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MXPA04009633A - Derivados de 1,1-dioxo-??1,2,5-tiazolidin-3-ona 5-substituida como inhibidores de ptpase 1b. - Google Patents

Derivados de 1,1-dioxo-??1,2,5-tiazolidin-3-ona 5-substituida como inhibidores de ptpase 1b.

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Publication number
MXPA04009633A
MXPA04009633A MXPA04009633A MXPA04009633A MXPA04009633A MX PA04009633 A MXPA04009633 A MX PA04009633A MX PA04009633 A MXPA04009633 A MX PA04009633A MX PA04009633 A MXPA04009633 A MX PA04009633A MX PA04009633 A MXPA04009633 A MX PA04009633A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
thiadiazolidin
ylmethyl
trioxo
ester
benzyl
Prior art date
Application number
MXPA04009633A
Other languages
English (en)
Inventor
Vlattas Isidoros
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MXPA04009633A publication Critical patent/MXPA04009633A/es

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Abstract

Los compuestos de la formula (I) proporcionan agentes farmacologicos, los cuales son inhibidores de PTPases, en particular, los compuestos de la formula (I) inhiben PTP-1 B y TC PTP, y de esta manera pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de PTPase. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser empleados para la inhibicion de otras enzimas con una region de union fosfotirosina tal como el dominio SH2. Por consiguiente, los compuestos de la formula (I) pueden ser empleados para la prevencion o tratamiento de resistencia a insulina asociada con obesidad, intolerancia a glucosa, diabetes mellitus, hipertension y enfermedades isquemicas de los vasos sanguineos grandes y pequenos. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser empleados en el tratamiento, prevencion control de un numero de condiciones que acompanan a diabetes de tipo II, incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, sindrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de celulas adiposa y carcinomas tales como liposarcoma, dislipidemia y otros trastornos en donde esta indicada la resistencia a insulina. Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden ser empleados para tratar o prevenir cancer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucran inflamacion y el sistema inmune.(ver formula I).

Description

DERIVADOS DE 1 ,1 -?????-? ,2,5-TIAZOLIDIN-3-ON A 5- SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE PTPASE 1B DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, nitro, trifluorometilo, alquinilo, alquiltio, heteroaralquilo, heteroa ralcoxi o heteroariloxi , siempre que esté localizado en la posición 2 cuando L3 sea -(CHR)6-, en donde s es cero; o RT es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, ariioxi, ariltio o cicloalquilo, siempre que un grupo arilo monocíclico que esté sustituido en la posición para con un nitrógeno en puente con metilo o etileno conteniendo un heterociclo, no constituya parte de R-i cuando: (i) R, está localizado en la posición 2 y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o C-Ri puede ser reemplazado con nitrógeno o N->0; o RT y R2 combinados junto con los átomos de carbono a los cuales R y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, siempre que R, y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquiltio, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, aralquiltio, ariloxi, heteroariloxi, ariltio o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde R3 es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5 en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo; LT es un enlace individual; o !_! es carbono, el cual combinado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales L-? y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, fusionado, siempre que L, y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o !_! es CH o nitrógeno, el cual tomado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales l_i y R2 están unidos, forman un anillo de 5 o 7 miembros fusionado, el cual puede ser interrumpido con 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siempre que L-, y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o L, es CH, oxígeno, azufre o nitrógeno, y L2 es carbono, el cual combinado junto con L,, R2 y los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, opcíonalmente sustituido, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o LÍ es -CH2-, oxígeno, azufre, o -NR6- y L2 es CH que tomado junto con L,, R2 y los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede ser interrumpido con uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcíonalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; l_2 es -(CHR7)n-, en donde R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilo opcíonalmente sustituido, cicloalquilo, arilo ó heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHRe)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)r- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, alquilo opcíonalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxi carbonilo, carbamoilo, sulfonilo, acilo o acilamino; m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, siempre que: (i) Q, no sea 2-fen iloxazol-4-ilo, Ri y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L es un enlace individual localizado en la posición 4; l_2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (i¡) Qi no es hidrógeno cuando Ri y R2 son hidrógeno; X e Y cada uno son CH; L-i es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde R es hidrógeno y s es 1; Z es (CHR8)m-, en m es cero; y Q2 es oxígeno; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde R a y Rsa son como se definieron para R4 y R5; R10 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalq uilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; o es un radical de la fórmula: / -C-R„ \ en donde: W1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y Rsa son como se definieron para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo o arilo; es -C(O)-, -S(0)2- o -(CH2)r-, en donde r es como se definió para Z; V, es hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o Vi es -NR4b 5-b, en donde R4b y Rsb son como se definieron para R y R5 siempre que: (i) L2 sea -(CHR7)n- en donde n es un entero de 1 a 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q-i es un radical de la fórmula: W2 / — C — R 11 \ U2— V2 en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R a y Rsa son como se definieron para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo o arilo; U2 es -(CH2) -, en donde p es cero o 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b o -NR bS(0)2R5 , en donde R4b y R4c son como definieron para R4, y R5b tiene el significado definido para R5 siempre que: (i) L2 sea -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (iii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o es un radical de la fórmula: W3 / — C — R 11 \ u3— v3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R y R5; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)P- en donde p es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo; o R 2 es -NR4cR5b, en donde R4c y R5b son como se definieron para R4 y R5, siempre que: (i) l_2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (ii) Z es -(CHR8)m, en donde m es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre o NR13, en donde: R 3 es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; X e Y son independientemente CH o nitrógeno; o -X = Y- es azufre, oxígeno, o -NR14-, en donde: R14 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, acilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxi carbonilo, carbamoilo o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de fosfatasa de proteína de tirosina (PTPases), en particular, los compuestos de la fórmula I inhiben PTPase-1B (PTP-1B) y PTPase de célula T (TC PTP), y de esta manera pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones mediante la actividad de PTPase. Los compuestos de la presente invención también pueden ser empleados como inhibidores de otras enzimas, caracterizadas con una región de unión de fosfotirosina tal como el dominio SH2. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados para la prevención o tratamiento de resistencia a insulina asociada con obesidad, intolerancia a la glucosa diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de vasos sanguíneos grandes y pequeños. Los compuestos de la presente invención también pueden ser empleados en el tratamiento, prevención o control de un número de condiciones que acompañan a la diabetes de tipo 2, incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis bascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de célula adiposa, y carcinomas tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indica resistencia a insulina. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados para tratar o prevenir cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, enfermedades que involucran inflamación y el sistema inmune. Otra modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto de (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármacó del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir fosfatasas de proteína de tirosina (PTPases) en particular, los compuestos de la fórmula I inhiben PTPase-1B (PTP-1B) y PTPase de célula T (TC PTP), y de esta forma pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de PTPase, para inhibir otras enzimas caracterizadas con una región de unión de fosfotirosi na tal como el dominio SH2 para la prevención o tratamiento de resistencia a insulina asociada con obesidad, intolerancia a glucosa, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños. Los compuestos de la presente invención también pueden ser empleados en tratamiento, prevención o control de un número de condiciones que acompañan las diabetes de tipo 2, incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de célula adiposa y carcinomas tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde se indica resistencia a insulina, además, para el tratamiento o prevención de cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucran inflamación y el sistema inmune. Asimismo, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir fosfatasas de proteína de tirosina (PTPases), en particular, los compuestos de la fórmula I inhiben PTPase-1B (PTP-1B) y PTPase de célula T (TC PTP), y de esta manera se pueden emplear para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de PTPase, para inhibir otras enzimas caracterizadas con una región de unión de fosfotirosina tal como el dominio SH2 para la prevención o tratamiento de resistencia a insulina asociada con obesidad, intolerancia a glucosa, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños. Los compuestos de la presente invención también pueden ser empleados en el tratamiento, prevención o control de un número de condiciones que acompañan a diabetes de tipo 2, incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de célula adiposa y carcinomas tales como liposarcoma, dislipidemia y otros trastornos en donde está indicada la resistencia a insulina, además, para el tratamiento o prevención de cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas y enfermedades que involucran información y el sistema inmune. A continuación se listan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que son utilizados a través de la especificación, a menos que de otra manera se limiten a casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, no sustituidos o sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos ilustrativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilfenilo, octilo y similares. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoilo, tilo alquiltio, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo como se describió anteriormente que tienen de 1 a 7, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos dos átomos de carbono y que contienen un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen por lo menos 2 átomos de carbono y que contienen un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más substituyentes tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, acilamino, carbamoilo, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoilo, heterociclilo y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclicos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclicos ilustrativos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1 Jheptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimet¡lbiciclo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos ilustrativos incluyen adamantilo, y similares. El término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-. El término "alcanoilo" se refiere a alquilo-C(O)-. El término "alcanoiloxi" se refiere a alqu ilo-C(0)-0-. Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a alquilo-NH- y (alquilo)2N-, respectivamente. El término "alcanoilamino" se refiere a alquilo-C(0)-NH-. El término "alquiltio" se refiere a alquilo-S-.
El término "alquilaminotiocarbonilo" se refiere a alquilo-NHC(S)-. El término "trialquilsililo" se refiere a (al q u i I o )3S i- . El término "trialquilsililoxi" se refiere a (alquilo)3SiO-. El término "alquiltiono" se refiere a alquilo-S(O)-. El término "alquiisulfonilo" se refiere a alquilo-S(0)2-. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquilo-O-C(O)-. El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a alquilo-0-C(0)0-. El término "carboxicarbonilo" se refiere a HO-C(0)C(0). El término "carbamoilo" se refiere a H2NC(0)-, alquilo-NHC(O)-, (alquilo)2NC(0)-, arilo-NHC(O)-, alquil(arilo)-NC(0)-, heteroarilo-NHC(O)-, alquil(heteroarilo)-NC(0)-, aralquilo-NHC(O)-, alquil(aralquilo)-NC(0)-, y similares. El término "sulfamoilo" se refiere a H2NC(0)2-, alquilo-NHS(0)2> (alquM)2NS(0)2-, arilo-NHS(0)2-, alquil(arilo)-NS(0)2-, (arilo)2NS(0)2, heteroarilo-NHS(0)2-, aralquilo-NHS(0)2-, heteroaralquilo-NHS(0)2-, y similares. El término "sulfonamido" se refiere a alquilo-S(0)2-NH-, arilo-S(0)2-NH-, aralquilo-S(0)2-NH-, heteroar¡lo-S(0)2-NH-, heteroaralquilo-S(0)2-NH-, alquilo-S(0)2-N(alquilo)-, arilo-S(0)2-N (alquilo)-, aralquilo-S(0)2-N(alquilo)-, heteroarilo-S(0)2-N(alquilo)-, heteroaralqu¡lo-S(0)2-N(alquilo)- y similares. El término "sulfonilo" se refiere a alquiisulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, a ra I q u i I s u If o n i I o , heteroaralquilsulfonilo, y similares.
El término "amino opcionalmente sustituido) se refiere a un grupo amino primario o secundario, el cual puede ser opcionalmente sustituido por un substituyente tal como acilo, sulfonilo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, carboxicarbonilo, carbamoilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, y similares. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido por 1 a 4 substituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, acilo, alcanoiloxi, amino opcionalmente sustituido, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquiltiono, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe de acuerdo con arilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "aralcanoilo" se refiere a aralquilo-C(O)-. El término "aralquiltio" se refiere a aralquilo-S-. El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo directamente unido a través de un grupo alcoxi. El término "arilsulfonilo" se refiere a arilo-S(0)2-.
El término "ariltio" se refiere a arilo-S-. El término "aroílo" se refiere a arilo-C(O). El término "aroilamino" se refiere a arilo-C(0)-NH-. El término "ariloxicarbonilo" se refiere a arilo-O-C(O)-. El término "heterociclilo o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, como sistema, el cual tiene por lo menos un átomo heterogéneo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un átomo heterogéneo puede tener 1, 2 o 3 átomos heterogéneos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los átomos heterogéneos de nitrógeno y azufre opcionalmente también pueden ser oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un átomo heterogéneo a un átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, pipridinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo, 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos ilustrativos incluyen indolilo, dihidroidolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, decahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, benzodiazepinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]-piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo, dihidroisoindolilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidroixoindol-2-ilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), f ta I azi n i I o y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo, y similares. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos se refieren a grupos heterocíclicos que están sustituidos con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de: (a) alquilo; (b) hidroxi (o hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo (Le. = O); (e) amino opcionalmente sustituido, alquilamino o dialquilamino; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi; (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoilo o sulfonamido; (o) arilo; (p) alquilcarboniloxi; (q) arilcarboniloxi; (r) ariltio; (s) ariloxi; (t) alquiltio; (u) formilo; (v) carbamoilo; (w) aralquilo; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, acilamino, alquilamino, dialquilamino o halógeno. El término "heterociclooxi" denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo, arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirro I i I o , pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazol ilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoqu inolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituido por, por ejemplo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroarilo-S(0)2-. El término "heteroaroílo" se refiere a heteroarilo-C(O)-. El término "heteroaroilamino" se refiere a heteroarilo-C(0)NH-.
El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo unido a través de un grupo alquilo. El término "heteroaralcanoilo" se refiere a heteroaralquilo-C(O)-. El término "heteroaralcanoilamino" se refiere a heteroaralquilo-C(0)NH-. El término "acilo" se refiere a alcanoilo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoilo, heteroaralcanoilo, y similares. El término "acilamino" se refiere a alcanoilamino, aroilamino, heteroaroilamino, aralcanoilamino, heteroaralcanoilamino, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de la presente invención se refieren a sales formadas con bases, principalmente sales catiónicas tales como sales metal alcalino y de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tal como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris(hidroximetil)-metilamonio, y sales con aminoácidos. Similarmente, las sales de adición de ácido, tales como aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido metansulfónico son posibles, siempre que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura. Los derivados de profármaco de cualquier compuesto de la invención son derivados de dichos compuestos que después de la administración liberan al compuesto de origen in vivo a través de algún procedimiento químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco llevado a un pH fisiológico o a través de la acción de enzimas es convertido al compuesto de origen. Los derivados de profármaco ilustrativos son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados de S-acilo y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene el significado definido aquí. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se pueden convertir, a través de solvólisis, bajo condiciones fisiológicas al ácido carboxílico de origen, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres bencílicos, ésteres de alquilo inferior mono o disubstituido tal como los ésteres de co-(am¡no, mono- o dialquilamino inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior), -alquilo inferior, los ásteres de -(alcanoiloxi inferior), alcoxicarbonilo inferior o dialquilaminocarbonilo inferior -alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloximetilo, y similares, convencionalmente usados en la técnica. La presente invención proporciona derivados de sulfamida cíclica, preferiblemente derivados de 1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidina, de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para preparar tales compuestos y métodos para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de PTPase, en particular la actividad de PTP-1B y TC PTP, a través de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser empleados en combinación con ligandos para otras enzimas caracterizadas con una región de unión de fosfotirosina tal como el dominio SH2. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en donde: Q2 es oxígeno; X e Y cada uno son CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado profármaco del mismo. Otros compuestos preferidos son los de la fórmula: en donde: R, es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, alquinilo, alquiltio, heteroaralquilo o heteroaralcoxi, siempre que esté localizado en la posición 2 cuando L3 sea -(CHR)S-, en donde s es cero; o Ri es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxi, o ariloxi, siempre un grupo arilo monocíclico que esté sustituido en la posición para con un nitrógeno en puente con metileno o etileno conteniendo un heterociclo, no constituya parte de R, cuando: (i) Ri está localizado en la posición 2 y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; y (ii) X e Y son cada uno CH; y R2 es hidrógeno; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5 en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; Li es un enlace individual; o es carbono, que combinado junto con R2 y los átomos de carbono .a los cuales L¾ y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, fusionado, siempre que l_i y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o Li es CH o nitrógeno, el cual tomado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede ser interrumpido con 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o L-! es CH, oxígeno, azufre o nitrógeno, y L2 es carbono, el cual combinado junto con l_i , R2 y los átomos de carbono a los cuales l_i y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, siempre que l_i y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o L-i es -CH2-, oxígeno, azufre, o -NR6- y L2 es CH que tomados junto con l_i , R2 y los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionados, el cual puede ser interrumpido con uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde: 6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; l_2 es -(CHR7)n-, en donde: R7 es hidrógeno; n es cero o un entero de 1 o 2; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CH R8)r- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o acilo; m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Q, es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, siempre que: (i) no sea 2-feniloxazol-4-ilo, cuando: Rt y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L-! es un enlace individual localizado en la posición 4; l_2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L-3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8),-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero y r es 2; o (ii) Q no es hidrógeno cuando Ri y R2 son hidrógeno; X e Y cada uno son CH; L, es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde R es hidrógeno y s es 1; y Z es (CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)Ri0, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde 4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; R10 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; o QT es un radical de la fórmula: W, / u,— V, en donde: W1 es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; R11 es hidrógeno, alquilo o arilo; UT es -C(O)-, -S(0)2- o .-(CH2)-, en donde r es como se definió para Z; V-i es hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o Vi es -NR4bR5b, en donde R4b y R5b son como se definieron para R4 y R5 siempre que: (i) l_2 sea -(CHR7)n- en donde n es un entero de 1 a 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Qi es un radical de la fórmula: W2 / — C — R 11 \ U2— V2 en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; R1( es hidrógeno, alquilo o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -N R4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b o -NR4 S(0)2R5b, en donde R4b y R4c son como definieron para R4, y R5b tiene el significado definido para R5 siempre que: (i) L2 sea -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o es un radical de la fórmula: W3 / — C — R 11 \ u3— v3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5, R,i es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo; o R 2 es -NR4cRb- en donde R4c y R5b son como se definieron para R4 y R5> siempre que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (ii) Z es -(CHR8)m, en donde m es cero; l_3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno; s es cero o un entero de 1 a 3; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula IA de la fórmula: en donde: es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquiltio, aralquilo, aralcoxi, ariloxi, heteroaralquilo o heteroaralcoxi; o n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o acilo; m y r son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde R4a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; s es cero o un entero de 1 o 2; Q3 es O, S o -NR6a-, en donde: R6a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula IA de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido', alquiltio, aralquilo, aralcoxi, ariloxi, heteroaralquilo o heteroaralcoxi; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alq u i lo. opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o acilo; m y r son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Q-i es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)ORi0 o -S(O)qRi0, en donde: R4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; s es cero o un entero de 1 o 2; Q3 es O, S o -NR6a-, en donde: R6a es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; q un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula IA, en donde: R2 es hidrógeno; L-\ es un enlace individual; L2 es -(CH2)n-, en donde n es cero o un entero de 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. Además se prefieren los compuestos de la fórmula IA de la fórmula: en donde: R-i es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trif I uorometi lo o alquiltio, siempre que R-\ esté localizado en la posición 2 cuando s sea cero; o Ri es alquilo opcionalmente substituido, aralquilo, aralcoxi, o ariloxi, siempre un grupo acifo monocíclico, que esté substituido en la posición para con un nitrógeno en puente con metileno o etileno conteniendo un heterociclo, no constituya parte de R.^ cuando: (i) R! está localizado en la posición 2 y s es cero; y (¡i) X e Y son cada uno CH; y n es cero o un entero de 1 a 2; s es cero o 1 ; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalq uilo, arilo, heteroarilo o acilo; m y r son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que: (i) Q-i no sea 2-feniloxazol-4-ilo, cuando: Ri sea hidrógeno; X e Y son cada uno CH; n sea cero; s sea cero; y Z sea -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 sea hidrógeno, m es cero y r es 2; o (ii) no sea hidrógeno cuando: R1 sea hidrógeno; X e Y sean cada uno son CH; n sea cero; s sea 1 ; Z es (CHR8)m-, en donde m sea cero; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)pR10, en donde: R4a y sa sean independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquiio, arilo, heterocíclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 sea alquilo opcionalmente substituido, cicloalquiio, arilo, heterocíclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q sea un entero de 1 o 2; o sea un radical de la fórmula: — C— R \ en donde: Wi es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; es -C(O)- o -(CH2)r-, en donde r es como se definió para Z; V-, es hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo; o Vi es -NR4bR5b. en donde R4b y Rs son como se definieron para R4a y R5b siempre que: (i) n sea un entero de 1 a 2; y (i¡) Z sea -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q es un radical de la fórmula: W2 / -C- „ \ u2— v2 en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R es hidrógeno, alquilo o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -N R4 C(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b o -NR4bS(0)2R5b, en donde R4b y R c son como definieron para R4a, y R5b tiene el significado definido para R5a, siempre que: (i) n sea un entero de 1 o 2; y (¡i) Z sea -(CHRs)m-, en donde m es cero; o Qi es un radical de la fórmula: W3 / — C — R i \ u3— v3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R 4a y sa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; 4 Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)r-, en donde r es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4a; 12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi o cicloalquilo; o R12 es -NR4cRb, en donde R4c es como se definió para R4a y R5b tiene el significado definido para R5a, siempre que: (i) n sea un entero de 1 o 2; y (ii) Z sea -(CHR8)m, en donde m es cero; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. Se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde: -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren de la fórmula ID, en donde: R-, es bromo; X e Y son cada uno CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde: n es cero; s es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(0)Rio, -C(O)ORi0 o -S(O)qR10, en donde: R4a y Rea son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q sea un entero de 1 o 2; o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
También se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde: n es un entero de 1 o 2; Z es -(CH R2)m- , -(CH2)mO(CH 2)r- o -(CH2)mS(CH2)r-, en donde: m es cero; r es cero o 1 ; Q i es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde : n es un entero de 1 o 2; Z es -(C H2)m N R9(CH2)r-, en donde: R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o acilo; m es cero; r es cero o 1 ; es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o Q1 es -C(0)N R4aR5a , -C(O) Ri 0, -C(O)O R10 o -S(O )qR10, en donde: R4a y F¾5a son independientemente hidrógeno, alquilo ópcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R-?? es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde: n es un entero de 1 o 2; Z es -(CH2)m-. en donde m es cero; Q, es un radical de la fórmula: — C— R„ en donde: W es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; Ui es -C(O)- o -(CH2)r-, en donde r es cero; Vi es arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde: n es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Qi es un radical de la fórmula: W2 / — C— R„ \ u2— v2 en donde: W2 es -C(0)R3a en donde R3a es -NR4aR5a-, y R a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicioalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R T ! es hidrógeno; U2 es -(CH2)P-, en donde, p es cero; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, - R4bC(0)NR4c 5b o -N R bS(0)2R5b, en donde R4b y R4c son como definieron para R4, y R5 tiene el significado definido para R5a; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. También se prefieren los compuestos de la fórmula ID, en donde: n es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Qi es un radical de la fórmula: W3 / -C-R„ \ U3— V3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es -NR4aR5a, y R4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralq ui lo; Rn es hidrógeno; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)Ri2, en donde R4h es como se definió para R4a; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente substituido o alcoxi; o R12 es -NR4cR5b, en donde R4c y 5b son como se definieron para R a y R5a; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. Las modalidades particulares de la invención son los compuestos de la fórmula I de los ejemplos de trabajo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. Los compuestos de la invención que dependen de la naturaleza de los substituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos, los diaestereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes están abarcados en la presente invención. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, ciclizando los compuestos de la fórmula: (II) en donde Pg es un grupo N-protector apropiado tal como 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo o 2-trimetilsililetilo; y R15 es hidrógeno para proporcionar los compuestos de la fórmula: en donde Pg tiene el significado dado anteriormente, a través del tratamiento con un agente de acoplamiento tal como diisopropil carbodiimida (DIC) o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) en presencia de una base tal como trietilamina (TEA) o N-metil-morfolina (NMM) en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), N,N-d¡metilformamida (DMF) o diclorometano (CH2CI2). La reacción puede ser realizada en presencia de un aditivo tal como hidroxibenzotriazol (HOBt). Los compuestos de la fórmula II, en donde R15 es un grupo alquilo tal como metilo, etilo o t-butilo o similares pueden ser obtenidos análogamente a un procedimiento de literatura descrito por Ducry, L.; Reinelt, S.; Séller, P.; Diederich, F. Hevetica Chimica. Acta 1999, 82, 2432-47. Los compuestos de la fórmula II, en donde R 5 es un grupo alquilo como se definió anteriormente y pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula II, en donde R15 es hidrógeno de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los compuestos de la fórmula II, en donde R15 es metilo o etilo pueden ser tratados con una base acuosa tal como hidróxido de sodio o de potasio en un solvente orgánico tal como THF, 1 ,4-dioxano, metanol (MeOH) o etanol (EtOH) para dar los compuestos de la fórmula II, en donde R 5 es hidrógeno, o compuestos de la fórmula II en donde R15 es T-butilo pueden ser tratados con un ácido tal como ácido clorhídrico (HCI) o ácido trífluoroacético (TFA) en un solvente orgánico tal como CH2CI2 o acetato de etilo (EtOAc) para dar los compuestos de la fórmula II, en donde R-|5 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula III, en donde Pg tiene el significado definido aquí después pueden ser condensados con una variedad de alcoholes de la fórmula: en donde L3 es -(CHR)S- en donde s es un entero de 1 a 3; L,, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; R , R2', Z' y Q representan R1 f R2, Z y Qi como se define aquí; o Ri', R2', Z' y Q/ son grupos que se convierten a R,, R2, Z y Q(, respectivamente, bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de reactivos tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un solvente orgánico, tal como THF para formar compuestos de la fórmula: en donde L3 es -(CHR)S-, en donde s es un entero de 1 a 3; Pg, L,, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R^, R2', Z' y Qi' representan R,, R2, Z y Q, como se define aquí; o R , R2\ Z' y Q son grupos que se convierten a R, , R2, Z y Q,, respectivamente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula V, en donde L3 es -(CHR)S-, en donde s es un entero de 1 a 3; Pg, L,, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y Ri', R2', Z' y Qi' representan RL R2, Z y Qi como se define aquí; o R , R2', Z' y Q son grupos que se convierten a Ri, R2, Z y Q,, respectivamente, pueden ser obtenidos comenzando un compuesto de la fórmula III, en donde Pg tiene el significado definido aquí con un agente de alquilación de la fórmula: en donde L3 es -(CHR)S-, en donde s es un entero de 1 a 3; Lg^ representa un grupo saliente, tal como un halogenuro o un sulfonato, especialmente bromo, cloro, metansulfonato o trifluorometansulfonato; Pg, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R , R2', Z' y Q representan R f R2, Z y Q, como se define aquí; o R2', Z' y C son grupos que se convierten a R,, R2, Z y Qi, en presencia de una base tal como 1,8-diazadiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU) en un solvente inerte tal como CH2CI2, THF o DMF para dar los compuestos de la fórmula V. Los compuestos de la fórmula III, en donde Pg tiene el significado definido aquí, también pueden ser acoplados con una variedad de ácidos borónicos de la fórmula: en donde Lt, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R^, R2', Z' y representan ,, R2, Z y Q, como se define aquí; o R^, R2', Z' y Qi' son grupos que se convierten a Ri, R2, Z y Q,, respectivamente, en presencia de un catalizador de cobre tal como acetato de cobre (II) y una base tal como carbonato de cesio (II) (Ce2C03) o TEA en un solvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano o CH2CI2 para dar los compuestos de la fórmula V, en donde L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Pg, !_·,, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R , R2', Z' y Q representan R1t R2, Z y Q-i como se define aquí; o R-i', R2', Z' y Q-,' son grupos que se convierten a R,, R2, Z y respectivamente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula V en donde L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Pg, L,, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R , R2', Z' y Q representan R^ R2, Z y Qi como se define aquí; o R ', R2', Z' y son grupos que se convierten a Ri, R2, Z y Q respectivamente, pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III, en donde Pg tiene el significado definido aquí, con un compuesto de la fórmula: (Vlb) en donde Lg2 representa un grupo saliente tal como halogenuro o trifluorometansulfonato, preferiblemente flúor o cloro; L,, L2, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R^, R2\ Z' y Qi' representan Rt, R2, Z y Qi como se define aquí; o R , R2', Z' y son grupos que se convierten a Ri, R2, Z y Q,, respectivamente, utilizando condiciones bien conocidas en la técnica o utilizando métodos descritos aquí o sus modificaciones, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IV primero puede ser tratado con una base tal como Ce2C03, o sodio, litio o bis(trimetilsilil)amida de potasio en un solvente orgánico inerte tal como THF o 1,4-dioxano seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula VIb a una temperatura que varía de temperatura ambiente (RT) a 110°C. Los compuestos de la fórmula V, en donde Pg, L,, L2, L3, X e Y tienen los significados definidos aquí; y R-?', R2', Z' y representan Ri, R2, Z y Qi como se define aquí; o R/, R2', Z' y Q son grupos que se convierten a R^ R2, Z y Q1t respectivamente, pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula: a través de la remoción del grupo N-protector de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, en particular cuando Pg es 4-metoxibencilo o un grupo 2,4-dimetoxibencilo utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón en un solvente orgánico polar tal como MeOH o EtOAc, o a través del tratamiento con un ácido tal como TFA en un solvente orgánico tal como CH2CI2, preferiblemente en presencia de un aditivo tal como t-butildimetilsilano o trieti Isila no, o en particular cuando Pg es un grupo 2-trimetilsililetilo utilizando un reactivo de fluoruro tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio en un solvente orgánico tal como THF o 1,4-dioxano. Además, los compuestos de la fórmula , en donde L,, L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; y R , R2\ Z' y QV representan R,, R2, Z y Q, como se define aquí; o R , R2', Z' y QV son grupos que se convierten a R,, R2, Z y Q,, respectivamente, pueden ser preparados condensando compuestos de la fórmula: en donde R15 es un grupo alquilo como se define aquí; y L-,, L2, L3 X, Y, RT, Z' y Qi' tienen los significados definidos para la fórmula , con un análogo de cloruro de sulfamoilo de la fórmula: CIS(0)2NHR16 (VIII) en donde R16 es hidrógeno o alcoxicarbonilo tal como t-butoxicarbonilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo, en presencia de una base tal como TEA o NMM en un solvente orgánico tal como acetonitrilo (MeCN), CH2CI2 o THF para formar compuestos de la fórmula: en donde R15, Ri6, L,, L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; y R , R2\ Z' y representan R,, R2, Z y como se define aquí; o R-i', R2', Z' y son grupos que se convierten a R-?, R2, Z y Qi, respectivamente. Los compuestos de la fórmula VIII, en donde R16 es alcoxicarbonilo pueden ser obtenidos haciendo reaccionar isocianato de clorosulfonilo con el alcohol apropiado en un solvente orgánico tal como MeCN, CH2CI2 o THF. Los compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados utilizando métodos bien conocidos en la técnica o de acuerdo con métodos descritos aquí o sus modificaciones, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por Tour Fukuyama y otros, Tet. Lett. 1997, 38(33), 5831-34; o haciendo reaccionar aminas de la fórmula: en donde L1f L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; y Ri'. ', Z' y Q/ representan Ri, R2, Z y Q( como se define aquí; o R , R2\ Z' y O son grupos que se convierten a Ri, R2, Z y Q(, respectivamente, con un acetato de la fórmula: en donde Lg-? y R 5 tienen los significados definidos aquí, en presencia de una base tal como TEA o NMM en un solvente inerte tal como THF o 1,4-dioxano. Las aminas de la fórmula X pueden ser obtenidas de acuerdo con métodos bien definidos en el campo, por ejemplo, como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de PCT WO/9946236, WO/9946244, WO/9946268 , WO/0119830, WO/0119831, WO/0204458 y WO/0204459, o utilizando los métodos descritos aquí en la sección de ejemplos, o sus modificaciones. Los compuestos de la fórmula IX, en donde R15, L,, L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; y Ri', R2', Z' y QV representan Ri, R2, Z y Q, como se define aquí; o R^, R2', Z' y son grupos que se convierten a R t R2, Z y Q,, respectivamente; y R16 es alcoxicarbonilo, pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula IX, en donde R16 es hidrógeno de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, o utilizando métodos descritos aquí, o sus modificaciones, por ejemplo, los compuestos de la fórmula IX en donde Rí6 es t-butoxicarbonilo pueden ser tratados con un ácido tal como TFA, neto o en un solvente orgánico tal como CH2CI2, o con los compuestos de la fórmula IX en donde R16 es.2-trimetilsililetoxicarbonilo, pueden ser preparados con un reactivo de flúor tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio en un solvente orgánico tal como THF o 1,4-dioxano para dar los compuestos de la fórmula IX, en donde R16 es hidrógeno.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula IX en donde R15, LL L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; R, ', R2', Z' y Qt' representan R,, R2, Z y Q, como se define aquí; o R,', R2', Z' y Qi' son grupos que se convierten a Ri, R2, Z y Q,, respectivamente; y R16 es hidrógeno, pueden ser obtenidos condensando primero las aminas de la fórmula X con sulfamida en una solución acuosa y en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio (NaHC03) a una temperatura elevada, preferiblemente al punto de ebullición de la solución para dar compuestos de la fórmula: en donde L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; y R†', R2', Z' y Qi' representan R,, R2, Z y Q, como se define aquí; o R^, R2', Z' y Q-i' son grupos que se convierten a R,, R2, Z y Qi, respectivamente. El compuesto de la fórmula XII después puede ser convertido al compuesto de la fórmula IX, en donde R16 es hidrógeno a través de la reacción con acetatos de la fórmula XI en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente inerte tal como THF o DMF. Los compuestos de la fórmula IX, en donde R15, R6, L|, L2, L3 X e Y tienen los significados definidos aquí; y Ri', R2\ Z' y Q representan R1 f R2> Z y Qi como se define aquí; o R,', R2', Z' y Q son grupos que se convierten a R,, R2, Z y Qi, respectivamente, pueden ser ciclizados para formar compuestos . de la fórmula G utilizando métodos y condiciones bien conocidos en el campo, o como se ilustra aquí en los ejemplos, o sus modificaciones. En una modalidad particular de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema I.
ESQUEMA I Los compuestos de la fórmula XIII, en donde R,, R2 y l_3 tienen los significados definidos aquí, pueden hacerse reaccionar con alcoholes de la fórmula Pg-OH, en donde Pg es un grupo N-protector como se define aquí, bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo y un solvente orgánico tal como THF, para dar los compuestos de la fórmula XIV. Alternativamente, los compuestos de la fórmula XIII pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula XIV a través del tratamiento con un agente de alquilación de la fórmula Pg-Lg-i , en donde Pg y Lg-i tienen los significados definidos aquí, en presencia de una base, tal como DBU, en un solvente inerte tal como CHZCI2, THF o DMF. La reacción subsecuente entre los compuestos de la fórmula XIV y el reactivo de zinc orgánico XV puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio (0) tal como acetato de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) y un ligando de fosfina tal como tritolilfosfina en un solvente orgánico tal como DMF para formar los compuestos de la fórmula XVI. Los compuestos de la fórmula XVI pueden ser tratados con un ácido tal como DMF para remover el grupo protector t-butoxicarbonilo. Las aminas resultantes, o sus sales de adición de ácido, después se hacen reaccionar con un agente de N-derivatización , tal como un derivado activado de un ácido carboxílico, un cloroformiato, un isocianato o un cloruro de sulfonilo, en presencia de una base tal como TEA, düsopropiletilamina o NMM en un solvente inerte tal como MeCN, CH2CI2, DMF o THF para obtener los compuestos de la fórmula XVII, en donde R17 es -C(0)R5b, -C(0)OR5b, -C(0)NR4bR5b o -S(0)2R5b, respectivamente, y R4c y sb tienen los significados definidos aquí. El éster bencílico después puede ser removido, por ejemplo, a través de hidrogenación catalítica, para dar ácidos carboxílicos de la fórmula XVIIl. El acoplamiento de un derivado activado de un ácido carboxílico de la fórmula XVIIl con aminas de la fórmula NHR4aR5a produce amidas de la fórmula XIX, en donde R4a y Rsa tienen los significados definidos aquí. Finalmente, el tratamiento con TFA proporciona los compuestos de la fórmula I". En los procedimientos citados aquí, los derivados activados de ácidos carboxílicos, por ejemplo, aquellos de la fórmula XVIIl incluyen cloruros de ácido, bromuros y fluoruros, anhídridos mixtos, ésteres de alquilo inferior, y sus ésteres activados,, y aductos formados con agentes de acoplamiento tales como EDCI, DIC, tetrafluoroborato de 1 ,2-dihídro-2-oxo-1 -piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y similares. Los anhídridos mixtos preferiblemente son tales como ácido piválico, o hemlésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tales como análogo de etilo o isobutilo. Los ésteres activados incluyen, por ejemplo, ésteres de succinimido, ftalamido o 4-n¡trofenilo. La re-acción de un derivado activado de u n ácido carboxílico, por ejemplo, aquellos de la fórmula XVIIl con una amina se puede realizar en presencia de una base tal como TEA, diisopropiletilamina o NMM en un solvente inerte tal como CH2CI2, DMF o THF. Los ácidos carboxílicos, por ejemplo, aquellos de la fórmula XVIIl, pueden ser convertidos a sus derivados activados utilizando los métodos descritos aquí o sus modificaciones, o utilizando métodos bien conocidos en la técnica. En otra modalidad de la invención, se pueden preparar compuestos de la fórmula I como se ilustra en el Esquema II.
ESQUEMA II En otra modalidad más de la invención, se pueden preparar compuestos de la fórmula I como se ilustra en el Esquema III.
ESQUEMA XXII XXIII XXIV XXV XXVI Los compuestos de la fórmula XXII pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula XXIII a través del tratamiento con un agente de bromación, por ejemplo ácido dibromo-isocianúrico, en un solvente orgánico tal como THF o 1,4-dioxano. Los compuestos de la fórmula XXIII después se pueden hacer reaccionar con un alcohol de la fórmula Pg-OH, en donde Pg es un grupo N-protector adecuado tal como se define aquí, bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un solvente orgánico tal como THF, para dar los compuestos de la fórmula XIV. Alternativamente, los compuestos de la fórmula XXIII pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula XXIV a través del tratamiento con un agente de alquilación de la fórmula Pg-Lg,, en donde Pg tienen los significados definidos aquí y Lg-i representa un grupo saliente tal como se define aquí, en presencia de una base, tal como DBU, en un solvente inerte tal como CH2CI2, THF o DMF. La reacción subsecuente con gas monóxido de carbono (CO) en presencia de un catalizador de paladio, tal como cloruro de bis(trifenílfosf ina) paladio (II) y una base tal como NaHC03 en un solvente orgánico tal como DMF, seguido por un tratamiento con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, o cianoborohidruro de sodio en un solvente inerte tal como THF ofrecen alcoholes de la fórmula XXV. Los compuestos de la fórmula XXV pueden ser convertidos a los compuestos de la fórmula XXVI, en donde Lg' representa un grupo saliente como se define aquí para Lg-?, utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula XXVI pueden hacerse reaccionar con tioles de la fórmula Q1-(CH2)r-SH, en donde r es, por ejemplo, cero o 1, y Q es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, en presencia de una base tal como Ce C03 en un solvente orgánico tal como DMF. Los sulfuros resultantes después pueden ser desprotegidos a través de tratamiento con ácido tal como TFA para dar los compuestos de la fórmula G". En los compuestos de partida e intermediarios que son convertidos a los compuestos de la invención en la forma descrita aquí, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, tiol, carboxílo e hidroxi, opcionalmente están protegidos a través de grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo protegidos son aquellos que pueden ser convertidos bajo condiciones moderadas a grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxilo libres sin la estructura molecular siendo destruida o que se presenten otras reacciones laterales no deseadas. El propósito de introducir grupos protectores es el de proteger a los grupos funcionales de reacciones indeseadas con componentes de reacciones bajo las condiciones utilizadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y selección de grupos protectores para una reacción particular es conocida por aquellos expertos en la técnica y depende la naturaleza del grupo funcional que será protegido (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y estabilidad de la molécula de la cual el substituyente es una parte y las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones y su introducción y remoción se describen en, por ejemplo, McOmie, "Protective Groups in Organic Chemístry", Plenium Press, London, New York (1973); y Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999). Las reacciones antes mencionadas se realizan de acuerdo con métodos estándares, en presencia o ausencia de un diluyente, preferiblemente tal como inerte a los reactivos y son solventes de los mismos, de catalizadores, de condensación u otros agentes respectivamente y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, temperatura ambiente o temperaturas elevadas (de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados) y a presión atmosférica y súper-atmosférica. Los solventes preferidos, catalizadores y condiciones de reacción preferidas se establecen en los ejemplos ilustrativos anexos. La invención además incluye cualquier variante de los procedimientos de la presente, en donde un producto intermediario que se puede obtener en cualquier etapa del mismo se utiliza como material de partida y se realizan los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en donde los componentes de reacción son utilizados en la forma de sus sales o antípodos ópticamente puros. Los compuestos de la invención y los intermediarios también pueden ser convertidos entre si de acuerdo con métodos generalmente conocidos per se. La invención además se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos, intermediarios y procedimientos para su fabricación . Dependiendo de la elección de los materiales de partida y métodos, los nuevos compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o sus mezclas, por ejemplo, como isómeros geométricos substancialmente puros (cis o trans), isómeros ópticos (antípodos), racematos, o sus mezclas. Los isómeros posibles antes mencionados o sus mezclas están dentro del alcance de esta invención. Cualquiera de las mezclas resultantes de isómeros puede ser separada con base en las diferencias físico-químicas de los constituyentes, a los isómeros geométricos u ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, a través de cromatografía y/o cristalización fraccional. Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermediarios puede ser resuelto a los antípodos ópticos a través de métodos conocidos, por ejemplo, a través de separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activo, y liberando el ácido ópticamente activo o compuesto básico. Los intermediarios de ácido carboxílico de esta manera pueden ser resueltos a sus antípodos ópticos, por ejemplo, a través de cristalización fraccional de sales de d- o I - ( a I f a -metilbencilamina, cincoridina, cinconina, quinina, quinidina, afedrina, dehidroabietilamina, brucina o estricinina). Los productos racémicos también pueden ser resueltos a través de cromatografía quiral, por ejemplo, a través de cromatografía de líquido de alta presión utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal del mismo si están presentes grupos formadores de sal o como sus derivados de profármaco. El grupo NH de la porción 1 , 1 -dioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona, puede ser convertido en las sales con bases farmacéuticamente aceptables. Se pueden formar sales utilizando métodos convencionales, ventajosamente en presencia de un solvente hetero o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, las sales pueden ser precipitadas con éteres, por ejemplo, éter dietílico. Las sales resultantes pueden ser convertidas a los compuestos libres a través del tratamiento con ácidos. Estas y otras sales también pueden ser utilizadas para la purificación de los compuestos obtenidos. Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos pueden ser convertidos a las sales de adición de ácido, en especial sales farmacéuticamente aceptables. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres, los derivados de profármaco y los compuestos en la forma de sus sales, cualquier compuesto es denominado en este contexto, un derivado de profármaco y una sal correspondiente también están destinados, siempre que sea posible o sea apropiado de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyen el hombre, para inhibir fosfatasas de proteína de tirosina y para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de PTPase, en particular, la actividad de PTP-1B y TC PTP. Dichas condiciones incluyen resistencia a insulina asociada con obesidad, intolerancia a glucosa, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños. Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en el tratamiento, prevención o control de un número de condiciones que acompañan la diabetes de tipo 2, incluyendo hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de célula adiposa y carcinomas tales como liposarcoma, dislipidemia y otros trastornos en donde está indicada la resistencia a insulina. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados para tratar o prevenir cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucran inflamación y el sistema inmune. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos farmacológicamente activos de la invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo, junto con o en mezcla con excipientes o vehículos . adecuados para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con, (a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; (b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o glicol polietilénico; para tabletas también (c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona; si se desea (d) agentes de desintegración, por ejemplo, almidones, agar, ácido alginico y su sal de sodio, o mezclas efervescentes; yo (e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables preferiblemente son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios ventajosamente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener auxiliares, tales como agentes conservadores, de estabilización, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores de pH. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0.1 a 75%, de preferencia alrededor de 1 a 50%, del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos ventajosos incluyen solventes farmacológicamente aceptables que se pueden absorber para ayudar a pasar a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera dé control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se definió anteriormente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica efectiva según reportado en la técnica. Dichos agentes terapéuticos incluyen insulina, derivados de insulina y miméticos, secretagogues de insulina, tales como las sulfonil ureas, por ejemplo, Glipizide y Amanyl, ligandos de receptor de sulfonilurea insulunotrópico tales como neglitinidas, por el ejemplo, nateglinida y repaglinida, ligandos de PPara y/o PPARy, biguanidas tales como metformina, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de alfa-glucosidasa tales como ascarbosa, ¡nhibodores de glicogen-fosforilaza, GLP-1, análogos de GLP-1 tales como exdendin-4 y miméticos de GLP-1, e inhibidores de DPP-IV. De esta manera, los métodos de tratamiento o prevención descritos aquí además pueden incluir administrar a mamíferos un segundo compuesto diabético en una cantidad efectiva para tratar o prevenir diabetes. Similarmente, los métodos de tratamiento de diabetes pueden incluir la administración de un inhibidor de biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de reductasa HMG-Coa tal como lovastatina, pitavastatina, cinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastati na , atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina, un inhibidor de cintasa de escualeno o ligandos FX 52 y LXR, colestiramina, fibratos, ácido nicótico, y aspirina, en una cantidad efectiva para mejorar el perfil de lípidos. La combinación de un agente de reducción de colesterol, agente anti-hipertensor o agente antiobesidad con inhibidor de PTPase, en particular un inhibidor de PTP-1B, también puede ser benéfico en el tratamiento o prevención de aterosclerosis, hipertensión, obesidad y otras condiciones que por lo regular están asociadas con diabetes de tipo 2. Un compuesto de la presente invención puede ser administrado ya sea simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea en forma separada a través de la misma ruta o de una ruta diferente de administración o junto con la misma formulación farmacéutica. Una dosis unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener de entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, ventajosamente de entre aproximadamente 5 mg a 500 mg del ingrediente activo. La dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I depende de la especie del animal de sangre caliente (mamífero), el peso del cuerpo, la edad y condición del individuo, la forma de administración, y el compuesto involucrado. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de PTPase, en particular, PTP-1B y TCP PTP, y de esta manera pueden ser empleados para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de PTPase, en particular con la actividad de PTP-1B y TC PTP, como se describe aquí, por ejemplo, resistencia a insulina asociada con obesidad, intolerancia a glucosa, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de los vasos sanguíneos grandes y pequeños, y condiciones que acompañan la diabetes de tipo 2, incluyendo hi perlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, tumores de célula adiposa y carcinomas tales como liposarcoma, dislipidemia, y otros trastornos en donde la resistencia a insulina es un componente. Además, los , compuestos de esta invención pueden ser empleados para tratar o prevenir cáncer, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades que involucran inflamación y el sistema inmune. Las propiedades citadas anteriormente se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos, tejidos aislados y preparaciones de los mismos. Dichos compuestos pueden ser aplicados in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteral, parenteral, ventajosamente en forma intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosis in vitro puede variar de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molares y 10"9 molares. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la ruta de administración, de entre aproximadamente 1 y 500 mg/kg, de preferencia de entre aproximadamente 5 y 100 mg/kg. La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención se puede determinar a través de los siguientes métodos o a través de los siguientes métodos bien descritos en la técnica (por ejemplo, Peters G., y otros, J. Biol. Chem., 2000, 275, 18201-09). Por ejemplo, la actividad inhibidora de PTP-1B in vitro puede ser determinada como sigue: La valoración de la actividad de PTP-1B humana (hPTP-1B) en presencia de varios agentes se determina la cantidad de fosfato inorgánico liberado de un substrato de fosfopéptido utilizando un formato de placa de microtitulación de 96 cavidades. El ensayo (100 µ) se realizó en un regulador de pH de ensayo compuesto de 50 mM TRIS (pH 7.5), 50 mM NaCI, 3 mM DTT a temperatura ambiente. El ensayo típicamente se realiza en presencia de sulfóxido de dimetilo al 0.4% (DMSO). Sin embargo, se utilizan concentraciones tan altas • como 10% con ciertos compuestos pobremente solubles. Se inicia una reacción típica a través de la adición de 0.4 pmoles de hPTP-1B (aminoácidos 1-411) a cavidades que contienen regulador de pH de ensayo, 3 mmoles del substrato de fosfopéptido sintético (GNGDpYMPMSPKS), y el compuesto de prueba. Después de 10 minutos, se agregaron para terminar la reacción de 180 µ? de reactivo de verde Malachite (0.88 mM de verde malachita, 8.2 mM de molibdato de amonio, 1 N HGI acuoso, y Tritón X-100 al 0.01%). El fosfato inorgánico, un producto de la reacción enzimática, se cuantif icó después de 15 minutos como el color verde que resulta de la formación de complejo con el reactivo de Malachite y se determinó como A620 utilizando un espectrofotómetro Molecular Devices (Sunnyvale, CA) SpectraMAX Plus. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO al 100% (Sigma, D-8779) y se diluyeron en DMSO. La actividad se definió como el cambio neto en absorbancia que resulta de la actividad del hPTP-1 B(1.41 no inhibido menos aquella de un tubo con hPTP- 1 BM .41 inactivado con ácido. El hPTP-1 B[i-4ii] se clonó a través de PCR a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo (Clontech) y se insertó en un vector de pET 19-b (Novagen) y el sitio de restricción Neo 1. Se transformó la cepa de E. coli BL21 (DE3) con este clon y se almacenó como un cultivo de abastecimiento el glicerol al 20% a -80°C. Para la producción de enzima, se inoculó un cultivo de abastecimiento en LB/Amp y se desarrolló a 38°C. La expresión de PTP-1B se inició a través de la inducción de 1 mM de IPTG después de que el cultivo alcanzó OD6oo = 0.6. Después de 4 horas, la pella bacteriana se recogió a través de centrifugación. Las células se volvieron a suspender en 70 mi de regulador de pH de lisis (50 mM Tris, 100 mM NaCI, 5 mM DTT, 0.1% Tritón X-100, pH 7.6), se incubó sobre hielo durante 30 minutos, después se le aplicó sonido (ráfagas de 4 x 10 segundos a toda potencia). El lisato se centrifugo a 100,000 x g durante 60 minutos y el sobrenadante se intercambió por regulador de pH y se purificó en una columna de intercambio de catión POROS 20SP seguido por una columna de intercambio de anión Source 30Q (Pharmacia), utilizando elusiones de gradiente lineal de NaCI. La enzima se combinó, se ajustó a 1 mg/ml y se congeló a -80°C. La unión competitiva al sitio activo de la enzima puede ser determinada como sigue: Se detectó la unión de ligando adquiriendo espectros de 1H-15N HSQC en 250 µ? de 0.15 mM de PTP-1 B[i .298], en presencia y en ausencia del compuesto agregado (1-2 mM). La unión se determinó a través de la observación de cambios de desplazamiento químicos de 15N- o 1H-amida en espectros de HSQC bidimensionales después de la adición de un compuesto a la proteína marcada con 15N. Debido a la edición espectral de 15N, no se observó ninguna señal a partir del ligando, solamente señales de proteína. De esta manera, la unión pudo ser detectada a altas concentraciones del compuesto. Los compuestos que ocasionaron un patrón de cambios de desplazamiento químico similares a los cambios vistos en aglutinantes de sito activo conocidos, se consideran como positivos.
Todas la proteínas se expresaron en plásmidos conteniendo E. coli BL21 (TE3) utilizando vectores pET19b (Novagen). Uniformemente, se produjo PTP-1Bi_298 marcado con 15N a través del desarrollo de bacterias en un medio mínimo conteniendo cloruro de amonio marcado con 15N. Todos los pasos de purificación se realizaron a 4°C. Se descongelaron brevemente células (alrededor de 15 g) a 37°C y se volvieron a suspender en 50 mi de regulador de pH de lisis conteniendo 50 mM Tris-HCI, 150 mM NaCI, 5 mM DTT, pH 8.0 conteniendo una tableta de cóctel de proteasa completo (libre de EDT) (Boehringer Mannheim), 100 µ? de PMSF y 100 pg/ml de DNase I. Las células se Usaron a través de aplicación de sonido. La pella se recogió a 35,000 xg, se volvió a suspender en 25 mi de regulador de pH de llsis utilizando un Polytron y se recogió como antes. Los dos sobrenadantes se combinaron y se centrifugaron durante 30 minutos a 100,000 xg. Se utilizó d i af i Itración usando una membrana de MWCO de 10 kD para el intercambio de regulador de pH de la proteína y reducir la concentración de NaCI antes de la cromatografía de intercambio de catión. El regulador de pH de diafiltración contuvo 50 mM MES, 75 mM NaCI, 5 mM DTT, pH 6.5 Después, el sobrenadante soluble se cargó en una columna de POROS 20 SP (1 x 10 cm) equilibrada con regulador de pH de intercambio de catión (50 mM MES y 75 mM de NaCI, pH 6.5) a una velocidad de 20 ml/minuto. La proteína se eluyó a partir de la columna utilizando un gradiente de sal lineal (75-500 mM NaCI en 25 CV). Se identificaron fracciones conteniendo PTP-1B's y se combinaron de acuerdo con los análisis de SDS-PAGE. Además, se purificó PTP-1B-I .298 a través de cromatografía de intercambio de anión utilizando una columna de POROS 20 HQ (1 x 10 cm). La combinación de la cromatografía de Intercambio de catión se concentró y el regulador de pH se intercambió con 50 mM de Tris-HCI, pH 7.5 conteniendo 75 mM de NaCI y 5 mM de DTT. La proteína se cargó en una columna a 20 ml/minuto y se eluyó utilizando un gradiente lineal de NaCI (75-500 mM en 25 CV). La purificación final se realizó utilizando Sephacryl S-100 HR (Pharmacia) (.50 mM HEPES, 100 NaCI, 3 mM DTT, pH 7.5). Las muestras de NMR están compuestas de PTP-1 BL298 marcado uniformemente con 15N (0.15 mM) e inhibidor (1-2 mM) en un regulador de pH de 10%D2O/90%H2O Bis-Tris-d19 (50 mM, pH = 6.5), como solución, conteniendo NaCI (50 mM), DL-1, 4-ditiotreitol-d10 (5 mM) y azida de sodio (0.02%). Los espectros de 1H-15N HSQC NMR se registraron a 20°C en espectrómetros de Bruker DRX500 o DMX600 NMR. En todos los experimentos de NMR, se aplicaron gradientes de campo pulsados para dar la supresión de la señal de solvente. La detección de cuadratura en las dimensiones indirectamente detectadas se logró utilizando el método de States-TPPI. Los datos se procesaron utilizando software Bruker y se analizaron utilizando el software de NMRCompass (MSI) en computadoras de gráfico de silicio. La actividad de reducción de glucosa e insulina in vivo puede ser evaluada como sigue: Se alojaron ratones C57BL ob/ob machos adultos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) a la edad de 11 semanas, 6 ratones por jaula, en un cuarto de ciclo de luz invertido (luz de 6:00 pm a 6:00 am) y proporcionándoles acceso a comida especial para roedor de purina y agua ad libitum. En el día 1, se tomaron muestras de la sangre de la cola a las 8:00 am y se determinaron los niveles de glucosa en el plasma. Los animales se asignaron aleatoriamente a los grupos de control y de compuesto. Se hicieron coincidir los medios de valores de glucosa en el plasma de los grupos. Los animales después fueron dosificados oralmente con vehículo (carboximetilcelulosa al 0.5% con Tween-80 al 0.2%) o compuestos (a 30 mg/kg) en vehículo. Los ratones fueron dosificados diariamente durante un total de 3 días. En el día 4, se tomaron muestras de sangre basal. Las muestras de plasma se analizaron para concentraciones de glucosa utilizando un Analizador de bioquímica de canal doble YSI2700 (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) y concentraciones de insulina utilizando un ensayo de ELISA. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no fueron construidos como limitantes de la misma. Las temperaturas se proporcionan en grados centígrados (°C). Si no se menciona de otra manera, se realizaron todas la evaporaciones bajo presión reducida, de preferencia de entre aproximadamente 15 y 100 mmHg ( = 20-133 mbarias). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida se confirmó a través de métodos analíticos estándares, por ejemplo, microanálisis, punto de fusión (pf) y características espectroscópicas (por ejemplo, MS, IR, NMR). En general, las abreviaturas, utilizadas son aquellas convencionales en la técnica.
EJEMPLO 1 5-Bencil-1,1-dioxo-1,2.5-tiadiazolidin-3-ona A. Ester etílico de N-bencil-N-sulfamidoglicina Una solución de éster etílico de N-bencilglicina (6.47 g, 34.5 mmoles) y TEA (10.47 g, 103 mmoles) en 10 mi de MeCN se trató con una solución con cloruro de sulfamoilo (3.99 g, 34.5 mmoles) en 20 mi de MeCN gota a gota durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y 3 N de ácido clorhídrico acuoso (HCI). La capa orgánica se lavó con 3 N HCI acuoso, una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (NaCI) y se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04). El solvente se evaporó para dar éster etílico de N-bencil-N-sulfamidoglicina como un aceite amarillo: [M-1]" = 272.
B. 5-Bencil-1,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Se agregó hidruro de sodio (9 mg, 0.367 mmoles) a una solución del compuesto A del título, éster etílico de N-bencil-N-sulfamidoglicina (100 mg, 0.367 mmoles) en 5 mi de THF bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se acidificó con 3 N HCI en EtOAc. Los solventes se vaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía de LC- MS de fase inversa de preparación C8 utilizando MeCN al 5%-?100% en agua durante 13 minutos para dar 5-bencil-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: [M-1]" = 225.
EJEMPLO 2 5-naftalen-1-ilmetil-1.1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Ester etílico de N-(1 -naftilmetil)glic¡na Una solución de 1 -aminometilnaftaleno (2.15 g, 13.6 mmoles) y TEA (1.65 g, 16.3 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 se trató con bromoacetato de etilo (2.28 g, 13.6 mmoles) gota a gota durante 90 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando CH2CI2?1% MeOH en CH2CI2 como el eluyente para dar éster etílico de N-( 1 -naftil-metil)glicina como un aceite amarillo: [M + 1]+ = 244.
B. Ester etílico de N-(1 -naftilmetil)-N-sulfam¡doglicina Una solución del compuesto del título A, éster etílico de N-(1-naftilmetil)glicina (870 mg, 3.58 mmoles) y TEA (1.09 g, 10.7 mmoles) en 10 mi de MeCN se agregó gota a gota durante 10 minutos a una solución de cloruro de sulfamoilo (825 mg, 7.15 mmoles) en 10 mi de MeCN. La mezcla se agitó durante 16 horas y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 5% de MeOH en CH2CI2 como el eluyente para dar éster etílico de N-(1-naftilmetil)-N-sulfamidoglicina como un aceite transparente: [M + 1]+ = 323.
C. 5-naftalen-1 -ilmetil-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución del compuesto del título B, éter etílico de N-(1-naftilmetil)-N-sulfamidoglicina (180 mg, 0.558 mmoles) en 5 mi de EtOH se trató con 1 N de NaOH acuoso (0.67 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOH y se. secó para dar 5-naftalen-1 -ilmetil-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiad iazol idin-3-ona como la sal de sodio: [M-1]" = 275.
EJEMPLO 3 Se prepararon los siguiente análogamente a los Ejemplos 1 y 2 utilizando materiales de partida apropiadamente protegidos y condiciones de reacción estándares.
Ejemplo Nombre Químico MS [m/z] 3-1 N-[3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazolid¡n-2-¡lmet¡l)-bencil]-acetam¡da [?-1G = 296 3-2 Ester t-butílico de ácido [3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]- [M-1]" = 354 carbámico 3-3 5-(4-aminometil-bencil)-1,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 254 3-4 N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-acetamida [M-1]" = 296 3-5 Ester t-butílico de ácido [4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡d¡n-2-ilmetil)-bencil]- [?-1G = 354 carbámico 3-6 3-fenil- N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2-ilmetil)-bencil]-propionamida [ -1]" = 386 EJEMPLO 4 5-(3-vodobencil)-1.1-dtoxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Amida de ácido N-(3-yodobencil)glicin-N-sulfónico Se agregó gota a gota t-butanol (0.354 mi, 3.7 mmoles) a una solución agitada de isocianato de clorosulfonilo (0.322 mi, 3.7 mmoles) en 46 mi de CH2CI2 a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1.5 horas, se agregó una solución de éter t-butílico de ácido (3-yodo-bencilamino)acético (1.07 g, 3.08 moles) y TEA (1.55 mi, 11.1 mmoles) en 46 mi de CH2CI2 se agregó. Cuando la HPLC de una alícuota pequeña revela una desaparición completa de la amina ( en menos de 2 horas), se agregan a la reacción 100 mi de 1 N de HCI acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron haciéndolas pasar a través de una columna pequeña de sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporaron para proporcionar un aceite transparente. Esto se purificó a través de cromatografía de gel de sílice sobre una columna de 35 g RediSep con CH2CI2 como el eluyente. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para dar un producto intermediario, el cual se disolvió en 6 mi de TFA y se agitó durante 2 horas. El ácido se removió a través de evaporación sobre un aparato Savant SpeedVac para producir amida de ácido N-(3-yodobencil)-glicin-N-sulfónico como un sólido blanco: [M-1]' = 369.
B. 5-(3-yodobencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-3-ona Una solución del compuesto A del título, amida de ácido N-(3-yodobencil)glicina-N-sulfónico, (459.2 mg, 1.24 mmoles) en 12.4 mi de DMF se agregó gota a gota durante un periodo de 10 minutos a una solución de diisopropil carbodiimida (0.194 mi, 1.24 mmoles) en 12.4 mi de CH2CI2. Después de 1.75 horas adicionales, la mezcla de reacción se dividió en dos frascos de cintilación de 40 mi y se evaporó durante la noche en un sistema de Savant SpeedVac. Un intento en la purificación utilizando una columna de vaporización instantánea de gel de sílice 35 g RediSep con EtOAc al 20% en hexano a un gradiente de EtOAc al 100% durante 30 minutos falló, y el producto se recuperó de la columna a través de la elusión con MeOH al 10% en CH2CI2. Este material se concentró y se purificó a través de HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de MeCN del 10% al 90% en agua durante 5 minutos. Las fracciones conteniendo el producto limpio se evaporaron en un sistema de Savant SpeedVac y se obtuvo 5-(3-yodobencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: pf = 101-103°C; [M-1]" = 351.
EJEMPLO 5 5-(3-nitrobencin-1.1-dioxo-(1.2,5)-tiadiazolidin-3-ona A. 3-nitrobencilsulfamida Una solución de clorhidrato de 3-nitrobencilamina (1.89 g, 10.0 mmoles) en 10 mi de agua se trató con NaHC03 (840 mg, 10.0 mmoles) y sulfamida (960 mg, 10.0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se acidificó a un pH de 2 con 1 N HCI acuoso y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50°C para dar 3-nitrobencilsulfamida como un aceite color canela [M-1]" = 230.
B. Ester metílico de ácido N-(3-nitrobencil)-N-sulfamidoacético Se agregó hidruro de sodio (21 mg, 0.865 mmoles) a una solución del compuesto del título A, 3-nitrobencilsulfamida en 5 mi de DMF seca bajo N2 y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó bromoacetato de metilo (132 mg, 0.865 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y una solución de cloruro de amonio saturado (NH4CI). La capa orgánica se evaporó y el residuo se cromatog rafió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando MeOH al 3% en CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de ácido N-(3-nitrobencil)-N-sulfamidoacético como un aceite transparente: [M-1]" = 302.
C. 5-(3-nitrobencil)-1,1-d¡oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Se agregó bis(trimetilsilil)amida de potasio (30 mg, 0.148 mmoles) a una solución del compuesto B del título éster metílico de ácido N-(3-nitrobencil)-N-sulfamidoacét¡co en THF seco bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se acidificó a un pH de 1 con 1 N HCI acuoso y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de LC-MS de fase inversa de preparación C8, con MeCN al 5% al 100% en agua durante 13 minutos, y se secó por congelación para dar 5-(3-nitrobencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: [M-1]" = 270.
EJEMPLO 6 5-(3-aminobencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiad¡azolidin-3-ona A una solución del compuesto C del título en el Ejemplo 5, 5-(3-nitrobencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona (30 mg, 0.11 mmoles) en 5 mi de EtOH se agregó paladio sobre carbón (10 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se removió a través de filtración mediante un tapón de celite, el cual se lavó con MeCB/agua (1:1), (20 mi). Los solventes se evaporaron para dar 5-(3-aminobencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido café: [M-1]" = 240.
EJEMPLO 7 N-f3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l)fen¡nacetamida Una solución del compuesto del título del Ejemplo 6, 5-(3-aminobencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona, (10 mg, 0.041 mmoles) en ácido acético (AcOH, 5 mi) se trató con anhídrido acético (85 mg, 0.88 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se agitó con agua durante 2 horas, después se concentró a sequedad. La mezcla cruda se purificó mediante LC/MS para dar N-[3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)fenil]-acetamida: [M-1]" =282.
EJEMPLO 8 A. 4-metoxibencilamida de ácido glicin-N-su Ifónico Se disolvió 4-metoxibencilamida de ácido glicin-N-metiléster-N-sulfónico (3.03 g, 10.5 mmoles, preparado análogamente con el procedimiento de literatura descrito por Ducry, L; Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvética Chimica, Acta. 1999, 82, 2432-47) en 80 mi de 1,4-dioxano, después se agregaron 20 mi de agua, seguido por 21 mi de una solución de 1 N NaOH acuoso. Después de 40 minutos, 1,4-dioxano se evaporó, y la solución acuosa restante se extrajo con Et20. La solución acuosa se acidificó con 1 N HCI acuoso y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad proporcionando 4-metoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico: [M-1]" = 273.
B. 2-(4-metoxibencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto A del título, 4-metoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico (2.51 g, 9.2 mmoles) se disolvió en 160 mi de THF, después se agregó HOBt (1.41 g, 9.2 mmoles) y se agitó hasta que se disolvió. Se agregó EDCI (1.76 g, 9.2 mmoles) y se agitó durante 10 minutos, seguido por la adición de TEA (1.42 mi, 10.2 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, y después se concentró. El residuo se dividió entre 1 N HCI acuoso y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La filtración seguida por evaporación proporcionó un aceite que se solidificó después de reposo. Esto se disolvió en EtOAc caliente, se concentró a 20 mi, se filtró para remover los sólidos y se cromatografió sobre gel de sílice con EtOAc al 40% en hexanos para dar 2-(4-metoxibenc¡l)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: pf = 111-113°C; [M-1]' = 255.
C. 2-(4-metoxibencil)-1,1-dioxo-5-piridin-4-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto B del titulo, 2-(4-metoxibencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (128 mg, 0.5 mmoles), 4-hidroxipiridina (109 mg, 1 mmoles) y trifenilfosfina (262 mg, 1 mmoles) se colocaron en un recipiente de reacción pequeño bajo argón y se disolvieron en 10 mi de THF. Esta solución se agitó en un baño de hielo/agua y se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (174 mg, 1 mmoles) diluido con un volumen igual de THF, a la solución tría agitada. La reacción se dejó agitar durante 16 horas, mientras que el baño de hielo se calentaba lentamente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó sobre el evaporador giratorio, después el residuo se recogió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice 10 g RediSep, utilizando un gradiente de 1 al 5% de EtOAc en CH2CI2 durante 15 a 20 minutos para dar 2-(4-metoxibencil)-1,1-dióxo-5-piridin-4-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona: [M + 1]+ = 348.
D. 1,1-dioxo-5-p¡ridin-4-ilmet¡l-1,2,5-tiad¡azolidin-3-ona El compuesto C del título 2-(4-metoxibencil)-1 ,1-dloxo-5-piridin-4-ilmetil-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (73 mg, 0.21 mmoles) en una mezcla de TFA (4.75 mi) y trietilsilano (0.25 mi) en un frasco de cintilación de 20 mi como una tapa de polisello, se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 16 horas. Los solventes de reacción se removieron a través de evaporación nocturna en un sistema de Savant SpeedVac. Esto proporciona un sólido blanco el cual se disolvió en agua, se filtró a través de un disco de filtro PTFE de 0.45 mieras y el agua se removió a través de liofilización para dar la sal de TFA de 1 , 1 -d ioxo-5-piridin-4-ilmetil-1 ,2 ,5-tiadiazolid in-3-? na como un sólido blanco amorfo: [M + 1]+ = 228.
EJEMPLO 9 5-(4-aminobencil)-1,1-dioxo-1.2.5-tiadiazolidin-3-ona A. 2,4-dimetoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico Se disolvió 2,4-dimetoxibencilamida de ácido glIcinmetiléster-N-sulfónico (14.9 g, 47.0 mmoles, preparado análogamente con el procedimiento de literatura descrito por Ducry, L; Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvética Chimica, Acta. 1999, 82, 2432-47) en 100 mi de 1,4-dloxano, después se agregaron 94 mi de una solución de 1 N NaOH acuoso. Después de 120 minutos, el 1,4-dioxano se evaporó, sobre el evaporador giratorio, y la solución acuosa restante se extrajo con Et20. La solución acuosa se acidificó con 1 N HCI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad proporcionando 2,4-dimetoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico: M-1]" = 303.
B. 2-(2,4-dimetoxibencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto A del título, 2,4-dimetoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico (14.3 g, 47.0 mmoles) se disolvió en 300 mi de THF, después se agregó HOBt (7.20 g, 47.0 mmoles) como un sólido y se agitó hasta que se disolvió. Se agregó EDCI (9.01 g, 47.0 mmoles) como un sólido y se agitó durante 10 minutos, seguido por la adición de TEA (7.20 mi, 51.7 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, y después se concentró. El residuo se dividió entre 1 N HCI acuoso y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro. La filtración seguida por evaporación proporcionó un aceite que se solidificó después de reposo. Esto se disolvió en EtOAc caliente y se cromatografio mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con EtOAc al 40% en hexanos para dar 2-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: [M-1]" = 285.
C. Ester t-butílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]fenil-carbámico El compuesto B del título, 2-(2,4-dimetoxibencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (98 mg, 0.34 mmoles) y éter t-butílico de ácido (4-hidroximetilfenil)carbámico (153 mg, 0.68 mmoles) y trifenilfosfina (180 mg, 0.68 mmoles) se disolvieron en 10 mi de THF con agitación bajo una atmósfera de argón. La reacción se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó gota a gota azod icarboxilato de dietilo (0.107 mi, 0.68 mmoles) disuelto en THF (0.107 mi). Después de 16 horas, el solvente se evaporó y el residuo se recogió en una cantidad mínima de CH2CI2 y se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de 1 al 5% de EtOAc en CH2CI2 durante 15 minutos para dar éster t-butílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]fenil-carbámico como un aceite: [M + NH ]+ = 509.
D. 5-(4-aminobencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A una solución del compuesto C del título, éster t-butílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]fenil-carbámico (20 mg, 0.041 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se agregó 1 mi de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición, la reacción se hizo de un color rosa claro, progresando, a púrpura profundo después de toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se recogió en 2 mi de MeCN/agua (50/50). Esto se filtró a través de un filtro de membrana de PTFE de 0.2 mieras y el filtrado se recogió. El MeCN se remobió bajo presión reducida y agua a través de liofilización para dar la sal de TFA de 5-(4-aminobencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona como una espuma amrilla: [M+1]+ = 240 .
EJEMPLO 10 Se preparaton los siguientes ejemplos análogamente a los Ejemplos 8 y 9 utilizando materiales de partida apropiadamente protegidos y condiciones de reacción estándares.
Ejemplo Nombre Químico MS [m/z] -1 N-[3-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-fenil]-but¡ram¡da [M-1] = 310 -2 1-prop¡l-3-[3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazol¡din-2-¡lmetil)-fenil]-urea [M-1] = 325 -3 Ester metílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico [M-1] = 283 -4 Acido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico [M-1] = 269 -5 Acido 2-( ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico [M-1] = 269 -6 5-(2-metil-bencil)-1,1 -dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona [M-1] = 239 -7 1,1-dioxo-5-piridin-3-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1] = 226 -8 1,1-dioxo-5-piridin-2-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1] = 226 -9 5-(6-amino-piridin-3-ilmetil)-1, 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1] = 241 -10 1,1-dioxo-5-tiofen-2-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1] = 231 -11 5-(4-metoxi-bencil)-1, 1 -dioxo- ,2,5-t¡adiazolidin-3-ona [M-1] = 255 -12 5-(4-amino-2-bromo-bencil)-1,1 -dioxo-1, 2, 5-tiadiazolid¡n-3-ona [M-1] = 318 -13 N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida [M-1] = 282 -14 N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fen¡l]metansulfonamida [M-1] = 318 -15 N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-metansulfonamida [M-1] = 332 -16 5-(4-metil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona [M-1] = 239 -17 Acido amino-[4-(1.1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]acético [M-1] = 298 -18 2-amino-N-propil-2-[2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil-acetamida [M-1] = 339 -19 2-amino-N-propil-2-[4-(1 ,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida [M-1]"= 339 -20 2,2,2-trifluoro-N-{propilcarbamoil-[-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]- [M-1]" = 435 metilg }acetamida -21 2-metansu!fonilamino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)fenil]- [M-1]' = 417 acetamida -22 2-acetilamino-N-propil-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]- [M+1]+ = 397 propionamida -23 Ester dietílico de ácido 2-acetilamino-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- (p.f. = 197°C) ilmetil)-bencil]-malónico -24 2-amino-N-pripil-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propionamida [M-1]" = 353 -25 Ester etílico de ácido 2-acetilamino-3-[4-(1,1,4-triodo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilrnetil)- [M-1]" = 382 fenil]-propiónico -26 Acido fenil-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡din-2-il)acético [M-1]" = 269 -27 1,1-dioxo-5-fenetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 239 -28 5-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 260 -29 5-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 299 -30 5-[2-(2-cloro-fenil)-et¡l]-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 273 -31 5-[2-(4-amino-fenil)-etil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona [M-1]" = 254 -32 2,2,2-trifluoro- -{4-[4-(1 ,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-acetamina [M-1]" = 350 -33 N-{4-[2-(1,1,4-triodo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-butiramida [M-1]" = 324 -34 1,1-dioxo-5-(2-piridin-3-il-etil)-1,2,5-tiad¡azolidin-3-ona [M-1]" = 340 -35 1,1-dioxo-5-(2-piridin-4-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 240 -36 Acido 3-fenil-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-propiónico [M-1]" = 283 -37 5-[2-(3-amino-fenil)-etil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 254 -38 5-(4-aminometil-naftalen-1-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 304 EJEMPLO 11 5-(1-etH-2-metil-1H-benzoimidazol-5-¡lmetin-1,1-dioxo-1-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona A. Acido 4-etilamino-3-nitro-benzoico A una suspensión de 1.85 g de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (10 mmoles) en 25 mi de MeOH se agregaron 20 mi de etilamina (2.0 M en THF). La solución de color amarillo resultante se agitó a 75°C durante 5 horas, y después a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, después se agregó agua al residuo. La suspensión de color naranja resultante se acidificó con 12 N HCI acuoso y el precipitado amarillo se recogió a través de filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 4-etilamino-3-nitrobenzoico: pf = 233-236°C; 1 H- MR (DMSO-de) d 12.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.84, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.12 (d, J = 9.2, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.23 (t, 3H); [M-1]" = 209.
B. Acido 3-amino-4-etilamino-benzoico Una solución de 1.56 g (7.4 mmoles) del compuesto A del título, ácido 4-etilamino-3-nitrobenzoico, en 60 mi de THF/agua (2:1) se hidrógeno a 1.406 kg/cm2 sobre 300 mg de níquel Raney durante 18 horas. El catalizador se removió a través de filtración mediante celite y el solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido 3-amino-4-etilaminobenzoico como un sólido oscuro. Este material se utilizó como tal en el siguiente paso.
C. Acido 1 -etil-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico Una mezcla de 1.4 g (7.7 mmoles) del compuesto B del título, ácido 3-amino-4-etilaminobenzoico, y 15 mi (104 mmoles) de ortoacetato trieti lo en 20 mi de EtOH se llevó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó 2 veces con EtOH, después con éter meti l-t-butílico (MTBE) y se secó al vacío para dar ácido 1 -etil-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido de color gris: pf >250°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 12.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.59 (d, J = 8.46, 1 H), 4.26 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (t, 3H); [M-1]" = 203.
D. Ester metílico de ácido 1 -etil-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico A una suspensión de 1.1 g (5.4 mmoles) del compuesto C del titulo, ácido 1 -eti l-2-meti I- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico, en 25 mi de MeOH se agregó gota a gota 0.7 g (5.9 mmoles) de cloruro de tionilo y la solución resultante se agitó a 70°C durante 6 horas, después a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y se agregó una solución de NaHC03 acuoso al 8% al residuo. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro. La solución orgánica se concentró hasta que el producto se precipitó. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH y MTBE para dar éster metílico de ácido 1 -etil-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido beige: pf = 118-121°C; IR (KBr) 3430, 1695 cm'1; 1 H-NMR (CDCI3) d 8.39 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.32 (d, J = 8.45, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.43 (t, 3H); [M + 1]+ = 219.
E. (1-etil-2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-metanol A una solución de 450 mg (2.06 mmoles) del compuesto D del título, éster metílico de ácido 1 -etil-2-meti 1-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico, en 5 mi de THF se agregó gota a gota 2.1 mi (2.1 mmoles) de hidruro de litio-aluminio (LAH, 1.0 M en THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, después, se agregó gota a gota cuidadosamente una solución de sulfato de sodio acuoso saturado hasta que se formó un precipitado espeso. Se agregó MTBE a la mezcla y las sales de aluminio insolubles se removieron a través de filtración mediante Celite. El solvente se removió bajo presión reducida para dar (1 -e t i I -2- me t i I- H- benzoimidazol-5-il)-metanol, como un aceite: 1H-N R (CDCI3) d 7.63 , (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.74 (t, amplia, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); [M + 1]+ = 191.
F. 2-(2,4-dimetoxi-bencil)-5-(1-etil-2-metil-1H-benzoimidazol-5- ilmetil)-1,1-dioxo-1-1,2,5-t¡adiazolidin-3-ona A una solución de 767 mg (2.7 mmoles) del compuesto B del titulo en el Ejemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5- tiadiazolidin-3-ona, 340 mg (1.8 mmoles) del compuesto E del título, ( 1 -etil-2-metil- 1 H-benzoimidazol-5-il)-metanol y 545 mg (2.7 mmoles) de tri-n-butilfosfina en 20 mi de THF se agregaron 460 mg (2.7 mmoles) de ?,?,?',?'-tetrametil azodicarboxamida (TMAD). La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y el precipitado resultante se filtró y se lavó con un pequeño volumen de THF. El filtrado se evaporó para dar un aceite, el cual se cromatografió utilizando EtOH al 5% en EtOAc para dar 2-(2,4-dimetoxi-bencil)-5-(1-etil-2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-1 -1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido: 1H-N R (CDCI3) d 7.61 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.46 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.41 (t, 3H); [M + 1]+ = 459.
G. 5-(1 -etil-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-1-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución de 200 mg (0.44 mmoles) del compuesto F del título, 2-(2,4-dimetoxi-bencil)-5-(1-etil-2-metil-1H-benzoimidazol-5-i I meti I )- 1 , 1 -dioxo-1 -1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona en 4 mi de TFA/CH2CI2 (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El solvente se removió de la solución color púrpura y se agregaron 4 mi de MeCN/agua (1:1). Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, la mezcla se centrifugó y el sobrenadante se decantó. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió mediante HPLC del preparación (gradiente: 10% MeCN/agua ? 100% MeCN, cada uno conteniendo TFA al 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para dar la sal de TFA de 5-(1-etil-2-metil-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-1 ,1 -dioxo-1-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido amorfo: pf = 255-265°C; 1H-NMR (DMSO-de) d 7.91 (d, J = 8.29, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.67, 1 H), 4.44 (q, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.39 (t, 3H); [M-1]- = 307.
EJEMPLO 12 5-r2-metil-1-(3-metil-butil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetill-1.1-dioxo- 1 -1 ,2,5-tiadiazo)idin-3-ona El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 11: pf = 70-75°C; 1 H-NMR (DMSO-d6) d 7.91 (d, J = 8.46, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 3H), 0.98 (d, J = 5.88, 6H); [M-1]" = 349.
EJEMPLO 13 5-(4-metoxi-quinol¡n-7-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. 4-cloro-7-trifluorometilquinolina Se calentaron 1.0 g (4.32 mmol.es) de 4-cloro-7-tr¡fluoromet¡l quinolina en 20 mi de ácido sulfúrico al 80% en tubo sellado, a 200°C durante 18 horas. El tubo se enfrió a temperatura ambiente, se ventiló, y se vació en 200 mi de agua, la cual se hizo básica con hidróxido de sodio a un pH 3-4. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua, después se disolvió en 100 mi de 1 N NáOH acuoso, se filtró para remover los insolubles, y se extrajo con EtOAc. La solución acuosa se acidificó con 1 N HCI acuoso a un pH de 3-4, se filtró y el sólido recogido se lavó con agua. El sólido se secó para dar 4-cloro-7-trifluorometilquinolina: 1H NMR (DMSO-d6) d 7.90 (1H, d, J = 4.8), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 1.5), 8.32 (1H, d, J = 8.7), 8.63 (1H, d, J = 1.5), 8.96 (1H, d, J = 4.8), 13.7 (1H, br s).
B. 7-carbometoxi-4-metoxiquinolina 600 mg (2.92 mmoles) del compuesto A del título ácido 4-cloro-7-quinolincarboxílico en 50 mi de MeOH se saturaron con gas HCI, después se calentaron a 6Q°C durante 18 horas. El solvente se removió sobre un evaporador giratorio, y el residuo se recogió en agua, se hizo básico con NaHC03, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y el solvente se removió para dar el producto crudo. Esto se cromatografió sobre una columna de Biotage 40M con 98:2 de EtOAc/EtOH para dar 7-carbometoxi-4-metoxiquinolina: pf 147-148°C; 1 H-NMR (CDCI3) d 4.00 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 5.2), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 1.5), 8.26 (1H, d, J = 8.7), 8.75 (1H, d, J = 1.5), 8.83 (1H, d, J = 5.2); [M + 1]+ = 218.
C. (4-metox¡-quinolin-7-il)-metanol Una solución de 2 mi de 1 M LAH (2 mmoles) en 25 mi de THF se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron 450 mg (2.07 mmoles) del compuesto B del título, 7-carbometox¡-4-metoxiqu¡nolina, suspendida en 15 mi de THF, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se extinguió con Na2S04 acuoso saturado, se filtró y el filtrado se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y el solvente se removió para dar (4-metoxiquinoli-7-il)-metanol: 1 H-NMR (CDCI3) d 4.04 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 5.3), 7.51 (1H, d, J = 8.5), 8.04 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.5), 8.72 (1H, d, H - 5.3).
D. 2-(2,4-dimetoxi-bencil)-5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1 ,1 -dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Se agitaron en 5 mi de THF, 745 mg (2.60 mmoles) del compuesto B del título en el ejemplo 9, 2-(2,4-dimetox¡bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona, 328 mg (1.73 mmoles) del compuesto A del título, (4-metoxiquinolin-7-il)metanol y 448 mg (526 mg, 2.60 mmoles) de tributi Ifosf ina. Se agregaron 448 mg (2.60 mmoles) de TMAD y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se agregó una punta de espátula de níquel Raney, la mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre una columna de Biotage 40M con 98:2 de EtOAc/EtOH para dar 2-(2,4-dimetoxi-bencíl)-5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona: pf = 128- 132°C; 1 H-N M R (CDCI3) d 3.79 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.51 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.46 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 5.2) 7.30 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.5, 1.5), 7.96 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.77 (1H, d, J = 5.2); [M + 1]+ = 458.
E. 5-(4-metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-on a Se agitaron durante 30 minutos 210 mg (459 pmoles) del compuesto D del título, 2-(2,4-dimetoxi-benc¡l)-5-(4-metoxi-qu¡nolin-7-ilmetil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-3-ona, en 4 mi de 1:1 de TFA/CH2CI2. El solvente se removió sobre un evaporador giratorio y el residuo se tituló con 4 mi de 1:1 de eCN/agua. Esta mezcla se filtró a través de un disco de 0.2 mieras y el solvente se removió. El material resultante se purificó mediante LC/MS de preparación, y las fracciones del producto recogido se liofilizaron para dar 5-(4-metoxi-qu¡nolin-7-ilmetil)-1 , 1 -dioxo- ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona: [ -1] = 306.
EJEMPLO 14 5-(4-isoburoxi-quinolin-7-ilmetil)-1.1 -dioxo-1, 2, 5-tiad¡azolidin-3 ona El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 13: H -N M R (DMSO-de) d 1.10 (3H, d, J = 6.6), 2.27 (1H, m, J = 6.6), 3.66 (2H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.6), 4.46 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 6.8), 7.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.1), 8.14 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.6), 9.15 (1 H, d, J = 6.8); [?-1G = 348.
EJEMPLO 15 Acido N-(butilcarbamoil-fenil-metil)-N-(4-(1 ,1 ,4-trioxo-1.2.5- tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo)-amino-acético A. Acido 4-[5-(2,4-d¡metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil] -benzoico A una suspensión del compuesto B del titulo en el Ejemplo, 2- (2,4-dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (13.87 g, 48.4 mmoles) y ácido 4-bromometilbenzoico (10.42 g,48.4 mmoles) en 150 mi de CH2CI2 se agregó DBU (14.5 mi, 96.9 mmoles) a la vez y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se reacción se lavó dos veces en 1 N HCI acuoso, una vez con salmuera, después se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró a un pequeño volumen para cristalizar el producto. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó para alto vacío para dar ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l]-benzoico: pf = 175-177°C; [M-1]" = 419.
B. Acido N-(butilcarbamoil-fenilmetil)-N-(4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino -acético Se suspendió resina Wang (100-200 mallas, 1.11 mmoles/g sustitución, 3.41 g, 3.78 mmoles) en 25 mi de piridina y la mezcla se agitó durante 15 minutos y se drenó. La resina se volvió a suspender en 30 mi de piridina, se agregaron Fmoc-glicina (4.5 g, 15.1 mmoles) 4-metilaminopiridina (DMAP, 46 mg, 0.378 mmoles) y ?,??'-diciclohexilcarbonilcarbodiimida (3.12 g, 15.1 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La resina se drenó y lavó sucesivamente con DMF (20 mi, 3 veces), MeOH (20 mi, 2 veces), THF (20 mi, una vez) y alternativamente con CH2CI2 (20 mi, tres veces) y MeOH (20 mi, dos veces). La resina se secó bajo alto vacío durante la noche. El éster de resina de Wang- Fmoc-glicina (140 mg, 0.106 mmoles) se trató con piridina al 20% en CH2CI2 (3 mi, 15 minutos, dos veces) y se lavó alternativamente con CH2CI2 (3 mi, dos veces) y MeOH (3 mi, dos veces) y otra vez con CH2CI2 (3 mi, dos veces). La resina después se suspendió en CH2CI2-MeOH (1:1, 4 mi), y el compuesto A del título, ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico (133 mg, 0.317 mmoles), benzaldehído (32 µ?, 0.317 mmoles) y butilisonitrilo (33 pl, 0.317 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó durante 48 horas. La resina se drenó y se lavó alternativamente con CH2CI2 (4 mi, dos veces) MeOH (4 mi, dos veces) y otra vez con CH2CI2 (4 mi, dos veces). La resina después se agitó con CH2CI2-TFA (1:1, 4 mi) durante 4 horas y se drenó a un matraz de recepción. La resina se lavó con CH2CI2-TFA (1:1, 4 mi) y se drenó al mismo matraz de recepción. Los solventes se vaporaron a sequedad bajo una corriente de nitrógeno y el residuo además se secó bajo alto vacío. El residuo se purificó utilizando un sistema de Micromass LC/MS (Phenominex Luna 5 µ, columna C-8 de 60 x 21.2 mm, de 5 a 100 gradientes durante 8 minutos, A = agua/TFA al 0.1%, B = MeCN/TFA al 0.1%, 20 ml/minuto velocidad de flujo). Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron a un volumen pequeño, el cual subsecuentemente se liofilizó para dar ácido N-(butilcarbamoil-fenilmetil)-N-(4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino-acético como una espuma: [M-1]" = 515.
EJEMPLO 16 Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al Ejemplo , reemplazando benzaldehído con el aldehido apropiado como un material de partida.
Ejemplo Nombre Químico MS [m/z] 16-1 Acido {[butilcarbamoil-(4-etil-fenil)-metil]-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 543 il metil )-benzo il}-acético 16-2 Acido {[butilcarbamoil-(3-fenoxi-fenil)-metil]-[4-(1 ,1 ,4-trioxo- ,2,5-tiadiazolidin-2 ilmetil)-benzoil}-acético 16-3 Acido {[butilcarbamoil-(4-metoxi-fenil)-metil]-[4-(1 ,1 ,4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2 ilmetil)-benzoil}-acético 16-4 Acido {[(-bromo-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 593, ¡lmet¡l)-benzoil}-acét¡co 595 16-5 Acido {[butilcarbamoil-naftalen-2 ¡lmetil)-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 565 ilmetil)-benzoil]-amino}-acético 16-6 Acido {[butilcarbamo¡l-(4-cloro-fenil)-met¡l]-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 549, ilmetil)-benzoil]-amino}-acético 551 16-7 Acido {[(3-benciloxi-fen¡l)-butilcarbamoil-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 621 ilmetil)-benzoil]-amino}-acético 16-8 Acido {((E)-1-butilcarbamoil-3-fenil-alil)-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 541 benzoil]amino}-acético 16-9 Acido N-(1-butilcarbamoil-3-fenil-propil)-N-(4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 543 ilmetil)-benzoil)-amino-acético EJEMPLO 17 Ester -(1,1,4-trioxo-1.2,5-tiad¡azolidin-2-ilmetil)-benzoico 4- metansulf onil-bencílico 4. Acido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]- benzoico A una suspensión del compuesto B del título en el Ejemplo 9, ácido 2-(2,4-d¡metoxi-bencil)-1,1-d¡oxo-1,2,5-tiad¡azolidin-3-ona, (10.42 g, 48.4 mmoles) en 150 mi de CH2CI2, se agregó DBU (14.5 mi, 96.9 mmoles) a la vez y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con 1N HCI acuoso, y salmuera, se secó sobre gS04 anhidro y se evaporó a un volumen pequeño para cristalizar el producto. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó bajo alto vacío para dar ácido 4-[5-(2,4-dimetox¡-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil]-benzoico: pf = 175-177°C; [M-1]" = 419.
B. Cloruro de 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoilo Se calentaron 1.66 g (3.47 mmoles) del compuesto A del título, ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-¡Imetil-benzoico y 2.5 mi (34 mmoles) de SOCI2 en 40 mi de tolueno a 110°C hasta que solamente una pequeña cantidad de un sólido oscuro quedó sin disolver. La solución se filtró y el solvente se removió en un evaporador rotatorio y el sólido morado oscuro residual se secó al vacío durante la noche para dar cloruro de 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoilo el cual se utilizó como tal sin purificación adicional.
C. Ester 4-metilsulfanil-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-d¡metoxi-bencil)-1,1,4-trio o-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l]-benzoico Se agitaron 400 mg (911 emoles) del compuesto B del título, cloruro de 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoilo, 140 µ\ (1.0 mmoles) de TEA y 141 mg (914 mmoles) de alcohol 4-(metil¡to)bencílico en 10 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió sobre una columna Biotage 40M con 98/2- de CH2CI2/EtOAc para dar Ester 4-metilsulfanil-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico: [M + NH4]+ = 574.
D. Ester 4-metansulfonil-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡ad¡azolidin-2-ilmetil]-benzoico Se agitaron 150 mg (270 ¿/moles) del Compuesto C del título, éster 4-metilsulfanil-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetox¡-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico y 181 mg (810 //moles) de 81% de ácido m-cloroperbenzoico durante la noche en 10 mi de CH2CI2. La solución se lavó con NaHC03 acuoso saturado, después se secó, se filtró y el solvente se removió para dar éster 4-metansulfonil-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2-ilmetil]-benzoico: [M + NH4]+ = 606.
E. Ester 4-metansulfonil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoíco Se agitaron 90 mg (150 //moles) del compuesto D del título, éster 4-metansulfonil-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico en 4 mi de 1:1 -TFA:CH2CI2 durante 50 minutos. El solvente se removió y el residuo se trituró con 4 mi de 1:1 -MeCN:H20. Esta mezcla se filtró a través de un disco de 0.2 µ y el solvente se removió. El material resultante se purificó a través de LC/MS y dio éster 4-metansulfonil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico: H- MR (DMSO-d6) d 3.22 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.27 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.1), 7.74 (2H, d, J = 8.1), 7.96 (2H, d, J = 8.5), 8.01 (2H, J = 8.5); [M-1 ]' = 437.
EJEMPLO 18 Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente al Ejemplo 17 reemplazando el alcohol 4-(metilito)bencílico con el alcohol apropiado como un material de partida.
Ejemplo Nombre Químico MS [m/z] 18-1 éster 3-cloro-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 = 393 ¡lmetil)-benzoico 18-2 éster 4-butil-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-2- [M-1 " = 415 ilmetil)-benzoico 18-3 éster 4-hidroximetil-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin- [M-1 = 389 2-¡lmetil)-benzoico 18-4 éster 2-fenetil-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 = 463 ilmetil)-benzoico 18-5 éster bifenil-2-ilmetílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 ' = 435 ilmetil)-benzoico 18-6 éster 4-difluorometoxi-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M-1 = 424 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 18-7 éster 5-(carboxi-difluoro-metil)-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4-(1,1,4- [M-1 = 459 trioxo-1,2,5-tiad¡azolidin-2-ilmetil)-benzoico EJEMPLO 19 Ester etílico de ácido í4-( 1 , 1 ,4-trioxo-l .2, 5-tiad iazol idi n-2- i I m et i I ) -f en i I meta n su Ifonill -acético A. 5-(4-Bromometil-bencil)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución del compuesto B en el Ejemplo 9, 2,4-dimetoxibencil-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (2.0 g, 6.98 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) se trató con DBU (1.06 g, 6.98 mmoles)-Se agregó a,a'-Dibromo-p-xileno (9.2 g, 34.9 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a 20 mi. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice utilizando CH2CI2 como eluyente. El residual de ,a'-dibromo-p-xileno se removió del producto a través de la trituración con Et20 para dar 5-(4-Bromometil-bencil)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiad¡azolidin-3-ona como un sólido blanco; [M + H]+ = 469.
B. Ester etílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 -1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil-bencilsufanil}-acético Una solución del compuesto A del título, 5-(4-Bromometil-bencil)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 0.43 mmoles) en 8 mi de DMF se trató con Cs2C03 (278 mg, 0.85 mmoles) y éster etílico de ácido mercaptoacético (51 mg, 0.43 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10% ? 100% de EtOAc en hexanos como el eluyente para dar Ester etílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetox¡bencil)-1,1,4-trioxo-1-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil-bencilsufan il}-acético como un sólido blanco.
C. Ester etílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 -1 ,2,5-tiadiazoiidin-2-ilmetil]-fenilmetansulfonil}-acético Una solución del compuesto B del título éster etílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1,1,4-tr¡oxo-1-1,2,5-tiad¡azolidin-2-ilmetil-benc¡lsufanil}-acético (55 mg, 0.11 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (47 mg, 0.27 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se lavó con solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó para dar Ester etílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 -1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenilmetansulfonil}-acético: [M-H]" = 539.
D. Ester etílico de ácido [4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fen i Imetansulfonil] -acético Una solución del compuesto C del título, éster etílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 -1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]- fenilmetansulfon¡l}-acét¡co (60 mg, 0.11 mmoles) en 2 mi de CH2CI2 se trató con 2 mi de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y los volátiles se evaporaron. El residuo se agitó en MeCN/agua (1:1, 6 mi) durante 30 minutos. La mezcla se pasó a través de un acrodisco de 0.2 y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó a través de LC/MS para dar éster etílico de ácido [4-(1,1,4-tr¡oxo-1,2,5-tiad¡azolid¡n-2-Mmetil)-fenilmetansulfon¡l]-acético como un sólido blanco: [M-H]" = 389.
EJEMPLO 20 Ester etílico de ácido [4-(1 ,1.4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- ilmetiD-bencilsulfanill-acético El compuesto del título se preparó tratando el compuesto B del título en el Ejemplo 19 con TFA utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 19: [M-H]- = 357.
EJEMPLO 21 5-í4-(3-Met¡l-butilsulfan¡lmet¡l)-bencil1-1,1-dioxo-1,215- tiadíazolidin-3-ona El compuesto del título se preparó analógicamente al Ejempl [M-H]- = 341.
EJEMPLO 22 Ester 2-etil-butílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- ilmetih-benzoico A. Cloruro de 4-bromometil-benzoilo Una solución de ácido 4-bromometil-benzoico (8.6 g, 0.04 moles) en 7.23 mi se SOCI2 (0.1 moles) se calentó a reflujo durante 5 horas. El SOCI2 se removió y el residuo se recristalizó a partir de hexano para dar cloruro de 4-bromometil-benzoilo como un sólido cristalino blanco.
B. Ester 2-etil-butílico de ácido 4-bromometil-benzoico Una solución del compuesto A del título cloruro de 4-bromometil-benzoilo (466 mg, 2 mmoles) en 3 mi de CH2CI2 se agregó gota a gota a una solución de 2-etil- 1 -butanol (204 mg, 2 mmoles) y TEA (202 mg, 2 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 a 0 a aproximadamente 5°C durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre hexano y agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se cromatograf ió sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos (gradiente 90-70) para dar éster 2-etil-butílico de ácido 4-bromometil-benzoico como un sólido incoloro.
C. Ester 2-etil-butílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Se agregó lentamente DBU (127 mg, 0.836 mmoles) a una suspensión del compuesto B del título, éster 2-etil-butílico de ácido 4-bromometil-benzoico (250 mg, 0.836 mmoles) y el compuesto B del título en el Ejemplo 9 2-(2,4-d imetoxi bencil )- 1 , 1 -d ioxo-1 ,2 ,5-tiadiazolidin-3-ona (240 mg, 0.836 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. La solución resultante y el residuo se cromatografiaron sobre gel de sílice con EtOAc/hexanos (gradiente 60 a aproximadamente 40) para dar éster 2-etil-butílico de ácido 4- 5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico como un sólido blanco.
D. Ester 2-etil-butílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- benzoico Una solución del compuesto C del título éster 2-etil-butílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico (230 mg, 0.456 mmoles) y 2 mi de TFA en 6 mi de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se trató con MeCN y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trató con Et20 y el Et20 se evaporó para dar Ester 2-etil-butílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico como un sólido de color rosa claro: [M-H] =353.
EJEMPLO 23 Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente al pío 22 reemplazando 2-et¡ I- 1 -butano! con el alcohol apropiado como un material de partida.
Ejemplo Nombre Químico MS [m/z] 23-1 éster ciclobutilmetílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 = 393 ilmetil)-benzo¡co 23-2 éster ciclopentilmetílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 = 352 ilmetil)-benzoico 23-3 éster 2-metil-pentílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 = 353 ilmetil)-benzoico 23-4 éster 2,4,4,-trimetil-pentílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡din- [M-1 = 381 2-ilmetil)-benzoico 23-5 éster ciclohexilmetilico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 " = 365 ilmetil)-benzoico 23-6 éster 1 ,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 = 339 ilmetil)-benzoico 23-7 éster ciclopentílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1 = 337 benzoico 23-8 éster 2-metil-butílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin.2- [M-1 " = 339 ilmetil)-benzoico 23-9 éster 2-metilsulfanil etílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin.2- [M-1 ]" =343 ilmetil)-benzoico 23-10 éster 2-carboximetilsulfanil-etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 387 tiadiazolidin.2-ilmetil)-benzo¡co 23-11 éster 5-nitro-furan-2-¡lmetíl¡co de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M-1]" = 394 tiadiazolidin.2-ilmetil)-benzoico 23-12 éster piridin-2-ilmetílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin.2- [M-1]" = 360 ilmetil)-benzoico 5 23-13 éster 3-hidroximetil-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M-1]" = 389 tiadiazolidin.2-ilmetil)-benzoico 23-14 éster 3-metansulfonil-bencílico de ácido 4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M-1]' = 437 tiadiazolidin.2-ilmetil)-benzoico 23-15 ácido (4-{4-[4-(1,1,4-trioxo-1,2L5-tiadiazolidin.2-ilmetil)-benzoilarnino]- [M-1]" = 460 butil}-fenil)-acético 23-16 ácido (4-{3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡din.2-ilmetil)-benzoilamino]- [M-1]" = 446 propilj-acético -|Q 23-17 éster 5-dimetilaminometil-furan-2-ilmetílico de ácido 4-(1 ,1,4-trioxo- [M-1]" = 406 1,2,5-tiadiazolidin.2-ilmetil)-benzoico EJEMPLO 24 (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1 -pentilcarbamoil-2-f3-(1.1,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenill-etil>-3-fenil-propionamida A. 4-Metoxibencilamida de ácido glicin-N-sulf ónico A una solución de 4-metoxibencilamida de ácido N-sulfónico de éster metílico de glicina (3.03 g, 10.5 mmoles, preparado analógicamente al procedimiento de literatura descrito por Ducry, L; 25 Reinelt, S.; Seiler, P.; Diederich F. Helvética Chimica. Acta. 1999, 82, 2432-47) en 80 mi de 1,4-dioxano se agregaron 20 mi de agua y 21 mi de 1N de NaOH acuoso. Después de 40 minutos, el solvente se evaporó y el residuo acuoso de extrajo con Et20. La solución acuosa se acidificó con 1N de HCI acuoso y el producto se absorbió en EtOAc, se secó sobre NaS04 anhidro y se concentró para dar 4-Metoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico: [M-1]" = 273.
B. 2-(4- etoxibencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A una solución del compuesto A del título, 4-Metoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico (2.51 g, 9.2 mmoles) en 160 mi de THF se agregó HOBt (1.41 g, 9.2 mmoles). Después de que se disolvió el HOBt, se agregó EDCI (1.76 g, 9,2 mmoles) y después 10 minutos, seguido por TEA (1.42 mi, 10.2 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, después se concentró y el residuo se dividió entre 1N de HCI acuoso y EtOAc. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar un aceite el cual se solidificó en reposo. Este se disolvió en EtOAc caliente, se concentró a 20 mi, se filtró para remover los sólidos y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 40% de EtOAc en hexanos como el eluyente para dar 2-(4-Metoxibencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: fp = 111-113°C; [M-1]" = 255.
C. 5-(3-Yodo-bencil)-2-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución del compuesto B del título, 2-(4-Metoxibencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona (1.02 g, 3.98 mmoles), alcohol 3-yodobencíl ico (1.01 mi, 7.95 mmoles) y trifenilfosfina (2.10 g, 8.0 mmoles) en 50 mi de THF se enfrió a 5°C y se trató con una solución de azodicarboxilato de etilo (1.26 mi, 8.0 mmoles) en 10 mi de THF. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un aceite amarillo. Este se cromatografio sobre 100 g de una columna RediSep de gel de sílice (Isoc, Inc.) con 30 ml/minutos elución gradiente de 0:100 (EtOAc:CH2CI2) a 5:95 durante 25 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para producir un aceite, el cual espontáneamente se cristalizó. La trituración con Et20 produjo 5-(3-Yodo-bencil)-2-(4-metoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: pf = 98-100°C.
D. Ester bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propión ico Sobre hoja de zinc (99,9% Aldrích 35,602-6, 145 mg, 2.22 mmoles) cortada en pequeñas piezas se agregó DMF (frescamente destilado de CaH2 bajo argón, 0.4 mi) y 1 ,2-dibromometano (0.007 mi, 0,08 mmoles) bajo argón. La mezcla se calentó a 50°C durante 10 minutos, después se dejó enfriar y se agregó cloruro de trimetilsililo (0,004 mi, 0.032 mimóles). La reacción se agitó durante 25 minutos y se agregó una solución de éster bencílico de ácido (R)-2-t-butoxicarbonil-amino-3-yodo-propiónico (Fluka, 417 mg, 1.03 mmoles) en 1 mi de DMF. Después de 1 hora, la mezcla se decantó en una solución del Compuesto C del título, 5-(3-Yodo-bencil)-2-(4-metoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (378 mg, 0.80 mmoles), tri-o-tolilfosfina (49 mg, 0.16 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (37 mg, 0.04 mmoles) en 2 mi de DMF. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción resultante se vació en 100 mi de agua, y se extrajo 2 veces con 100 mi de EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron 1 vez con 200 mi de agua y 1 vez con 200 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. Esto se cromatografió sobre 35 g de una columna RediSep de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 15:85 (EtOAc:hexano) a 60:40 durante 20 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para producir Ester bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil]-fenil}-propiónico como una espuma café clara: [M + 1]+ = 624.
E. Acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1 , 2, 5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fen¡l}-prop iónico El compuesto D del título, éster bencílico de ácido (S)-2-t- butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazol¡d¡n-2-¡lmet¡l]-fen¡l}-propiónico (127 mg, 0.20 mmoles) se disolvió en EtOAc/EtOH (50:50) (56 mi) y se agregaron 35 mg de 10% de paladio sobre carbón y la mezcla se trató con 3.1635 kg/cm2 de hidrógeno sobre un aparato agitador Parr. Después de dos corridas de 90 minutos, el material de partida no estuvo completamente consumido, por lo que se agregó otro alícuota de 10% de paladio sobre carbón (35 mg) y después de agitar a 3.1635 kg/cm2 sobre hidrógeno durante 30 minutos, la reacción se completó. La mezcla se filtró a través de celite, el filtrado se concentró y se secó para dar Acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metox¡-benci l)-1 ,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico como una espuma blanca: [ + 1]+ = 534.
F. Ester t-butílico de ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metox¡-bencil)- 1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-1 - pentilcarbamoil-etil)-carbámico Se agregaron HOBt (28 mg, 0.179 mmoles), pentil amina (0.021 mi, 0.179 mmoles) y EDCI (38 mg, 0.198 mmoles) a una solución del compuesto E del título, Acido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-propiónico (96 mg, 0.179 mmoles) en 4 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. -Después de 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se absorbió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con 1N de HCI acuoso, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto como un aceite. Esto se cromatografió sobre 10 g de una columna RediSep de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 30:70 (EtOAc: hexano) a 60:40 durante 10 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para producir éster t-butílico de ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbámico como una espuma blanca: [M + 1]+ = 603.
G. (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)- 1 ,1 ,4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-N-pentil-propionamida A una solución del compuesto F del título, ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-1-pentilcarbamo¡l-etil)-carbámico (77 mg, 0.127 mmoles) en 1 mi de CH2CI2 se agregó 1 mi de TFA. Después de 30 minutos, el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró para producir (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)- 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fen¡l}-N-pent¡l-propionam¡da: [M+1]+ = 503.
H. (S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-N-pentil-propionamida HOBt (19 mg, 0.125 mmoles), ácido (S)-2-acetilamino-3-fenil-propiónico (26 mg, 0.125 mmoles) y EDCI (26 mg, 0.138 mmoles) se agregaron a una solución del compuesto G del Titulo, (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-N-pentil-propionamida (63 mg, 0.125 mmoles) en 4 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se concentró. El producto se absorbió en EtOAc, se lavó con 1N de HCI acuoso, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró para producir (S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-2-ilmetil]-fenil}-N-pentil-propionamida como una espuma blanca: [M + 1]+ = 692.
I. (S)-2-Acetilamino-N-{{S)-1 -pentilcarbamoil-2-[3-(1 ,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-3-fenil-propionamida El compuesto H del título, (S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1 , ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-N-pentil-propionamida (77 mg, 0.111 mmoles) se disolvió en 2.2 mi de TFA conteniendo t-butil-dimetilsilano (0.055 mi. 0.33 mmoles) y se calentó a 80°C durante 3.75 horas. La reacción se concentró bajo una corriente de nitrógeno y los sólidos color canela resultantes se absorbieron en 60% de MeCN en agua. Se agregó 1 mi de agua y la mezcla se filtró a través de un filtro Acrodisco de 0.1 micrones. El filtrado se cargo sobre una columna HPLC de fase inversa (Y C CombiPrep Pro c18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en 7 alícuotas y se eluyó con 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (agua conteniendo 0.1% de TFA: MeCN) a 10:90 durante 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron sobre un equipo Savant Speedvac para producir el producto aún conteniendo una impureza desconocida a través de HPLC. Esto se cromatografió otra vez, utilizando la misma columna, pero un gradiente de elución diferente, 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) a 40:60 durante 14 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para producir (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1-pentilcarbamoil-2-[3-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolídin-2-ilmetil)-fenil]-3-fenil-propionamida como una película blanca: [M + 1]+ = 572.
EJEMPLO 25 5-(1H-indol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazol¡din-3-ona A. Ester metílico de N-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil-aminosulfonil)-N-(1H-indol-5-ilmetil)-glic¡na Se agregó cloruro de sulfonilisocianato (0.082 mi, 0.95 mmoles) en 6 mi de CH2CI2 en un matraz de fondo redondo seco bajo un balón de argón, y se enfrió con agitación en una baño de hielo/sal/agua. Se agregó trimetilsililetanol (0.137 mi, 0.96 mmoles) en 1 mi de CH2CI2 a esta solución y se agitó mientras de mantuvo el enfriamiento durante 1 hora. Después se agregó una solución de éster metílico de ácido [(1 H-indol-5-ilmetil)-amino]-acético (167 mg, 0.77 mmoles, obtenida a través de la alquilación de C-(1 H-indol-5-il)-metilamina utilizando el método de Tohru Fukuyama y otros, Tett. Lett. 38 (33) pp. 5831-34, 1997) TEA (0.41 mi, 2.9 mmoles) en 6 mi de CH2CI2 en esta solución enfriada anteriormente mencionada. Después de 1 hora, la reacción se vació en 40 mi de 1N de HCI acuoso y se extrajo con Et20. La capa de éter se lavó con 1N de HCI acuoso, se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cromatografió sobre 10 g de una columna RediSep de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 15:85 (EtOAc: hexano) a 40:60 durante 15 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para producir éster metílico de N-(2-trimetils¡lanil-etoxicarbonil-aminosulfonil)-N-(1 H-indol-5-ilmetil)-glicina como un aceite amarillo: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0.0 (s, 9H), 0.9 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.4 (s, 1 H), 6.95 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
B.5-(1 H-lndol-5-ilmetíl)- ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Se disolvieron trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (252 mg, 0.80 mmoles) y AcOH (0.057 ml, 1.0 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano para disolver el compuesto A del título, éster metílico de N-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonil-aminosulfonil)-N-(1H-indol-5-ilmetil)-glicina (90 mg, 0.20 mmoles) en un matraz de fondo redondo de paredes delgadas. Este se selló y se agitó en un baño de aceite a 80°C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar, después se diluyó con 5 ml de 1N de HCI acuoso y 25 ml de Et20. La capa orgánica se separó y se lavó 2 veces con 5 ml de agua y 5 ml de NaCI acuoso saturado, después se separó, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó, para producir el producto crudo como un aceite café. Este se absorbió en 4.5 ml de agua, 0,7 ml de MeCN y 1 ml de DMSO. La mezcla .resultante se cargó sobre una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18.50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en 3 alícuotas y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (agua conteniendo 0.1% de TFA: MeCN) a 0 minutos a 10:90 a 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se comentaron sobre Savant Speedvac para dar 5-(1 H-lndol-5-ilmetil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como una espuma color canela clara: [M-1]~ = 264.
EJEMPLO 26 1 ,1-Dioxo-5-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto del título se preparó analógicamente al Ejemplo 25 utilizando 3,4,5-trimetoxibencilamina como el material de partida: [M-1]- = 315.
EJEMPLO 27 5-f4-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-benc¡n-1,1-dioxo-1,2,5- tiadiazolidin-3-ona A. 4-[5-(2,4-Dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 -1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzaldehído Se agregó DBU (4.36 g, 0.0286 mmoles) a una suspensión de 4-bromo-benzaldehído (5.70 g, 0.0286 moles) y el compuesto B del título del Ejemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenc¡l)-1 ,1 ,-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (8.2 g, 0.0286 moles) en 100 mi de CH2CI2 lentamente a temperatura ambiente. Después de que la adición se completó, la solución resultante se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con CH2CI2/EtOAc (gradiente 5-25%) para dar 4-[5-(2,4-Dimetoxi-benci!)-1,1,4-trioxo-1-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzaldehído como un sólido blanco.
B. 5-[4-(4-Benc¡l-piperazin-1-ilmetil)-benc¡l]-2-(2,4-dimetox¡-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una mezcla del compuesto A del título, 4-[5-(2,4-D¡metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1-1,2,5-tiadiazol¡d¡n-2-ilmetil]-benzaldehído (202 mg, 0.5 mmoles), 1 -bencilpiperazina (88 mg, 0.5 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (672 mg, 1.56 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se lavó con agua y se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y el solvente se evaporó a sequedad para dar 5-[4-(4-Bencil-piperazin-1 -ilmetil)-bencil]-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona el cual se utilizó como tal en el siguiente paso: [M + 1]+ = 565.
C. 5-[4-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto B del título 5-[4-(4-Bencil-p¡perazin-1 -ilmetil )-bencil]-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiad¡azolidin-3-ona (250 mg, 0:44 mmoles) disuelto en una mezcla de 3 mi de TFA y 3 mi de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se trató con una mezcla de MeCN/agua (50/50). El sólido se filtró y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se trató con 2 mi de MeOH frío para dar un sólido blanco el cual se recolectó a través de filtración y se lavó con Et20 para dar 5-[4-(4-Bencil-piperazin-1 -ilmetil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: [M+1]+ = 415, [M-1]" = 413.
EJEMPLO 28 Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente al Ejemplo 27.
Ejemplo Nombre Químico S [m/z] 28^1 1,1-Dioxo-5-{4-[3-oxo-3H-benzofuran-(2Z)-ilidenmetil]-bencil)-1,2,5- [M-1]" = 369 tiadiazolidin-3-ona 28-2 Acido [4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-fenil]-acét¡co [M-1]" = 283 28-3 5-(4-Benzo-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 329 28-4 1-Fenil-2-[4-( , ,4-trioxo-1 ,2,45-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etan-1 ,2- [M-1]" = 357 diona 28-5 5-Nafta!en-2-ilmetil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]' = 275 28-6 5-[4-(4-Metil-pentanoil)-bencil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]"= 323 28-7 2-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-antraquinona [M-1]" = 355 28-8 5-[3-(2-Fluoro-fenoxi)-bencil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona [M-1]"= 335 28-9 Acido 3-(2-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmetil)-fen¡l]-etoxi- [M-1]' =389 benzoico 28-10 1-(3- etil-butil)-6-(1 (4-trioxo-1,2^-tiadiazolidin-2-ilmetil)-1H-quinolin- [M-1]" = 362 2-ona EJEMPLO 29 Ester metil-fenetílico de ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- A. Ester 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-metil-tiofen-2- carboxílico Una solución de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxil ico (23.58 mg, 166 moles) en 300 mi de MeCÑ se trató con EDCI (33.41 g, 174 mimóles) y DMAP (2.03 g, 16 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se agregó 2-(trimetilsil¡l)etanol (19.61 g, 166 mmoles). La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se diluyó con una porción igual de hexano y se secó sobre MgS04 anhidro. La solución se pasó a través de un tapón de gel de sílice y los solventes se evaporaron a sequedad para dar éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico como un aceite transparente.
B. Ester 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-bromometil- tiofen-2-carboxílico Una solución del compuesto A del título, éster 2-trimetilsilanil- etílico de ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico (34.15 g, 141 mmoles) en 200 mi de CH2CI2 se trató con N-bromosuccinimida (NBS, 25.08 g, 141 mmoles) y 2,2'-azobisisobut¡ronitrilo (1.0 g, 6 mmoles). La mezcla se irradió con una lámpara de mercurio de 450W durante 3 horas. Se agregaron 2.5 g adicionales de NBS y la mezcla se irradió adicionalmente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y un tapón de gel de sílice. El solvente se evaporó para dar Ester 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-bromometil-tiofen-2-carboxílico como un líquido amarillo.
C. Ester 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-[5-(2,4-d i metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1 ,2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico Una solución del compuesto B del título en el Ejemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (7.00 g, 24.4 mmoles) y DBU (3.71 g, 24.4 mmoles) en 200 mi de CH2CI2 se trató con el compuesto B del título, éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-bromometil-tiofen-2-carboxílico (8.25 g, 25.7 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 20%-50% EtOAc en hexano como el eluyente para dar éster 2-trimetilsílanil-etílico de ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5]t¡adiazolidin-2-¡lmetil]-tiofen-2-carboxílico como un aceite amarillo.
D. Acido 5-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico Una solución del compuesto C del título, éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 5-[5-(2,4-d ¡metoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico (1.07 g, 2.03 mmoles) en 20 mi de THF anhidro se trató con 1 M de solución de fluoruro de tetrabutilamonio (4.4 mi, 4.46 mmoles) en THF a temperatura ambiente durante 3 horas. La capa orgánica se lavó con 1N de HCI acuoso y se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó para dar ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo- 1 ,2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico como un sólido amarillo: [M-1 ]" = 425.
E. Metil-fenetil-amida de ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 , 2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxí lico Una solución del compuesto D del título, ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5]tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico (220 mg, 0.52 mmoles) en 10 mi de tolueno se trató con 3 mi de SOCI2 y la mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en tolueno. El solvente se evaporó otra vez y el residuo se disolvió en10 mi de CH2CI2. Una mezcla de N-metilfenetilamina (35 mg, 0.25 mmoles) y trietilamina (39 mg, 38.7 mmoles). en 1 mi de CH2CI2 se agregó y la mezcla se agitó durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0-100% de EtOAc en hexano como el eluyente para dar metil-fenetil-amida de ácido 5-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trio o-1,2,5]tiadiazolidin-2-¡lmet¡l]-tiofen-2-carboxílico como un aceite transparente: [M + 1]+ = 544.
F. etil-fenetilamida de ácido 5-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico Una solución del compuesto E del título, metil-fenetil-amida de ácido 5-[5-(2,4-d¡metoxi-bencil)-1,1,4-t ri oxo-1, 2,5] tiadiazolidin-2-¡lmetil]-t¡ofen-2-carboxíl¡co (70 mg, 0.13 mmoles) en 2 mi de CH2CI2 se agitó con 2 mi de TFA a temperatura ambiente durante 4 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se agitó en volúmenes ¡guales de 4ml de MeCN/agua. El residuo se trituró a partir de Et20 para dar metil-fenetilamida de ácido 5-( 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carboxílico como un sólido blanquecino: [M-1]" = 392.
EJEMPLO 30 Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente al Ejemplo 29.
Ejemplo Nombre Químico MS [m/z] -1 (2-tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 5-(1 ^4-trioxo-1 ,2,5-t¡ad¡azol¡din-2- [?-1G = 384 i I m eti I )-tiof erv2 -ca rboxí I ¡ co 30-2 Fenetil-amida de ácido 5-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen- [ -1]- = 378 2-carboxílico 30-3 Acido [4-(2-{[5-{5-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2- [M-1]- = 436 carbonilamino]-amino}-etil)-fenil]-acético 30-4 Ester 4-carboxi-bencílico de ácido 5-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2- [?-1G = 409 ilmetil)-tiofen-2-carboxílico 30-5 Ester isobutílico de ácido 5-(1,1,4-tr¡oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [ -1G = 331 tiofen-2-carboxilico 30-6 Isobutil-amida de ácido 5-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l)- [M-1]" = 330 tiofen-2-carboxílico EJEMPLO 31 2-Am¡ ¡no-N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -bencill- acetamida A. Ester t-butílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-benci l)-1 ,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-bencil}-carbámico Una solución del compuesto B del titulo en el Ejemplo 9, 2-(2,4-dimetoxibenc¡l)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-3-ona (742 mg, 2.59 mmoles) y éster t-butílicq de ácido (4-hidroximetil-bencil)-carbámico (738 mg, 3.11 mmoles) en 15 mi de THF se trató con trifen ilfosfina (1.36 g, 5.18 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se agregó azodicarboxilato de dietilo (902 mg, 5.18 mmoles) gota a gota durante 1 hora. La mezcla se agitó durante 72 horas. El solvente se evaporó y el residuo se cromatograf ió sobre gel de sílice utilizando 1% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente para dar éster t-butílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2 , 5-tiad ¡azolid in-2-ilmetil]-bencil}-carbámico como un sólido blanco: [M + N H4]+ = 523.
B. Clorhidrato de 5-(4-aminometil-bencil)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-3-ona El compuesto A del título éster t-butílico de ácido {4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1, 2, 5-tiad iazol¡din-2-ilmetil]-bencil}-carbámico (400 mg, 0.79 mmoles) se disolvió en 20 mi de EtOAc con un ligero calentamiento. La solución enfriada se saturó con gas HCI y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se recolectó a través de filtración, se lavó con EtOAc y se secó para dar clorhidrato de 5-(4-aminometil-bencil)-2-(2, 4 -dimetoxi-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2,5-tiadiazolidin-3-ona: [M + 1]+ = 406.
C. Ester t-butílico de ácido ({4-[5-(2,4-dimetoxi-benc¡l)-1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmet¡l]-bencilcarbamoil}-metil)-carbámico El compuesto B del título, clorhidrato de 5-(4-aminometil-bencil)-2-(2,4-dimetoxi-benc¡l)-1,1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (89 mb, 0.20 mmoles) se suspendió en 10 mi de THF seco y se agregó glicina N-Boc (42 mg, 0.24 mmoles). Se agregó EDCI (58 mg, 0.30 mmoles) seguido por TEA (61 mg, 0.60 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se cromatograf ió sobre gel de sílice utilizando CH2CI2 ? 3% de MeOH en CH2CI2 como el eluyente para dar éster t-butílico de ácido ({4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-bencilcarbamoil}-metil)-carbámico como un sólido blanco: [M + NH4]+ = 580.
D. 2-Amino-N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-bencil]-acetamida El compuesto C del título, éster t-butíl ico de ácido ({4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-bencilcarbamoil}-metil)-carbámico (80 mg, 0.14 mmoles) se agitó en volúmenes ¡guales en CH2CI2 y 4 mi de TFA durante 16 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se agitó en volúmenes iguales de MeCN/agua (5 mi) durante 30 minutos. La mezcla de filtró a través de un Acrodisco de 0.2 µ y los solventes se evaporaron. El sólido se lavó con Et20 y se secó para dar 2-Amino-N-[4-( 1 , 1 ,4-trioxo- 1 ,2, 5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-acetam¡da como un sólido blanco: [M-1]· = 311.
EJEMPLO 32 5-(5-r(E)-H¡droxiiminol-4-metil-pentil>-tiofen-2-ilmetil)-1.1 -dioxo- 1.2.5-tiadiazolid¡n-3-ona A. 5-(5-dietoximetil-tiofen-2-ilmetil)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto B del título en el Ejemplo 9 2-(2,4-d¡metoxibenc¡l)-1 ,1-d¡oxo-1 ,2,5-t¡ad¡azol¡dín-3-ona (13.9 g, 48.5 mmoles), (5-dietoximetil-tiofen-2-¡l)-metanol (10.5 g, 48.5 mmoles) y trifenilfosfina (19.1 g, 72.2 mmoles) se disolvieron en 300 mi de THF seco y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (12 g, 7.27 mmoles) gota a gota durante 3 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se absorbió en 100 mi de Et20. La solución se enfrió a 0°C y el precipitado se filtró y se descartó. El filtrado se concentro a sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0?100% de EtOAc en hexano como el eluyente para dar 5-(5-d ietoximetil-tiofen-2-i lmet¡l)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona como un aceite de color naranja.
B. 5-[5-(2,4-Dimetoxi-bencil)-1,1,4-tr¡oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carbaldehído El compuesto A del título, 5-(5-dietoximetil-tiofen-2-ilmetil)-2-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-3-ona (3.91 g, 8.1 mmoles) se disolvió en 100 mi de THF y se agregaron 2.7 mi de 6N de HCI acuoso. La mezcla se agitó durante 2 horas y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con Et20 para dar 5- [5-(2,4-Dimetoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carbaldehído como un sólido amarillo.
C. 2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-[5-(1 -hidroxi-4-metil-pentil)-tiofen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución del compuesto B del título, 5-[5-(2,4-D imetoxí-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-tiofen-2-carbaldehído (545 mg, 1.33 mmoles) en 8 ml de THF seco se agregó gota a gota a una solución fría (-70°C) de bromuro de isopentilmagnesio (2.22 mmoles) en 10 ml de THF seco, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 45 minutos y a reacción se extinguió con solución de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 0->100% de EtOAc en hexano como el eluyente para dar 2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-[5-(1-hidroxi-4-metil-pentil)-tiofen-2-ilmetil]-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un aceite amarillo: [M + NH4] + = 500.
D: 2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofen-2-il meti I] -1 , 1 -dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto C del título, 2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-[5-(1-hidroxi-4-metil-pentil)-tiofen-2-ilmetil]-1 , 1 -díoxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (125 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF y se agregó N-óxido de 4-metilmorfolina (152 mg, 1.3 mmoles). Se agregó perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP, 9 mg, 0.026 mmoles) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con 1N de HCI acuoso y la capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro. El solvente se evaporó para dar 2(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-[5-(4-metil-pentanoil)-tiofen-2-ilmetil]-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un aceite transparente.
E. 2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-(5-{1-[-hidroxiimino]-4-metil-pent¡l}-tiofen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto D del título, 2(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-[5-(4-met¡l-pentanoil)-t¡ofen-2-ilmetil]-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolid¡n-3-ona (50 mg, 0.10 mmoles) se disolvió en 5 mi de EtOH y se agregó 1 mi de agua. Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (72 mg, 1.0 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro y se concentró a sequedad para dar 2-(2,4-D¡metoxi-bencil)-5-(5-{1-[-hidroxiimino]-4-metil-pentil}-tiofen-2-i I m e t i I ] - 1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona como un aceite transparente: [M + 1 ] + = 496.
F. 5-(5-{1 - [(E)-Hidrox¡imino]-4-metil-pent¡l}-tiofen-2-ilmetil)-1,1 -dioxo-1, 2,5 -tiadiazolidin-3-ona El compuesto E del título, 2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-(5-{1 -[- hidroxiimino]-4-metil-pent¡l}-tiofen-2-ilmetil]-1 ,1 -d¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (40 mg, 0.08 mmoles) se agitó en volúmenes ¡guales de CH2CI2 y 4 mi de TFA a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se agitó en volúmenes iguales de MeCN/agua (5 mi) durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de un Acrodisco de 0.2 µ y los solventes se evaporaron a sequedad. El residuo se trituró a partir de hexano/Et20 (4:1) para dar 5-(5-{1 -[(E)-Hidroxiimino]-4-metil-pentil}-tiofen-2-i I m e t i I ) - 1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido rosa claro: [ + 1] + = 346.
EJEMPLO 33 Ester 4-carboxi-bencílico de ácido 4-(1 ,1.4-trioxo-1 ,2.5- tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico A. Ester bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,-4-tri ox o-1,2, 5 -tiadiazolidin -2 -i Imetil] -benzoico A una solución del compuesto B del título en el Ejemplo 9 2-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (2.0 g, 7.0 mmoles) y éster bencílico de ácido 4-hidroximetil-benzoico (2.54 g, 10.5 mmoles) en 50 mi de THF se agregó trifenilfosfina (3.67 g, 14 mmoles) y la mezcla se agitó hasta que se disolvió. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.20 mi, 14 mmoles) disuelto en 20 mi de THF. La reacción se agitó durante 16 horas, mientras se dejó calentar a temperatura ambiente, después se concentró. El residuo se absorbió en CH2CI2 y se cromatografió en dos porciones sobre una columna RediSep de 110 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 0:100 (EtOAc:hexano) a 5:95 durante 10 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para producir éster bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 , 1 ,-4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico como un sólido blanco.
B. Acido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,-4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico El compuesto A del título, éster bencílico de ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1,-4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico (2.04 g, 4.0 mmoles) se suspendió en EtOAc/EtOH (1:1, 100 mi) junto con 300 mg de paladio sobre carbón al 10% y se trató con hidrógeno (3.3744 kg/cm2) durante 4 horas en un Agitador Parr. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar un sólido blanco el cual se recristalizó a partir de MeOH para producir ácido 4-[5-(2,4-d¡metoxi-bencil)-1,1,-4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico: [M- 1 ]" = 419.
C. Ester t-butoxicarbonil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,-4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico Una solución del compuesto B del título ácido 4-[5-(2,4-dimetoxi-bencil)-1,1 ,-4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico (84 mg, 0.2 mmoles) y éster t-butílico de ácido hidroximetil-benzoico (42 mg, 0.2 mmoles) en 3 mi de CH2CI2 se trató con DMAP (12 mg, 0.1 mmoles) y la reacción se enfrió a 5°C. Después se agrego EDCI (39 mg, 0,2 mmoles) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró y se dividió entre EtOAc y 1N de HCI acuoso. La solución orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró para dar éster t-butoxicarbonil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,-4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil]-benzoico como un sólido blanco.
D. Ester 4-carboxi-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,-4-trioxo- ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico El compuesto C del título, éster t-butoxicarbonil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,-4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico (119 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en 5 mi de CH2CI2 y después se agregó TFA (5 mi, 64".9 mmoles). Esto se agitó durante 2 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en MeCN:agua (6:4) (12 mi), se centrifugó, se decantó, y se filtró a través de un filtro Acrodisco de 0.1 micrón. La mezcla resultante se cargó sobre una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 nm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en 6 alícuotas y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (agua conteniendo 0.1% de TFA: MeCN) a 0 minutos a 10:90 a 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron a través de liofilización para dar éster 4-carbox¡-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,-4-trioxo- ,2,5-tiad¡azo!idin-2-ilmetil]-benzoico como un sólido amorfo blanco: [M-1]" = 403.
EJEMPLO 34 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando los materiales de partida apropiados y métodos generales descritos en los Ejemplos 31 , 32 y 33.
Ejemplo Nombre Químico S [m/z] 34-1 1 ,1-Dioxo-5-(3-fenoxi-bencil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 317 34-2 ácido 3-N¡tro-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmet¡l)- [M-1]" = 314 benzoico 34-3 5-(4-Hidroximetil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- [M-1]" = 255 ona 34-4 Éster metílico de ácido 2-Amino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- (pf = 181-183C) tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-5 5-(4-Hidroxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 241 34-6 ácido 5-Nitro-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 314 benzoico 34-7 ácido 5-Amino-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 284 benzoico 34-8 5-(4-Cloro-3-metoxi-5-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5- [M-1]" = 334 tiadiazolidin-3-ona 34-9 5-(2-Nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 270 34-10 5-(3-Metil-2-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]- = 284 34-11 5-(3-Metil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 239 34-12 ,1-Dioxo-5-(3-fenil-propil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [ -1]· = 253 34-13 5-(4-Butoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [ -1]- = 297 34- 4 1 ,1 -Dioxo-5-(2-trifluorometil-bencil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]- = 293 34-15 ácido 3-Amino-4-(1 ,1 ,4-triox5-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]- = 284 benzoico 34-16 ácido 4-[5-Amino-2-( ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 326 fenil]-butirico 34-17 5-(2- etil-3-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 284 34-18 5-(4-Metil-3-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [?-1G ¦¦ 284 34- 9 5-(5-Metil-2-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]- = 284 34-20 5-(2-Amino-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]- = 240 34-21 2-[4-( ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]- [ -1]- = 384 isoindol-1,3-diona 34-22 2-[3-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]- (M-1 ] = 384 isoindol-1,3-diona 34-23 1,1 -dióxido de 5,5'-[1,4-Fenilenbis(metilen)bis[1,2,5- [M-1]" = 373 tiadiazolidin-3-ona], 34-24 ácido N-[2-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,'5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]- [M-1]- = 312 oxalámico 34-25 5-(3-Hidroxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 241 34-26 ácido 2-Amino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]- = 284 benzoico 34-27 5-[5-(4-Nitro-fenil)-furan-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- [?-1G = 336 3-ona 34-28 5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin- [M-1]" = 311 3-ona 34-29 5-(3-Hidroximetil-bencil)-1,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]- = 255 34-30 5-(3-Amino-5-hidroximetil-bencil)-1,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- [M-1]- = 270 3-ona 34-31 5-(3-Amino-4-metil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M + H]+: = 256 34-32 5-(2-Amino-3-metil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [ +H]+^ = 256 34-33 5-(3-Amino-2-metil-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]- = 254 34-34 5-(2-Amino-5-metil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona [ +Hf: = 256 34-35 2,2,2-Trifluoro-N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [ -1]- 350 bencil]-acetamida 34-36 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-2-¡lmetil)-p¡ridin-2- [M-1]" = 251 Carbonitrilo 34-37 Ester etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-2- [M-1]' = 298 ¡lmetil)-piridin-2-carboxílico 34-38 5-(3,4-Dimetoxi-bencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-t¡ad¡azolidin-3-ona [M-1]" = 285 34-39 5-(3-Amino-5-hidroxi-bencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-t¡adiazolidin-3- [M-1]" = 256 ona 34-40 5-(3,5-Dimetil-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 253 34-41 Ester etílico de ácido (S)-3-Fenil-2-[3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M+H]+ = 432 tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencilamino]-propionico 34-42 Ester etílico de ácido (S)-3-Fenil-2-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 430 tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencilamino]-propionico 34-43 Ester metílico de ácido 2-Amino-5-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 298 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-44 Éster metílico de ácido 2-Acetilamino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 340 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34.45 5-(2-Bencil-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 315 34-46 5-(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3- [M-1]' = 361 Ona 34-47 1 ,1 -Dioxo-5-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 279 34-48 5-(2-Bromo-bencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona [M-1]" = 303 34-49 1 ,1 -dióxido de 5,5'-[[1 ,1 "-bifenil]-2,2'-diil]bis(metilen)brs[1 ,2,5- [M-1]" = 449 Tiadiazolidin-3-ona] 34-50 5-(4-Etilaminometil-bencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3- [M+H]+ = 284 ona 34-51 ácido 2-Acetilamino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 326 benzoico 34-52 Éster etílico de ácido 2-Amino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 312 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-53 1 ,1 -Dioxo-5-[4-(fenetilamino-metil)-bencil]-1 ,2,5- [M+H]+ = 360 tiadiazolidin-3-ona 34.54 5-(4-Dietilaminometil-bencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-3- [M+H]+ = 312 ona 34-55 Éster bencílico de ácido 2-Amino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]' = 374 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-56 N-Bencil-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 358 benzamida -57 5-(5-Dirnetilarninometil-furan-2-ilmetil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5- [M+H]+ = 274 tiadiazolidin-3-ona -58 N-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etil]-4-(1 ,1 ,4-trioxo-l ,2,5- [M-1]" = 440 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida -59 N-(3-Metil-butil)-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M+C4CN*]+ = benzamida 381 -60 ácido (S)-3-Fenil-2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)- [M-1 ]" = 283 propionico -61 Ácido (R)-3-Fenil-2-(1 , ,4-trioxb-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)- [M-1 ]" = 283 propionico -62 Ester bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 359 ilmetil)-benzoico -63 ácido t4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]- [M-1]" = 299 . acético -64 Éster isobutílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]" = 325 ilmetil)-benzoico -65 Éster isobutílico de ácido 2-Amino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1 ]" = 340 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -66 Éster metílico de ácido [4-(1 ,1 ,4-Trioxc-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2- [M-1]" =313 ilmetil)-fenoxi]-acético -67 Éster 4-carboximetoxi-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1]" =433 tiadiazol¡din-2-ilmetil)-benzoico -68 5-(5-Aminomet¡l-tiofen-2-ilmetil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 260 tiadiazolidin-3-ona -69 ácido 4-{2-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo- ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M+H]+ = 404 bencilamino]-etil}-benzoico -70 Éster isobutílico de ácido [4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 ]" = 355 ¡lmetil)-fenox¡]-acético -71 Éster bencílico de ácido [4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2- [M-1]" = 389 ¡lmetil)-fenoxi]-acético -72 N-lsobutil-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]' = 324 Benzamida -73 5-(5-Dietilaminometil-tiofen-2-ilmetil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5- [M+H]+ = 3 8 tiadiazolidin-3-ona -74 ácido 4-(2-([5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen- [?+?]* = 410 2-ilmetil] -amino)-etil)-benzoico -75 Éster bencílico de ácido 3-Nitro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 328 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester etílico de ácido 3-Nitro-4-(1 ,1 ,4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin 2-ilmetil)-benzoico Ester isobutílico de ácido 3-Nitro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 5-(4-Etoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona 1 , 1 -Dioxo-5-(3-trifluorometil-bencil)- 1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Ester 4-carboximetil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester feneti'lico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 2-fenilamino-etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 2-(3-metoxi-fenil)-etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Éster 2-metoxicarbonil-2-metil-propílico de ácido 4-(1 ,1 ,4- Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Éster 2,2,4-trimetil-fenílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡co Éster 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1 ,1 ,4- Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico éster (3aR,4S,5R,6aS)-5-benzoiloxi-2-oxo-hexahidro ciclopenta[b]furan-4-ilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmetil)-benzoico ácido 6-{[5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-hexanoico 5-{5-[(3-Metil-butilam¡no)-metil]-tiofen-2-ilmetil}-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Éster 3-metil-4-nitro-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2-ilmetil)-benzoico Éster 3-cloro-4-metil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 5-[5-(lsobutilamino-metil)-tiofen-2-ilmetil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Ester 5-etoxicarbon¡l-fenílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-benzoico Ester 2-(3-cloro-fenil)-etíIico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 2-m-tolil-etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 2-(3-trifluorometil-fenil)-etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester etílico de ácido (R)-3-Fenil-2-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencilamino]-propionico 5-[4-(Bencilamino-metil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- 3-ona Ester 4-metil-bencilico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico ácido 4-Metil-6-([5-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-ilmetil]-amino)-hexanoico Ester [4-(metoxicarbonil)fen¡l]metílico de ácido 4-[(1 ,1 ,4-trioxido-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-i)met¡l]-berizoico Ester 2-ciclohexil-2-metil-propilico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 2-fenoxi-propilico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 4-trifluorometil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazoIidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 3-trifluorometil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico Ester 2-(4-carboxifenil)etílico de ácido 4-[(1 ,1 ,4-trioxido-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzoico 5-[5-(3-Metil-butiril)-tiofen-2-ilmetil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona ácido 3-t[[4-[(1 ,1 ,4-Trioxido-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]benzoil]-oxi]metil]benzoico 5-[4-(lsobutilamino-metil)-be.ncil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona 5-(4-[(2,2-Dimetil-propilamino)-metil]-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Ester naftalen-1 -ilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo- ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-1 14 ' Ester 4-nitro-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Tr¡oxo-1 , 2,5- [M-1 ]" = 404 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-1 15 ácido (4 (2 [4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2-ilmetil)- [M+H]+ = 432 benzoilamino]-etil)-fenil)-acético 34-1 16 5-[5-(4-Metil-pentanoil)-tiofen-2-ilmetil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5- [ -1]' = 329 tiadiazolidin-3-ona 34-1 17 ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2- [M-1 ]" = 275 Carboxílico 34-1 18 Ester 3-nitro-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 404 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-1 19 Éster 3-(carboximet¡l-amino)-2,2-dimetil-propílico de ácido 4- [M-1]" = 412 (1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-120 ácido 5-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M-1]" = 409 benzoiloximetil]-tiofen-2-carboxílico 34-121 5-[4-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-1 ,1-dioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 413 tiadiazolidin-3-ona 34-122 Éster bifenil-4-ilmetílico de ácido 4-{1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1 ]" = 435 tiadiazoiidin-2-ilmetil)-benzoico 34-123 Éster 4-acetilamino-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 416 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡co 34-124 Éster 2-bencil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1]" = 449 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-125 Éster 2-metil-bencílico de ácido 4-(1 , ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1 ]" = 373 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-126 Éster 2-metil- 3-nitro-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 , 2,5- [M-1]" = 418 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-127 Glicina, N-(aminosulfonil)-N-[[4-[[(2-feniletil)tio]metil]- [M-1 ]" = 407 fenil]metil]-, éster metílico 34-128 4-(1 ,1 ,4-Tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoic acid 3- [M-1]' = 417 carboximetil-bencil ester 34-129 Éster 4-metil-3-nitro-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1 ]" = 418 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-130 Éster 4-fluoro-2-trifluorometil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4- [M-1]" = 445 Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico 34-131 Éster 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)bencílico de ácido [M-1]' = 643 4-[5-(2,4-Dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- ilmetilj-benzoico -132 Ester 4-(1 ,1 ,4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-2-¡l)-benciíl¡co de ácido [M-1]" = 493 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-ilmetil)-benzo¡co -133 Éster 5-metil-2 nitro-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1]' = 418 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -134 Éster o-tolilico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1]' = 359 ilmetil)-benzoico -135 Éster 3-(carboximetil-metil-amino)-2,2-dimetil-propílico de [M-1 ]' =426 ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -136 Éster fenílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- [M-1 ]" = 345 ¡lmetil)-benzoico -137 Éster 5-isobutilcarbamoil-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4- [M-1]" = 464 Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -138 Éster naftalen-2-ilmetílico de ácido 4-(1 , ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1 ]' = 409 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -139 N,N-Diisobutil-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- [M+H]+ = 382 Benzamida -140 Ácido (4-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]- [M+H]+ = 397 piperazin-1 -il)-acético -141 Éster naftalen-2-ílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- [M-1]' = 395 tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -142 Éster isobutilico de ácido 5-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- [M-1]" = 465 2-ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofene-2-carboxílico -143 Éster 5-carbamoil-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo- [M-1]' = 408 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzbico -144 5-[4-(4-Bencil-piperazin-l-carbonil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5- [M-1] = 427 tiadiazolidin-3-one -145 Éster 5-(3-fenil-propionil)-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4- [M-1 ]' = 497 Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico -146 Éster 5-bencilcarbamoil-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4 (1 ,1 ,4- [M-1]" = 498 Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico EJEMPLO 35 Sal de sodio de 1.1 -dioxo-5-fenil-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Ester etílico de N-sulfamoilato-N-fenilglicina Una solución de éster etílico de N-fenilglicina (1.0 g, 5.58 mmoles) y TEA (1.69 g, 16.7 mmoles) en 3 mi de MeCN se agregó gota a gota a una solución recién preparada de cloruro de sulfamoilo (5.58 mmoles) en 5 mi de MeCN durante 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (RT) durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) y se evaporó. El residuo se cromatograf ió a través de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 30%->50% de EtOAc en hexanos como eluyente para dar éster etílico de N-sulfamoilado-N-fenilglicina como un sólido amarillo: [M + 1] + = 259.
B. Sal de sodio de 1 ,1 -dioxo-5-fenil-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ona Una solución del compuesto A del título, éster etílico de N-sulfamollado-N-fenilglicina (23 mg, 0.089 mmoles) en EtOH se trató con 1N de hidróxido de sodio acuoso (NaOH, 0.089 mi, 0.089 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para dar, sal de sodio de 1 , 1 -dioxo-5-fenil-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2-ona como un sólido blanco: [M- 13 =211.
EJEMPLO 36 5,(2,4-Diaminofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. 2,4-Dimetoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico Se preparó 2,4-dimetoxibencilamina de ácido glicina-metil-éster-N-sulfónico (14.9 g, 47.0 mmoles) analógicamente a la literatura del procedimiento como se describe a través de Ducry, L.; einetl, S.; Seiler, P.; Diederich, F. Helvética Chimica. Acta 1999, 82, 2432-47. y se disolvió en 100 mi de 1,4-dioxano, después se agregaron 94 mi de solución de 1N de NaOH acuoso. Después de 120 minutos, el 1,4-dioxano se evaporó al vacío, y la solución acuosa restante se extrajo con éter dietílico. La solución acuosa se acidifico con solución de 1N de HCI acuoso y se extrajo con EtOAc dos veces. La capa orgánica se 'secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04), se filtró y de evaporó a sequedad dando 2,4-Dimetoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico: [M-1]" = 303.
B. 2-(2,4-Dimetoxibencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto A del título, 2,4-Dimetoxibencilamida de ácido glicin-N-sulfónico (14.3 g, 47.0 mmoles) se disolvió en 300 mi de THF, después se agregó hidroxibenzotriazol (HOBt, 7.20 g, 47.0 mmoles) como un sólido y se agitó hasta que se disolvió. Se agregó EDCI (9.01' g, 47.0 mmoles) como un sólido y se agitó durante 10 minutos, seguido por la adición de TEA (7.20 mi, 51.7 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, después se evaporó al vacío. El residuo se dividió entre una solución de 1N de HCI acuoso y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y se concentró para dar un aceite el cual se solidificó en reposo. Esto se disolvió en EtOAc caliente y se cromatog raf ió a través de vaporización instantánea sobre gel de sílice con 40% de EtOAc en hexanos para dar 2-(2,4-Dimetoxibencil)-1 , 1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: [M- 1 ]" = 285.
C. 2-(2,4-D¡metoxibencil)-5-(2,4-dinitrofenil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución del compuesto B del título 2-(2,4-Dimetoxibencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (303 mg, 1.05 mmoles) en 5 mi de 1,4-dioxano seco se trató con Cs2C03 (342 mg, 1.05 mmoles). Se agregó 1 -fluoro-2,4-dinitrobenceno (197 mg, 1.05 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y 1 N de HCI acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 10%?100% EtOAc en hexanos como el eluyente para dar 2-(2,4-Dimetoxibencil)-5-(2,4-dinitrofenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3- ona como un sólido amarillo: [M-1 ]"=451.
D. 2-(2,4-Dimetoxibencil)-5-(2,4-diaminofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una mezcla del compuesto C del título, 2-(2,4-Dimetoxibencil)- 5-(2,4-dinitrofenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (200 mg, 4.42 mmoies) en 20 mi de MeOH/EtOAc (3:1) y 100 mg de paladio sobre carbón al 10% se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a 2.812 kg/cm2 durante 1 hora. El catalizador se removió a través de filtración y los solventes se evaporaron para dar 2-(2,4-Dimetoxibencil)-5-(2,4-d¡am¡nofen¡l)-1 ,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido café: [M + 1 ] + = 393.
E. 5-(2,4-Diaminofenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución del compuesto D del título, 2-(2,4- Dimetoxibencil)-5-(2,4-diaminofenil)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazo lidin-3-ona (40 mg, 0.10 mmoies) se agitó en 4 mi de TFA/CH2CI2 (1:1) a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se agitó en 4 mi de MeCN/agua (1:1) durante 20 minutos. La mezcla se filtró a través de un Acrodisco de 0.2 µ y los solventes se evaporaron. El residuo se trituró a partir de éter dietílico (Et20) para dar 5-(2,4-Diaminofenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona un sólido café: [M + 1 ] + = 243.
EJEMPLO 37 Ester metílico de ácido 3-(1.1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)- benzoico A. Ester metílico de ácido 3-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzoico Una solución del compuesto B del título en el Ejemplo 36, 2- (2,4-Dimetoxibencil)-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (115 mg, 4.02 mmoles) y ácido 3-metoxicarbonil fenilborónico (145 mg, 8.04 mmoles) en 5 mi de 1,4-dioxano se trató con acetato de cobre(ll) (110 mg, 6.03 mmoles) y Cs2C03 (262 mg, 8.04 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y 1N de HCI acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se cromatog raf ió a través de vaporización instantánea sobre gel de sílice utilizando 30% de EtOAc en hexanos como el eluyente para dar éster metílico de ácido 3-[5-(2,4-dimetoxibencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzoico como un aceite transparente: [M + NH4] + = 438.
B. Ester metílico de ácido 3-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- 2- ¡l)benzoico Una solución del compuesto A del título, éster metílico de ácido 3- [5-(2,4-dimetoxibencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-benzoico se agitó en 2 mi de TFA/CH2CIZ (1:1) a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se agitó en 4 mi de MeCN/agua (1:1) durante 20 minutos. La mezcla se filtró a través de un Acrodisco de 0.2 µ y se evaporó. El residuo se trituró a partir de Et20 a -50°C para dar éster metílico de ácido 3-( 1 , 1 ,-4-trioxo-l ,2,5-tiadiazolidin-2-¡l)benzoico como un sólido rosa: [M-1]- = 269.
EJEMPLO 38 Acido 3-(1.1,4-tr¡oxo-1,2,5-tiadiazol¡din-2-il)-benzoico Una solución de hidróxido de sodio (105.4 mg 2.64 mmoles) en 2.54 g de agua se agregó a una solución del compuesto del título del Ejemplo 37, Ester metílico de ácido 3-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzoico (37.1 mg, 0.137 mmoles) en 5.48 mi de MeOH. Esto se dejó agitar durante 13 horas y después se neutralizó a través de la adición de 2.64 mi de 1N de HCI acuoso. La mezcla de reacción se cargó sobre una columna de HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en dos alícuotas iguales y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 100:0 (agua conteniendo 0.1% de TFA:MeCN) durante 0 minutos a 2.5 minutos, entonces a 10:90 a 5.5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron en un Savant Speedvac para producir ácido 3-( 1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-2-il)-benzoico como un polvo blanco: API-Ms [ -H]" = 255.09.
EJEMPLO 39 5-(4-Aminomet¡lfen¡l)-1,1-dioxo-1,2.5-t¡adiazolidin-3-ona El compuesto del título. se preparó analógicamente al Ejemplo 3: [M-1]- = 240.
EJEMPLO 40 Ester metílico de ácido G2-(1.1 ,4-trioxo-1 ,2.5-tiad¡azolidin-2-il)- fenill-acético A. Ester metílico de ácido (2-N¡tro-fenil)-acético Se disolvió ácido (2-nitro-fenil)-acético (10.93 g, 60.3 mmoles) en 200 mi de eOH y se hizo burbujear gas HCI a través de la solución durante 10 minutos. La reacción se agitó tapada durante 18 hora, después se concentró bajo presión reducida para producir éster metílico de ácido (2-Nitro-fenil)-acético como un aceite amarillo.
B. Ester metílico de ácido (2-amino-fenil)-acético El compuesto A del título, éster metílico de ácido (2-Nitro-fenil)-acético (5.0 g, 25.6 mmoles) se disolvió en 125 mi de MeOH en una Botella Parr. Se purgó con nitrógeno, después se agregaron 185 mg de Pt02, después se colocó en un Agitador Shaker Parr bajo 3.515 a 3,8665 kg/cm2 de hidrógeno con agitación durante 25.5 horas. La reacción se abrió y se filtró a través de celite, y se concentró para producir éster metílico de ácido (2-amino-fenil)-acético como un aceite de color ámbar: [M + 1 ]* = 166.
C. Ester metílico de ácido [2-(t-butoxicarbonM-amino)-fen¡l]-acético El compuesto B del título, éster metílico de ácido (2-amino-fenil)-acético (4.2 g, 25.4 mmoles) se disolvió en 30 mi de DMF. Se agregaron carbonato de potasio en polvo (8.78 g, 63.5 mmoles) y bromoacetato de t-butilo (4.12 mi, 27. 9 mmoles) y la reacción se agitó á temperatura ambiente durante 18 horas y después a 50°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con 300 mi de agua y se extrajo 2 veces con 200 mi de EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron 2 veces con 100 mi de agua, después 100 mi de salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron para dar un aceite café viscoso. Este residuo se cromatograf ió sobre una columna RediSep de 110 g de gel de sílice (Isco Inc.) con 30 ml/minuto de elución de gradiente de 10:90 (EtOAc:hexano) a 25.75 durante 30 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para producir éster metílico de ácido [2-(t-butoxicarbonilmetil-amino)-fenil]-acético como un aceite color ámbar transparente: [M+1]+ = 280.
D. Ester t-butílico de N-(t-butoxicarbonil-sulfamoil)-N-[2-(metoxicarbonil metil)-feni I] -g I i c i na Se agregó clorosulfonilisocianato (1.42 mi, 16.4 mmoles) a 20 mi de CH2CI2 en un matraz seco bajo un balón de argón, y se enfrió con agitación en un baño de hielo/sal/agua. Se agregó t-butanol (1.57 mi. 16.4 mmoles) a esta solución y se agitó mientras se mantuvo el enfriamiento durante 1 hora. Después una solución del compuesto C del título, éster metílico de ácido [2-(t-butoxicarbonilmet¡l-amino)-fenil]-acético (3.84 g, 13.7 mmoles) y TEA (5.7 mi, 41.1 mmoles) en 90 mi CH2CI2 se hizo pasar a través de una cánula rápidamente dentro de esta solución enfriada, agitada anteriormente mencionada. Durante 18 horas la reacción lentamente se calentó a temperatura ambiente, después se concentró y se dividió entre EtOAc y 0.5 N de HCI acuoso (2 x 50 mi). La solución orgánica se lavó con 25 mi de salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cromatog rafió sobre una columna RediSep de 110 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 10:90 (EtOaC:hexano) a 30:70 durante 30 minutos, mantenida a 30:70 durante 15 minutos, después a 50:50 durante 6 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar un aceite el cual se dejó en reposo en una espuma al alto vacío para producir éster t-butílico de N-(t-butoxicarbonil-sulfamoil)-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]-glicina como una espuma blanca: [M-1]- = 457.
E. N-Sulfamoil-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]-glicina El compuesto D del título, éster t-butílico de N-(t- utoxi carbón i l-sulfamoil)-N-[2-(metox¡ carbón ilmetil)-fenil]-gli ciña (1.87 g, 4.07 mmoles) se disolvió en una mezcla de 35 mi de TFA y 35 mi de CH2CI2 y se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, después se trituró con éter dietílico para producir N-Sulfamoil-N-[2-(metoxicarbonilmetil)-fenil]-glicina como un vidrio transparente.
F. Ester metílico de ácido [2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-ac ético Se agregó carbonil diimidazol (60 mg, 0.37 mmoles) como un sólido a una solución del compuesto E del título, N-Sulfamoil-N-[2- (metox¡carbonilmet¡l)-fenil]-gl¡cina (112 mg, 0.37 mmoles) en 5 ml de THF. Después de 65 horas, el solvente se removió a través de evaporación. El residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con 1N de HCI acuoso seguido por salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró. Este residuo después se evaporó a partir de éter dietílico para producir éster metílico de ácido [2-( 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético como una espuma blanca: [M-1 ]" = 283.
EJEMPLO 41 Acido f2-(1,1.4-trioxo-1,2,5-tíadiazolidin-2-in-fenin-acético Una solución de 2N de NaOH acuoso (2.0 ml, 4.0 mmoles) se agregó a una solución del compuesto del título del Ejemplo 40, éster metílico de ácido [2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-il)-fenil]-acético (57 mg, 0.20 mmoles) en 2.0 ml de MeOH. La reacción se agitó durante 3 horas, después se neutralizó a través de la adición de 2.0 ml de 2N de HCI acuoso. La mezcla se concentró en un Savant Speedvac para dar un sólido amarillo. Los sólidos se trituraron con EtOAc, se filtraron y el filtrado se evaporó para dar un sólido amarillo. Esto se disolvió en 2 ml de agua cargada sobre una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro c18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 n.M) y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) a 10:90 durante 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron en un Savant Speedvac para producir ácido [2-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fen¡l]-acético como un sólido blanco: [M-1]" = 269.
EJEMPLO 42 Sal de potasio de 5(-2,4-dimetoxifenil)-1 ,1 -díoxo-M ,2,51- tiadiazolidin-3-ona A. Ester metílico de ácido (2,4-dimetoxifenilamino)-acético A una mezcla de 1.53 g (10 mmoles) de 2,4-dimetoxianilina y 2.76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio en 10 mi de DMF se agregaron 1.53 g (10 mmoles) de bromoacetato de metilo. La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatograf ió utilizando CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de ácido (2,4-dimetoxifenilamino)-acético como un aceite: H-N MR (CDCI3) d 6.46 (d, J = 2.20, 1H), 6.41-6.38 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.7.7 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
B. Ester metílico de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2,4-dimetoxifenil)glicina A una solución de 1.15 g (8.08 mmoles) de isocianato de clorosulfonilo en 10 mi de de CH2CI2 se agregó gota a gota una solución de 598 mg (8.08 mmoles) de t-butanol en 2 mi de CH2CI2. La solución se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos, después una solución de 1.3 g (5.8 mmoles) del compuesto A del título, éster metílico de ácido (2,4-dimetoxifenilamino)-acético y 1.2 g (11.9 mmoles) de TEA en 4 mi de CH2CI2 se agregaron gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite residual se purificó a través de cromatografía utilizando EtOAc al 10% en CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2,4-dimetoxifenil)glicina como un aceite amarillo: 1 H-N MR (CDCI3) d 7.57 (d, J = 9.19, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.53 (s, 9H); [M-1]" = 403.
C. Ester metílico de N-Sulfamoil-N-[2,4-dimetoxifenil)glicina Una solución de 1.7 g (4.2 mmoles) del compuesto B del título, éster metílico de N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(2,4- dimetox¡fenil)gl¡cina en 9 mi de TFA/CH2CI2 (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó CH2CI2 al residuo y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó a través de cromatografía utilizando EtOAc al 10% en CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de N-Sulfamoil-N-[2,4-dimetoxifenil)glicina como un aceite el cual se cristalizó en reposo: pf=100-103°C; H-N M R (CDCI3) d 7.50 (d, J = 8.09, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4.98 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
D. Sal de potasio 5-(2,4-dimetoxifen¡l)-1 , 1 -dioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-3-ona A una solución de 980 mg (3.22 mmoles) del Compuesto C del título, éster metílico de N-Sulfamoil-N-[2,4-dimetoxifenil)glicina en 15 mi de THF se agregaron gota a gota 3.0 mi de 1.0M de solución de t-butóxido de potasio en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con THF. El sólido se secó al vació para dar Sal de potasio 5-(2,4-dimetoxifenil)-1 , 1 -dioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: mp>260°C; 1 H-N R (CDCI3) d 7.34 (d, J = 8.66, 1H), 6.57 (d, J = 2.64, 1H), 6.47(dd, J = 8.66, 3.01, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); [M-1 ]'=274; Cale. Anal. Para C10H11N2O5SK + 0.3 H20 C, 38.04; H, 3.70; N, 8.87; Se encontró C. 37.93; H, 3.42; N, 8.49.
EJEMPLO 43 N-Bencil-2-í3-metil-4-(1.1.4-trioxo-í1.2.51tiadiazol i din -2-¡ Inferí ox¡l-acet amida A. Ester t-butílico de ácido (3-metil-4-nitrofenoxi)-acético Una mezcla de 1.53 g (10 mmoles) de 3-metil-4-nitrofenol, 1-95 g (10 mmoles) de bromoacetato de t-butilo y 2.76 g (20 mmoles) de carbonato de potasio en 10 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el aceite residual se filtró a través de una almohadilla de sílice utilizando CH2CI2 como el eluyente para dar éster t-butílico de ácido (3-metil-4-n¡trofenoxi)-acético como un aceite: 1H-N R (CDCI3) d 8.08 (d, J = 9.56, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); Cale. Anal, para C13H17N05 C, 58.42; H, 6.41; N, 5.24; Se encontró C. 58.04; H, 6.51; N, 5.09.
B. Ester t-butílico de ácido (4-amino-3-metilfenoxi)-acético Una solución de 2.35 g (8.8 mmoles) del compuesto A del Titulo, éster t-butílico de ácido (3-metil-4-nitrofenoxi)-acét¡co en 40 mi de EtOH se hidrogenó a 3.1635 kg/cm2 durante 18 horas en presencia de Pd/C al 10%. El catalizador se removió mediante filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró para dar éster t-butílico de ácido (4-amino-3-metilfenoxi)-acético como un aceite: 1 H-NMR (CDCI3) d 6.68 (br s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); [M + 1]+ = 238.
C. Ester metílico de ácido (4-t-butoxicarbonilmetox¡-2-metilfenilamino)-acético A una mezcla de 2.1 g del compuesto B del título éster t-butílico de ácido (4-amino-3-metilfenoxi)-acético y 2.44 g (17.7 mmoles) de carbonato de potasio en 8 mi de DMF se agregaron 1.76 g (11.5 mmoles) de bromoacetato de metilo. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatograf ió utilizando CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de ácido (4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)-acético como un aceite (contaminado con aproximadamente 25% del producto dialquilado): 1 H-NMR (CDCI3) d 6.76-6.64 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.46 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
D. Ester metílico de ácido N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(4-t-butoxicarbon i lmetoxi-2-metilfenilami no) -glicina A una solución de 1.17 g (8.2 mmoles) de isocianato de clorosulfonilo en 10 mi de CH2CI2 se agregó gota a gota una solución de 610 mg (8.2 mmoles) de t-butanol en 5 mi de CH2CI2. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después una solución de 1.96 g (6.3 mmoles) del compuesto C del título, éster metílico de ácido (4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)-acético y 1.1 g (10.9 mmoles) de TEA en 8 mi de CH2CI2 se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite residual se purificó a través de cromatografía utilizando EtOAc al 10% en CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de ácido N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)-glicina como un aceite: 1H-NMR (CDCI3) d 7.42 (d, J = 8.67 1H), 6.79-6.68 (m, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); [M-1 ]" = 487.
E. Acido N-sulfamoil-N-(4-(metoxicarbonilmetilamino)-3-metilfenoxi-acético Una solución de 630 mg (1.29 mmoles) del compuesto D del título, éster metílico de ácido N-(t-butoxicarbonilsulfamoil)-N-(4-t-butoxicarbonilmetoxi-2-metilfenilamino)-glicina en 6 mi de TFA/CH2CI2 (1:1) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida. Se agregó CH2CI2 al residuo y el solvente se removió bajo presión reducida para dar ácido N-sulfamoil-N-(4-(metoxicarbonilmetilamino)-3-metilfenoxi-acético como un sólido blanco pegajoso: 1H-NMR (D SO-de) d 7.32 (d, J = 8.83 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.80-6.68 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.24 (d amplia, J = 22.80, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
F. Ester metílico de ácido {1 -[4-(bencilcarbamoilmetoxi)-2-metilfenil]-sulfamoil}-acético A una solución de 406 mg (1.22 mmoles) del compuesto E del título ácido N-sulfamoil-N-(4-(metoxicarbonilmetilamino)-3-metilfenoxi-acético, 234 mg (1.22 mmoles) de EDCI y 167 mg (1.22 mmoles) de HOAt en 4 mi de DMF se agregaron 131 mg (1.22 mmoles) del bencilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se agregó EtOAc. La mezcla orgánica se lavó con NaHC03 acuoso al 10%, 1N de HCI acuoso, agua y salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se cromatografió utilizando EtOAc al 15% en CH2CI2, después 50% de EtOAc en CH2CI2 como el eluyente para dar éster metílico de ácido {1-[4-(bencilcarbamoilmetoxi)-2-metilfenil]-sulfamoil}-acético como una espuma: 1 H-NMR (CDCI3) d 7.53 (d, J = 8.46 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.82 (d, J= 2.94, 1H), 6.725 (dd, J = 11.39, 2.94, 1 H), 5.15 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.88, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); [ -1]-=420.
G. N-Bencil-2-[3-metil-4-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acetamida A una solución de 180 mg (0.427 mmoles) del compuesto F del título éster metílico de ácido {1-[4-(bencilcarbamoilmetoxi)-2-met¡lfenil]-sulfamoil}-acético en 2 mi de THF se agregó gota a gota 1.0M de solución de t-butóxido de potasio en THF (0.42 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y el solvente se removió bajo presión reducida. A la goma resultante se le agregaron 3 mi de agua y la solución resultante se lavó con MTBE. La capa acuosa se diluyó con 2N de HCI acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se removió bajo presión reducida para dar N-Bencil-2-[3-metil-4-(1,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-fenoxi]-acetamida como una espuma beige: pf = 70-90°C; ^-NMR (CDCI3) d 7.43-7.25 (m, 7H), 6.94 (t, 1 H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.88, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); [M-1]' = 388; Cale. Anal, para C18H19 305S, C, 55.52; H, 4.92; N, 10.79; Se encontró: C, 55.45; H, 4.92; N, 10.50.
EJEMPLO 44 3-r3-Hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-n .2.51tiadiazolidin-2-in-benciM-3.4- dihidro-1H-benzori.4ldiazepina-2.5-diona A. 3-Benciloxi-4-nitro-benzaldehído Se disolvió 3-hidroxi-4-nitro-benzaldehído (4.68 mg, 28 mmoles) en 27 mi de DMF y a la solución se le agregó con agitación carbonato de potasio en polvo (4.27 g, 30.1 mmoles) y bromuro de bencilo (3.34 mi, 28.1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 200 mi de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con carbonato de potasio al 10% y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se decoloraron con carbón vegetal, se filtraron y se evaporaron para dar 3-Benciloxi-4-nitro-benzaldehído como un aceite el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
B. Alcohol 3-bencilox¡-4-nitro-bencílico A una solución fría (hielo-agua) del compuesto A del título 3-Benciloxi-4-nitro-benzaldehído (6.13 g, 23.8 mmoles) en 60 mi de metanol se agregó en porciones con agitación borohidruro de sodio (906 mg, 24 mmoles) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad a presión de aspiradora y el residuo se trituró con 2N de HCI acuoso y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos de lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar alcohol 3-benciloxi-4-nitro-bencílico el cual se solidificó en reposo a temperatura ambiente bajo vacío.
C. Ester de ácido p-toluen-sulfónico de alcohol 3-benciloxi-4-nitro-bencílico Una solución del compuesto B del título alcohol 3-benciloxi-4-nitro-bencílico (0.519 mg, 2 mmoles) en 8 mi de THF se enfrió a 0°C con agitación bajo nitrógeno y se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)-amida de litio (1 en hexano, 2 mi, 2 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y se agregó cloruro de p-toluen sulfonilo (382 mg, 2 mmoles) todo a la vez. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y se extinguió con 5 mi de NH4CI acuoso saturado. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgS0 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster de ácido p-toluen-sulfónico de alcohol 3-benciloxi-4-nitro-bencílico como un aceite viscoso: 1 H-N M R (d 7.78 (m, 3H), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
D. Yoduro de 3-benciloxi-3-nítro-bencilo A una solución del compuesto C del título éster de ácido p-toluen-sulfónico de alcohol 3-benciloxi-4-nitro-bencílico (8.57 g, 20.7 mmoles) en 126 mi de acetona se agregó con agitación yoduro de sodio (7.77 g, 51.8 mmoles) en 63 mi de acetona todo a la vez. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. El residuo se trituró con agua, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre MgS0 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (2x10 cm, sobre EtOAc-hexano, 1:1) para dar yoduro de 3-benciloxi-3-nitro-bencilo el cual se solidificó en reposo a temperatura ambiente: 1H-N MR d 7.81 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
E. Ester dimetílico de ácido 2-(3-benciloxi-4-nitro-bencil)-2-t-butoxi carbón i lamino-malón ico Se lavó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 729 mg, 18.22 mmoles) dos veces con hexano seco y se suspendió en 5 mi de DMF. A la suspensión se le agregó gota a gota una solución de éster metílico de ácido t-butoxicarbonilamino-malónico (4.92 g, 19.9 mmoles) en 15 mi de DMF durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y una solución del compuesto D del título, yoduro de 3-benciloxi-4-nitro-bencilo (6.23 g, 16.9 mmoles) en 15 mi de DMF se agregó gota a gota durante un período de 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con 200 mi de agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de hexano para dar éster dimetílico de ácido 2-(3-benciloxi-4-nitro-bencil)-2-t-butoxicarbonilamino-malónico: pf 0 114-116°C.
F. Ester metílico de ácido 3-(3-benciloxi-4-nitro-f enil)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico A una solución del compuesto E del título, ácido 2-(3-bencilox¡-4-nitro-bencil)-2-t-butoxicarbonilamino-malónico (6.98 g, 14.3 mmoles) en 68 mi de DMSO y 1.46 mi de agua se agregó cloruro de sodio (0,85 g, 14.6 mmoles) y la mezcla gradualmente se calentó a 150°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 300 mi de agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se decoloraron con carbón vegetal, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía (columna de gel de sílice, 6 x 30 cm, sobre EtOAc:hexanos 1:1) para dar éster metílico de ácido 3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico como un sólido cristalino: pf = 104-105°C.
G. Ester metílico de ácido 3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-2-amino-pro iónico Una solución del compuesto F del título, éster metílico de ácido 3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-2-t- u toxicarbonilamino-prop iónico (733 mg, 1.7 mmoles) en una mezcla de CH2CI2-ácido trifluoroacético (1:1, 7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre gS04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar éster metílico de ácido 3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-2-amino-propiónico como un aceite amarillo viscoso.
H. Ester metílico de ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benciloxi-4-nitro-fenii)-propiónico Una mezcla del compuesto G del título, ácido 3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-2-amino-propiónico (597 mg, 1.7 mmoles), anhídrido isatoico (278 mg, 1.7 mmoles) y 5 mi de piridina se calentó con agitación a sequedad, el residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía (columna de gel de sílice, 3x20 cm, sobre EtOAc-hexano-metano, 8:12:2) para dar éster metílico de ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-propiónico: H-N MR d 7.815 (d, 1H), 6.294 (s, 1H), 6.825 (d, 1H), 7.384-7.206 (m, 7H), 6.699-6.577 (m, 3H), 5.532 (br s, 2H), 5.093-5.039 (m, 3H), 3.749 (s, 3H), 3.403-3.175 (m, 2H).
I. Acido 2-(2-amino-benzoilam¡no)-3-(3-benciloxi-4-n¡tro-fenil-)-propiónico A una solución del compuesto H del título, éster metílico de ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil)-propiónico (388 mg, 0.863 mmoles) en 8 mi de metanol se agregó 1N de NaOH acuoso (1.73 mi, 1.73 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó. El residuo se disolvió en 20 mi de agua y la solución se lavó dos veces con EtOAc. La capa acuosa se neutralizó con 1.73 mi de 1N de HCI acuoso y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se decoloraron con carbón vegetal, se filtró y se evaporó para dar ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benciloxi-4-nitro-fenil-)-prop¡ónico como un aceite amarillo viscoso: [M+1]+ = 436, [M- 1 ]" = 434.
J. 3-(3-Benciloxi-4-nitro-bencil)-3,4-dih¡dro-1 H-benzo[1 ,4]-diazepin-2,5-diona A una solución del compuesto I del título, ácido 2-(2-amino-benzoilamino)-3-(3-benc¡loxi-4-nitro-fenil-)-propiónico (317 mg, 0.728 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 se agregó HOBt (111.5 mg. 0.728 mmoles) y clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC.HCI, 140 mg, 0.72 mmoles) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y agua y la solución orgánica se lavó con 1N de HCI acuoso, se decoloró y se evaporó a un volumen pequeño. El producto precipitado se recolectó a través de filtración y se secó para dar 3-(3-Benciloxi-4-nitro-bencil)-3,4-dihidro-1H-benzo[1,4]diazepin-2,5-diona: pf = 243-245°C.
K. 3-(4-Amino-3-benciloxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-benzo[1,4]-diazepi n-2,5-diona Una solución del compuesto J del título, 3-(3-Benciloxi-4-nitro-bencil)-3,4-dihidro-1 H-benzo[1 ,4]diazepin-2,5-diona (196 mg, 0.47 mmoles) en EtOAc-metanol ( 1 : 1 , 44 ml)se hidrogenó sobre 22 mg de óxido de platino a presión atmosférica durante 1 hora. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar 3-(4-amino-3-benciloxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-benzo[1,4]diazepin-2,5-diona como una espuma: [M+1] + = 388.
L. Ester etílico de ácido 2-benciloxi-4-(2,5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzol[1 ,4]d i azepin-3-il metí I) -fe ni lamino] -acético A una solución del compuesto K del título, 3-(4-amino-3-benciloxi-bencil)-3,4-dihidro-1H-benzo[1,4]diazepin-2,5-diona (190 mg, 0.47 mmoles) en 1 mi de THF se agregó glioxalato de etilo (50% en tolueno, 0.120 mi, 0.61 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con ácido metanohacético (9:1, 4 mi) y se agregó cianoborohidruro de sodio sólido (32 mg, 0.52 mmoles) inmediatamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (columna de gel de sílice, 2x20 cm, sobre EtOAc-hexano-metanol 6:4:1) para dar éster etílico de ácido 2-benciloxi-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzol[1 ,4]diazepin-3-ilmetil)-fenilam¡no]-acético como un sólido cristalino blanco: pf = 155-158°C.
M. Ester etílico de ácido N-[2-benciloxi-4-(2,5-d¡oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzol[1 ,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[t-butiloxicarbonilaminosulfonil]-amino-acético Una solución de cloruro de t-butiloxicarbonilaminosulfonilo en CH2CI2 (1M solución) se preparó disolviendo alcohol t-butílico ((0.35 mi. 3.66 mmoles) en 2.6 mi de CH2CI2, enfriando la solución a 0°C, agregando gota a gota con agitación isocianato de clorosulfonilo (0.32 mi, 3.68 mmoles) y agitando la mezcla a 0°C durante 1 hora. El reactivo anterior (0.314 mi, 0.314 mmoles) se agregó gota a gota a una solución del compuesto L del título, ácido 2-bencilox¡-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzol[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fen¡lamino]-acético (92 mg, 0.194 mmoles) en 2 mi de CH2CI2 a 0°C con agitación. La solución resultante se dejó alcanzar temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, 1N de HCI acuoso, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó para dar éster etílico de ácido N-[2-benciloxi-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-benzol[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[t-butiloxicarbonilaminosulfonilj-amino -acético: [M + 1] + = 653.
N. Ester etílico de ácido N-[2-benc¡loxi-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzol[1,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[aminosulfonil]-amino-acético El compuesto M del título, éster etílico de ácido N-[2-bencilox¡-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzol[1 ,4]diazepin-3-ilmetil)-fenil]-N-[t-butiloxicarbon¡laminosulfonil]-arnino-acético (124 mg, 0.19 mmoles) se disolvió en CH2CI2-TFA-trietilsilano (2.5:7:0.5, 1.5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó dos veces con NaHC03 acuoso saturado, y salmuera se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se evaporó para dar éster etílico de ácido N-[2-benciloxi-4-(2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzol[1,4]diazepin-3-i Imeti I )-f en i I] - N-[ aminosulfonil]-amino-acético como una espuma: [M + 1] + = 553.
O. 3-[3-bencitoxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-1H-benzol[1,4]diazepin-2,5-diona A una solución del compuesto N del título, éster etílico de ácido N -[2-benc¡loxí-4-(2,5-dioxo-2, 3,4, 5-tetrah id ro- 1 H- benzol [1 ,4]-diazepin-3-ilmetil)-fen¡l]-N-[aminosulfon¡l]-amino-acét¡co (93 mg, 0.168 mmoles) en THF se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con una solución de t-butóxido de potasio en THF (1M, 0.244 mi, 0.244 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se agregó solución de t-butóxido de potasio adicional y la agitación continuó durante otra hora. La suspensión resultante de sólidos finos se centrifugó, el sobrenadante se decantó y la torta de sólidos se suspendió en EtOAc y se centrifugó. El sobrenadante se decantó y la torta de sólidos se trituró con EtOAc y 2N de HCI acuoso. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, de decoloró con carbón vegetal, se filtró y se evaporó para dar 3-[3-benciloxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]t¡adiazolid¡n-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-1 H-benzol[1 ,4]diazepin-2,5-diona como una espuma: [M + 1 ] + = 507.
P. 3-[3-Hidroxi-4-(1,1,4-trioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-1 H-benzol[1 ,4]diazepin-2,5-diona Una solución de 3-[3-benciloxi-4-( 1 , 1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]-tiadiazolidin-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-1H-benzol[1,4]diazepin-2,5-diona (452 mg, 0.89 mmoles) en etanol-ácido acético (2:1, 12 mi) se hidrogenó sobre paladio sobre catalizador de carbón vegetal al 10% (106 mg) a 3.515 kg/cm2 durante 24 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó a través de LC-MS, en un instrumento Wilson-Micromass utilizando Phenominex Luna, 5µ, 60x21.2 mm, columna C-8, un gradiente de 5% a 100% durante 8 minutos con solvente A (agua, 0.1% de ácido trifluoroacético) y B (MeCN, 0.1% de ácido trifluoroacético) con una velocidad de flujo de 20 ml/minuto, detector UV a 215 nm y una configuración de voltaje de cono a 30 V. La purificación se condujo con varias corridas de 50 mg del material crudo que se estaba utilizando en cada corrida (aproximadamente 16 corridas). Las fracciones puras se sondearon combinaron y se evaporaron a sequedad, el residuo se disolvió en agua-MeCN y la solución se filtró y el filtrado se concentró para dar 3-[3-Hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-1 H-benzol[1 ,4]diazepin-2,5-diona como un sólido amorfo: pf=180°C; [M + 1] + = 417.
EJEMPLO 45 5-(4-Yodo-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona A. Ester metílico de N-(2-trimetils¡liletoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-yodo-fenil) glicina Se agregó clorosulfonilisocianato (3.97 mi, 45.6 mmoles) a 50 mi de CH2CI2 en un matraz Schlenk de 300 mi seco bajo un balón de argón, y se enfrió con agitación en un baño de hielo/sal/agua. Se agregó trimetilsililetanol (6.53 mg, 45.6 mmoles) a esta solución y se agitó mientras se mantenía el enfriamiento durante 1 hora. Después una solución de éster metílico de ácido (4-yodofenilamino)acético (4.43 g, 15.2 mmoles, obtenida a través de la aqluilación de 4-yodoanilina, utilizando el método de Tohru Fukuyama y otros, Tet. Lett, 1997 38 (33), 5831-34) y se hizo pasar a través de una cánula rápidamente TEA (8.69 mi, 62.32 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 dentro de la solución enfriada, agitada anteriormente mencionada. Después de 30 minutos, la reacción se vació en 400 mi de 1N de HCI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con 1N de HCI, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografio sobre una columna RediSep de 110 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con 30 ml/minuto de elución gradiente de 5:95 (EtOAc: CH2CI2) a 10:90 durante 15 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se evaporaron para dar un aceite el cual se dejó en reposo al alto vacío solidificado para producir éster metílico de N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-yodo-fenil)glicina como un sólido amarillo.
B. 5(4-Yodo-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (6.39 g, 24, 48 mmoles) a una solución del compuesto A del título, éster metílico de N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(4-yodo-fenil)glicina (3.15 g, 6.12 mmoles) en 50 mi de tetrahidrofurano recién destilado. La reacción se agitó bajo argón y se trató a 90°C. La reacción de monitoreó a través de HPLC de fase inversa (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4.6 mm I.D. tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) eluyendo a 3 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) a 10:90 en el minuto 7. El material de partida tiene un tiempo de retención de 4.88 minutos y el producto tiene un tiempo de retención de 2.83 minutos. Después de 24 horas, la reacción se vació en 500 mi de 1N de HCI acuoso y se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se trató con Na2S04 y carbón vegetal, se filtró a través de celite y se concentró para dar un aceite. La cristalización a partir de EtOAc/hexano (y algo de carbón vegetal adicional) produjo 5(4-Yodo- f en i I )- 1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un polvo amarillo claro: pf = 191-193°C; [M-H]" = 336.8.
EJEMPLO 46 Ester bencílico de ácido (S)-2-amino-3-r4-(1 ,1 ,4-trioxo-1.2,5- tiadiazolidin-2-il)-fen ¡?-propiónico A. 5-(4-Yodo-fenil)-2-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazol idin-3-ona El compuesto del titulo del Ejemplo 45, 5-(4-yodo-fenil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (355.9 mg, 1.05 mimóles) se disolvió en 20 mi de THF en un recipiente tapado de 40 mi de capacidad de septo y se agitó bajo un balón de argón. Se agregó trifenilfosfina (552 mg, 2.11 mmoles) como un sólido y se agitó hasta que se disolvió, entonces se agregó alcohol 4-metoxibencílico (0.156 mi, 1.26 mmoles) a través de una jeringa. La reacción agitada se enfrió en un baño de hielo, y se agregó azod icarboxilato de diisopropilo (0.415 mi, 2.11 mmoles) lentamente gota a gota a través de una jeringa. Después de 2 horas, la reacción se concentró al vacío y el residuo se absorbió en CH2CI2. La cromatografía sobre una columna RediSep de 35 mg de gel de sílice (Isco, Inc.) con 30 ml/minuto de elución gradiente de 10:90. (EtOAc: hexano) a 30:70 durante 15 minutos dio 5-(4-Yodo-fenil)-2- (4 -metoxi-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco. 1 H- MR (300 MHz, CDCI3) 3.80 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.5, 2H, arilo), 7.03 (d, J = 7.5, 2H), 7.73 (d, J = 7.5, 2H).
B. Ester bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidi n-2-il]-fenil}-propión ico Sobre una hoja de zinc (99.9% Aldrich 35, 602-6, 775 mg, 11.85 mmoles) cortada en piezas pequeñas se agregó DMF (recién destilado de CaH2 bajo argón, 4.5 mi) y ,2-dibromometano (0.033 mi, 0.38 mmoles) bajo argón. La mezcla se calentó a 50° durante 10 minutos, después se dejó enfriar y se agregó cloruro de trimetilsílio (0.19 mi, 0.153 mmoles). La reacción se agitó durante 25 minutos y se agregó una solución de éster bencílico de ácido (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-yodo-propiónico (Fluka, 2,18 g, 5.37 mmoles) en 10 mi de DMF. Después de 15 minutos, la mezcla se decantó en una solución del compuesto A del título, 5-(4-Yodo-fenil)-2-(4-metox¡-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona (1.75 g, 3.82 mmoles), tri-o-tolilfosfina (232.5 mg, 0.764 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(O) (175 mg, 0.191 mmoles) en 13 mi de DMF. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción resultante se vació en una mezcla de 200 mi de cloruro de amonio acuoso saturado y 200 mi de agua, y se extrajo 2 veces con 250 mi de EtOAc. La solución orgánica se lavó una vez con 200 mi de agua y 2 vez con 200 mi de salmuera, después se filtró a través de celite para remover un precipitado gris fuerte. El filtrado se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite café oscuro. Esto se cromatog raf ¡ó sobre una columna RediSep de 110 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con 30 ml/minuto de elución gradiente de 0:100 (EtOAc:CH2CI2) a 10:90 durante 25 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para dar éster bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico como un sólido blanco después de la trituración con Et20: [ M + NH4] + = 627.0, [M-HC02] - = 654.1.
C. Ester bencílico de ácido (S)-2-amino-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-prop¡ónico El compuesto B del título, éster bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propión¡co (40 mg, 0.666 mmoles) se disolvió en 1.32 mi de TFA conteniendo t-butildimetilsilano (0.033 mi, 0.198 mmoles) en un recipiente de 1 sorbo. La reacción se monitoreó a través de HPLC de fase inversa (YMC CombiPrep Pro c18, 50 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) se eluyó con 3 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: eCN) a 10:90 durante 7 minutos. El material de partida tiene un tiempo de retención de 4.97 minutos y un nuevo pico tiene un tiempo de retención de 3.09 minutos, el material de partida sin el grupo t-butoxicarbonilo como un "intermediario", [M + H]+ = 510. Después de 25 minutos a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 80°C durante 25 minutos adicionales. Un nuevo pico a través de HPLC tiene un tiempo de retención de 2.02 minutos, correspondiente al producto deseado. La reacción se enfrió, se filtró a través de florisilo para remover un precipitado negro y se concentró en un Savant Speedvac. El residuo resultante se trituró con Et20 para dar un sólido blanco. Este material se purificó sobre una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro c18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en 2 alícuotas iguales y se eluyó con 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (agua conteniendo 0.1% de TFA en agua: MeCN) 10:90 durante 5.0 minutos, después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron sobre un Savant Speedvac para producir éster bencílico de ácido (S)-2-amino-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico como una espuma blanca: [ -1]" = 388.0.
EJEMPLO 47 Acido (S)-2-amino-3-f4-(1.1.4-trioxo-1.2,5-tiadiazolidin-2-¡H-fen¡n propiónico A. Acido (S)-2-butoxicarbonilam¡no-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiad¡azolidin-2-il]-fenil}-prop¡ónico El compuesto B del título del Ejemplo 46 éster bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbon¡lamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (107 mg, 0.176 mmoles) se disolvió en una mezcla de 1:1 de EtOAc:EtOH (50 mi ) en una botella Parr de 200 mi . Se agregaron 30 mg de Paladio sobre carbón al 10% como un sólido y la mezcla de reacción se hidrogenó en un Aparato Parr Shaker a 2.8823 kg/cm2 de hidrógeno durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar ácido (S)-2-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-tri oxo-1, 2,5 -tiadiazolid¡n-2-¡l]-fenil}-propiónico como una espuma blanca: [M-H]" = 518.1.
B. Acido (S)-2-amino-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico El compuesto A del título, (S)-2-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-tri oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡l]-fenil}-propiónico (84.5 g, 0.163 mmoles) se disolvió en 3.26 mi de TFA conteniendo t-butildimetilsilano (0.081 mi, 0,498 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó a través de HPLC de fase inversa (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) eluyendo con 3 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) 10:90 durante 7.0 minutos. El material de partida tiene un tiempo de retención de 3.85 minutos.
Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se calentó a 80°C durante 45 minutos adicionales. Un nuevo pico a través de HPLC tiene un tiempo de retención de 0.52 minutos, correspondiendo al producto deseado. La reacción se enfrió, se filtró a través de florisilo para remover un precipitado negro y se concentró en un Savant Speedvac. El residuo resultante se trituró con Et20 para dar un sólido blanco. Este material se purificó sobre una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en 2 alícuotas iguales y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 100:0 (0.1% de TFA en agua: MeCN) a 70:30 durante 5.0 minutos, después a 10:90 hasta por 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron en un Savant Speedvac, después se trituraron con 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) en MeCN para producir ácido (S)-2-amino-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propiónico como un sólido blanco: [M-1]' = 298.0 EJEMPLO 48 (S)-2-Acetilamino-N-((S)-1 -pentilcarbamoil-2-r4-(1 ,1 ,4-trioxo- 1.2.5-tiadiazolidin-2-il)-fenill-etil>-3-fenil-propionamida A. Ester t-butílico de ácido ((S)-2-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil-1 -pentilcarbamoil-etil)-carbámico Se agregaron HOBt (27 mg, 0.175 mmoles), pentil amina (0.020 mi, 0.175 mmoles) y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-d imetil-aminopropil)carbodiimida (37 mg, 0.192 mmoles) a una solución del compuesto A del título del ejemplo 47, Acido (S)-2-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-t rio xo -1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (91 mg, 0.175 mmoles) en 4 mi de CH2CI2 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró y el producto se absorbió en EtOAc, se lavó con 1N de HCI acuoso, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco. La cromatografía sobre una columna RediSep de 10 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución de gradiente de 30 ml/minuto (EtOAc: hexano) a 60:40 durante 10 minutos produjo éster t-butílico de ácido ((S)-2-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolídin-2-il]-fenil-1 - pentil carbamoil-etil)-carbámico como un sólido blanco: [M + 1 ] + = 589.
B. (S)-2-Amino-3-{4-[5-(4-metoxi-benc¡l)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-pro ionamida Una solución del compuesto A del título, éster t-butílico de ácido ((S)-2-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil-1 -pentilcarbamoil-etil)-carbámico (64 mg, 0.108 mmoles) en 1 mi de CH2CI2 se trató con 1 mi de TFA. Después de 20 minutos, el solvente se saturó con NaHC03 acuoso saturado, y la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para producir (S)-2-Am¡no-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-propionamida como un sólido blanco: [ + 1] + = 489.
C. (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{4-[[5-(4-metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil}-1-pentilcarbamo¡l-etil)-3-fenil-propionamida HOBt (16 mg, 0.102 mmoles), ácido (S)-2-acetilamino-3-fenil-propiónico (21 mg, 0.102 mmoles) y EDCI (21 mg, 0.112 mmoles) se agregaron a una solución del compuesto B del título, (S)-2-Amino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡din-2-¡l]-fenil}-N-propionamida (50 mg, 0.102 mmoles) en 3 mi de CH2CI2 y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, después se concentró. El residuo se absorbió en EtOAc, se lavó con 1N de HCI acuoso, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró para producir (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{4-[[5-(4-metoxi-bencil)- 1,1 ,4-trioxo-1 , 2 , 5-tiad i azo I id i n-2- i I )-†e n i I}- 1 -pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida como una espuma blanca: [M + 1] + = 678.
D. (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1-pentilcarbamoil-2-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 , 2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil-propionamida Una solución del compuesto C del título, (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{4-[[5-(4-metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida (49 mg, 0.07 mmoles) en 1.4 mi de TFA conteniendo t-butildimetils¡lano (0.0305 mi, 0.21 mmoles) se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se concentró bajo un corriente de nitrógeno para dar una aceite el cual se absorbió en 60% de MeCN en agua. Se agregó 1 mi de agua, y la mezcla se filtró a través de un filtró de Acrodisco de 0.1 micrones. La mezcla resultante se cargó sobre una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en tres alícuotas y se eluyó con 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) 10:90 durante 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron en un Savan Speedvac para producir (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1-pentilcarbamoil-2-[4-(1 ,1 ,4-trioxo - 1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etíl}-3-fenil-propionamida como un sólido blanco: [M-1 ] =556.
EJEMPLO 49 {4-(2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[4-(1,1.4-trioxo- 1 , 2,5-tiadiazolidi n-2-¡l)-fenill-propionilamino>-et¡l)-fen¡n-acético A. Ester bencílico de ácido (S)-2-Amino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico El compuesto B del título en el Ejemplo 46, éster bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (100 mg, 0.164 mmoles) se disolvió en una mezcla de 3.28 mi de TFA y t-butil-dimetilsilano (0,082 mi, 0.492 mmoles) y después de 5 minutos el recipiente se puso en un Savant Speedvac para remover los solventes. El residuo se trituró con Et20 para dar un sólido blanco. Esto se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución de NaHC03 acuoso al 5%, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó para dar éster bencílico de ácido (S)-2-Amino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-il]-fenil}-propiónico como un aceite.
B. Ester bencílico de ácido (S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil- ropionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-il]-fenii}-propiónico El compuesto A del título, éster bencílico de ácido (S)-2-Amino-3-{4-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (79 mg, 0.155 mmoles) y ácido (S)-2-acetilamino-3-fenil-propiónico (33.7 mg, 0.162 mmoles se disolvieron en 3.1 mi de CH2CI2. HOBt (24.8 mg, 0.162 mmoles) se agregó como un sólido, seguido por EDCI (31.0 mg, 0.162 mmoles) y TEA (0,023 mi, 0.162 mmoles) en una lechada de 1 mi de CH2CI2. Después de 1 hora, se agregaron 100 mi de EtOAc y la mezcla se lavó tres veces con 50 mi de 2N de HCI acuoso seguido por 50 mi de NaHC03 acuoso saturado. La capa de EtOAc se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para producir éster bencílico de ácido (S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fen¡l}-prop¡ónico como un polvo blanco.
C. Acido (S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencM)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico El compuesto B del título, éster bencílico de ácido (S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionifamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1 ,2,5-t¡adiazolid¡n-2-il]-fenil}-propiónico (104.3 mg. 0.149 mmoles) se disolvió en EtOAc:EtOH (50:50, 250 mi) y se puso en una botella Parr Shaker junto con 30 mg de paladio sobre carbón al 10%.
El gas en la botella se evacuó y se reemplazó con hidrógeno a 3.1635 kg/cm2 y se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para producir ácido (S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico como una espuma amarilla clara.
D. Ester butílico de ácido ((S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilam¡no)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propionilamino)-etil]-fenil}-acético El compuesto C del título, ácido (S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1,2,5-tia d i az I id i ?-2-i l]-fenil}-propi ón ico (83.4 mg, 0.137 mmoles) se disolvió en 2 mi de DMF y se agregó una solución de éster t-butílico de ácido [4-(2-amino-etil)-fenil]-acético (32.2 mg, 0.137 mmoles) en 0.05 mi de CH2CI2 seguido por una solución de HOBt (21.9 mg, 0.143 mmoles) en DMF:CH2CI2 (50:50, 0.5 mi) y finalmente EDCI (27.6 mg, 0.143 mmoles) y TEA (0.020 mi, 0.143 mmoles) como una lechada en 0.5 mi de CH2CI2. La reacción se mezcló bien para dar una solución homogénea. Después de 3 horas, se agregaron 100 mi de EtOAc y la reacción se lavó tres veces con 50 mi de 2N de HCI acuoso y 50 mi de NaHC03 acuoso saturado. La capa de EtOAc se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar éster butílico de ácido ((S)-2- ((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fen¡l}-prop¡onilamino)-etil]-fenil}- acético como un aceite.
E. [4-(2-{(S)-2-((S)-2-acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazol idin-2-il)-f en i I] -pro io ni lamino}-etil)-fenil]-acético El compuesto D del título, éster butílico de ácido ((S)-2- ((S)-2-acetilam¡no-3-fenil-propionilamino)-3-{4-[5-(metoxi-bencil)- 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolid¡n-2-il]-fenil}-propion¡lamino)-etil]-fenil}-acético (85.4 mg, 0.103 mmoles) se disolvió en 2.07 mi de TFA conteniendo t-butildimetilsilano (0.051 mi. 0.309 mmoles) y se calentó en un recipiente sellado a 80°C durante 1 hora. El solvente se removió en un Savant Speedvac, y la trituración con Et20 produjo un sólido blanco el cual se disolvió en DMSOiagua (1:6, 12 mi) y se cargo en una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) en 5 alícuotas y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) a 10:90 durante 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta el minuto 7. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron en un Savant Speedvac para dar [4-(2-{(S)-2- ((S)-2-aceti lamino-3-fenil-propionilamino)-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazol¡din-2-¡l)-fenil]-propionilamino}-etil)-fenil]-acético como un polvo blanco: [M-1]~ = 648.22.
EJEMPLO 50 Los siguientes compuestos se prepararon analógicamente a los Ejemplos 48 y 49.
Ejemplo Nombre Químico MS tm/z] 50-1 (S)-2-Acet¡lamino-3-fenil-N-{(S)-1 -(4-fen¡l-buticarbamoil)-2-[4-(1 , ,4- [M- 1] =618 trioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-2-¡l)-fen¡l]-etil}-propionamida 50-2 Acido 2-[4-(2-bencilamno-2-{1-carbamoil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M- 1]" = 668 tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etilcarbamo¡l}-etil)-fenoxi]-malón¡co 50-3 (S)-2-(Bifenil-4-sulfonilamino)-N-pentil-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M- 1]" = 583 tiadiazolidin-2-il)-fenil]-prop¡onamida 50-4 (S)-2-(Bifenil-4-sulfonilamino)-N-(4-fenil-butil)--3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [ - 1]" = 645 tiadiazolidin-2-¡l)-fenil]-propionamida 50-5 (S)-2-Bencensulfonilam¡no-N-pentil-3-[4-(1 ,1 ,4-lrioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- [M- 1]" = 507 2-il)-fen¡l]-propionamida 50-6 (S)-2-Bencensulfonilamino-N-(4-fenil-butil)-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M- 1]" = 569 tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida 50-7 (S)-2-Bencensulfonilamino-N-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5- [M- 1]" = 631 tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida 50-8 (S)-2-Acetilamino-N-[(S)-2-[3-bromo-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2- [M-1]- = 696, 698 il)-fenil]-1-(4-fenil-buticarbamoil)-etil]-3-fen¡l-propionamida 50-9 (S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fen¡l-prop¡onilamino)-3-[3-bromo-4-(1,1,4- [ -1]" =636, 638 trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-pentil-propionamida 50-10 (S)-2-Bencensulfonilamino-3-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5- [M-1]" = 649, 651 tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-(4-pentil-butil)-propionamida EJEMPLO 51 (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1 -pentilcarbamoil-2-r3-(1.1.4-trioxo- 1.2.5-tiadiazolid¡n-2-il)-fen¡n-etil>-3-fenil-propionamida A. Ester metílico de ácido N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(3-yodo-fenil)glicina A una solución enfriada (hielo/sal/agua) de clorosulfonilisocianato (3.23 ml, 37.1 mmoles) en 100 ml de CH2CI2 se agregó trimetilsililetanol (5.32 ml. 37.1 mmoles). Después de 1 hora, se agregó una solución de éster metílico de ácido (3-yodo-fenilamino)-acético (2.7 g, 9.28 mmoles) (obtenida a través de la alquilación de 3-yodoanilina utilizando el método Tohru Fukuyama y otros, Tett. Lett. 38 (33) pp. 5831-34, 1997) y TEA 5.3 ml. 38-.04 mmoles) en 50 ml de CH2CI2 y la reacción se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se vació en 400 ml de 1N de HCI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con 1N de HCI acuoso, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre una columna RediSep de 110 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 10:90 (EtOAc:hexano) a 40:60 durante 55 minutos dio un aceite. La trituración con Et20 produjo éster metílico de ácido N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(3-yodo-fenil)glicina como un sólido blanco.
B. 5-(3-yodo-pentil)-1 ,1 -d¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (5.88 g, 18.67 mmoles) en 40 mi de THF se agregó a una solución del compuesto A del título, éster metílico de ácido N-(2-trimetilsililetoxicarbonil-sulfamoil)-N-(3-yodo-fenil)glicina (2.33 g, 4.5 mmoles) en 50 mi de THF. La reacción se calentó a 90°C y se monitoreó a través de HPLC de fase inversa (YMC CombiScreen Pro C18, 50 x 4.6 mm I.D., tamaño de partícula S-5 micrones, 12 nM) eluyendo a 3 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua: MeCN) a 10:90 durante 7 minutos. El material de partida tiene un tiempo de retención de 4.82 minutos y el producto tiene un tiempo de retención de 2.81 minutos. Después de 24 horas, la reacción se vació en 500 mi de 1N de HCI acuoso y se extrajo con EtOAc. La solución orgánica se seco sobre gS04 anhidro, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. La trituración con EtOAc/hexano produjo 5-(3-yodo-pentil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: [M-H]- = 336.9.
C. 5-(3-yodo-pentil)-2-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona El compuesto B del título, 5-(3-yodo-pentil)-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5- tiadiazolidin-3-ona (932 mg. 2,76 mmoles) se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano en un frasco capado de 40 mi de capacidad septum, agitado bajo un balón de argón. Se agrego trifenilfosfina (1.47 g, 5.51 mmoles) como un sólido y se agitó hasta que se disolvió, después se agregó alcohol metoxibencílico (1.47 g, 5. 51 mmoles) a través de una jeringa. La reacción agitada se enfrió sobre un baño de hielo, y se 'agregó lentamente azodicarboxilato de dietilo (0.867 mi. 5.51 mmoles) gota a gota mediante una jeringa. La reacción se agitó 16 horas y después se volvió a enfriar y se agregó más azodicarboxilato de dietilo (0.433 mi. 2.26 mmoles). Después de 5 horas, la reacción se concentró al vacío, después se absorbió en CH2CI2 y se cromatografió sobre una columna RediSep de 35 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 0.100 (EtOAc: CH2CI2) durante 5 minutos, después de 5:95 durante 35 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron, se concentraron y se recristalizaron con EtOAc/Hexanos para producir 5-(3-yodo-pentil)-2-(4-metoxi- encil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona como un sólido blanco: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.76 (s. 3H), 4.79 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.5, 1H), 7.33 (d, J = 7.5, 2H), 7.39 (d, J = 7.5, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.67 (s, 1H).
D. Ester bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico Se agregó sobre una hoja de zinc (99.9% Aldrich 35,602-6, 118g mg, 1.813 mmoles) cortado en pequeñas piezas DMF (recién destilado de CaH2 bajo argón, 0.4 mi) y 1 ,2-dibromoetano (0.006 mi, 0.065 mmoles) bajo argón..La mezcla se calentó a 50°C durante 10 minutos, después se dejó enfriar y se agregó cloruro de trimetilsililo (0.003 mi, 0.026 mmoles). La reacción se agitó durante 25 minutos y se agregó una solución de éster bencílico de ácido (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-yodo-propiónico (Fluka 342 mg, 0.844 mmoles) en 1 mi de DMF. Después de 1 hora, la mezcla se decantó a una solución del compuesto C del título, 5-(3-yodo-pentil)-2-(4-metoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona (29.9 mg, 0.13 mmoles) y tris(dibencillidenacetona)-dipaladio(0) (29.9 mg, 0.033 mmoles) en 2 mi de DMF. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción resultante se. vació sobre 100 mi de agua, se extrajo 2 veces con 100 mi de EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron 1 vez con 200 mi de agua y 1 vez con 200 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. Esto se cromatografió sobre una columna RediSep de 35 g de gel de sílice (Isco, Inc.) con una elución gradiente de 30 ml/minuto de 0:100 (EtO Ac:CH2CI2) a 12:88 durante 40 minutos, las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron para dar éster bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5- (4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico como un aceite transparente: [M + NH ] + = 627.0, [M-HC02]~ = 654.1.
E. Acido (S)2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-benc¡l-)-1,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico El compuesto D del título éster bencílico de ácido (S)-2-t-butoxicarbon¡lam¡no-3-{3-[5-(4-metox¡-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico (187 mg, 0.307 mmoles) se disolvió en una mezcla de 1:1 de 50 mi de EtOAc:EtOH en una botella Parr de 200 mi. Se agregaron 52 mg de paladio sobre carbón al 10% como un sólido y la mezcla de reacción se hidrogenó en un aparato Parr Shaker a 3.3041 kg/cm2 de hidrógeno durante 1.33 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil-)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-propiónico como una espuma blanca: [M-1]"=518.1.
F. Ester t-butílico de ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolíd¡n-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbámico Se agregaron HOBt (46.4 mg, 0.302 mmoles), pentil amina (0.035 mi, 0.302 mmoles) y EDCI (63.67 mg, 0.332 mmoles) a una solución del compuesto E del título, S)-2-t-butoxicarbonilam ino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil-)-1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadíazol¡din-2-il]-fenil}- propiónico (157 mg, 0.302 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 y esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después la reacción se concentró al vacío y el producto se absorbió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con 1N de HCI acuoso, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró para producir éster t-butílico de ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-carbámico como una película blanca.
G. (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-ben< I)-1 . -trloxo-I^.S-tiadiazolidin^-ilJ-fenii -N-pentil-propionamida Una solución del compuesto F del título éster t-butílico de ácido ((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1 -pentilcarbamo¡l-etil)-carbámico (156 mg, 0.265 mmoles) en 1 mi de CH2CI2 se trató con 1 mi de TFA. Después de 30 minutos, el solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró para dar (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-N-pentil-propionamida como un sólido blanco: [M + 1] + = 489.
H. (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1 -pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propion amida Se agregaron HOBt (40.5 mg, 0.264 mmoles), ácido (S)-2-acetilamino-3-fenil-propiónico (54.7 mg, 0.264 mmoles), y EDCI (50.6 mg, 0.264 mmoles) a una solución del compuesto G del título, (S)-2-Amino-3-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-¡l]-fenil}-N-pentil-propionamida (129 mg, 0.264 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró y el producto se absorbió en EtOAc, se lavó con 1N de HCL acuoso, NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-fenil}-1-pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida como un sólido blanco: [M + 1] + = 678.
I. (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1 -pentilcarbamoil-2-[3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-fenil-propionamida Una solución del compuesto H del título, (S)-2-Acetilamino-N-((S)-2-{3-[5-(4-metoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il]-f e n i I}- 1 -pentilcarbamoil-etil)-3-fenil-propionamida (124 mg, 0.183 mmoles) en 3 mi de TFA conteniendo t-butildimetilsilano (0.091 m. 0.548 mmoles) se calentó a 80°C durante 30 minutos, después se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar un aceite conteniendo una suspensión oscura fina. El producto se absorbió en 60% de MeCN en agua y se agregó 1 mi de agua. La mezcla se filtró a través de un filtro Acrodisco de 0.1 micrones y el filtrado se cargó en una columna HPLC de fase inversa de preparación (YMC CombiPrep Pro C18, 50 x 20 mm, I.D., tamaño de partículas S-5 micrones, 12 nM) en cinco alícuotas y se eluyó a 30 ml/minuto con un gradiente de 90:10 (0.1% de TFA en agua:MeCN) a 10:90 durante 5 minutos. Después se mantuvo a 10:90 hasta los 7 minutos. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y se concentraron en un Savant Speedvac para producir (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1 -pentilcarbamoil-2-[3-(1 , 1 ,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil}-3-feníl-propionamida como una espuma blanca: [M + 1] + = 558.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula en donde: -i es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, nitro, trifluorometilo, alquinilo, alquiltio, heteroaralquilo, heteroaralcoxi o heteroariloxí , siempre que R-i esté localizado en la posición 2 cuando l_3 sea -(CHR)6-, en donde s es cero; o R-i es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, amino opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, ariloxi, a r i 11 i o o cicloalq uilo, siempre que un grupo arilo monocíclico que esté sustituido en la posición para con un nitrógeno en puente con metilo o etileno conteniendo un heterociclo, no constituya parte de
  2. RT cuando: (i) Ri está localizado en la posición 2 y L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; (ii) X e Y son cada uno CH; y (iii) Q2 es oxígeno; o C-RT puede ser -reemplazado con nitrógeno o N-»0; o R, y R2 combinados junto con los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquiltio, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi , aralquiltio, ariloxi, heteroariloxi, ariltio o cicloalquilo; o R2 es -C(0)R3, en donde R3 es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5 en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo; es un enlace individual; o L-! es carbono, el cual combinado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales L1 y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, fusionado, siempre que L, y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o l_i es CH o nitrógeno, el cual tomado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales L, y R2 están unidos, forman un anillo de 5 o 7 miembros fusionado, el cual puede ser interrumpido con 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siempre que l_i y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o L1 es CH, oxígeno, azufre o nitrógeno, y L2 es carbono, el cual combinado junto con L,, R2 y los átomos de carbono a los cuales Li y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, siempre que Li y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o Li es -CH2-, oxígeno, azufre, o -NR6- y L2 es CH que tomado junto con L,, R2 y los átomos de carbono a los cuales L, y R2 están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede ser interrumpido con uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; L2 es -(CHR7)n-. en donde R7 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHRe)m-. -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CH Re)r- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxí carbonilo, carbamoilo, sulfonilo, acilo o acilamino; m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, siempre que: (i) QT no sea 2-feniloxazol-4-ilo, R y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; l_i es un enlace individual localizado en la posición 4; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero y r es 2; y Q2 es oxígeno; o (ii) Qi no es hidrógeno cuando Ri y R2 son hidrógeno; X e Y cada uno son CH; L-i es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; l_3 es -(CHR)s-, en donde R es hidrógeno y s es 1; Z es (CHR8)m-> en m es cero; y Q2 es oxígeno; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde R4a y Rsa son como se definieron para R4 y R5; R10 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralq uilo; q es un entero de 1 o 2; o Qi es un radical de la fórmula: W, / — C— R„ \ U,— V, en donde: W-, es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o Wi es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; Ui es -C(O)-, -S(0)2- o -(CH2)r-, en donde r es como se definió para Z; V-? es hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o V-i es -NR4bR5b. en donde R4b y Rsb son como se definieron para R4 y R5 siempre que: (i) L2 sea -(CHR7)n- en donde n es un entero de 1 a 2; y (ii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Qi es un radical de la fórmula: W2 / — C— R \ U2— V2 en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; R,, es hidrógeno, alquilo o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V2 es -NR4bC(0)R6b, -NR4bC(0)OR6b, -NR4bC(0)NR4cR5b o
  3. -N R4 S(0)2R5 , en donde R4b y R4c son como definieron para R , y R5b tiene el significado definido para R5 siempre que: (i) L2 sea -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (¡i) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q, es un radical de la fórmula: W3 / U3— V3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R a y Rsa son como se definieron para R4 y R5; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)P- en donde, p es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalqu ilo; o R12 es -NR4cR5 , en donde R c y R5b son como se definieron para R4 y R5, siempre que: (i) L2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (ii) Z es -(CHR8)m, en donde m es cero; l_3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno, carboxi, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; s es cero o un entero de 1 a 3; Q2 es oxígeno, azufre o NR13, en donde: R13 es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; X e Y son independientemente CH o nitrógeno; o -X = Y- es azufre, oxígeno, o -NR14-, en donde: R14 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, acilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxi carbonilo, carbamoilo o sulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 2. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Q2 es oxígeno; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la fórmula: en donde: es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, alquinilo, alquiltio, heteroaralquilo o heteroaralcoxi, siempre que R, esté localizado en la posición 2 cuando L3 sea -(CHR)S-, en donde s es cero; o Ri es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, aralcoxi, o ariloxi, siempre un grupo arilo monociclico que esté sustituido en la posición para con un nitrógeno en puente con metileno o etileno conteniendo un heterociclo, no constituya parte de cuando: (i) RT está localizado en la posición 2 y L3 es -(CH R)S-, en donde s es cero; y (i¡) X e Y son cada uno CH; y R2 es hidrógeno; o R2 es -C(0)R3, en donde: R3 es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3 es -NR4R5 en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalq uilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; l_i es un enlace individual; o l_i es carbono, que combinado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, fusionado, siempre que l_i y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o Li es CH o nitrógeno, el cual tomado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales y R2 están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, el cual puede ser interrumpido con 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siempre que L-¡ y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o L-, es CH, oxígeno, azufre o nitrógeno, y L2 es carbono, el cual combinado junto con R2 y los átomos de carbono a los cuales l_i y R2 están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; o L-i es -CH2-, oxígeno, azufre, o -NR6- y L2 es CH que tomados junto con L_i , R2 y los átomos de carbono a los cuales l_i y R2 están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionados, el cual puede ser interrumpido con uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo, siempre que y R2 estén unidos a los átomos de carbono adyacentes entre sí; L2 es -(CHR7)n-, en donde: R? es hidrógeno; n es cero o un entero de 1 o 2; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CH RB)r- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde Re es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o acilo; m y n son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo, siempre que: (i) Qi no sea 2-feniloxazol-4-ilo, cuando: R-, y R2 son hidrógeno; X e Y son cada uno CH; L-! es un enlace individual localizado en la posición 4; l_2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; l_3 es -(CHR)S-, en donde s es cero; Z es -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 es hidrógeno, m es cero y r es 2; o (i¡) no es hidrógeno cuando Ri y R2 son hidrógeno; X e Y cada uno son CH; L-T es un enlace individual; L2 es -(CHR7)n-, en donde n es cero; L3 es -(CHR)S-, en donde R es hidrógeno y s es 1; y Z es (CHR8)m-, en donde m es cero; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; R10 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; o QT es un radical de la fórmula: W, / u,— V, en donde: W, es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o V! es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron para R4 y R5; R -i es hidrógeno, alquilo o arilo; U1 es -C(O)-, -S(0)2- o -(CH2)-, en donde r es como se definió para Z; VT es hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o Vi es -NR4bR5b, en donde R4b y R5b son como se definieron para R4 y R5 siempre que: (i) L2 sea -(CHR7)„- en donde n es un entero de 1 a 2; y (iii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q1 es un radical de la fórmula: W2 / \ U2— V2 en donde: W2 es -C(0)R3a. en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionaimente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron R,, es hidrógeno, alquilo o arilo; U2 es -(CH2) -, en donde p es cero o 1; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b o -NR S(0)2R5b, en donde R4b y R4c son como definieron para R4, y R5b tiene el significado definido para R5 siempre que: (i) L-2 sea -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (iii) Z es -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q1 es un radical de la fórmula: W3 / -C-R„ . \ u3— v3 en donde: W3 es -C(0)R3a> en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionaimente sustituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son como se definieron
  4. R,, es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi o cicloalquilo; o R12 es -NR4cRb, en donde R4c y Rsb son como se definieron para R4 y R5, siempre que: (i) l_2 es -(CHR7)n-, en donde n es un entero de 1 o 2; y (i¡) Z es -(CHR8)m, en donde m es cero; l_3 es -(CHR)S-, en donde: R es hidrógeno; s es cero o un entero de 1 a 3; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, de la fórmula: en donde: R es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trif luorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquiltio, aralquilo, aralcoxi, ariloxi, heteroaralquilo o heteroaralcoxi; o n es cero o un entero de 1 a 4; Z es -(CHRe)m-, -(CH2)mO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)- o -(CH2)mNRg(CHR8)r-, en donde: Ra es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o acilo; m y r son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10> en donde R4a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; s es cero o un entero de. 1 o 2; Q3 es O, S o -NR6a-, en donde: R6a es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  5. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, de la fórmula: en donde: Rt es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquiltio, aralquilo, aralcoxi, ariloxi, heteroaralquilo o heteroaralcoxi; Z es _(CHR8)m-, -(CH2)mO(CHR3)r-, -(CH2)mS(CH R8)- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o acilo; m y r son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Qi es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)Ri0, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde: R4a Y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; s es cero o un entero de 1 o 2; Q3 es O, S o -NR6a-, en donde: R6a es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, sulfonilo o acilo; X e Y son cada uno CH; o -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  6. 6. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde : R2 es hidrógeno; l_i es un enlace individual; l_2 es -(CH2)n- en donde n es cero o un entero de 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  7. 7. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, de la fórmula: en donde: Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo o alquiltio, siempre que R-i esté localizado en la posición 2 cuando s sea cero; o es alquilo opcionalmente substituido, aralquilo, aralcoxi, o ariloxi, siempre un grupo acilo monocíclico, que esté substituido en la posición para con un nitrógeno en puente con metileno o etileno conteniendo un heterociclo, no constituya parte de R cuando: (i) Ri está localizado en la posición 2 y s es cero; y (ii) X e Y son cada uno CH; y n es cero o un entero de 1 a 2; s es cero o 1 ; Z es -(CHR8)m-, -(CH2)rnO(CHR8)r-, -(CH2)mS(CHR8)- o -(CH2)mNR9(CHR8)r-, en donde: R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o acilo; m y r son independientemente cero o un entero de 1 o 2; Q-i es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que: (i) Q- no sea 2-feniloxazol-4-ilo, cuando: R-? sea hidrógeno; X e Y son cada uno CH; n sea cero; s sea cero; y Z sea -(CH2)mO(CHR8)r-, en donde R8 sea hidrógeno, m es cero y r es 2; o (ii) Q-, no sea hidrógeno cuando: Ri sea hidrógeno; X e Y sean cada uno son CH¡ n sea cero; s sea 1 ; Z es (CHR8)m-, en donde m sea cero; o Q, es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)pR10, en donde : F*4a y Rea sean independientemente hidrógeno, alquilo opcional mente substituido, cicioalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R-io sea alquilo opcionalmente substituido, cicioalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q sea un entero de 1 o 2; o Q-i sea un radical de la fórmula: W! / -C-R„ \ en donde: W-i es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; o W, es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicioalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; I es -C(O)- o -(CH2)r-, en donde r es como se definió para Z; V ! es hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente substituido o cicloalqu ¡lo; o Vi es -NR4bR5b, en donde R4 y R5b son como se definieron para R4a y R5 siempre que: (i) n sea un entero de 1 a 2; y (ii) Z sea -(CHR8)m-, en donde m es cero; o es un radical de la fórmula: W2 / — C — R„ \ u2— v2 en donde: W2 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR4aR5a, en donde R4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V2 es -NR4bC(0)R5 , -NR4bC(0)OR5b, -NR4bC(0)NR4cR5b o -N R S(0)2R5b, en donde R4b y R c son como definieron para R4a, y R5 tiene el significado definido para R5a. siempre que: (i) n sea un entero de 1 o 2; y (ii) Z sea -(CHR8)m-, en donde m es cero; o Q! es un radical de la fórmula: w3 / — C— Rn \ u3— 3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es hidroxi o alcoxi opcionalmente substituido; o R3a es -NR aR5a, en donde R a y Rsa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; Rn es hidrógeno, alquilo o arilo; U3 es -(CH2)r-i en donde r es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4a; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente substituido, alcoxi o cicloalquilo; o R12 es -NR4cR , en donde R4c es como se definió para R4a y R5b tiene el significado definido para R5a, siempre que: (i) n sea un entero de 1 o 2; y (ii) Z sea -(CHR8)m, en donde m es cero; X e Y son cada uno CH; o -X=Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  8. 8. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: -X = Y- es azufre; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  9. 9. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: R^ es bromo; X e Y son cada uno CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  10. 10. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: n es cero; s e s 1 ; Z es -(CH2)m-. en donde m es cero; Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde: R4a y sa son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q sea un entero de 1 o 2; o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  11. 11. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: n es un entero de 1 o 2; Z es -(CHR2)m-, -(CH2)mO(CH2)r- o -(CH2)mS(CH2)r-, en donde: m es cero; r es cero o 1 ; Qi es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo o heterocicl ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  12. 12. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: n es un entero de 1 o 2; Z es -(CH2)mNR9(CH2)r-, en donde: R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o acilo; m es cero; r es cero o 1 ; Q^ es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; o Qi es -C(0)NR4aR5a, -C(O)R10, -C(O)OR10 o -S(O)qR10, en donde: 4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R10 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; q es un entero de 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  13. 13. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: n es un entero de 1 o 2; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Qi es un radical de la fórmula: W, / -C- „ en donde: W, es arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; R-n es hidrógeno, alquilo o arilo; Ui es -C(O)- o -(CH2)r-, en donde r es cero; Vi es arilo, heteroarilo, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  14. 14. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: n es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Qi es un radical de la fórmula: W2 / -C-R,, \ U2— v2 en donde: W2 es -C(0)R3a en donde R3a es -NR4aR5a-, y R4a y R5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R, i es hidrógeno; U2 es -(CH2)P-, en donde p es cero; V2 es -NR4bC(0)R5b, -NR4bC(0)OR5b, -N R4tlC(0)N R4cR5b o -NR4bS(0)2R5b, en donde R4b y R4c son como definieron para R4, y R5b tiene el significado definido para R5a; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  15. 15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: n es 1 ; Z es -(CH2)m-, en donde m es cero; Q, es un radical de la fórmula: W3 / — C — R 11 \ u3— v3 en donde: W3 es -C(0)R3a, en donde R3a es -NR4aR5a, y R4s y 5a son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo o heteroaralquilo; R i es hidrógeno; U3 es -(CH2)P-, en donde p es cero o 1; V3 es -NHC(0)CHR4bNHC(0)R12, en donde R4b es como se definió para R4a; R12 es hidrógeno, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo opcionalmente substituido o alcoxi; o R12 es -NR4cR5b> en donde R4c y R5 son como se definieron para R4a y R5a; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  16. 16.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se selecciona de: 5-Naftalen-1-ilmetil-1 ,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[3-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-acetamida; Ester t-butílico de ácido [3-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-carbámico; 5-(4-Aminometil-bencil)-1,1-dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-acetamida; Ester t-butílico de ácido [4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-carbámico; 3-Fenil-N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-propionamida; 5-(3-lodo-bencil)-1,1 -dioxo-1, 2, 5-t ¡adía zolidin-3-ona; 5-( 3- N ¡tro-be ncil)-1 ,1 - dioxo-1, 2, 5-t¡adiazolidin-3-ona; 5-(3-Amino-bencil)-1,1 -dioxo-1, 2, 5-t iadiazolidin-3-ona; N-[3-(1,1,4-Tr¡oxo-1,2,5-tiadiazol¡d¡n-2-ilmetil)-fenil]-acetamida; 1,1-Dioxo-5-piridin-4-Mmetil-1,2,5-tiadiazol¡d¡n-3-ona; 5-(4-Amino-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona¡ N-[3-(1,1,4-Tr¡oxo-1,2,5-tiadiazol¡din-2-ilmetil)-fenil]-butiramida; 1-Propil-3-[3-(1,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-fenil]-urea; 4- (1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡c acid metil ester; ácido 4-(1,1,4-Tri oxo-1, 2, 5-tiad¡azol¡din-2-ilmetil)- benzoico; ácido 2-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiad¡azolidin-2-ilmetil)-benzoico; 5- (2-Metil-bencil)-1,1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-Dioxo-5-piridin-3-ilmetil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-Dioxo-5-pirid¡n-2-ilmet¡l-1,2,5-tiadiazol¡din-3-ona; 5-(6-Amino-piridin-3-ilmetil)-1,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ,1 - Dioxo-5-tiofen-2-ilmetil- ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-Metoxi-bencil)-1,1 - dio o-1, 2, 5-t iadiazolidin-3-ona; 5-(4-Amino-2- romo-bencil)-1,1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acetamida; N-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-metansulfamida; N-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-metansulfamida; 5-(4-Metil-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; ácido amino-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l)-fenil]-acético; 2-Amino-N-propil-2-[2-(1 ,1 ,4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-fen¡l]acetamida; 2-Amino-N-propil-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡ad¡azol¡din-2-ilmetil)-fen¡l]acetam¡da; 2,2,2-Trifluoro-N-{prop¡lcarbamoil-[4-(1,1,4-tr¡oxo-1,2,5-tiadiazol¡d¡n-2-¡lmet¡l)fenil]-metil)-acetamida; 2-Metansulfon¡lamino-N-prop¡l-2-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmetil)fenil]-acetamida; 2-Acetilamino-N-propil-3-[4-(1 ,1,4-trioxo-1, 2, 5-t¡ad¡azolidin-2-il meti fenil]propionamida; éster dietílico de ácido 2-Acet¡lami no-2-[4-(1 , 1 ,4-trioxo- 1 ,2 , 5-tiadiazol¡d¡n-2-ilmet¡l)-benc¡l]-malón¡co; 2-Amino-N-propil-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-t¡ad¡azolid¡n-2-ilmetil)-feniljpropionamida; éster etílico de ácido 2-Acetilamino-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-propiónico¡ ácido Fenil-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-acético; 1 , 1 - Dioxo-5-fenetil-1 ,2,5-tiadiazol¡din-3-ona; 5-[2-(4-Metil-tiazol-5-il)-etil]-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenil)-et¡l]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-1 ,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolídin-3-ona; 2,2,2-Trifluoro-N-{4-[2-(1 ,1 ,4-trioxo- 1 , 2 , 5-tiad iazolidi ?-2-i l)-etil]-fenil}-acetamida; N-{4-[2-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-etil]-fenil}-butiramida; 1,1-Dioxo-5-(2-piridin-3-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-Dioxo-5-(2-pirid¡n-4-il-etil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 3-Fenil-2-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiad¡azolid¡n-2-il)-prop¡ónico; 5-[2-(3-Am¡no-fenil)-etil]-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-Ami no meti l-nafta le n-1 - i I m et i I ) - 1 , 1 -dioxo-1, 2,5 -tiadiazolidin-3-ona; 5-(1 -Etil-2-meti I- 1 H-benzimidazol-5-ilmetil)-1 , 1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[2-Metil-1-(3-metil-butil)-1H-benzimidazol-5-¡lmetil]-1,1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-3-ona; 5-(4-Metoxi-quinolin-7-ilmetil)-1,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-lsobutoxi-quinolin-7-ilmetil)-1 , 1 -dioxo-1, 2, 5-tiadiazo lid in-3-? na; ácido {(1-Butilcarbamoil-3-fenil-propil)-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)benzoil]-amino}-acético; ácido {[Butílcarbamoil-(4-etil-fenil)-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético; ácido {[Butilcarbamoil-(3-fenoxi-fenil)-metil]-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amin o} -acético; ácido {[Butilcarbamoil-(4-metox¡ -fe nil)-metil]-[4-(1,1,4-t rio xo -1,2,5-tiad¡azolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético; ácido {[(2-Bromo-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético; ácido (Butilcarbamo¡l-naftalen-2-il-nnetil)-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadíazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético; ácido {[Butilcarbamoil-(4-cloro-fenil)-metil]-[4-(1 , 1 ,4-trioxo- 1 ,2, 5- tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amin o}] -acético; ácido {[(3-Benciloxi-fenil)-butilcarbamoil-metil]-[4-(1,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-amino}-acético; ácido {((E)-1 -Butilcarbamoil-3-fenil-alil)-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)benzoil]-amino}-acético; ácido N-(1-Butilcarbamoil-3-fenil-propil)-N-(4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiazodiazolidin-2-ilmetil)-benzoil)-amino-acético; éster 4-metansulfonilbencílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil) -benzoico; éster 3-cloro-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-butil-bencíl ico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-hidroximetil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-fenetil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster bifenil-2-ilmetílico de ácido 4-( , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-difluorometoxi-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 5-(carboxi-difluorometil)-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4- ( 1 ,1 , 4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡co; éster etílico de ácido [4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolídin-2-ilmetil)-fenilmetansulfonil]-acético; éster etílico de ácido [4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencilsulfanil]-acético; 5-[4-(3-Metil-butilsulfanilmetil)-bencil]-1,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster 2-etil-butílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster ciclobutilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-t¡adiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster ciclopentilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-metil-fenílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetíl)-benzoico; éster 2,4,4-trimetil-fenílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo- 1 ,2, 5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster ciclohexilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 1 ,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster ciclopentílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-metil-butílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-metilsulfanil-etílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-carboximetilsulfaniletílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 5-nitro-furan-2-ilmetílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid in-2-ilmetil)-benzo ico; éster piridin-2-ilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 3-hidroximetil-bencílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid ¡n-2-ilmetil)-benzo ico; éster 3-metansulfonilbencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; ácido (4-{4-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoilamino]-butil}-fenil)acético; ácido (4-{3-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoilamino]-propil}-fenil)acético; éster 5-dimetilaminometilfuran-2-ilmetílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trloxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1 - pentilcarbamoil-2-[3-(1 , 1 ,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-etil)-3-fenil-prop¡onamida; 5-(1H-lndol-5-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1 , 1 - Dioxo-5-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1 ,2,5-tiadiazol¡din-3-ona; 5-[4-(4-Bencil-p¡perazin-1-ilmetil)-bencil]-1,1-d¡oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido [4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-acético; 5-(4-Benzoil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-Naftalen-2-ilmetil-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-[4-(4-Metil-pentanoil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡d¡n-3-ona; 5-[3-(2-Fluoro-fenoxi)-benc¡l]-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiad¡azolidin-3-ona; ácido 3-{2-[4-(1 ,1 ,4-Tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-ilmetil)-fenil]-etox¡}-benzoico; 1 -(3-Met¡l-butil)-6-(1 ,1 ,4-tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-1 H-quinolin-2-ona; metilfenetil-amida de ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-carboxílico; (2-tiofen-2-il-etil)-amida de ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-carboxílico; fenetilamida de ácido 5-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-tiofen-2-carboxílico; ácido [4-(2-([5-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-carbonil]-amino)etil)-fenil]-acético; éster 4-carboxibencílico de ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmeti l)-tiofen-2-carboxílico; éster isobutílico de ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-carboxílico; isobutilamida de ácido 5-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-carboxíl ico; 2-Amino-N-[4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-acetamida; éster 4-carboxi-bencílico de 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 1,1-D¡oxo-5-(3-fenoxi-bencil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 3- itro-4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 5-(4-Hidroximetil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazoliclin-3-ona; éster metílico de ácido 2-Amino-4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2- ilmetil)-benzoico; 5-(4-Hidroxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 5-Nitro-2-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2, 5-tiadiazolidin-2 -i Imetil)- benzoico; ácido 5-Amino-2-( ,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 5-(4-Cloro-3-metoxi-5-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3- ona; 5-(2-Nitro-bencil)-1,1 -dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Metil-2-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Metil-benc¡l)-1 , 1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; M , 1 - Dioxo-5-(3-fenil-propil)-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-Butoxi-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-Dioxo-5-(2-trifluorometil-bencil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 3-Amino-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; ácido 4-[5-Amino-2-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2, 5-tiadiazolid i ?-2-i Imetil )-f en iH- butírico; 5-(2-Metil-3-nitro-bencil)-1 ,1 - dioxo-1, 2, 5-t¡ad¡azolidin-3-ona; 5-(4-Metil-3-nitro-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(5-Metil-2-nitro-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-Amino-bencil) - 1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 2-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-isoindol-1,3- diona; 2-[3-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-isoindol-1,3- d i o n a ; 1,1 -dióxido de 5,5'-[1,4-Fenilenbis(metilen)bis[1,2,5-tiadiazolidin-3-ona]; ácido N-[2-(1,1 ,4-Trioxo-1 , 2 , 5-tia d iazol id i n -2-i I m et i l)-f e n i I]-oxalámico; 5-(3-Hidroxi-bencil)-1,1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 2-Amino-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l)-benzoico; 5-[5-(4-Nitro-fenil)-furan-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-Fluoro-2-trifluorometil-bencil)-1,1-dio o-1,2,5-tiadiazolidin-3-o n a ; 5-(3-Hidroximetil-bencil)-1,1 - dioxo-1 , 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Amino-5-hidroximetil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Ami no -4-metil-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-Amino-3-metil-bencil)-1,1.-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Amino-2-metil-bencil)-1,1-d¡oxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-Amino-5-metil-bencil)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; 2,2,2-Trifluoro-N-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencil]-acetamida ; 4- (1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l)-piridin-2-carbonitrilo; éster etílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-piridin-2-carboxílico; 5- (3,4-Dimetoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(3-Amino-5-hidro i-bencil)-1,1 - dioxo- ,2, 5-tiadiazolidin-3-o na; 5-(3,5-Dimelil-benc¡l)-1,1 - dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; éster etílico de ácido (S)-3-Fenil-2-[3-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5- tiad¡azolid¡n-2-ilmet¡l)-bencila.m¡no]-propiónico; éster etílico de ácido (S)-3-Fenil-2-[4-( 1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencilamino]-propiónico; éster metílico de ácido 2-Am¡no-5-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster metílico de ácido 2-Acet¡lamino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 5-(2-Bencil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2,4-Bis-trifluorometil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 1,1-Dioxo-5-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2-Bromo-bencil)-1,1-dioxo-1, 2,5 -t ¡adía zolidin-3-ona; 1 ,1 -dióxido de 5,5'-[[1 ,1 ,-bifenil]-2,2,-diil]bis(metilen)bis[1 ,2,5-Tiadiazolidin-3-ona]; 5-(4-Etilaminometil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 2-Acetilamino-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster etílico de ácido 2-Amino-4-(1 , 1 ,4-t(oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 1,1-Dioxo-5-[4-(fenetilamino-metil)-bencil]-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(4-Dietilamínometil-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster bencílico de ácido 2-Amino-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; N-Bencil-4-(1,1,4-tr¡oxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida; 5-(5-Dimetilaminometil-furan-2-ilmetil)-1,1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; N-[2-(3-Trifluorometi[-fenil)-etil]-4-(1,1l4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetii)benzamida; N-(3-Metil-butil)-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida; ácido (S)-3-Fenil-2-(1,1,4-tri oxo-1, 2,5-tiadiazolidin-2-il)-propionico; ácido (R)-3-Fenil-2-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-propionico; éster bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; ácido [4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; éster isobutílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster isobutílico de ácido 2-Amino-4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡co; éster metílico de ácido [4-(1 , -1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; éster 4-carboximetoxibencílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡co; 5-(5-Aminometil-tiofen-2-ilmetil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiad¡azolidin-3-ona; ácido 4-{2-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tíadiazolidin-2-ilmetil)-bencilamino]-etil)-benzoico; éster isobutílico de ácido [4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; éster bencílico de ácido [4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-fenoxi]-acético; N-lso util-4-(1 , 1 ,4-tri oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida; 5-(5-D¡et¡laminometil-tiofen-2-¡lmetil)-1 ,1-dioxo -1,2,5 -tiadiazolidin-3-ona; ácido 4-(2-{[5-(1,1,4-Tr¡oxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-ilmetil]-amino)etil)-benzoico; éster metílico de ácido 3-Nitro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster etílico de ácido 3-Nitro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster isobutílíco de ácido 3-Nitro-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 5-(4-Etoxi-bencil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona¡ 1,1-Dioxo-5-(3-trifluorometil-bencil)-1,2,5-tiadiazol¡din-3-ona; éster 4-carboximetil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolídin-2-ilmetil)-benzoico; éster fenetílíco de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-fenilaminó-etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiad iazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-(3-metoxi-fenil)etílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-bencilico de ácido 4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡co; éster 2-metoxicarbonil-2-metil-propílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2,2,4-dimetil-pentílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 3-dimetilamino-2,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster (3aR,4S,5R,6aS)-5-benzoiloxi-2-oxo-hexahidro-ciclopenta[b]furan-4-ilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; ácido 6-{[5-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-tiofen-2-ilmetil]-amino}hexanoico; 5-{5-[(3-Metil-butilamino)-metil]-tiofen-2-ilmetil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster 3-metil-4-n¡tro-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 3-cloro-4-metil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 5-[5-(lsobutilamino-metil)-tiofen-2-ilmetil]- 1,1 - dioxo-1, 2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster 5-etoxicarbonil-fenílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-(3-cloro-fenil)-etílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-m-tolil-etílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-(3-trifluorometilfenil)-etílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5- tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoieo; éster etílico de ácido (R)-3-Fenil-2-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-i lmetil)-bencilamino]-propiónico; 5-[4-(Bencilamino-met¡l)-bencil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster 4-metil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolid¡n-2-ilmetil)-benzoico; ácido 4-Metil-6-{[5-(1 ,1 ,4-trioxo-1 , 2, 5-tiad i azo I id i n-2- i I meti I )-t iof en-2-ilmetil]amino)}-hexanoico; éster [4-(metoxicarbonil)fenil]metílico de ácido 4-[(1 , 1 ,4-trióxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]-benzoico; éster 2-ciclohexil-2-metilpropílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo- 1 ,2 , 5-tiadiazol id i ?-2-ilmetil)- benzoico; éster 2-fenoxi-propíl ico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-trifluorometil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 3-trifluorometil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-(4carboxifenil)etílico de ácido 4-[(1 , 1 ,4-trióxido-1 ,2,5-tiad¡azolidin-2-il)metil]-benzoico; 5-[5-(3-Metil-butiril)-tiofen-2-ilmetil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 3-[[[4-[(1 ,1 ,4-Trióxido-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)metil]benzoil]-oxi]metil]benzoico; 5-[4-(lsobutilamino-metil)-bencil]-1 ,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-{4-[(2,2-D¡metil-prop¡lamino)-metil]-bencil)-1,1 -dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster naftalen-1 -ilmetílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-nitro-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; ácido (4-{2-[4-(1 ,1 ,4-Trioxo- 1 ,2,5-tiad iazolidi ?-2-ilmetil)-benzoilamino]-etil)-fenil)acético; 5-[5-(4-Metil-pentanoil)-tiofen-2-ilmet¡l]-1,1 -dioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-3-ona; ácido 5-(1,1,4-Trioxo-1 , 2, 5-tiad iazolidi ?-2-ilmetil )-tiofen-2-carboxílico; éster 3-nitro-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 3-(carboximetilamino)-2,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1,1,4-Trioxo-1, 2, 5-tiad iazolidin-2-ilmetil)-benzo ico; ácido 5-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoiloximetil]-tiofen-2-carboxílico; 5-[4-(4-Bencil-piperazin-1-ilmetil)-bencil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster bifenil-4-ilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 4-acetilamino-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-bencil-bencílico de ácido 4-(1 ,1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin- 2-ilmetM)-benzoico; éster 2-metil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 2-metil-3-nitro-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Glicina, éster metílico de N-(aminosulfonil)-N-[[4-[[(2-feniletil)tio]metil]fenil]metilo]; Éster 3-carboximetil-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster 4-metil-3-nitro-bencílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster 4-fluoro-2-trifluorometilbencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster 4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencílico de ácido 4-[5-(2,4-Dimetoxi-bencil)-1 ,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil]-benzoico; Éster 4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-bencílico de ácido 4-(1,1,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazol¡din-2-ilmetil)-benzoico¡ Éster 5-metil-2-nitro-bencílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster o-tolílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡lmetil)-benzoico; Éster 3-(carboximetil-metilamino)-2,2-dimetil-propílico de ácido 4-(1 ,1,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster fenílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)- benzoico; Éster 5-isobutilcarbamoiltiofen-2-ilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster naftalen-2-ilmetílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; N,N-Diisobutil-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzamida; Ácido {4-[4-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoil]-piperazin-1-il}-acético; Éster naftalen-2-ílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; Éster isobutílico de ácido 5-[4-(1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzo¡loximetil]-tiofen-2-carboxíl¡co; Éster 5-carbamoi l-tiofen-2-ilmetílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilmet¡l)-benzoico; 5-[4-(4-Bencil-piperazine-1-carbonil)-bencil]-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster 5-(3-fenil-propionil)tiofen-2-ilmetílico de ácido 4-(1 , 1 ,4-Trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; éster 5-bencilcarbamoiltiofen-2-ilmetílico de ácido 4-( 1 , 1 ,4-Trioxo- 1,2,5-tiadiazolidin-2-ilmetil)-benzoico; 1,1-Dioxo-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; 5-(2,4-D¡amino-fenil)-1 , 1 - dioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster metílico de ácido 3-( , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzoico; ácido 3-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-benzoico; 5-(4-Aminometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2,5-tiadiazolidin-3-ona; éster metílico de ácido [2-( 1 , 1 ,4-Trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético; ácido [2-(1,1,4-Trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-acético; sal de potasio de 5-(2,4-D¡metoxifenil)-1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-3-ona; N-Bencil-2-[3-metil-4-(1 , 1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]tiad¡azolidin-2-il)-fenoxi]-acetamida; 3-[3-Hidroxi-4-(1 ,1 ,4-trioxo-[1 ,2,5]tiadiazolidin-2-il)-bencil]-3,4-dihidro-1H-benzo[1,4]diazep¡n-2,5-diona¡ 5-(4-lodo-fenil)-1 ,1-dioxo-1,2,5-t¡adiazolidin-3-ona; éster bencílico de ácido (S)-2-Amino-3-[4-( 1 , 1 ,4-trloxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propión¡co; ácido (S)-2-Amino-3-[4-(1,1 ,4-trioxo- 1 , 2 , 5-tiad iazol id in-2-i l)-f eni I]-propionico; (S)-2-Acetilamino-N-{(S)-1 -pentilcarbamoil-2-[4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-¡l)-fenil]-etil}-3-fenll-propionamida; (S)-2-Acetilamino-3-fenil-N-{(S)-1-(4-fenil-butilcarbamoil)-2-[4-(1,1 ,4-trioxol ,2,5-t¡adiazol¡din-2-il)-fenil]-etil}-propionamida; ácido [4-(2-{(S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamlno)-3-[4-(1,1 ,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionilamino}-etil)-fenil]-acético; ácido 2-[4-(2-Benzoilamino-2-(1 -carbamoil-2-[4-( 1 , 1 ,4-trioxo- 1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)fen¡l]-etilcarbamoil)-etil)-fenoxi]-malónico; (S)-2-(Bifen¡l-4-sulfonilamino)-N-fen¡l-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)fenil]-propionamida; (S)-2-(Bifenil-4-sulfonilamino)-N-(4-fenil-butil)-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida; (S)-2-Bencensulfonilamino-N-fenil-3-[4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)fenil]-propionamida; (S)-2-Bencensulfonilamino-N-(4-fenil-butil)-3-[4-(1 , 1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin2-il)-fenil]-propionamida; (S)-2-Bencensulfonilamino-N-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-propionamida; (S)-2-Acetilamino-N-[(S)-2-[3-bromo-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil] 1-(4-fenil-butilcarbamoil)-etil]-3-fenil-propionamida; (S)-2-Bencensulfonilamino-3-[3-bromo-4-(1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolid in-2-il)fenil]-N-(4-fenil-butil)-propionamida; (S)-2-((S)-2-Acetilamino-3-fenil-propionilamino)-3-[3-bromo-4-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-N-fenil-propionamida; y (S)-2-Acetilamino-N-((S)-1-pentilcarbamoil-2-[3-(1 ,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-il)-fenil]-etil)-3-fenil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.
  17. 17.- Un método para la inhibición de la actividad de PTP-1B en mamíferos, el método comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  18. 18.- Un método para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de PTP-1B en mamíferos, el método comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  19. 19.- El método de acuerdo con la reivindicación 18, el cual comprende administrar dicho compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado o mimético de insulina, secretagogue de insulina, ligando de receptor de sulfonilurea insulinotrópico, sintetizador de insulina, inhibidor de alfa-glucosidasa, GLP-1, análogo o mimético de GLP-1, inhibidor de DPP-IV, agente hipolipidémico, colestiramina, fibrato, ácido nicótico, agente anti-h ipertensor, agente anti-obesidad , o aspirina.
  20. 20. - Un método para modular niveles de glucosa en mamíferos, el cual comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  21. 21. - Un método para el tratamiento y/o prevención de diabetes en mamíferos, dicho método comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  22. 22. - Un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos metabólicos mediados por resistencia a insulina en mamíferos, el cual comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1.
  23. 23. - Un método para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis en mamíferos, el cual comprende administrar a un mamífero con la necesidad de esto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de reductasa HMG-CoA.
  24. 24. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
  25. 25. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina derivado o mimético de insulina, secretagogue de insulina, ligando de receptor de sulfonilurea insulinotrópico, sintetizador de insulina, biguanida, inhibidor de alfa-glucosidasa, GLP-1, análogo o mimético de GLP-1, inhibidor de DPP-IV, agente hipolipidémico, colestiramína, fibrato, ácido nicótico, agente anti-hipertensor, agente anti-obesidad, o aspirina.
  26. 26.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, para el tratamiento de diabetes, aterosclerosis y trastornos metabólicos mediados por resistencia a insulina.
MXPA04009633A 2002-04-03 2003-04-02 Derivados de 1,1-dioxo-??1,2,5-tiazolidin-3-ona 5-substituida como inhibidores de ptpase 1b. MXPA04009633A (es)

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