l-Fluoro-2,4-dinitrobenzeno (197 mg, 1,05 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à TA durante 16 h. 0 solvente é evaporado e o residuo é repartido entre EtOAc e HC1 aquoso 1 N. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 anidro e concentrada. O residuo é croma-tografado sobre gel de silica usando EtOAc 10%->100% em hexanos como eluente para produzir 2-(2,4-dimetoxibenzil)--5-(2,4-dinitrofenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido amarelo: [M-l]“ = 451. D. 2-(2,4-Dimetoxibenzil)-5-(2,4-diaminofenil)-1,1-dioxo- 1.2.5- tiadiazolidin-3-ona
Uma mistura do composto C mencionado em titulo, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2,4-dinitrofenil)-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 4,42 mmol) em 20 mL de MeOH/EtOAc (3:1) e paládio 10% sobre carbono (100 mg) é 129 ΡΕ1492780 agitada sob atmosfera de hidrogénio a 40 psi durante 1 h. O catalisador é removido por filtração e os solventes são evaporados para produzir 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-(2,4--diaminofenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido castanho: [M+l]+ = 393. E. 5-(2,4-Diaminofenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- ona
Uma solução do composto D mencionado em titulo, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-5-(2,4-diaminofenil)-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (40 mg, 0,10 mmol) é agitada em 4 mL de TFA/CH2CI2 (1:1) a TA durante 16 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é agitado em 4 mL de MeCN/água (1:1) durante 20 min. A mistura é filtrada através dum Acrodisc de 0,2 μΜ e os solventes são evaporados. 0 resíduo é triturado em éter dietílico (Et20) para dar o sal de TFA da 5-(2,4-diaminofenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido castanho: [M+l]+ = 243.
Exemplo 37 Éster de metilo do ácido 3-(1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il)benzóico
A. Éster de metilo do ácido 3-[5-(2,4-dimetoxibenzil)--1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]benzóico 130 ΡΕ1492780
Uma solução do composto B mencionado em título no Exemplo 36, 2-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadia-zolidin-3-ona (115 mg, 4,02 mmol) e ácido 3-metoxicarbonil--fenilborónico (145 mg, 8,04 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) é tratada com acetato de cobre (II) (110 mg, 6,03 mmol) e CS2CO3 (262 mg, 8,04 mmol). A mistura é agitada à TA durante 16 h e o solvente é evaporado. O resíduo é repartido entre EtOAc e HCl aquoso 1 N. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 anidro e concentrado. 0 resíduo é sujeito a cromatografia flash sobre gel de sílica usando EtOAc 30% em hexanos como eluente para dar o éster de metilo do ácido 3-[5-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]benzóico na forma dum óleo límpido: [M+NH4] + = 438. B- Éster de metilo do ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)benzóico
Uma solução do composto A mencionado em título, éster de metilo do ácido 3-[5-(2,4-dimetoxibenzil)-1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]benzóico é agitado em 2 mL de TFA/CH2C12 (1:1) à TA durante 16 h. Os voláteis são evaporados e o resíduo é agitado em 4 mL de MeCN/água (1:1) durante 20 min. A mistura é filtrada através dum Acrodisc de 0,2 μΜ e evaporada. O resíduo é triturado em Et20 a -50 °C para dar éster de metilo do ácido 3-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-il)benzóico na forma dum sólido cor de rosa: [Μ—1] = 269. ΡΕ1492780 131
Exemplo 38 Ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzóico
o
Uma solução de hidróxido de sódio (105,4 mg 2,64 mmol) em água (2,54g) é adicionado a uma solução do composto mencionado em titulo do Exemplo 37, éster de metilo do ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--benzóico (37,1 mg, 0,137 mmol) em MeOH (5,48 mL). Isto é deixado a agitar 13 h e em seguida neutralizado pela adição de HC1 aquoso 1 N (2,64 mL). A mistura reacional é carregada numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em duas aliquotas iguais e eluida a 30 mL/min com um gradiente de 100:0 (água contendo TFA 0,1%: MeCN) durante 0 min a 2,5 min, em seguida a 10:90 em 5,5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzóico na forma dum pó branco: API-Ms [M-H]“ = 255,09.
Exemplo 39 5-(4-Aminometilfenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona o,
132 ΡΕ1492780 O composto mencionado em título é preparado analogamente ao Exemplo 3: [M-l]~ = 240.
Exemplo 40 Éster de metilo do ácido [2-(1,1, 4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético
A. Éster de metilo do ácido (2-nitro-fenil)-acético Ácido (2-nitro-fenil)-acético (10,93 g, 60,3 mmol) é dissolvido em MeOH (200 mL) e gás HC1 é borbulhado através da solução durante 10 min. A reação é agitada coberta dutante 18 h, em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir éster de metilo do ácido (2-nitro-fenil ) -acético na forma dum óleo amarelo. B. Éster de metilo do ácido (2-amino-fenil)acético O composto A mencionado em título, éster de metilo do ácido (2-nitro-fenil)-acético (5,0 g, 25,6 mmol) é dissolvido em MeOH (125 mL) numa garrafa Parr. Ela é purgada com azoto, em seguida adicionado Pt02 (185 mg), em seguida colocado num agitador de Parr sob 50 a 55 psi de hidrogénio com agitação durante 25,5 h. A reação é aberta e filtrada através de Celite, e concentrada para produzir éster de metilo do ácido (2-amino-fenil)acético na forma dum óleo âmbar: [M+l]+ = 166. 133 ΡΕ1492780 C. Éster de metilo do ácido [2-(t-butoxicarbonil-metil-amino)-fenil]-acético 0 composto B mencionado em título, éster de metilo do ácido (2-amino-fenil)acético (4,2 g, 25,4 mmol) é dissolvido em DMF (30 mL) . Carbonato de potássio em pó (8,78 g, 63,5 mmol) e bromoacetato de t-butilo (4,12 mL, 27,9 mmol) são adicionados e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 h e em seguida a 50 °C durante 1 h. A reação é diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL) . As camadas combinadas de
EtOAc são lavada com água (2 x 100 mL) em seguida água salgada (100 mL), secas sobre MgS04 anidro, filtradas e concentradas para darem um óleo castanho viscoso. Este resíduo é cromatografado numa coluna de 110 g de gel de sílica RediSep (Isco Inc.) a 30 mL/min com gradiente de eluição de 10:90 (EtOAc:hexano) até 25:75 ao longo de 30 min. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas para produzir éster de metilo do ácido [2 —(t — butoxicarbonilmetil-amino)-fenil]-acético na forma dum óleo âmbar claro: [M+l]+ = 280. D. N-(t-Butoxicarbonil-sulfamoil)-N-[2-(metoxi-carbonilmetil)-fenil]-glicina (t-butiléster)
Isocianato de clorossulfonilo (1,42 mL, 16,4 mmol) é adicionado a CH2CI2 (20 mL) num frasco seco sob balão de árgon, e arrefecido com agitação num banho de gelo/sal/água. t-Butanol (1,57 mL, 16,4 mmol) é adicionado 134 ΡΕ1492780 a esta solução e agitado enquanto se mantém o arrefecimento durante 1 h. Em seguida uma solução do composto C mencionado em titulo, éster de metilo do ácido [2-(t-butoxi-carbonilmetil-amino)-fenil]-acético (3,84 g, 13,7 mmol) e TEA (5,7 mL, 41,1 mmol) em CH2C12 (90 mL) é rapidamente canulada nesta solução agitada, arrefecida acima mencionada. Durante 18 h a reação lentamente aquece até à TA, em seguida concentrada e repartida entre EtOAc e HCl aquoso 0,5 N (2 x 50 mL) . A solução orgânica é lavada com água salgada (25 mL), seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada. O resultante residuo é cromatografado numa coluna de 110 g de gel de silica RediSep (Isco Inc.) a 30 mL/min com gradiente de eluição de 10:90 (EtOAc:hexano) a 30:70 ao longo de 30 min, mantido em 30:70 durante 15 min em seguida a 50:50 ao longo de 6 min. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas para dar um óleo que em repouso num alto vácuo espumou para produzir N- (t--butoxicarbonil-sulfamoil)-N-[2-(metoxicarbonilmetil)--fenil]-glicina (t-butiléster) na forma de uma espuma branca: [M-l]“ = 457. E. N-Sulfamoil-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]-glicina O composto D mencionado em titulo, N-(t-buto-xicarbonil-sulfamoil)-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]-glicina (t-butiléster) (1,87 g, 4,07 mmol) é dissolvido numa mistura de TFA (35 mL) e CH2C12 (35 mL) e agitado durante 30 min. A reação é concentrada em vácuo, em seguida 135 ΡΕ1492780 triturada com éter dietílico para produzir N-sulfamoil-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]glicina na forma dum vidro claro. F. Éster de metilo do ácido [2-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético
Carbonildiimidazole (60 mg, 0,37 mmol) é adicionado na forma sólida a uma solução do composto E mencionado em titulo, N-sulfamoil-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]-glicina (112 mg, 0,37 mmol) em THF (5 mL) . Após 65 h, o solvente é removido por evaporação. O residuo é recebido em EtOAc e lavado com HC1 aquoso 1 N seguido por água salgada. A solução orgânica é seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada. Este residuo é em seguida evaporado de éter dietilico para produzir éster de metilo do ácido [2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético na forma de uma espuma branca: [M-l]” = 283.
Exemplo 41 Ácido [2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]- -acético
Uma solução de NaOH aquoso 2 N (2,0 mL, 4,0 mmol) é adicionado a uma solução do composto mencionado em titulo do Exemplo 40, éster de metilo do ácido [2-(1,1,4-trioxo- 136 ΡΕ1492780 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético (57 mg, 0,20 mmol) em MeOH (2,0 mL) . A reação é agitada durante 3 h, em seguida neutralizada pela adição de HC1 aquoso 2 N (2,0 mL). A mistura é concentrada num Savant Speedvac para dar um sólido amarelo. 0 sólido é triturado com EtOAc, filtrado e o filtrado é evaporado para dar um sólido amarelo. Este é dissolvido em 2 mL de água, carregado numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) e eluído a 30 mL/min com um gradiente de 90:10 (TFA 0,1% em água:MeCN) até 10:90 ao longo de 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir o ácido [2-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético na forma dum sólido branco: [M-l]~ = 269.
Exemplo 42
Sal de potássio da 5-(2,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo--[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona
A. Éster de metilo do ácido (2,4-dimetoxifenilamino)-acético A uma mistura de 1,53 g (10 mmol) de 2,4-dimetoxianilina e 2,76 g (20 mmol) de carbonato de potássio 137 ΡΕ1492780 em 10 mL de DMF são adicionados 1,53 g (10 mmol) de bromoacetato de metilo. A mistura é agitada a 60 °C durante 3 h, em seguida deixada arrefecer até à TA. A mistura é vertida em água e extraida com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, água salgada e seca sobre Na2S04 anidro. O solvente é removido sob pressão reduzida e o residuo é cromatografado usando CH2CI2 como eluente para dar éster de metilo do ácido (2,4-dimetoxifenilamino)-acético na forma de um óleo: 1H-NMR (CDC13) δ 6,46 (d, J = 2,20, 1 H) , 6,41 - 6,38 (m, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H). B. N-(t-Butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2,4-dimetoxi- fenil)glicina (metiléster) A uma solução de 1,15 g (8,08 mmol) de isocianato de clorossulfonilo em 10 mL de CH2CI2 é adicionado gota a gota uma solução de 598 mg (8,08 mmol) de t-butanol em 2 mL de CH2CI2. A solução é agitada à TA durante 45 min, em seguida uma solução de 1,3 g (5,8 mmol) do composto A mencionado em titulo, éster de metilo do ácido (2,4--dimetoxifenilamino)-acético e 1,2 g (11,9 mmol) de TEA em 4 mL de CH2CI2 é adicionado gota a gota. A mistura é agitada à TA durante 90 min, em seguida lavada com água. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 anidro e o solvente é removido sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatograf ia usando EtOAc 10% em CH2CI2 como eluente para dar N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2,4-dimetoxife-nil)glicina (metiléster) na forma dum óleo amarelo espesso: 138 ΡΕ1492780 ^-NMR (CDC13) δ 7,57 (d, J = 9,19, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,51 - 6,46 (m, 2H) , 4,55 (br s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H), 1,53 (s, 9H); [M-l]" = 403. C. N-Sulfamoil-N-(2,4-dimetoxifenil)glicina (metiléster)
Uma solução de 1,7 g (4,2 mmol) do composto B mencionado em título, N-(t-butoxicarbonil-sulfamoil)-N--(2,4-dimetoxifenil)glicina (metiléster) em 9 mL de TFA/-CH2CI2 (1:1) é agitada à TA durante 30 min. O solvente é removido sob pressão reduzida. CH2CI2 é adicionado ao resíduo e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resultante óleo é purificado por cromatografia usando EtOAc 10% em CH2CI2 como eluente para produzir N-sulfamoil-N--(2,4-dimetoxifenil)glicina (metiléster) na forma dum óleo que cristaliza em repouso: mp = 100-103 °C; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,09, 1H) , 6,51 - 6,44 (m, 2H) , 4,98 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). D. Sal de potássio 5-(2,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo--[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona A uma solução de 980 mg (3,22 mmol) do composto C mencionado em título, N-sulfamoil-N-(2,4-dimetoxifenil)-glicina (metiléster) em 15 mL de THF são adicionados gota a gota 3,0 mL de uma solução 1,0 M t-butóxido de potássio em THF. A mistura é agitada à TA durante 4 h. O precipitado resultante é filtrado e lavado com THF. O sólido é seco em vácuo para dar sal de potássio da 5-(2,4-dimetoxifenil) --1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido 139 ΡΕ1492780 branco: mp > 260 °C; 1H-NMR (DMS0-d6) δ 7,34 (d, J = 8,66, 1H) , 6,57 (d, J = 2,64, 1H) , 6,47 (dd, J = 8,66, 3,01, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) ; [M-l]" = 271; Anál. Calca para CioHnN205SK +0,3 H20 C, 38,04; H, 3,70; N, 8,87; Encontrado C, 37,93; H, 3,42; N, 8,49.
Exemplo 43 N-Benzil-2-[3-metil-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5] tiadiazolidin- -2-il)-fenoxi]-acetamida
A. Éster de t-butilo do ácido (3-metil-4-nitrofenoxi)--acético
Uma mistura de 1,53 g (10 mmol) de 3-metil-4--nitrofenol, 1,95 g (10 mmol) de bromoacetato de t-butilo e 2,76 g (20 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de DMF são agitados à TA durante 2 h. Água é adicionada e a mistura é extraida com EtOAc e a fase orgânica é lavada com água e água salgada, e seca sobre Na2S04 anidro. O solvente é removido sob pressão reduzida e o óleo residual é filtrado através duma almofada de gel de silica usando CH2C12 como eluente para dar éster de t-butilo do ácido (3--metil-4-nitrofenoxi)-acético na forma de um óleo: 1H-NMR (CDCls) δ 8,08 (d, J = 9,56, 1H) , 6, 82 - 6, 75 (m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) ; Anál. Calca para 140 ΡΕ1492780 0ι3Η17Ν05 C, 58,42; Η, 6,41; Ν, 5,24; Encontrado C, 58,04; Η, 6,51; Ν, 5,09. Β. Éster de t-butilo do ácido (4-amino-3-metil-fenoxi)-acético
Uma solução de 2,35 g (8,8 mmol) do composto A mencionado em título, éster de t-butilo do ácido (3-metil--4-nitrofenoxi)-acético em 40 mL de EtOH é hidrogenada a 45 psi durante 18 h na presença de Pd 10%/C. O catalisador é removido por filtração através de Celite e o filtrado é concentrado para dar éster de t-butilo do ácido (4-amino-3--metilfenoxi)-acético na forma de um óleo: 1H-NMR (CDCI3) δ 6,68 (br s, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H); [M+l]+ = 238. B. Éster de metilo do ácido (4-t-Butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)-acético A uma mistura de 2,1 g (8,9 mmol) do composto B mencionado em título, éster de t-butilo do ácido (4-amino--3-metilfenoxi)-acético e 2,44 g (17,7 mmol) de carbonato de potássio em 8 mL de DMF são adicionados 1,76 g (11,5 mmol) de bromoacetato de metilo. A mistura é agitada a 60 °C durante 1 h, em seguida deixada arrefecer até à TA. A mistura é vertida em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e água salgada, e seca sobre Na2SC>4 anidro. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado usando CH2CI2 como eluente para produzir éster de metilo do ácido (4-t-butoxicarbonil- 141 ΡΕ1492780 metoxi-2-metilfenilamino)-acético na forma dum óleo (contaminado com aproximadamente 25% de produto dialqui-lado) : ^-NMR (CDC13) δ 6, 76 - 6, 64 (m, 2H) , 6,40 (d, J = 8,46, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). C. N-(t—Butoxicarbonyisulfamoil)-N-(4-t-butoxicarbonil- etoxi-2-metilfenilamino)glicina (metiléster) A uma solução de 1,17 g (8,2 mmol) de isocianato de clorossulfonilo em 10 mL de CH2CI2 é adicionado gota a gota uma solução de 610 mg (8,2 mmol) de t-butanol em 5 mL de CH2CI2. A solução é agitada à TA durante 45 min, em seguida uma solução de 1,96 g (6,3 mmol) do composto C mencionado em titulo, éster de metilo do ácido (4-t--butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)-acético e 1,1 g (10,9 mmol) de TEA em 8 mL de CH2CI2 é adicionado gota a gota. A mistura é agitada à TA durante 5 h, em seguida lavada com água. A fase orgânica é seca sobre Na2SC>4 anidro, e o solvente é removido sob pressão reduzida. 0 óleo residual é purificado por cromatografia usando EtOAc 10% em CH2CI2 como eluente para dar N- (t-butoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-t-butoxicarbonil-metoxi-2-metilfenilamino) -glicina (metiléster) na forma de um óleo: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (d, J = 8,67, 1H) , 6, 79 - 6, 68 (m, 2H) , 4,52 (q, 2H) , 4,49 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); [ΜΙ]" = 487. 142 ΡΕ1492780 D. Ácido N-sulfamoil-N-(4-(metoxicarbonilmetilamino)-3-metilfenoxi-acético
Uma solução de 630 mg (1,29 iranol) do composto D mencionado em título, N-(t-butoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)glicina (metilés-ter) em 6 mL de TFA/CH2CI2 (1:1) é agitada à TA durante 30 min. 0 solvente é removido sob pressão reduzida. CH2CI2 é adicionado ao resíduo e o solvente é removido sob pressão reduzida para dar ácido N-sulfamoil-N-(4-(metoxicarbonil--metilamino)-3-metilfenoxi-acético na forma dum sólido branco pegajoso: 1H-NMR (DMSO-dô) δ 7,32 (d, J = 8,83, 1H), 7,01 (br s, 2H) , 6, 80 - 6, 68 (m, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,24 (largo d, J = 22,80, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). F. Éster de metilo do ácido {1-[4-(benzilcarbamoil-metoxi)-2-metilfenil]-sulfamoil}-acético A uma solução de 406 mg (1,22 mmol) do composto E mencionado em título, ácido N-sulfamoil-N-(4-(metoxicarbonilmetilamino) -3-metilfenoxi-acético, 234 mg (1,22 mmol) de EDCI e 167 mg (1,22 mmol) de HOAt em 4 mL de DMF são adicionados 131 mg (1,22 mmol) de benzilamina. A mistura é agitada à TA durante 18 h, em seguida EtOAc é adicionado. A mistura orgânica é lavada com NaHCC>3 aquoso 10%, HC1 aquoso 1 N, água e água salgada. A solução orgânica é seca sobre Na2SC>4 anidro, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O óleo residual é cromatografado usando EtOAc 15% em CH2CI2 em seguida EtOAc 50% em CH2CI2 como eluente para dar éster de metilo do ácido {1-[4-(benzilcarbamoilmetoxi)- 143 ΡΕ1492780 2-metilfenil]-sulfamoil}-acético na forma duma espuma: 1H- NMR (CDC1 3) δ 7,53 (d, J = \—1 KD 00 II 7,39 - 7, 25 (m, 5H) , 6, 82 (d, J = 2,94, 1H) , 6,72 (dd, J = 11,39, 2,94, 1H) , 5, 15 (s, 2H) , 4,55 (d, J = 5,88, 2H) , 4,51 (s , 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) ; [M- 1]" = 420. G. N-Benzil-2-[3-metil-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acetamida A uma solução de 180 mg (0,427 mmol) do composto F mencionado em título éster de metilo do ácido {1—[4 — -(benzil-carbamoilmetoxi)-2-metilfenil]-sulfamoil}-acético em 2 mL de THF é adicionado gota a gota solução 1,0 M de t-butóxido de potássio em THF (0,42 mL). A mistura é agitada à TA durante 5 h e 0 solvente é removido sob pressão reduzida. À goma resultante são adicionados 3 mL de água e a solução resultante é lavada com MTBE. A camada aquosa é acidificada com HCl aquoso 2 N e a mistura é extraída com EtOAc. A solução orgânica é seca sobre Na2S04 anidro, e o solvente é removido sob pressão reduzida para dar N-benzil-2-[3-metil-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazoli-din-2-il)-fenoxi]-acetamida na forma duma espuma bege: mp = 70-90 °C; 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 - 7,25 (m, 7H) , 6,94 (t, 1H) , 6, 87 - 6, 78 (m, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 4,56 (d, J = 5,88, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H) ; [M-l]"= 388; Anál. Calca para C18H19N3O5S C, 55,52; H, 4,92; N, 10,79; Encontrado: C, 55,45; H, 4,92; N, 10,50. 144 ΡΕ1492780
Exemplo 44 3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)--benzil]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona
A. 3-Benziloxi-4-nitro-benzaldeído 3-Hidroxi-4-nitro-benzaldeído (4,68g, 28 mmol) é dissolvido em DMF (27 mL) e à solução é adicionado com agitação carbonato de potássio em pó (4,27 g, 30,1 mmol) e brometo de benzilo (3,34 mL, 28,1 mmol). A mistura é agitada à TA durante a noite, diluída com água (200 mL) e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com carbonato de potássio 10% e água salgada, secos sobre MgS04 anidro, descolorizado com carvão vegetal, filtrados e evaporados para darem 3-benziloxi-4-nitro--benzaldeído na forma dum óleo o qual é usado no passo seguinte sem purificação. B. Álcool 3-benziloxi-4-nitro-benzílico A uma solução fria (gelo-água) do composto A mencionado em título, 3-benziloxi-4-nitrobenzaldeído (6,13 g, 23,8 mmol) em metanol (60 mL) é adicionado em porções com agitação tetra-hidretoborato de sódio (906 mg, 24 mmol) e a mistura é deixada aquecer até à TA durante a noite. A mistura é evaporado até à secura à pressão de aspirador e o 145 ΡΕ1492780 resíduo é triturado com HC1 aquoso 2 N e extraído 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com água salgada, secos sobre MgS04 anidro, filtrados e evaporados para dar o álcool 3-benziloxi-4-nitro-benzílico que solidifica em repouso à TA sob vácuo. C. Álcool 3-benziloxi-4-nitro-benzilico éster do ácido p-toluenossulfónico
Uma solução do composto B mencionado em título, álcool 3-benziloxi-4-nitro-benzílico (0,519 g, 2 mmol) em THF (8 mL) é arrefecida até 0 °C com agitação sob azoto e bis(trimetilsilil)amideto de potássio (1 M em hexano, 2 mL, 2 mmol) é adicionado gota a gota ao longo de um período de 5 min. A mistura é agitada a 0°°C durante 15 min e cloreto de p-toluenossulfonilo (382 mg, 2 mmol) é adicionado todo imediatamente. A mistura é agitada a 0 °C durante 15 min e extinta com NH4C1 aquoso saturado (5 mL). A mistura é extraída duas vezes com EtOAc e os extratos são lavados com água e água salgada, em seguida secos sobre MgS04 anidro, filtrados e evaporados para dar álcool 3-benzoiloxi-4--nitro-benzílico éster de ácido p-toluenossulfónico na forma dum óleo viscoso: 1H-NMR δ 7,78 (m, 3H), 7,5-7,3 (m, 7H) , 7,05 (s, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 5,08, (s, 2H) 2,42 (s, 3H). D. IOdeto de 3-benziloxi-4-nitro-benzilo A uma solução do composto C mencionado em título, álcool 3-benziloxi-4-nitro-benzílico éster do ácido 146 ΡΕ1492780 p-toluenossulfónico (8,57 g, 20,7 mmol) em acetona (126 mL) é adicionado com agitação uma solução de iodeto de sódio (7,77 g, 51,8 mmol) em acetona (63 mL) tudo imediatamente. A mistura é agitada à TA durante a noite e evaporada. 0 residuo é triturado com água, extraido duas vezes com EtOAc e os extratos são lavados com água e água salgada, em seguida secos sobre MgS04 anidro e evaporados. 0 residuo é purificado por cromatografia sobre coluna de gel de silica (2x10 cm, em EtOAc-hexano, 1:1) para dar iodeto de 3-benziloxi-4-nitro-benzilo que solidifica em repouso à TA: 1H-NMR δ 7,81 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,5-7,3 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 4,39 (s, 2H). E. Éster de dimetilo do ácido 2-(3-benziloxi-4-nitro--benzil)-2-t-butoxicarbonilamino-malónico
Hidreto de sódio (60% em mineral óleo, 729 mg, 18,22 mmol) é lavado duas vezes com hexano seco e suspenso em DMF (15 mL) . À suspensão é adicionado gota a gota uma solução de éster dimetilico do ácido t-butoxicarbonilamino--malónico (4,92 g, 19,9 mmol) em DMF (15 mL) ao longo de um periodo de 10 min. A mistura é agitada à TA durante 40 min e uma solução do composto D mencionado em titulo, iodeto de 3-benziloxi-4-nitro-benzilo (6,23 g, 16,9 mmol) em DMF (15 mL) é adicionado gota a gota ao longo de um periodo de 10 min e a mistura é agitada à TA durante a noite. A mistura é diluída com água (200 mL) e extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com água e água salgada, secos sobre MgS04 anidro, filtrados e evaporados. 147 ΡΕ1492780 O resíduo é cristalizado em éter-hexano para dar o éster dimetílico do ácido 2-(3-benziloxi-4-nitro-benzil)-2-t--butoxicarbonilamino-malónico: mp = 114-116 °C. F. Éster de metilo do ácido 3-(3-benziloxi-4-nitro--fenil)-2-t-butiloxicarbonilamino-propiónico A uma solução do composto E mencionado em título, éster dimetílico do ácido 2-(3-benziloxi-4-nitro-benzil)-2--t-butoxicarbonilamino-malónico (6,98 g, 14,3 mmol) em DMSO (68 mL) e água (1,46 mL), cloreto de sódio (0,85 g, 14,6 mmol) é adicionado e a mistura é gradualmente aquecida a 150 °C durante 1 h. A mistura é arrefecida até à TA, diluída com água (300 mL) e extraída 3 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com água e água salgada, secos sobre MgS04 anidro, descolorizados com carvão vegetal, filtrados e evaporados. 0 resíduo é purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica, 6x30 cm, em EtOAc-hexano 1:1) para dar éster de metilo do ácido 3—(3— -benziloxi-4-nitro-fenil)-2-tert-butiloxicarbonilamino--propiónico na forma dum sólido cristalino: mp = 104- 105 °C. G. Éster de metilo do ácido 3-(3-benziloxi-4-nitro--fenil)-2-amino-propiónico
Uma solução do composto F mencionado em título, éster de metilo do ácido 3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-2-t--butiloxicarbonilamino-propiónico (733 mg, 1,7 mmol) numa mistura de CH2Cl2-ácido trifluoroacético (1:1, 7 mL) é 148 ΡΕ1492780 agitada à TA durante 30 min, em seguida evaporada. O residuo é repartido entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraida uma vez mais com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água salgada, secos sobre MgS04 anidro, filtrados e evaporados para dar éster de metilo do ácido 3-- (3-benziloxi-4-nitro-fenil)-2-amino-propiónico na forma dum óleo amarelo viscoso. H. Éster de metilo do ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-propiónico
Uma mistura do composto G mencionado em titulo, éster de metilo do ácido 3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-2--amino-propiónico (597 mg, 1,7 mmol), anidrido isatóico (278 mg, 1,7 mmol) e piridina (5 mL) é aquecida com agitação a 80 °C durante 7 h e deixada arrefecer até à TA durante a noite. A mistura é evaporada até à secura, o resíduo é dissolvido em EtOAc e a solução é lavada com água e água salgada, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia (coluna de gel de sílica, 3x20 cm, sobre EtOAc-hexano-metanol, 8:12:2) para dar o éster de metilo do ácido 2-(2-amino--benzoilamino)-3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-propiónico: 1H-NMR δ 7,815 (d, 1H) , 6,294 (s, 1H) , 6, 825 (d, 1H) , 7,384-7,206 (m, 7H) , 6, 699-6, 577 (m, 3H) , 5,532 (br s, 2H) , 5, 093-5, 039 (m, 3H) , 3,749 s, 3H) , 3,403-3, 175 (m, 2H) . 149 ΡΕ1492780 I. Ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-propiónico A uma solução do composto H mencionado em título, éster de metilo do ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3--benziloxi-4-nitro-fenil)-propiónico (388 mg, 0,863 mmol) em metanol (8 mL) é adicionado NaOH aquoso 1 N (1,73 mL, I, 73 mmol) e a mistura é agitada à TA durante 2 h e evaporada. 0 resíduo é dissolvido em água (20 mL) e a solução é lavada duas vezes com EtOAc. A camada aquosa é neutralizada com HC1 aquoso 1 N (1,73 mL) e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos são lavados com água salgada, secos sobre MgS04 anidro, descolorizados com carvão vegetal, filtrados e evaporados para dar o ácido 2--(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benziloxi-4-nitro-fenil)-propiónico na forma dum óleo amarelo viscoso: [M+l]+ = 436, [M-l]" = 434. J. 3-(3-Benziloxi-4-nitro-benzil)-3,4-di-hidro-lH--benzo[1,4]diazepina-2,5-diona A uma solução do composto I mencionado em título, ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benziloxi-4-nitro- -fenil)-propiónico (317 mg, 0,728 mmol) em CH2CI2 (10 mL) é adicionado HOBt (111,5 mg, 0,728 mmol) e hidrocloreto de 1--etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC.HC1, 140 mg, 0,72 mmol) e a mistura é agitada à TA durante 4 h e evaporada. O resíduo é repartido entre EtOAc e água e a solução orgânica é lavada com HC1 aquoso 1 N, água, NaHC03 aquoso saturado e água salgada, seca sobre MgS04 anidro, 150 ΡΕ1492780 descorada e evaporada até um pequeno volume. 0 produto precipitado é recolhido por filtração e seco para dar 3-(3--benziloxi-4-nitro-benzil)-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]-diazepina-2,5-diona: mp = 243-245 °C. K. 3-(4-Amino-3-benziloxi-benzil)-3,4-di-hidro-lH--benzo[1,4]diazepina-2,5-diona
Uma solução do composto J mencionado em titulo, 3-(3-benziloxi-4-nitro-benzil)-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]— diazepina-2,5-diona (196 mg, 0,47 mmol) em EtOAc-metanol (1:1, 44 mL) é hidrogenada sobre óxido de platina (22 mg) à pressão atmosférica durante 1 h. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado até à secura para dar 3-(4-amino-3-benziloxi-benzil)-3,4-di-hidro-lH-benzo-[1,4]diazepina-2,5-diona na forma duma espuma: [M+l]+ = 388 . L. Éster de etilo do ácido 2-benziloxi-4-(2,5-dioxo--2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenilamino]-acético A uma solução do composto K mencionado em titulo, 3- (4-amino-3-benziloxi-benzil)-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]-diazepina-2,5-diona (190 mg, 0,47 mmol) em THF (1 mL) é adicionado glioxalato de etilo (50% em tolueno, 0,120 mL, 0,61 mmol) e a mistura é agitada à TA durante 30 min. A mistura é diluida com metanol-ácido acético (9:1, 4 mL) e
tetra-hidretocianoborato de sódio sólido (32 mg, 0,52 mmol) é adicionado imediatamente e a mistura é agitada à TA 151 ΡΕ1492780 durante a noite. A mistura é evaporada até à secura, o residuo é extraida com EtOAc, lavado com NaHC03 aquoso saturado e água salgada, seco e evaporado. 0 residuo é purificado por cromatografia (coluna de gel de silica, 2x20 cm, sobre EtOAc-hexano-metanol 6:4:1) para dar éster de etilo do ácido 2-benziloxi-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra--hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenilamino]-acético na forma dum sólido cristalino branco: mp = 156-158 °C. M. Éster de etilo do ácido N—[2—benziloxi—4—(2,5—dioxo— 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[t-butiloxicarbonilaminossulfonil]-amino-acético
Uma solução de cloreto de t-butiloxicarbonilami-nossulfonilo em CH2CI2 (solução 1 M) é preparada pela dissolução de álcool t-butilico (0,35 mL, 3,66 mmol) em CH2CI2 (2,6 mL), arrefecendo a solução até 0 °C, adicionando gota a gota com agitação isocianato de clorossulfonilo (0,32 mL, 3,68 mmol) e agitando a mistura a 0 °C durante 1 h. O reagente acima (0,314 mL, 0,314 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução do composto mencionado em titulo L, éster de etilo do ácido 2-benziloxi-4-(2,5-dioxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenilamino] -acético (92 mg, 0,194 mmol em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C com agitação. A solução resultante é deixada alcançar a TA e agitada durante a noite. A mistura é diluído com CH2C12, lavada com água, HC1 aquoso 1 N, NaHCCb aquoso saturado, e água salgada, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e evaporada para dar o éster de etilo do ácido N-[2-benziloxi-4-(2,5-dioxo- 152 ΡΕ1492780 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil) -fenil]-N-[t-butiloxicarbonilamino-sulfonil]-amino-acético: [M+l]+ = 653. N. Éster de etilo do ácido N-[2-benziloxi-4-(2,5-dioxo- 2.3.4.5- tetra-hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[aminossulfonil]-amino-acético 0 composto mencionado em título M, éster de etilo do ácido N-[2-benziloxi-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro--lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[t-butiloxicar-bonilaminossulfonil]-amino-acético (124 mg, 0,19 inmol) é dissolvido em CH2Cl2-TFA-trietilsilano (2,5:7:0,5, 1,5 mL) e a solução é agitada à TA durante lhe evaporada. O resíduo é dissolvido em EtOAc e a solução é lavada duas vezes com NaHC03 aquoso saturado e água salgada, seca sobre MgSCq anidro, filtrada e evaporada para dar o éster de etilo do ácido N-[2-benziloxi-4-(2,5-dioxo-2,3, 4,5-tetra--hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[aminossulfonil ] -amino-acético na forma duma espuma: [M+l]+= 553. O. 3-[3-Benziloxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona A uma solução do composto mencionado em título N, éster de etilo do ácido N-[2-benziloxi-4-(2,5-dioxo--2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil] -N- [aminossulfonil] -amino-acético (93 mg, 0,168 mmol) em THF é arrefecida até 0 °C e tratada gota a gota com uma solução de t-butóxido de potássio em THF (1 M, 0,244 mL, 153 ΡΕ1492780 0,244 iranol) . Após agitação a 0 °C durante 30 min, solução de t-butóxido de potássio adicional é adicionada e a agitação continuou durante mais 1 h. A suspensão resultante sólidos finos é centrifugada, o sobrenadante é decantado e o bolo de sólidos é suspenso em EtOAc e centrifugado. 0 sobrenadante é decantado e o bolo de sólidos é triturado com EtOAc e HC1 aquoso 2 N. A camada de EtOAc é lavada com água salgada, seca sobre MgS04 anidro, descolorizada com carvão vegetal, filtrada e evaporada para dar 3-[3-benziloxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona na forma duma espuma: [M+l]+ = 507. P. 3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazoli- din-2-il)-benzil]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona
Uma solução de 3-[ 3-benziloxi-4-(1,1,4-trioxo--[1,2,5] tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4-di-hidro-lH-benzo-[1,4]diazepina-2,5-diona (452 mg, 0,89 mmol) em etanol-ácido acético (2:1, 12 mL) é hidrogenada sobre catalisador de paládio 10% em carvão vegetal (106 mg) a 50 psi durante 24 h. 0 catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado até à secura. 0 residuo é purificado por LC-MS, num instrumento Gilson-Micromass usando Phenominex Luna, 5μ, 60x21,2 mm, coluna C-8, um gradiente de 5% até 100% ao longo de 8 min com solvente A (água, ácido trifluoroacético 0,1%) e B (MeCN, ácido trifluoroacético 0,1%) com velocidade de fluxo 20 mL/min, detetor de UV em 215 nm e regulação de voltagem 154 ΡΕ1492780 de cone em 30 V. A purificação é conduzida com vários jatos com 50 mg de material cru a ser usado em cada jato (aproximadamente 16 jatos). As frações puras são combinadas e evaporadas até à secura, o resíduo é dissolvido em água-MeCN e a solução é filtrada e o filtrado é concentrado para dar 3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-benzil]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona na forma dum sólido amorfo: mp = 180 °C; [M+l]+ = 417.
Exemplo 45 5-(4-Iodo-fenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
A. N-(2-Trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-iodo-fenil)glicina (metiléster)
Isocianato de clorossulfonilo (3,97 mL, 45, 6 mmol) é adicionado a CH2CI2 (50 mL) num frasco de Schlenk de 300 mL seco sob balão de árgon, e arrefecido com agitação num banho de gelo/sal/água. Trimetilsililetanol (6,53 mL, 45,6 mmol) é adicionado a esta solução e agitado enquanto se mantém o arrefecimento durante 1 h. Em seguida uma solução de éster de metilo do ácido (4-iodofenil--amino)acético (4,43 g, 15,2 mmol, obtida por alquilação de 4-iodoanilina usando o método de Tohru Fukuyama et al., Tet. Lett., 38(33) (1997) 5831-34) e TEA (8,69 mL, 62,32 mmol) em CH2CI2 (50 mL) é rapidamente canulada nesta 155 ΡΕ1492780 solução arrefecida agitada acima mencionada. Após 30 min, a reação é vertida em 400 mL de HC1 aquoso 1 N e extraida com EtOAc. A camada orgânica é lavada com HC1 aquoso 1 N, seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo é cromatografado numa coluna RediSep (Isco Inc.) com 110 g de gel de sílica com 30 mL/min e gradiente de eluição de (EtOAc:CH2CI2) 5:95 a 10:90 ao longo de 15 min. As frações contendo o produto são combinadas e evaporadas para dar um óleo que em repouso num alto vácuo solidificaram para produzirem N- (2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil) -N-(4--iodo-fenil)glicina (metiléster) na forma dum sólido amarelo . B. 5-(4-Iodo-fenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Fluoreto de tetrabutilamónio (6,39 g, 24,48 mmol) é adicionado a uma solução do composto A mencionado em título, N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-iodo-fenil)glicina (metiléster) (3,15 g, 6,12 mmol) em tetra-hidrofurano recentemente distilado (60 mL). A reação é agitada sob árgon e aquecida a 90 °C. A reação é monitorizada por HPLC de inversão de fases (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4,6 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) eluindo a 3 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água: MeCN) 90:10 a 10:90 em 7,0 min. O material de partida tem um tempo de retenção de 4,88 min e o produto tem um tempo de retenção de 2,83 min. Após 24 h, a reação é vertida em 500 mL de HC1 aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A solução orgânica é tratada com Na2S04 e carvão 156 ΡΕ1492780 vegetal, filtrada através de Celite e concentrada para dar um óleo. A cristalização em EtOAc/hexano (e algum carvão vegetal adicional) produz 5-(4-iodo-fenil)-1,1-dioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum pó amarelo claro: mp = 191-193 °C, [M-H]· = 336,8.
Exemplo 46 Éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-il)fenil]-propiónico
A. 5-(4-Iodo-fenil)-2-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5- tiadiazolidin-3-ona 0 composto mencionado em titulo do Exemplo 45, 5-(4-iodo-fenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (355,9 mg, 1,05 mmol) é dissolvido em THF (20 mL) num frasco com tampa de septo de 40 mL de capacidade, e agitado sob balão de árgon. Trifenilfosfina (552 mg, 2,11 mmol) é adicionada na forma de um sólido e agitada até estar dissolvida, em seguida álcool 4-metoxibenzílixo (0,156 mL, 1,26 mmol) é adicionado por seringa. A reação agitada é arrefecida num banho de gelo, e azodicarboxilato de diisopropilo (0,415 mL, 2,11 mmol) é adicionado lentamente gota a gota por seringa. Após 2 h, a reação é concentrada em vácuo e o resíduo é recebido em CH2CI2. A cromatografia 157 ΡΕ1492780 numa coluna RediSep de gel de sílica de 35 g (Isco, Inc.) com 30 mL/min e gradiente de eluição de (EtOAc:hexano) 10:90 a 30:70 ao longo de 15 min dá 5-(4-iodo-fenil)-2-(4--metoxi-benzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 3, 80 (s, 3H) , 4,37 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 6,89 (d, J = 7,5, 2H, aril), 7,03 (d, J = 7,5, 2H) , 7,41 (d, J = 7,5, 2H) , 7,73 (d, J = 7,5, 2H) . B. Éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil--amino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazoildin-2-il]-fenilj-propiónico
Sobre folha de zinco (99,9% Aldrich 35,602-6, 775 mg, 11,85 mmol) cortada em pequena peças é adicionada DMF (destilada recentemente em CaH2 sob árgon, 4,5 mL) e 1,2-dibromoetano (0,033 mL, 0,38 mmol) sob árgon. A mistura é aquecida a 50 °C durante 10 min, em seguida deixada arrefecer e cloreto de trimetilsililo (0,19 mL, 0,153 mmol) é adicionado. A reação é agitada durante 25 min e uma solução de éster de benzilo do ácido (R)-2-t-butoxi-carbonilamino-3-iodo-propiónico (Fluka, 2,18 g, 5,37 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado. Após 15 min, a mistura é decantado para uma solução do composto A mencionado em título, 5- (4-iodo-fenil)-2-(4-metoxi-benzil)-1, 1-dioxo- -1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (1,75 g, 3,82 mmol), tri-o- -tolilfosfina (232,5 mg, 0,764 mmol) e tris(dibenzilideno-acetona)-dipaládio(0) (175 mg, 0,191 mmol) em DMF (13 mL) .
Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional resultante 158 ΡΕ1492780 é vertida numa mistura de cloreto de amónio aquoso saturado (200 mL) e água (200 mL) e extraida com EtOAc (2 x 250 mL). A solução orgânica é lavada com água (1 x 200 mL) e água salgada (1 x 200 mL), em seguida filtrada através de Celite para remover um precipitado cinzento escuro. O filtrado é seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado para dar um óleo vermelho castanho escuro. Este é cromatografado numa coluna de 110 g RediSep de gel de silica (Isco, Inc.) com 30 mL/min e gradiente de eluição de (EtOAc: CH2CI2) 0:100 a 10:90 ao longo de 25 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzir éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4--metoxibenzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil}-propiónico na forma dum sólido branco após trituração com Et20: [M+NH4]+ = 627,0, [M-HC02]~ = 654,1. C. Éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico O composto B mencionado em titulo, éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4--metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil}-propiónico (40 mg, 0,066 mmol) é dissolvido em TFA (1,32 mL) contendo t-butildimetilsilano (0,033 mL, 0,198 mmol) num frasco de 1 dram. A reação é monitorizada por HPLC de inversão de fases (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4,6 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) eluindo a 3 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 até 10:90 em 7,0 min. O material de 159 ΡΕ1492780 partida tem um tempo de retenção de 4,97 min e um novo pico tem um tempo de retenção de 3,09 min, o material de partida sem o grupo t-butoxilcarbonilo como um "intermediário", [M+H]+ = 510. Após 25 min à TA, a reação é aquecida a 80 °C durante um adicional de 25 min. A novo pico por HPLC tem um tempo de retenção de 2,02 min, correspondente ao produto desejado. A reação é arrefecida, filtrada através de florisil para remover um precipitado preto e concentrada num Savant Speedvac. O resultante resíduo é triturado com Et20 para dar um sólido branco. Este material é purificado numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em duas alíquotas iguais e eluído a 30 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 até 10:90 ao longo de 5,0 min, em seguida mantido em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico na forma de uma espuma branca: [M-l]“ = 388,0.
Exemplo 47 Ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2- -il)-fenil]-propiónico o
o 160 ΡΕ1492780 A. Ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi- benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico 0 composto B mencionado em título no Exemplo 46, éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4--[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il]-fenil}-propiónico (107 mg, 0,176 mmol) é dissolvido numa mistura 1:1 de EtOAc:EtOH (50 mL) numa garrafa Parr de 200 mL. Paládio 10% sobre carbono (30 mg) é adicionado na forma de um sólido e a mistura reacional é hidrogenada num aparelho agitador Parr a 41 psi de hidrogénio durante 2,5 h. A mistura reacional é filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para dar o ácido (S)-2-t-butoxi-carbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico na forma de uma espuma branca: [M-H]“ = 518,1. B. Ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazo-lidin-2-il)-fenil]-propiónico O composto A mencionado em título, ácido (S)-2-t--butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-tri-oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (84,5 mg, 0,163 mmol) é dissolvido em TFA (3,26 mL) contendo t-butil-dimetilsilano (0,081 mL, 0,498 mmol) à TA. A reação é monitorizada por HPLC de inversão de fases (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4,6 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) eluindo a 3 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 até 10:90 ao longo de 7,0 min. 0 do material de partida tem um tempo de retenção 161 ΡΕ1492780 de 3,85 min. Após 20 min à TA, a reação é aquecida a 80 °C durante um adicional de 45 min. Um novo pico por HPLC tem um tempo de retenção de 0,52 min, correspondente ao produto desejado. A reação é arrefecida, filtrada através de florisil para remover um precipitado preto e concentrado num Savant Speedvac. O resultante residuo é triturado com Et20 para dar um sólido branco. Este material é purificado numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de particula S-5 micrómetros, 12 nM) em duas aliquotas iguais e eluido a 30 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 100:0 até 70:30 ao longo de 5,0 min, em seguida até 10:90 por 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac, em seguida trituradas com dimetilsulfoxide (DMSO) 10% em MeCN para produzir o ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--fenil]-propiónico na forma dum sólido branco: [M-l]~ = 298,0 .
Exemplo 48 (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil- -propionamida
162 ΡΕ1492780 A. Éster de t-butilo do ácido ((S)—2—{4—[5-(4-metoxi--benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-l-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico HOBt (27 mg, 0,175 mmol), pentilamina (0,020 mL, 0,175 mmol) e hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)carbodiimida (37 mg, 0,192 mmol) são adicionados a uma solução do composto mencionado em título no Exemplo 47, ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-ben-zil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propió-nico (91 mg, 0,175 mmol) em CH2CI2 (4 mL) e a reação é agitada à TA durante 2 h. A mistura é concentrada e o produto é recebido em EtOAc, lavado com HC1 aquoso 1 N, NaHCCb aquoso saturado e água salgada. A solução orgânica é seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco. A cromatografia numa coluna RediSep (Isco Inc.) de 10 g gel de sílica com 30 mL/min e com gradiente de eluição de (EtOAc:hexano) 30:70 até 60:40 ao longo de 10 min produz éster de t-butilo do ácido ((S)—2—{4 — [5 — (4 — -metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico na forma dum sólido branco: [M+l]+ = 589. B. (S)-2-Amino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-pentil-propionamida
Uma solução do composto A mencionado em título, éster de t-butilo do ácido ((S)-2-{4-[5-(4-metoxi-benzil)--1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcar-bamoil-etil)-carbâmico (64 mg, 0,108 mmol) em CH2CI2 (1 mL) é tratada com TFA (1 mL). Após 20 min, o solvente é 163 ΡΕ1492780 evaporado sob corrente de azoto. 0 resíduo é repartido entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado, e a solução orgânica é lavada com água salgada, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada para produzir (S)-2-amino-3-{4-[5--(4-metoxibenzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il] --fenil}-N-pentil-propionamida na forma dum sólido branco: [M+l]+ = 489. C. (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{4-[5-(4-metoxi-benzil)--1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-l--pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida HOBt (16 mg, 0,102 mmol), ácido (S)-2-acetilami-ηο-3-fenil-propiónico (21 mg, 0,102 mmol) e EDCI (21 mg, 0,112 mmol) são adicionados a uma solução do composto B mencionado em título, (S)-2-amino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil) -1, 1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-pen-tilpropionamida (50 mg, 0,102 mmol) em CH2CI2 (3 mL) e a reação é agitada à TA durante 2,5 h, em seguida concentrada. O resíduo é recebido em EtOAc, lavado com HC1 aquoso 1 N, NaHC03 saturado e água salgada, seco sobre MgS04 anidro, filtrado e concentrado para produzir (S)-2-acetil-amino-N-((S)—2—{4—[5—(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida na forma de uma espuma branca: [M+l]+ = 678. D. (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil-propionamida 164 ΡΕ1492780
Uma solução do composto C mencionado em título, (S)-2-acetilamino-N-((S)— 2 —{4 —[5-(4-metoxi-benzil)-1, 1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil--etil)-3-fenil-propionamida (49 mg, 0,07 mmol) em TFA (1,4 mL) contendo t-butildimetilsilano (0,035 mL, 0,21 mmol) é aquecida a 80 °C durante 1 h. A reação é concentrada sob corrente de azoto para dar um óleo que é recebido em MeCN 60% em água. Água (1 mL) é adicionada, e a mistura filtrada através dum filtro Acrodisc de 0,1 micrómetros. A mistura resultante é carregada numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em três alíquotas e eluído a 30 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 até 10:90 ao longo de 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil-propionamida na forma dum sólido branco: [Μ—1] = 556.
Exemplo 49 Ácido [4-(2-{(S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil--propionilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)-fenil]-propionilamino}-etil)-fenil]-acético 165 ΡΕ1492780
A. Éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-{4-[5-(4--metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]- fenil}-propiónico 0 composto B mencionado em título no Exemplo 46, éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4--[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il]-fenil}-propiónico (100 mg, 0,164 mmol) é dissolvido numa mistura de TFA (3,28 mL) e t-butil-dimetilsilano (0,082 mL, 0,492 mmol) e após 5 min o frasco é colocado num Savant Speedvac para remover solvatos. 0 resíduo é triturado com Et20 para dar um sólido branco. Este é dissolvido em CH2CI2 e lavado com solução aquoso 5% de NaHCC>3, seco sobre Na2SC>4 anidro e evaporado para produzir éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)- 1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico na forma de um óleo. B. Éster de benzilo do ácido (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico O composto A mencionado em título, éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)- 166 ΡΕ1492780 -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (79 mg, 0,155 mmol) e ácido (S)-2-acetilamino-3-fenil--propiónico (33,7 mg, 0,162 mmol) são dissolvidos em CH2CI2 (3,1 mL). HOBt (24,8 mg, 0,162 mmol) é adicionado na forma dum sólido, seguido por EDCI (31,0 mg, 0,162 mmol) e TEA (0,023 mL, 0,162 mmol) numa pasta de CH2C12 (1 mL) . Após 1 h, EtOAc (100 mL) é adicionado e a mistura é lavada três vezes com HCl aquoso 2 N (50 mL) seguido por NaHC03 aquoso saturado (50 mL) . As camadas de EtOAc são secas sobre Na2S04 anidro e concentradas para produzir o éster de benzilo do ácido (S)-2-( (S)-2-acetilamino-3-fenil—propio-nilamino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico na forma dum pó branco. C. Ácido (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionil- -amino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin—2-il]-fenil}-propiónico O composto B mencionado em titulo, éster de benzilo do ácido (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propio-nilamino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5-tia-diazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (104,3 mg, 0,149 mmol) é dissolvido em EtOAc:EtOH (50:50; 250 mL) e posto numa garrafa agitadora Parr junto com paládio 10% sobre carbono (30 mg) . Este gás na garrafa é evacuado e trocado por hidrogénio a 45 psi e agitado durante 1,5 h. A mistura reacional é filtrada através de Celite e concentrada para produzir ácido (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionil- 167 ΡΕ1492780 -amino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tia-diazolidin-2-il]-fenil}-propiónico ácido na forma de uma espuma amarela clara. D. éster de t-butilo do ácido {4-[2-((S)-2-((S)-2--acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil) -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propionilamino)-etil]-fenil}-acético 0 composto C mencionado em titulo, ácido (S)— 2 — -((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)— 3 —{4 —[5-(4--metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil}-propiónico (83,4 mg, 0,137 mmol) é dissolvido em DMF (2 mL) e uma solução de éster de t-butilo do ácido [4-(2-amino-etil)fenil]-acético (32,2 mg, 0,137 mmol) em CH2CI2 (0,5 mL) é adicionada seguida por uma solução de HOBt (21,9 mg, 0,143 mmol) em DMF:CH2C12 (50:50, 0,5 mL), e finalmente EDCI (27,6 mg, 0,143 mmol) e TEA (0,020 mL, 0,143 mmol) como uma pasta em CH2CI2 (0,5 mL) . A reação é bem misturada para dar uma solução homogénea. Após 3 h, EtOAc (100 mL) é adicionado e a reação é lavada três vezes com HC1 aquoso 2 N (50 mL) e NaHCCb aquoso saturado (50 mL) . A camada de EtOAc é seca sobre Na2S04 anidro e concentrada para produzir éster de t-butilo do ácido {4 —[2 — -((S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)— 3 —{4 —[5--(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil}-propionilamino)-etil]-fenil}-acético na forma de um óleo. 168 ΡΕ1492780 Ε. Ácido [4—(2—{(S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-pro- pionilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-etil)-fenil]-acético 0 composto D mencionado em título, éster de t--butilo do ácido {4-[2-( (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil--propionilamino)-3-{4-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propionilamino)-etil]--fenil}-acético (85,4 mg, 0,103 mmol) é dissolvido em TFA (2,07 mL) contendo t-butildimetilsilano (0,051 mL, 0,309 mmol) e aquecida num frasco vedado a 80 °C durante 1 h. 0 solvente é removido num Savant Speedvac, e a trituração com Et2<3 produz um sólido branco que é dissolvido em DMSO:água (1:6, 12 mL) e carregado numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em cinco alíquotas e eluído a 30 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 até 10:90 ao longo de 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para dar o ácido [4-(2-{ (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionil-amino}-etil)-fenil]-acético na forma dum pó branco: [M-l]“ = 648,22.
Exemplo 50
Os seguintes compostos são preparados analogamente aos Exemplos 48 e 49. 169 ΡΕ1492780
Exemplo Nome Químico MS [m/z] 50-1 (S)-2-acetilamino-3-fenil-N-{(S)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil]-propionamida [M-H] ”=618 50-2 ácido 2-[4-(2-benzoilamino-2-{l-carbamoil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etilcarbamoil}-etil)-fenoxi]-malónico [M+l] +=668 50-3 (S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-N-pentil-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida [M-l] ”=583 50-4 (S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-N-(4-fenil-butil)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida [M-l]”=645 50-5 (S)-2-benzenossulfonilamino-N-pentil-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida [M-l] ”=507 50-6 (S)-2-benzenossulfonilamino-N-(4-fenil-butil)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida [M-l] ”=569 50-7 (S)-2-benzenossulfonilamino-N-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida [M-l] ”=631 50-8 (S)-2-acetilamino-N-[(S)-2-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-3-fenilpropionamida [M-l]"=696, 698 50-9 (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-pentil-propionamida [M+l] +=636, 638 50-10 (S)-2-benzenossulfonilamino-3-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-(4-fenil-butil)-propionamida [M+l] +=649, 651
Exemplo 51 (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3-(1,1, 4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil- -propionamida 170 ΡΕ1492780
A. N-(2-Trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(3-iodo-fenil)glicina (metiléster) A uma solução arrefecida (gelo/sal/água banho) de isocianato de clorossulfonilo (3,23 mL, 37,1 mmol) em CH2CI2 (100 mL) é adicionado trimetilsililetanol (5,32 mL, 37,1 mmol) . Após 1 h, uma solução de éster de metilo do ácido (3-iodo-fenilamino)-acético (2,7 g, 9,28 mmol) (obtido por alquilação de 3-iodoanilina usando o método de Tohru Fukuyama et al., Tett. Lett., 38 (33) (1997) 5831-34) e TEA (5,3 mL, 38,04 mmol) em CH2CI2 (50 mL) é adicionada e a reação é agitada durante 2,5 h. A mistura é vertida em 400 mL de HC1 aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A camada de EtOAc é lavada com HC1 aquoso 1 N, seca sob Na2S04 anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia numa coluna de 110 g de gel de silica RediSep (Isco Inc.) com 30 mL/min e gradiente de eluição de (EtOAc:hexano) 10:90 até 40:60 ao longo de 55 min dá um óleo. A trituração com Et20 produz N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(3-iodofenil)-glicina (metiléster) na forma dum sólido branco. 171 ΡΕ1492780 Β. 5-(3-Iodo-fenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona
Uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (5,88 g, 18,67 mmol) em THF (40 mL) é adicionada a uma solução do composto A mencionado em titulo, N-(2-trime-tilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(3-iodo-fenil) glicina (metiléster) (2,33 g, 4,5 mmol) em THF (50 mL). A reação é aquecida a 90 °C e monitorizada por HPLC de inversão de fases (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4,6 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) eluindo a 3 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 até 10:90 em 7,0 min. 0 material de partida tem um tempo de retenção de 4,82 min e o produto tem um tempo de retenção de 2,81 min. Após 24 h, a reação é vertida em 500 mL de HC1 aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A solução orgânica é seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido amarelo. A trituration com EtOAc/hexano produz 5-(3-iodo-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona na forma dum sólido branco: (M-H)" = 336, 9 . C. 5-(3-Iodo-fenil)-2-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5- -tiadiazolidin-3-ona O composto B mencionado em título, 5-(3-iodo--fenil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona (932 mg, 2,76 mmol) é dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL) num frasco com tampa em septo e capacidade de 40 , agitada sob balão de árgon. Trifenilfosfina (1,47 g, 5,51 mmol) é adicionada na forma de um sólido e agitada até estar dissolvida, em 172 ΡΕ1492780
seguida álcool 4-metoxibenzílico (0,688 mL, 5,51 mmol) é adicionado por seringa. A reação agitada é arrefecida num banho de gelo, e azodicarboxilato de dietilo (0,867 mL, 5,51 mmol) é adicionado lentamente gota a gota por seringa. A reação é agitada 16 h e em seguida rearrefecida e adicionado mais azodicarboxilato de dietilo (0,433 mL, 2,26 mmol) . Após 5 h, a reação é concentrada em vácuo, em seguida recebida em CH2CI2 e cromatografada numa coluna RediSep de gel de silica de 35 g (Isco, Inc.) com a 30 mL/min e gradiente de eluição de 0:100 (EtOAc: CH2CI2) durante 5 min, em seguida até 5:95 ao longo de 35 min. As frações contendo o produto são combinadas, concentradas e recristalizadas com EtOAc/hexanos para produzir 5- (3-iodo--fenil)-2-(4-metoxi-benzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona na forma dum sólido branco: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,76 (s, 3H) , 4,79 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 7,5, 2H) , 7,27 (t, J = 7,5, 1H) , 7,33 (d, J = 7,5, 2H) , 7,39 (d, J = 7,5, 1H) , 7,63 (d, J=7,5, 1H) , 7,67 (s, 1H) . D. Éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonil--amino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico
Uma folha de zinco (99,9% Aldrich 35,602-6, 118,5 mg, 1,813 mmol) é cortada em pequena peças e é adicionada DMF (destilada recentemente em CaH2 sob árgon, 0,4 mL) e 1,2-dibromoetano (0, 006 mL, 0,065 mmol) sob árgon. A mistura é aquecida a 50 °C durante 10 min, em 173 ΡΕ1492780 seguida deixada arrefecer e cloreto de trimetilsililo (0,003 mL, 0, 026 inmol) é adicionado. A reação é agitada durante 25 min e uma solução de éster de benzilo do ácido (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-iodo-propiónico (Fluka, 342 mg, 0, 844 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado. Após 1 h, a mistura é decantada a uma solução do composto C mencionado em titulo, 5-(3-iodo-fenil)-2-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona (300 mg, 0,65 mmol), tri-o-tolil-fosfina (29,9 mg, 0,13 mmol) e tris(dibenzili)-dipaládio(0) (29,9 mg, 0,033 mmol) em DMF (2 mL). Após agitação durante 1,5 h, a mistura reacional resultante é vertida em água (100 mL) , extraida com EtOAc (2 x 100 mL) . As camadas de EtOAc combinadas são lavada com água (1 x 200 mL) e água salgada (1 x 200 mL) , seca sobre anidro MgS04, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo. Este é cromatografado on a coluna RediSep de gel de silica de 35 g (Isco, Inc.) com a 30 mL/min gradiente de eluição de 0:100 (EtOAc: CH2CI2) to 12:88 ao longo de 40 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas para produzir (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico éster de benzilo do ácido na forma dum óleo límpido: [M+NH4]+ = 627,0, [M-HCO2] " = 654,1. E. Ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-me-toxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico 174 ΡΕ1492780 O composto D mencionado em título, éster de benzilo do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4--metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil}-propiónico (187 mg, 0,307 mmol) é dissolvido numa mistura 1:1 de EtOAc:EtOH (50 mL) numa garrafa de Parr de 200 mL. Paládio 10% sobre carbono (52 mg) é adicionado na forma de um sólido e a mistura reacional é hidrogenada num aparelho agitador Parr a 47 psi de hidrogénio durante 1,33 h. A mistura reacional é filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para dar o ácido (S) -2-t-butoxi-carbonilamino-3-(3-[5-(4-metoxibenzil)-1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico na forma de uma espuma branca: [M-l]~ = 518,1. F. Éster de t-butilo do ácido ((S)—2—{3—[5—(4— -metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico HOBt (46,4 mg, 0,302 mmol), pentilamina (0,035 mL, 0,302 mmol) e EDCI (63,7 mg, 0,332 mmol) são adicionados a uma solução do composto E mencionado em título, ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-ben-zil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (157 mg, 0,302 mmol) em CH2C12 (10 mL) e isto é agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A reação é em seguida concentrada em vácuo e o produto é recebido em EtOAc. A solução orgânica é sucessivamente lavada com HCl aquoso 1 N, solução aquosa saturada de NaHCCq e água 175 ΡΕ1492780 salgada, seca sobre MgSC>4 anidro, filtrada e concentrada para produzir o éster de t-butilo do ácido ( (S)—2—{3 — [5 — (4 — metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico na forma dum filme branco. G. (S)—2-Amino-3-(3-[5-(4-metoxi-benzil)—1,1,4-trioxo-l, 2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-pentil-propionamida
Uma solução do composto F mencionado em titulo, éster de t-butilo do ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-benzil)--1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbâmico (156 mg, 0,265 mmol) em CH2CI2 (1 mL) é tratada com TFA (1 mL) . Após 30 min, o solvente é evaporado sob corrente de azoto. O residuo é repartido entre EtOAc e NaHCC>3 aquoso saturado. A solução orgânica é lavada com água salgada, seca sobre MgS04 anidro e concentrada para produzir (S)-2-amino-3-{3-[5-(4-metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-pentil-propionamida na forma dum sólido branco: [M+l]+ = 489. H. (S)-2-acetilamino-N-((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-benzil) -1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-l-pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida
HOBt (40,5 mg, 0,264 mmol), ácido (S)-2-acetil--amino-3-fenil-propiónico (54,7 mg, 0,264 mmol) e EDCI (50,6 mg, 0,264 mmol) são adicionados a uma solução do composto G mencionado em titulo, (S)-2-amino-3-{3-[5-(4- 176 ΡΕ1492780 -metoxi-benzil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]--fenil)-N-pentil-propionamida (129 mg, 0,264 mmol) em CH2CI2 (5 mL) e agitada à TA durante 2 h. A reação é concentrada e o produto é recebido em EtOAc, lavado com HCl aquoso 1 N, NaHC03 aquoso saturado e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir (S)-2-acetilamino-N-((S)— 2 — {3 —[5-(4-metoxi-ben-zil)-1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pen-tilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida na forma dum sólido branco: [M+l]+ = 678. I. (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil-propionamida
Uma solução do composto H mencionado em titulo, (S)-2-acetilamino-N-((S)— 2 —{3 —[5-(4-metoxibenzil)-1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil--etil)-3-fenil-propionamida (124 mg, 0,183 mmol) em TFA (3 mL) contendo t-butildimetilsilano (0,091 mL, 0,548 mmol) é aquecida a 80 °C durante 30 min, em seguida concentrada sob corrente de azoto para dar um óleo contendo um suspensão escura fina. O produto é recebido em MeCN 60% em água e água (1 mL) é adicionada. A mistura filtrada através dum filtro Acrodisc de 0,1 micrómetros e o filtrado é carregado numa coluna de HPLC de inversão de fases preparativa (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm D.I., tamanho de partícula S-5 micrómetros, 12 nM) em cinco alíquotas e 177 ΡΕ1492780 eluído a 30 mL/min com um gradiente de (TFA 0,1% em água:MeCN) 90:10 a 10:90 ao longo de 5 min. Em seguida manter em 10:90 até 7 min. As frações contendo o produto são combinadas e concentradas num Savant Speedvac para produzir (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3--fenil-propionamida na forma de uma espuma branca: [M+l]+ = 558.
Lisboa, 22 de Março de 2012

Claims (7)

  1. ΡΕ1492780 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    na qual Li, L2, L3, Qlr Q2, Ri, R2, X, Y e Z têm os significados que conduzem a um composto selecionado do grupo, constituído pelos compostos 5-naftalen-l-ilmetil-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil)-acetamida, éster de t-butilo do ácido [ 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-carbâmico, 5-(4-aminometil-benzil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin--3-ona, N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-acetamida, éster de t-butilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-carbâmico, 3-fenil-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzil]-propionamida, 5-(3-iodo-benzil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, 5- (3-nitro-benzil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 2 ΡΕ1492780 5-(3-amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--fenil]-acetamida, 1.1- dioxo-5-piridin-4-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-(4-amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, N-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--fenil]-butiramida, l-propil-3-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-ureia, éster de metilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -benzóico, ácido 2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -benzóico, 5-(2-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 1.1- dioxo-5-piridin-3-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 1.1- dioxo-5-piridin-2-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 1.1- dioxo-5-tiofenen-2-ilmetil-l,2,5-tiadiazolidin-3 -ona, 5-(4-metoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3--ona 3 ΡΕ1492780 5-(4-amino-2-bromo-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--fenil]-acetamida, N- [ 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazotidin-2-ilmetil)--fenil]-metanossulfonamida, N- [ 4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-metanossulfonamida, 5-(4-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, ácido amino-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-acético, 2-amino-N-propil-2-[2-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida, 2-amino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida, 2,2,2-trifluoro-N-{propilcarbamoil-[4-(1, 1,4-trioxo -1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-metil}-acetamida, 2-metanossulfonilamino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida, 2-acetilamino-N-propil-3-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida, éster dietilico do ácido 2-acetilamino-2-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-malónico, 2-amino-N-propil-3-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida, éster de etilo do ácido 2-acetilamino-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propiónico ácido fenil-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il) -acético 4 ΡΕ1492780 1.1- dioxo-5-fenetil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, 5-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-[2-(4-amino-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 2,2,2-trifluoro-N-{4-[2-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-acetamida, N—{4 — [2—{1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil] -fenil}-butiramida, 1.1- dioxo-5-(2-piridin-3-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin -3-ona, 1.1- dioxo-5-(2-piridin-4-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin -3-ona, ácido 3-fenil-2-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)-propiónico, 5-[2-(3-amino-fenil)-etil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(4-aminometil-naftalen-l-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5-ilmetil)-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazofidin-3-ona, 5-[2-metil-l-(3-metil-butyt)-lH-benzimidazol-5--ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, 5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5 ΡΕ1492780 5-(4-isobutoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, ácido {(l-butilcarbamoil-3-fenil-propil)-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}--acético, ácido {[butilcarbamoil-(4-etil-fenil)-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético, ácido {[butilcarbamoil-(3-fenoxi-fenil)-metil]-[4- - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético, ácido {[butilcarbamoil-(4-metoxi-fenil)-metil]-[4- - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético, ácido {[(2-bromo-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético, ácido (butilcarbamoil-naftalen-2-il-metil)-[4-(1,1,4 -trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}--acético, ácido {[butilcarbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético, ácido {[ (3-benziloxi-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]--amino}-acético, ácido {((E)-l-butilcarbamoil-3-fenil-alil)-[4-(1,1,4 -trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}--acético, 6 ΡΕ1492780 ácido N-(l-butilcarbamoil-3-fenil-propil)-N-(4-(1,1,4 -trioxo-1,2,5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino--acético, éster de 4-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-cloro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-butil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-hidroximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-fenetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de bifenil-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-difluorometoxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 5-(carboxi-difluoro-metil)-tiofenen-2--ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenilmetanossulfonil]-acético, éster de etilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilsulfanil]-acético, 5-[4-(3-metil-butilsulfanilmetil)-benzil]-1, 1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de 2-etil-butilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5 -tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de ciclobutilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 7 ΡΕ1492780 éster de ciclopentilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-metil-pentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2,4,4-trimetil-pentilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de ciclo-hexilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 1,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de ciclopentilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-metil-butilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-metilsulfanil-etilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-carboximetilsulfanil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 5-nitro-furan-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de piridin-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-hidroximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-metanossulfonil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, ácido (4—{4—[4 — (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoilamino]-butil}-fenil)-acético, ácido (4—{3—[4—(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoilamino]-propil}-fenil)-acético, ΡΕ1492780 éster de 5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, (S)-2-acetilamino-N-{ (S)-l-pentilcarbamoil-2-[3--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etil}--3-fenil-propionamida, 5-(lH-indol-5-ilmetil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin--3-ona, 1,1-dioxo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-1,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--fenil]-acético, 5- (4-benzoil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-naftalen-2-ilmetil-l,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-[4-(4-metil-pentanoil)-benzil]-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-[3 - (2-fluoro-fenoxi)-benzil]-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, ácido 3—{2 — [4 — (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-etoxi}-benzóico, 1-(3-metil-butil)-6-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin--2-ilmetil)-lH-quinolin-2-ona, metil-fenetil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico, (2-tiofenen-2-il-etil)-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico, 9 ΡΕ1492780 fenetil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxílico, ácido [4 — (2 —{[5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il metil)-tiofeneno-2-carbonil]-amino}-etil)-fenil]-acético, éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 5-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico, éster de isobutilo do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico, isobutil-amida do ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofeneno-2-carboxilico, 2-amino-N-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzil]-acetamida, éster de 4-carboxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 1,1-dioxo-5-(3-fenoxi-benzil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, ácido 3-nitro-4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, 5-(4-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, éster de metilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 5-(4-hidroxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3 -ona, ácido 5-nitro-2 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, ácido 5-amino-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, 5-(4-cloro-3-metoxi-5-nitro-benzil)-1, 1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona 10 ΡΕ1492780 5- (2-nitro-benzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-(3-metil-2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(3-metil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 1.1- dioxo-5 - (3-fenil-propil)-1,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-(4-butoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazotidin-3 -ona, 1.1- dioxo-5-(2-trifluorometil-benzil) -1,2,5--tiadiazolidin-3-ona, ácido 3-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2 -ilmetil)-benzóico, ácido 4-[5-amino-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidi -2-ilmetil)-fenil]-butirico, 5-(2-metil-3-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(4-metil-3-nitro-benril)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(5-metil-2-nitro-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(2-amino-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 2-[4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-isoindole-1,3-diona, 2-[3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzil]-isoindole-1,3-diona, 5,5'-[1,4-fenilenobis(metileno)bis[1,2,5--tiadiazolidina-3-ona]-1,1-dióxido, 11 ΡΕ1492780 ácido N-[2-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-fenil]-oxalâmico, 5-(3-hidroxi-benzil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, 5-[5-(4-nitro-fenil)-furan-2-ilmetil]-1,1-dioxo-l,2,5 -tiadiazolidin-3-ona, 5-(4-fluoro-2-trifluorometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(3-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5- (3-amino-5-hidroximetil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(3-amino-4-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(2-amino-3-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(3-amino-2-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(2-amino-5-metil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 2,2,2-trifluoro-N-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzil]-acetamida, 4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--piridina-2-carbonitrilo, éster de etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-piridina-2-carboxilico, 5- (3,4-dimetoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin -3-ona 12 ΡΕ1492780 5-(3-amino-5-hidroxi-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(3,5-dimetil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin--3-ona, éster de etilo do ácido (S)-3-fenil-2-[3-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]--propiónico, éster de etilo do ácido (S)-3-fenil-2-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]--propiónico, éster de metilo do ácido 2-amino-5-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de metilo do ácido 2-acetilamino-4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 5- (2-benzil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5-(2,4-bis-trifluorometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 1,1-dioxo-5-(2,4,6-trifluoro-benzil)-1,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(2-bromo-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 5,5'-[[1,1'-bifenil]-2,2'-diil]bis(metileno)bis[1,2,5 -tiadiazolidina-3-ona]-1,1-dióxido, 5-(4-etilaminometil-benzil)-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazotidin-3-ona, ácido 2-acetilamino-4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de etilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5 -tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 13 ΡΕ1492780 1,1-diοχο-5-[4-(fenetilamino-metil)-benzil]-1,2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-(4-dietilaminometil-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5--tiadiazolidin-3-ona, éster de benzilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, N-benzil-4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzamida, 5-(5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetil)-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, N-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-4-(1, 1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida, N-(3-metil-butil)-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin -2-ilmetil)-benzamida, ácido (S)-3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin -2-il)-propiónico, ácido (R)-3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin -2-il)-propiónico, éster de benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -fenoxi]-acético, éster de isobutilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de isobutilo do ácido 2-amino-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de metilo do ácido [4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético, éster de 4-carboximetoxi-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 14 ΡΕ1492780 5-(5-aminometil-tiofenen-2-ilmetil)-1, 1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, ácido 4-{2-[4-(l,l,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzilamino]-etil}-benzóico, éster de isobutilo do ácido [ 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético, éster de benzilo do ácido [ 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético, N-isobutil-4- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzamida, 5-(5-dietilaminometil-tiofenen-2-ilmetil)-1, 1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, ácido 4 — (2 —{ [5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-etil)-benzóico, éster de metilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-1iadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de etilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de isobutilo do ácido 3-nitro-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 5- (4-etoxi-benzil)-1,1-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3- -ona, 1,1-dioxo-5-(3-trifluorometil-benzil) -1,2,5--tiadiazolidin-3-ona, éster de 4-carboximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de fenetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-fenilamino-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 15 ΡΕ1492780 éster de 2-(3-metoxi-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo -1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo do ácido 4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2,2,4-trimetil-pentilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de (3aR,4S,5R,6aS)-5-benzoiloxi-2-oxo-hexa--hidro-ciclopenta[b]furan-4-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, ácido 6-{ [5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-hexanóico, 5 —{5 —[(3-metil-butilamino)-metil]-tiofenen-2-ilmetil} -l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de 3-metil-4-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-cloro-4-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 5-[5-(isobutilamino-metil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de 5-etoxicarbonil-pentilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-(3-cloro-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 16 ΡΕ1492780 éster de 2-m-tolil-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-(3-trifluorometil-fenil)-etilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de etilo do ácido (R)-3-fenil-2-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzilamino]--propiónico, 5-[4-(benzilamino-metil)-benzil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, éster de 4-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, ácido 4-metil-6-{ [5 -(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin--2-ilmetil)-tiofenen-2-ilmetil]-amino}-hexanóico, éster de [4-(metoxicarbonil)-feniljmetilo do ácido 4--[(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzóico, éster de 2-ciclo-hexil-2-metil-propilo do ácido 4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-fenoxi-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-trifluorometil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-trifluorometil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-(4-carboxifenil)etilo do ácido 4-[(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzóico, 5- [5- (3-metil-butiril)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, ácido 3—[ [ [4—[ (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il) metil]benzoil]-oxi]metil]benzóico, 17 ΡΕ1492780 5-[4-(isobutilamino-metil)-benzil]-1,1-dioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-3-ona, 5-{4-[{2,2-dimetil-propilamino)-metil]-benzil} -1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de naftalen-l-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, ácido (4—{2—[4—(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoilamino]-etil}-fenil)-acético, 5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofenen-2-ilmetil]-1,1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, ácido 5-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--tiofeneno-2-carboxílico, éster de 3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-(carboximetil-amino)-2,2-dimetil-propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico, ácido 5 -[4 -(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofeneno-2-carboxilico, 5-[4-(4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-benzil]-1,1-dioxo--1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de bifenil-4-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-acetilamino-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-benzil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 18 ΡΕ1492780 éster de 2-metil-benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 2-metil-3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, N-(aminossulfonil)-N-[[4-[[(2-feniletil)tio]metil]-feniljmetil]-glicina (metiléster) , éster de 3-carboximetil-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-metil-3-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico éster de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzilo do ácido 4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzilo do ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-benzil)-1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzóico, éster de 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--benzilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, éster de 5-metil-2-nitro-benzilo do ácido 4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de o-tolilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 3-(carboximetil-metil-amino)-2,2-dimetil--propilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzóico, éster de fenilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de 5-isobutilcarbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico 19 ΡΕ1492780 éster de naftalen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo -1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, N,N-diisobutil-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzamida, ácido {4 -[4 -(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--ilmetil)-benzoil]-piperazin-l-il}-acético, éster de naftalen-2-ilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, éster de isobutilo do ácido 5-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofeneno-2--carboxilico, éster de 5-carbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-- (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzóico, 5-[4- (4-benzil-piperazina-l-carbonil)-benzil]-1, 1--dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de 5-(3-fenil-propionil)-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico, éster de 5-benzilcarbamoil-tiofenen-2-ilmetilo do ácido 4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)--benzóico, 1,l-dioxo-5-fenil-l,2,5-tiadiazolidin-3-ona, 5-(2,4-diamino-fenil)-l,l-dioxo-l,2,5-tiadiazolidin-3 -ona, éster de metilo do ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-benzóico, ácido 3-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--benzóico, 5-(4-aminometil-fenil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin--3-ona 20 ΡΕ1492780 éster de metilo do ácido [2-(1,1,4-trioxo-l,2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético, ácido [2 -(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)--fenil]-acético, 5-(2,4-dimetoxifenil}-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin--3-ona, N-benzil-2-[3-metil-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acetamida, 3-[3-hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2--il)-benzi1]-3,4-di-hidro-lH-benzo[1,4]diazepina-2,5-diona 5-(4-iodo-fenil)-1,l-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona, éster de benzilo do ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico, ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-l, 2,5--tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico, (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[4--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3--fenil-propionamida, (S)-2-acetilamino-3-fenil-N-{(S)-1-(4-fenil--butilcarbamoil)-2-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)-fenil]-etil}-propionamida, ácido [4- (2-{ (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil--propionilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2--il)-fenil]-propionilamino}-etil)-fenil]-acético, ácido 2-[4-(2-benzoilamino-2-{l-carbamoil-2-[4-(1,1,4 -trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etilcarbamoil}--etil)-fenoxi]-malónico, (S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-N-pentil-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida, 21 ΡΕ1492780 (S)-2-(bifenil-4-sulfonilamino)-N-(4-fenil-butil)-3- - [4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionamida, (S)-2-benzenossulfonilamino-N-pentil-3-[4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida, (S)-2-benzenossu1fonilamino-N-(4-fenil-butil)— 3 —{4 — - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionamida, (S)-2-benzenossulfonilamino-N-(3,3-difenil-propil)-3--[4 - (1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]--propionamida, (S)-2-acetilamino-N-[(S)-2-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo--1,2,5-tiadiazolidin-2-il)fenil]-1-(4-fenil- -butilcarbamoil)-etil]-3-fenil-propionamida, (S)-2-benzenossulfonilamino-3-[3-bromo-4-(1,1,4--trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-(4-fenil-butil)--propionamida, (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[3--bromo-4-(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N--pentil-propionamida e (S)-2-acetilamino-N-{(S)-l-pentilcarbamoil-2-[3--(1,1,4-trioxo-l,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3--fenil-propionamida, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável .
  2. 2. Um composto de acordo com o definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de 22 ΡΕ1492780 sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de diabetes.
  3. 3. Um composto de acordo com o definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de uma desordem metabólica mediada por resistência a insulina.
  4. 4. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o definido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceu-ticamente aceitável, como ingrediente ativo e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Uma composição definido na reivindicação 4 prevenção de diabetes.
  6. 6. Uma composição definido na reivindicação 4 prevenção de aterosclerose. farmacêutica de acordo com o para uso no tratamento ou farmacêutica de acordo com o para uso no tratamento ou
  7. 7. Uma composição farmacêutica de acordo com o definido na reivindicação 4 para uso no tratamento ou prevenção de uma desordem metabólica mediada por resistência a insulina. Uma composição farmacêutica de acordo com 23 ΡΕ1492780 qualquer uma das reivindicações 4 a 7 compreendendo um outro agente terapêutico. 9. 0 uso de um composto de acordo com o defi nido na reivindicação 1 da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes, aterosclerose ou uma desordem metabólica mediada por resistência a insulina . Lisboa, 22 de Março de 2012 1 ΡΕ1492780 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 9946238 A 1 WO 0119831A * WO S948244 A 1 W© 0204458 A * WQS9482S8A 1 WQ02044S8Â * WO011S83SA Literatura que não é de patentes citada na Descrição * PETEftS G1 et sí. J. BM Chmy, WjOS. 1dL 275, 18201-08 * T«y fWWAMk. TeS. Leã., 1 §87, 1ot 38 (33), 5831-34 1 TOHRU FUKUYAMA. Tet, ieíL 1997. vsk 36 <3S|s •5831-34 SSCÍMIE. P;ruies&<e Gsraups sn Dígara® ChemísÈfy. Ptessim Press. 1S73 « GREEME ; WUTS. PssShcSw Grcsjps ia Os-gaste S^RÉfiesis. Jaíws WSey s:rsá Sons, 1833
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