JPH09511998A - １，４ − ベンゾジアゼピン化合物を用いたコレシストキニンアゴニスト活性の誘導方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物を投与することにより哺乳動物でコレシストキニン‐Ａレセプターアゴニスト応答を誘導する方法、新規中間体、肥満、胆嚢停滞、膵液分泌の障害を治療するための医薬組成物、このような治療方法と、式（Ｉ）の化合物の製造方法。 上記式中：Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルである；Ｒ²はＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フェニルＣ_1-3アルキルまたは置換フェニルである；あるいはＮＲ¹Ｒ²は一緒になって１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン、独立してＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換基で一、二または三置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンまたはベンゾアゼピンを形成している；ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である；

Description

【発明の詳細な説明】 １，４‐ベンゾジアゼピン化合物を用いた コレシストキニンアゴニスト活性の誘導方法 本発明は、コレシストキニン（ＣＣＫ）作動剤活性を有する１，４‐ベンゾジ アゼピンに関する。更に詳しくは、ガストリンまたはＣＣＫの効果の調節が治療 有益である症状の治療用薬剤の製造のためのＣＣＫ‐Ａアゴニスト活性を示す１ ，４‐ベンゾジアゼピンの使用と、胃腸または中枢神経系関連疾患について治療 の必要な哺乳動物においてＣＣＫ‐Ａレセプターアゴニスト応答を誘導する方法 に関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）は胃腸管および中枢神経系でみられるペプチドで ある。A.J.Prange et al.,Ann.Reports Med.Chem.17,31,33(1982)；J.A.William s,Biomed.Res.3.107(1982)およびV.Mutt,Gastrointestinal Hormones,G.B.J．Gr een,Ed.,Raven Press,N.Y.,169参照。ＣＣＫは、特に、食欲調節に関与する生理 学的満腹ホルモンとして〔Della-Ferra et al.,Science,206.471(1979)；Saito et al.,Nature,289,599(1981)；G.P.Smith,Eating and Its Disorders,A.J．Stu nkard and E.Stellar,Eds,Raven Press,New York,67(1984)参照〕、胆嚢収縮お よび膵臓酵素分泌の調節剤、胃内容排出の阻害剤として、更には神経伝達物質と して〔A.J.Prange,supra,J.A.Williams,Biomed Res.,3.,107(1982)；J.E.Morley ,Life Sci.30,479(1982)参照〕関係していた。ガストリンは胃で胃酸およびペプ シン分泌に関与するペプチドである。L.Sandvik,et al.,American J.Physiology ,260,G925(1991)；C.W.Lin,et al.,American J.Physiology,262,G1113(1992)参 照。ＣＣＫおよびガストリンはそれらのＣ末端テトラペプチド：Ｔｒｐ‐Ｍｅｔ ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅで構造的相同性を有している。 ＣＣＫ‐ＡおよびＣＣＫ‐Ｂと称される２サブタイプのＣＣＫレセプターが確 認され、双方とも末梢および中枢神経系でみられた。ＣＣＫ‐Ｂレセプターはガ ストリンレセプターと類似していることが最近報告された。Pisegna,J.R.,de We erth.A,Huppi.K,Wank,S.A.,Biochem.Biophys.Res.Commun.189,296-303(1992)参 照。ＣＣＫ‐Ａレセプターは主に膵臓、胆嚢、回腸、幽門括約筋および迷走求心 性神経繊維を含めた末梢組織に位置し、ＣＣＫ‐Ａレセプターは脳内でそれより 少ない程度でみられ〔T.H.Moran.et al.,Brain Res.,362,175-179(1986)；D.R.H ill,et al.,Brain Res,4545,101(1988)；D.R.Hil,et al.,Neurosci.Lett.,89,13 3(1988)；R.W.Barret,et al.,Mol.Pharmacol.,36,285(1989)；D.R.Hill,et al., J.Neurosci.,10,1070(1990)；V.Dauge et al.,Pharmacol Biochem Behac.,33,63 7(1989)参照〕、一方ＣＣＫ‐Ｂレセプターは主に脳内でみられる〔V.J.Lotti a nd R.S.L.Chang,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,83,4923(1986)；J.N.Crawley,Tren ds Pharm.Soc.,88.232(1991)参照〕。 ＣＣＫ分野の文献には、食物摂取の増加と腫瘍疾患の治療に関する、特に１， ４‐および１，５‐ベンゾジアゼピン類に関する〔B.E.Evans,Drugs of the Fut ure,14,971(1989)；M.A.Silverman,et al.,Am.J.Gastroenterol.,82,703(1987) ；１９９３年４月２８日付で公開されたＥＰＯ ０ ５３８ ９４５、１９９３ 年１月２０日付で公開されたＥＰＯ Ｏ ５２３ ８４５、１９８８年９月２８ 日付で公開されたＥＰＯ Ｏ ２８４ ２５６〕、更に不安、覚醒、神経弛緩剤 およびオピオイド誘導性鎮痛の調節に関する〔Lotti,supra,Crawley,supra,Sing h.L.,et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,88.1130(1991)〕ＣＣＫ拮抗剤活性につ いて詳しい説明がある。 他方、ＣＣＫアゴニスト活性は動物で食物摂取の抑制とひいては体重減少に関 連していた。Della-Fera,et al,supra,K.E.Asin,et al,Intl.Conference on Obe sity，abstract pp.40（1990）参照。ＣＣＫは満腹感を生じさせるため脳に 直接ではなく、迷走神経繊維を介して末梢で作用することが示唆された。Smith, G.P.and Cushin,B.J.,Neuroscience Abstr.,4,180(1978)；Smith.G.P.,Jerome, C.,Cushin,B.J.,Eterno,R.,and Simansky,K.J.,Science,212,687-689(1981)参照 。ＣＣＫアゴニスト活性を有する化合物にはペプチドアナログもあることが報告 された。 Ｕ．Ｓ．４，４９０，３６４；１９９１年１２月２６日付で公開されたＰＣＴ ＷＯ ９１／１９７３３；K.Shiosaki et al.,J.Med.Chem.,33,2950(1990)参照 しかしながら、我々の知るかぎりでは、１，４‐ベンゾジアゼピン類はＣＣＫ ‐Ａアゴニスト活性を有するとして開示されていないばかりか、１，４‐ベンゾ ジアゼピン分子のＮ‐１位にある‐ＣＨ₂ＣＯＮ（イソプロピル）（フェニル） 置換基も具体的に例示されていなかった。本発明による化合物はＣＣＫ‐Ａアゴ ニスト活性を有することがわかり、したがって食欲を抑制し、太り過ぎの患者で 長期間の体重減少を誘導し、これらの太り過ぎ状態に伴う心血管系および非イン スリン依存性糖尿病問題を改善して、肥満、胆嚢停滞および膵液分泌の障害を治 療する上で有用と思れる。 ＣＣＫはヒトで胃内容排出を抑制することが示され、このため下記グルコース 代謝指標：血中グルコース、Ｃ‐ペプチド、絶食時と経口グルコース負荷試験中 のインスリンレベル、ヘモグロビンＡ１Ｃ、インスリン耐性、ＧＩＰレベルとＣ ＣＫレベルの正常レベルまたはその近くでの維持を通して糖尿病、特に早期非イ ンスリン依存性糖尿病の治療に有用である。引用することにより本明細書の開示 の一部とされるＵＳ ５，１８７，１５４参照。したがって、本発明のＣＣＫ‐ Ａアゴニスト化合物はこれらグルコース代謝指標の安定化を通してヒトで糖尿病 の治療に有用である。 よって、本発明は下記式（Ｉ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物、またはそ の薬学上許容される酸付加または有機塩基付加塩の有効量を哺乳動物に投与する ことからなる、胃腸または中枢神経系関連疾患の治療が必要な哺乳動物でコレシ ストキニン‐Ａレセプターアゴニスト応答を誘導する新規方法を提供する。 〔上記式中： Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいはフェニルで あって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、１〜８のフッ素原子で置換された Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロ、アミノ 、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_{1- 6} アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ 、フェニル Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキル スルフィニル置換基で一、二または三置換されたフェニルからなる群より選択さ れる； Ｒ²はＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フ ェニルＣ_1-3アルキル、あるいは、フェニルであって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、ピロリジノ、モルホリ ノ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキ ル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、 カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルア ミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキ ルスルフィニル置換基でオルトまたはパラ位で一、二または三置換されたフェニ ルからなる群より選択される；または ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換 基で独立して一、二または三置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン またはベンゾアゼピンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは０または１の整数である； ｑは０または１の整数である； ｒは０または１の整数であるが、但しｑが０のときｒは０である； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6シクロアルキル、フェニル、またはフェニ ルであって独立してＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、 アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐Ｃ ＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルキ ル、カルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル ）アミノＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6ア ルキルチオ、‐ＳＯ_v（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐Ｓ Ｏ_vＣＦ₃、‐ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、‐（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、‐（ＣＨ₂）_vＣＮ、‐（ＣＨ₂ ）_vＣＯＯＨ、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、 ‐（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、‐ ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐ （ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ‐（ＣＨ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1-6アル キル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）ＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-6 アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐（ＣＨ₂）_vＮＨＲ⁶または‐（ＣＨ₂）_vＯＲ⁷置換基で一、二または三置換され たフェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ナフチル、ビシクロヘテロ アリールまたは置換ビシクロヘテロアリールからなる群より選択されるが、但し Ｒ³がオキサジアゾールであるときＲ⁴は水素でなく、更にｎが１、ｐが０、ｑが ０およびｒが０であるときＲ³は２‐インドリル、置換３‐インドリルまたは置 換１‐イソインドリルを表さず、更にｎが０、ｐが１、ｑが１およびｒが０であ るときＲ³は２‐インドリルを表さす、置換インドリルは２位に結合され、更に ｎが１、ｐが１、ｑが１およびｒが０であるときＲ³はフェニルまたは２‐イン ドリルを表さない； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＳＯ₃Ｈ、‐ＳＯ₂ＣＨ₃、‐ＳＯ₂ＣＦ₃、‐Ｓ Ｏ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＯＯ（Ｃ₄Ｈ₉）または‐ＣＯＯ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）である； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、‐ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＨ₂Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂または である； ｖは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｗは０、１または２からなる群より選択される整数である； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-3 アルキル、カルボキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-3 アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素、ニトロソまたはＮＲ⁸であるが、但しＸが窒素またはニトロソであ るときには単結合である； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたは（ＣＨ₂）_kＲ⁹からなる群より選択される； ｋは０、１、２、３または４からなる群より選択される整数である； Ｒ⁹はアミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ピロリジニル、モル ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ニトロ、カルボキシル、カ ルボキサミド、ヒドロキシル、ヘテロアリール、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_t（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_tＮＨ（Ｃ_{1- 6} アルキル）、‐ＳＯ_tＣＦ₃、‐ＳＯ_tＣ₆Ｈ₅、‐Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）または‐ ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂からなる群より選択される； ｔは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、酸素、フェニル、ハロゲ ン置換基で一または二置換されたフェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、あるいは５、６または７員飽和ヘテロ環からなる群より選択されるが、但 結合であり、Ｒ⁵が酸素でないときには単結合である；あるいは ＸＲ⁵はＸが窒素であるとき一緒になってヘテロアリールまたは置換ヘテロア 合であり、ｍは０である； ＹおよびＺは独立して水素またはハロゲンである； ５、６または７員飽和ヘテロ環とは、更に詳しくは１、２、３または４つのＮ またはＯヘテロ原子を含む５、６または７員飽和ヘテロ環であり、但しいかなる ２つのＯ原子も互いに結合されていない； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されていない； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノも しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アル キル）、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボサミド、カ ルボキシメチルチオ、フェニル、ベンジル、ベンゾキシ、シアノ、トリフルオロ メチル、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）₂、‐Ｓ Ｏ_z（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_zＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_zＣＦ₃、‐ＳＯ_z Ｃ₆Ｈ₅、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリフ ルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスル ホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、フェニル、カルボキサミドまたはヘテロ アリール置換基で一、二または三置換されたヘテロアリールがある； ｚは０、１または２からなる群より選択される整数である； ビシクロヘテロアリールとは、更に詳しくは１、２、３または４つのＮ、Ｏま たはＳヘテロ原子を含む９または１０員ビシクロ芳香族環であるが、但しいかな る２つのＯまたはＳヘテロ原子も互いに結合されておらず、しかもビシクロヘテ ロアリールはキノリンでない； 置換ビシクロヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、カルボキシ（Ｃ_1-6アルキル）、フェニ ル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_1-6アルキル）または（Ｃ_1-6アルキル）ＣＯ Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）で一、二または三置換されたビシクロヘテロアリールがあ る〕 本発明は、ガストリンまたはＣＣＫの効果の調節が治療上有益である症状の治 療用薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、も提供する。 本発明の一面では下記式（Ｉａ）の化合物： 〔上記式中： Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいはフェニルで あって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、１〜８のフッ素原子で置換された Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、フルオロ、ア ミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、 ‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル） 、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニルまたは Ｃ_1-6アルキルスルフィニル置換基で一、二または三置換されたフ ェニルからなる群より選択される； Ｒ²はＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フ ェニルＣ_1-3アルキル、あるいはフェニルであって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、ピロリジノ、モルホリノ、カルボ キシＣ_1-6アルコキシ、クロロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ ノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、 トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6ア ルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルフィニル置換基で オルトまたはパラ位で一、二または三置換されたフェニルからなる群より選択さ れる；あるいは ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換 基で独立して一、二または三置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン またはベンゾアゼピンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは０または１の整数である； ｑは０または１の整数である； ｒは０または１の整数であるが、但しｑが０のときｒは０である； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6シクロアルキル、フェニル、フェニルであ って独立してＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ 、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（ Ｃ_1-6アルキル）、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6 アルキル、カルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノもしくはジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、‐ＳＯ_v（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ ＳＯ_vＣＦ₃、−ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、‐（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、‐（ＣＨ₂）_vＣＮ、‐（ＣＨ₂ ）_vＣＯＯＨ、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、 ‐（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、− ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐ （ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、‐（ＣＨ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂ ）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6 アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）ＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_1-6ア ルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＮＨＲ⁶または‐（ＣＨ₂）_vＯ Ｒ⁷置換基で一、二または三置換されたフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリ ールであってハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボ キシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ベンゾキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、アミノ、モ ノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニルまたはベンジル置換基で置換 されたヘテロアリール、ナフチル、ビシクロヘテロアリール、あるいはビシクロ ヘテロアリールであって独立してヒドロキシ、カルボキシアルキル、フェニル、 ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルコキシまたはシアノ置換基でＮ‐置換されたビシク ロヘテロアリールからなる群より選択される； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＳＯ₃Ｈ、‐ＳＯ₂ＣＨ₃、‐ＳＯ₂ＣＦ₃、‐Ｓ Ｏ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＯＯ（Ｃ₄Ｈ₉）または‐ＣＯＯ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）で ある； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、‐ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＨ₂Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂または である； ｖは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｗは０、１または２からなる群より選択される整数である； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-3 アルキル、カルボキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-3 アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素またはニトロソであるが、但しＲ²がメトキシフェニル、ｐが１、ｑ が１およびｒが０であるとき、Ｘはニトロソである； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-7シクロアルキル、フェニル、フェニルであ ってハロゲン置換基で一または二オルト置換されたフェニル、あるいはピリジル 、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリ ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、 イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニ ル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルからなる群より選択さ れるヘテロアリール（ここで、このヘテロアリールは独立してハロゲン、Ｃ_1-6 アルキル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ア ミノ置換基で一または二オルト置換されていてもよい）からなる群より選択され る； Ｚは水素またはハロゲンである； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されていない； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルで一、二または三置換されたヘテロアリールがある〕 あるいはその薬学上許容される酸付加または塩基付加塩を用いる。 その方法では、特に式（Ｉａ）の下記グループを用いる： １．Ｒ¹は好ましくはＣ_3-6アルキル、例えばプロピル、イソプロピル、ｔ‐ブ チル、あるいはＣ_3-6シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキ シルである。更に詳しくは、Ｒ¹はイソプロピルである。 ２．Ｒ²は好ましくはフェニルであってメトキシ、フルオロ、ジメチルアミノ 、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ピロリジノまたはモル ホリノから選択される群で場合により置換されたフェニル基であり、好ましくは 置換基はパラ位にある。更に好ましくは、Ｒ²はメトキシまたはジメチルアミノ で場合により置換されたフェニルである。好ましくは、Ｒ²はフェニルまたは４ ‐メトキシフェニルである。 ３．基Ｚは好ましくは水素またはフッ素、更に詳しくは水素である。 ４．Ｒ⁴は好ましくは水素である。 ５．整数ｍは好ましくは０であり、Ｒ⁵はフェニル、Ｃ_1-4アルキル、例えばメ チル、Ｃ_5-7シクロアルキル、例えばシクロヘキシルまたはピリジル、例えば３ ‐ピリジルである。 ６．Ｘは好ましくはＮまたはニトロソである。 ７．ｎが０であるとき、ｐおよびｑは好ましくは１で、ｒは０または１である 。ｒが１であるこのグループの中では、Ｒ³は好ましくは場合により置換された フェニル（例えばテトラゾリルまたはカルボキシで場合により置換されたフェニ ル）または７‐インダゾリルである。ｒが０であるとき、Ｒ³は好ましくは場合 により置換されたフェニル（例えば、２‐アミノ‐４‐クロロフェニル）または インドリル、例えば窒素上でカルボキシアルキル、例えばカルボキシメチルによ り場合により置換された２‐インドリルである。 ８．ｎが１であるとき、ｑは好ましくは０である。このグループの中では、ｑ およびｒは好ましくは双方とも０または１である。ｑおよびｒが０であるとき、 Ｒ³は好ましくはインドリル、例えば３‐インドリルである。ｑおよびｒが双方 とも１であるとき、Ｒ³は好ましくは場合により置換されたフェニル、例えば３ ‐フェニルまたは３‐カルボキシフェニルである。 ９．Ｒ¹はイソプロピル、Ｒ²はフェニルまたは４‐メトキシフェニル、Ｚは水 素、ｍは０、Ｒ⁵はフェニル、メチル、シクロヘキシルまたは３‐ピリジル、Ｒ⁴ は水素、ＸはＮまたはニトソロである。このクラスの中で、好ましいグループに は、ｎが０、ｐ、ｑおよびｒが１で、Ｒ³がカルボキシで場合により置換された フェニルである場合、ｎおよびｒが０、ｐおよびｑが１で、Ｒ³が２‐インドリ ルである場合、あるいはｎが１、ｐ、ｑおよびｒが０で、Ｒ³が３‐インドリル である場合がある。 １０．Ｒ¹はフェニルであり、 Ｒ²はイソプロピルである。 １１．Ｒ¹はフェニル、４‐メトキシフェニルまたは４‐ジメチルアミノフェ ニルからなる群より選択され、 Ｒ²はプロピル、イソプロピル、ブチルまたはシクロヘキシルからなる群より 選択される。 １２．ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは０であり、 Ｒ³は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリ ール、インドリル、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリル、Ｎ‐（Ｃ_1-6アルキ ルカルボニルメチル）インドリルまたはフェニルＣ_1-6アルコキシからなる群よ り選択される。 １３．ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは１であり、 Ｒ³はフェニル、置換フェニルまたは７‐インダゾリルからなる群より選択さ れる。 １４．Ｒ⁴は水素である。 １５．Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フルオロまたはクロロからなる群より選択 される。 １６．Ｘはニトロソであり、 ＲはＣ_5-7アルキルである。 １７．Ｒ¹はフェニルであり、 Ｒ²はＣ_3-6アルキルであり、 ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは０または１であり、 Ｒ³は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、インドリル 、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリル、Ｎ‐（Ｃ_1-6アルキルカルボニルメチ ル）インドリル、インダゾールまたはフェニルＣ_1-6アルコキシからなる群より 選択され、 Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、クロロまたはフルオロからなる群より選択され、 ｍは０または１であり、 Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル、フェニル、あるいは場合により１、２、３または４つの Ｎ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和５、６または７員環からなる群より選択さ れるが、但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されておらず、 Ｚは水素である。 １８．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はフェニルであり、 ｎは０であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは１であり、 Ｒ³はカルボキシフェニルであり、 Ｒ⁴は水素であり、 ｍは０であり、 Ｒ⁵はフェニルであり、 Ｚは水素である。 １９．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はメトキシフェニルであり、 ｎは０であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは１であり、 Ｒ³はカルボキシフェニルであり、 Ｒ⁴は水素であり、 ｍは０であり、 Ｒ⁵はフェニルであり、 Ｚは水素である。 ２０．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はメトキシフェニルであり、 ｎは０であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは１であり、 Ｒ³はフェニルであり、 Ｒ⁴は水素であり、 ｍは０であり、 Ｒ⁵はシクロヘキシルであり、 Ｚは水素である。 ２１．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はｐ‐メトキシフェニルであり、 ｎは０であり、 ｐは１であり、 ｑは１であり、 ｒは１であり、 Ｒ³はフェニルであり、 Ｒ⁴は水素であり、 ｍは０であり、 Ｒ⁵はメチルであり、 ＹおよびＺは水素である。 ２２．Ｘはニトロソであり、 Ｒ⁵はシクロヘキシルである。 本方法には、特に式（Ｉ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物の有効量を哺乳 動物に投与することでコレシストキニン‐Ａレセプターアゴニスト応答を誘導す ることに加えて、哺乳動物でコレシストキニン‐Ｂレセプターアゴニスト応答を 誘導することも含む。 本発明は更に式（Ｉａ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物（ここで、Ｒ¹は 水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいはフェニルであ って独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニ トロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキ シメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ ェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換され たフェニルからなる群より選択される； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-3アルキル、あるいはフ ェニルであって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボ キシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ア ミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、 カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルア ミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二 または三置換されたフェニルからなる群より選択される；あるいは ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってハロゲン置換基で一、二または三置換された１，２， ３，４‐テトラヒドロキノリンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは整数０または１である； ｑは１である； ｒは０である； Ｒ³は水素、独立してトリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6ア ルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換されたフェニル、（ 置換フェニル）アミノ（ここで、置換フェニルは独立してトリフルオロメチルス ルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、 二または三置換されている）、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリルまたはＮ‐ （Ｃ_1-6アルキルカルボニルメチル）インドリルからなる群より選択される； Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素またはニトロソである； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェニルであって独立してヒドロキシ 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、 アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐Ｃ ＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフル オロメチル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ またはヘテロアリール置換基で一、二または三置換されたフェニル、Ｃ_1-6アル ケニル、あるいは場合により１、２、３または４つのＮ、ＳまたはＯヘテロ原子 により介在された飽和５、６または７員環（但しいかなる２つのＯまたはＳ原子 も互いに結合されていない）からなる群より選択される； Ｚは水素またはハロゲンである； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されておらず、例えばピリジン、ピリミジン、ピ ロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール 、フラン、ピランまたはチオフェンがある） 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルで一、二または三置換されたヘテロアリールがある〕 あるいはその薬学上許容される酸付加または塩基付加塩に関する。 式（Ｉａ）の具体的化合物には以下がある： Ａ．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はフェニルである。 Ｂ．Ｒ¹はフェニル、４‐メトキシフェニルまたは４‐ジメチルアミノフェニ ルからなる群より選択され、 Ｒ²はプロピル、イソプロピル、ブチルまたはシクロヘキシルからなる群より 選択される。 Ｃ．ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 Ｒ³は独立してトリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキ シまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換されたフェニル、（置換フ ェニル）アミノ（ここで、置換フェニルは独立してトリフルオロメチルスルホニ ルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二また は三置換されている）、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリルまたはＮ‐（Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニルメチル）インドリルからなる群より選択される。 Ｄ．Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルからなる群より選択される。 Ｅ．ｍは０または１であり、 Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル、フェニル、あるいは場合により１、２、３または４つの Ｎ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和５、６または７員環からなる群より選択さ れるが、但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されていない； Ｆ．Ｒ¹はＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ²はフェニルであり、 ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 Ｒ³は独立してトリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキ シまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換されたフェニル、（置換フ ェニル）アミノ（ここで、置換フェニルは独立してトリフルオロメチルスルホニ ルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二また は三置換されている）、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリルまたはＮ‐（Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニルメチル）インドリルからなる群より選択され、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり、 ｍは０または１であり、 Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル、フェニル、あるいは場合により１、２、３または４つの Ｎ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和５、６または７員環からなる群より選択さ れるが、但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されていない。 本発明は更に式（Ｉａ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物（ここで、Ｒ¹は 水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいは独立してヒド ロキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキル チオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニル Ｃ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換さ れたフェニルからなる群より選択される； Ｒ²はフェニルＣ_1-3アルキル、あるいは独立してヒドロキシ、カルボキシＣ_{1- 6} アルコキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、カルボキシ、 ‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリ フルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリ ール置換基で一、二または三置換されたフェニルからなる群より選択される；あ るいは ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってハロゲン置換基で一、二または三置換された１，２， ３，４‐テトラヒドロキノリンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは整数０または１である； ｑは１である； ｒは０である； Ｒ³はインドリル、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリル、Ｎ‐（Ｃ_1-6アルキ ルカルボニルメチル）インドリル、インダゾールアミノ、ベンゾキシ、フェニル アミノ、水素、フェニル、置換フェニル、（置換フェニル）アミノ、ヘテロアリ ール、フェニルＣ_1-6アルコキシからなる群より選択される； Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素またはニトロソからなる群より選択される； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ_1-6アルケニル、あ るいは場合により１、２、３または４つのＮ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和 ５、６または７員環（但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されてい ない）からなる群より選択される； Ｚは水素またはハロゲンである； 置換フェニルには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくは ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル） 、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルまたはヘテロアリール置換基で一、二または 三置換されたフェニルがある； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されておらず、例えばピリジン、ピリミジン、ピ ロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール 、フラン、ピランまたはチオフェンがある； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルで一、二または三置換されたヘテロアリールがある〕 あるいはその薬学上許容される酸付加または塩基付加塩に関する。 式（Ｉａ）の更に具体的な化合物には以下がある： ａ．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノフェニルである。 ｂ．Ｒ¹はフェニル、４‐メトキシフェニルまたは４‐ジメチルアミノフェニ ルからなる群より選択され、 Ｒ²はプロピル、イソプロピル、ブチルまたはシクロヘキシルからなる群より 選択される。 ｃ．ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 Ｒ³はインドリル、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリル、Ｎ‐（Ｃ_1-6アル キルカルボニルメチル）インドリル、インダゾールアミノ、ベンゾキシ、フェニ ルアミノ、フェニル、フェニルであって独立してアミノ、ハロゲン、トリフルオ ロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置 換基で一、二または三置換されたフェニル、（置換フェニル）アミノ（ここで、 置換フェニルは独立してカルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルスルホニル アミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二または 三置換されている）からなる群より選択される。 ｄ．Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルからなる群より選択される。 ｅ．ｍは０または１であり、 Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル、フェニル、あるいは場合により１、２、３または４つの Ｎ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和５、６または７員環からなる群より選択さ れるが、但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されていない。 ｆ．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノフェニルであり、 ｎは０または１であり、 ｐは１であり、 Ｒ³はインドリル、Ｎ‐（カルボキシメチル）インドリル、Ｎ‐（Ｃ_1-6アルキ ルカルボニルメチル）インドリル、インダゾール、ベンゾキシ、フェニル、独立 してアミノ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ ェニルＣ_1-6アルコキシまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換され たフェニルからなる群より選択され、 Ｒ⁴は水素であり、 ｍは０または１であり、 Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル、フェニル、あるいは場合により１、２、３または４つの Ｎ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和５、６または７員環からなる群より選択 されるが、但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されていない。 ｇ．Ｒ¹はイソプロピルであり、 Ｒ²はジメチルアミノフェニルであり、 ｎは０であり、 ｐは１であり、 Ｒ³はカルボキシフェニルアミノであり、 Ｒ⁴は水素であり、 ｍは０であり、 Ｒ⁵はフェニルであり、 Ｚは水素である。 本発明は更に式（Ｉａ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物： 〔Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルまたは置換フェ ニルからなる群より選択される； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-3アルキルまたは置換フ ェニルからなる群より選択される；あるいは ＮＲ¹Ｒ²は一緒になって１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン、あるいは独 立してＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換基で一、二または三 置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは整数０または１である； ｑは整数０または１である； ｒは０または１である；但しｑが０であるときｒは０である； Ｒ³は水素、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、インドリル、Ｎ‐（ カルボキシメチル）インドリル、Ｎ‐（Ｃ_1-6アルキルカルボニルメチル）イン ドリル、フェニルＣ_1-6アルコキシまたはインダゾールからなる群より選択 される； Ｒ⁴はＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシメチル、カルボキシメチルまたはＣ_{1 -6} アルコキシカルボニルメチルからなる群より選択される； Ｘは窒素またはニトロソからなる群より選択される； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ_1-6アルケニル、あ るいは場合により１、２、３または４つのＮ、ＳまたはＯヘテロ原子を含む飽和 ５、６または７員環（但しいかなる２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されてい ない）からなる群より選択される； Ｚは水素またはハロゲンからなる群より選択される； 置換フェニルには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノもしくは ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル） 、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニルまたはヘテロアリール置換基で一、二または 三置換されたフェニルがある； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されておらず、例えばピリジン、ピリミジン、ピ ロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール 、フラン、ピランまたはチオフェンがある； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルで一、二または三置換されたヘテロアリールがある〕 あるいはその薬学上許容される酸付加または塩基付加塩に関する。 本発明は更に加えて下記式（Ｉｂ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物： 〔上記式中： Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいはフェニルで あって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、１〜８のフッ素原子で置換された Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、フルオロ、ア ミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、 Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニ ルまたは Ｃ_1-6アルキルスルフィニル置換基で一、二または三置換されたフェ ニルからなる群より選択される； Ｒ²はＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フ ェニルＣ_1-3アルキル、あるいはフェニルであって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、ピロリジノ、モルホリノ 、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、クロロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキ ル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチ ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルア ミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキ ルスルフィニル置換基でオルトまたはパラ位で一、二または三置換されたフェニ ルからなる群より選択される；あるいは ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換 基で独立して一、二または三置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン またはベンゾアゼピンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは０または１からなる群より選択される整数である； ｑは０または１からなる群より選択される整数である； ｒは０または１からなる群より選択される整数であるが、但しｑが０のときｒ は０である； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6シクロアルキル、フェニル、フェニルであ って独立してＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ 、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（ Ｃ_1-6アルキル）、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、カ ルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ ノアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ 、‐ＳＯ_v（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＣＦ₃、 ‐ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、‐（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、‐（ＣＨ₂）_vＣＮ、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＯＨ 、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_v ＳＯＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、‐ＳＣＨ₂ＣＯ ＯＨ、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂）_vＮ （Ｃ_1-6アルキル）₂、‐（ＣＨ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂）_vＮ（ＳＯ₂ ＣＦ₃）（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6ア ルキル）ＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル ）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂ ）_vＮＨＲ⁶または‐（ＣＨ₂）_vＯＲ⁷置換基で一、二または三置換されたフェニ ル、ヘテロアリール（但しＲ³がオキサジアゾールであるとき、Ｒ⁴は水素でない ）、ヘテロアリールであってハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、 シアノ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ベンゾキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル ）、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニルまたはベンジ ル置換基で置換されたヘテロアリール、ナフチル、ビシクロヘテロアリール、あ るいはビシクロヘテロアリールであって独立してヒドロキシ、カルボキシアルキ ル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルコキシまたはシアノ置換基でＮ‐置 換されたビシクロヘテロアリールからなる群より選択される；但しｎが１、ｐが ０、ｑが０およびｒが０であるとき、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ビ シクロヘテロアリールおよび置換ビシクロヘテロアリールは３位で結合され、更 にｎが０、ｐが１、ｑが１およびｒが０であるとき、ヘテロアリール、置換ヘテ ロアリール、ビシクロヘテロアリールおよび置換ビシクロヘテロアリールは２位 で結合されている； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＳＯ₃Ｈ、‐ＳＯ₂ＣＨ₃、‐ＳＯ₂ＣＦ₃、‐Ｓ Ｏ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＯＯ（Ｃ₄Ｈ₉）または‐ＣＯＯ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）である； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、‐ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＨ₂Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂または である； ｖは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｗは０、１または２からなる群より選択される整数である； Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素、ニトロソまたはＮＲ⁸からなる群より選択される； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたは（ＣＨ₂）_kＲ⁹からなる群より選択される； ｋは１、２、３または４からなる群より選択される整数である； Ｒ⁹はアミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ピロリジニル、モル ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ニトロ、カルボキシル、カ ルボキサミド、ヒドロキシル、ヘテロアリール、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_t（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_tＮＨ（Ｃ_{1- 6} アルキル）、‐ＳＯ_tＣＦ₃、‐ＳＯ_tＣ₆Ｈ‐Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）または‐ＣＯ Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂からなる群より選択される； ｔは０、１または２からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は酸素である；あるいは ＸＲ⁵はＸが窒素であるとき一緒になってヘテロアリールまたは置換ヘテロア リールを形成している； ＹはＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはハロゲンである； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されていない； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6ア ルキル）、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボサミド、 カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）₂、‐ＳＯ_z（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_zＮＨ（Ｃ_{1 -6} アルキル）、‐ＳＯ_zＣＦ₃、‐ＳＯ_zＣ₆Ｈ₅、ピロリジニル、モルホリニル、 ピペリジニル、ピペラジニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニル Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、フ ェニル、カルボキサミドまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換され たヘテロアリールがある； ｚは０、１または２からなる群より選択される整数である； ビシクロヘテロアリールとは、更に詳しくは１、２、３または４つのＮ、Ｏま たはＳヘテロ原子を含む９または１０員ビシクロ芳香族環であるが、但しいかな る２つのＯまたはＳヘテロ原子も互いに結合されておらず、しかもビシクロヘテ ロアリールはキノリンでない； 置換ビシクロヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してＣ_1-6アルキル、 カルボキシ（Ｃ_1-6アルキル）、フェニル（Ｃ_1-6アルキル）または（Ｃ_1-6アル キル）ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）で一、二または三置換されたビシクロヘテロア リールがある〕 あるいはその薬学上許容される酸付加または有機塩基付加塩に関する。 式（Ｉ）の化合物の適切な薬学上許容される塩には、酸で形成された酸付加塩 、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル‐またはアリールスルホン酸 塩（メタンスルホン酸塩またはｐ‐トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩 、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩 と、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩のような塩基塩がある。溶媒和物には 、例 えば水和物がある。 薬学上許容されない他の塩も式（Ｉ）の化合物の製造に有用であり、これらは 本発明の別な面を形成する。 本発明には前記式（Ｉ）で表わされる化合物の個別エナンチオマーとその全部 または一部のラセミ混合物を包含することが理解されている。本発明には、２つ のうち１以上の立体中心が変換されたそのジアステレオマーとの混合物としても 、前記式（Ｉ）で表わされる化合物の個別エナンチオマーを包含する。 一般化された化学的方法 一般式（Ｉ）の化合物は、下記プロセスＡ〜Ｉとスキーム１〜５で一部示され るように、有機合成業界で知られる方法により製造される。これらのプロセスと スキームのいずれでも、感受性または反応基を保護しておくことが必要および／ または望ましい。保護基は有機合成の標準方法に従い用いられる（T.W.Green an d P.G.M.Watts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis,John Wiley & S ons）。これらの基は当業界で知られる方法を用いて合成の都合よい段階で除去 される。このため、例えば、アミノ基はアラルキル（例えば、ベンジル）、アシ ルまたはスルホニル、例えばアリルスルホニル、フタルイミドまたはトシルから 選択される基で保護され、その後保護基の除去は標準条件を用いて適宜に加水分 解または水素化分解で所望時に行われる。ヒドロキシルおよびカルボキシル基は 、いずれか慣用的なヒドロキシルまたはカルボキシル保護基を用いて保護される 。適切なヒドロキシルおよびカルボキシル保護基の例には、アルキル、例えばメ チル、tert‐ブチルまたはメトキシメチル、アラルキル、例えばベンジル、ジフ ェニルメチルまたはトリフェニルメチル、ヘテロ環式基、例えばテトラヒドロピ ラニル、アシル、例えばアセチルまたはベンゾイルと、シリル基、例えばトリア ルキルシリル、例えばtert‐ブチルジメチルシリルから選択される基がある。ヒ ドロキシル保護基は慣用的技術により除去される。このため、例えば、アルキ ル、シリル、アシルおよびヘテロ環式基は酸性または塩基性条件下で加水分解に より除去される。トリフェニルメチルのようなアラルキル基も、同様に酸性条件 下で加水分解により除去される。ベンジルのようなアラルキル基はパラジウム炭 のような貴金属触媒の存在下で水素化分解により開裂される。シリル基も、好ま しくはテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリドのようなフッ化物イオン源を 用いて除去される。 本明細書で用いられるように、これらのプロセス、スキームおよび例で用いら れる記号および慣用語は現行科学文献、例えばthe Journal of the American Ch emical Societyで用いられるものと一致している。他で注記されないかぎり、す べての出発物質は供給業者から得られ、更に精製せずに用いられる。具体的には 、下記略号が例と明細書全体で用いられる：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム） 、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）、Ｍ （モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｉ．ｖ．（静脈内）、Ｈｚ（ヘルツ）、ｍｏｌ（ モル）、ＲＴ（室温）、ｍｉｎ（分間）、ｈ（時間）、Ｍ．ｐ．（融点）、ＴＬ Ｃ（薄層クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＦＡ（トリフルオ ロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）、１，１‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、イソブチルクロ ロホルメート（ｉＢｕＣＦ）、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、塩酸エチルカルボジイミド（Ｅ ＤＣ）、ビス（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（Ｂ ＯＰ）、tert‐ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジシクロヘキシルカルボジ イミド（ＤＣＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）。エーテルに関するす べての言及はジエチルエーテルに関するものである。特に断らないかぎり、すべ ての温度は℃（摂氏度）で表示されている。すべての反応は、他で注記され ないかぎり室温で行われた。 ¹Ｈ ＮＭＲスペクトルはVarian ＶＸＲ‐３００またはVarian Unity‐３０ ０装置で記録した。化学シフトは部／百万（ｐｐｍ、δ単位）で表示されている 。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンはｓ、シング レット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレ ット；ｂ、ブロードとして表わされる。 低分解能質量スペクトル（ＭＳ）はJOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102またはSCI EX-APIiiiスペクトロメーターで記録した。すべての質量スペクトルは、電子ス プレーイオン化（ＥＳＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）または高 速原子衝突（ＦＡＢ）法により陽イオンモードでとった。赤外線（ＩＲ）スペク トルは１ｍｍ ＮａＣｌセルを用いてNicolet ５１０ ＦＴ‐ＩＲスペクトロメ ーターで得た。旋光度はPerkin-Elmer２４１旋光計で記録した。すべての反応は ０．２５ｍｍ E.Merckシリカゲルプレート（６０Ｆ‐２５４）上で薄層クロマ トグラフィーによりモニターし、ＵＶ光、７％エタノール性リンモリブデン酸ま たはｐ‐アニスアルデヒド溶液で視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフ ィーはシリカゲル（２３０〜６００メッシュ、Merck）で行った。 生成物はDelta-pakラジアル圧縮カートリッジ（Ｃ₁₈、３００Ａ、１５μ、４ ７ｍｍ×３００ｍｍ）装備のWaters Model 3000 Delta Prepを用いてプラパラテ ィブ逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ‐ＨＰＬＣ）により精製した。直線 勾配をすべての場合に用い、流速は１００ml/min（ｔ_o＝５．０min）であった。 すべての溶媒は０．１％ＴＦＡを含有していた。分析純度はWaters 990ダイオー ドアレイスペクトロメーター（λ範囲２００〜６００ｎＭ）装備のWaters 600E システムを用いてＲＰ‐ＨＰＬＣにより評価した。固定相はVydac Ｃ₁₈カラム（ ５μ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）であった。流速は１．０〜１．５ml/min（ｔ_o ＝２．８〜３．０min）であり、溶媒系は前記のとおりであった。データ はminのｔｒ、保持時間として報告した（経時的なアセトニトリル％）。 下記プロセスＡ〜Ｐおよびスキーム１〜５において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｖ、ｗおよびｚ、 Ｘ、ＹおよびＺは前記式（Ｉ）で定義されたとおりである。 一般的プロセスＡによれば、式（Ｉ）のある化合物は下記式（II）の中間体： と下記式(III)のイソシアネート、式（IV）のカルバモイルクロリド、式（Ｖ） のイミダゾリドまたは式（VI）のニトロフェニルカルバメート： との反応により製造される。式(III)のイソシアネートは購入しても、あるいは 塩化メチレンのような適切な溶媒中で下記式(VII)のアミン： Ｈ２Ｎ−Ｒ³ とホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により製造してもよい。式（IV）のカル バモイルクロリドは、塩化メチレンのような適切な溶媒中０℃で式(VII)のアミ ンとホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によりin situで製造される。式（Ｖ ） のイミダゾリドは、適切な溶媒（ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラ ン）中適切な温度（０〜８０℃）でカルボニルジイミダゾールとの式(VII)のア ミンの処理により製造される。式（VI）のニトロフェニルカルバメートは適切な 溶媒（ジクロロメタン）中三級アミン塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存 在下０〜５０℃の温度で式(VII)のアミンとニトロフェニルクロロホルメートと の反応により製造される。 プロセスＢによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は式（II）の化合物から下記 式(VIII)の化合物への変換により製造され、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ ン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中 、場合により環境温度から溶媒の還流温度までの温度で、前記のような式(VII) のアミンとその場で反応させる。 上記式中Ｗは下記式VIIIａ、ｂ、ｃまたはｄから選択される。 前記と同様の条件下で、式（VIIIａ）のイソシアネートまたは式（VIIIｂ）のカ ルバモイルクロリドはホスゲンまたはトリホスゲンでの式（II）の化合物の処理 により製造され、式（VIIIｃ）のイミダゾリドはカルボニルジイミダゾールでの 式（II）のアミンの処理により製造され、式（VIIIｄ）のニトロフェニルカルバ メートはニトロフェニルクロロホルメートでの式（II）のアミンの処理により製 造される。 プロセスＣによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は、in situで活性エステル を生成させるために、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３‐ジメチ ルアミノプロピル‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または４‐ベン ゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ フルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような適切な脱水剤の存在下、特に適切なア ルコール（Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ‐ヒドロキシベンゾトリアゾ ール）の存在下で、式（II）の化合物と下記式（IX）の酸： ＨＯＯＣ‐Ｒ³ （IX） との反応により製造される。 一方、一般式（Ｉ）のある化合物は、式（II）の化合物と下記酸クロリド（Ｘ ）または酸無水物（XI）： との反応により得られる。プロセスＣにとり具体的な溶媒には、Ｎ，Ｎ‐ジメチ ルホルムアミド、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランがある。好ましい温 度は０〜６０℃である。具体的な塩基にはトリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホ リンまたはＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジンがある。 プロセスＤによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルム アミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中０℃でアルカリ金属アル コキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたはアルカリ金属ジシリ ラジドでの下記式(XII)の化合物： の処理、その後下記式(XIII)のハロアセトアミド： の添加により製造される。一般式(XIII)の中間体ハライドは、ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはアセトニトリルのような非プロト ン溶媒中トリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下０℃で、下記式(XIV )のアミン： ＨＮＲ¹Ｒ² （XIV） とブロモアセチルブロミド、クロロアセチルクロリドまたはブロモアセチルクロ リドとの反応により製造される。 式(XIV)のアミンは購入されるか、あるいは水素化シアノホウ素ナトリウムま たは水素化ビスアセトキシホウ素ナトリウムのような適切な還元剤の存在下で下 記式(XVI)のアミンとの式（XV）の適切なアルデヒドまたはケトンの還元アミノ 化により製造される。 上記式中Ｒ¹⁰、Ｒ¹²およびＲ¹³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 フェニル、フェニルＣ_1-3アルキル、あるいは独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、フルオロ、アミノ、モノも しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキ ルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスル ホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6ア ルキルスルフィニルまたはヘテロアリール置換基で一、二または三置換されたフ ェニルからなる群より選択される。これらの反応は、エタノール、メタノール、 またはエタノールおよび酢酸（水素化シアノホウ素ナトリウムの場合）、あるい はジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン（水素化ビスアセトキシホウ素ナト リウムの場合）のような適切な溶媒中環境温度で行われる。 一般的プロセスＥによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は、下記式(XVII)の化 合物： とアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたは アルカリ金属ジシリラジドのような適切な塩基との反応、その後下記式(XVIII) のハライド： （Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ）−（ＣＨ）ｎ−（ＣＯ）ｑ−Ｒ³ （XVIII） の添加により製造してもよい。これらの反応は、特にテトラヒドロフラン、ジク ロロメタンまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中−８０〜 ２５℃で行われる。 一般的プロセスＦによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は、適切な脱水剤（Ｄ ＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ）またはブロモ‐トリス‐ピロリジノ‐ホスホニウムヘキ サフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）の存在下で下記式(XIX)の化合物： とアミン(VII)との反応により製造してもよい。プロセスＦの適切な溶媒にはＮ ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンがある。反応はトリエチルア ミン、Ｎ‐メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジンのような適 切な三級アミン塩基と共に室温で行われる。 プロセスＧによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は下記式（XX）の化合物： の、下記式(XXI)のアミン： ＨＭＲ¹⁶Ｒ¹⁷ （XXI） （上記式中Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は前記式（Ｉ）のＲ⁵で記載されたとおりである）と の処理により製造してもよい。この反応は、特にジクロロメタンのような適切な 溶媒中最初０〜５℃で、その後環境温度まで加温して行われる。 一般的プロセスＨによれば、一般式（Ｉ）内に含まれる式(XXII)のある誘導体 ： は、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中 でアルカリ金属水素化物のような適切な塩基との処理および下記一般式(XXIII) のハライド： （Ｃｌ，Ｂ，Ｉ）−（ＣＨ２）ｇ−Ｒ¹⁸ （XXIII） との反応で更に変換されて、同じく一般式（Ｉ）内に含まれる下記化合物を与え る。 上記式中ＱはＣＨまたはＮであり、ｇは０〜６であり、Ｒ¹⁸はＨ、Ｃ_1-6アルキ ル、フェニル、置換フェニル、ＣＯＯ（Ｃ_1-4アルキル）またはＣＯＯ（ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₅）からなる群より選択される。必要ならば、保護基は酸性、塩基性または水 素化分解条件で除去されて、Ｒ¹⁸がＣＯＯＨである一般式（Ｉ）の化合物の追加 例を与える。 一般的プロセスＩによれば、一般式（Ｉ）内に含まれる下記式(XXIV)のある誘 導体： は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中−２０〜５０℃範囲の温度でｍ‐クロ ロ過安息香酸のような適切な酸化剤との処理で更に変換されて、一般式（Ｉ）内 に含まれる下記化合物を更に与える。 式（II）の化合物は文献（Bock et al.,1987,Tetrahedron Letters,28(9),939 -942；Bock et al.,1987,J.Org.Chem.52,3232-3239）で公表された方法に従い製 造されるが、それらの製造のための具体的経路は下記スキーム１で説明されてい る。この経路は、好ましくはｍ＝０〜４およびＲ⁵＝Ｃ_1-6アルキル、フェニル、 置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルの場合に用いられる。式(XXV)のベ ンゾトリアゾール中間体は公表された操作に従い製造される（Katritzky et al. ,1989,J.Chem.Soc.Chem.Commun.337-338）。 一方、式(XXX)の化合物はジブロモバルビツール酸と反応させて、式(XXXI)の 化合物を与える。 式(XXXI)の化合物とプロセスＧで記載されたような式ＨＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷のアミンとの 反応、更にＨ₂、Ｐｄ／Ｃ触媒またはＨＢｒとの処理によるＣｂｚ基の除去から 、式（II）の化合物を得る。 一方、式（II）の化合物はスキーム２で示されたように式(XXXII)の無水イサ ト酸から製造される。 式(XIIa)の化合物は、スキーム３で示された操作に従い、スキーム１で記載さ れたような式(XXVIII)の化合物から製造される。 酢酸または水素化分解条件を用いた式(XXVIII)からＣｂz保護基の除去後、得 られた式(XXXIX)のアミンは適切な脱水剤（ＢＯＰ、ＤＣＣ、ＥＤＣ）、式（Ｘ ）の酸クロリドまたは式（XI）の酸無水物の存在下において式(III)のイソシア ネート、式（IV）のカルバモイルクロリド、式（Ｖ）のイミダゾリド、式（VI） のニトロフェニルカルバメート、式（IX）の酸で（プロセスＡまたはＣで既に記 載されたように）処理され、式(XIIａ)の化合物を与える。 一方、式(XII)の化合物はEvans et al.,1987,J.Med.Chem.30,1229-1239で公表 された操作に従い製造してもよい。 式(XVII)の化合物は、公表された操作（Bock et al.,1987,J.Org.Chem.52,323 2-3239）に従い製造された式（XL）の化合物のアルキル化により製造される。 式(XIX)の化合物は、適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ）中で適切な塩基（アルカリ 金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたはアルカリ金 属ジシリラジド）との式(XVII)の化合物の処理、その後下記式(XLI)の化合物： （Ｃｌ，Ｂｒ）−ＣＨ₂−ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄アルキル （XLI） との反応により製造される。 式（XX）のある化合物は、スキーム５で示された一連の反応により、式XXXIII （スキーム２）の化合物から製造される。 一般的プロセスＪによれば、式（Ｉ）のある化合物は前記のように式(XLIV)の 中間体と式(III)のイソシアネート、式（IV）のイミダゾリド、式（Ｖ）のカル バモイルクロリドまたは式（VI）のニトロフェニルカルバメートとの反応により 製造される。 プロセスＫによれば、一般式（Ｉ）のある化合物は、その場で活性エステルを 生成させるために、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３‐ジメチル アミノプロピル‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または４‐ベンゾ トリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような適切な脱水剤の存在下、特に適切なアル コール（Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ‐ヒドロキシベンゾトリアゾー ル）の存在下で、式(XLIV)の化合物と下記式(XLV)の酸： ＨＯＯＣ−Ｒ⁴ （XLV） との反応により製造される。 一方、一般式（Ｉ）のある化合物は、式(XLIV)の化合物と酸クロリドまたは酸 無水物との反応により得られる。 プロセスＫで好ましい溶媒には、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジクロロメ タンまたはテトラヒドロフランがある。好ましい温度は０〜６０℃である。好ま しい塩基にはトリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ‐ジメチル アミノピリジンがある。 プロセスＬによれば、一般式（Ｉｃ）の化合物は、in situで活性エステルを 生成させるために、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３‐ジメチル アミノプロピル‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または４‐ベンゾ トリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような適切な脱水剤の存在下、特に適切なアル コール（Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ‐ヒドロキシベンゾトリアゾー ル）の存在下で、下記式(XLVI)の化合物と下記式(XLVII)のアミンとの反応によ り製造してもよい。 プロセスＬにとり具体的な溶媒には、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジクロ ロメタンまたはテトラヒドロフランがある。好ましい温度は０〜６０℃である。 具体的な塩基にはトリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ‐ジメ チルアミノピリジンがある。 一方、プロセスＭによれば、Ｒ⁸が水素でない式（Ｉｄ）の化合物は、Ｎ，Ｎ ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中０℃で アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたはア ルカリ金属ジシリラジドのような適切な塩基での下記式(XLVIII)の化合物の処理 、その後下記式(XLIX)のハライドの添加により製造してもよい。 プロセスＮによれば、式（Ｉｅ）内に含まれる化合物は下記無水イサト酸誘導 体（Ｌ）と下記式（LI）の置換アミノ酸との反応により製造される。 反応は、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度でトリエチルアミンまたは炭酸ナ トリウムのような適切な塩基と共に、水または水性アルコール中で行われる。 プロセスＯによれば、式(LII)のある化合物（式（Ｉ）内に含まれる）は、更 にＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒 中０℃でアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウム またはアルカリ金属ジシリラジドのような適切な塩基での処理、その後下記式(L III)のハライドの添加により、下記式（Ｉｆ）の定義内の化合物に変換される。 プロセスＰによれば、式(LII)のある化合物（式（Ｉ）内に含まれる）は、更 にオキシ塩化リンとの処理、その後下記式(LIV)のヒドラゾンとの反応により、 Ｒ¹¹がヘテロアリール置換基である下記式（Ｉｇ）の定義内の化合物に変換され る。好ましい溶媒にはジクロロメタンまたはクロロホルムがある。好ましい温度 は０℃〜溶媒の還流温度である。 下記式(XLIV)の中間体は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロ フランのような適切な溶媒中０℃でアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水 素化物、アルカリリチウムまたはアルカリ金属ジシリラジドのような適切な塩基 での下記式(XLVIII)の化合物の処理、その後ビス（トリイソプロピル）フェニル スルホニルアジドの添加により製造される。 ３‐アジド化合物は、塩化第一スズまたはトリフェニルホスフィンとの処理、あ るいはＰｄ／Ｃを用いた接触還元により、アミンに還元される。還元に適した溶 媒にはメタノール、エタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランがある。 下記式（XLVIａ）の中間体は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒ ドロフランのような適切な溶媒中０℃でアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金 属水素化物、アルカリリチウムまたはアルカリ金属ジシリラジドのような適切な 塩基でのＲ⁸が水素でない下記式(XLVIII)の化合物の処理、その後Ｒ¹⁴がベンジ ルまたはＣ_1-4アルキルである下記式（XL）のハロアセテートの添加により製造 される。 エステル保護基は適切な条件下で除去される。 式（XLVIａ）の中間体は、下記無水イサト酸誘導体（Ｌ）と下記式(LVI)の適 切に保護されたＬ‐またはＤ‐アスパラギンまたはグルタミン酸との反応、その 後エステル保護基の除去により直接製造してもよい。 縮合反応は、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度でトリエチルアミンまたは炭酸 ナトリウムのような適切な塩基と共に、水または水性アルコール中で行われる。 式(LVIII)の中間体は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフ ランのような適切な溶媒中０℃で下記式(LVII)の化合物とアルカリ金属アルコキ シド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたはアルカリ金属ジシリラジ ドのような適切な塩基との反応、その後下記式(LIII)のハライドの添加により製 造される。 一方、Ｒ¹¹がヘテロアリール置換基である下記式(LIX)の中間体は、オキシ塩 化リンとの処理、その後下記式(LIV)のヒドラゾンとの反応により、下記式(LVII )の化合物から製造される。 下記式(LVII)の中間体は、下記式（Ｌ）の無水イサト酸誘導体とグリシンとの 縮合から製造される。 縮合反応は、好ましくは２５〜５０℃範囲の温度でトリエチルアミンまたは炭酸 ナトリウムのような適切な塩基と共に、水または水性アルコール中で行われる。 式（Ｌ）の中間体は、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ ンのような適切な溶媒中０℃で炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、アルカ リ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたはアルカリ 金属ジシリラジドのような適切な塩基での下記式（LX）の無水イサト酸の処理、 その後下記式(LXI)のハロアセトアミドの添加により製造される。 一般式(LXI)の中間ハロアセトアミドは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ ン、ジエチルエーテルまたはアセトニトリルのような非プロトン溶媒中トリエチ ルアミンのような三級アミン塩基の存在下０℃で、下記式のアミン： ＨＮＲ¹Ｒ² （XIV） とブロモアセチルブロミド、クロロアセチルクロリドまたはブロモアセチルクロ リドとの反応により製造される。 式(XIV)のアミンは前記のようにして得られる。 薬理作用 ＣＣＫ‐ＡおよびＣＣＫ‐Ｂと結合する上で、更にＣＣＫ‐Ａのアゴニストと しての本発明による化合物の効力は、当業界で知られる薬理学的方法を用いるか 、または同様に確立された方法に基づき以下で詳細に記載されたように評価およ び測定することができる。 １．ＣＣＫ‐Ａレセプター結合アッセイ組織調製 ０．３Ｍスクロースおよび２．０Ｍスクロースの溶液を作り、４℃で一夜冷却 する。翌日使用前に、最終濃度が０．０１％大豆トリプシン阻害剤（５０ｍｇ／ ５００ｍｌスクロース）および１００μＭフェニルメチルスルホニルフルオリド （８．５ｍｇ／５００ｍｌスクロース）であるように阻害剤を加える。 ラットをギロチンを用いて断頭により屠殺する。ラットの外部腹壁をメタノー ルで濡らし、毛および皮膚を除去する。腹部を開き、膵臓を慎重に切り出し、０ ．３Ｍスクロースを入れた５０ｍｌビーカーにおく。すべての膵臓を収集した後 、過剰の脂肪およびリンパ節を取り除く。膵臓組織を各々０．３Ｍスクロース１ ．０ｍｌ含有の３０ｍｌビーカー中に約４．０ｇずつ分けて入れる。 ４℃冷室で、膵臓をハサミで切り刻み、０．３Ｍスクロースで１：１０重量： 容量希釈する。一部を冷４０ｍｌ Wheaton dounce中で“Ｂ”乳棒の４回上げ下 げストローク、その後“Ａ”乳棒の４回上げ下げストロークによりホモゲナイズ する。ホモゲネートを冷５００ｍｌビーカー中に２層のチーズクロスでロ過し、 その後撹拌しながら２．０Ｍスクロースで希釈して、１．３Ｍスクロースホモゲ ネートの最終濃度にする。得られた１．３Ｍホモゲネートを氷上で１８個の薄壁 ３６ｍｌポリアロマーチューブ中に分配し（チューブ当たりホモゲネート約３０ ｍl）、その後各チューブを液体がチューブの上から約０．５ｃｍとなるまで０ ．３Ｍスクロースで重ねる。サンプルをSorvall ＲＣ７０超遠心機により４℃で ３時間にわたり２７，５００ＲＰＭ（１００，０００×ｇ）でスピンさせる。界 面バンドを冷メスシリンダー中に集め、全容量３１２ｍｌまで冷蒸留水で希釈し て混合し、４℃で５０分間にわたり１００，０００×ｇでスピンさせる。ペレッ トをＫＲＨ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０４ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ Ｋ Ｃｌ、１ｍＭ ＫＰＯ₄、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、２．５ ｍＭ グルコース、０．２％ＢＳＡ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、０．０１％ＳＴＩ 、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、１５ｍｌ Wheaton dounceに移し、適合した “Ａ”（ぴったりした：tight）乳棒の４回上げ下げストロークによりホモゲナ イズする。このホモゲネートを２つの２７ｍｌポリカーボネートボトル中に移し 、４℃で３０分間にわたり１００，０００×ｇでスピンさせる。ペレットを（１ ｍｌ ＫＲＨ緩衝液／原組織ｇ ｗｔ）再懸濁し、適切なサイズのdounceに移し 、適合した“Ａ”乳棒の４回上げ下げストロークによりホモゲナイズす る。１ｍｌずつマイクロ遠心管に‐７０℃で貯蔵する。アッセイ 試験化合物を１０×アッセイ結合緩衝液（２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１．８Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、 ０．５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈する。 化合物５０μl＋アッセイ結合緩衝液４００μl＋Bolton & Hunter 試薬（Amer sham、２０００ Ci/mmol）で標識された〔¹²⁵Ｉ〕硫酸化ＣＣＫ‐８ ２５μl＋ 調製ラット膵臓膜２５μlを２５℃で３０分間インキュベートし、インキュベー ト中ずっと穏やかに振盪する。 １μＭ（最終濃度）Ｌ‐３６４７１８を非特異的結合の測定に用いる。 反応はBrandell Cell Harvesterを用いて停止させ、氷冷（４℃）アッセイ結 合緩衝液３ｍｌで３回洗浄する。 組織をアッセイ緩衝液で前湿潤されたWhatman ＧＦ／Ｂロ紙で集め、ロ紙をガ ンマカウンターを用いてカウントする。 ２．ＣＣＫ‐Ｂレセプター結合アッセイ組織調製 Hartley雄性モルモット（２５０〜３００ｇ、Charles River）を断頭により屠 殺する。脳を除去して、４℃緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４ ）に入れる。皮質を切り出して、４℃緩衝液に入れる。すべての皮質の全湿潤重 量を測定して、緩衝液で１：１０（ｗｔ：ｖｏｌ）希釈する。 皮質はTekmar Tissuemizerを用いて切り刻み、その後モーター駆動ガラス／テ フロンホモゲナイザーを用いた５回上げ下げストロークで緩衝液中ホモゲナイズ する。調製物を４℃（氷上）で維持する。膜は１６，０００ＲＰＭ（最大４７， ８００×ｇ）でスピンするＳＡ６００ローターを用いて４℃でSorvall ＲＣ５Ｃ での遠心によりペレット化する。ペレットをとって、上澄を捨てる。ペレットを 合わせ、前記と同容量を用いて４℃で緩衝液に再懸濁し、前記と同容量を用いて ガラス／テフロンモーター駆動ホモゲナイザーの５回上げ下げストロークで前記 のように混合する。得られたホモゲネートを４℃で１５分間にわたり１６，００ ０ＲＰＭ（最大４７，８００×ｇ、平均３６，５９２×ｇ）でスピンする。ペレ ットをとって、上澄を捨てる。ペレットをその後緩衝液と合わせて３００ｍｌの 最終容量にし、Tekmar Tissuemizerを用いて混合する。初期タンパク質含有率を Bioradタンパク質アッセイにより調べる。懸濁液の容量は、Bioradタンパク質ア ッセイで確認すると、容量調整が最終濃度として約４．０mg/mlとなるように緩 衝液で調整する。最終懸濁液をプラスチックチューブ中に４．０ｍｌずつ移し、 −７０℃で凍結する。アッセイ Skatronフィルターを収集前１時間にわたり０．１％牛血清アルブミン（ＢＳ Ａ）含有緩衝液に浸漬する。 試験化合物を１０×アッセイ結合緩衝液（２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１．８Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、 ０．５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈する。Bolton-Hunter試薬（Amersham、２ ００ Ci/mmol）で標識された〔¹²⁵Ｉ〕硫酸化ＣＣＫ‐８を希釈する。 １００μＭベスタチン２５μl＋３μＭホスホルアミドン２５μl＋試験化合物 ２５μl＋放射性リガンド５０μl＋１０×アッセイ結合緩衝液２５μl＋モルモ ット皮質膜１００μlを室温で１５０分間インキュベートする。 Ｂ_o測定では、試験化合物の代わりにアッセイ結合緩衝液を用いる。 フィルター結合測定でも、試験化合物およびモルモット皮質膜の代わりにアッ セイ結合緩衝液を用いる。 非特異的結合測定では、試験化合物の代わりに１μＭ硫酸化ＣＣＫ‐８(Sigma )を用いる。 反応は自動Skatron Cell Harvesterを用いてロ過することにより停止させる。 フィルターは４℃アッセイ結合緩衝液を用いてすすぐ。その後フィルターをパン チし、チューブに入れて、ガンマカウンターを用いてカウントする。 ３．モルモット胆嚢アッセイ組織調製 胆嚢を頸部脱臼により屠殺されたモルモットから取り出す。摘出された胆嚢を 付着結合組織について除去し、各動物で２つのリング（長さ２〜６ｍｍ）に切断 する。その後リングを生理塩溶液（１１８．４ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ Ｋ Ｃｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、１．２ｍＭ ＫＨ₂Ｐ Ｏ₃、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１１．１ｍＭ デキストロース）含有の臓器浴に 懸濁する。浴溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で曝気する。組織を 等力変換トランスデューサー（Grass,Model ＦＴ０３Ｄ）に金鎖およびステンレ ススチールマウントワイヤで接続させる。次いで応答をポリグラフ（Grass,Mode l ７Ｅ）で記録する。各動物で１つの組織を時間／溶媒コントロールとして使い 、試験化合物を使わなかった。アッセイ リングを１ｇの基礎静止張力まで徐々に（１２０分間かけて）引き伸ばし、実 験中ずっと維持する。基礎張力調整期間中、リングをアセチルコリン（１０^-6Ｍ ）に４回暴露して、組織収縮性を確認する。次いで組織を最大下用量の硫酸化Ｃ ＣＫ‐８（Sigma,３×１０^-9Ｍ）に暴露する。安定応答を得た後、組織を１時間 にわたり５〜１０分間毎に素早く３回洗浄して、安定なベースラインを再確立さ せる。 化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その後水で希釈し、試 験化合物（１０^-11〜３×１０^-6Ｍ）に対する累積的濃度‐応答曲線と、その後 最高用量の試験化合物の存在下における硫酸化ＣＣＫ‐８（１０^-10〜１０^-6Ｍ ） に対する濃度‐応答曲線により調べる。最終試験として、ＡＣＨ（１０μＭ）を 最大収縮を誘導するために加える。活性について最少で３回の測定を各試験化合 物で行う。 ４．１８時間剥奪誘導性給餌パラダイム 体重３００〜３７５ｇの雄性Long-Evansラット（Charles River Co.,Raleigh, NC）を、水（ケージの背後にある自動飲口からデリバリーされる）および食物（ Lab Blox,Purina Rodent Laboratory Chow #5001）に自由に近付ける吊下げステ ンレススチールメッシュケージ（１７．８×２５．４×１７．８ｃｍ高さ）で少 くとも１週間かけて約２２．８℃で１２時間明／暗サイクル（０６００〜１８０ ０ｈに照明）下で個別に順化させる。試験前に、水以外のすべての食物を１６０ ０ｈに除去する。翌朝０９００ｈにラットを秤量する。０９４５ｈに、ラットに 試験化合物またはビヒクル（２ml/kg）を腹腔内（ｉ．ｐ．）、経口（per osま たはｐ．o．）または内在十二指腸内カニューレにより注入して、それらのホー ムケージに戻す。食物を１０００ｈに与える。１０３０ｈに残留食物および残渣 を秤量する。 ５．胃フィステルラットで酸分泌の測定 胃フィステルラットをDimaline,Carter and Barnes（Am.J.Physiol.,251,G615 -G618(1986)）で記載された方法に従い用意する。雌性ＡＨ／Ａラット（２００ ｇ）を、胃フィステルを埋込むために、亜酸化窒素、イソフルランおよび酸素ガ スの混合物を用いて麻酔する。腹部を中央切込みにより開き、胃を体外に出す。 小さな切込みを大きな方の湾曲に沿って胃の底領域で行い、胃を０．９％塩水で きれいに洗浄する。チタンカニューレを切込みに途中まで挿入し、２／０ゲージ 縫合糸で適所に結ぶ。次いでカニューレをそれら中央切込みの横にある刺傷から 体外に出して、腹壁に縫い付けることで固定する。中央切込みを縫合し、カニュ ーレをスクリューキャップで閉じて、食物ロスを防ぐ。次いでラットに１週間の 回復期間を与えてから、分泌実験に用いる。動物を木材チップを入れた底の固い ケージで個別に飼育して、１２時間明／暗サイクル室内で食物および水に自由に 近付けるようにした。 実験の１８時間前に、ラットを網底ケージに入れて糞食を防ぐ。食物を除去す るが、但し動物は水に自由に近付ける。実験の開始時に、各ラットをイソフルラ ン、亜酸化窒素および酸素ガスの混合物で麻酔し、胃をカニューレにより０．９ ％塩水で洗浄して、残留食物を除去する。同時に、尾血管カニューレを周囲皮膚 から挿入して、静脈内投与のための経路を作る。次いでラットを実験期間中Boll manタイプ拘束ケージで麻酔から回復させる。 ６０分の順化期間後、胃分泌液を既に秤量されたポット中にドレナージで１５ 分間毎に集める。順化期間中、塩水注入（３．５ml/h）を尾血管から行い、チュ ーブ内で血液凝固しないようにさせ、しかもラットの水分を維持させる。 集めたサンプルを秤量し、分泌液の容量を調べる。各１５分間回収物の胃酸濃 度をラジオメーター自動滴定装置を用いて０．１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．０まで の滴定により調べ、１５分間毎に分泌された全部の酸を計算する。 酸分泌をペンタガストリンの最大下注入（０．６μg/kg・h）を用いて刺激する 。酸分泌の安定水準に達したら、試験化合物を静脈内投与し、酸分泌を更に１８ ０分間記録する。酸分泌の阻害は試験化合物前分泌レベルの阻害％として表示す る。 ６．Heidenhain poundイヌで酸分泌の測定 雄性ビーグルイヌ（１０〜１５ｋｇ）をEmas,Swan and Jacobsen（methods of Studying Gastric Secretion,Chapter 42,pp.749-751,Handbook of Physiology ,Section 6,Alimentary Canal.Ed: Code CF.Pub: American Physiology Society ）で記載された方法に従い獣外科医によりHeidenhain poundで用意する。動物を 実験使用前に外科処置から４週間かけて回復させる。酸分泌の測定のため、イヌ を水だけ自由にして一夜絶食させる。胃液をHeidenhain pouchから１５分間隔で 集 め、全酸量を０．１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７．０までの自動滴定により調べる。酸 分泌はペンタガストリンの最大下静脈内注入（１μg/kg・min）を用いて刺激する 。酸分泌の安定水準増加に達したら、試験化合物をボーラスにより静脈内投与す る。酸分泌を更に１８０分間にわたり１５分間毎に記録する。酸分泌の阻害は安 定水準酸分泌値の阻害％として表示する。 ７．ラット胃内容排出プロトコールメチルセルロース（ＭＣ）試験ミール １．連続撹拌下８０℃で水にＭＣを１．５％の最終濃度で分散させる。室温ま で冷却する。 ２．フェノールレッド（５０ｍｇ／１００）を溶液に加える。 ３．全実験中にわたり溶液を撹拌させる。薬物投与 １．食物を動物から１８時間取り上げる。 ２．試験薬物／プロピレングリコールまたはプロピレングリコール単独を腹腔 内注射する。 ３．５分間後、フェノールレッド／ＭＣ溶液１．５ｍｌを胃から注入する。胃処置 １．２０分間後、動物を断頭する。 ２．胃を幽門および噴門末端部でクランピングして、０．９％ＮａＣｌですす ぐ。 ３．０．１Ｎ ＮａＯＨ１００ｍｌに胃を入れ、小片に切断し、３０秒間ホモ ゲナイズする。 ４．室温で６０分間静置する。 ５．遠心管に、上澄５ｍｌおよびトリクロロ酢酸０．５ｍｌ（２９％ｗ／ｖ） を加え、２８００ｒｐｍで２０分間遠心する。 ６．上澄をデカントし、０．５Ｎ ＮａＯＨ４ｍｌを加え、５６０ｎｍの波長 で吸光度を読み取る。計算 標準胃では、ＭＣ／フェノールレッドの胃内注入後直ちに断頭されたラットの胃 で回収されたフェノールレッドから調べる。 治療用の場合、本発明による化合物はそのままで投与することが可能であるが 、医薬処方物として活性成分を提供することも可能である。このため、本発明で は式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を１種以上 の薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含んだ医薬処方物を更に提供 する。キャリアまたは賦形剤は処方物の他の成分と適合してそのレシピエントに 有害でないという意味で許容されねばならない。本発明のもう１つの面によれば 、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物を１種以上 の薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤と混合することからなる医薬処方物の 製造方法が提供される。 式（Ｉ）の化合物とその生理学上許容される塩および溶媒和物はいかなる経路 による投与向けに処方してもよく、適切な経路は治療される疾患に依存する。適 切な医薬処方物には経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または 非経口（筋肉内、皮下、静脈内と直接罹患関節中を含む）投与用、あるいは吸入 または通気投与に適した形のものがある。処方物は、適宜に、好ましくは個別の 投薬単位で供与され、調剤業界で周知のいずれかの方法により製造される。すべ ての方法では、活性化合物を液体キャリア、微細固体キャリアまたは双方と混合 し、その後必要ならば生成物を望ましい処方物に成形する工程を含む。 経口投与に適した医薬処方物は、好ましくは、粉末、顆粒、溶液、懸濁液また はエマルジョンとして既定量の活性成分を各々含有したカプセル、カシェまたは 錠剤のような個別単位として供与される。活性成分はボーラス、舐剤またはペー ストとして供与してもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、フィ ラー、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤のような慣用的賦形剤を含有している。錠剤 は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性ま たは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよく 、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供 してもよい。このような液体製剤は懸濁剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）ま たは保存剤のような慣用的添加剤を含む。 肥満およびその関連症状の治療、糖尿病および関連症状の治療、胃腸運動の改 善、胆嚢収縮を含めた膵臓酵素分泌の改善、満腹感を含めた食物摂取の改善と不 安の減少用の錠剤およびカプセルのような固体剤形の経口処方物は、胃で崩壊せ ず腸で急速に崩壊する、即ち腸溶性コーティングに適している。溶解度のｐＨ依 存性を利用した腸溶性コーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレー ト、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ タレートおよびメタクリル酸コポリマーがある。これらコーティング剤の一部で は、トリエチルシトレート、ポリエチレングリコールまたはトリアセチンのよう な可塑剤を要求することがある。 コーティングを有しないか、または可能ならば可塑剤を含めてヒドロキシプロ ピルメチルセルロースまたはスクロースのような即時放出コーティングを有した 糖尿病および関連症状治療用の経口処方物は、胃を出る前の崩壊に適している。 腸溶性および即時放出コーティングは、それらを不透明にする二酸化チタンの ような物質、着色する色素、または見苦しくなくするタルクも含有してよい。コ ーティングは、典型的には有機または水性媒体中で溶液または分散液として適用 される。生産規模の場合、双方のタイプのコーティングは、典型的にはコーティ ングパンまたは流動層コーターを用いてそれを剤形上にスプレーすることにより 適用する。 本発明による化合物は非経口投与（例えば、ボーラス注射のような注射または 連続注入）用に処方して、保存剤を添加させてアンプルの単位剤形、前充填シリ ンジ、少量注入またはマルチ用量容器で供与してもよい。組成物は油性または水 性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとって、懸濁、安 定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使 用前に適切なビヒクル、例えば滅菌無発熱物質水で調製される粉末形であっても よく、滅菌固体の無菌単離または溶液から凍結乾燥により得られる。 表皮への局所投与の場合、本発明による化合物は軟膏、クリームまたはローシ ョンとして、あるいは経皮パッチとして処方される。軟膏およびクリームは、例 えば適切な増粘および／またはゲル化剤の添加により水性または油性ベースで処 方される。ローションは水性または油性ベースで処方して、一般的に１種以上の 乳化剤、安定剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。口内での局所投与に 適した処方物には、香味ベース、通常スクロースとアラビアまたはトラガカント ガム中に活性成分を含んだロゼンジ；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースと アラビアガムのような不活性ベース中に活性成分を含んだパステル；適切な液体 キャリア中に活性成分を含んだマウシッシュ(mouthish)がある。目への局所投与 では、本発明による化合物は適切な滅菌水性または非水性ビヒクル中で溶液また は懸濁液として調製される。緩衝剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはエ デト酸二ナトリウム）のような添加剤およびヒプロメロースのような増粘剤も含 有させてよい。 キャリアが固体である直腸投与に適した医薬処方物は、可能であれば単位用量 坐剤として提供される。適切なキャリアには当業界で常用されるカカオ脂および 他の物質があり、坐剤は好ましくは活性化合物を軟化または溶融キャリアと混合 し、その後冷却して型で成形することにより形成される。 膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて当業界で知られるようなキャリア を適宜に含有したペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム またはスプレーとして供与される。 鼻内投与の場合、本発明による化合物は液体スプレーまたは分散性粉末として 、あるいは滴剤の形で用いられる。滴剤は、１種以上の分散剤、溶解剤または懸 濁剤も含めて、水性または非水性ベースで処方される。液体スプレーは、好まし くは加圧パックからデリバリーされる。 吸入投与の場合、本発明による化合物は、好ましくはインサフレーター、ネブ ライザーまたは加圧パック、あるいはエアゾールスプレーをデリバリーする他の 便利な手段からデリバリーされる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、 トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または 他の適切なガスのような適切な噴射剤を含んでいてもよい。加圧エアゾールの場 合、投薬単位は計測量をデリバリーするバルブを取り付けて定めてもよい。 一方、吸入または通気による投与の場合、本発明による化合物は乾燥粉末組成 物、例えば化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースとの粉 末混合物の形をとってもよい。粉末組成物は、例えばカプセルまたはカートリッ ジ、あるいは粉末が吸入器または通気器の助けで投与されるブリスターパックの ゼラチンの単位剤形で供与してもよい。 所望であれば、活性成分を持続的に放出するように適合させた上記処方物が用 いられる。 本発明による医薬組成物は、抗菌剤のような他の活性成分または保存剤も含有 していてよい。 本発明による化合物は、他の治療剤、例えば殺菌剤または殺真菌剤のような抗 感染剤、抗炎症剤または抗がん剤と併用してもよい。 このため、本発明は、別な面として、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許 容される誘導体を他の治療活性剤、特に殺菌剤、殺真菌剤、抗炎症剤または抗が ん剤と一緒に含んだ組合せを提供する。 上記組合せは好ましくは医薬処方物の形で使用に供され、このため薬学上許容 されるキャリアと一緒に上記の組合せを含んだ医薬処方物は本発明の別な面を形 成する。このような組合せで使用に適した治療剤には、テトラサイクリン、適切 な非ステロイドおよびステロイド系抗炎症剤および抗がん剤がある。このような 組合せの個別成分は、別々なまたは混合された医薬処方物で連続的にまたは同時 に投与される。公知治療剤の適量は当業者にとり容易に明らかであろう。 治療用に要求される本発明による化合物の量は、勿論選択される具体的化合物 だけでなく、投与経路、治療される症状の性質と患者の年齢および症状に応じて 変わり、最終的には担当医または獣医の裁量に委ねられる。しかしながら、一般 的には、適量は約０．１〜３００mg／kg体重／日、特に約１〜１００mg／kg体重 ／日の範囲内である。経口投与に関して適切な投与量単位は、通常約１〜２５０ ｍｇ、特に約２５〜２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物である。局所投与に用いられ る投与量は、勿論治療される領域のサイズに依存している。目の場合、各用量は 典型的には式（Ｉ）の化合物１０〜１００ｍｇの範囲内である。 ＣＣＫ関連疾患の治療用の場合、本発明による化合物は前記経路のいずれか、 特に経口または注射により投与できる。７０ｋｇ哺乳動物の１日無毒性投与量は 、式（Ｉ）の化合物約１０ｍｇ〜５ｇの範囲内である。 例 下記例は本発明の面について説明しているが、それに限定すると解釈されるべ きでない。 調剤例Ａ 活性成分 ５０ｍｇ 無水ラクトースＵＳＰ １６３ｍｇ 微結晶セルロースＮＦ ６９ｍｇ 前ゼラチン化デンプンＰｈ．Ｅｕｒ． １５ｍｇ ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ ３ｍｇ 圧縮重量 ３００ｍｇ 活性成分、微結晶セルロース、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプンを５０ ０ミクロン篩にかけ、適切なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシウムを ２５０ミクロン篩にかけ、活性混合物と混合する。混合物を適切なパンチを用い て錠剤に圧縮し、その後セルロースアセテートフタレートでコートする。 中間体１ Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ′，Ｎ′‐ジメチルベンゼン‐１，４‐ジアミン アセトン（３０ｍｌ、４０８mmol）をＮ′，Ｎ′‐ジメチルベンゼン‐１，４ ‐ジアミン（２７．２ｇ、２００mmol）、酢酸（氷、１３．８ｍｌ、２４１mmol ）、メタノール（５００ｍｌ）およびＴＨＦ中水素化シアノホウ素ナトリウム（ １Ｍ、４４０ｍｌ、４４０mmol）の混合物に加え、窒素下で一夜撹拌させる。真 空下で残渣に濃縮後、反応混合液を酢酸エチルと水性炭酸ナトリウムに分配する 。各層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、飽和塩水 で抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、次の工程にとり十 分な純度の油状物として標題化合物（３８．０ｇ、２１３mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，６ Ｈ）；２．８２（ｓ，６Ｈ）；３．０４（ｂ，１Ｈ）；３．４７‐３．５９（ｍ ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．３（２０：８０酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン） 中間体２ イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）アミン 中間体１で記載された場合と類似した条件を用いることにより、４‐アニシジ ン（１．２７ｇ、２０．６mmol）を標題化合物に変換したが、これは油状物（１ ．７２ｇ、１０．４２mmol）として得られ、更に精製せずに用いられる。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ， ６Ｈ）；３．４９‐３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；６．５９（ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．７（２：３酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン） 中間体３ ２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド イソプロピルアニリン（８．００ｇ、５９．２mmol）およびトリエチルアミン （８．２６ｍｌ、５９．２mmol）を窒素下無水ＤＣＭ（７５ｍｌ）中で混合し、 氷水浴で０〜５℃に冷却する。臭化ブロモアセチル（５．１６ｍｌ、５９．２mm ol）を約１０分間かけて滴下し、反応液を環境温度で一夜撹拌させる。混合液を 水性ＨＣｌ（５０ｍｌ、１Ｎ）と混合し、分液漏斗に移す。有機層を分離し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、真空下で濃縮して、褐色固体物として 標題化合物（１５．１３ｇ、５９．１mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；３．５３（ｓ， ２Ｈ）；４．９２‐５．０１（ｍ，１Ｈ）；７．１８‐７．５４（ｍ，５Ｈ）． ＴＬＣ Ｒ_f＝０．２２（３：１７酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン） 中間体４２‐ブロモ‐Ｎ‐（４‐ジメチルアミノフェニル）‐Ｎ‐イソプロピルアセトア ミド 中間体３で記載された場合と類似した条件を用いることにより、中間体１のよ うに製造されたＮ‐イソプロピル‐Ｎ′，Ｎ′‐ジメチルベンゼン‐１，４‐ジ アミン（６．５７ｇ、３６．８mmol）を標題化合物に変換したが、これは緑色固 体物（９．０２ｇ、３０．２mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；３．００（ｓ，６Ｈ ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；４．８８‐６．９４（ｍ，１Ｈ）；６．７１（ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f ＝０．７（１：２酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン） 中間体５２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド 中間体３で記載された場合と類似した条件を用いることにより、中間体２のよ うに製造されたイソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）アミン（１．７２ｇ、 １０．４２mmol）を標題化合物に変換したが、これは褐色固体物（０．７７７ｇ 、２．７３mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１ ．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ， ３Ｈ）；４．８５‐５．０１（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２ Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４（３：１ ７酢酸エチル：ヘキサン） 中間体６３‐〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕‐５‐フェニル‐１，３‐ジヒド ロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン 窒素下無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中２‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐ Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐グリシン（katritzky et al.1989 J.Chem.Soc. ,Chem.Comm.337；；１０．００ｇ；３０．７mmol）の溶液を氷水浴で０〜５℃に 冷却する。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１５．３ｍｌ、３０．７mmol）、そ の後無水ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）をシリンジで加える。反応混合液を０〜５℃で ２時間維持した後、無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中２‐アミノベンゾフェノン（５． ４４５ｇ、２７．６１mmol）および無水Ｎ‐メチルモルホリン（５．９０ｍｌ、 ６１．４mmol）の溶液を約２０分間かけて滴下する。反応液を環境温度まで加温 し、スラリーをロ過する。残留固体物を最少量の無水ＴＨＦ（約２５ｍｌ）で洗 浄し、洗液を母液と合わせる。母液をアンモニアガスで飽和させ、メタノール（ １５０ｍｌ）で希釈し、約０．５時間かけてアンモニアガスで再び飽和させる。 反応混合液を真空下で蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、その後真空下で再び濃縮 する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）で２回洗浄す る。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和水性塩水で抽出 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製中間体（１２．６ ｇ）を氷酢酸（２００ｍｌ）に溶解し、窒素下で酢酸アンモニウム（１０．００ ｇ、１２９．７mmol）と混合し、環境温度で一夜撹拌する。反応混合液を真空下 で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に懸 濁する。水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）を水層のｐＨが８以上となるまで加える 。得られたスラリーを氷水浴で０〜５℃に冷却し、ロ過し、水およびジエチルエ ーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、結晶固体物として標題化合物（７．７ ７ｇ、２０．２mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ＝５．１７（ｓ，２Ｈ）；５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２‐７．７１（ｍ，１４Ｈ ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．３１（９５：５クロロホルム： メタノール） 中間体７３‐アミノ‐５‐フェニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン‐２‐オン 中間体６のように製造された氷酢酸（２００ｍｌ）中３‐〔（ベンジルオキシ カルボニル）アミノ〕‐５‐フェニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン‐２‐オン（７．００ｇ、１８．２mmol）の溶液をＨＢｒガスで飽 和させる。反応液を７０℃に加温し、２０分間保つ。温度を８０℃に上げ、更に ２０分間維持する。得られたスラリーを環境温度まで冷却し、無水ジエチルエー テル（２００ｍｌ）で希釈し、０．５時間撹拌し、ロ過し、ジエチルエーテルで 洗浄する。臭化水素酸塩を真空下６０℃で乾燥させて、標題化合物の二臭化水素 酸塩（６．８３６ｇ、１６．５mmol）を得る。遊離塩基は水性炭酸カリウム（５ ％ｗ／ｖ、５０ｍｌ）と酢酸エチル、イソプロパノールおよびＤＣＭの混合液と に二臭化水素酸塩（６．１００ｇ、１４．３mmol）を分配することにより得る。 各相を分離した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、真空下で固 体物に濃縮する。生成物を高真空下で乾燥させて、結晶固体物として標題化合物 （３．６９ｇ、１４．３mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐Ｄ ＭＳＯ）δ＝４．２１（ｓ，１Ｈ）；７．１５‐７．６０（ｍ，９Ｈ）；１０． ６６（ｓ，１Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．３３（９５：５クロロホルム：メタノー ル） 中間体８炭酸（４‐ニトロフェニル）エステル〔（Ｒ）‐１‐フェニルエチル〕エステル １（Ｒ）‐フェニルエタノール（２．９３９ｇ、２４．１mmol）および無水ピ リジン（２．０５ｍｌ、２５．３mmol）を窒素下無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で混 合し、氷水浴で０〜５℃に冷却する。無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中４‐ニトロフェ ニルクロロホルメート（４．８５ｇ、２４．１mmol）の溶液を１５分間かけて滴 下する。反応液を環境温度まで加温し、窒素下で一夜撹拌する。０〜５℃に冷却 した後、反応を水性塩酸（１Ｎ）で停止させる。各層を分離し、有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、真空下で油状物に濃縮する。油状物をフラ ッシュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィーによりｎ‐ヘキサン中１５％ 酢酸エチルを用いて精製する。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮して、油 状物として標題化合物（５．８７２ｇ、２０．５mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；５． ８４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１‐７．４７（ｍ，７Ｈ）；８．２ ５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．５（１：４酢酸エチル： ｎ‐ヘキサン） 中間体９＆１０３（Ｓ）‐〔〔（Ｒ）‐１‐フェニルエトキシカルボニル〕アミノ〕‐５‐フェ ニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン および３（Ｒ）‐〔〔（Ｒ）‐１‐フェニルエトキシカルボニル〕アミノ〕‐５‐フェ ニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン 中間体７のように製造された３‐アミノ‐５‐フェニル‐１，３‐ジヒドロベ ンゾ〔e〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン（２．１００ｇ、８．１２４mmol） 、中間体８のように製造された炭酸（４‐ニトロフェニル）エステル〔（Ｒ）‐ １ ‐フェニルエチル〕エステル（２．３３２ｇ、８．１２４mmol）および無水トリ エチルアミン（１．１３３ｍｌ、８．１２４mmol）の混合液を窒素下アセトニト リル（２５ｍｌ）中で混合し、加熱還流して、一夜保つ。反応溶媒を真空下で除 去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）で２回洗 浄する。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、飽和水性塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮する。ジアス テレオマーはｎ‐ヘキサン中３０〜３５％酢酸エチルの勾配を用いたＴＬＣメッ シュシリカゲルでのクロマトグラフィー、その後ｎ‐ヘキサン中３５％酢酸エチ ルを用いたＴＬＣメッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー、最後にｎ‐ヘキ サン中３０％酢酸エチルを用いたフラッシュグレードシリカゲルでのクロマトグ ラフィーにより分離する。各カラムからの各ジアステレオマーの純粋画分を合わ せて、低極性側の中間体９（１．３４５ｇ、３．３６７mmol）および高極性側の 中間体１０（１．２１０ｇ、３．０２９mmol）を得る。 中間体９および１０の絶対立体化学は、既に報告された中間体９および１０の エナンチオマーの溶出プロフィールとの類推により決める（Bock,M.G.,Freiding er,R.M．ＥＰ ０ ５０８ ７９６ Ａ１、１９９２）。 中間体９：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝１．４７（ｄ ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；４．９６‐５．０２（ｍ，１Ｈ）；５．６８（ｑ， Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８‐７．６５（ｍ，１４Ｈ）；８．３２（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．８１（ｓ，１Ｈ）．ＣＨＮ：計算値Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₃ Ｏ₃・０．３Ｈ₂Ｏ Ｃ：７１．２０ Ｈ：５．３８ Ｎ：１０．３８ 実測値 ：Ｃ：７１．２３ Ｈ：５．３８ Ｎ：１０．３０ 中間体１０：¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝１．４６（ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；４．９５‐５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．６８（ｑ ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８‐７．６６（ｍ，１４Ｈ）；８．３４ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；１０．８４（ｓ，１Ｈ）．ＣＨＮ：計算値Ｃ₂₄ Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃・０．３Ｈ₂Ｏ Ｃ：７１．２０ Ｈ：５．３８ Ｎ：１０．３８ 実測値：Ｃ：７１．３３ Ｈ：５．３７ Ｎ：１０．３３ 中間体１１Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３（Ｓ）‐〔〔（Ｒ）‐ １‐フェニルエトキシカルボニル〕アミノ〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、７６．５ｍｇ、１．９１mmol）を窒 素下０〜５℃で無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中中間体９のように製造された３（Ｓ） ‐〔〔（Ｒ）‐１‐フェニルエトキシカルボニル〕アミノ〕‐５‐フェニル‐１ ，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン（０．７２７ｇ、 １．８２２mmol）の溶液に加える。１時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中 中間体３のように製造された２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセ トアミド（０．４９０ｇ、１．８２２mmol）の溶液を加え、温度を０〜５℃で３ ０分間維持する。反応混合液を水性硫酸水素ナトリウム（約０．５ｍｌ、１Ｎ） 含有氷／水の激しく撹拌された溶液（７５ｍｌ）にピペットで加える。得られた スラリーを水１００ｍｌで希釈し、０〜５℃に冷却し、ロ過し、水洗し、高真空 下で一夜乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１．０４５ｇ、１．８２mm ol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０８（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；３．９２（ｄ， Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．９ ５‐５．０９（ｍ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６ （ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７． １２‐７．６２（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５７５ 中間体１２Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３（Ｒ）‐〔〔（Ｒ）‐ １‐フェニルエトキシカルボニル〕アミノ〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド 中間体１１で記載された場合と類似した条件を用いることにより、中間体１０ のように製造された３（Ｒ）‐〔〔（Ｒ）‐１‐フェニルエトキシカルボニル〕 アミノ〕‐５‐フェニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン ‐２‐オン（０．７２５ｇ、１．８１７mmol）を標題化合物に変換したが、これ は白色固体物（１．０２７ｇ、１．７８８mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０４‐１．１５（ｍ，６Ｈ）；１．５０‐１ ．５７（ｍ，３Ｈ）；３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｄ ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９８‐５．１１（ｍ，１Ｈ）；５．３８（ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４‐５．８４（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０‐７．６３（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ） ：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５７５ 中間体１３２‐〔３（Ｓ）‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルア セトアミド臭化水素酸 無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中中間体１１のように製造されたＮ‐イソプロピル‐ ２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３（Ｓ）‐〔〔（Ｒ）‐１‐フェニルエトキ シカルボニル〕アミノ〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン ‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（０．９５０ｇ、１．６５５mmol）の 溶液を０〜５℃で臭化水素ガスで飽和させ、その後３０分間撹拌する。溶液を窒 素でスパージすることにより過剰の臭化水素を除去した後、反応混合液を真空下 で濃縮し、無水ジエチルエーテルで摩砕する。得られたスラリーをロ過し、ジエ チルエーテルで洗浄し、真空下で一夜乾燥させる。粗製生成物をＤＣＭ／ジエチ ルエーテルから再結晶化し、ロ過し、高真空下で乾燥させて、黄色固体物として 標題化合物（８１２ｍｇ、１．６０mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz， ＣＤＣｌ₃）δ＝０．９４‐１．１０（ｍ，６Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；４ ．８３‐６．９７（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｓ，１Ｈ）；７．１９‐７．８６（ ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４２７ 中間体１４２‐〔３（Ｒ）‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルア セトアミド臭化水素酸 中間体１３で記載された場合と類似した条件を用いることにより、中間体１２ のように製造されたＮ‐イソプロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３（ Ｒ）‐〔〔（Ｒ）‐１‐フェニルエトキシカルボニル〕アミノ〕‐２，３‐ジヒ ドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミ ド（０．９５０ｇ、１．６５５mmol）を標題化合物に変換したが、これは黄色固 体物（０．８４０ｇ、１．６５７mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝０．９８‐１．０８（ｍ，６Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ） ；４．８２‐６．９６（ｍ，１Ｈ）；５．７１（ｓ，１Ｈ）；７．１８‐７．８ ６（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４２７ 中間体１５ ３‐ニトロ安息香酸ｔ‐ブチルエステル カリウムｔ‐ブトキシド（３．８２ｇ、３２．３０mmol）を無水ＴＨＦ（７０ ｍｌ）中３‐ニトロベンゾイルクロリド（５．００ｇ、２６．９４mmol）の溶液 に加え、窒素下で２時間撹拌する。反応混合液を真空下で濃縮し、ＤＣＭと水に 分配する。各相を分離した後、水層を酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、その後真空下で濃縮する。粗製生 成物をｎ‐ヘキサン中酢酸エチルの０〜５％勾配を用いたフラッシュグレードシ リカゲルで精製する。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、その後高真空 下で乾燥させて、油状物として標題化合物（３．８２ｇ、１７．１mmol）を得る 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．６３（Ｓ，９Ｈ）；７．６ ２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９‐８．４１（ｍ，２Ｈ）；８．７８ ‐８．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝２２４ 中間体１６ ３‐アミノ安息香酸ｔ‐ブチルエステル 無水エタノール（５０ｍｌ）中中間体１５のように製造された３‐ニトロ安息 香酸ｔ‐ブチルエステル（３．７７ｇ、１６．９mmol）の溶液を炭素担持パラジ ウム（１０ｗｔ％、０．３０ｇ）と混合し、水素雰囲気下で約３時間撹拌する。 反応混合液をケイソウ土のパッドでロ過し、その後真空下で油状物に濃縮し、こ れを高真空下で乾燥させると結晶化して、黄褐色固体物として標題化合物（３． ２８ｇ、１６．９mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝ １．５８（ｓ，９Ｈ）；６．７９‐６．８７（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４‐７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８ ．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝１９４ 中間体１７ ３‐（２Ｈ）‐テトラゾール‐５‐イルフェニルアミン塩酸塩 ３‐アミノベンゾニトリル（１０．０ｇ、８４．７mmol）およびトリブチルス ズアジド（４２ｇ、１２７．１mmol）を窒素下１６０℃で２時間一緒に加熱する 。冷却された混合液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ水性ＨＣ ｌ（２２００ｍｌ）で抽出し、合わせた水性抽出液を氷‐メタノール浴で０．５ 時 間冷却する。得られた沈殿物をロ過により分離し、エーテル（１００ｍｌ）で洗 浄し、乾燥させて、淡桃色固体物を得る。これをメタノール（６００ｍｌ）から 再結晶化して、灰白色固体物として３‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェ ニルアミン塩酸塩（１２．１ｇ、６１．２mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５ ７（ｔ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，２Ｈ）．ｍ．ｐ．２５６‐２６２℃（分解） 中間体１８Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３‐〔（ベンジルオキシ カルボニル）アミノ〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐ １‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、４２８ｍｇ、１０．７mmol）を窒素 下０〜５℃で無水ＤＭＦ中中間体６のように製造された３‐〔（ベンジルオキシ カルボニル）アミノ〕‐５‐フェニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン‐２‐オン（３．９２４ｇ、１０．１９mmol）の懸濁液に加える。 １時間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中中間体３のように製造された２‐ブ ロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（２．７３９ｇ、１０．７ ０mmol）を加え、混合液を環境温度で一夜撹拌する。反応液を激しい撹拌下で水 （２００ｍｌ）にピペットで加える。得られたスラリーを水（５０ｍｌ）で希釈 し、その後氷水浴で０〜５℃に冷却する。３０分間撹拌後、冷スラリーをロ過し 、水洗し、その後高真空下で一夜乾燥させて、次の工程にとり十分な純度の白色 固体物として標題化合物（５．７６５ｇ、１０．２９mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）； ３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ）；４．９７‐５．０８（ｍ，１Ｈ）；５．０８‐５．１９（ｍ，２Ｈ）； ５．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ ）；７．１１‐７．６２（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５６ １ 中間体１９２‐〔３‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトア ミド塩酸酸 無水エタノール（７５ｍｌ）中中間体１８のように製造されたＮ‐イソプロピ ル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３‐〔（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ ‐フェニルアセトアミド（２．５００ｇ、４．４６mmol）、炭素担持パラジウム （１０ｗt％、１２５ｍｇ）および濃塩酸（０．４４６ｍｌ、５．３５２mmol） の懸濁液を水素雰囲気下で一夜撹拌する。反応混合液をケイソウ土のパッドでロ 過し、真空下で濃縮し、無水ジエチルエーテルで摩砕する。スラリーをロ過した 後、残留固体物を高真空下で一夜乾燥させて、白色固体物として標題化合物（１ ．８６６ｇ、４．０４mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭ ＳＯ）δ＝０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；４．１０‐６．２８（ｍ， ２Ｈ）；４．６８‐６．８２（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｓ，１Ｈ）；７．２２‐ ７．７６（ｍ，１４Ｈ）；９．０４（ｂ，２Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ＝４２７ 中間体２０３‐〔（４‐ニトロフェニル）オキシカルボニル〕アミノ安息香酸tert‐ブチ ルエステル 無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中４‐ニトロフェニルクロロホルメート（３．２８ｇ 、１６．２４mmol）の溶液を窒素下０〜５℃で無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中３‐ア ミノ安息香酸ｔ‐ブチルエステル（３．１５ｇ、１６．２４mmol）および無水ピ リジン（１．３７９ｍｌ、１７．０５mmol）の溶液に２０分間かけて滴下する。 反応混合液を環境温度まで加温し、一夜撹拌する。水性ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄後 、 反応溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で固体物に濃縮する。粗製 生成物をｎ‐ヘキサン中で３０分間スラリー化し、ロ過し、高真空下で乾燥させ て、白色結晶固体物として標題化合物（４．４６０ｇ、１２．４５mmol）を得る 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．６９（ｓ，９Ｈ）；７．１ １（ｂ，１Ｈ）；７．３８‐７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１‐７．９４（ｍ，１Ｈ）；８．２７‐８．３３（ｍ，２ Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３５８ 中間体２１３‐〔３‐（２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イルウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル アセトニトリル（６０ｍｌ）中中間体７のように製造された３‐アミノ‐５‐ フェニル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン（１ ．５００ｇ、５．８０mmol）、中間体２０のように製造された３‐〔（４‐ニト ロフェニル）オキシカルボニル〕アミノ安息香酸tert‐ブチルエステル（２．０ ７８ｇ、５．８０mmol）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．０９mmol ）の混合液を窒素下で加熱還流する。１．５時間加熱後、反応スラリーを０〜５ ℃に冷却し、ロ過し、アセトニトリルで洗浄する。生成物を高真空下で一夜乾燥 させて、白色結晶固体物として標題化合物（２．４８０ｇ、５．２７mmol）を得 る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ＝１．５８（ｓ，９Ｈ）；５． ３４（ｓ，１Ｈ）；７．２４‐７．６７（ｍ，１２Ｈ）；８．０１‐８．０２（ ｍ，１Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４（９：１クロロホルム：メタノール） 中間体２２３‐〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕‐５‐メチル‐１，３‐ジヒドロ ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン 中間体６で記載された場合と類似した条件を用いることにより、但し酢酸アン モニウム／酢酸との最終処理は行わずに、２‐アミノアセトフェノン（１．８６ ｇ、１３．８mmol）を粗製生成物に変換したが、これは酢酸エチルの溶液で得る 。溶液中の生成物を真空下で濃縮し、無水ジエチルエーテルで摩砕し、ロ過する 。真空下で一夜乾燥させた後、標題化合物を白色固体物（２．７７０ｇ、８．５ ６mmol）として単離する。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝ ２．３８（ｓ，３Ｈ）；５．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２（ｓ ，２Ｈ）；７．１０‐７．４２（ｍ，７Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ，１Ｈ）；１０．６９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３２４ 中間体２３Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔５‐メチル‐２‐オキソ‐３‐〔（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１ ‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド 中間体１８で記載された場合と類似した条件を用いることにより、中間体２２ のように製造された３‐〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕‐５‐メチル ‐１，３‐ジヒドロ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン（０．５０ ０ｇ、１．５５mmol）を標題化合物に変換したが、これは結晶固体物（０．７７ ５ｇ、１．５５mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ＝１．０４‐１．１２（ｍ，６Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｄ，Ｊ ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）； ４．９２‐５．２５（ｍ，４Ｈ）；６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７ ．１１‐７．５８（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４９９ 中間体２４２‐〔３‐アミノ‐５‐メチル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミ ド 中間体１９で記載された場合と類似した条件を用いることにより、但し反応は 塩酸の不在下で行って、中間体２３のように製造されたＮ‐イソプロピル‐２‐ 〔５‐メチル‐２‐オキソ‐３‐〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕‐２ ，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニル アセトアミド（０．７００ｇ、１．４０mmol）を粗製標題化合物のエタノール溶 液に変換する。セライトでのロ過と真空下での濃縮後に得られた残渣を酢酸エチ ルと飽和水性塩水に分配する。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥させ、ロ過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、泡状物として標題化 合物（０．５１３ｇ、１．４０mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ＝１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；２．４３（ｓ，３Ｈ） ；３．８２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ ，１Ｈ）；４．３７（ｂ，１Ｈ）；４．９３‐５．０７（ｍ，１Ｈ）；７．０７ ‐７．５２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３６５ 中間体２５ ７‐ニトロ‐１‐tert‐ブトキシカルボニルインダゾール 無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中７‐ニトロ‐１Ｈ‐インダゾール（２． ８１ｇ、１７．２３mmol）、ジ‐tert‐ブチルカーボネート（７．５２ｇ、３４ ．５mmol）、トリエチルアミン（４．８１ｍｌ、３４．５mmol）および４‐ジメ チルアミノピリジン（２．１１ｇ、１７．２mmol）の溶液を窒素下環境温度で約 ３時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルと水性硫酸水素 ナトリウム（１Ｎ）に分配する。有機層を分離し、飽和水性塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮する。粗製生成物をフラッシ ュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィーによりＤＣＭを用いて精製する。 生成物含有画分を合わせ、真空下で固体物に濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄 色固体物として標題化合物（２．６７４ｇ、１０．１６mmol）を得る。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝１．５５（ｓ，９Ｈ）；７．５８（ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３ ０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０． ５（ＤＣＭ） 中間体２６ ７‐アミノ‐１‐tert‐ブトキシカルボニルインダゾール 酢酸エチル（２５ｍｌ）中中間体２５のように製造された７‐ニトロ‐１‐te rt‐ブトキシカルボニルインダゾール（１．０００ｇ、３．７９８mmol）および 炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、０．１０ｇ）の混合液を環境温度で水素雰囲 気下において一夜撹拌する。混合液をセライトでロ過し、真空下で油状物に濃縮 し、これを高真空下で固化させ、紫色固体物として標題化合物（０．８６０ｇ、 ３．６８６mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝ １．５９（ｂ，９Ｈ）；６．１３（ｂ，２Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ， １Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４‐７．０７（ｍ，１ Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）．ＴＬＣ Ｒ_f＝０．４７（２５：７５酢酸エチル ：ｎ‐ヘキサン） 中間体２７Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐（２‐オキソ‐５‐フ ェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）アセ トアミド 中間体１１で記載された場合と類似した条件を用いることにより、５‐フェニ ル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐２‐オン（Bock et al.,J.Org.Chem.1987,52,3232-3239、３．００ｇ、１２．７１mmol）および２‐ ブロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（３． ８２０ｇ、１３．３５mmol）を標題化合物に変換したが、これは湿潤白色固体物 として得る。生成物を無水ＤＣＭに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その 後真空下で濃縮する。残渣をｎ‐ヘキサンで摩砕し、ロ過し、真空下で一夜乾燥 させ、白色固体物として標題化合物（５．３８０ｇ、１２．１８mmol）を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９１‐０．９７（ｍ， ６Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４ ．０８（ｓ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７‐６ ．７８（ｍ，１Ｈ）；６．９７‐７．６３（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔 Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４４２ 中間体２８〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）カルバモイルメチル〕‐２‐ オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジア ゼピン‐３‐イル〕酢酸tert‐ブチルエステル ０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、４ ．７５ｍｌ、２．３８mmol）の溶液を窒素下−７８℃で無水ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐（２‐オキソ‐５‐ フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）ア セトアミド（１．0００ｇ、２．２７mmol）の溶液にシリンジで加える。１５分 間撹拌した後、tert‐ブチルブロモアセテート（０．３８４ｍｌ、２．３８mmol ）をマイクロピペットで加え、反応液を−７８℃で４５分間維持する。酢酸（０ ．０２６ｍｌ、０．４５４mmol）を加え、反応液を環境温度まで一夜撹拌する。 真空下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュグレードシリカゲルでのクロマト グラフィーによりｎ‐ヘキサン中５0％酢酸エチルを用いて精製する。生成物含 有画分を合わせ、真空下で白色泡状物に濃縮し、高真空下で乾燥させて、標題化 合物（１．０３５ｇ、１．８６３mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．８８‐０．９４（ｍ，６Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ） ；２．８６‐３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３‐６．７４（ｍ，１Ｈ）；６．９７‐ ７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．１５‐７．３１（ｍ，４Ｈ）；７．３６‐７．５３ （ｍ，６Ｈ）；７．５７‐７．６６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ＝５５６ 中間体２９〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）カルバモイルメチル〕‐２‐ オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジア ゼピン‐３‐イル〕酢酸 例１０で記載された場合と類似した条件を用いることにより、中間体２８のよ うに製造された〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）カルバモイル メチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕酢酸tert‐ブチルエステル（０．９１０ｇ、 １．６３８mmol）を標題化合物に変換したが、これは灰白色固体物（０．９４３ ｇ、１．８８８mmol）として得られ、更に精製せずに用いられる。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；３ ．１４‐３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．５４‐３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８‐６．２９（ ｍ，２Ｈ）；４．８８‐６．９９（ｍ，１Ｈ）；６．７６‐７．８８（ｍ，１３ Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５００ 中間体３０２‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソ‐５‐ピリジ ン‐３‐イル‐２，３‐ジヒドロ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イ ル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド ジメチルホルムアミド７ｍｌ中３‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐５ ‐ピリジン‐３‐イル‐１，３‐ジヒドロ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン ‐２‐オン（２．５９１mmol、特許出願ＷＯ ９３／１６９９９）１．０００ｇ の溶液を窒素下０℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０ ．５Ｍ）５．４４ｍｌ（２．７２mmol）で処理した。１０分間撹拌後、ジメチル ホルムアミド２ｍｌ中中間体５のように製造された２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロ ピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド０．７７９ｇ（２．７２mmol ）の溶液を混合液に加えた。反応液を環境温度まで２時間撹拌し、その後酢酸エ チル、水および飽和水性塩水の混合液中に入れて反応停止させた。各相を分離し 、水相を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和水性塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロ過し、真空下で残渣まで蒸発させた。残渣は９ ：１酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュグレードシリカゲルで精製した。 適切な画分を合わせ、真空下で泡状物に蒸発させ、ヘキサンで摩砕する。真空下 でヘキサンの蒸発後、残留固体物を高真空下で乾燥させて、黄褐色固体物として 標題化合物１．２９５ｇを得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ ）δ＝８．７０（ｍ，２Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．９ ２（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｍ ，９Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）；３．８ １（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５９ ２ 中間体３１２‐（３‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐ピリジン‐３‐イル‐２，３‐ジヒドロベ ンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐ メトキシフェニル）アセトアミド臭化水素酸 氷酢酸６ｍｌ中中間体３０のように製造された２‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルオキ シカルボニルアミノ）‐２‐オキソ‐５‐ピリジン‐３‐イル‐２，３‐ジヒド ロ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐ （４‐メトキシフェニル）アセトアミド１．００ｇ（１．６９０mmol）の溶液を 臭化水素ガスで飽和させ、環境温度で１６時間撹拌した。反応混合液を真空下で 残渣まで蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕した。得られたスラリーをロ過し、 ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、二臭化水素酸塩として標題 化合物１．０６２ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ＝δ＝ ９．０６（ｍ，２Ｈ）；８．８５（ｍ，１Ｈ）；８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５ ．８，８．１Ｈｚ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）；５．２５（ｓ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ）；４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；１ ．０７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４５８ 中間体３２２‐（２，４‐ジオキソ‐６Ｈ‐ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン‐１‐イル ）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド ＤＭＦ（３００ｍｌ）中無水イサト酸（９．５４ｇ、５８．５mmol）、２‐ブ ロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１５．０ｇ、５８．５mm ol）および炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．５mmol）の懸濁液を室温で３．５時 間撹拌する。混合液をセライトでロ過し、真空下で明褐色固体物に濃縮する。水 での摩砕により明褐色固体物（２５ｇ）を得る。ＥｔＯＨ／石油エーテル（３： ２、５００ｍｌ）からの再結晶化により、黄褐色粉末として２‐（２，４‐ジオ キソ‐６Ｈ‐ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソプロピ ル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド１４．７ｇ（７２％）を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；４．９６（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６． ８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２‐７．６（ｍ，６Ｈ）；７．７１（ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８ＨＺ，１Ｈ）．ＭＳ（ ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４８８ 中間体３３２‐（２，４‐ジオキソ‐６Ｈ‐ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン‐１‐イル ）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド 中間体３０と類似した条件を用いることにより、但し２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプ ロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（１６．７４ｇ、５８．５ mmol）を２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミドの代わりに 用いて、標題化合物を黄褐色固体物（１８．５３ｇ、５０．３mmol）として得る 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｍ ，１Ｈ）；７．０２‐７．４１（ｍ，６Ｈ）；７．８４（ｍ，１Ｈ）；８．０１ （ｍ，１Ｈ）．ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン（１：１））：Ｒ_f＝０．４４ 中間体３４２‐（２，５‐ジオキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１， ４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド 水（５0ｍｌ）中２‐（２，４‐ジオキソ‐６Ｈ‐ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オ キサジン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１０ｇ 、３１mmol）、グリシン（２．３２ｇ、３１mmol）およびトリエチルアミン（４ ．３２ｍｌ、３１mmol）の懸濁液を５０℃で５時間撹拌する。反応混合液を褐色 粘稠油状物に濃縮し、酢酸（１００ｍｌ）を加え、混合液を還流下で６時間加熱 する。反応混合液を褐色粘稠油状物に濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解 し、水、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄する。得られた溶液を硫 酸マグネシウムで乾燥させ、黄色泡状物に濃縮する。酢酸エチル／石油エーテル （４：１、１００ｍｌ）からの再結晶化により、灰白色粉末として標題化合物（ ７．５５ｇ、２１．５mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ＝１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；３．６‐６．４（ｍ，４Ｈ）； ５．０５（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｍ，１Ｈ）；７．１‐７． ６（ｍ，７Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔 Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３５２ 中間体３５２‐（４‐アジド‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラ アザ‐ベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルア セトアミド ビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ、３．５２ｍｌ、１． ７６mmol）の溶液を−７８℃で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中Ｎ‐イソプロピル‐２ ‐（５‐オキソ‐６，５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラアザ‐ベンゾ〔 ｅ〕アズレン‐６‐イル）‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（６００ｍｇ、１．６０ ０mmol）の溶液にシリンジで加える。１５分間撹拌した後、トリシルアジド（J. Org.Chem.1973,38,11-16、０．６１８ｇ、２．００mmol）を固体物として一度に 加える。反応液を−７８℃で４分間撹拌し、その後氷酢酸（４５７μｌ、８．０ mmol）の添加により反応停止させる。停止させた反応混合液を環境温度まで加温 し、真空下で残渣まで濃縮し、ｎ‐ヘキサン中８０％酢酸エチルを用いてフラッ シュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を真空 下で固体物に濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色泡状物として標題化合物（４ １６ｍｇ、１．１２７mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭ ＳＯ，８０℃）δ＝０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；４．０８（ｄ，Ｊ ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２ ‐６．７４（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｂｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９‐７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ ｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４１７ 中間体３６２‐（４‐アミノ‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラ アザ‐ベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルア セトアミド メタノール（４ｍｌ）中窒素下２‐（４‐アジド‐５‐オキソ‐４，５‐ジヒ ドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラアザ‐ベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル〕‐Ｎ ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３６１mmol）の 溶液を環境温度において塩化第一スズ（１０３ｍｇ、０．５４１mmol）で処理す る。１５分間後、メタノールを真空下で除去し、残渣をＤＣＭと塩化ナトリウム 含有５％水性炭酸カリウムに分配する。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出す る。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、その後真空下で濃 縮して、白色泡状物として２‐（４‐アミノ‐５‐オキソ‐６，５‐ジヒドロ‐ １，２，３ａ，６‐テトラアザ‐ベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル〕‐Ｎ‐イソ プロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１４０ｍｇ、０．３６１mmol）を得たが 、これは更に特徴付けせずに、例１の製造に用いられる。 中間体３７Ｎ‐イソプロピル‐２‐（５‐オキソ‐６，５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐ テトラアザ‐ベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド ピリジン（３．０ｍｌ、３６．９mmol）をトルエン（１８０ｍｌ）中２‐（２ ，５‐ジオキソ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジア ゼピン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（６．４５ ｇ、１８．４mmol）の撹拌懸濁液に加える。混合液を８０℃に加温して、混濁溶 液を得る。オキシ塩化リン（１．１４ｍｌ、１２．２mmol）を加え、混合液を還 流下で１．７５時間加熱したところ、赤色油状物が反応混合液から分離してくる 。室温まで冷却した後、トルエンを除去し、残留油状物を水で希釈し、酢酸エチ ル （×２）で抽出する。有機抽出液を水性塩酸（１Ｎ）および塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄褐色泡状物（６．３ｇ）を得る。粗製生 成物をトルエン（１８０ｍｌ）に溶解し、ホルミルヒドラジン（２．８ｇ、４６ ．２mmol）を加える。混合液を還流下で２２時間加熱する。室温まで冷却した後 、反応混合液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（×２）および塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、明褐色泡状物に濃縮する。溶出液としてジ クロロメタン中５〜１０％メタノールでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ ーによる精製と、酢酸エチル／石油エーテル（１：２、１５０ｍｌ）からの再結 晶化により、白色粉末として標題化合物（２．８５ｇ、７．６０mmol）を得る。 ｍ．ｐ．１４１‐３℃．実測値Ｃ，６６．４；Ｈ，５．６５；Ｎ，１８．４；Ｃ₂₁ Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値Ｃ，６６．４；Ｈ，５．７；Ｎ，１８．４ ．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ ，６Ｈ）；３．５‐５．９（ｍ，４Ｈ）；５．０５（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ ）；７．１‐７．７（ｍ，８Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８ ．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝３７６ 中間体３８（Ｓ）‐２‐〔５‐クロロ‐３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２‐ オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド Ｓ‐２‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２，５‐ジオキソ‐ ２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕 ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（２８９ｍｇ 、０．５６７mmol）を窒素下８０℃でトルエン（６ｍｌ）に溶解する。オキシ塩 化リン（１１６ｍｇ、０．７５２mmol）を滴下し、反応混合液を２．５時間還流 する。溶媒を真空下で除去し、粗製生成物をシリカゲル（３０ｇ）でのフラッシ ュ クロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（２：３、５００ｍｌ）で溶出 させて精製する。所望生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、高真空下で簡 単に乾燥させて、黄色泡状物として標題化合物（１６７ｍｇ、０．３１５mmol） を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ ＝６．９Ｈｚ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）； ４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；５．０３（ｍ，１Ｈ）；６．８８‐ ７．３４（ｍ，１０Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ ．８Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）． ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２：３））：Ｒ_f＝０．３８ 中間体３９（Ｒ）‐２‐〔５‐クロロ‐３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２‐ オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド 中間体３８と類似した条件を用いることにより、但しＲ‐２‐〔３‐（１Ｈ‐ インドール‐３‐イルメチル）‐２，５‐ジオキソ‐２，３，４，５‐テトラヒ ドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐ （４‐メトキシフェニル）アセトアミド（４３０ｍｇ、０．８４２mmol）をＳ‐ ２‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２，５‐ジオキソ‐２，３ ，４，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐ イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミドの代わりに用い、他 の試薬もそれに合わせた量にして、標題化合物を黄色泡状物（１１８ｍｇ、０． ２２３mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１ ０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ ）；３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）； ３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）；５．０３（ ｍ，１Ｈ）；６．８８‐７．３４（ｍ，１０Ｈ）；７．４９（ｔ，１Ｈ）；７． ５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）； ７．９９（ｓ，１Ｈ）．ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、２：３））：Ｒ_f＝０ ．３８ 中間体４０（Ｒ）‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐１‐〔イソプロピル‐ （４‐メトキシフェニル）カルバモイルメチル〕‐２，５‐ジオキソ‐１，２， ３，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐６‐イル〕酢酸tert ‐ブチルエステル 氷浴で冷却された乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中例２０のように製造された（Ｒ）‐ ２‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２，５‐ジオキソ‐２，３ ，４，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐ イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０． ３１３mmol）の溶液にＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７６mmol、鉱油中６０％）を加 え、３０分間撹拌する。ｔ‐ブチルブロモアセテート（６１ｍｇ、０．３１３mm ol）を加え、反応混合液を冷却しながら１時間撹拌し、その後環境温度で一夜撹 拌する。溶媒を真空下で除去し、残留油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し 、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥させ、ロ過し、黄色油状物に濃縮する。粗製生成物と主な副生成物、ジアル キル化物質、（Ｒ）‐〔３‐（１‐tert‐ブトキシカルボニルメチル‐１Ｈ‐イ ンドール‐３‐イルメチル）‐１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル） カルバモイルメチル〕‐２，５‐ジオキソ‐１，２，３，５‐テトラヒドロベン ゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐６‐イル〕酢酸tert‐ブチルエステルをDelta- Pak Ｃ‐１８カラムでのプレパラティブＨＰＬＣにより０．１％ ＴＦＡ緩衝液含有Ｈ₂Ｏ中４０〜６５％ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で３０分間にわたり １５０ml/minの速度で分離させる。適切な画分を凍結および凍結乾燥して、白色 粉末として標題化合物のＴＦＡ塩（８４．６ｍｇ、０．１１５mmol）を得る。Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝６２５．３（ＭＨ⁺）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac-Ｃ１８、 ０．１％ＴＦＡ緩衝液含有Ｈ₂Ｏ中４０〜６５％ＣＨ₃ＣＮ直線勾配、３０分間、 １．５ml/min）ｔ_r＝２０．５ｍｉｎ（ｔ_o＝２．５ｍｉｎ） 中間体４１２‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソ‐５‐シクロ ヘキシル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐ Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド 中間体１１で記載された場合と類似した条件を用いることにより、５‐シクロ ヘキシル‐１，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐オン（特 許出願ＷＯ９３／１９０６３、３．００ｇ、７．６６mmol）および２‐ブロモ‐ Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（２．１９３ｇ 、７．６６mmol）を標題化合物に変換したが、これは白色固体物（４．５９７ｇ 、７．７０mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝７ ．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，６Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０８ （ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，４Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；５．１６（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１２．３）；５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）；４．９５（ｍ， １Ｈ）；４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６）；３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６ ．６）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，１０Ｈ ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５９７．１ 中間体４２２‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐４‐Ｎ‐オキシド‐２‐ オキソ‐５‐シクロヘキシル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトア ミド 例１６で記載された場合と類似した条件を用いることにより、２‐〔３‐（Ｎ ‐ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソ‐５‐シクロヘキシル‐２， ３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピ ル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（２．００ｇ、３．３６mmol） を標題化合物に変換する。粗製生成物をフラッシュグレードシリカゲルで１：１ 酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させて精製した。生成物含有画分を合わせ、真 空下で蒸発させ、ｎ‐ヘキサンで摩砕した。ヘキサンを真空下で除去し、残留固 体物を高真空下で乾燥させて、白色結晶固体物として標題化合物（１．１７６ｇ 、１．９２mmol）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝７．５ ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）；７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，７Ｈ）； ７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９． ５）；５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４）；５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３ ）；５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３）；４．９７（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５）；３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５）；３．８３（ ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｍ，４ Ｈ）；１．３３（ｍ，４Ｈ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋ Ｈ〕⁺＝６１３．１ 中間体４３２‐（３‐アミノ‐４‐Ｎ‐オキシド‐２‐オキソ‐５‐シクロヘキシル‐２， ３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソプロピ ル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド １：１酢酸エチル：エタノール１００ｍｌ中２‐〔３‐（Ｎ‐ベンジルオキシ カルボニルアミノ）‐４‐Ｎ‐オキシド‐２‐オキソ‐５‐シクロヘキシル‐２ ，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロ ピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（１．００ｇ、１．６３mmol ）の溶液を炭素担持パラジウム（１０ｗｔ％、３３３ｍｇ）と混合し、水素雰囲 気下で５時間水素化分解させた。反応混合液をロ過し、真空下で蒸発させ、ジエ チルエーテルで摩砕した。ジエチルエーテルを真空下で除去し、残留固体物を高 真空下で乾燥させて、白色結晶固体物として標題化合物（７３３ｍｇ、１．５３ mmol）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝７．４５（ｍ，３ Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）； ４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．９０（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６ ．４）；３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．２ ３（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｍ ，４Ｈ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４７９．３ 例１１Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３‐〔３‐〔３‐（１ Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル〕ウレイド〕‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド プロセスＢに従い、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中１，１′‐カルボニルジイミダゾ ール（２８．６ｍｇ、０．１７６mmol）および中間体１３のように製造された２ ‐（３‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミ ド（７５．０ｍｇ、０．１７６mmol）の混合液を窒素雰囲気下環境温度で約３０ 分間撹拌し、その後加熱還流する。２時間還流した後、中間体１７のように製造 された３‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニルアミン塩酸塩（３６．５ ｍｇ、０．１８５mmol）を一度に加え、反応液を更に５時間還流下に保ち、その 後真空下で残渣まで濃縮する。残渣をＣ‐１８カラムで逆相ＨＰＬＣにより水性 トリフルオロ酢酸（０．１％ｖ／ｖ）中３０〜６８％アセトニトリルの勾配溶出 で３０分間にわたり１００ml/minで精製する。生成物含有画分を混合、凍結およ び凍結乾燥して、白色凍結乾燥物として標題化合物（３７ｍｇ、０．０６０mmol ）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝１．０４（ｄ， ６Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１７． １Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９‐６．８６（ｍ，１Ｈ）；５．３５‐５．３６（ｍ， １Ｈ）；７．３２‐７．７８（ｍ，１９Ｈ）；８．２６（ｂ，１Ｈ）；９．３８ （ｂ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６１４ 例２Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔５‐メチル‐２‐オキソ‐３‐（３‐フェニルウレイ ド）‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐ フェニルアセトアミド プロセスＡに従い、フェニルイソシアネート（０．０６５ｍｌ、０．６０２mm ol）を窒素下ＤＣＭ（３ｍｌ）中中間体２４のように製造された２‐（３‐アミ ノ‐５‐メチル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（２１９ｍｇ 、０．６０２mmol）の溶液に加える。反応混合液を環境温度で一夜撹拌し、その 後真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後再び残渣まで濃縮する。粗製生成物をＣ ‐１８カラムで逆相ＨＰＬＣにより水性トリフルオロ酢酸（０．１％ｖ／ｖ）中 ６０％アセトニトリルで３０分間にわたり１００ml/minで精製する。生成物含有 画分を混合、凍結および凍結乾燥して、白色凍結乾燥物として標題化合物（９２ ｍｇ、０．１９０mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝ １．０２‐１．２５（ｍ，６Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｄ，Ｊ＝ １６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３‐ ５．００（ｍ，１Ｈ）；５．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２‐７ ．６１（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝４８４ 例３Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３‐（３‐フェニルウレ イド）‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ ‐フェニルアセトアミド プロセスＡに従い、フェニルイソシアネート（０．０２７ｍｌ、０．２４６mm ol）を窒素下無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中中間体１３のように製造された２‐（３‐ アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕 ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１０ ０ｍｇ、０．２３５mmol）の溶液に加え、環境温度で一夜撹拌する。反応混合液 を水性炭酸カリウム（５％ｗ／ｖ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ 、真空下で残渣まで濃縮する。粗製生成物をＣ‐１８カラムで逆相ＨＰＬＣによ り水性トリフルオロ酢酸中４２〜６０％アセトニトリルの勾配溶出で３０分間に わたり１００ml/minで精製する。生成物含有画分を混合、凍結および凍結乾燥し て、白色凍結乾燥物として標題化合物（７８ｍｇ、０．１４３mmol）を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０６‐１．０８（ｍ，６Ｈ） ；４．０６‐６．２９（ｍ，２Ｈ）；４．９２‐５．０１（ｍ，１Ｈ）； ５．６７（ｂ，１Ｈ）；７．０７‐７．６８（ｍ，２１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）： 〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５４６ 例４２‐〔３‐〔３‐（１‐Ｈ‐インダゾール‐７‐イル）ウレイド〕‐５‐メチル ‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル 〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド Ａ．２‐〔３‐〔３‐〔１‐（tert‐ブトキシカルボニル）インダゾール‐７‐ イル〕ウレイド〕‐５‐メチル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミ ド プロセスＡに従い、例１２で記載された場合と類似した条件を用いることによ り、中間体２４のように製造された２‐（３‐アミノ‐５‐メチル‐２‐オキソ ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソ プロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１１３ｍｇ、０．３１１mmol）および中 間体２６のように製造された７‐アミノ‐１‐tert‐ブトキシカルボニルインダ ゾール（１１３ｍｇ、０．３１１mmol）を粗製標題化合物に変換する。生成物を フラッシュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィーによりｎ‐ヘキサン中７ ０％酢酸エチルを用いて精製する。生成物含有画分を真空下で固体物に濃縮し、 高真空下で乾燥させて、灰白色固体物として標題化合物（７７ｍｇ、０．１２１ mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０８（ｔ，Ｊ ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１．７４（ｓ，９Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；３．９ ７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ） ；４．９７‐５．０８（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ６．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７‐７．５９（ｍ，１１Ｈ）； ８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； １０．７４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６２４ Ｂ．２‐〔３‐〔３‐（１Ｈ‐インダゾール‐７‐イル）ウレイド〕‐５‐メチ ル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イ ル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）および例４Ａのように製造された２‐〔３‐ 〔３‐〔１‐（tert‐ブトキシカルボニル）インダゾール‐７‐イル〕ウレイド 〕‐５‐メチル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（７５ｍｇ、 ０．１２０mmol）を混合し、氷水浴で０〜５℃に冷却し、窒素下で１５分間撹拌 する。反応混合液を真空下で油状物に濃縮し、ジエチルエーテルおよびｎ‐ヘキ サンの混合液で摩砕し、その後再び濃縮する。このプロセスを固体物が濃縮で得 られるまで数回繰返す。組成物を高真空下室温で一夜、その後６５℃で一夜乾燥 させて、結晶固体物として標題化合物（６１ｍｇ、０．１１７mmol）を得る。そ の後純粋物質をアセトニトリル／水から凍結乾燥させる。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０８‐１．１２（ｍ，６Ｈ）；２．７３（ｓ，３ Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．６ Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３‐５．０８（ｍ，１Ｈ）；５．７６（ｂ，１Ｈ）；６． ９９‐７．７５（ｍ，１４Ｈ）；８．００（ｂ，１Ｈ）；８．８３（ｂ，１Ｈ） ．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５２４ 例５３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキ ソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 Ａ．３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐ オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジア ゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル プロセスＡに従い、中間体２１で記載された場合と類似した条件を用いること により、中間体１４のように製造された２‐（３‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フ ェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐Ｎ ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド臭化水素酸塩（０．２５０ｇ、０． ４６６mmol）、中間体２０のように製造された３‐〔４‐（ニトロフェニル）オ キシカルボニル〕アミノ安息香酸tert‐ブチルエステル（０．１６７ｇ、０．４ ６６mmol）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．４８９mmol）を標題 化合物に変換したが、これは白色固体物（０．１４９ｇ、０．２３１mmol）とし て得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０７（ｄ，Ｊ＝７． ０Ｈｚ，６Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）；４．００（ｄ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ） ；４．２８（ｄ，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５‐５．０６（ｍ，１Ｈ）；５ ．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６‐６．７２（ｍ，１Ｈ）；７． １３‐７．８０（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝６４６ Ｂ．３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐ オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジア ゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中例５Ａのように製造された３‐〔３‐〔１‐（イソプ ロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３ ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕 安息香酸tert‐ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．２２５mmol）の溶液を窒素下 ０〜５℃でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理する。２時間撹拌後、反応混合液 を真空下で濃縮し、無水エーテルで摩砕する。得られたスラリーをロ過し、生成 物を高真空下環境温度で一夜乾燥させて、結晶固体物として標題化合物（８０ｍ ｇ、０．１３６mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ） δ＝０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７１‐６．７６（ｍ ，１Ｈ）；５．１８‐５．２７（ｍ，１Ｈ）；７．２４‐７．７０（ｍ，１９Ｈ ）；８．０２（ｂ，１Ｈ）；９．２２（ｂ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ 〕⁺＝５９０ 例６２‐アミノ‐４‐クロロ‐Ｎ‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイル メチル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ベンズアミド プロセスＣに従い、中間体１４のように製造された２‐（３‐アミノ‐２‐オ キソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１ ‐イル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．２ ８０mmol）、４‐クロロ‐２‐アミノ安息香酸（４８ｍｇ、０．２８０mmol）、 Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（４８．７μｌ、０．２８０mmol）、１‐ （３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ 、０．２８０mmol）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０． ３１８mmol）の混合物を窒素下ＤＣＭ（５ｍｌ）中で混合する。環境温度で一夜 撹拌後、反応混合液を真空下で濃縮し、酢酸エチルに溶解する。この溶液を水性 硫酸水素ナトリウム（１Ｎ）、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）および飽和水 性塩水で連続洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を真空下で残渣まで 濃縮する。粗製生成物をフラッシュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィー によりｎ‐ヘキサン中５０％酢酸エチルを用いて精製する。生成物含有画分を合 わせ、真空下で油状残渣に濃縮する。精製物質をＤＣＭに溶解し、再び油状残渣 まで濃縮する。この操作を固体物が濃縮で得られるまで数回繰返す。得られた純 粋物質を高真空下で一夜乾燥させて、結晶固体物として標題化合物（１３０ｍｇ 、０．２２４mmol）を得る。生成物をアセトニトリル／水から凍結乾燥させる。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０８‐１．１０（ｍ，６Ｈ） ；４．００（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ ，１Ｈ）；４．９９‐５．０３（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）；６．６８（ｂ，２Ｈ）；７．１６‐７．７０（ｍ，１７Ｈ）；８．２１ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５８０ 例７３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐５‐メチ ル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン ‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 Ａ．３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐５‐ メチル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル プロセスＡに従い、中間体２１で記載された場合と類似した条件を用いること により、中間体２４のように製造された２‐（３‐アミノ‐５‐メチル‐２‐オ キソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐Ｎ‐ イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド臭化水素酸塩（０．１００ｇ、０．４ ６６mmol）、中間体２０のように製造された３‐〔４‐（ニトロフェニル）オキ シカルボニル〕アミノ安息香酸tert‐ブチルエステル（０．１６７ｇ、 ０．４６６mmol）およびトリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．４８９mmol） を標題化合物に変換したが、これは白色固体物（６０ｍｇ、０．１０２mmol）と して得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０７（ｔ，Ｊ＝６ ．７Ｈｚ，６Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４ ．９５‐５．０６（ｍ，１Ｈ）；５．４１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６． ５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；７．１５‐７．７ ７（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５８４ Ｂ．３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐５‐ メチル‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 例５Ｂで記載されたのと同じ操作を用いて、例６Ａのように製造された３‐〔 ３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐５‐メチル‐２ ‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐ イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．１７５mmol ）を標題化合物に変換したが、これは結晶固体物（５５ｍｇ、０．１０４mmol） として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０９（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，６Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ）；４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２‐５．０２（ｍ ，１Ｈ）：５．５８（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９‐７．７８（ｍ ，１１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）； ８．２９（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）： 〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５２８ 例８３‐〔３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメ チル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 Ａ．３‐〔３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイ ルメチル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル プロセスＤに従い、中間体１８で記載された場合と類似した条件を用いること により、中間体２１のように製造された３‐〔３‐（２‐オキソ‐５‐フェニル ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル）ウ レイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（０．４００ｇ、０．８５１mmol）およ び中間体５のように製造された２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メト キシフェニル）アセトアミド（０．２４４ｇ、０．８５１mmol）を標題化合物に 変換たが、これは白色固体物（０．４１７ｇ、０．６１７mmol）として得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ， ６Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝１ ６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２‐５ ．０５（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９‐７． ８３（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６７６ Ｂ．３‐〔３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイ ルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 例５Ｂで記載されたのと類似した操作を用いて、例８Ａのように製造された３ ‐〔３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメチ ル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１ ， ４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（１５０ ｍｇ、０．２２２mmol）を標題化合物（９４ｍｇ、０．１３２mmol）に変換する 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６． ３Ｈｚ，６Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１ Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５‐６．７８（ｍ，１ Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７‐７．７２（ｍ，１８ Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋ Ｈ〕⁺＝６２０ 例９３‐〔３‐〔１‐〔（４‐ジメチルアミノフェニル）イソプロピル‐カルバモイ ルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 Ａ．３‐〔３‐〔１‐〔（４‐ジメチルアミノフェニル）イソプロピル‐カルバ モイルメチル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ 〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエス テル プロセスＤに従い、中間体１８で記載された場合と類似した条件を用いること により、中間体２１のように製造された３‐〔３‐（２‐オキソ‐５‐フェニル ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル）ウ レイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（０．４００ｇ、０．８５１mmol）およ び中間体４のように製造された２‐ブロモ‐Ｎ‐（４‐ジメチルアミノフェニル ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（０．２５５ｇ、０．８５１mmol）を標題化 合物に変換したが、これは灰白色固体物（０．４７０ｇ、０．６８２mmol）とし て得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０６（ｄ，Ｊ＝６． ８Ｈｚ，６Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）；２．９６（ｓ，６Ｈ）；３．９９ （ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）； ４．９２‐５．０３（ｍ，１Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；６ ．５８‐７．８４（ｍ，１９Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６８９ Ｂ．３‐〔３‐〔１‐〔（４‐ジメチルアミノフェニル）イソプロピル‐カルバ モイルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ 〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 例５Ｂで記載された操作を用いて、例９Ａのように製造された３‐〔３‐〔１ ‐〔（４‐ジメチルアミノフェニル）イソプロピル‐カルバモイルメチル）‐２ ‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（１８０ｍｇ、 ０．２６１mmol）を標題化合物に変換するが、これは桃色固体物（１３３ｍｇ、 ０．２１０mmol）として得る。生成物はアセトニトリル／水から凍結乾燥させる 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．８７‐０．９８（ｍ ，６Ｈ）；２．０７（ｓ，６Ｈ）；４．０９‐６．２７（ｍ，２Ｈ）；４．６４ ‐６．７５（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７‐ ６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．０２‐７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１８‐７．７２ （ｍ，１４Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；９．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６３３ 例１０３‐〔２‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメ チル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔 １，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕アセチルアミノ〕安息香酸 Ａ．３‐〔２‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイ ルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕アセチルアミノ〕安息香酸tert‐ブチルエ ステル プロセスＦに従い、例１１で記載された場合と類似した条件を用いることによ り、中間体２９のように製造された〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェ ニル）カルバモイルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐ １Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕酢酸（２００ｍｇ、０． ３２６mmol）および中間体１６のように製造された３‐アミノ安息香酸ｔ‐ブチ ルエスエル（６９．３ｍｇ、０．３５９mmol）を粗製標題化合物に変換する。生 成物をフラッシュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィーによりｎ‐ヘキサ ン中６０％酢酸エチルを用いて精製する。生成物含有画分を合わせ、真空下で粘 性泡状物に濃縮し、高真空下で乾燥させて、次の工程にとり十分な純度の標題化 合物（１５５ｍｇ、０．２３３mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１．５１（ｓ，９ Ｈ）；３．１２‐３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９９‐６ ．１１（ｍ，２Ｈ）；４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１‐６ ．７１（ｍ，１Ｈ）；６．９８‐７．８３（ｍ，１６Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６７５ Ｂ．３‐〔２‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイ ルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ 〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕アセチルアミノ〕安息香酸 例５Ｂで記載された操作に従い、例１０Ａのように製造された３‐〔２‐〔１ ‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメチル〕‐２‐オ キソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐３‐イル〕アセチルアミノ〕安息香酸tert‐ブチルエステル（１５１ｍｇ 、０．２２８mmol）を標題化合物に変換するが、これは白色固体物（９９ｍｇ、 ０．１６０mmol）として得る。生成物はアセトニトリル／水から凍結乾燥させる 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．８５‐０．９６（ｍ ，６Ｈ）；２．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４ ．０１‐６．３１（ｍ，３Ｈ）；４．５４‐６．７６（ｍ，１Ｈ）；７．００‐ ７．６８（ｍ，１６Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ ｓ，１Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６１９ 例１１２‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメチル〕 ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド プロセスＦに従い、無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中中間体２９のように製造された〔 １‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）カルバモイルメチル〕‐２‐オ キソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン‐３‐イル〕酢酸（２００ｍｇ、０．４００mmol）、アニリン（０．０３３ ｍｌ、０．３５６mmol）およびブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフル オロホスフェート（１６７ｍｇ、０．３５６mmol）の混合液をジイソプロピル エチルアミン（０．１７０ｍｌ、０．９７８mmol）で処理し、窒素下環境温度で 撹拌する。１．５時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュグレードシ リカゲルでのクロマトグラフィーによりｎ‐ヘキサン中６０％酢酸エチルを用い て精製する。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ｎ‐ヘキサンで摩砕す る。溶媒を真空下で除去した後、生成物を高真空下環境温度で一夜乾燥させて、 白色固体物として標題化合物（１２３ｍｇ、０．２１４mmol）を得る。生成物を アセトニトリル／水から凍結乾燥させる。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ ＤＭＳＯ）δ＝０．８６‐０．９６（ｍ，６Ｈ）；３．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．０３‐６．１２（ｍ，２Ｈ）；４．２ ３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９‐６．７３（ｍ，１Ｈ）；６．９ ７‐７．０８（ｍ，３Ｈ）；７．１５‐７．３２（ｍ，６Ｈ）；７．３６‐７． ６６（ｍ，９Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝ ５７５ 例１２（Ｓ）‐３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐ ２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕 ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 Ａ．（Ｓ）‐３‐〔３‐１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル） ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル プロセスＡに従い、トリホスゲン（４２．０ｍｇ、０．１４２mmol）を窒素下 ０〜５℃で無水ＤＣＭ（２．５ｍｌ）中３‐アミノ‐安息香酸ｔ‐ブチルエステ ル（７６．９ｍｇ、０．４２５mmol）およびトリエチルアミン（２３７．１μｌ 、１．７００mmol）の溶液に加え、３０分間撹拌する。中間体１３のように製造 された２‐〔３（Ｓ）‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ ベ ンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニ ルアセトアミド臭化水素酸塩（２５０ｍｇ、０．４２５mmol）を加えた後、反応 液を環境温度まで加温し、４８時間撹拌する。反応混合液をＤＣＭで希釈し、水 性ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、真空下 で濃縮する。粗製生成物をフラッシュグレードシリカゲルでのクロマトグラフィ ーによりｎ‐ヘキサン中４０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いて精製する。生成 物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ヘキサンで摩砕し、真空下で再び固体物 に濃縮し、その後高真空下で４８時間乾燥させて、白色固体物として標題化合物 （１７６ｍｇ、０．２７３mmol）を得る。生成物をアセトニトリル／水から凍結 乾燥させる。¹Ｈ ＮＭＲ δ＝１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１． ５８（ｓ，９Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｄ， １６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７‐５．０８（ｍ，１Ｈ）；５．５９（ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３‐６．７１（ｍ，１Ｈ）；７．１４‐７．８０（ ｍ，１９Ｈ）．ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４（１：１酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン） Ｂ．（Ｓ）‐３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル ）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１， ４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 例５Ｂと類似した条件を用いて、例１２Ａのように製造された（Ｓ）‐３‐〔 ３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキソ‐５ ‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３ ‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（１５２ｍｇ、０．２３５mm ol）を標題化合物に変換するが、これは白色固体物（１１７ｍｇ、０．１９８mm ol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９４ （ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ， １Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７‐６．７９（ｍ， １Ｈ）；５．１９‐５．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１９‐７．７１（ｍ，１９Ｈ） ；８．０２（ｓ，１Ｈ）；９．２１（１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝ ５９０ 例１３（Ｒ）‐３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐ ２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕 ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 Ａ．（Ｒ）‐３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル ）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１， ４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル プロセスＡに従い、例１２で記載された場合と類似した条件を用いることによ り、中間体１４のように製造された２‐（３（Ｒ）‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐ フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐ Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド臭化水素酸塩（２５０ｍｇ、０． ４２５mmol）を標題化合物に変換するが、これは白色固体物（１８４ｍｇ、０． ２８５mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．０ ６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１．５７（ｓ，９Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝ １７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０‐ ５．０２（ｍ，１Ｈ）；５．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８‐７ ．７４（ｍ，１９Ｈ）；７．８４（ｂ，１Ｈ）．ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．４（１：１ 酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン） Ｂ．（Ｒ）‐３‐〔３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル ）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１， ４〕ジアゼピン‐３‐イル〕ウレイド〕安息香酸 例５Ｂと類似した条件を用いて、例１３Ａのように製造された（Ｒ）‐３‐〔 ３‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキソ‐５ ‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３ ‐イル〕ウレイド〕安息香酸tert‐ブチルエステル（１６８ｍｇ、０．２６５mm ol）を標題化合物に変換するが、これは白色固体物（１１２ｍｇ、０．１９０mm ol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９４ （ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４ ．２２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４‐６．８２（ｍ，１Ｈ）；５ ．１８‐５．２７（ｍ，１Ｈ）；７．１７‐７．７１（ｍ，１９Ｈ）；８．０２ （ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５９０ 例１４１Ｈ‐インドリル‐２‐カルボン酸〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモ イルメチル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔 ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イル〕アミド プロセスＤに従い、例６で記載された場合と類似した条件を用いることにより 、中間体１３のように製造された２‐〔３‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐フェニル ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソ プロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１３２ｍｇ、０．２４６mmol）およびイ ンドリル‐２‐カルボキシレート（３９．７ｍｇ、０．２４６mmol）を標題化合 物に変換する。不純物質をＣ‐１８カラムで逆相ＨＰＬＣにより水性トリフルオ ロ酢酸（０．１％ｖ／ｖ）中４２〜６０％アセトニトリルの勾配溶出で３０分間 に わたり１００ml/minで精製する。生成物含有画分を混合、凍結および凍結乾燥し て、白色凍結乾燥物として標題化合物（８１．３ｍｇ、０．１４７mmol）を得る 。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝１．１０（ｄ，Ｊ＝６． ６Ｈｚ，６Ｈ）；３．９７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０１‐５．０６（ｍ，１Ｈ）；５．７９（ｄ，Ｊ ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１‐７．７２（ｍ，１９Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；９．１０（ｂ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺ ＝５７０ 例１５〔２‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキソ‐ ５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐ ３‐イルカルバモイル〕インドール‐１‐イル〕酢酸 Ａ．〔２‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキ ソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン‐３‐イルカルバモイル〕インドール‐１‐イル〕酢酸tert‐ブチルエステル プロセスＨに従い、例１４のように製造された１Ｈ‐インドリル‐２‐カルボ ン酸〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキソ‐５ ‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３ ‐イル〕アミド（１００ｍｇ、０．１７６mmol）を窒素下無水ＤＭＦ（２ｍｌ） 中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、４．２ｍｇ、０．１８４mmol）の混 合液に加える。１５分間撹拌後、tert‐ブチルブロモアセテート（３１．２μｌ 、０．１９３mmol）をマイクロピペットで加える。約２時間後、反応混合液を真 空下で残渣まで濃縮する。粗製生成物をＣ‐１８カラムで逆相ＨＰＬＣにより水 性トリフルオロ酢酸（０．１％ｖ／ｖ）中６０％アセトニトリルで１００ml/min で精製する。生成物含有画分を混合、凍結および凍結乾燥して、白色凍結乾燥物 と して標題化合物（１００．７ｍｇ、０．１４７mmol）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９９‐１．０５（ｍ，６Ｈ）；１．３８ （ｓ，９Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝ １６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５‐６．８１（ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ ）；５．６２‐５．６６（ｍ，１Ｈ）；７．１７‐７．７９（ｍ，１９Ｈ）；９ ．５３‐９．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６８４ Ｂ．〔２‐〔１‐（イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキ ソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン‐３‐イルカルバモイル〕インドール‐１‐イル〕酢酸 例５Ｂと類似した条件を用いて、例１６Ａのように製造された〔２‐〔１‐（ イソプロピル‐フェニル‐カルバモイルメチル）‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐ ２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イルカルバ モイル〕インドール‐１‐イル〕酢酸tert‐ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１ １０mmol）を標題化合物に変換し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、黄 色凍結乾燥物（６９ｍｇ、０．１１０mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９９‐１．０３（ｍ，６Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２ ‐６．８５（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．６２‐５．６７（ｍ，１ Ｈ）；７．１４‐７．７９（ｍ，１９Ｈ）；９．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６２８ 例１６Ｎ‐イソプロピル‐２‐〔４‐Ｎ‐オキシド‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐３‐ （３‐フェニルウレイド）‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピ ン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニルアセトアミド プロセスＩに従い、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中例３のように製造されたＮ‐イソ プロピル‐２‐〔２‐オキソ‐５‐フェニル‐３‐（３‐フェニルウレイド）‐ ２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐フェニ ルアセトアミド（１００ｍｇ、０．１８３mmol）の溶液を環境温度で一夜ｍ‐ク ロロ過安息香酸（５０％、６４ｍｇ、０．１８３mmol）で処理する。真空下で濃 縮後、生成物をメタノールから結晶化し、ロ過し、高真空下で乾燥させて、白色 結晶固体物として標題化合物（７４ｍｇ、０．１３２mmol）を得る。 ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５６２．¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐Ｄ ＭＳＯ）δ＝０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；４．０３（ｄ，Ｊ＝１６ ．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８‐６． ８９（ｍ，１Ｈ）；６．１２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５‐７．７ １（ｍ，２０Ｈ）；７．８７（ｂ，１Ｈ） 例１７３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメチル〕 ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン‐３‐イルメチル〕インドリル 水素化ナトリウム（１．２１８ｇ、１０．０３mmol）をメタノール（２０ｍｌ ）中で混合し、溶解するまで窒素下で加熱還流する。溶液を少し冷却し、例２５ のように製造された３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カ ルバモイルメチル〕‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベ ンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐３‐イルメチル〕‐１‐tert‐ブトキシカル ボ ニルインドリル（１００ｍｇ、０．１４９mmol）を加える。３０分間加熱還流後 、反応混合液を真空下で残渣まで濃縮し、ジクロロメタンと水に分配する。各層 を分離した後、水層をジクロロメタンで逆抽出する。合わせた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、ロ過し、真空下で濃縮する。残渣をメタノールに溶解し 、激しく撹拌しながら水の滴下により沈殿させる。得られたスラリーをロ過し、 水洗し、残留固体物を高真空下で一夜乾燥させ、灰白色固体物として標題化合物 （６９ｍｇ、０．１２１mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ＝１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；３．６４‐３．８３（ｍ，６Ｈ ）；３．９０‐３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ ）；４．９９‐５．０９（ｍ，１Ｈ）；６．８７‐７．５６（ｍ，１７Ｈ）；７ ．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｂ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ） ：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５７１ 例１８Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐〔２‐オキソ‐３‐（ ３‐フェニルウレイド）‐５‐ピリジン‐３‐イル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔 ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕アセトアミド プロセスＡに従い、塩化メチレン３ｍｌ中中間体３１のように製造された２‐ （３‐アミノ‐２‐オキソ‐５‐ピリジン‐３‐イル‐２，３‐ジヒドロベンゾ 〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メト キシフェニル）アセトアミド二臭化水素酸塩１７５ｍｇ（０．２８３mmol）の溶 液をトリエチルアミン９８．５μｌ（０．７０６mmol）およびフェニルイソシア ネート３３．８μｌ（０．３１１mmol）で処理した。窒素下で２０分間撹拌した 後、反応混合液を塩化メチレンで希釈し、水性炭酸カリウム（５％ｗ／ｖ）で洗 浄した。各層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロ過し、真空 下で残渣まで蒸発させた。残渣をアセトニトリル５ｍｌで摩砕し、得られたスラ リーを窒素下で加熱還流した。２０分間撹拌後、スラリーを環境温度まで冷却し 、ロ過し、冷アセトニトリルで洗浄した。生成物を再びアセトニトリル３ｍｌと 混合して、還流に戻した。３０分間撹拌後、スラリーを環境温度まで冷却し、ロ 過し、冷アセトニトリルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、白色結晶 固体物として標題化合物９５ｍｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６‐ ＤＭＳＯ）δ＝９．０６（ｂ，１Ｈ）；８．６８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．０）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．３７ （ｍ，４Ｈ）；７．２６（ｍ，４Ｈ）；７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｍ， １Ｈ）；５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．２９ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４）；４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４）；３．８１ （ｓ，３Ｈ）；０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１）．ＭＳ（ＥＳＩ）：〔Ｍ＋Ｈ 〕⁺＝５７７ 例１９Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニル‐２‐〔５‐オキソ‐４‐（３‐フェニルウレ イド）‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラアザベンゾ〔ｅ〕アズレ ン‐６‐イル〕アセトアミド 乾燥ＤＣＭ５ｍｌ中中間体３６のように製造された２‐（４‐アミノ‐５‐オ キソ‐４，５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラアザベンゾ〔ｅ〕アズレン ‐６‐イル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐フェニルアセトアミド（１４０ｍｇ、０ ．３６１mmol）およびフェニルイソシアネート（３９．２μｌ、０．３６１mmol ）の混合液を窒素下環境温度で一夜撹拌する。真空下で濃縮後、残渣をｎ‐ヘキ サン中９５％酢酸エチルを用いてフラッシュグレードシリカゲルでのクロマトグ ラフィーに付す。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ヘキサンで摩砕す る。溶媒を真空下で除去した後、生成物を高真空下環境温度で一夜乾燥させて、 白色固体物として標題化合物（８４ｍｇ、０．１６５mmol）を得る。生成物 はアセトニトリル／水から凍結乾燥させる。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ ‐ＤＭＳＯ）δ＝０．８９‐０．９６（ｍ，６Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１６． ３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２‐６．７ ３（ｍ，１Ｈ）；５．９９‐６．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０‐７．８９（ｍ，１４Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；９ ．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５１０ 例２０（Ｒ）‐２‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２，５‐ジオキソ ‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル 〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド ２‐（２，４‐ジオキソ‐６Ｈ‐ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン‐１‐イ ル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（１．０ ０ｇ、２．７１mmol）、Ｄ‐トリプトファン（５５４ｍｇ、２．７１mmol）およ びトリエチルアミン（０．３７８ｍｌ、２．７１mmol）の混合液を水（２０ｍｌ ）中で混合し、５０℃で５時間撹拌する。真空下で濃縮後、反応混合液を氷酢酸 （２０ｍｌ）と混合し、５時間還流する。反応混合液をロ過し、その後真空下で 油状物に濃縮する。油状物を酢酸エチルに溶解し、水（２×）、飽和水性炭酸水 素ナトリウムおよび塩水で連続洗浄する。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、ロ過し、活性炭で処理し、ロ過し、真空下で黄色泡状物に濃縮する。生成物 をメタノール（１５ｍｌ）から結晶化する。得られたスラリーを氷／水浴で冷却 し、ロ過し、冷メタノール（３×４ｍｌ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白 色固体物として標題化合物（４６９ｍｇ、０．９１８mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１１（ｍ，６Ｈ）；３．２２（ｍ，１ Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）；３． ８３（ｓ，３Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）；５．０６（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ５．４Ｈｚ）；６．８８‐７．３７（ｍ，１０Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７ ．７３（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝ ５１１ 例２１（Ｓ）‐２‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２，５‐ジオキソ ‐２，３，４，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル 〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド 例２０と類似した条件を用いることにより、但しＬ‐トリプトファン（５５４ ｍｇ、２．７１mmol）をＤ‐トリプトファンの代わりに用いて、標題化合物を白 色固体物（４３２ｍｇ、０．８４６mmol）として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１１（ｍ，６Ｈ）；３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．４ ６（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）；３．８３（ｓ，３ Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）；５． ０６（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．８８‐７．３ ７（ｍ，１０Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５１１ 例２２Ｓ‐２‐〔４‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐５‐オキソ‐６，５‐ ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラアザベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル〕‐ Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド プロセスＧに従い、中間体３８のように製造された（Ｓ）‐２‐〔５‐クロロ ‐３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４ ‐メトキシフェニル）アセトアミド（１６７ｍｇ、０．３１５mmol）をトルエン （３ｍｌ）に溶解し、ホルミルヒドラジド（５０ｍｇ、０．８２１mmol）を加え 、１８時間還流する。溶媒を真空下で除去し、粗製反応混合液をプレパラティブ 逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液含有水 中２５〜５０％アセトニトリルの勾配溶出で３０分間にわたり１５０ml/minの流 速で精製する。所望物質含有画分を凍結および凍結乾燥して、白色凍結乾燥物と して標題化合物（５４ｍｇ、０．１０１mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１２（ｍ，６Ｈ）；２．８６（ｍ，０．５Ｈ）；３ ．３６（ｍ，０．５Ｈ）；３．６０‐３．７３（ｍ，１．５Ｈ）；３．７９（ｓ ，３Ｈ）；３．９３（ｍ，０．５Ｈ）；４．３３‐６．４８（ｍ，１Ｈ）；４． ８０（ｍ，０．５Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｍ，０．５Ｈ）；６ ．５５（ｍ，０．５Ｈ）；６．８５‐７．７１（ｍ，１０．５Ｈ）；７．９５（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．０８‐８．２１（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｓ ，１Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５３５．１ 例２３（Ｒ）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐５‐オキソ‐６， ５‐ジヒドロ‐１，２，３ａ，６‐テトラアザベンゾ〔ｅ〕アズレン‐６‐イル 〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド 例２２と類似した条件を用いることにより、但し中間体３９のように製造され た（Ｒ）‐２‐〔５‐クロロ‐３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐２ ‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕‐ Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（６８ｍｇ、０ ．０８０mmol）を（Ｓ）‐２‐〔５‐クロロ‐３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イ ルメチル）‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン ‐１‐イル〕‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド の代わりに用い、他の試薬もそれに合わせた量にして、標題化合物（４３ｍｇ、 ０．０８０mmol）を白色凍結乾燥物として得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ＝１．１２（ｍ，６Ｈ）；２．８６（ｍ，０．５Ｈ）；３．３６ （ｍ，０．５Ｈ）；３．６０‐３．７３（ｍ，１．５Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ ）；３．９３（ｍ，０．５Ｈ）；４．３３‐６．４８（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ ｍ，０．５Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．２６（ｍ，０．５Ｈ）；６．５５ （ｍ，０．５Ｈ）；６．８５‐７．７１（ｍ，１０．５Ｈ）；７．９５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；８．０８‐８．２１（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｓ，１Ｈ ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５３５ 例２４（Ｒ）‐〔３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イルメチル）‐１‐〔イソプロピル‐ （４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメチル〕‐２，５‐ジオキソ‐１，２ ，３，５‐テトラヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐６‐イル〕酢酸 ＤＣＭ（５ｍｌ）中中間体４０のように製造された（Ｒ）‐〔３‐（１Ｈ‐イ ンドール‐３‐イルメチル）‐１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル） ‐カルバモイルメチル〕‐２，５‐ジオキソ‐１，２，３，５‐テトラヒドロベ ンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐６‐イル〕酢酸tert‐ブチルエステルのＴＦ Ａ塩（８４．６ｍｇ、０．１１５mmol）の溶液にＴＦＡ（３ｍｌ）を加え、環境 温度で２０分間撹拌する。ＤＣＭおよびＴＦＡを真空下で除去し、粗製生成物を Delta-Pak Ｃ‐１８カラムでプレパラティブＨＰＬＣにより０．１％ＴＦＡ緩衝 液含有Ｈ₂Ｏ中３０〜６０％ＣＨ₃ＣＮの直線勾配で３０分間かけて１５０ml/min の速度で溶出させて精製する。適切な画分を凍結および凍結乾燥して、白色粉末 として標題化合物のＴＦＡ塩（４４．３ｍｇ、０．０６５mmol）を得た。ＭＳ（ ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５６９．４（ＭＨ⁺）；ＲＰ‐ＨＰＬＣ（Vydac-Ｃ１８、０． １％ＴＦＡ緩衝液含有Ｈ₂Ｏ中３０〜６０％ＣＨ₃ＣＮ直線勾配、３０分間、１． ５ml/min）ｔ_r＝１７ｍｉｎ（ｔ_o＝２．５ｍｉｎ） 例２５３‐〔１‐〔イソプロピル‐（４‐メトキシフェニル）‐カルバモイルメチル〕 ‐２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ〔ｅ〕〔１，４ 〕ジアゼピン‐３‐イルメチル〕‐１‐tert‐ブトキシカルボニルインドリル プロセスＥに従い、カリウムヘキサメチルジシリラジド（トルエン中０．５Ｍ 、２．３８ｍｌ、１．１８９mmol）を窒素下−５℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中中間 体２７のように製造されたＮ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐ ２‐（２‐オキソ‐５‐フェニル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ アゼピン‐１‐イル）アセトアミド（０．５００ｇ、１．１３３mmol）の溶液に 滴下する。１５分間撹拌後、３‐ブロモメチルインドリル‐１‐カルボン酸tert ‐ブチルエステル（Liehigs Ann Chem.1985,413,０．３８６ｇ、１．２４６mmol ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌する。真空下で濃縮後、反応混合液を酢 酸エチルと水に分配する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、ロ過し、その後真空下で残渣まで濃縮する。粗製生成物をｎ‐ヘ キサン中５０％酢酸エチルを用いてフラッシュグレードシリカゲルでのクロマト グラフィーに付す。生成物含有画分を合わせ、真空下で残渣まで濃縮し、ｎ‐ヘ キサンで摩砕し、その後真空下で再濃縮して、白色結晶固体物として標題化合物 （０．５５０ｇ、０．８２１mmol）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６ ‐ＤＭＳＯ）δ＝０．９１‐０．９７（ｍ，６Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）；３ ．４１（ｄ，２Ｈ，６．７３Ｈｚ）；３．７３‐３．７９（ｍ，４Ｈ）；４．０ ７‐６．２１（ｍ，２Ｈ）；４．６７‐６．７７（ｍ，１Ｈ）；６．９８‐７． ６２（ｍ，１７Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）；８．０１（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝６７０ 例２６Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐〔４‐Ｎ‐オキシド‐ ２‐オキソ‐３‐（３‐フェニルウレイド）‐５‐シクロヘキシル‐２，３‐ジ ヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕アセトアミド ジクロロメタン３ｍｌ中中間体４３のように製造された２‐（３‐アミノ‐４ ‐Ｎ‐オキシド‐２‐オキソ‐５‐シクロヘキシル‐２，３‐ジヒドロベンゾ〔 ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキ シフェニル）アセトアミド（１２５ｍｇ、０．２６１mmol）の溶液をフェニルイ ソシアネート（２８．４ｍｇ、０．１３４mmol）で処理した。環境温度で３０分 間撹拌した後、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、水性炭酸カリウム（５％ ｗ／ｖ）で洗浄した。各層を分離した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、ロ過し、真空下で残渣まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、 得られたスラリーを２０分間撹拌した。混合液をロ過し、ジエチルエーテルで洗 浄した。湿潤ケークをジエチルエーテルと再混合して、２０分間超音波処理し、 ロ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色結晶固体物として標題 化合物（８０ｍｇ、０．１３４mmol）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ₃）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）；７ ．４８（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．１１ （ｍ，４Ｈ）；６．９１（ｍ，３Ｈ）；６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９）；４ ．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４）；４．０１（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１６．４）；，３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ）；２．１ ９（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｍ，４Ｈ）；１．０２（ｍ ，６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ）：〔Ｍ＋Ｈ〕⁺＝５９８．２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 243/24 ５１０ 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 243/24 ５１０ 401/04 ２４３ 9159−4Ｃ 401/04 ２４３ 403/06 ２０９ 9159−4Ｃ 403/06 ２０９ 403/12 ２０９ 9159−4Ｃ 403/12 ２０９ ２３１ 9159−4Ｃ ２３１ ２４３ 9159−4Ｃ ２４３ 487/04 １５６ 9271−4Ｃ 487/04 １５６ (31)優先権主張番号 ９４２０６９９．２ (32)優先日 1994年10月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４２０７０２．４ (32)優先日 1994年10月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 デスベ，マイラナ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 サグ，エリザベス エレン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 シェリル，ロナルド ジョージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ウィルソン，ティモシー マーク アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内 (72)発明者 セウクジク，ジャージー ライザード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし）グラク ソ、インコーポレーテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物、その薬学上許容され る酸付加または有機塩基付加塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる 、胃腸または中枢神経系関連疾患の治療が必要な哺乳動物においてコレシストキ ニン‐Ａレセプターアゴニスト応答を誘導する方法。 〔上記式中： Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいはフェニルで あって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、１〜８のフッ素原子で置換された Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロ、アミノ 、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_{1- 6} アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ 、フェニル Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキル スルフィニル置換基で一、二または三置換されたフェニルからなる群より選択さ れる； Ｒ²はＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、 フェニルＣ_1-3アルキル、あるいはフェニルであって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、ピロリジノ、モルホリ ノ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキ ル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチ ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニル Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルフィニル 置換基でオルトまたはパラ位で一、二または三置換されたフェニルからなる群よ り選択される；または ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換 基で独立して一、二または三置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン またはベンゾアゼピンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは０または１の整数である； ｑは０または１の整数である； ｒは０または１の整数であるが、但しｑが０のときｒは０である； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6シクロアルキル、フェニル、フェニルであ って独立してＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ 、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（ Ｃ_1-6アルキル）、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル、カ ルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ ノＣ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル チオ、‐ＳＯ_v（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＣ Ｆ₃、‐ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、‐（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、‐（ＣＨ₂）_vＣＮ、‐（ＣＨ₂）_vＣ ＯＯＨ、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、 ‐（ＣＨ₂）_vＳＯＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、‐ ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐ （ＣＨ₂）_vＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、‐（ＣＨ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂ ）_vＮ（ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6 アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）ＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_1-6ア ルキル）ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＮＨＲ⁶または‐（ＣＨ₂）_vＯ Ｒ⁷置換基で一、二または三置換されたフェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、ナフチル、ビシクロヘテロアリールまたは置換ビシクロヘテロアリー ルからなる群より選択されるが、但しＲ³がオキサジアゾールであるときＲ⁴は水 素を表わさず、更にｎが１、ｐが０、ｑが０およびｒが０であるときＲ³は２‐ インドリル、置換３‐インドリルまたは置換１‐イソインドリルを表わさず、更 にｎが０、ｐが１、ｑが１およびｒが０であるときＲ³は２‐インドリルを表さ ず、置換インドリルは２位に結合され、更にｎが１、ｐが１、ｑが１およびｒが ０であるときＲ³はフェニルまたは２‐インドリルを表さない； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＳＯ₃Ｈ、‐ＳＯ₂ＣＨ₃、‐ＳＯ₂ＣＦ₃、‐Ｓ Ｏ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＯＯ（Ｃ₄Ｈ₉）または‐ＣＯＯ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）である； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、‐ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＨ₂Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂または である： ｖは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｗは０、１または２からなる群より選択される整数である； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-3 アルキル、カルボキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-3 アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素、ニトロソまたはＮＲ⁸であるが、但しＸが窒素またはニトロソであ るときには単結合である； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキルまたは（ＣＨ₂）_kＲ⁹からなる群より選択される； ｋは０、１、２、３または４からなる群より選択される整数である； Ｒ⁹はアミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ピロリジニル、モル ホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ニトロ、カルボキシル、カ ルボキサミド、ヒドロキシル、ヘテロアリール、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、 ‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_t（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_tＮＨ（Ｃ_{1- 6} アルキル）、‐ＳＯ_tＣＦ₃、‐ＳＯ_tＣ₆Ｈ₅、‐Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）または‐ ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂からなる群より選択される； ｔは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、酸素、フェニル、ハロ ゲン置換基で一または二置換されたフェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、あるいは５、６または７員飽和ヘテロ環からなる群より選択されるが、但 結合であり、Ｒ⁵が酸素でないときには単結合である；あるいは ＸＲ⁵はＸが窒素であるとき一緒になってヘテロアリールまたは置換ヘテロア 合であり、ｍは０である； ＹおよびＺは独立して水素またはハロゲンである； ５、６または７員飽和ヘテロ環とは、更に詳しくは１、２、３または４つのＮ またはＯヘテロ原子を含む５、６または７員飽和ヘテロ環であり、但しいかなる ２つのＯ原子も互いに結合されていない； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含む５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されていない； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノも しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アル キル）、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボサミド、カ ルボキシメチルチオ、フェニル、ベンジル、ベンゾキシ、シアノ トリフルオロ メチル、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）₂、‐Ｓ Ｏ_z（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_zＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ₂ＣＦ₃、‐ＳＯ_z Ｃ₆Ｈ₅、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリフ ルオロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスル ホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、フェニル、カルボキサミドまたはヘテロ アリール置換基 で一、二または三置換されたヘテロアリールがある； ｚは０、１または２からなる群より選択される整数である； ビシクロヘテロアリールとは、更に詳しくは１、２、３または４つのＮ、Ｏま たはＳヘテロ原子を含む９または１０員ビシクロ芳香族環であるが、但しいかな る２つのＯまたはＳヘテロ原子も互いに結合されておらず、しかもビシクロヘテ ロアリールはキノリンでない； 置換ビシクロヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してヒドロキシ、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、カルボキシ（Ｃ_1-6アルキル）、フェニ ル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_1-6アルキル）または（Ｃ_1-6アルキル）ＣＯ Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）で一、二または三置換されたビシクロヘテロアリールがあ る〕 ２． 下記式（Ｉａ）の１，４‐ベンゾジアゼピン化合物、その薬学上許容さ れる酸付加または塩基付加塩を用いることからなる、請求項１に記載の方法。 〔上記式中： Ｒ¹はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、あるいはフェニル であって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、１〜８のフッ素原子で置換され たＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、フルオロ、 アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル） 、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチルチオ、トリフルオロメチル、トリフル オロメチルスルホニルアミノ、フェニルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニルまたは Ｃ_1-6アルキルスルフィニル置換基で一、二または三置換されたフ ェニルからなる群より選択される； Ｒ²はＣ_3-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ベンジル、フ ェニルＣ_1-3アルキル、あるいはフェニルであって独立してヒドロキシ、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ベンジルオキシ、ピロリジノ、モルホリノ 、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、クロロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキ ル）アミノ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_1-6アルキルチオ、カルボキシメチ ルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フェニル Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはＣ_1-6アルキルスルフィニル 置換基でオルトまたはパラ位で一、二または三置換されたフェニルからなる群よ り選択される；あるいは ＮＲ¹Ｒ²は一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲン置換 基で独立して一、二または三置換された１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン またはベンゾアゼピンを形成している； ｎは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； ｐは０または１の整数である； ｑは０または１の整数である； ｒは０または１の整数であるが、但しｑが０のときｒは０である； Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6シクロアルキル、フェニル、フェニルであ って独立してＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ア ミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、‐ＣＯ Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、カルボキシＣ_1-6アルコキシ、カルボキシＣ_1-6アルキル 、カルボキシメチルチオ、ヘテロアリール、モノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル チオ、‐ＳＯ_v（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＳＯ_vＣ Ｆ₃、‐ＳＯ_vＣ₆Ｈ₅、‐（ＣＨ₂）_vＮＯ₂、‐（ＣＨ₂）_vＣＮ、‐（ＣＨ₂）_vＣ ＯＯＨ、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＣＨ₃、‐（Ｃ Ｈ₂）_vＳＯＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＣＨ₃、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮＨ₂、-ＳＣＨ₂ ＣＯＯＨ、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＨ₃）、‐ＣＯＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂ ）_vＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、‐（ＣＨ₂）_vＮＨ（ＳＯ₂ＣＦ₃）、‐（ＣＨ₂）_vＮ （ＳＯ₂ＣＦ₃）（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂ＮＨＣＯ（Ｃ_1-6アルキ ル）、‐（ＣＨ₂）_vＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）ＣＯ（Ｃ_1-6アルキル）、‐（Ｃ Ｈ₂）_vＣＯＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル ）ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、‐（ＣＨ₂）_vＮＨＲ⁶または‐（ＣＨ₂）_vＯＲ⁷置換 基で一、二または三置換されたフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールであ ってハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、ベンゾキシ、‐ＣＯＯ（Ｃ_1-6アルキル）、アミノ、モノもしく はジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、フェニルまたはベンジル置換基で置換されたヘ テロアリール、ナフチル、ビシクロヘテロアリール、あるいはビシクロヘテロア リールであって独立してヒドロキシ、カルボキシアルキル、フェニル、ヘテロア リール、Ｃ_1-6アルコキシまたはシアノ置換基でＮ‐置換されたビシクロヘテロ アリールからなる群より選択される； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、‐ＳＯ₃Ｈ、‐ＳＯ₂ＣＨ₃、‐ＳＯ₂ＣＦ₃、‐Ｓ Ｏ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＯＯ（Ｃ₄Ｈ₉）または‐ＣＯＯ（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）である； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、‐ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、‐ＣＨ₂ ＣＯＯＨ、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、‐ＣＨ₂ＣＯＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、‐ＣＨ₂Ｃ ＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂または である； ｖは０、１または２からなる群より選択される整数である； ｗは０、１または２からなる群より選択される整数である； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-3 アルキル、カルボキシＣ_1-3アルキルまたはＣ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-3 アルキルからなる群より選択される； Ｘは窒素またはニトロソであるが、但しＲ²がメトキシフェニル、ｐが１、ｑ が１およびｒが０であるときＸはニトロソである； ｍは０、１、２または３からなる群より選択される整数である； Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-7シクロアルキル、フェニル、独立してハロ ゲン置換基で一または二オルト置換されたフェニル、あるいはピリジル、ピリミ ジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキ サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチア ゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピペ リジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルからなる群より選択されるヘテ ロアリール（ここで、このヘテロアリールは独立してハロゲン、Ｃ_1-6アルキ ル、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、アミノ、またはモノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ置換 基で一または二オルト置換されていてもよい）からなる群より選択される； Ｚは水素またはハロゲンである； ヘテロアリールには、更に詳しくは、場合により１、２、３または４つのＮ、 ＳまたはＯヘテロ原子を含み５または６員芳香族環があるが、但しいかなる２つ のＯまたはＳ原子も互いに結合されていない； 置換ヘテロアリールには、更に詳しくは、独立してＣ_1-6アルキルまたはフェ ニルで一、二または三置換されたヘテロアリールがある〕 ３． Ｒ¹がＣ_3-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルであり、Ｒ²がフェニル 、あるいはフェニルであってメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、ピロリジノまたはモルホリノにより ４位で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の方法。 ４．Ｒ¹がイソプロピルであり、Ｒ²がフェニルまたは４‐メトキシフェニルで ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 ５． Ｒ⁴が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。 ６． Ｚが水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。 ７． ｎが１であり、ｐ、ｑおよびｒが０であり、Ｒ³がインドリルである、 請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 ８． ｎが０であり、ｐ、ｑおよびｒが１であり、Ｒ³が場合により置換され たフェニルまたは７‐インダゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載 の方法。 ９． ｎが０であり、ｐおよびｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ³が場合によ りその窒素原子上でカルボキシメチルにより置換されたインドリルである、請求 項１〜６のいずれか一項に記載の方法。 １０． ｍが０であり、Ｒ⁵がフェニル、メチル、ピリジルまたはシクロヘキ シルから選択される基である、請求項２〜９のいずれか一項に記載の方法。 １１． ガストリンまたはＣＣＫの効果の調節が治療上有益である症状の治療 用薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の 化合物の使用。 １２． 請求項１または２に記載された式（Ｉ）の化合物。 １３． 請求項３〜１０のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物。 １４． Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐〔２‐オキ ソ‐３‐（３‐フェニルウレイド）‐５‐ピリジン‐３‐イル‐２，３‐ジヒド ロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕アセトアミド、 Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐〔４‐Ｎ‐オキシド ‐２‐オキソ‐３‐（３‐フェニルウレイド）‐５‐シクロヘキシル‐２，３‐ ジヒドロベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン‐１‐イル〕アセトアミド、 およびそれらのエナンチオマーから選択される化合物。 １５． １種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤と混合された、 請求項１または２に記載された式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物。 １６． １種以上の生理学上許容されるキャリアまたは賦形剤と混合された、 請求項１３または１４に記載された式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物。 １７． 治療用に関する、請求項１３または１４に記載された化合物の用法。 １８． 式（Ｉ）の化合物の製造法であって、（ａ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、ｍ、Ｙ およびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体で ある、下記式（II）のアミン： を、下記式(III)のイソシアネート、式（IV）のカルバモイルクロリド、式（Ｖ ）のイミダゾリドまたは式（VI）のニトロフェニルカルバメート： （上記式中Ｒ³は式（Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体 である）と反応させる； （ｂ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、ｍ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有 するか、またはその保護誘導体である、下記式(VIII)の化合物： （上記式中Ｗは下記式VIIIａ、ｂ、ｃまたはｄ： から選択される）を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル ホルムアミドまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中、場合により環境温度 から溶媒の還流温度までの温度で、式(VII)のアミン： Ｈ₂ＮＲ³ （VII） （上記式中Ｒ³は前記式（Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘 導体である）とin situで反応させる； （ｃ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、ｍ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有 するか、またはその保護誘導体である、下記式（II）の化合物： を、その場で活性エステルを生成させるために、ジシクロヘキシルカルボジイミ ド（ＤＣＣ）、３‐ジメチルアミノプロピル‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩 （ＥＤＣ）または４‐ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような適切な脱水 剤の存在下、特に適切なアルコール（Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ‐ ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で、Ｒ³が前記式（Ｉ）で定義された 意味を有するか、またはその保護誘導体である、下記式（IX）の酸： ＨＯＯＣ−Ｒ³ （IX） と反応させる； （ｄ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、ｍ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有 するか、またはその保護誘導体である、下記式（II）の化合物： を、Ｒ³が前記式（Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体で ある、下記式（Ｘ）の酸クロリドまたは下記式（XI）の酸無水物： と反応させる（具体的な溶媒にはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ ンまたはテトラヒドロフランがある。好ましい温度は０〜６０℃である。具体的 な塩基にはトリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ‐ジメチルア ミノピリジンがある）； （ｅ）Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定 義された意味を有するか、またはその保護誘導体である、下記式(XII)の化合物 ： を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適切な溶 媒中０℃でアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウ ムまたはアルカリ金属ジシリラジドと反応させ、その後Ｒ¹およびＲ²が前記式（ Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体である、下記式(XIII) のハロアセトアミド： を加える； （ｆ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、ｍ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有 するか、またはその保護誘導体である、下記式(XVII)の化合物： をアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリリチウムまたは アルカリ金属ジシリラジドのような適切な塩基と反応させ、その後Ｒ³が前記式 （Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体である、下記式(XVI II)のハライド： （Ｂｒ，Ｃｌ，Ｉ）−（ＣＨ）ｎ−（ＣＩ）ｑ−Ｒ³ （XVIII） を加える（これらの反応は、特にテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはＮ ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中−８０〜２５℃で行われる） ； （ｇ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ、ＹおよびＺが式（Ｉ）で定義された意味を有 するか、またはその保護誘導体である、下記式(XIX)の化合物： を、適切な脱水剤（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ）またはブロモ‐トリス‐ピロリジ ノ‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）の存在下で、 Ｒ³が前記式（Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体である 、下記式(VII)のアミン： Ｈ₂ＮＲ³ （VII） と反応させる（適切な溶媒にはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドまたはジクロロメ タンがある。反応はトリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリンまたはＮ，Ｎ‐ジ メチルアミノピリジンのような適切な三級アミン塩基と共に室温で行われる）； （ｈ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定 義された意味を有するか、またはその保護誘導体である、下記式（XX）の化合物 ： を、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷が前記式（Ｉ）のＲ⁵で記載されたとおりであるか、または その保護誘導体である、下記式(XXI)のアミン： ＨＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷ （XXI） と反応させる（この反応は、特にジクロロメタンのような適切な溶媒中、最初０ 〜５℃で、その後環境温度まで加温して行われる）； （ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体である、下記式(XXIV)の 化合物： を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中−２０〜５０℃範囲の温度でｍ−クロ ロ過安息香酸のような適切な酸化剤と反応させて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、 ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有するか、また はその保護誘導体である、一般式（Ｉ）内に含まれる下記化合物： を更に得る； （ｊ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｘ、ＹおよびＺが前記式（Ｉ）で定義された意味を有 するか、またはその保護誘導体である、下記式(XLIV)の化合物： を、下記式(III)のイソシアネート、式（IV）のカルバモイルクロリド、式（Ｖ ） のイミダゾリドまたは式（VI）のニトロフェニルカルバメート： （上記式中Ｒ³は式（Ｉ）で定義された意味を有するか、またはその保護誘導体 である）と反応させる； その後、必要または所望であれば、下記工程のうち１以上： （ｉ）１以上の保護基の除去 （ii）式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の別の化合物への変換 （iii）式（Ｉ）の化合物からそのエナンチオマーへの分離 に付すことからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。