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PT832061E - Derivados de banzamida e sua utilizacao como antagonistas da vasopressina - Google Patents

Derivados de banzamida e sua utilizacao como antagonistas da vasopressina Download PDF

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Publication number
PT832061E
PT832061E PT96916324T PT96916324T PT832061E PT 832061 E PT832061 E PT 832061E PT 96916324 T PT96916324 T PT 96916324T PT 96916324 T PT96916324 T PT 96916324T PT 832061 E PT832061 E PT 832061E
Authority
PT
Portugal
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substituted
amino
acyl
methyl
nmr
Prior art date
Application number
PT96916324T
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroyuki Setoi
Hirokazu Tanaka
Takehiko Ohkawa
Tatsuya Zenkoh
Hitoshi Sawada
Kentaro Sato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

t Γ
DESCRIÇÃO
“DERIVADOS DE BENZAMIDA E SUA UTILIZAÇÃO CCMO ANTAGONISTAS DA VASOPRESSINA”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis como medicamentos.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA São conhecidos alguns derivados de benzamida como antagonistas de vasopressina, por exemplo, nas Publicações Internacionais PCT n° WO 91/05549 e WO 95/29152 e Publicação de pedido EP n° 0620216.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a novos derivados de benzamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Diz respeito, mais particularmente, a novos derivados de benzamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que têm actividades tais como actividade antagonista da vasopressina, actividade vasodilata-dora, actividade hipotensiva, actividade para inibir a libertação de um sacárido no fígado, actividade para inibir o crescimento de células de mesângio, actividade diurética de água, actividade inibidora de aglutinação de plaquetas, actividade antagonista de oxitocina e similares, a uma composição farmacêutica que consta do mesmo e ao uso dos compostos para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir a hipertensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, edema, ascite, síndroma de parassecreção de vasopressina, cirrose hepática, hiponatremia, hipocalemia, diabetes, perturbações circulatórias, doenças cerebrovasculares (por exemplo, edema cerebral, infarto cerebral, etc.), síndroma de Ménière (por exemplo, doença de Ménière, etc.), cinetose e similares, em seres humanos e animais.
Um objectivo da presente invenção consiste em proporcionar derivados de benzamida novos e úteis que possuem as actividades anteriormente mencionadas. 1
1
Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar procedimentos para preparar os referidos derivados de benzamida e seus sais.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, os referidos derivados de benzamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São conhecidos alguns derivados de benzamida como antagonistas de vasopressina, por exemplo, nas Publicações Internacionais PCT n° WO 91/05549 e WO 95/29152 e Publicação de pedido EP n° 0620216.
Os derivados de benzamida, objectivo da presente invenção, são novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral(I):
em que R1 é arilo, cicloalquilo inferior, piridilo ou tienilo, em que cada um pode ser substituído por substituintes seleccionados entre: halogénio; hidroxi; nitro; amino; acilo; acilo substituído; acil--(alquil inferior) -sulfinilo, acil-(alquil inferior)-sulfonilo; aciloxi; (alquil inferior) -amino- (alquil inferior)-carbamoiloxi; arilo; ciano; um grupo heterocíclico; alcenilo inferior facultativamente substituído com acilo, acilo substituído, arilo ou arilo substituído com acilo; alquinilo inferior facultativamente substituído com amino, acilamino ou acilamino substituído; alquilo inferior facultativamente substituído com halogénio, amino, (alquil inferior)-amino, acilamino, acilamino substituído, hidroxi, aciloxi, acil-(alcanoiloxi inferior), acilo, acilo substituído, acil-(alcoxi inferior)-imino, arilo ou arilo substituído com acilo; (alquil inferior)-tio facultativamente substituído com acilo ou acilo substituído; alcoxi facultativamente substituído com arilo, arilo substituído, hidroxi, aciloxi, 2 ι L· amino, (alquil inferior)-amino, amino protegido, um grupo heterociclico, piridilo substituído com acilo, piridilo substituído com acilo substituído, halogénio, acil-(alquil inferior)--amino, acil-(alquil inferior)-amino N-protegido, N-acil-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino, acilo, acilo substituído, acilamino, acilamino substituído, (alquil inferior)-hidrazino-carbonil-amino, hidroxi-imino, acil-(alcoxi inferior)-imino, acil-(alcoxi inferior)-imino substituído, acil-alcoxi inferior, guanidino ou guanidino N-protegido; e alceniloxi inferior facultativamente substituído com acilo ou acilo substituído; R é hidrogénio; alquilo inferior facultativamente substituído com hidroxi, arilo ou acilo; ou cicloalquilo inferior; R3 é hidrogénio; halogénio; hidroxi; aciloxi; aciloxi substituído; alquilo inferior facultativamente substituído com hidroxi ou alcoxi inferior; alcoxi inferior facultativamente substituído com arilo, amino, amino protegido, acilo, hidroxi, ciano ou (alquil inferior)-tio; nitro; amino; acilo; acilo substituído; ou cicloalquiloxi inferior; R4 é hidroxi; halogénio; nitro; amino; amino protegido; (alquil inferior)-amino; aciloxi; amino- (alquil inferior)-amino N--protegido; alcoxi inferior facultativamente substituído com hidroxi, arilo, arilo substituído, acilo, acilo substituído, amino, (alquil inferior) -amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterociclico ou guanidino; (alquil-inferior)-tio facultativamente substituído com acilo, acilo substituído, amino, (alquil inferior) -amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterociclico, hidroxi, (alquil inferior)-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, aralcoxi inferior ou aralcoxi inferior substituído; alquilo inferior substituído com acilo, acilo substituído, amino, (alquil inferior)-amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterociclico, hidroxi, (alquil inferior)-sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi; alcenilo inferior facultativamente substituído com acilo; alquinilo inferior facultativamente substituído com 3 I—,
I—, R5 A F hidroxi, amino, amino protegido, (alquil inferior)-sulfoniloxi ou arilsultoniioxi; amino-(alquil inferior)-sulfonilo; amino --(alquil inferior)-sulfonilo N-protegido; (alquil inferior)--amino-sulfonilo; um heterociclo-sulfonilo; amino-(alquil inferior)-sulfinilo; amino-(alquil inferior)-sulfinilo N--protegido; pi per i d i 1 nxi ; ou piperidiloxi N-protegido,' é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogénio; é uma ligação simples, 0 ou NH; é alquileno inferior,
O II -s- II o • ou um grupo de fórmula: -G-J- R*
I em que G é alquileno inferior e J é 0 ou -N-em que Rr' é um hidrogénio ou um grupo N-protector; X é -CH=CH-, -CH=N- ou S; e Y é CH ou N; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. É possível preparar o composto (I) pretendido ou um seu sal recorrendo aos procedimentos ilustrados nos seguintes esquemas de reacção. 4
- U
Procedimento 1 (III) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou no grupo sulfónico, ou um dos seus sais R\ A2 Λ(II) ou um seu sal R H°Ea-0-R‘ R \ Λ (Ia) ou um seu sal
Procedimento 2 0 Hoí (V) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais RV2 (IV) ou um seu sal 'N'
ou um seu sal 5
Procedimento 3 ***** ;5 desesterificação R4- (Ib) ou um seu sal
Procedimento 4 R1 R2
A2
Procedimento 5 pl tki R \B/
eliminação do grupo ao grupo || N-protector •k-*
OÍA
Procedimento 6
de) R^2 ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais
6
Procedimento 7
2
R
reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais
Procedimento 8
desbenzilação "V*2
Procedimento 9
Procedimento 10
acilação RV*2
7
Procedimento 11
Procedimento 12
redução
Procedimento 13
desacilação
Procedimento 14
(VII) ou um seu sal
(VIII) ou um seu sal
R s.
R^2
(Is) ou um seu sal 8
Procedimento 15 RV*2 Ϊ *vr2 _ J*5 oxidação μΗΙ5"-' (ZC) seu sal (Xu) ou um seu sal
Procedimento 16 R\ /r2
-R2 N redução
Procedimento 17 'KS2
desbenzilação
Procedimento 18 23-R® RKk"2
(XX) ou um seu sal
9 1 t
Procedimento 19
<I-1) ou um seu sal U-2) ou um seu sal
Procedimento 20
Procedimento 21
Procedimento 22 R \ ^r2
R \
10 Γ - u >*
Procedimento 23r1\ a2
ZS.R10 (XI) r1\
Procedimento 24 lV*:
R \ ^r2
Procedimento 25R\ A2
redução R>v
Procedimento 26 'V!
V3
ou um seu sal ou um seu sal ou um seu sal 11
I .
\i á- \
Procedimento 27
'V
Z6-RÍ (ΧΙΧΣ)
Procedimento 28
acilação
ou um seu sal
Procedimento 30
12 i
t
Procedimento 31
ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais
ou um seu sal
Procedimento 32 »1 R2 I ^n-r2 V 5 redui;aa· Γτμ.*£%*« (1-21) (1-22) ou um seu sal ou um seu sal Procedimento 33 j ^X^ - (Ξ-22) ou um seu sal (1-23) ou um seu sal Procedimento 34 | jx£ — JX£ <I-2<) R (X-2S) ou um seu sal ou um seu sal 13 1
\J t
Procedimento 35
Procedimento 36 R^2
eliminação do grupo protector de N
Procedimento 37
ou um seu sal
Procedimento 38
esterificação ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais 2
14
Procedimento 39
ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais
(1-32) ou um seu sal em que R1, R2, R3, R4, R5, A, E, X, e Y possuem as significações definidas antes,
II
O
Ra1 é arilo, halogenoarilo, cicloalquilo inferior, um grupo piridilo ou tienilo, em que cada um está substituído com carboxi esterificado; alcenilo inferior substituído com carboxi esterificado ou arilo substituído com carboxi esterificado; alquilo inferior substituído com carboxi esterificado, carboxi-(alcanoiloxi inferior) esterificado ou carboxi-(alquil inferior) -amino esterificado; (alquil inferior)--tio substituído com carboxi esterificado; alcoxi substituído com arilo substituído com carboxi esterificado, piridilo substituído com carboxi esterificado, carboxi-(alquil inferior)-amino esterificado; carboxi- (alquil inferior)-amino esterificado e N-protegido, carboxi-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino N-esterifiçado, carboxi esterificado ou carboxi-(alcoxi inferior) -imino esterificado; ou alceniloxi inferior substituído com carboxi esterificado; 1¾1 é arilo, halogenoarilo, cicloalquilo inferior, piridilo ou tienilo, em que cada um está substituído com carboxi; alcenilo inferior substituído com carboxi ou arilo substituído com carboxi; alquilo inferior substituído com carboxi, carboxi-(alcanoiloxi inferior) ou carboxi-(alcoxi inferior)-imino; (alquil inferior)-tio substituído 15 I - Γ
t com carboxi; alcoxi substituído com arilo substituído com carboxi, piridilo substituído com carboxi, carboxi-(alquil inferior)-amino, carboxi-(alquil inferior)-amino N-protegido, N-carboxi-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino, carboxi ou carboxi-(alcoxi inferior)-imino; ou alceniloxi inferior substituído com carboxi;
Ra4 é alcoxi inferior substituído com carboxi esterificado; (alquil inferior)-tio substituído com carboxi esterificado; alquilo inferior substituído com carboxi esterificado; ou alcenilo inferior substituído com carboxi esterificado; 1¾4 é alcoxi inferior substituído com carboxi; (alquil inferior)-tio substituído com carboxi; alquilo inferior substituído com carboxi; ou alcenilo inferior substituído com carboxi;
Rc4 é amino protegido; piperidiloxi N-protegido; amino-(alquil inferior)-amino N-protegido; alcoxi inferior substituído com amino protegido; (alquil inferior)-tio substituído com amino protegido; alquilo inferior substituído com amino protegido, alquinilo inferior substituído com amino protegido; ou amino-(alquil inferior)-sulfonilo N-protegido;
Ra4 é amino; piperidiloxi; amino-(alquil inferior)-amino; alcoxi inferior substituído com amino; (alquil inferior)-tio substituído com amino; alquilo inferior substituído com amino; alquinilo inferior substituído com amino; ou amino-(alquil inferior)-sulfonilo;
Rc1 é arilo, halogenoarilo, cicloalquilo inferior, um grupo piridilo ou tienilo, em que cada um está substituído com heterociclo--carbonilo que contém N substituído ou não substituído; carbamoílo; (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído; alcenilo inferior substituído com heterociclo-carbonilo que contém N substituído ou nao substituído, carbamoílo, (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído ou arilo substituído com heterociclo-carbonilo que contém N; alquilo inferior substituído com heterociclo-carbonilo que contém N substituído ou não substituído, carbamoílo, (alquil inferior)-carbamoí1 o substituído ou não substituído, heterociclo-carbonil- (alcanoiloxi inferior) que contém N 16 t u w substituído ou não substituído, carbamoíl-(alcanoiloxi inferior), (alquil inferior)-carbamoíl-(alcanoiloxi inferior) substituído ou não substituído ou heterociclo-carbonil-(alcoxi inferior)-imino que contém N substituído ou não substituído, carbamoíl-(alcoxi inferior)-imino ou (alquil inferior)-carbamoíl-(alcoxi inferior)-imino substituído ou não substituído; (alquil inferior)-tio substituído com heterociclo--carbonilo que contém N substituído ou não substituído ou (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído; alcoxi substituído com arilo substituído com heterociclo-carbonilo que contém N substituído ou não substituído, arilo substituído com carbamoílo, arilo substituído com (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído, piridilo substituído com heterociclo-carbonilo que contém N substituído ou não substituído, piridilo substituído com (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído, heterociclo-carbonil-(alquil inferior)-amino que contém N substituído ou não substituído, carbamoíl-(alquil inferior)-amino, (alquil inferior)--carbamoíl-(alquil inferior)-amino substituído ou não substituído, N-protegido-(heterociclo que contém N substituído ou não substituído)--carbonil-(alquil inferior)-amino, carbamoíl-(alquil inferior)-amino N-protegido, (alquil inferior substituído ou não substituído)-carbamoí1--(alquil inferior)-amino N-protegido, N-(heterociclo que contém N substituído ou não substituído)-carbonil-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino, N-carbamoíl-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)--amino, N-(alquil inferior)-carbamoíl-N-(alquil inferior)-amino substituído ou não substituído, heterociclo-carbonilo que contém N substituído ou não substituído, carbamoílo, aminocarbamoílo, piridil--carbamoí-lo, N-(alquil inferior)-piperazinil-carbonilo, (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído, heterociclo--carbonil (que contém N substituído ou não substituído) - (alcoxi inferior)-imino, carbamoíl-(alcoxi inferior)-imino ou alceniloxi inferior substituído com heterociclo-carbonilo que contém N substituído ou n5o substituído, carbamoílo ou (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído; 17
Rc4 é alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio, alquilo inferior ou alcenilo inferior, em que cada um está substituído com heterociclo--carbonilo que contém N substituído ou não substituído, carbamoílo, ou (alquil inferior)-carbamoílo substituído ou não substituído;
Rf4 é metoxi substituído com arilo ou arilo substituído; ou (alquil inferior)-tio que está substituído com metoxi substituído com arilo ou arilo substituído;
Ra4 é hidroxi; ou (alquil inferior)-tio substituído com hidroxi; V é hidroxi; R1 é alquilo inferior substituído com hidroxi, arilo, arilo substituído, acilo, amino, (alquil inferior)-amino, acilamino, amino protegido ou um grupo heterocíclico; ou piperidilo N-protegido; Z1 é hidroxi; ou um resíduo ácido;
Rh4 é alcoxi inferior substituído com hidroxi, arilo, arilo substituído, acilo, amino, (alquil inferior)-amino, acilamino, amino protegido ou um grupo heterocíclico; ou piperidiloxi N-protegido; Rda4 é alcoxi inferior substituído com amino; (alquil inferior)-tio substituído com amino; ou alquilo inferior substituído com amino;
Ri4 é alcoxi substituído com acilamino ou acilamino substituído; (alquil inferior) -tio substituído com acilamino ou acilamino substituído; ou alquilo inferior substituído com acilamino ou acilamino substituído; R* é amino; alcoxi inferior substituído com amino; (alquil inferior)--tio substituído com amino; ou alquilo inferior substituído com amino; R-}4 é alcoxi inferior substituído com (alquil inferior)-amino; (alquil inferior)-tio substituído com (alquil inferior)-amino; alquilo inferior substituído com (alquil inferior)-amino; (alquil inferior)-amino; ou amino-(alquil inferior)-amino N-protegido; R*4 é aciloxi; Z2 é um resíduo ácido;
Eb é alquileno inferior;
Ri4 é (alquil inferior)-tio substituído com amino ou amino protegido; Rn4 é (alquil inferior)-sulfinilo substituído com amino ou amino protegido, ou (alquil inferior)-suJ fonilo substituído com amino ou amino protegido; 18
Ec é alcenileno inferior;
Rd1 é arilo que está substituído com metoxi substituído com arilo ou arilo substituído;
Re1 é arilo que está substituído com hidroxi; ZJ é hidroxi; ou um resíduo ácido; R8 é alquilo inferior facultativamente substituído com acilo, acil-amino, amino protegido, arilo, arilo substituído, piridilo substituído com acilo ou guanidino N-protegido;
Rf1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior facultativamente substituído com acilo, acilamino, amino protegido, arilo, arilo substituído, piridilo substituído com acilo ou guanidino N-protegido;
Ra3 é metoxi substituído com arilo; aciloxi; ou aciloxi substituído; Z4 é um resíduo ácido; R9 é alquilo inferior facultativamente substituído com carboxi esterificado;
Rb3 é alcoxi inferior facultativamente substituído com carboxi esterificado;
Rc3 é alcoxi inferior substituído com carboxi esterificado;
Rd3 é alcoxi inferior substituído com carboxi; R„4 é halogénio;
Ro4 é alquinilo inferior facultativamente substituído com hidroxi, amino, amino protegido, (alquil inferior)-sulfoniloxi ou aril-sulfoniloxi; í^>4 é (alquil inferior)-tio, alquilo inferior ou alquinilo inferior, em que cada um está substituído com hidroxi; Z5 é halogénio; R10 é (alquil inferior)-sulfonilo ou arilsulfonilo;
Rq4 é (alquil inferior)-tio, alquilo inferior ou alquinilo inferior, em que cada um está substituído com (alquil inferior)-sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi;
Rc4 é (alquil inferior)-tio alquilo inferior ou alquinilo inferior, cm que cada um está substituído com ftalimido; 19 R,4 é alquilo inferior facultativamente substituído com hidroxi, amino, amino protegido, (alquil inferior)-sulfoniloxi ou aril-sulfoniloxi;
Ra2 é alquilo inferior facultativamente substituído com arilo ou acilo;
Rg1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com amino;
Rh1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com acilamino ou acilamino substituído;
Ri1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com oxopiperidil-carbonilo;
Rj1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com hidroxipiperidil-carbonilo; R*1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com formilo ou oxopiperidil-carbonilo;
Ri1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com aminopiperidil-carbonilo ou N-(alquil inferior)-piperazinilo;
Ra1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com carboxi;
Rn1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com (alquil inferior)-amino-(alcoxi inferior)-carbonilo;
Ro1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com carboxi esterifiçado;
Rp1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com hidroxi; K é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com formilo;
Rr1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com ciano;
Re1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com arilo substituído com tetrazolilo;
Rt4 é alcoxi inferior substituído com amino; R«4 é alcoxi inferior substituído com guanidino; 20
Rt1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com amino protegido, amino-(alcanoíl inferior)-amino N-protegido, piperazinilcarbonilo N-protegido ou guanidino N-protegido;
Ru1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com amino, amino-(alcanoíl inferior)-amino, piperazinil-carbonilo ou guanidino; R*1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com fenoxicarbonil-amino; R*1 é arilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com N- (alquil inferior)-piperazinilcarbonil-amino, dimetilamino--piperidilcarbonil-amino, carbamoíl-amino ou dimetilcarbamoíl-amino; e Re3 é alcoxi inferior que está substituído com carbamoílo facultativamente substituído com alquilo inferior.
No texto anterior e subsequente da presente memória descritiva, são apresentados exemplos adequados das diferentes definições que estão abrangidas no âmbito da invenção. 0 termo “inferior” é utilizado para descrever um grupo que tem entre 1 e 6 átomos de carbono, salvo se indicado de outro modo. 0 termo “superior” é utilizado para descrever um grupo que tem entre 7 e 20 átomos de carbono, salvo se indicado de outro modo. O radical inferior nas expressões “cicloalquilo inferior” e “cicloalquiloxi inferior” qualifica um grupo que tem entre 3 e 6 átomos de carbono. O radical inferior nos termos “alcenilo inferior”, “alceniloxi inferior” e “alquinilo inferior” qualifica um grupo que tem entre 2 e 6 átomos de carbono. 0 termo “alcoxi” pode compreender alcoxi inferior e alcoxi superior. O “alcoxi ínfprior” e o radical alcoxi inferior, adequados nos termos “acil-(alcoxi inferior)”, “acil-(alcoxi inferior)-imino”, “carboxi-(alcoxi inferior)-imino esterificado”, “carboxi-(alcoxi inferior)-imino”, “(alcoxi inferior)-imino com heterociclo-carbonilo que contém N”, “carbamoíl-(alcoxi inferior)-imino”, “(alquil inferior)--carbamoíl-(alcoxi inferior)-imino”, “(alcoxi inferior)-carbonilo” t Γ e “aralcoxi inferior” pode ser alcoxi (Ci-Cô) linear ou ramificado, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilpropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi ou similares. 0 “alcoxi superior” adequado pode ser alcoxi (C7-C;o) linear ou ramificado, tal como heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi, trideciloxi, tetradeciloxi, pentadeciloxi, hexadeciloxi, heptadeciloxi, octadeciloxi, nonadeciloxi, icosiloxi, metil-heptiloxi, metil-octiloxi, metil-noniloxi, metil-deciloxi, etil-heptiloxi, etil-octiloxi, etil-noniloxi, etil-deciloxi ou similares, sendo mais preferível o heptiloxi. 0 termo “alquilo inferior” adequado o radical alquilo inferior nas expressões “acil-(alquil inferior)-sulfonilo”, “(alquil inferior)--amino-(alquil inferior) -carbamoiloxi”, “acil- (alquil inferior)--amino”, “acil-(alquil inferior)-amino N-protegido”, “N-acil-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino”, “(alquil inferior)-hidrazino--carbonil-amino”, “(carboxi esterificado) - (alquil inferior)-amino”, “(carboxi esterificado)-(alquil inferior)-amino N-protegido”, “N- - (carboxi esterificado) - (alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino N-protegido”, “N-carboxi- (alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino”, “(alquil inferior) -carbamoílo”, “(alquil inferior)-carbamoíl- - (alcanoiloxi inferior)”, “(alquil inferior)-carbamoí1-(alcoxi inferior)-imino”, “(alquil inferior)-tio”, “heterociclo (que contém N substituído ou não substituído) -carbonil- (alquil inferior)-amino N-protegido”, “carbamoí 1-(alquil inferior)-amino N-protegido”, “(alquil inferior substituído ou não substituído) -carbamoíl- (alquil inferior)--amino N-protegido”, “N- (heterociclo que contém N substituído ou não substituído)-carbonil-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino”, “N-carbamoíl-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino”, “N- (alquil inferior)-carbamoíl-(alcoxi inferior)-imino”, “1-hidroxi- (alquil inferior)”, “1-(alquil inferior)-amino-(alquilo inferior)”, “mono- (alquil inferior)-amino”, “acil-(alquilo inferior)”, “di-(alquil inferior)-amino”, “(alquil inferior)-sulfinilo”, “(alquil inferior)- 22 f
U t -sulfonilo”, “(alquil inferior) -amino”, “amino- (alquil inferior) -amino”, “amino-(alquil inferior)-amino N-protegido”, “(alquil inferior)--sulfoniloxi”, “amino-(alquil inferior)-sulfonilo”, “amino-(alquil inferior)-sulfonilo N-protegido”, “(alquil inferior) -amino-sulfonilo”, “amino-(alquil inferior)-sufinilo” e “amino-(alquil inferior) -sulfinilo N-protegido”, pode ser alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc— -butilo, pentilo, etilpropilo, hexilo ou similares. O “cicloalquilo inferior” e o radical cicloalquilo inferior adequado na expressão “cicloalquiloxi inferior” pode ser cicloalquilo (C3-C6), tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, sendo preferíveis os grupos ciclopentilo ou o ciclo--hexilo. 0 “alcenilo inferior” adequado e o radical alcenilo inferior na expressão “alceniloxi inferior” pode ser alcenilo (C2-C6) linear ou ramificado, tal como etenilo, propenilo, pentenilo, iso-propenilo, butenilo, hexenilo, ou similares, sendo preferíveis os grupos etenilo, propenilo, pentenilo ou hexenilo. 0 “alquinilo inferior” adequado pode ser alquinilo (C2-C6) linear ou ramificado, tal como etinilo, propargilo, butinilo ou similares, sendo preferível o grupo butinilo. 0 “arilo” adequado e o radical arilo nos termos “halogeno-arilo”, “aril-sulfonilo”, “arilo substituído com acilo”, “aralcoxi inferior substituído” e “aril-sulfoniloxi” pode ser fenilo, naftilo, fenilo substituído com alquilo inferior [por exemplo, tolilo, xililo, mesi-tilo, cumenilo, di-(terc-butil)-fenilo, etc.], e similares, sendo preferíveis os grupos fenilo, tolilo ou xililo. 0 “arilo substituído” adequado pode ser arilo substituído com substituinte(s) adequado(s), tais como acilo, acilo substituído, piperazinil-sulfonilo N-protegido, piperazinil-sulfonilo, N-(alquil interior)-piperazinil sulfonilo, hidroxi-(alquilo inferior), um heterociclo-(alquilo inferior), halogénio, nitro, amino, (alquil 23 t i
J inferior)-amino, um grupo heterocíclico [por exemplo, tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, oxazolinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo facultativamente substituído com alquilo inferior e ciano, etc.], ciano, alcoxi inferior ou similares, dos quais o preferível para substituinte de alcoxi para R1 é o arilo substituído com N-metil--piperazinil-sulfonilo, N-t-butoxi-carbonil-piperazinil-sulfonilo, piperazinil-sulfonilo, carboxi, carboxi esterificado, N-(alquil inferior) -piperazinil-carbonilo, alcanoílo inferior, hidroxi- (alquilo inferior), N-(alquil inferior)-piperazinil-(alquilo inferior), tiazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, oxazolinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo substituído com alquilo inferior e ciano, alcoxi inferior, (alquil inferior)-amino-piperidil-carbonilo, sendo preferível para R4 o arilo substituído com halogénio, nitro, amino, (alquil inferior)--amino ou alcoxi inferior. O “halogénio” adequado e o radical halogénio no termo “halogeno-arilo” pode ser flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferível o cloro ou o bromo. 0 “(alquil inferior)-amino e o radical (alquil inferior)-amino adequado nos termos “(alquil inferior)-amino-(alquil inferior)--carbamoiloxi”, “acil- (alquil inferior)-amino”, “carboxi-(alquil inferior)-amino esterificado”, “carboxi-(alquil inferior)-amino”, “heterociclo-carbonil(que contém N)-(alquil inferior)-amino”, “carbamoíl-(alquil inferior)-amino”, “(alquil inferior)-carbamoíl- - (alquil inferior)-amino”, “amino-(alquil inferior)-amino”, “amino- - (alquil inferior)-amino N-protegido”, “(alquil inferior)-amino--sulfonilo” e “(alquil inferior)-aminopiperidil-carbonilo” pode ser mono ou di- (alquil inferior) -amino, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isoprupilamino, butilamino, terc-butil-amino, isobutil-amino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di-propilamino, dibutilamino, diisopropilamino, dipenti lamino, di--hexilamino, N-metiletil-amino ou similares, sendo preferível o dietilamino. 24
O “1-hidroxi-(alquilo inferior)” adequado pode ser 1-hidroxi--alquilo (Ci-Cb), tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxi-propilo, 1-hidroxibutilo, l-hidroxi-3-metilpropilo ou similares, sendo preferíveis o hidroximetilo ou o 1-hidroxietilo. o “l-(alquil inferior)-amino-(alquilo inferior)” adequado pode ser 1-mono- ou di-alquil (Ci-C6)-amino-alquilo (Ci-C6), tal como metil-aminometilo, dimetilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 1-dimetilamino-etilo, eti laminometilo, 1-etilaminoetilo ou similares, sendo preferíveis o metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, 1-metilaminoetilo ou 1-dimetilaminoetilo. 0 “grupo heterocíclico” adequado pode ser um que contenha pelo menos um heteroátomo seleccionado entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, e pode compreender um grupo heterocíclico policíclico ou monocíclico saturado ou insaturado, e um grupo heterocíclico preferível pode ser um grupo heterocíclico que contenha N, tal como um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 lados que contenha entre 1 e 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], etc.; um grupo heteromonocíclico com 3 a 7 lados que contenha entre 1 e 4 átomos de azoto [por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, homo-piperazinilo, etc.]; um grupo heterocíclico condensado insaturado que contenha entre 1 e 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por exemplo, tetrazolo[l, 5-b]-piridazinilo, etc.], etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado, com 3 a 6 lados, que contenha um átomo de oxigénio, por exemplo, piranilo, furilo, etc.; um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 lados que contenha um átomo de oxigénio, por exemplo, lH-tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, etc.; um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 lados, insaturado, que contenha 1 ou 2 25
!__L ^ átomos de enxofre, por exemplo, tienilo, etc.; um grupo hetero-monocíclico com 3 a 6 lados, insaturado, que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4--oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.], oxazolinilo [por exemplo, 2-oxazolinilo, etc.], etc.; um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 lados, saturado, que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto [por exemplo, morfilinilo, etc.]; um grupo hetero-cíclico condensado, insaturado, que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto [por exemplo, benzofurazanilo, benzoxa-zolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 lados, insaturado, que contenha 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.], etc.; um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 lados, saturado, que contenha 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto [por exemplo, tiazolidinilo, etc.]; um grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contenha 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto [por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.]; um grupo heterocíclico condensado, insaturado, que contenha 1 ou 2 átomos de oxigénio [por exemplo, benzodioxolilo, etc.] e similares. 0 dito “grupo heterocíclico” pode estar substituído com alquilo inferior, como se exemplificou anteriormente, ou por oxo, sendo preferíveis N-metil-piperazinilo, tetrazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, N-metil-piperidilo, N-metil-homopiperazinilo, lH-tetra-hidropiranilo, tienilo, piridilo, piperidilo ou oxopiperidilo. 0 acilo e o radical acilo adequado nas expressões “acil-(alquil inferior)-sulfinilo”, “acil-(alquil inferior)-sulfonilo”, “aciloxi”, “acilamino”, “acil-(alcanoiloxi inferior)”, “acil-(alcoxi inferior)--imino”, “acil-(alquil inferior) -amino”, “acil-(alquil inferior)-amino N-protegido”, “N-acil-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino” 26 Γ <=> “acil-(alcoxi inferior)”, pode ser carboxi, carboxi esterificado, carbamoílo, (alquil inferior)-carbamoilo, alcanoilo inferior, aroiio, um heterociclo-carbonilo e similares. O carboxi esterificado pode ser (alcoxi inferior)-carbonilo substituído ou não substituído [por exemplo, metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo, hexiloxi-carbonilo, 2-iodoetoxi-carbonilo, 2,2, 2-tricloroetoxi--carbonilo, dimetilamino-propoxicarbonilo, dimetilamino-etoxi-carbonilo, etc.], ariloxi-carbonilo substituído ou não substituído [por exemplo, fenoxi-carbonilo, 4-nitrofenoxi-carbonilo, 2-naftiloxi--carbonilo, etc.], (aralcoxi inferior)-carbonilo substituído ou não substituído [por exemplo, benziloxi-carbonilo, fenetiloxi-carbonilo, benzidriloxi-carbonilo, 4-nitrobenziloxi-carbonilo, 3-metoxi-4-nitro-benziloxi-carbonilo, etc.], heterociclo-oxicarbonilo (que contém N) [por exemplo, N-metilpiperidil-oxicarbonilo, etc.] e similares, sendo preferíveis o (alcoxi inferior)-carbonilo, N-metilpiperidiloxi--carbonilo, dimetilamino-propoxicarbonilo ou dimetilamino-etoxi-carbonilo. 0 (alquil inferior)-carbamoílo pode ser mono- ou di-(alquil inferior)-carbamoílo, tal como metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, N-metil-N--carbamoílo ou similares. 0 alcanoilo inferior pode designar alcanoilo (Ci-C6) substituído ou não substituído, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, trifluoro-acetilo ou similares, sendo preferíveis o formilo, acetilo ou butirilo. 0 aroiio pode ser benzoílo, naftoílo, toluílo, di- (terc-butil)--benzoílo e similares, sendo preferível o benzoílo. 0 radical heterocíclico nos termos “heterociclo-carbonilo”, “heterociclo-oMicarbonilami no” e “ heterociclo-sulfonilo” pode ser um dos anteriormente mencionados como um grupo heterocíclico. 27
Γ
Um “heterociclo-carbonilo” preferível pode ser heterociclo--carbonilo (que contém N) . 0 “heterociclo-carbonilo (que contém N)” pode ser um que contenha pelo menos um átomo de azoto no grupo heterocíclico anteriormente mencionado, sendo preferível N-(alquil inferior)-piperazinil-carbonilo (por exemplo, N-metil-piperazinil-carbonilo, etc.), N-(alquil inferior)-homopiperazinil-carbonilo (por exemplo, N-metil-homopipe-razinil-carbonilo, etc.), piperazinil-carbonilo, pirrolidinil--carbonilo, piperidil-carbonilo, morfolino-carbonilo, (alquil inferior)--piperidil-carbonilo (por exemplo, metilpiperidil-carbonilo, etc.) ou oxopiperidil-carbonilo. O “acilo substituído” adequado pode ser carbamoílo substituído com amino, um grupo heterocíclico [por exemplo, N-(alquil inferior)--piperizinilo, piridilo, etc.], (alquil inferior)-sulfonilo ou aril-sulfonilo, (alquil inferior substituído)-carbamoílo [por exemplo, N-(alquil inferior)-amino-N-(alquil inferior)-carbamoílo, piridil--(alquil inferior)-carbamoílo, morfolino-(alquil inferior)-carbamoílo, bis[hidroxi-(alquil inferior) ]-carbamoílo, hidroxi- (alquil inferior)--carbamoílo, carbamoíl-(alquil inferior)-carbamoílo, (alquil inferior)--amino-(alquil inferior)-carbamoílo, N-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-carbamoílo, etc.], heterociclo (que contém N)-carbonilo substituído [por exemplo, trifluoroacetil-piperazinil-carbonilo, piridil-piperazinil-carbonilo, hidroxipiperidil-carbonilo, dimetil-amino-piperidil-carbonilo, dietilamino-piperidil-carbonilo, carbamoíl--pirrolidinil-carbonilo, dimetilamino-piperazinil-carbonilo, hidroxi-etoxi-etilpiperazinil-carbonilo, pirrolidinil-carbonil-metilpipe-razinil-carbonilo, ctc.], heterociclo (que contém N)-carbonilo N--protegido [por exemplo, N-t-butoxi-carbonil-piperidil-carbonilo, N-t-butoxi-carbonil-piperazinil-carbonilo, etc.], amino-alcanoílo inferior N-protegido, amino-alcanoílo inferior, benziloxibenzoílo e similares. 28
o “grupo N-protector” em “amino protegido” pode ser um grupo N-protector vulgar, tal como alcanoílo inferior substituído ou não substituído [por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, trifluoro-acetilo, etc.], ftaloílo, (alcoxi inferior)-carbonilo [por exemplo, terc butoxi-carbonilo, terc-amiloxi-carbonilo, etc.], aralquiloxi--carbonilo substituído ou não substituído [por exemplo, benziloxi-carbonilo, p-nitrobenziloxi-carbonilo, etc.], 9-fluorenil-metoxi-carbonilo, areno-sulfonilo substituído ou não substituído [por exemplo, benzeno-sulfonilo, tosilo, etc.], nitrofenil-sulfenilo, aralquilo [por exemplo, tritilo, benzilo, etc.] ou similares, sendo preferíveis o ftaloílo, terc-butoxi-carbonilo ou 9-fluorenil-metoxicarbonilo. 0 “grupo N-protector” em “guanidino N-protegido” pode ser um grupo N-protector -vulgar, tal como (alcoxi inferior)-carbonilo [por exemplo, terc-butoxi-carbonilo, etc.], ou similares. 0 “resíduo ácido” adequado pode ser halogénio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), areno-sulfoniloxi [por exemplo, benzeno--sulfoniloxi, tosiloxi, etc.], alcano-sulfoniloxi [por exemplo, mesiloxi, etano-sulfoniloxi, etc.] e similares, sendo preferível o halogénio. 0 “(alquil inferior)-sulfonilo” e o radical (alquil inferior)--sulfonilo adequado na expressão “(alquil inferior)-sulfoniloxi” pode designar alquil (Ci-C6)-sulfonilo, tal como metilsulfonilo, etil-sulfonilo, propilsulfonilo ou similares, sendo preferível o metilsulfonilo. 0 “alquileno inferior” adequado pode ser alquileno (Cj-Ce) linear ou ramificado, tal como metileno, etileno, propileno ou similares, sendo preferíveis o metileno ou o etileno. O “alcenileno inferior” adequado pode ser alcenileno (C2-C6) linear ou ramificado, tal como etenileno, propenileno ou similares, sendo preferível o etenileno.
Os sub3tituintes em arilo para R1 podem ser vários e nesse caso os substituintes podem ser iguais ou diferentes. 29
t O “ari1 o” preferível para R1 pode ser fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior. 0 “cicloalquilo inferior” preferível para R1 pode ser ciclo-pentilo. o cnmposto (I) preferível é o que contém arilo (mais preferencialmente fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior] , que pode estar substituído com alcoxi inferior facultativamente substituído com acilamino ou acilo para R1, alquilo inferior para R2, hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior para R3, hidroxi ou alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio ou alquilo inferior, em que cada um deles pode estar substituído com hidroxi, arilo, arilo substituído, acilo, amino, (alquil inferior)-amino, acilamino, amino protegido ou um grupo heterocíclico para R4, hidrogénio, alquilo
O
II inferior, alcoxi inferior ou halogénio para R5, NH para A, -C- para E, -CH=CH- para X e CH para Y. 0 composto (I) preferível é o que contém fenilo ou tolilo, em que cada um deles está substituído com alcoxi inferior substituído com N-(alquil inferior) -piperazinil-carbonilo para R1, alquilo inferior para RL, hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior para R3, alcoxi inferior substituído com amino para R4, hidrogénio para R5, 0
II NH para A, -c* para E, -CH=CH- para X e CH para Y. 0 composto (I) preferível é o que contém tolilo que está substituído com alcoxi inferior substituído com N-(alquil inferior)--piperazinil-carbonilo para R1, alquilo inferior para R2, alcoxi inferior para R3, alcoxi inferior substituído com amino para R4,
O
II hidrogénio para R5, NH para A, -C- para E, -CH=CH- para X e CH para Y.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) em questão são sais convencionais não tóxicos e compreendem um sal de adição de ácido, tal como um sal de adição de um ácido inorgânico [por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.], um sal de 30 )
I p u ^t adição de um ácido orgânico jpor exemplo, formato, acetato, trifluoro-acetato, maleato, tartarato, metano-sul fonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, etc.], um sal metálico, tal como um sal de um metal alcalino [por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.] e um sal de um metal alcalino-terroso [por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.] e similares.
Explica-se seguidamente, de forma minuciosa, os procedimentos para a preparação do composto (I) pretendido.
Procedimento 1 0 composto (Ia) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (II), ou um seu sal, com um composto (III) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou no grupo sulfónico, ou um dos seus sais.
Os sais adequados dos compostos (Ia) e (II) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I).
Os sais adequados do composto (III) e seu derivado reactivo no grupo carboxi ou no grupo sulfónico podem ser sais de bases, como se exemplifica para o composto (I).
Entre os derivados adequados do composto (III), reactivos no grupo carboxi ou no grupo sulfónico, é possível referir os seleccio- nados entre um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido intra- molecular ou intermolecular e suas misturas, uma amida activada, um éster activado e similares. Como exemplos adequados dos derivados reactivos é possível indicar um cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misturado com um ácido tal como um ácido fosfórico substituído [por exemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], um ácido dialquilfosforoso, ácido fosforoso, ácido tio-sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico [por exemplo, ácido metano-sulfónico, etc.], um ácido carboxilico alifático [por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido 31 butírico, ácido isobutirico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] ou um ácido carboxílico aromático [por exemplo, ácido benzóico, etc.]; um anidrido de ácido simétrico; uma amida activada com imidazol, imidazol 4- substituído, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; ou um éster activado [por exemplo, éster de cianometilo, éster de metoxi-metilo, éster de dimetiliminometilo [ (CH3) 2N+=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4-dinitro-fenilo, éster de triclorofenilo, éster pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo, tioéster de fenilo, tioéster de p-nitrofenilo, tioéster de p-cresilo, tioéster de carboximetilo, éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioéster de 8-quinolilo, etc.] ou um éster com um composto N-hidroxi [por exemplo, N, N-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, N--hidroxi-succimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.] e similares. Estes derivados reactivos podem ser seleccionados facultativamente de acordo com o tipo de composto (III) que irá ser utilizado. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, álcool [por exemplo, metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, N,N-di-metilformamida, piridina ou qualquer outro solvente que não afecte negativamente a reacção.
Estes solventes convencionais também podem ser utilizados misturados com a água. N-etil-N'-(3-
Esta reacção, quando o composto (III) é utilizado sob a forma de um ácido livre ou sob a forma de sal, é realizada preferencialmente em presença de um agente de condensação, tal como N, N'-diciclo-hexil-carbodiimida; N-ciclo-hexil-N'-morfolinoetil-carbodiimida; N--ciclo-hexil-N'- (4-dietilamino-ciclo-hexil) -carbodiimida; N,N'-di-etil-carbodiimida, N,N'-diisopropil-carbodiimida; 32 i ι ? -dimetilamino-propil) -carbodiimida; Ν,Ν'-carbonil-bis- (2-metil-imidazol); pentametileno-cetena-N-ciclo-hexil-imina; difenil-cetena--N-ciclo-hexil-imina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; poli(fosfato de etilo); poli(fosfato de isopropilo); oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo; difenil-fosforil-azida; clorofosfato de difenilo; cloreto difenil-fosfínico; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; haloformato de alquilo inferior [por exemplo, cloroformato de etilo; cloroformato de isopropilo, etc.]; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxi-ben-zisoxazólio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfo-fenil)-isoxazolio; 1-(p-clorobenzeno-sulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzo-triazol; o chamado reagente de Vilsmeier que é preparado fazendo reagir N, N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou similares. A reacçào também pode ser realizada em presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um bicarbonato de um metal alcalino, tri-(alquil inferior)-amina, piridina, 4-dimetil-aminopiridina, N--(alquil inferior)-benzilamina, ou similares. A temperatura de reacçào não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 2 O composto (I) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (IV), ou um seu sal, com um composto (V) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais.
Os sais adequados dos compostos (IV) e (V) e o seu derivado reactivo no grupo carboxi podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I).
Esta reacçào pode ser realizada praticamente da mesma forma descrita no Procedimento 1 e por isso o modo de reacçào e as condições de reacçào (por exemplo, solvente, temperatura de reacçào, etc.), São tal como explicados ao Procedimento 1 33 \
i ;
Procedimento 3 0 composto (Ic) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (Ib), ou um seu sal, a uma reacção de deses-terificação. 0 sal adequado do composto (Ic) pode ser o mesmo que foi exemplificado para o composto (I) . 0 sal adequado para o composto (Ib) pode ser um sal de adição de ácido, tal como exemplificado para o composto (I). A reacção é realizada de acordo com um método convencional, tal como hidrólise, redução ou similar. A hidrólise é realizada preferencialmente em presença de uma base ou de um ácido, incluindo um ácido de Lewis. Uma base adequada pode ser uma base inorgânica e uma base orgânica, tal como um metal alcalino [por exemplo, litio, sódio, potássio, etc.], um metal alcalino-terroso [por exemplo, magnésio, cálcio, etc.], seus hidróxidos ou carbonatos ou bicarbonatos, uma trialquilamina [por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno ou similares. 0 ácido adequado pode ser um ácido orgânico [por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], um ácido inorgânico [por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, etc.], e um ácido de Lewis [por exemplo, tribrometo de boro, etc.]. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, um álcool [por exemplo, metanol, etanol, etc.], xileno, éter de. dietilenoglicol-monometilo, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma de suas misturas ou qualquer outro solvente que não influencie negativamente a reacção. Também pode ser utilizado como solvente uma base ou um ácido, no estado líquido. A temperatura de reacção não é crítica, podendo ser realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento. 34
^^
Aplica-se normalmente a redução para eliminar o resíduo éster, tal como 4-nitrobenzilo, 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo ou similares. 0 método de redução que se pode aplicar para a reacção de eliminação pode ser uma redução química ou redução catalítica.
Os agentes de redução adequados para a redução química são uma combinação de um metal [por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.J, ou um de composto metálico [por exemplo, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.] e de um ácido orgânico ou inorgânico [por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.].
Os catalisadores adequados para a redução catalítica são catalisadores convencionais, tais como os catalisadores de platina, por exemplo, lâmina de platina, platina porosa, negro-de-platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina etc.], os catalisadores de paládio [por exemplo, paládio poroso, negro-de-paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.], os catalisadores de níquel [por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.], os catalisadores de cobalto [por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.], os catalisadores de ferro [por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.], os catalisadores de cobre [por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.] ou similares. A redução é realizada, normalmente, num solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, tal como água, um álcool [por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.], Ν,Ν-dimetilfonnamida, ou uma das suas misturas. Também podem ser utilizados como solventes os ácidos anteriormente mencionados que são utilizados na redução química e estão no estado líquido. Além dos solventes anteriormente mencionados para utilização na redução catalítica, também podem ser utilizados outros solventes, tais como o éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc., ou uma das suas misturas. 35 t
\ί A temperatura de reacção desta redução não é critica, sendo a reacção realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial o composto (Ib) que contém alquilo inferior substituído com carboxi esterificado para R“ e/ou aciloxi, alcoxi inferior substituído com carboxi esterificado, (alquil inferior)-tio substituído com carboxi esterificado, ou alquilo inferior substituído com carboxi esterificado para FC, é possível obter o composto (Ic) que contém alquilo inferior substituído com carboxi para R2 e/ou hidroxi, alcoxi inferior substituído com carboxi, (alquil inferior)-tio substituído com carboxi, ou alquilo inferior substituído com carboxi para R4, de acordo com as condições da reacção. Este caso está incluído no âmbito desta reacção.
Procedimento 4 0 composto (Ie) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (Id), ou um seu sal, a uma reacção de deses-terificação. 0 sal adequado do composto (Id) pode ser um sal de adição de ácido, tal como exemplificado para o composto (I) . 0 sal adequado do composto (Ie) pode ser o mesmo que foi exemplificado para o composto (I) -
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para a hidrólise do Procedimento 3 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) desta reacção são tal como explicados para a hidrólise do Procedimento 3.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial o composto (Id) que contém arilo, halogenoarilo, cicloalquilo inferior ou um grupo heterocíclioo, em que cada um deles está substituído com carboxi esterificado; alcenilo inferior substituído com carboxi esterificado; alquilo inferior substituído com carboxi esterificado, carboxi-(alcanoiloxi inferior) esterificado ou carboxi-(alcoxi 36
& \ \l inferior)-imina esterificada; (alquil inferior)-tio substituído com carboxi esterifiçado; alcoxi substituído com arilo substituído com carboxi esterificado, piridilo substituído com carboxi esterificado, carboxi-(alquil inferior)-amino esterificado, carboxi-(alquil inferior)--amino esterificado N-protegido, N-(carboxi esterifiçado)-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)-amino, carboxi esterificado ou carboxi--(alcoxi inferior)-imino esterificado; ou alceniloxi inferior substituído com carboxi esterificado para R1 e/ou alquilo inferior substituído com carboxi esterificado para R% de acordo com as condições de reacção é possível obter o composto (Ie) que contém arilo, halo-genoarilo, cicloalquilo inferior ou um grupo heterocíclico, em que cada um deles está substituído com carboxi, alcenilo inferior substituído com carboxi; alquilo inferior substituído com carboxi, carboxi-(alcanoiloxi inferior) ou carboxi-(alcoxi inferior)-imino; (alquil inferior)-tio substituído com carboxi; alcoxi substituído com arilo substituído com carboxi, piridilo substituído com carboxi, carboxi-(alquil inferior)-amino, carboxi-(alquil inferior)--amino N-protegido, N-carboxi-(alquil inferior)-N-(alquil inferior)--amino, carboxi ou carboxi-(alcoxi inferior)-imino; ou alceniloxi substituído com carboxi para R1 e/ou alquilo inferior substituído com carboxi para R2. Este caso está incluído no âmbito desta reacção.
Procedimento 5 O composto (Ig) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (If), ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo N-protector.
Os sais adequados dos compostos (If) e (Ig) podem ser sais de adição, tal como exemplificado para o composto (I).
Esta reacção realiza-se de acordo com um método convencional, tal como a hidrólise, redução ou similar. A hidrólise é realizada preferencialmente em presença de ™ base ou um ácido, incluindo um ácido de Lewis. A base adequada pode ser uma base inorgânica ou uma base orgânica, tal como um metal alcalino [por exemplo, sódio, potássio, etc.], um metal alcalino-terroso [por exemplo, magnésio, cálcio, etc.], um 37
seu hidróxido ou carbonato ou bicarbonato, hidrazina, alquilamina [por exemplo, metilamina, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno ou similar.
Entre os ácidos adequados é possível referir um ácido orgânico [por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], um ácido inorgânico [por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, fluoreto de hidrogénio, etc.] e um composto que seja sal de adição de ácido [por exemplo, cloridrato de piridina, etc.]. A eliminação é realizada preferencialmente em presença de agentes de captura de catiões [por exemplo, anisol, fenol, etc.], utilizando um ácido trialogenoacético [por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] ou similar. A reacção tem lugar normalmente num solvente convencional se-leccionado entre água, um álcool [por exemplo, metanol, etanol, etc.], cloreto de metileno, clorofórmio, tetraclorometano, tetra-hidro-furano, uma de suas misturas ou qualquer outro solvente que não afecte de modo adverso a reacção. Também se pode utilizar como solvente uma base ou um ácido no estado líquido. A temperatura de reacção não é crítica, podendo ser realizada sob condições de aquecimento e/ou arrefecimento. 0 método de redução que se pode aplicar para a reacção de eliminação pode ser uma redução química ou uma redução catalítica.
Os agentes de redução adequados para a redução química são uma combinação de um metal [por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.], ou de um composto metálico [por exemplo, cloreto de cromo, acetato de cromo, etc.] e de um ácido orgânico ou inorgânico [por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.]. 38
Os catalisadores adequados para a redução catalítica são catalisadores convencionais, tais como os catalisadores de platina por exemplo, lâmina de platina, platina porosa, negro-de-platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina etc.], os catalisadores de paládio [por exemplo, paládio poroso, negro-de- paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.], os catalisadores de níquel [por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.], os catalisadores de cobalto [por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.], os catalisadores de ferro [por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.], os catalisadores de cobre [por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.] ou similares.
No caso do grupo N-protector ser benzilo, a redução é realizada preferencialmente em presença de uma combinação de catalisadores de paládio [por exemplo, negro-de-paládio, paládio sobre carvão, etc.] e ácido fórmico ou um seu sal [por exemplo, formato amónico, etc.]. A redução tem lugar normalmente num solvente convencional se-leccionado entre água, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, ou uma das suas misturas, desde que não afecte negativamente a reacção. Também podem ser utilizados como solventes, na redução química, os ácidos anteriormente mencionados, se estiverem no estado líquido. Além disso, um solvente adequado para utilização na redução catalítica pode ser qualquer um dos solventes anteriormente mencionados, e outro solvente convencional, tal como o éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc., ou uma das suas misturas. A temperatura de redução não é crítica, podendo a reacção ser realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Nesta reacção, no caso de se utilizar como composto inicial o composto (If) que contém arilo que está substituído com alcoxi substituído com amino protegido, amino-(alcanuil inferior)-omino p Lc.. ^ N-protegido, piperazinil-carbonilo N-protegido ou guanidino N--proteqido para R1, é possível obter o composto (Ig) que contém arilo que está substituído com alcoxi substituído com amino, amino-(alcanoíl inferior)-amino, piperazinil-carbonilo ou guanidino para r!, de acordo com as condições de reacção. Este caso está incluído no âmbito desta reaccão.
Procedimento 6 0 composto (Ih) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (Ic), ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais, com uma amina ou um seu sal. O sal de amina adequado pode ser um sal de adição de ácido, tal como exemplificado para o composto (I) .
Os sais adequados dos compostos (Ih) e (Ic) e seus derivados reactivos no grupo carboxi podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). A “amina” adequada pode ser amoníaco, (alquil inferior)-amina substituída ou não substituída, um composto heterocíclico que contém N, substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico substituído com amino e similares. A (alquil inferior)-amina substituída ou não substituída pode ser mono- ou di-(alquil inferior)-amina (por exemplo, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobuti lamina, pentilamina, hexilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dibutilamina, ' diisopropil-amina, dipentilamina, di-hexilamina, etc.), piridil-(alquil inferior)-amina (por exemplo, piridil-metil-amina, etc.), (alquil inferior)-amino-(alquil inferior)-amina (por exemplo, N-dimetilamino-etilamina, N-dimetilamino-propilamina, N--dietilamino-etíl-N-metilamina, etc.), morfolino-(alquil inferior)--amina (por exemplo, morfolino-etilamina, etc.) ou similares. 0 composto heterocíclico que contém N substituído ou não substituído pode scr um grupo heterocíclico substituído com amino (por exemplo, aminopiridina, N-metil-N’-aminopiperazina, etc.), um a r\ fj- ^^ i composto heterncíclico com 5 ou 6 lados, que contém N, ou N e S, ou N e 0, tal como pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperidona, piperazina, (alquil inferior)-aminopiperidina (por exemplo, dimetilamino-piperidina, etc.), N-(alquil inferior)-homopiperazina (por exemplo, N-metil-homopiperazina, etc.), N-(alquil inferior)--piperazina (por exemplo, N-metilpiperazina, N-etilpiperazina, etc.), morfolina, tiomorfolina, N-piridilpiperazina, N-hidroxi-(alcoxi inferior)-(alquil inferior)-piperazina (por exemplo, N-hidroxi-etoxi--etil-piperazina, etc.), N-pirrolidinil-carbonil-(alquil inferior)--piperazina (por exemplo, N-pirrolidinil-carbonilmetil-piperazina, etc.) ou similares, sendo preferível o composto N-metilpiperazina.
Esta reacção pode ser realizada praticamente da mesma forma que foi descrita para o Procedimento 1 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 1.
Procedimento 7 0 composto (li) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (Ie), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais, com uma amina ou um seu sal. 0 sal de amina adequado pode ser um sal de adição de ácido, tal como exemplificado para o composto (I) .
Os sais adequados dos compostos (li) e (Ie) e seus derivados reactivos no grupo carboxi podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I).
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para os Procedimentos 1 e 6 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, amina, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados nos Procedimentos 1 e 6.
Procedimento 8 O composto (Ik) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (Ij), ou um seu sal, a uma reacção de des-benzilação. 41 t Γ
Os sais adequados dos compostos (Ij) e (Ik) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção pode ser realizada da mesma forma descrita para a hidrólise no Procedimento 5, utilizando um ácido ou uma redução catalítica e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados para a hidrólise do Procedimento 5, utilizando um ácido ou uma redução catalítica.
Nesta redução catalítica, no caso de se utilizar como composto inicial o composto (Ij) que contém nitro para R', é possível obter o composto (Ik) que contém amino para R3, de acordo com as condições de reacção. Este caso está incluído no âmbito desta reacção.
Procedimento 9 0 composto (II) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (Ika), ou um seu sal, com um composto (VI) ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos (Ika), (II) e (VI) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção, quando se utiliza o composto (VI) que contém halo-génio para Z1, é realizada preferencialmente em presença de uma base, tal como um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um seu hidreto ou hidróxido ou carbonato ou bicarbonato.
Esta reacção, quando se utiliza o composto (VI) que contém hidroxi para Z1, é realizada preferencialmente em presença de azo-dicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, dioxano, álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), acetonitrilo, tetra-hidrofurano, ácido acético N,N--dimetilformamida, ou uma das suas misturas, desde que não afecte negativamente a reacção. A temperatura de reacção não é cri f.ica, sendo realizada em condições de aquecimento e/ou arrefecimento. 42
Procedimento 10 Ο composto (Im) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (Iga), ou um seu sal, com um agente de acilação.
Os sais adequados dos compostos (Iga) e (Im) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O agente de acilação pode ser um ácido orgânico representado pela fórmula R“-0H em que Ru representa acilo ou acilo substituído, como se disse anteriormente, ou um seu derivado reactivo. O derivado reactivo adequado de ácido orgânico pode ser de tipo convencional, tal como um halogeneto de ácido [por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido, etc.], uma azida de ácido, um anidrido de ácido intramolecular ou intermolecular, uma amida activada, um éster activado ou similar.
Quando se utiliza um ácido livre como agente de acilação, então a reacção de acilação tem lugar preferencialmente em presença de · um agente de condensação convencional, tal como N,N'-diciclo-hexil-carbodiimida ou similar. A reacção é realizada normalmente num solvente convencional seleccionado entre água, piridina, acetona, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrilo, cloreto de etileno, tetra-hidro-furano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte negativamente a reacção, ou uma das suas misturas. A reacção também pode ser realizada preferencialmente em presença de uma base convencional, tal como trietilamina, piridina, hidróxido de sódio ou similar. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 11 O composto (In) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um compo3to (Igb), ou um seu sal, com um a 1 canal infe- 43 f u rior ou amino-alcanal inferior N-protegido, em presença de um agente redutor.
Os sais adequados dos compostos (Igb) e (In) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). 0 alcanal inferior adequado pode ser alcanal (Ci-Ce), tal como formaldeído, etanal, propanal ou similar, sendo preferível o formal-deído. 0 amino-alcanal inferior N-protegido adequado pode ser amino-alcanal (Ci-C,) N-protegido, tal como ftalimidopropanal ou similar. 0 agente de redução adequado pode ser diborano, um complexo de borano-amina orgânica [por exemplo, o complexo de borano-piridina, etc.], ciano-boro-hidreto de um metal alcalino [por exemplo, ciano--boro-hidreto de sódio, ciano-boro-hidreto de lítio, etc.], boro-hidreto de sódio e similares. A reacção é realizada preferencialmente em presença de crivos moleculares.
Nesta reacção é possível utilizar um solvente convencional seleccionado entre água, álcool [por exemplo, metanol, etanol, etc.], dioxano, tetra-hidrofurano, uma das suas misturas ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte negativamente a reacção. A reacção pode ser realizada em condições ácidas [por exemplo, em presença de ácido acético, ácido sulfúrico, etc.] e a temperatura de reacção não é crítica, sendo realizada em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 12 o composto (Ip) pertendido, ou um seu sal pode, ser preparado submetendo um composto (Io), ou um seu sal, a uma redução.
Os sais adequados dos compostos (Io) e (Ip) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). A redução pode ser uma redução química ou uma redução catalítica, decorrendo em condições convencionais. 44 i -
W 11
V
Os agentes de redução adequados para utilização na redução química são um metal [por exemplo, estanho, zinco, ferro, níquel, etc.], uma combinação do referido metal e/ou composto metálico [por exemplo, cloreto de níquel, cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.] e de um ácido otyânico ou inorgânico [por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno--sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.], uma combinação do referido metal e/ou composto metálico e de uma base [por exemplo, amoníaco, cloreto de amónio, hidróxido de sódio, etc.], um composto hidreto metálico, tal como um composto de hidreto de alumínio [por exemplo, hidreto de lítio e alumínio, hidreto de sódio e alumínio, hidreto de alumínio, hidreto de trimetoxi-alumínio, hidreto de lítio e tri-t-butoxi-alumínio], um composto de boro-hidreto [por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, ciano-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de tetrametilamónio, borano, diborano, etc.], um composto de fósforo [por exemplo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, trifenilfosfina, trietilfosfina, etc.] e similares.
Os catalisadores adequados para utilização em redução catalítica são os catalisadores convencionais, tais como os catalisadores de platina, por exemplo, lâmina de platina, platina porosa, negro-de--platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina etc.], os catalisadores de paládio [por exemplo, paládio poroso, negro-de--paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.], os catalisadores de níquel [por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.], os catalisadores de cobalto [por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.], os catalisadores de ferro [por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.], os catalisadores de cobre [por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.] ou similares. 45 L-i ^ A redução é realizada normalmente num solvente adequado se-leccionado entre água, um álcool [por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.], acetonitrilo ou qualquer outro solvente orgânico convencional, tal como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, ctc. ou uma das suas misturas. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 13 O composto (Ir) pretendido, ou um dos seus sais, pode ser preparado submetendo um composto (Ig), ou um seu sal, a uma reacção de desacilação.
Os sais adequados dos compostos (Iq) e (Ir) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 3 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 3.
Procedimento 14 O composto (Is) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (VII), ou um seu sal, com um composto (VIII) ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos (Is), (VII) e (VIII) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 9 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 9.
Procedimento 15 O composto (Iu) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (It), ou um seu 3al, com um agente oxidante. 46 /- L-L ^-&.
H N
Os sais adequados dos compostos (It) ou (Iu) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O agente oxidante adequado pode ser peróxido de hidrogénio, reagente de Jones, um perácido [por exemplo, ácido peracético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, etc.], ácido crómico, per-manganato de potássio, periodato de um metal alcalino [por exemplo, periodato de sódio, etc.] e similares. A reacção pode ser realizada normalmente num solvente que não afecte negativamente a reacção, tal como ácido acético, diclorometano, acetona, acetato de etilo, clorofórmio, água, um álcool [por exemplo, metanol, etanol, etc.], ou uma das suas misturas. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 16 0 composto (Iw) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (Iv), ou um seu sal, a uma redução catalítica.
Os sais adequados dos compostos (Iv) e (Iw) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I).
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para a redução catalítica do Procedimento 5 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados para a redução catalítica do Procedimento 5.
Procedimento 17 0 composto (Iy) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (Ix), ou um seu sal a uma reacção de des-benzilação.
Os sais adequados dos compostos (Ix) e (Iy) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . 47
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 8 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 8.
Procedimento 18 O composto (Iz) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (Iy), ou um seu sal, com um composto (IX) ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos (Iy) e (Iz) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 9 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 9.
Procedimento 19 O composto (1-2) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (1-1), ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector de hidroxi.
Os sais adequados dos compostos (1-1) e (1-2) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O grupo protector de hidroxi adequado pode ser benziloxi, aciloxi, aciloxi substituído ou similar.
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para os Procedimentos 8 e 13 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados nos Procedimentos 8 e 13.
Procedimento 20 O composto (1-3) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-2), ou um seu sal com o composto (X) ou um seu sal. 48
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 9 e por isso o modo de reacção c as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 9.
Procedimento 21 0 composto (1-4) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (I-3a), ou um seu sal a uma reacção de desesterificação.
Os sais adequados dos compostos (I-3a) e (1-4) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 3, e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 3.
Procedimento 22 0 composto (1-6), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-5) , ou um seu sal com um composto alcino em presença de um composto de paládio e um composto de cobre.
Os sais adequados dos compostos (1-5) e (1-6) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . O composto alcino adequado pode ser alcino inferior facultativamente substituído com hidroxi, amino, amino protegido, (alquil inferior)-sulfonilo, arilsulfonilo ou similar, sendo preferível o 3-butin-l-ol. 0 composto de paládio adequado pode ser o cloreto de bis-(trifenilfosfina) -paládio (II) ou similar. O composto de cobre adequado pode ser o iode to de cobre (I), ou similar. A reacção tem lugar em presença de um solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, tal como tetra-hidrofurano, dioxano, etilamina ou um das suas misturas. 49 y
Procedimento 23 O composto (I-8a) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-7), ou um seu sal com um composto (XI) . ·
Os sais adequados dos compostos (1-7) e (I-8a) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). A reacção pode ter lugar em presença de uma base, tal como uma trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.) ou similares. A reacção pode ser realizada em presença de um solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, tal como tetra--hidrofurano, cloreto de metileno ou similar. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 24 0 composto (1-9) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-8), ou um seu sal com ftalimida de um metal alcalino.
Os sais adequados dos compostos (1-8) e (1-9) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . A reacção pode ter lugar em presença de um solvente convencional que não influencie negativamente a reacção, tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida ou similar. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 25 0 composto (1-10) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-6), ou um seu sal com um agente de redução.
Os sais adequados dos compostos (1-6) e (1-10) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). 50
L· K 0 agente de redução pode ser uma combinação de cloreto de níquel e boro-hidreto de sódio, e similares. A reacção pode ter lugar em presença de um solvente convencional que não a influencie negativamente, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), tetra-hidrofurano ou uma das suas misturas. A temperatura de reacção não é crítica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 26 0 composto (I—11) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (II), ou um seu sal com um composto (XII) ou um seu sal.
Os sais adequados dos compostos (1-11), (II) e (XII) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 11 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 11 .
Procedimento 27 0 composto (1-13) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-12), ou um seu sal com um composto (XIII) em presença de uma base.
Os sais adequados dos compostos (1-12) e (1-13) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . A base adequada pode ser um metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto sódico) e similares. A reacção pode ter lugar em presença de um solvente, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dioxano, ou uma das suas misturas, desde que não influencie negativamente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento. 51
Procedimento 28 0 composto (1-15) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-14), ou um seu sal, com um agente de acilação.
Os sais adequados dos compostos (1-14) e (1-15) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) .
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 10 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 10 .
Procedimento 29 O composto (1-17) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (I-16a) , ou um seu sal, com um agente de redução.
Os sais adequados dos compostos (I-16a) e (1-17) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . O agente de redução adequado pode ser um boro-hidreto de um metal alcalino (por exemplo, boro-hidreto de sódio, etc.) e similares. A reacção pode ser realizada em presença de um solvente, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), tetra-hidro-furano ou similares. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 30 O composto (1-18) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um compooto (1-16), ou nm seu sal, com um composto amina, ou um seu sal, em presença de um agente de redução.
Os sais adequados dos compostos (1-16) e (1-18) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O compooto amina adequado pode ser amoníaco, N-(alquil inferior)--piperazina e similares. 52
I
I
U F.st.a reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 11 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 11.
Procedimento 31 0 composto (1-20) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-19), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um dos seus sais, com (alquil inferior)-amino--alcanol inferior.
Os sais adequados dos compostos (1-20) e (1-19) e os seus derivados reactivos no grupo carboxi podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O (alquil inferior)-amino-alcanol inferior adequado pode ser dimetilaminoetanol e similares.
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 1 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 1.
Procedimento 32 0 composto (1-22) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-21), ou um seu sal, com um agente de redução.
Os sais adequados dos compostos (1-21) e (1-22) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . 0 agente de redução adequado pode ser diborano, hidreto de li tio e aluminiu e similares. A reacção pode ser realizada em presença de um solvente que não influencie negativamente a reacção, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou similar. A temperatura de reacção não é crítica, sendo a reacção realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento. 53
Ll
Procedimento 33 0 composto (1-23) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (1-22), ou um seu sal, a uma reacção de oxidação.
Os sais adequados dos compostos (1-22) e (1-23) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . 0 agente de oxidação adequado pode ser dióxido de manganês, dimetil-sulfóxido, uma mistura de dimetil-sulfóxido e cloreto de oxalilo e similares.
Além disso, o agente oxidante anteriormente mencionado pode ser utilizado como solvente no caso de ser liquido. A reacção pode ser realizada em presença de um solvente que não a influencie negativamente, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou similar.
Esta reacção, no caso de se utilizar dimetil-sulfóxido ou uma mistura de dimetil-sulfóxido e cloreto de oxalilo como agente oxidante, pode ser realizada preferencialmente em presença de iodeto de um metal alcalino (por exemplo, iodeto de sódio, etc.) e carbonato de um metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, etc.) ou tri-(alquil inferior)-amina (por exemplo, trietilamina, etc.). A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 34 0 composto (1-25) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-24), ou um seu sal, com um composto azida.
Os sais adequados dos compostos (1-24) e (1-25) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . 0 composto azida adequado pode ser azida sódica ou azida de trimetilestanho. A reacção pode ser realizada em presença de um solvente que não a influencie negativamente, tal como dioxano, um hidrocarboneto aromático (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno) ou similares. 54 A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/uu arrefecimento.
Procedimento 35 0 composto (1-27) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-26), ou um ccu sal, com nm composto de isoureia.
Os sais adequados dos compostos (1-26) e (1-27) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O composto de isoureia adequado pode ser O-alquil-isoureia (por exemplo, O-metil-isoureia, etc.) e similares. A reacção pode ser realizada em presença de um solvente que não influencie negativamente a reacção, tal como um álcool (por exemplo, metanol, etanol) ou similar. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 36 0 composto (1-29) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado submetendo um composto (1-28), ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo N-protector.
Os sais adequados dos compostos (1-28) e (1-29) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I).
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 5 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 5.
Procedimento 37 0 composto (1-31) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-30), ou um seu sal, com N- (alquil inferior)-piperazina, dimetilaminopiperidina, amoníaco ou N,N-dimetil-formamida. 55
Os sais adequados dos compostos (1-30) e (1-31) podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I) . A reacção pode ser realizada em presença de um solvente que não influencie negativamente a reacção, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano ou similares. A temperatura de reacção não é crítica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento.
Procedimento 38 O composto (I-3a) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-4), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi, ou um dos seus sais, com um composto hidroxi ou um composto diazo.
Os sais adequados dos compostos (I-3a) e (1-4) e seus derivados reactivos no grupo carboxi podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). O derivado reactivo no grupo carboxi (1-4) adequado pode ser um halogeneto de ácido (por exemplo, cloreto de ácido, brometo de ácido, etc.) e similares. O composto hidroxi adequado pode ser um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), fenol, naftol e similares. 0 composto diazo adequado pode ser metil-diazometano, trimetil-silil-diazometano e similares. A reacção pode ser realizada em presença de vim solvente convencional, tal como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno ou qualquer outro solvente orgânico que não a afecte negativamente.
Além disso, o composto hidroxi aneriormente mencionado também pode ser utilizado como solvente no caso de ser liquido. A temperatura de reacção não é critica, sendo realizada normalmente em condições de aquecimento e/ou arrefecimento. 56
Procedimento 39 O composto (I 32) pretendido, ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir um composto (1-4), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi, ou um dos seus sais, com uma amina.
Os sais adequados dos compostos (1-32) e (1-4) e seus derivados reartivos no grupo carboxi podem ser os mesmos que foram exemplificados para o composto (I). A amina adequada pode ser amoníaco, (alquil inferior)-amina (por exemplo, metilamina, dimetilamina, etc.) e similares.
Esta reacção é realizada praticamente da mesma forma descrita para o Procedimento 6 e por isso o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.) são tal como explicados no Procedimento 6.
Os compostos obtidos através dos procedimentos anteriores podem ser isolados e purificados por um método convencional, tal como a pulverização, recristalização, cromatografia em coluna, reprecipitação ou similares.
Convém salientar que o composto (I) e outros compostos podem ter um ou mais estereoisómeros, tais como isómeros ópticos ou isómeros geométricos, devido a átomo (s) de carbono assimétrico (s) e ligação (ões) dupla(s), estando os referidos isómeros e as suas misturas incluídos no âmbito da presente invenção.
Além disso, há que salientar que qualquer hidrato do composto (I) está também incluído no âmbito da presente invenção. 0 composto (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem diversas actividades, tais como actividade antagonista da vasopressina, actividade vasodilatadora, actividade hipotensiva, actividade para inibir a libertação de sacáridos no fígado, actividade para inibir o crescimento de células de mesângio, actividade diurética de água, actividade inibidora da aglutinação das plaquetas, actividade antagonista de oxitocina e similares, e são úteis para tratar e/ou prevenir a hipertensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, edema, ascite, síndroma de parassecreção de vasopressina, cirrose hepática, liiponatremia, hipocalemia, diabetcc, 57 r
Lc, * perturbações circulatórias, doenças cerebrovasculares (por exemplo, edema cerebral, infarto cerebral, etc.), síndroma de Ménière (por exemplo, doença de Ménière, etc.), cinetose e similares, em seres humanos e animais.
Com o objectivo de ilustrar a utilidade do composto (I) perten-dido, descreve-se seguidamente os dados farmacológicos do composto (I) .
Ensaio 1
Ligação ao receptor de vasopressina 1 (VI) (i) Método de ensaio
Obteve-se sangue por meio de uma punção venosa realizada em indivíduos normais. Preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP), submetendo o sangue a uma centrifugação a 200 xg durante 10 minutos. Centrifugou-se o PRP a 45000 xg durante 30 minutos. Com os sedimentos resultantes preparou-se nova suspensão em 10 volumes de tampão Tris-HCl 100 mM (pH=7,4) com arrefecimento em gelo (que continha MgClr 5 mM, albumina de soro de bovino a 0,1% e EGTA 1 mM) e centrifugou-se outra vez a 45000 xg durante 30 minutos. Com o sedimento final preparou-se nova suspensão em tampão Tris-HCl 100 mM. A preparação de membrana resultante foi utilizada imediatamente para o ensaio de ligação.
Foram realizados ensaios de competição no ponto de equilíbrio (15 minutos a 30°C) utilizando 3H-vasopressina 1,5 nM (40-87 Ci/mmol; New England Nuclear) em tampão Tris-HCl 100 mM (pH=7,4). A ligação não específica foi determinada utilizando vasopressina 1 μΜ. Depois da incubação, extinguiu-se a reacção por adiçãode 5 mL de tampão Tris-HCl 100 mM (pH=7,4) com arrefecimento em gelo e a seguir filtrou-se rapidamente através de um filtro de vidro Whatman (GF/C) . Lavou-se o filtro duas vezes com o mesmo tampão. Colocou-se o filtro de vidro numa mistura de cintilação em fase líquida e fez-se uma leitura da radioactividade com um contador de cintilação em fase líquida. 58
Γ
Representou-se a actividade de competição do composto em ensaio pelos valores de CI50· (ii) Resultados do ensaio
Composto de ensaio (Exemplo n°) CI50 (nM) 5-2 51 16 14 17-20 31
Ensaio 2
União ao receptor de vasopressina 2 (V2) (i) Método de ensaio
Para os ensaios de união, expressou-se permanentemente ADNc de receptor em células de ovário de criceto chinês (OCC) . As células de OCC foram transfectadas com um vector que dirige a expressão do ADNc para o receptor V2 humano, tendo as linhagens de células clonais que expressam o receptor V2 humano sido estabelecidas tal como foi já previamente descrito (Nakajima, Y., et al.f J. Biol. Chem., 1992, 267, 2437).
Efectuou-se a colheita das células transfectadas com ADN e fez-se a sua homogeneização em tampão de sacarose 250 iriM, com arrefecimento em gelo, que continha Tris-HCl 25 mM (pH=7,4), MgCl2 10 iriM, EDTA 1 mM e fluoreto de p-amidinofenil-metilsulfonilo (A-PMSF) 5 pg/mL. Cen-trifugou-se o homogeneizado a 500xg durante 10 minutos. Centrifugou--se o liquido sobrenadante a 100000 xg durante 1 hora. Com o sedimento final preparou-se uma suspensão em tampão Tris-HCl 25 mM (pH=7,4) (que continha MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM e (A-PMSF) 5 pg/mL) e armazenou-se em pequenas alíquotas a -80°C.
Foram realizados ensaios de competição no ponto de equilíbrio (2 horas a 22°C) utilizando 3H-vasopressina 0,5 nM (40-87 Ci/mmol, New England Nuclear) em tampão Tris-HCl 100 mM (pH=7,4) (que continha MgCl2 5 mM, (A-PMSF) 5 μg/mL, leupeptina 4 pg/mL, bacitracina 40 pg/mL, quimiostatina 20 pg/mL e albumina de soro bovina a 0,1%). Determinou--se a união não específica utilizando vasopressina 1 μΜ. Após a 59
fi ^^ \i incubação, filtrou-se a mistura de reacção rapidamente, utilizando um filtro de vidro Watnman (GF/C). Lavou-se o filtro duas vezes com o mesmo tampão. Fez-se uma contagem da radioactividade utilizando um contador de cintilação em fase líquida. Representou-se a actividade de competição do composto em ensaio pelos valores de CI5c· (ii) Resultados do ensaio
Composto de ensaio (Exemplo n°) Ciso (nM) 5-2 1300 16 1400 17-20 1300 0 composto (I) da presente invenção pode ser utilizado, para fins terapêuticos, sob a forma de uma preparação farmacêutica que contenha um dos referidos compostos, enquanto ingrediente activo, misturado com um veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como um excipiente sólido, semi-sólido ou líquido orgânico ou inorgânico adequado para administração oral, parentérica ou externa (tópica). As preparações farmacêuticas podem ser cápsulas, comprimidos, drageias, grânulos, supositórios, soluções, loções, suspensões, emulsões, pomadas, geles ou similares. Se desejado, é possível incluir nestas preparações substâncias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes ou emulsionantes, tampões e outros aditivos normalmente utilizados.
Se bem que o doseamento do composto (I) possa variar em função da idade e do estado de saúde do paciente, uma única dose média de cerca de 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg e 1000 mg do composto (I) pode ser eficaz para o tratamento das doenças ante-riormente mencionadas. De um modo geral, é possível administrar quantidades entre 0,1 mg/indivíduo e cerca de 1000 mg/indivíduo e por dia.
As Preparações e os Exemplos seguintes têm por objecto ilustrar a presente invenção. 60
Preparação 1 A uma solução de 1,2 g de [N-metil-N-(4-nitrobenzoíl)] 2-hidroxi-anilina em 30 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 1,22 g de carbonato de potássio 1,03 g de 6-bromo-hexanoato de etilo e iodeto de sódio (quantidade catalítica) a 60°C. Agitou-se a mistura de reacçao â mesma temperatura durante 8 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer em banho de gelo e submeteu-se a uma reacção de hidrólise utilizando 10 mL de ácido clorídrico 1 N e 30 mL de água. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e salmoura. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio. Separou-se o solvente por evaporação para se obter 1,7 g de 2- (5-etoxicarbonilpenta-l-iloxi-[N-metil-N- (4-nitrobenzoíl)]-anilina. RMN (CDCl3,ô) : 1,26(3H, t,J=7, 5Hz) , 10,45-1, 58(2H,m), 1, 67-1,76(2H, m), 1, 79-1,88(2H,m), 2, 34(2H,t,J=7,5Hz), 3,38(3H,s), 3, 84-4,00(2H,m), 4,13 (2H, t) , 6,72-6, 82 (2H,m) , 7, 01 (lH,d, J=7Hz) , 7, 17 (1H, t, J=7Hz) , 7,45(2H,d,J=7Hz), 7,98(2H,d,J=8,5Hz).
Preparação 2
Com uma solução de 33 mL de hidróxido de sódio IN à temperatura ambiente tratou-se uma solução de 7,6 g de 3-metoxi-4-nitro-N-[2-- (5-etoxicarbonil-penta-l-iloxi) -4-metilfenil]-N-metilbenzamida em 7 6 mL de etanol e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 6 horas. Efectuou-se a hidrólise da mistura de reacção por adição, gota a gota, de 35 mL de ácido clorídrico 1 N. Concentrou-se a mistura e dissolveu-se numa mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico. Lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a suspensão e separou-se o solvente por evaporação para se obter 7,1 g de 3-metoxi-4-nitro-N-[2-(5-carboxi-penta-l-iloxi)-4-metilfenil]-N-metilbenzamida com o aspecto de um óleo. RMN (CDCl3/ô): 1,48-1, 63 <2H,m), 1, 66-1, 91 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,41 (2H,t, J=7Hz), 3, 34 (3H, s), 3,78(3H,s), 3, 81-3,98 (2H,m), 6,58-6,67 (2H,m), 6,89 (1H, d, J=8Hz), 6,94(1H ,d, J=8 Hz), 7,09(lH,s), 7,61 (lH,d,J=8Hz). 61
Preparação 3
Dissolveu-se 5,2 g de 3-metoxi-4-nitro-N-[2-(S-carboxipcnta-1--iloxi)-4-metilfenil]-N-metilbenzamida, 1,45 g de 1-metilpiperazina e 1,96 de 1-hidroxibenzotriazol em 50 mL de N, N-dimetilformamida e arreíeceu-se a solução em banho de gelo. Adicionou-se à mistura 2.78 g de cloridrato de N-etil-N’- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida e agitou-se a solução à mesma temperatura durante 30 minutos. Deixou--se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 20 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura e sècou-se sobre sulfato de magnésio. Separou-se o sulfato de sódio e eliminou-se o solvente por evaporação para se obter um óleo. Submeteu-se o material impuro a cromatografia em coluna através de gel de sílica (SÍO2; 120 g, metanol a 2% em clorofórmio) para se obter 6,2 g de 3-metoxi-4--nitro-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-ilcarbonil)-penta--l-iloxi]-fenil]-benzamida. RMN (CDCI3,Ô) : 1,43-1, 60 (2H,m) , 1, 60-1,92(4H,m) , 2,28(3H,s), 2,30 (3H,s), 2,25-2,47(6H,m), 3,34(3H,s), 3, 44-3,54(2H,m), 3,58-3, 70(2H,m), 3.78 (3H, s), 3, 82-4, 03 (2H,m), 6,56—6, 66 (2H,m), 6, 86 (1H, d, J=8Hz), 6,94 (1H,d,J=8Hz), 7,07(1H,s), 7,61(1H, d,J=8Hz) .
Preparação 4
Preparou-se uma mistura de 6,2 g de 3-metoxi-4-nitro-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-ilcarbonil) -penta-l-iloxi]-fenil]--benzamida e 3,43 g de ferro em pó numa mistura de 65 mL de etanol e 6 mL de acetato de etilo e manteve-se ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente, filtrou-se a solução através de uma camada de celite e evaporou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-3e o solvente sob uma 62
pressão hipobárica para se obter 4,7 g de 4-amino-3-metoxi-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-ilcarbonil) -penta-l-iloxi]-fenil]--benzamida. RMN(CDC1 j, δ) : 1,43-1,58(2H,m), 1,61-1,91(4H,m), 2,26(3H,s), 2,30 (3H,s), 2, 23-2, 44 (6H,m), 3,29(3H,s), 3,41-3, 53(2H,m), 3,61(3H,s), 3,57-3,68(2H,m), 3, 75-4, 03 (4H,m), 6, 36-6, 46 (lH,m), 6,53-6,67(2H, m) , 6, 76-6, 89 (3H,m) .
Preparação 5
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 4. 1) 4-Amino-N-metil-N-[2- (5-etoxicarbonilpenta-l-iloxi) -fenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,26 (3H, t, J=7, 5Hz), 1, 41-1,54 (2H,m), 1,62-1,73 (2H,m), 1, 75-1, 84 (2H,m) , 2, 32 (2H, t, J=7,5Hz), 3,30(3H,s), 3,84(2H,lr), 3,90 (2H,lr), 4,13 (2H, t), 6, 38 (2H, d, J=8, 5Hz), 6, 79 (2H, d, J=8, 5Hz), 6,99(2H, s) , 7, 09-7,18(3H,m). 2) 4-Amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il)--carbonilpenta-l-iloxi) -4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC1;,8) : 1,29-1,95(10H,m) , 2, 23-2,43 (12H,m) , 2,57(lH,m), 3,01 (lH,m), 3,31(3H,s), 3,62{3H,s), 3,73-4,03(5H,m), 4,63(lH,m), 6,42 (lH,d, J=9Hz) , 6, 54-6, 67 (2H,m) , 6, 77-6, 89 (3H,m) . 3) 4-Amino-N-[2-[5-etoxi-carbonilpenta-l-iloxi) -4-metil]-fenil-N--metilbenzamida EM-IPE (m/z): 399 (M+l) 4) 4-Amino-N-metil-N-[4-metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]--fenilmetoxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,27( 3H, s) , 2,32{3H,s), 2, 35-2,55 (4H,m) , 3,31(3H,s), 3, 38-3,54 (2H,m) , 3, 66-3,87(4H,m), 4,90-5,10(2H,m), 6, 38(2H, d, J=8Hz), 6, 62-6, 69(2H,m) , 6, 94(1H,d,J=7Hz), 7,13(2H,d, J=8Hz), 7, 31-7,43(4H,m). 63 Γ )
5) 2-(4-Metoxicarbonil)-fenilmetoxi-4-metilamina RMN(CDC13,5) : 2, 24 (3H, s) , 3,90(3H,s), 5,ll(3H,s), 6, 6U-6,68(3H, m) , 7,50(2H,d,J=8Hz), 8, 05(2H,d,J=8Hz). 6) 4-Aniino-3-metoxi-N-metil-N-[4-nietil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonil]-fenilmetoxiJ-f eniibenzamida RMN(CDC1j,5) : 2,28(3H,s), 2,33(3H/s)/ 2,37-2, 53 (4H,m) , 3,36(3H, s) , 3,41-3,54 (2H,m) , 3,57(3H,s), 3, 65-3, 90 (4H,m) , 4,90(lH,d, J=14Hz), 5, 06 (1H, d, J=14Hz) , 6, 38 (1H, d, J=7Hz) , 6, 62-6, 70 (2H,m) , 6,78(lH,d, J=7Hz), 6, 84 (1H, s) , 6, 98 (1H, d, J=7Hz), 7, 33 (2H, d, J=8Hz), 7,41(2H,d, J=8Hz). 7) 4—[ (E e Z)-2-(2-aminofenil)-eteno-l-il]-benzoato de metilo RMN(CDC13,Ô) : 3,72 (2H, lr), 3, 86 (3Hx2/3, s), 3, 90 (3Hxl/3, s), 6,57-7,43 (7H,m), 7,55 (1H, d, J=7Hz) , 7, 86 (1H, d, J=7Hz) , 8,01(7H,d). 8) 4-Amino-3-metoxi-N-[(E e Z)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-eteno-l-il]--fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 3,39(3Hx2/3,s), 3,40(3Hxl/3,s), 3,50(3Hx2/3,s), 3,51 (3Hxl/3, s) , 3,81-3,96(2H,m), 3,84(3Hx2/3,s), 3, 41(3Hxl/3,s), 6,30- -8,05(13H,m). 9) 4-Amino-3-metoxi-N-[2- (4-metoxicarbonil) -fenilmetoxi-4-metil]-fenil--N-me tilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 2,21 (3H, s), 3,34(3H,s), 3,50{3H,s), 3,83(2H,s), 3,90(3H, s), 4, 79-5,14 (2H,m), 6, 37 (1H, d, J=7Hz), δ,δΟίΙΗ,ε), 6,70 (1H, d, J=7Hz) , 6,77 (1H, d, J=7Hz), 6,81(lH,s), 6, 99 (1H, d, J=7Hz) , 7, 34 (2H, d, J=8Hz) , 8,01 (2H,d,J=8Hz). 10) 2-[3- (Etoxicarbonilmetil) -oxiprop-l-il]-oxianilina RMN(CDCl3,ô) : 1,27(3H,t,J=7,5Hz), 2,08-2,28(2H,m), 3,72(2H,t,J=7,5Hz), 3,79(2H, s), 4,09(2H,s), 4,14(2H,t,J=7, 5Hz) , 4,21(2H, q,J=7,5Hz), 6,65- -6,82 (4H,m) . 64
I
11) 4-Amino-3-metoxi-N-[2-[3- (etoxicarbonilmetil)-oxiprop-l-il]-oxi]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC15,Ô) : 1,26 (3H, t, J=7, 5Hz) , 2, 03-2,15 (2H,m) , 3,31(3H,s), 3,61 (3H, s), 3, 69-3, 77 (4H,m), 4,02(2H,s), 4,20(2H,q, J=7, 5Hz), 6,41(lH,d, J=7,5Hz), 6,64-6,89(4H,m) , 7, 00(1H,d,J=7Hz), 7,13(1H,t,J=7Hz) . 12) 2-[ (E) -5-Etoxicarbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4-metilanilina RMN (CDCl-, δ) : 1,29(3H, t,J=7,5Hz), 1, 90-2,05(2H,m), 2,23(3H,s), 2,35- -2,50(2H,m), 3,65(2H,lr), 4,00(2H,t, J=7,5Hz), 4,18(2H, q,J=7,5Hz), 5, 98 (1H, d, J=15Hz) , 6, 53-6, 67 (2H, m) , 6,81(lH,s), 7,00 (lH,td,J=15, 7,5Hz) . 13) 4-Amino-3-metoxi-N-[2-[ (E) -5-etoxicarbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4--metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,27(3H,t, J=7,5Hz), 1, 84-1,98(2H,m) , 2,36(3H,s), 2,31--2,41 (2H,m) , 3,29(3H,s), 3,62(3H,s), 3,75-3,96(4H,m), 4,18(2H,q, J=7,5Hz), 5, 84(1H,d,J=15Hz), 6, 40(1H,d,J=7Hz), 6,58-6, 63(2H,m), 6,78--7,01(4H,m) . 14) 2- (Etoxicarbonilpenteno-l-iloxi) -4-metilanilina RMN (CDCl;,, δ) : 1,26 (3H, t, J=7Hz) , 1, 45-1,60 (2H,m), 1, 63-1, 89 (4H,m), 2,25 (3H,s), 2,33(2H,t,J=7Hz), 3, 98(2H,t,J=7Hz), 4,13(2H, q, J=7Hz), 6,54- -6, 68 (3H,m) . 15) 3-Metoxi-4-amino-N- (2-benziloxi-4-metilfenil) -N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,28 (3H, s) , 3,32(3H,s), 3,49(3H,s), 3,83(2H, lr) , 4,80--5,11 (2H, lr) , 6, 34 (1H, d, J=8Hz) , 6, 62-6, 84 (5H,m) , 6, 92 (1H, d, J=8Hz), 7,25-7,39(4H, m) . 16) 4-Amino-3-metil-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonil-pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida 65 1
RMN(CDC13,6) : 1,48-1,59 (2H,m) , 1, 63-1,88 (4H,m) , 2,00(3H,s), 2,28 (3H,s), 2,30(3H, s), 2,32-2,40(6H,m), 3,29(3H,s), 3, 43-3,48 (2H,m) , 3, 62 (4H, lr), 3,90(2H,lr), 6, 32 (1H, d, J=7Hz), 6, 56-6, 61 (2H,m) , 6,83 (lH,d, J=7Hz), 6, 90 (1H, d, J=7Hz) , 7,17(lH,s). 17} 4-Amino-3-hidroxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonii-pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDC1;í, δ) : 1,62(6H, lr), 2,28(3H,s), 2,31(3H,s), 2, 38-2, 49 (6H,m), 3,28 (3H, s) , 3, 52 (2H, lr), 3,67(2H,lr), 3,78(2H,lr), 3,91(2H,lr), 6,32- -6, 38(1H,m), 6,57-6, 67(3H,m) , 7,00-7, 03 (2H,m).
Preparação 6
Os compostos seguintes foram obtidos fazendo reagir os compostos preparados de um modo idêntico ao da Preparação 4 com ácido clorídrico. 1) Cloridrato do 4-amino-3-benziloxibenzoato de benzilo RMN(DMSO-d6,ô) : 5,18(2H,s), 5,25(2H,s), 5,98(2H,lr), 6,78(lH,d, J=7Hz), 7,29-7, 52(12H,m) . 2) Cloridrato do 2-amino-5-tiofenocarboxilato de metilo RMN (DMS0-d6,ô) : 3,68(3H,s), 5, 90 (1H, d, J=5Hz) , 7, 32-7, 37 (2H, m) .
Preparação 7
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 1. 1) 2- (3-Hidroxiprop-l-il) -oxinitrobenzeno RMN(CDCl3,ô) : 2, 07-2,14 (2H,m), 2,22 (1H, t, J=7, 5Hz), 3,90 (2H, dd, J=7, 5, 7,5Hz), 4,29 (2H,t,J=7Hz) , 7,01(1H,t,J=7Hz), 7,12(1H, t,J=7Hz), 7,54(1H, t, J=7Hz), 7,89(1H, d, J=7Hz) . 66
V t 2) 3- (3-Etoxicarbonilprop-l-il) -oxi-4-nitrotolueno RMN(CDC13,6) : 1,24(3H,t,J=7,5Hz), 2,09-2,19(2H,m), 2,56(2H, t, J=/,5Hz), 4,08-4,20 (4H,m), 6, 81 (lH,d, J=7Hz) , 6,97(lH,s), 7,77(7H,d). 3) 2- (3-Ftalimidopropoxi) -benzoato de benzilo RMN (CDCl;, δ) : 2, 08-2, 23 (2H,m) , 3, 85 (2H, t, J-7IIz) , 4,07{2H,t. J=7Hz) , 5,32 (2H, s), 6, 86*7,02 (2H,m), 7,20-7, 50 (6H,m), 7,61-7,74 (2H,m), 7,75- -7, 90(3H,m) . 4) 2- (5-Etoxicarbonilpent-l-iloxi) -4-metil-nitrobenzeno RMN{CDC13,5) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,46-1, 63 (2H,m), 1, 63-1,78 (2H,m), 1,79- -1,94 (2H,m), 2, 34 (2H, t, J=7Hz), 2,40{3H,s), 4, 00-4,19 (4H,m), 6,80(lH,d, J=9Hz), 6,84(1H, s) , 7,76(1H, d,J=9Hz). 5) 2-Benziloxi-N-terc-butoxi-carbonilanilina RMN(CDC13,5) : 1,49 (9H, s) , 5,10(2H,s), 6, 88-6, 98 (3H,m) , 7,09(lH,s), 7,32-7,43(5H,m), 8,10(lH,lr). 6) 4-[N-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-fenil]-terc--butoxi-carbonilamino]-metil-3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDCl3,ô) : 1,33 e 1,42 (total 18H, s), 1, 92-2, 00 (2H,m), 3,26-3,32 (2H,m) , 3,70 e 3,77(total 3H,s), 3,90(3H,s), 4,03(2H,lr), 4,72(2H, lr), 6,72-6, 97 (3H,m) , 7,10-7, 23 (2H,m), 7, 40-7, 53 (2H,m), 7,62(lH,lr). 7} l-Benziloxi-2- (3-terc-butoxi-carbonilaroinoprop-l-il) -oxibenzeno RMN(CDC13,ô) : 1,40 e l,47(9H,s), 1,98-2,06(2H,m), 3,23-3,47 (2H,m), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 5,18 (2H, s) , 5,42(lH,lr), 6, 82-6, 90 (4H,m) , 7,28-7,47 (5H,m) . 8) 4—[2— (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-metil-3-metoxi- benzoato de metilo RMN(CDCl3,ô) : 1, 38 (9H, s), 2,02(2H,lr), 3,38(2H,lr), 3, 90-3, 92 (6H,m) , 4,10-4,16 (2H,m), 5,23(lH,s), 5,25(lH,s), 5,44(lH,lr), 6, 83-6, 92 (4H, m), 7,53-7,57 (2H,m) , 7, 65-7, 69 (lH,m) . 67
9) 3-Benziloxi-4-nitrobenzoato de benzilo RMN(CDC13,5) : 5, 28 (2H, s) , 5/89(2H,s), 7,30-7,48(9H,m), 7,70-7,73 (lH,m), 7,81-7,85(2H, m) . 10) 3-Benziloxi-4-[2-[ (3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxi]--benzoíl]-aminobenzoato de benzilo RMN(CDC13,5) : 1, 38 (9H, s), 1, 60-1, 70(2H,m), 2, 95-3,02(2H,m), 3,80(2H, t, J=6Hz), 4, 42 (1H, Ir), 5,22(2H,s), 5,38(2H,s), 6,93(1H, d,J=8Hz), 7, 10(1H,t,J=7Hz), 7,32-7,50(12H,m) , 7,71-7,72(lH,m), 7,80-7,83 (lH,m), 8,23-8,28 (ΙΗ,πι) , 8, 78 (1H, d, J=7Hz) . 11) 2-[2-[ (3-terc-Butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino--5-tiofenocarboxilato de metilo
Este composto foi utilizado na reacção seguinte sem purificação.
Preparação 8
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 2. 1) Ácido 4-[N-metil-2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzóíl]-amino-3-metoxibenzóico RMN(CDCl3,ô) : 1, 45 (9H, s), 1, 97-2, 06 (2H,m), 3, 33-3,42 (5H,m) , 3,87(3H, s), 3, 98-4, 07 (2H,m), 5, 27-5, 35 (1H, lr), 6, 67-6,76 (2H,m) , 7,03-7,19 (3H,m), 7,44-7,50(2H,m) . EM-IPE (m/z): 459 (M+H) 2) 4-Nitro-M-[2- (4-carboxifenil) -metoxi-4-metil]-fenil-N-metil--benzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,27 (3H, s) , 3,40(3H,s), 4, 97 (1H, d, J=14Hz) , 5,10(lH,d, J=14Hz) , 6, 65 (1H, s), 6, 68 (1H, d, J=7Hz) , 7, 00 (1H, d, J=7Hz) , 7,33-7,49 (4H,m), 7,97(?H,d,J=8Hz) , 8,10(2H,d,J=8Hz) . 68
U f {
Vi 3) 3-Metoxi-4-nitro-N-[2- (4-carboxi) -fenilmetoxi-4-metil]-fenil-N--metilbenzamida RMN (CDC2δ) : 2,30(3H,s), 3,42(3H,s), 3,61(3H,s), 4,92 (lH,d, J=14Hz) , 5,ll(lH,d, J=14Hz), 6,65(lH,s), 6, 73 (1H, d, J=7Hz) , 6,86 (1H, d, J=7Hz) , 7,02-V,nfi(2H,m), 7,48(2H, d,J=8Hz), 7,54(1H, d,J=7Hz), 8,16(2H,d, J=8Hz). 4) 2- (4-Carboxifenilmetil) -oxi-4-metil-N,N-dimetilanilina RMN (CDC1 j, δ) : 2,31(3H,s), 2,89(6H,s), 5, 08(2H, s), 6, 76-7, 82 (2H, m) , 7,03(1H,d,J=7Hz) , 7, 40(2H, d,J=8Hz), 7,77(2H,d,J=8Hz) . 5) Ácido 2-[3-(4-metoxifenil)-metoxipropil-l-il]-tiobenzóico RMN(CDCl3,ô) : 1,95-2, 06 (2H,m) , 3, 03 (2H, t, J=7, 5Hz), 3, 59 (2H, t, J=7, 5Hz), 3, 77 (3H, s) , 4,46 (2H, s), 6, 89(2H,d, J=8Hz), 7,19{1H, t,J=7Hz), 7,16(2H, d,J=8Hz), 7,36(1H,d, J=7Hz), 7,45(1H,t, J=7Hz), 8,10(1H,d,J=7Hz). 6) 4-Amino-3-metoxi-N-[2- (4-carboxi) -fenilmetoxi-4-metil]-fenil-N--metilbenzamida RMN(DMSO-d6,5) : 2,21(3H,s), 3,15{3H,s), 3,41(3H,s), 4,95-5,23 (2H,m), 6,33{1H,d,J=7Hz), 6, 63-6,72(3H,m), 6,87(lH,s), 7, 04(1H,d,J=7Hz), 7,44(2H,d,J=8Hz) , 7, 95(2H,d,J=8Hz). 7) 4-Amino-3-metoxi-N-[2-[3- (carboximetil) -oxiprop-l-il]-oxife-nil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 2,00-2,12 (2H,m) , 3,32(3H,s), 3,60(3H,s), 3, 63-3, 74 (2H, m), 3,89-4,14 (2H,m), 4,05(2H,s), 4,50(2H,lr), 6,40(lH,d, J=7Hz), 6,80- -6,95(4H,m), 6,95(1H, d,J=7Hz), 7, 16(1H,t,J=7Hz) . 8) 4-Amino-3-metoxi-N-[2-[ (E) -5-etoxicarbonii-4-penteno-l-il]-oxi-4--metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,6) : 1,87-1, 99 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,34-2,45 (2H,m) , 3,31 (3H,s), 3,61(3H, s) , 3, 71-4,00 (2H,m) , 5,87(1H,d,J=15Hz), 6,41(lH,d, J=7Hz), 6,57-6, 68(2H,m), 6, 80-7,12 (4H,m) . 69 9) 3-(5-Carboxipent-l-iloxi)-4-(terc-butoxi-carbonilamino)-tolueno RMN (CDC1;., δ) : 1,45-1,63 (HH,m) , 1, 64-1,95 (4H, m), 2,28(3H,s), 2,42(2H, t, J=7Hz) , 3, 99 (2H, t, J=7Hz) , 6,65(lH,s), 6, 72 (1H, d, J=8Hz) , 6, 98(1H, s) , 7,87(lH,m) . 10) Ácido 4-[ (2-benziloxi)-benzoil]-amino-3-clorobenzóico RMN (CDC1;.,5) : 5,49(2H,s), 7,18 (1H, t, J=6Hz), 7,32-7, 42(4H,m), 7,50-7,62 (3H,m), 7,89-7,93(2H,m), 8,10(1H,d,J=7Hz), 8,58-8, 62 (lH,m) . 11) Ácido 4-[ (2-benziloxi)-benzoil]-amino-2-nitrobenzóico RMN (DMSO-dõ, δ) : 5,22(2H,s), 7,10 (1H, t, J=7Hz) , 7,28-7, 38 (4H,m) , 7,50- -7, 58(3H,m), 7,65-7, 69(1H,m), 7,86(2H,s), 8,16(lH,s). 12) Ácido 2-[ (2-benziloxi)-benzoil]-amino-5-piridinacarboxilico RMN (DMSO-ds, δ) : 5,18(lH,s), 5,32(2H,s), 6, 98-7, 20 (2H,m), 7,29-7,67 (6H,m), 7,84-7,88(lH,m), 8,28-8,37(2H,m), 8,80(lH,s). 13) Ácido 4-[N-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-fenil]~ -terc-butoxi-carbonilamino]-metil-3-metoxibenzóico RMN(CDC13,5) : 1,35 e l,43(total 18H,s), 1,92-2,00 (2H,m), 3,28 e 3,32 (total 2H,m), 3,20 e 3,28 (total 3H,s), 4,02(2H, lr), 4,77(2H,lr), 6, 77-7,99(3H,m), 7,10-7,20(2H,m), 7,44-7,56(2H,m), 7,69(lH,lr). 14) Ácido 4-[2- (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il)-oxi]-metil-3--metoxibenzóico RMN(CDCl3,ô) : 1,37 (9H, s), 2,05(2H,lr), 3,40(2H,lr), 3,93 (3H,s), 4,10--4,17 (2H,m), 5,27(2H,s), b,5U(lH,lr), 6,87-C, 93 (4H,m), 7,59(2H,s), 7,72-7,77(lH,m). 15) Ácido 3-benziloxi-4-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) --oxi]-benzoíl]-aminobenzóico 70
& RMN (DMSO-de, δ) : 1,30(9*1,3), 1, 62-1,72 (2H, m) , 2,88-2, 92 (2H,m) , 3,95 (2H,t,J=6Hz), 5,37(2H,s), 6,80(lH,lr), 7,13 (1H, t, J=7Hz) , 7,21(1H, d,J=7Hz), 7,30-7, 67(9H,m), 8, 08(1H,d,J=7Hz), 8,60(1H,d,J=7Hz). 16) Ácido 2-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]--amino-5-tiofenocarboxiiico RMN (DMSO-de, δ) : l,32(9H,s), 1,82-1,90 (2H,m) , 3, 08-3,14 (2H,m) , 4,10 (2H,t, J=6Hz), 6, 81 (1H, d, J=5Hz) , 6, 93-7, 00 (ΙΗ,ια), 7, 07 (1H, t, J=7Hz) , 7,19 (1H, d, J=7Hz) , 7,50-7, 58 (2H,in) , 7, 67 (1H, d, J=7Hz) .
Preparação 9
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 3. 1) 3-Metoxi-4-nitro-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil-aminopiperidina-l-il) --carbonilpenteno-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,30-1,96 (10H,m) , 2,28(9H,s), 2, 30-2, 41 (3H,m), 2,58 (lH,m) , 3, 02 (1H, m) , 3,33(3H,s), 3,77(3H,s), 3, 82-4, 00 (3H,m), 4,63 (lH,m), 6,56-6,66 (2H,m) , 6, 84(1H, d,J=9Hz), 6,93(1H,d, J=9Hz) , 7,06 (1H,s), 7,61(1H,d,J=9Hz). 2) 4-Nitro-N-metil-N-[4-metil-2-[4-metilpiperazina-l-il-carbonil]--fenilmetoxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,26 (3H, s) , 2,32(3H,s), 2,36-2,57 (4H,m) , 3,37{3H,s), 3,42-3,59(2H,m) , 3,71-3,89(2H,m), 4,94(1H,d,J=14Hz) , 5,07(lH,d, J=14Hz), 6,60-6, 69(2H,m), 6,94(1H,d,J=7Hz), 7,36-7,50(5H,m) , 7,95 (2H,d, J=8Hz) . 3) 4-Amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[4- (4-mctilpiperazina-l--il) -carbonil]-fenilmetoxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,ô) : 2,28 (3H, s), 2,33(3H,s), 2,37-2,53 (4H,m), 3,36(3H,s), 3, 41-3, 54 (2H,m) , 3,57(3H,s), 3, 65-3, 90 (4H,m), 4,90 (1H, d, J=14Hz), 5, 06 (lH,d, J=14Hz) , 6, 38 (1H, d, J=7Hz) , 6, 62-b, 70 (2H,m) , 6,78(111,d, 71 \. J=7Hz), 6, 84{1Η,s), 6,98(1H,d,J=7Hz), 7,33(2H,d,J=8Hz) , 7,41(2H,d, J=8Hz) 4) 4-Amino-3-metoxi-N-[2-[4- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil]- - f en i lme tox i - 4 -me t i 1]- f eni 1 -N-met i lbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,14-1,58 (2H,m), 1,75-2, 00 (2H,m), 2,26(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 40 (1H, m), 2, 73-3,10 (4H,m), 3,36(3H,s), 3,57(3H,s), 3,87(3H,s), 4, 83-5, 12(2H,m) , 6,39(1H,d,J=7Hz) , 6,61-6,71(2H,m) , 6,28(lH,d, J=7Hz), 6, 33 (1H, s), 6,97(1H,d,J=7Hz), 7, 33(2H,d,J=8Hz), 7,40(2H,d, J=8Hz) 5) 4-Amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil--me tox iprop-1 - i l]-oxi]-f eni lbenzamida RMN (CDC13, δ) : 1, 98-2,13 (2H,m) , 2,27(3H,s), 2,29-2, 38 (4H,m), 3,30(3H, 5) , 3, 36-3,47 (2H,m) , 3,52-3,74(4H,m) , 3,60(3H,s), 3,94-4,17(2H,m), 4,11(2H,s), 6,42(1H,d, J=7Hz), 6,78-6,92(4H,m), 7,00(1H, d,J=7Hz), 7,14(lH,t,J=7Hz) 6) 4-Amino-3-metoxi-N-[2-[ (E) -5- (4-dimetil-aminopiperidina-l-il)- -carbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,30-1,47(2H,m), 1,80-1,98(2H,m), 2,21(3H,s), 2,26(6H, s), 2, 26-2, 43 (2H,m) , 2, 45-3, 67 (6H,m) , 3,30(3H,s), 3,61(3H,s), 3,85 (2H,lr), 3, 85-4,04 (2H,m) , 4,62(lH,m), 6, 29 (1H, d, J=15Hz) , 6,41(1H, d, J=7Hz) , 6, 57-6, 63 (2H,m) , 6, 77-6, 90 (4H,m) 7) 3-[5- (4-Dimetilaminopiperadina-l-il)-carbonilpent-l-iloxi]-4- - (terc-butoxi-carbonilamino) -tolueno RMN(CDCl3,ô) : 1,27-2,00 (19H,m) , 2,21-2,44 (12H,m) , 2,58(lH,m), 3,01 (lH,m), 3,89 (lH,m) , 4,00 (2H, t, J=7Hz) , 4,64(lH,m), 6,64(lH,s), 6,72 (1H, d,J=8Hz), 6,94(1H,s), 7,89{lH,m) 72 ^—ç* Ví
Preparação 10
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 1. 1) 4-(2-Benziloxibenzoil) -amino-3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDCi3,ô) : 3, 50 (3H, s) , 3,D0(3H,s), 5,36(?H, s), 7,08 (1H, d, J=9Hz) , 7,15(1H,t,J=9Hz), 7,33-7,49(8H,m), 7, 73(1H;dd,J=l, 8Hz), 8,30(1H, d,J=8Hz), 8,72(!H,d,J=8Hz) EM-IPE (m/z): 392 (M+H) 2) 4-(2-Acetoxibenzoíl)-amino-3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDCÍ3,ô) : 2, 38 (3H, s) , 3,92(3H,s), 3,99(3H,s), 7,19 (1H, d, J=8Hz) , 7,38 (1H, t, J=8Hz) , 7,55 (1H, t, J=8Hz) , 7,60(lH,s), 7,75 (lH,dd,J=2, 9Hz), 7,99(1H,dd,J=l, 9Hz), 8, 66 (1H, d, J=8Hz), 9,03-9,07 (1H,S lr) EM-IPE (m/z): 344(M+H) 3) 3-Metoxi-4-nitro-N-[2- (4-metoxicarbonil) -fenilmetoxi-4-metil]--fenilbenzamida RMN (DMSO-d6,δ) : 2,31 (3H, s), 3,84(3H,s), 3,98(3H, s), 5,27(2H, s), 6, 81 (1H, d, J=7Hz) , 7,00(lH,s), 7, 49 (1H, d, J=7Hz) , 7, 62 (2H,.d, J=8Hz) , 7,79(1H,s), 7,92(2H,d, J=8Hz), 8, 00(1H,d,J=7Hz), 9,85(lH,s) 4) 4-Nitro-3-metoxi-N-[(E e Z) -2- (4-metoxicarbonilfenil) -eteno-1-- i l]-f eni Ibenzamida RMN(CDC13,6) : 3,87(3Hx2/3,s), 3, 91(3HX1/3,s), 3,95(3Hx2/3,s), 4,00 (3Hxl/3,s), 6,71-8,20(13H,m) 5) 3-Metoxi-4-nitro-N-[2-[3- (etoxi-carbonilmetil) -oxiprop-l-il]-oxi]--feniIbenzamida BMN(CDCl3,ô) : 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,10-2,23 (2H,m), 3,78 (2H, t, J=7,5Hz), 4,01 (2H, s), 4, 06(3H,s), 4,14 (2H, q, J=7,5Hz), 4, 26 (2H, t, J=7, 5Hz) , 6,91- -7,06(3H,m), 7,42(1H,d,J=7Hz), 7,74(lH,s), 7,93(lH,d,J=7Hz), 8,49 (lH,d,J=7HZ), 7,78(1H,5) 73 (j"·' ^ 6) 3-Metoxi-4-nitro-N-[2-[ (E) -5- (etoxicarbonil-4-penteno-l-il) -oxi]-- 4-me t i 1]-f eni lbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,27(3H, t, J=7, 5Hz) , 1,93-2, 08 (2H,m) , 2,27-2, 50 (2H,m) , 2,32(3H,s), 4,02(3H,s), 4,01-4,11 (2H,m), 4,18(2H,q,J=7,5Hz), 5,88 (1H,d,J=15Hz), 6,72(1H,s), 6,83(1H, t,J=7Hz), 6,99(1H,dt,J=15, 7,5Hz), 7, 35(1H,d,J=7Hz), 7,81(lH,s), 7,92 (1H,d,J=7Hz), 8,28(1H,d,J=7Hz), 8,45(1H,s) 7) 4-Benziloxi-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina- -1-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,35-1,49 (2H,m) , 1, 49-1, 63 (2H,m), 1, 64-1, 79 (2H,m), 2,23 (3H,s), 2,37(2H,t,J=7Hz), 2,72(3H,m), 2,78-3,11(2H,m), 3,16(3H,s), 3,28-3,60(5H,m), 3,71-4,13(5H,m), 4,43(lH,m), 4,99(2H,s), 6,63(1H, d, J=8Hz) , 6, 80 (2H, d, J=2Hz) , 6,86(2H,s), 6,98(1H, d,J=8Hz), 7,26- -7,44(5H,m) 8) 3-Metoxi-4-nitro-N- (2-benziloxi-4-metílfenil)-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,38( 3H, s) , 3,90(3H,s), 5,12(2H,s), 6,88(lH,s), 7,30 (1H,s), 7,51(4H,s), 7,59(lH,s), 7,82(lH,d,J=8Hz), 8,37(1H,d,J=8Hz), 8, 53 (1H, lr) 9) 3-Metil-4-nitro-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,48-1,60 (2H,m) , 1, 69-1,77 (2H,m), 1,79-1, 90 (2H,m), 2,25(3H,s), 2,29(3H,s), 2,33-2,42 (6H,m), 2,47(3H,s), 3,32(3H,s), 3,45-3,50(2H,m), 3,58-3,63(2H,m), 3,82-3,95(2H,m), 6,55-6, 59(2H,m), 6, 83(1H,d,J=7Hz), 7,14(1H,d,J=7Hz), 7,37(lH,s), 7,70 (lH,d,J=7Hz) 10) 4-[ (2-benziloxi)-benzoil]-amino-3-clorobenzoato de etilo RMN(CDC13,Ô) : 1,38 (3H, t, J=7Hz) , 4,34 (2H, q, J=7Hz) , 5,38(lH,s), 5,39 (1H,s), 7,03-7,16(2H,m), 7,33-7,50(6H,m), 7,92-7,99(2H,m), 8,24-8,32 (lH,m), 8,73-8,29(lH,m) 74 \ y
V
11) 3-Hidroxi-4-nitro-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -car-bonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC1;,,δ) : 1,48-1, 60(2H,m), 1, 68-1,80(2H,m) , 1, 82-1,91 (2H,m) , 2,28( 3H,s), 2,30(3H,s), 2, 37-2, 42 (6H,m), 3,32(3H,s), 3, 48-3,50(2H, m), 3, 62-3, 68 (2H,m) , 3, 90-3, 97 (2H,m), 6, 57-6, 58 (2H,m), 6,80-6,87 (2H,m), 7,08-7,10(lH,m) , 7,85(1H,d,J=7Hz) 12) 4-[ (2-Benziloxi)-benzoil]-amino-2-nitrobenzoato de etilo RMN (CDCl.-,,δ) : 1,32 (3H, t, J=7Hz) , 4,32 (2H, q, J=7Hz) , 5, 22-5, 30 (2H,m), 7,12-7,27 (2H,m), 7, 37-7, 69 (9H,m) , 8,20-8,34 (ΙΗ,ια) 13) 2-[2-(Benziloxi)-benzoíl]-amino-5-piridinacarboxilato de metilo RMN(CDC13,ô) : 3, 92 (3H, s) , 5,12(lH,s), 5,36(2H,s), 6, 90-7,01 (lH,m) , 7,10-7,18 (2H,m), 7, 32-7, 55 (5H,m), 8, 27-8, 34 (2H,m) , 8,46 (1H, d, J=6Hz) , 8,87-8,88(lH,m) 14) 4-(2-Acetoxibenzoil)-amino-3-benziloxibenzoato de benzilo RMN(CDC15,Ô) : 2,05( 3H, s) , 5,20(2H,s), 5,87(2H,s), 7,13 (1H, d, J=8Hz) , 7, 32-7, 47 (10H,m) , 7, 50-7, 57 (lH,m), 7,73(lH,s), 7, 80 (1H, d, J=8Hz), 7,96 (1H,d,J=8Hz) , 8,68(1H,d,J=7Hz), 9,13(lH,s) 15) 2-(2-Acetoxibenzoíl)-amino-5-tiofenocarboxilato de metilo RMN(CDCl3,ô) : 2,39( 3H, s) , 3,88(3H,s), 6, 69 (1H, d, J=5Hz), 7,19-7,21 (lH,m), 7,35-7,30(lH,m), 7,52-7,59(lH,m) , 7, 63-7,66(lH,m) , 7,92- -7, 95 (lH,m), 9,18(lH,s)
Preparação 11 0 composto seguinte foi obtido fazendo reagir o composto preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 1 com cloreto de hidrogénio.
Cloridrato de 4-benziloxi-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbilpent-l-ilOXi]-renil]-benzaniida 75 1
RMN (DMSO-dõ/δ) : 1,35-1, 49(2H,m), 1,49-1,63(2H,ra) , 1, 64-1,79(2H,m), 2,23(3H, s), 2,37(2H,t,J=7Hz), 2,72(3H,m), 2,78-3,11(2H,m), 3,16(3H,S), 3,28-3, 60 (5H,m), 3,71-4,13 (5H,m), 4,43(lH,m), 4,99(2H,s), 6,63(lH,d, J=8Hz) , 6,80(2H,d,J=2Hz), 6,86(2H,s), 6,98 (1H, d,J=8Hz), 7,26-7,44 (5H, m)
Preparação 12 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 4 . Ácido 4—[2—[ (3-terc-butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]--amino-3-metoxibenzóico RMN(DMSO-d6,ô) : l,35(9H,s), 2,04(2H,quinteto, J=7Hz), 3,13(2H,q, J=7Hz), 3, 98 (3H, s), 4,29 (2H, t, J=7Hz), 6, 95-7,00 (lH,m), 7,16(1H, t,J=8Hz), 7,28(1H,d,J=8Hz), 7, 57-7, 65(3H,m), 8,11(lH,dd, J=8Hz), 8,63(1H, d, J=8Hz) EM-1PE (m/z): 445(M+H)
Preparação 13
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 10. 1) 4-Hidroxi-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l--il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,44-1,59 (2H,m) , 1,62-1,92(4H,m), 2,22-2,45(12H,m), 3,31(3H,s), 3, 42-3, 53 (2H,m), 3,58-3,74(5H,m), 3,77-4,02(2H,m), 6,53- -6, 70 (3H,m) , 6, 80-6, 96 (3H,m) 2) 4-(N-Meti 1-2-hidroxibenzoilamino)-3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDCl3,ô) : 3,37(3H,s), 3,69(3H,s), 3,91{3H,s), 6,38(1H,t,J=8Hz), 6,72(lH,d,J=8Hz), 6, 91(1H,d,J=8Hz), 7,15(1H,t,J=8Hz) , 7,21(lH,d, J=9Hz), 7, 49(1H,d,J=lHz), 7, 62 (1H, dd, J=l, 9Hz) EM-IPE (m/z): 316 (M+H) 76 I ι
u
3) 4-Hidroxi-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l--il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDC13, δ) : 1,25-2, 00 (10H,m) , 2, 06-2,40 (6H,m) , 2,52(lH,m), 2,73 (6H,s lr), 3,02(lH,m), 3,30(3H,s), 3,67(3H,s), 3,76-4,07 (3H,m), 4,82 ΠΗ,πι) , 6, 56-6, 72 (3H,m), 6, 78-6, 96 (3H,m) 4) 4-[N- (2-Hidroxifenil) -terc-butoxi-carbonilaminoJ-metil-3-metoxi-benzoato de metilo RMN(CDCl3/5) : l,38(9H,s), 3,82 e 3,83 (total 3H,s), 3,90 e 3,91 (total 3H,s), 4,88 (2H,s), 6,80-6,87(lH,m) , 6,95(lH,lr), 7,03-7,12(2H,m), 7,25-7,30(2H,m), 7,48-7, 50(lH,m), 7,58-7,60(lH,m) 5) 2-(3-terc-Butoxi-carbonilaminoprop-l-il)-oxifenol RMN(CDC13,Ô) : 1, 45 (9H, S), 1, 95-2, 07 (2H,m), 3,25-3, 45 (2H,m), 4,10(2H, t, J=6Hz) , 4, 68 (1H, lr), 6,22(lH,lr), 6, 78-6,97(4H,m)
Preparação 14
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 12. l) 4-[N-Metil-2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]--amino-3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDC13,ô) : 1,43 (9H,s), 1,95-2,05 (2H,m), 3, 30-3,40 (5H,m), 3,83(3H, s), 3,85(3H,s), 3, 96-4,04 (2H,m), 5,23-5,32(ÍH,lr), 6, 65-6,73(2H, m) , 7,00-7,16(3H,m) , 7,38-7,45(2H,m) EM-IPE (m/z): 473 (M+H) 2) 4-[2-[(3 - terc-Butoxi -carboni 1 aminoprop-1 - i 1) -oxi]-benzo i l]-amino--3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDC13,8) : 1,40(9H,s), 2,13-2,21(2H,m), 3, 33(2H,q,J=7Hz), 3,92 (3H,s), 4,00(3H, s), 4,29(2H,t,J=7Hz), 4,72-4, 78(1H,lr), 7,03(lH,d, J=8Hz), 7,23(1H,t, J=8Hz), 7,49(1H,t,J=8Hz), 7,60(lH,s), 7,75(lH,d, J=8Hz), 8,27 (1H,d,J=8Hz), 8,77(1H,d,J=8Hz) EM-IPE: (m/z): 459 (M+H) 77
3) 4-Nitro-N-[2- (4-metoxi-carbonilfenil) -metoxi-4-metil]-fenil-N-metil- benzamida RMN (CDC1>., δ) : 2,27(3H,s), 3,40(3H,s), 3,94(3H,s), 4,95(1H,d,J=14Hz) , 5, 09(1H,d,J=14Hz) , 6,62(lH,s), 6, 69(1H,d,J=7Hz), 6,97(1H, d, J=7Hz), 7,31-7,49(4H,ra) , 7,95(2H,d,J=8Hz), 8,10 (2H, d, J=8Hz)
Preparação 15 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 16.
Dicloridrato de 4-amino-3-metox-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metil-piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1, 33-1, 64 (4H,m) , 1, 64-1, 81 (2H,m), 2,20(3H,s), 2,29- -2, 43 (2H,m) , 2,73(3H,s), 2, 79-3,10 (4H,m) , 3,14(3H,s), 3,22-3,56 (4H,m), 3,62(3H, s) , 3, 72-4, 18(3H,m), 4,42<lH,m), 6, 62 (1H, d, J=8Hz) , 6, 74-6, 92 (3H,m) , 6, 92-7,10 (2H,m)
Preparação 16
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 43. 1) 4-(2-Hidroxibenzoil)-amino-3-metoxibenzoato de metilo RMN(CDC13,ô) : 3, 93 (3H, s) , 4,03(3H,s), 6, 96 (1H, t, J=8Hz) , 7,04(lH,d, J=8Hz), 7,47(lH,t,J=8Hz), 7,54(1H,dd,J=l, 8Hz), 7,62(lH,s), 7,76(1H, d,J=8Hz) , 8,51(1H,d,J=8Hz), 8,85-8,89(1H,s lr) EM-IPE (m/z): 302 (M+H) 2) 3-Benziloxi-4-(2-hidroxibenzoil)-aminobenzoato de benzilo FMN(CDCl3,ô) : 5, 23 (2H, s) , 5,38(2H,s), 6, 82 (1H, t, J=7Hz), 7,01(lH,d, J=7Hz), 7,30-7, 49(12H,m) , 7, 70-7,73(lH,m), 7,80-7,83(lH,m), 7,52 (lH,d,J=7Hz) , 8, 95(1H,s) 3) 2-(2-Hidroxibenzoíl)-amino-5-tiofenocarboxilato de metilo 78 ·Ί~ ^ ^^ 4 RMN(CMS0-d6,ô) : 3,79(3H,s), 6,95-7,03(3H,m), 7,42-7,48 (lH,m), 7,62-7,64 (lH,m), 7,88( 1Η, d, J=7Hz)
Preparação 17 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 30. 3-Metoxi-4-nitro-N-metil-N-[4-metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l--il) -carbonil]-fenilmetoxi]-f enilbenzamida RMN (CDC1 j, δ) : 2,29(3 H,s), 2,35(3H,s), 2, 38-2, 54 (4H, m) , 3,39(3H,s), 3, 43-3,53 (2H,m), 3,66(3H,s), 3,71-3,88(2H,m), 4,92(1H,d,J=14Hz), 5,07 (lH,d, J=14Hz), 6, 65-6, 72 (2H,m) , 6, 87 (1H, d, J=7Hz) , 6,98(lH,d, J=7Hz) , 7,03 (1H, s) , 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7, 45 (2H,d, J=8Hz) , 7,56(lH,d, J=7Hz)
Preparação 18 A uma mistura de 420 mg de 2- (4-metoxicarbonilfenil) -metoxi--4-metilanilina e 69,7 mg de uma solução de formaldeído a 37% numa mistura de 10 mL de metanol e 0,1 mL de ácido acético adicionou-se 146 mg de ciano-boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-se a solução com 30 mL de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, água e salmoura. Secou--se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cro-matografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio) para se obter 356 mg de 2-(4-metoxicarbonilfenil)-metoxi-4-metil-n-metil-anilina. RMN(CDCl3,ô) : 2,22 (3H, s) , 2,80(3H,s), 3,91(3H,s), 5,ll(2H,s), 6,53 (1H,d,J=7Hz) , 6, 63(1H, s) , 6, 72(1H,d,J=7Hz), 7,49(2H, d,J=8Hz), 8,04 (2H,d,J=8Hz) 79 ν!
Preparação 19
Preparou-se uma solução de 1 g de 2-bcnziloxi-N-terc-butoxi--carbonilanilina em 40 mL de N,N-dimetilformamida e tratou-se com 147 mg de hidreto de sódio (a 60% em peso/peso em óleo mineral), a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos e depois a temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 909 mg de 4--bromometil-3-metoxibenzoato de metilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Submeteu-se a mistura de reacção a hidrólise com água, e diluiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 0,5 N, com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura. Concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano:acetato de etilo=9:l) para se obter 1,38 g de 4--[N-[2- (benziloxi) -fenil-terc-butoxicarbonil]-amino]-metil-3-metoxi--benzoato de metilo. RMN(CDCl3,ô) : 1,32 e 1,40 (total 9H,s), 3,65 e 3,71 (total 3H,s), 3,90 (3H,s), 4,77 (2H, s), 5,07(2H,s), 6,78-7, 00 (3H,m) , 7, 09-7,20 (lH,m), 7,27-7,55{8H,m)
Preparação 20
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 19. 1) 4-Nitro-3-metoxi-N-[(E e Z)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-eteno-l-il]--fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,6) : 3, 40 (3Hx2/3, s) , 3,49 (3Hxl/3, s) , 3, 54 (3Hxl/3, s), 3,60 (3Hx2/3,s), 3,86(3Hx2/3,s), 3,95(3Hxl/3,s), 6,41-8,07(7H,m) 2) 3-Metoxi-4-nitro-N-[2-[3- (etoxi-carbonilmetil) -oxiprop-l-il]-oxi]--fenil-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,27(3H, t, J=7,5Hz), 2,04-2,17(2H,m), 3,37{3H,s), 3,71 (2H,t,J=7,5Hz), 3,76 (3H, s), 4,06(3H,s), 4,20 (2H, q, J=7,5Hz), 6,78- -7,01(4H,m), 7,04(1H,s), 7,19(1H,t,J=7Hz), 7,60(1H,d,J=7Hz) 80 f — \1 3) 3-Metoxi-4-nitro-N-(2-benziloxi-4-metilfenil)-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2, 28 (3H, s) , 3,39(3H,s), 3,58(3H,s), 4, 85 (1H, d, J=12Hz) , 5, 07 (1H, d, J=12Hz) , 6,68(2H,s), 6, 83 (1H, d, J=9Hz) , 6,96 (1H, d, J=9Hz) , 7,00(1H,s), 7,30-7,44(5H,m), 7,52(1H,d,J=9Hz)
Preparação 21 A uma solução, arrefecida em banho de gelo, constituída por 3,7 g de 2-(3-hidroxiprop-l-il)-tiobenzoato de metilo em 30 mL de N, N-dimetilformamida adicionou-se 719 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo) e agitou-se a solução à mesma temperatura durante 30 minutos. À solução acrescentou-se 2,56 g de 4-metoxibenzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluiu-se a mistura com 100 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica (hexano:acetato de etilo=10:l) para se obter 2,13 g de 2-[3-(4-metoxifenil)-metoxiprop-l-il]-tiobenzoato de metilo. RMN(CDC13,Ô) : 1, 94-2,07 (2H,m), 3, 03 (2H, t, J=7,5Hz), 3,58 (2H, t, J=7,5Hz), 3, 80 (3H, s), 3, 90 (3H, s), 4,39(2H,q, J=7,5Hz), 4,45(2H,s), 6,87(2H,d, J=8Hz), 7,13(1H,t,J=7Hz), 7,21-7,46(4H,m), 7,96 (lH,d,J=7Hz)
Preparação 22 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 21. 2-[3- (Etoxicarbonilmetil) -oxiprop-l-il]-oxinitrobenzeno RMN(CDCl3,ô) : 1,25(3H, t, J=7,5Hz), 2,08-2,20 (2H,m), 3,73 (2H, t, J=7, SHz), 4,06 (2H, s), 4,13-4,32 (4H,m), 7,01(lH,m), 7,10 (1H, d, J=7Hz), 7,50(lH,t, J=7Hz), 7, 82(1H,d,J=7Hz) 81
Preparação 23 A uma solução, arrefecida em banho de gelo, constituída por 7,67 g de 3-metoxi-4-nitro-N-[2-(4-metoxicarbonil)-fenilmetoxi-4--metil]-fenilbenzamida era 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 817 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo) e agitou-se à mesma temperatura durante 30 minutos. À solução juntou-se 1,27 raL de iodo-metano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com 100 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução com água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo. O óleo solidificou com éter dietílico, obtendo-se 6,65 g de 3-metoxi-4-nitro-N-[2-(4-metoxicarbonil)-fenil-metoxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida. RMN(CDCl3,ô) : 2,28 (3H, s) , 3,40(3H,s), 3,60(3H,s), 3,94(3H,s), 4,91 (1H,d,J=14Hz), 5,09(1H,d, J=14Hz), 6,64(lH,s), 6, 71(1H, d,J=7Hz), 6,84 (1H, d, J=7Hz) , 7,00-7,04 (2H,m) , 7, 42 (2H, d, J=8Hz), 7, 52 (lH,d, J=7Hz), 8,08 (2H,d, J=8Hz)
Preparação 24 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 23. 3-Metoxi-4-nitro-N-[2-[ (E) -5-etoxicarbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4--me t i 1 ]-f eni 1-N-me t i lben z ami da. RMN(CDCl3,ô) : 1,28 (3H, t, J=7, 5Hz), 1, 90-2, 00 (2H,m), 2,00{3H,s), 2,34- -2,45 (2H,m), 3,35(3H,s), 3,77(3H,s), 3, 84-3, 97 (2H,m), 4,19(2H,q, J=7,5Hz), 5, 88(lH,d,.T=15Hz), 6, 58-6, 64 (2H,m), 6, 84-7, 02 (3H,m), 7,07 (1H, s), 7, 60 (1H, d, J=7Hz)
Preparação 25 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 45. 82 f~ L·.. ^^ 2-[5- (4-Dimetil-aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4--metilanilina RMN (CDC1.Í, δ) : 1, 18-2,00 (10H,m) , 2,14-2, 69 (13H,m) , 2,99(lH,m), 3,44--4,07(5H,m) , 4,64(lH,m), 6,45-6,70(3H,m)
Preparação 26 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 38. 2-Hidroxi-N-terc-butoxi-carbonilanilina RMN(CDC13,5) : 1, 55 (9H, s), 6,63(111,5), 6, 82-6, 89 (lH,m), 6, 97-6, 99 (1H, m) , 7, 02-7, 08(2H,m), 8,13(lH,lr)
Preparação 27 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 87. 2-Nitro-5-tiofenocarboxilato de metilo RMN(CDC13,Ô) : 3,95(3H, s) , 7,70 (lH,d, J=5Hz) , 7, 86-7, 88 (lH,m) Preparação 28 A uma suspensão de 1,9 g de brometo de fosfónio em 35 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se bis (trimetil-silil)-amida de litio 1,0 M em 7,88 mL de tetra-hidrofurano, a 0°C, ao longo de 5 minutos. Decorridos 40 minutos retirou-se o banho do arrefecimento e agitou-se a suspensão vermelha durante 15 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a suspensão para -78°C e acrescentou-se, com o auxilio de uma cânula, ima solução de 1,16 g de 2-[3-(ftalimido)--prop-l-il]-oxibenzaldeído em 10 mL de tetra-hidrofurano (mais 5 mL para clarificar). Agitou-se a mistura de reacção vermelha desde 0°C até à temperatura ambiente. Ao fim de 20 horas submeteu-se a solução a hidrólise com ácido clorídrico 0,5N a U°c. concentruu-se a mistura 83
resultante e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto orgânico com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 2,4 g de ácido 4-[2-[2-[3-(ftalimido) -prop-l-il]-oxi]-fenil]-vinil-3-metoxibenzóico. RMN (DMSO-do,δ) 1,99-2.22(2H,m) , 3, 72-3, 94(5H,m) , 3, 98-4,17(2H,m), 6,38-7,88(llH,m)
Preparação 29 A uma suspensão de 88,3 mg de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%) em 6 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se uma solução de 600 mg de 4-(2-benziloxibenzoil)-amino-3-metoxibenzoato de metilo em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora. À solução anterior acrescentou-se, gota a gota, 0,14 mL de iodeto de metilo e agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos. Deixou-se a temperatura de reacção aumentar até à temperatura ambiente durante 30 minutos, submeteu-se a mistura de reacção a hidrólise com ácido clorídrico 1 N e depois extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Após a secagem, filtração e separação de solventes obteve-se um produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (eluente: hexano: acetato de etilo = 3:1) para se obter 650 mg de 4- (N-metil-2-benziloxibenzoíl- amino)-3-metoxibenzoato de metilo. RMN(CDCl3,ô) : 3, 35 (3H, s) , 3,72(3H,s), 3,87(3H,s), 4, 93-5, 00 (2H,m) , 6, 65 (lH,d, J=8Hz), 6,76 (1H, t, J=8Hz), 7, 00-7,12 (2H,m), 7,18-7,23 (lH,m) , 7,30-7,43(6H,m) , 8,02(lH,s) EM-IPE (m/z): 406 (M+H)
Preparação 30 A uma solução de 1,0 g de (S)-1,3-butanodiol e 1,12 g de trietilamina em 30 mL de diclorometano adicionou-se progressivamente 2,12 g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo, a 0°C, depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e manteve-se em repouso de um dia para o outro. Diluiu-se a solução resultante com 84 rj- -Ç* \i 30 mL de diclorometano e lavou-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Por secagem, filtração e separação dos solventes obteve-se 2,26 g de p-tolueno-sulfonato de (S)-3--hidroxibutilo. RMN(CDCl3,ô) : l,20(3H,d, J=»Hz), 1, 63-1, 77 (lH,m), 1,78-1, 93 (lH,m), 2,47 (3H,s), 3,89-4,00(lH,m), 4,08-4,16(lH,m) , 4,20-4,29(lH,m) , 7,37 (2H,d,J=9Hz) , 7,80(2H,d,J=9Hz)
Preparação 31
Preparou-se uma mistura de 2,25 g de p-tolueno-sulfonato de (S)-3-hidroxibutilo e 3,41 g de sal potássico de ftalimida em 40 mL de N, N-dimetilformamida e agitou-se à temperatura de 60°C durante 3,5 horas. Diluiu-se a mistura resultante com 50 mL de água e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Por secagem, filtração e separação dos solventes obteve-se um produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (eluente: hexano-acetato de etilo =2:1) para se obter 910 mg de (S)-4-(ftalimido-l-il)-2-butanol. RMN(CDCl3,ô) : 1,22 (3H,d, J=7Hz) , 1,64-1, 88 (2H,m), 2, 73 (1H, d, J=4Hz), 3, 68-3,78(lH,m), 3,82-3,89(2H,m), 7,70-7,77(2H,m) , 7,83-7,89(2H,m)
Preparação 32 A uma solução, arrefecida em banho de gelo, constituída por 9,75 g de 4-metoxicarbonil-fenilmetil-trifenilfosfónio em 50 mL de N,N-dimetilformamida adicionou-se 2,23 g de terc-butóxido de potássio. Depois de se agitar em banho de gelo durante 30 minutos, acrescentou--se à solução 3,0 g de 2-nitrobenzaldeído e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a solução com água e salmoura. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo. Aplicou-se o óleo impuro a uma coluna de gel dc sílica (acetato de etilo em n-hexano a 10%) . 85
L-i ^ 0 isómero trans eluiu em primeiro lugar (1,4 g) e depois a mistura de cis e trans (3,7 g) . 4-[ (E)-2-(2-nitrofenil)-eteno-l-il]-benzoato de metilo RMN (CDCl j, δ) : 3,92(3H,s), 7, 10 (1H, d, J=15Hz) , 7,41-7,50(2H,m) , 7,55- -7,7 Q(4H,m), 8,00(1H,d,J=7Hz), 8,07(2H,d,J=8Hz) 4-[(E e Z)-2-(2-nitrofenil)-eteno-l-il]-benzoato de metilo RMN(CDC1:.,5) : 3, 83 (3Hx2/3 (Z) , s) , 3, 91 (3Hxl/3 (E) , s) , 6, 79 (1Hx2/3,d, J=12Hz), 6,98-8, 14(9H+l/3,m)
Preparação 33 A uma solução de 2,67 g de 3-(3-etoxicarbonilprop-l-il)-oxi--4-nitrotolueno em 30 mL de diclorometano adicionou-se hidreto de diisobutilalumínio (solução 1,5 M em tolueno, 7 mL), a -78°C, e agitou-se a solução à mesma temperatura durante 2 horas. Submeteu-se a mistura de reacção a hidrólise por adição de uma pequena quantidade de água e adicionou-se uma mistura de 30 mL de clorofórmio e 20 mL de ácido clorídrico 1 N. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água e salmoura. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo. Preparou-se uma mistura do aldeído impuro e 3,49 g de carbetoximetileno-trifenilfosforano em 20 mL de tetra-hidrofurano, agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro e evaporou--se o solvente sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna através de gel de sílica e efectuou-se a eluição da coluna com acetato de etilo em hexano a 10% para se obter 2,29 g de 3-[ (E)-5-etoxicarbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4-nitro-tolueno RMN(CDC13,5) : 1,27 (2H, t, J=7,5Hz) , 1, 93-2,04 (2H,m) , 2,37(3H,s), 2,40- -2,50(2H,m), 4,09(2H,t,J=7,5Hz), 4,18(2H, q, J=7,5Hz), 5,89(lH,d, J=15Hz), 6, 80(1H,d,J=7Hz), 6,82(lH,s), 7,00(1H,dt,J=15, 7,5Hz), 7,78 (1H,d,J=7Hz). 86
Preparação 34
Um sifão de hidrogenação, com a capacidade de 300 mL, fazendo passar através dele uma corrente de azoto e nele se introduziu 1,5 g de paládio sobre carvão a 10%. Adicionou-se ao sifão uma solução de 1,50 g de 2- (3-ftalimido-propiloxi) -benzoato de benzilo em 50 mL de metanol e 50 mL de 1,4-dioxano conjunlamente com uma gota de ácido acético. Agitou-se a mistura num dispositivo de Parr em ambiente de hidrogénio, à pressão de 3 atmosferas e a 35°C, durante 8 horas. Separou-se o catalisador por filtração através de uma camada de Celite e lavou-se com 1,4-dioxano (20 mLx2) . Concentrou--se a solução combinada num evaporador rotativo para se obter um sólido impuro. Aqueceu-se o sólido impuro em 57 mL de metanol e 10 mL de 1,4-dioxano e deixou-se o produto recristalizar por arrefecimento. Recolheu-se os cristais por filtração, lavou-se com 5 mL de metanol frio e deixou-se secar ao ar para se obter 4,18 g de ácido 2-(3-ftalimido-propiloxi)-benzóico.
P. f.: 155°C-157°C RMN(CMSO-d6,ô) : 1, 98-2,14(2H,m), 3,79(2H,t,J=7Hz) , 4,08(2H,t,J=7Hz), 6, 99(1H, dd, J=8, 8Hz), 7, 08(1H,d,J=8Hz), 7,47(lH,m), 7, 62(lH,d,J=8Hz) , 7.77- 7, 92 (4H,m)
Preparação 35
Preparou-se uma mistura de 500 mg de 4-amino-3-metoxi-N-[2- (.4--carboxifenilmetil)-oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida, 109 mg de etanolamina, 936 mg de trifenilfosfina e 0,57 mL de tetracloreto de carbono numa mistura de piridina e acetonitrilo (1:1, 15 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SÍO2, metanol a 0-10% em clorofórmio) para se obter 392 mg de 4-amino-3-metoxi-N-[2-[4-[N-(2-hidroxietil)-carbamoíl]--fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida. RMN(CDCl3,ô) : 2,27(3H,s), 3,33(3H,s), 3,48(3H,s), 3, 60(2H,q,J=5Hz) , 3.78- 3, 84 (2H,m) , 4,97(2H,lr), 6, 35 (1H, d, J=8Hz) , 6,61(lH,s), 6,68- 87 é~ U, ^—ç. -6,79 (3H, m) , 7,04 (lH,d, J=8Hz) , 7,ll(lH,lr), 7,26(2H,d,J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz)
Preparação 36
Adicionou-se, gota a gota, 129 mg de cloreto de tionilo a 387 mg de 4-amino-3-metoxi-N-[2-[4-[N (2-hidroxietil) -carbamoi l]-fenilmetil]--oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida, arrefecida com gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura resultante acrescentou-se uma solução aquosa de 15 mL de hidrogeno--carbonato de sódio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo (10 mL x 3) . Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 315 mg de 4-amino-3-metoxi-N-[2-[4-[ (2-oxazolina-2-il)-fenil-metil]-oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida. RMN(CDC13,5) : 2,26 (3H, s), 3,35(3H,s), 3,52(3H,s), 4, 08 (2H, t, J=10Hz), 4,25 (2H, t, J=10Hz), 4,94(lH,lr), 5,07(lH,lr), 6, 40 (1H, d, J=8Hz) , 6,40--6, 88 (4H,m) , 7,00 (lH,d, J=8Hz) , 7, 36 (2H, d, J=8Hz), 7, 96 (2H,d, J=8Hz)
Preparação 37 A uma solução de 5,0 g de bromidrato de 3-bromopropilamina e 5,90 g de diisopropilamina em 80 mL de diclorometano adicionou-se progressivamente 5,91 g de cloreto de 9-fluorenil-metoxicarbonil, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e depois manteve-se em repouso de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura resultante com 50 mL de diclorometano e lavou-se a camada orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 1 N e salmoura. Por secagem, filtração e eliminação dos solventes obteve-se um produto impuro. Triturou-se o produto impuro com éter dietílico-hexano (1:5) para se obter 7,82 g de brometo de 3-(9-fluorenil-metoxi-carbonilamino)-propilo. RMN(CDCl3,ô) : 2, 02-2,12 (2H,m) , 3, 30-3, 45 (4H,m), 4,21 (1H, t, J=8Hz), 4,44 (2H,d,J=8Hz), 4,82-4,90 (1H,lr), 7, 32(2H,t, J=8Hz), 7,40(2H,t, J-8HZ), 7,58 (2H,d,J=8Hz), 7,78(2H,d,J=8Hz) EM-IPE (m/z): 360 (M+H). 88
V
Preparação 38 A uma solução de 500 mg de ácido tiossalicílico em 15 mL de etanol e 3,2 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N adicionou-se brometo de 3- (9-fluorenil-metoxicarbonilamino) -propilo, à temperatura ambiente, e agitou-se a suspensão durante 2 horas. Diluiu-se a solução transparente resultante com 20 mL de água e acidificou-se com 6,5 mL de ácido clorídrico 1 N. Recolheu-se por filtração os cristais brancos assim obtidos e lavou-se o sólido com etanol-água (1:3, 15 mL) e depois com n-hexano-éter dietílico (2:1, 15 mL) para se obter 1,07 g de ácido 2—[3— (9-fluorenil-metoxi-carbonilamino) -propiltio]-benzóico. RMN(DMSO-d6,5) : 1, 96-1,79 (2H,m) , 2, 90 (2H, t, J=8Hz) , 3, 08-3, 18 (2H,m) , 4,21(lH,t,J=6Hz), 4,32 (2H,d, J=6Hz), 7, 20 (1H, t, J=8Hz), 7,28-7,45 (6H,m), 7,50(1H, t, J=8Hz), 7, 68(2H,d,J=8Hz) , 7,85-7,91(3H,m) EM-IPE (m/z): 434 (M+H)
Exemplo 1 A uma mistura de 1,17 g de ácido 2-benziloxibenzóico e 0,536 mL de cloreto de oxalilo em 30 mL de diclorometano adicionou-se 2 gotas de N, N-dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a eliminação do solvente por evaporação, adicionou-se uma solução de ácido clorídrico residual em 5 mL de diclorometano a uma mistura de 1,97 g de 4-amino-N-metil-N-[2-(5--etoxi-carbonilpent-l-iloxi)-fenil]-benzamida e 1,07 mL de trietilamina em 5 mL de diclorometano e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Lavou-se a mistura de reacção sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, 20 mL de água e 20 mL de salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para se obter um óleo, tendo o produto impuro resultante sido purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica (clorofórmio) para se obter 2,89 g de 4-(2-benziloxibenzoíl)-amino--N-metil-N-f2- (5-etoxi-carbonilpent-l-iloxi) -fenilj-benzamida com o aspecto de um óleo incolor. 89 t y RMN(CDC13,6) : l,23(3H,t,J=7,5Hz), 1, 41-1, 54 (2H,m), 1, 63-1, 75 (2H,m) , 1,75-1,85(2H,m), 2,32(2H,t, J=7,5Hz), 3,32(3H,s), 3.80-3,95(2H,lr), 4,12(2H,q,J=7,5Hz), 5,18(2H,s), 6,82-6,90(2H,m) , 6, 92-7, 00(3H,m), 7,07-7,19(5H,m), 7,38-7,52(6H,m), 8,27 (1H, d,J=7Hz)
Exompln 2
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 1. 1) 4- (2-Benziloxibenzoil) -amino-N-metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina--1-il) -carbonil-aminoprop-l-iloxi) -fenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 2, 00 (2H,m) , 2,26(3H,s), 2, 32-2,39 (4H,m) , 3,32(3H,s), 3, 34-3, 41 (6H,m), 3, 81-4,02 (2H,m), 5,20(2H,s), 6, 78-7,26 (9H,m), 7,38- -7,53(7H,m), 8,27(1H,d,J=7Hz) 2) 3-Metoxi-4- (2-nitrobenzoil) -amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 43-1, 60 (2H,m) , 1,61-1, 90 (4H,m) , 2,30(6H,s), 2,31-2,44 {6H,m), 3,33 (3H,s), 3, 44-3, 53(2H,m), 3,57-3, 67(2H,m), 3,71(3H,s), 3, 81-4,03 (2H,m), 6, 56-6, 69 (2H,m), 6,82-6, 99 (2H,m), 7,03(lH,s), 7,57- -7,66(2H,m), 7,67-7,76(lH,m), 8,02-8,13(2H,m), 8,21(1H, d,J=8Hz) 3) 4- (2-Metoxibenzoíl) -amino-N-metil-N-[2- (5-etoxicarbonilpent-l--iloxi) -4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,43-1, 59 (2H,m), 1, 63-1,90 (4H,m), 2,26 (3H,S), 2, 34 (2H, t, J=7Hz) , 3, 32 (3H,s), 3, 79-3, 99 (2H,m) , 4,02(3H,s), 4,11 (2H, q, J=7Hz) , 6, 53-6, 66 (2H,m), 6, 87 (1H, d, J=8Hz) , 7,01(lH,d, J=8Hz), 7,12(lH,dd,J=8, 8Hz), 7,29-7,40(2H,m), 7,42-7,56 (3H,m), 8,18- -8,28 (lH,m), 9,81(lH,lr s) 4) 4- (2-Benziloxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- (5-etoxi-carbo-nilpent-l-iloxi) -fenil]-benzamida 90 RMN(CDC13,8) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,42-1,58(2H,m), 1, 62-1, 90 (4H,m), 2,32 (2H,t,J=7Hz), 3,28(3H,s), 3,33(3H,s), 3,78-4,03 (2H,m) , 4,12(2H,q, J=7Hz), 5,30(2H,s), 6, 72-7, 22(8H,m), 7,28-7,55(6H,m), 8,20-8,29(lH,m), 8,38( 1H,d,J=8Hz) 5) 4—[2— (Acetiloxi)-benzoil]-amino-3-metoxi-N metil-N-[2-[5- (4-dimetil- aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,S) : 1,32-2, 01 (10H, m) , 2,21-2, 46 (15H,m), l,57(lH,m), 3,02 (lH,m), 3,32(3H,s) , 3,79(3H,s), 3, 83-4,03(3H,m), 4,69(lH,m) , 6,54--6,67(2H,m), 6,80-8,33(8H,m) 6) 4-[2- (Acetiloxi) -benzoil]-amino-3-raetoxi-N-metil-N-[4-metil-2-(5--etoxicarbonilpent-l-iloxi)-fenilj-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,26(3H, t, J=7Hz), 1,44-1,91 (6H,m) , 2,21-2,41(8H,m), 3, 32 (3H, s), 3,80 (3H, s) , 3, 82-4,03 (2H,m), 6, 54-6,67(2H,m), 6,80-6,95 (2H,m), 7,07(1H,s), 7,15(1H,d,J=8Hz), 7,35(lH,m), 7,51(lH,m), 7,94 (lH,m), 8,28 (lH,d, J=8Hz) , 8,87(lH,s) 7} 4- (2-Benziloxibenzoíl) -amino-2-cloro-N-metil-N-[2- (5-etoxicarbonil- pent-l-iloxi) -fenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,26(3H, t,J=7Hz), 1, 47-1,98(6H,m), 2,36 (2H,t,J=7Hz) , 3,34(3H,s), 3,96(2H, t, J=7Hz), 4,14(2H, q,J=7Hz), 5,17(2H,s), 6,64-6,82 (3H,m), 6,96(1H,d,J=8Hz), 7, 02-7,21(5H,m) , 7,41-7,62(6H,m), 8,25(lH,m) 8) 4- (2-Acetoxibenzoil) -aitiino-3-metoxi-N-metil-N-[2- (metilfenil) --benzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,21 (3H, s) , 2,31(3H,s), 3,38(3H,s), 3,73(3H,s), 6,87 (1H,d,J=8Hz), 7,00(1H,S), 7, 03-7,24 (5H,m), 7,29-7,43(lH,m), 7,51(1H, dd, J=8,8Hz) , 7,92(lH,d, J=8Hz), 8,30(1H,d,J=8Hz), 8,87 (lH,lrs) 9) 4- (3-Benziloxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5-- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carboni ipent-1 -1 loxl]- feni l]-benzomida
RMN(CDC13,6) : 1,32-1,42 (2H,m), 1, 50-1,58 (2H,m), 1, 67-1,90 (6H,m), 2,28 (3H,s), 2,29(6H,s), 2,37(2H,t,J=8Hz), 2,52-2,62(lH,m), 2,98-3,07 (lH,m), 3, 34 (3H, s) , 3,78{3H,s), 3, 85-3, 98 (3H,m) , 4,59-4, 67 (ΙΗ,ια) , 5, 12(2H,s), 6,58(1H,d,J=8Hz), 6, 63(1H,d,J=8Hz), 6,84 (1H,d,J=8Hz), 6, 92(1H,d,J=8Hz) , 7,02(lH,s), 7,12-7,17(lH,m), 7,33-7,50(8H,m) , 8,28 (1H, d, J=8Hz), 8,48(1H,s) EM-IPE (m/z): 721 (M+H) 10) 4-(2-Benziloxibenzoíl)-amino-N-[2-(5-etoxicarbonilpent-l-il) --oxi-4-inetil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDCI3,δ) : 1,25(3H,t,J=7,5Hz) , 1,43-1,56(2H,m), 1,65-1,84(4H,m) , 2,25(3H,s), 2,32 (2H, t, J=7,5Hz) , 3,29(3H,s), 3, 77-3, 93 (2H,m) , 4,12 (2H,q,J=7,5Hz) , 5,19(2H,s), 6,51(2H,m), 6, 81 (1H, d,J=7Hz) , 6,98 (2H, d, J=8Hz), 7,07-7,19 (4H,iti), 7, 39-7, 53 (6H,m) , 8,27 (lH,d, J=7Hz) 11) 4- (2-Iodobenzoil) -andno-N-[2- (4-metoxifenil) -metoxi]-fenil-N-metil-benzamida RMN(CDCl3/6) : 3, 35 (3H, s) , 3,82(3H,s), 4, 90-5, 05 (2H,m) , 6,83(lH,t, J=7Hz), 6,89-6, 96 (3H,m), 7,04 (lH,d, J=7Hz), 7,10-7,19 (2H,m), 7,22-7,32 (4H,m), 7,37-7,48(3H,m), 7,53(lH,s), 7,88(1H,d,J=7Hz) 12) 3-Metoxi-4-[2- {4-metoxi-fenilmetil) -oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[4-metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi]--fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,27 (3H, s), 2,31(3H,s), 2, 35-2, 52 (2H,m), 3,24(3H,s), 3, 37(3H,s), 3,40-3,53(2H,m), 3,62-3,81(2H,m), 3,39(3H,s), 4,89(1H, d, J=14Hz) , 5, 06 (1H, d, J=14Hz) , 5,21(2H,s), 6,61-6,70 (2H, m) , 6,80--7, 18(7H,m), 7,30-7,45(7H,m), 8, 22(1H,d,J=7Hz), 8,31 (lH,d,J=7Hz) 13) 4-[2- (E) - (2-etoxicarbonileteno-l-il) -benzoíl]-amino-3-metoxi-N--metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida 92 t RMN(CDC13,ô) : 1,30(3H,t, J=7,5Hz) , 1,49-1, 60 (2H,m) , 1, 67-1,77 (2H,m) , 1,79-1,90(2H,m), 2,29 (6H,sx2) , 2, 33-2, 43(6H,m) , 3,33 (3H,s), 3,45- -3,53(2H, m) , 3,60-3,67(2H,m), 3,71(3H,s), 3, 85-4, 01(2H,m), 4,23 (2H,q,J=7,5Hz), 6, 40 (lH,d, J=15Hz), 6, 58-6, 67 (2H,m), 6,86(1H, d,J=7Hz), 6, 92 (1H, d, J=7Hz), 7,02(1H, s), 7,40-7,52(2H,m), 7,58 (lH,d, J=7Hz) , 7,68 (1H, d, J=7Hz) , 8, 02-8,15 (2H,m), 8,27 (1H, d,J=7Hz) 14) 4- (2-Dimetilamino-4-inetil) -fenoximetil-N-[2- (5-etoxi-carbonil-pent-l-il) -oxi-4-metil]-fenilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,20(3H,t, J=7,5Hz), 1,45-1, 58 (2H,m) , 1, 66-1, 77 (2H,m), 1, 80-1, 95 (2H,m), 2,25(3H,s), 2, 29-2, 34 (2H,m) , 2,31(3H,s), 2,80(6H,s), 4,00-4,16(4H,m), 5,20(2H,s), 6, 68-6,89(5H,m), 7,58(2H,d,J=8Hz), 7,88 (2H, d, J=8Hz) , 8, 37 (1H, d, J=7Hz) , 8,50(lH,s) 15) 4-(2-Benziloxi)-benzoilamino-3-metoxi-N-[(E e Z) -2- (4-metoxi-carbonilfenil) -eteno-l-il]-f enil-N-metilbenzamida RMN (CDC13, δ) : 3, 06 (3Hx2/3, s) , 3,10 (3Hxl/3, s) , 3, 40 (3Hx2/3, s) , 3,43 (3Hxl/3,s), 3,46(3Hx2/3, s) , 3, 91(3Hxl/3,s), 5,20(2Hx2/3,s), 5,27 (2Hxl/3,s), 6,38-8,37(22H,m) 16) 3-Hetoxi-4-[2-[3- (4-metoxifenil) -metoxiprop-l-il]-tiobenzoil]--amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent--l-il]-oxi]-fenilbenzamida BMN(CDC13,5) : 1,44-1,58 (2H,m), 1, 61-1, 73 (2H,m), 1, 68-1,92 (4H,m), 2,25 (3H,s), 2,27(3H,s), 2,30-2, 41(6H,m) , 2, 99(2H,t,J=7,5Hz), 3,30(3H,s), 3, 43-3,52(4H,m), 3,57-3, 66(2H,m) , 3,70(3H,s), 3,78 (3H,s), 3,82- -3, 90 (2H,m), 4,38(2H,s), 6,53-6, 65 (2H,m) , 6, 79-6, 93 (3H,m) , 7,02(lH,s), 7,17-7, 29 (4H,m), 7,33-7,45 (2H,m), 7, 65 (lH,d, J=7Hz), 8,29 (1H, d, J=7HZ), 8, 80(1H,s) 17) 4- (2, 4-Dimetoxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida 93
I RMN(CDC1,,5) : 1, 43-1,57 (2H,m), 1, 64-1,72(2H,m), 1, 72-1,91 (2H,m), 2,24 (3H,s), 2, 27(3H,s), 2,30-2,40(6H,m), 3,31(3H,s), 3,42-3,50(2H,m) , 3,59-3, 65 (2H,m), 3,77(3H,s), 3,80(3H,s), 3,80-4,02(2H,m), 3,96(3H,s), 6,52-6, 63(2H,m) , 6, 81-7, 04(5H,m), 7,79(lH,m), 8,38(lH,d,J=7Hz) 18) 4—[2 — (Acetoxi)-benzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil 2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN (CDCl.:, δ) : 1, 47-1,61 (2H,m) , 1,64-1, 93 (4H,m) , 2,22-2,46 (15H,m) , 3, 33(3H,s), 3, 44-3,53(2H,m) , 3,58-3,68(2H,m), 3,79(3H,s), 3,82-4,04 (2H,m) , 6, 54-6, 68 (2H,m), 6, 80-6, 95 (2H,m) , 7,04(lH,s), 7,14(lH,d, J=8Hz) , 7,35 (lH,m) , 7,51(lH,m), 7,92(lH,m), 8,29 (lH,d lr,J=8Hz), 8,86(1H,s) 19) 4- (2-Benziloxi-4-metilbenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida FMN(CDC13,8) : 1,48-1, 61 (2H,m) , 1, 69-1, 91 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,30(3H, s), 2, 32-2,44 (6H,m) , 2,38(3H,s), 3,20(3H,s), 3,32(3H,s), 3,50(2H, t,J=5Hz), 3, 64(2H,t,J=4Hz), 3,85-4,06(2H,m), 4,89(2H,s), 6,60-6,68 (2H,m), 6, 82-6,95(4H,m), 7,18(lH,dd,J=2, 7Hz), 7,27-7,40 (5H,m), 7,98 (1H,d,J=8Hz), 8,38(1H,d,J=8Hz) 20) 4- (2-Benziloxi-4-metilbenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDC13,5) : 1,47-1,86 (6H,m), 2,28(3H,s), 2,30(3H,s), 2,36(3H,s), 2,32-2,48 (6H,m) , 3,30(3H,s), 3, 45-3, 51 (2H,m), 3, 60-3, 66 (2H,m) , 3,63 (3H,s), 3,79-4,00(2H,m) , 5, 24 (2H,d,J=9Hz) , 6,56-6,68 (2H,m), 6,80- -6, 93 (5H,m) , 7, 31-7,58 (5H,m) , 8,11 (lH,d, J=8Hz) , 8,36 (lH,d,J=8Hz) 21) 4- (2-Benziloxi-5-metilbenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida 94 Γ i^ RMN(CDC13/Ô) : l,47-l,99(8H,m), 2,28(3H,s), 2,31(3H,s), 2,31-2,45 (6H,m), 3, 25 (3H, s), 3,29(2H,s), 3,48(3H,S), 3, 48-3, 53 (2H,m) , 3,G0-3,64 (2H,m), 3,82-4,01 (2H,m), 5,27(2H,s), 6, 54-6, 63 (2H,m) , 6, 81-6, 95 (4H,m) , 7,19-7,47(7H,m), 8,02(lH,s), 8, 36(1H, d,J=8Hz) 22) 4- (2-Benziloxi-4-clorobenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-ilcarbonil) -pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDC13,6) : 1,46-1,86(6 H,m), 2,15-2,31(2H,m) , 2,29(6H,s), 2,30- -2, 58 (4H,m), 3,28(3H,s), 3, 49(2H,t,J=5Hz), 3,60(3H,s), 3,61 (2H,t, J=5Hz), 3,85-4,00(2H,m), 5,15(2H,s), 6, 54-6, 67(2H,m) , 6, 83-7,16(4H, m), 7,34-7,49(7H,m), 8,01(1H,d,J=8Hz) , 8,19(lH,d, J=8Hz) 23) 4- (2-Benziloxi-4-metoxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-ilcarbonil) -pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,44-1, 59 (2H,m), 1, 63-1, 84 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 25-2, 40 (6H,m) , 3,28(3H, s), 3,30(3H,s), 3, 48 (2H, t, J=4Hz) , 3,62(2H,t, J=4Hz) , 3,89-4,01 (2H,m) , 5,26(2H,s), 6,52-6, 67 (4H,m), 6,81-6,92 (4H,m) , 7,35-7,48(5H,m), 8,21(1H,d,J=9Hz), 8,38 (lH,d,J=8Hz) 24) 4- (2-Acetoxibenzoil)-amino-3-metoxi-N-(2-benziloxi-4-metil-fenil)-N-metilbenzamida PMN(CDCl3,ô) : 2,29 (3H, s) , 3,39(3H,s), 3,60(3H,s), 4, 88 (1H, d, J=12Hz), 5, 02 (1H,d, J=12Hz), 6, 68-6,73 (2H,m), 6, 82 (lH,d, J=8Hz) , 7,02(lH,s), 7,11-7,20(2H,m), 7,31-7,42(5H,m), 7, 46-7,53(lH,m), 7, 93 (1H, d,J=8Hz), 8,27(lH,d,J=8Hz), 8,86(1H,lr) 25) 4- (2-Acetoxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-[2-[4- (2-uxazolina-2-il) --fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13,ô) : 2,27 (3H, s), 2,31(3H,s), 3,39(3H,s), 3,63(3H,s), 4,07(2H, t, J=10Hz), 4, 42 (2H, t, J=10Hz), 4, 91 (lH,d, J=12Hz), 5,11 (lH,d, J=12Hz), 95
6,61(lH,lr), 6, 77(1H,d,J=8Hz), 6,82-7,15(5H,ra) , 7, 24-7,50(4H, m), 7,90(2H,d,J=8Hz), 8,20(1H,d,J=8Hz) 26) 4 ~[2—[3— { 9-Fluorenilmetil) -oxicarbonilaminoprop-l-il]-tiobenzoil]--amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) --carbonilpent-lilJ-oxi-4-metilfenil]-benzainida RMN(CDCl3,ô) : 1,32-1, 92 (12H,m), 2,29(9H,s), 2, 39 (2H, t, J=5Hz), 2,60(1H, t,J=10Hz), 2,90-3,12(3H,m), 3,29(2H,q,J=5Hz), 3,33(3H,s), 3,75(3H,s), 3, 82-4,00(4H,m), 4,38(2H,t,J=4Hz), 6,55-6, 67(3H,m) , 6,83(lH,d, J=8Hz) , 6, 92 (lH,d,J=8Hz) , 7,02(lH,s), 7, 25-7, 4 6 (6H, m) , 7,59(2H,d, J=7Hz), 7, 63(lH,d,J=8Hz), 7,77(2H,d,J=8Hz) , 8, 30(1H,d,J=8Hz) , 8,70 (1H,s) 27) 4-[2- (acetoxi) -benzoil]-aitiino-3-metoxi-N-metil-[2-[57 (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,53 (2H, lr) , 1,63-1,89 (4H,m) , 2,22(3H,s), 2,36(3H,s), 2,36(3H,s), 2,22-2,50(10H,m), 3,32-3,38(3H,m) , 3,52-3,57(2H,m), 3,67(2H, lr), 3, 95(2H,lr), 6,61(2H,s), 6, 83-6, 93 (2H,m), 7,02-7,20 (2H,m), 7,32-7, 58(2H,m), 7,68(1H,d,J=7Hz), 7,85(lH,lr) 28) 4-[ (2-Benziloxi) -benzoíl]-amino-3-[(2-benziloxi) -benzoíl]-oxi-N--raetil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metil-fenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,44-1, 53 (2H,m), 1, 60-1, 87 (4H,m) , 2,28 (3H,s), 2,29 (3H,S), 2,32-2,38 (7H,m), 3,33(3H,s), 3,43(2H,lr), 3,60(2H,lr), 3,90 (2H,lr), 4,79(2H,s), 4,93(2H,S), 6, ll-6,20(3H,m), 6,82-7, 43(18H,m), 7, 83-7,88(lH,m) , 8,12-8,15(lH,m), 8,37-8,42(lH,m) 29) 4—[4 — (Benziloxi) -benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-di- metil-aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]--benzamida 96
u RHN(CDC13,Ô) : 1,30-1,45(lH,m), 1,47-1,58(2H,m), 1, 60-1, 75(4H,m) , 1,78--1,91 (2H,m), 2, 27 (9H, s), 2, 30-2, 40 (3H,m), 2,50-2,03(111,111), 2,95-3,07 (lH,m), 3,30(3H, s), 3,77(3H,s), 3,82-3,98(4H,m), 4, 56-4,67 (lH,m) , 5,11 (2H, s), 6,56-6, 62 (2H,m), 6,80-6,93 (2H,m), 7, 00-7,05 (3H,m), 7,34- -7,45(4H,m), 7,78-7,82(2H,m), 8,22-8,30(lH,m), 8,46{lH,s) 30) 4-[4- (Benziloxi) -benzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDC1 j, δ) : 1,48-1,59 (2H,m) , 1, 69-1,90 (4H,m) , 2,28(3H, s), 2,30(3H, s), 2,35-2,42(6H,ra) , 3,31(3H,s), 3,48-3,50(2H,m), 3, 62-3, 66(2H,m) , 3, 78 (3H, s) , 3, 82-4, 00 (2H,m) , 5,13(2H,s), 6,57-6, 60 (2H,m) , 6,81- -6,92(2H,m) , 7,00-7,02(3H,m), 7,30-7,43(5H,m), 7, 78-7, 82(2H,m), 8,27(lH,d,J=7Hz) , 8,43( 1H,s) 31) 4-[2- (Benziloxi) -benzoil]-amino-2-nitro-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil- aminopiperidina-1-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,30-1,44 (2H,m), 1, 50-1,94 (8H,m), 2,20(3H,s), 2,27(6H, s), 2,30-2,43(3H,m), 2,52-2,63(lH,m), 2, 97-3,10 (lH,m), 3,32(3H,s), 3,85-3,97(4H,m), 4, 57-4, 68 (1H, m), 5,20(2H,s), 6, 41-6, 48(2H,m) , 6,52 (1H, s) , 6, 90-6, 93 (1H, τη) , 7,11-7,20 (3H,m), 7,32{lH,s), 7,48-7,59 (6H,m), 7, 69-7, 73(lH,m), 8,29(lH,d,J=7Hz) 32) 2-[2- (Benziloxi) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilamino- piperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,30-1,44 (2H,m) , 1,44-1,60 (2H,m) , 1, 60-1, 95 (6H,m), 2,20 e 2,28(total 9H,s), 2,29-2,41(3H,m), 2,47-2, 64(lH,m) , 2,93-3,09 (lH,m), 3,32(3H,s), 3,79-3,98(4H,m), 4, 57-4,69 (lH,m) , 4,97-5,17 (lH,m), 5, 32 (1H, s) , 6, 39-6, 50 (lH,m) , 6, 60-6, 78 (2H,m) , 6,85-6,90 (lH,m), 7,00-7,12(2H,m), 7,27-7,50(7H,m), 7,56-8,25(2H,m)
Exemplo 3 A uma mistura de 1,55 g de ácido 2-benziloxibenzóico e 1,18 mL de cloreto de oxalilo em 30 mL de dlcloroiuetano adicionou—se, 97
r!~ \ι gota a gota, Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a separação do solvente por evaporação acrescentou-se uma solução de cloreto de ácido residual em 30 mL de diclorometano a uma mistura de 3,28 g de 4-amino-3-metoxi--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazi-na-l-ilcarbonil) -pent-l-il-oxi]-fenil]-benzamida e 1,1 mL de piridina em 50 mL de diclorometano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa saturada de hidrogeno--carbonato de sódio e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o solvente por evaporação e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SÍO2; 85 g, metanol a 2% em diclorometano) para se obter 4,5 g de 4-(2-benziloxi-benzoíl)-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il-carbonil) -pent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida. BMN(CDC13,5) : 1,44-1, 59 (2H,m), 1, 62-1, 90 (4H,m), 2,27(3H,s), 2,28(3H, s), 2, 30-2,43 (6H,m), 3,30(3H,s), 3,32{3H,s), 3,43-3,53 (2H,m), 3,57- -3, 67 (2H,m) , 3, 78-4,03 (2H,m) , 5,30(2H,s), 6,52-6,66 (2H, m), 6,78--6, 96(3H,m) , 7,04 (lH,d, J=9Hz), 7,10 (lH,dd, J-9, 9Hz), 7, 30-7, 49 <6H,m) , 8, 20-8, 28 (lH,m), 8,37 (lH,d, J=9Hz)
Exemplo 4
Preparou-se uma solução de 2,80 g em 4-(2-benziloxibenzoíl)--amino-N-metil-N-[2- (5-etoxicarbonilpent-l-iloxi) -fenilj-benzamida numa mistura de 50 mL de etanol e 10 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Após a separação do etanol por evaporação, ajustou-se para 2 o pH da solução aquosa com ácido clorídrico 1 N e extraiu-se a mistura com clorofórmio (30x2) . Lavou-se a fase orgânica com 40 mL de água e 30 mL de salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para se obter 1,76 g de 4-(2-benziloxibenzoíl)-amino--N-metil-N-[2- (5-carboxilpent-l-iloxi)-fenil]-benzamida com o aspecto de um óleo incolor. 98 ί RMN(CDCl3,ô) : 1,45-1,57 (2H,m) , 1, 66-1,83 (4H,m), 2, 37 (2H, t, J=7,5Hz) , 3, 32 (3H, s) , 3, 78-3, 96 (2H, lr) , 5,17(2H,s), 6,75-6, 82 <2H,m), 6,93- -7, 02 (3H,m), 7,10-7, 22 (5H,m) , 7, 36-7,51(6H,m), 8,28 (1H, d, J=7Hz)
Exemplo 5
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 4. 1) 4—[2— (Carboximetoxi) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- -piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,63 (2H, m) , l,73(2H,m), l,85(2H,m), 2,28(3H,s), 2,35--2,41 (6H,m) , 3,36(3H,s), 3,47(2H,m), 3,61 (2H,m) , 3,91(2H,m), 4,76 (2H,s), 6,72-6, 82 (2H,m), 6, 86-7, 01 (2H,m), 7, 07-7,18 (2H,m), 7,35(2H, d,J=8,5Hz), 7,47(1H,t, J=7Hz), 7, 72(2H,d,J=8,5Hz), 8,25 (1H, d, J=7Hz) 2) 4- (2-Aminobenzoíl) -amino-N-metil-N-[2- (5-carboxipent-l-iloxi) -4--metilfenilj-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 45-1,59 (2H,m) , 1, 64-1, 85 (4H,m) , 2,27(3H,s), 2,38(2H, t, J=7Hz) , 3, 32 (3H,m) , 3, 73-4,00 (2H, m) , 6, 56-6, 76 (4H,m) , 6,93(lH,d, J=9Hz), 7,18-7,48(6H,m) , 7,86(lH,lrs) 3) 4- (2-Metoxibenzoíl) -amino-N-metil-N-[2- (5-carboxipent-l-iloxi)--4-metilfenil]-benzamida RMN (CDC13, δ) : 1,46-1, 62 (2H,m) , 1, 65-1,88 (4H,m), 2,26(3H,s), 2,39 (2H,t,J=7Hz), 3,33(3H, s), 3,73-4,00(2H,m), 4,01(3H,s), 6,54-6, 68 (2H, m) , 6,91(1H, d lr,J=9Hz), 6,99(1H,d,J=9Hz), 7,10(1H,dd,J=9, 9Hz), 7,35(2H,d lr,J=9Hz), 7, 41-7,57 (3H,m), 8,17-8,27(lH,m), 9,84(lH,s lr) 4) 4- (2-Benziloxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- (5-carboxipent--1-iloxi) -fenil]-benzamida RMN(CDC13,8) : 1,43-1, 60 (2H,m) , 1, 62-1,88 (4H,m), 2, 38 (2H, t, J=7 Hz), 3, 28 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3, 76-4,02 (2H,m), 5,28(2H,s), 6, 74-6, 85 (2H, 99
* I η ei— L-l- —ft» ÍÍ ' m), 6,86-6,97(2H, m), 6, 97-7,20 (4H,m), 7,28-7, 50(6H,m), 8,16-8,27 (lH,m), 8,36(1H,d, J=8Hz) 5) 4-[2-[ (3-terc-Butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino- -3-metoxi-N-raetil-N-[2- (5-carboxipent-l-iloxi)-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl.-;,5) : 1,31-1, 96 (17H,m) , 2,00-2, 48 (6H,m) , 3,14-3, 39 (5H,m) , 3, 62-4, 07 (5H,m), 4,10-4, 30 (2H,m) , 4,86(lH,m), 6, 52-6,72 (2H,m), 6,81- -7,16(5H,m), 7,37-7,53(2H,m) , 8,11-8,51(2H,m) 6) 4- (2-Benziloxibenzoil) -amino-2-cloro-N-metil-N-[2- (5-carboxipent--1-iloxi) -fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,50-1, 67 (2H,m) , 1, 68-1,98 (4H,m) , 2,42 (2H, t, J=7Hz) , 3, 34(3H,s), 3,99(2H,t,J=7Hz), 5,16(2H,s), 6,65-6,80(3H,m) , 6,98 (1H,d,J=8Hz) , 7, 02-7,22(5H,m), 7,40-7,61(6H,m), 8,24(lH,m) 7) 4-[2-[terc-Butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino-3- -metoxi-N-metil-N-[4- (5-carboxipent-l-iloxi) -fenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,40(9H,s), 1,45-1,80(8H,m), 2,18-2,27(2H,m) , 2,32-2,40 (2H,m), 3, 25-3, 35 (2H,m) , 3,48(3H,s), 3,80(3H,s), 3, 93 (2H, t, J=6Hz), 4,19-4,28(2H,m), 4,73-4,83 (1H, lr), 6,73-6, 80(3H,m), 6, 93-7,12(6H, m), 7,46 (1H, t, J=*8Hz) , 8,17-8, 27 (lH,m) EM-IPE (m/z): 686 (M+Na) 8) 4—[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-N-[2- (5-carboxipent-l--il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(EMSO-d6,ô) : 1,31-1, 80 (6H,m) , 1, 95-2, 07 (4H,m), 2,22(3H,s), 2,86(2H, t, J=7,5Hz), 3,16(3H,s), 3,70(lH,m), 3,93(lH,m), 4,16(2H,t,J=7,5Hz), 6,65(1H,d,J=7Hz) , 6,78(lH,s), 7,00-7,10(2H,m) , 7,20(1H,d,J-7Hz), 7,23(2H,d,J=8Hz) , 7, 43-7, 62 (4H,m) 9) 4-[2-[3-terc-Butoxicarbonil) -aminoprop-l-il]-oxibenzoil]-aitiino-N- -[2- (5-carboxipent-l-il) oxi-4-metililJ-fenil-N-metilbenzamida 100 RMN (CDCl;.,δ) : 1,36-1, 50 (2H,m) , l,41(9H,s), 1, 50-1, 62 (2H,m), 1,66-1,84 (2H,m), 2,05-2,19(2H,m), 2,25(3H,s), 2,36-2,44 (2H,m) , 3,23-3,41 (2H,m), 3,31(3H,s), 3,77-4,00(2H,m) , 4,16-4,29(2H,m) , 4,88(lH,lr), 6, 53-6, 67 (2H,m) , 6, 98 (2H, d, J=8Hz), 7,08(lH,m), 7,30-7,53<3H,m), 8,11 (lH,m) 10) 4-[ (2-Benziloxi) -benzoíl) ]-amino-N-[2- (3-carboxiprop-l-il) -oxi]--feni1-N-met ilbenzamida RMN(DMSO-d,.,Ô) : 1, 90-2,01 (2H,m) , 2,42 (2H, t, J=7, 5Hz), 3,20(3H,s), 3, 85-4, 02(2H,m), 5,20(2H,s), 6, 85(1H,t,J=7Hz), 6, 98 (1H, d, J=7Hz) , 7,09 (1H, t,J=7Hz), 7,15-7,37(6H,m) , 7,49 (2H,d, J=8Hz) , 7, 62(lH,d,J=7Hz) 11) 4- (2-Iodobenzoíl)-amino-N-[2- (5-carboxipent-l-il)-oxi]-fenil-N--metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 45-1,58 (2H,m), 2, 65-2,75 (2H,m), 2, 75-2,84 (2H,m) , 2,35(2H,t,J=7,5Hz), 3,32(3H,s), 3,82-3,98(2H,m), 6,77-6,86 (2H,m) , 7,04(lH,d,J=7Hz), 7,09-7,21(2H,m), 7,28-7,48(5H,m), 7, 82-7,90(2H,m) 12) 4- (2-Dimetilamino-4-metil) -fenoximetil-N-[2- (5-carboxipent-l-il)--oxi]-f eni 1-N-met ilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 38-1, 52 (2H,m), 1,59-1, 69 (2H,m), 1,72-1,85 (2H,m), 2,23 (3H,s), 2,25(3H,s), 2,30(2H,t,J=7,5Hz), 2,75(6H,s), 3,33(3H,s), 3,11-3, 25 (2H,m), 3, 88-4, 00 (2H,m) , 5,02(2H,s), 6, 56-6, 67 (3H,m) , 6,71 (1H,d,J=7Hz), 6,90-6,99(2H,m), 7,24(2H,d,J=8Hz), 7, 38(2H, d,J=8Hz) 13) 3-Metoxi-4-[2-[l- (terc-butoxicarbonil) -piperidina-4-il]-oxibenzoil]- -amino-N-[7- (5-carboxipent-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida BMN(CDC13,6) : 1, 40-1,57 (2H,m), l,45(9H,s), 1, 60-1, 94 (6H,m), 2,01-2,22 (2H,m), 2,29(3H,s), 2,38(2H,t,J=7,5Hz), 2, 97-3,20(2H,m), 3,33(3H, s), 3, 41 (2H, t, J=7, 5Hz), 3,71(3H,s), 3,78-4, 00 (2H,m), 4,67{lH,m), 6,60--6, 65 (2H,m), 6, 87-7,12 (5H,m), 7, 44 (1H, t, J=7Hz) , 8,20 (1H,d, J=7Hz) , 8,40 (lH,d,J=7Hz) 101 u 14) 3-Metoxi-4-[2-[3- (terc-butoxicarbonil) -amino-l-metilprop-l-il]- -oxibenzoil]-amino-N-[2- (5-carboxipent-l-il) -oxi-4-metil]-fcnil-N--metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,40(9H, s) , 1,42(3H, d,J=7,5Hz), 1, 43-1,96(8H,m), 2,25 (3H,s), 2, 33-2,42(2H, m) , 3, 11-3, 33(2H,m), 3,33(3H,s), 3,65-3,97 (5H,m), 4,70 (lH,m) , 6, 53-6, 70 (2H, m) , 6,79-7,13(4H,m>, 7,44(111,t, J=7Hz), 8,23(1H, m), 8,39(lH,m) 15) 4—[2—[3— (terc-butoxicarbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N-[2- (3-carboxipirid-6-il) -metoxi-4-metilfenil]-N-metil-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,40 (9H, s) , 2, 05-2,16 (2H,m) , 2,27(3H,s), 3,28(2H,lr), 3,42(3H,lr), 3,58(3H,lr), 3, 86-4,00(2H,m), 4,10-4,25(2H,m), 4,95(1H, lr), 5,16(1H,lr), 6, 62(3H,lr) , 6, 86-7,18(4H,ro) , 7,41(3H,lr), 8,14 (1H, lr), 8, 33 (1H, lr), 9,17(lH,lr) 16) 4-[2- (E) - (2-Carboxieteno-l-il) -benzollamino-3-metoxi-N-metil-N--[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida RMN(CDC13/δ) : 1,50-2, 00 (6H,m), 2, 27-2, 52 (10H,m), 2,60-2,81 (2H, m), 3, 31 (3H, s), 3, 43-3, 66 (2H,m) , 3, 83-4,22 (7H,iti), 5,60(lH,m), 6,57(1H, m), 6, 65-6,76(4H,m), 7, 01-7,12 (2H,m) , 7,21(1H,d,J=7Hz), 7,42-7,60 (3H,m), 7,85(lH,m) 17) 4—[2— (3-Carboxiprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N--[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-bcnzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,44-1,57 (2H,m) , 1, 64-1, 75 (2H,m), 1,75-1,87 (2H,m) , 2,20 (3H,s), 2,34(3H,s), 2, 35-2,50(6H,m) , 2,61-2,74(2H,m) , 3,30(3H,s), 3,33-3,46(2H,m), 3,49-3,69 (4H,m), 3,75(3H,s), 3,90-4,02(2H,m), 4,17-—4,27(2H,m), 6, 56-6, 72(2H,m) , 6, 83-6,92(2H,m) , 6,93-7,00(2H,m), 102 !1
7,07 (lH,t,J=7Hz), 7,43 (1H, t, J=7Hz) , 7, 43(1H,t,J=7Hz), 8,20(lH,d, J=7Hz), 8,40 (1H,d, J=7Hz) 18) 4 — [2 — (Carboximetoxi) -benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDCli, δ) : 1,51-1, VZ (6H,m) , 2,02(311,3), 2,30(3H,s), 7,32(2H,t, J=5Hz), 2, 43-2, 68(4H,m), 3,33(3H,s), 3, 40-3,55(4H,m), 3,72(3H,s), 3,75-4, 07(2H,m), 4,73(2H,s), 6, 57-6, 68 (2H,m), 6, 81-7,10 (6H,m) , 7,35--7,45 (lH,m) , 8,18(1H,d,J=7Hz), 8, 32(1H,d,J=8Hz)
Exemplo 6
Preparou-se uma mistura de 470 mg de 4—[2—[3— (ftalimido) -prop--l-il]-oxi]-benzoilamino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida e 158 mg de hidrato de hidra-zina em 5 mL de etanol agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas e filtrou-se através de uma camada de Celite. Evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna através de gel de sílica. Efectuou-se a eluição da coluna com uma mistura de clorofórmio, metanol e amoníaco aquoso (10:1:0,1). Evaporou-se as fracções pretendidas para se obter 256 mg de 4-[2-[(3-aminoprop--1-il) -oxi]-benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5 (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida com o aspecto de uma substância amorfa incolor. RMN(CDCl3,ô) : 1, 56 (2H,m) , l,74(2H,m), 1, 87 (2H,m) , 2,09(2H,m), 2,29 (3H,s), 2,34-2,43(6H,m), 2,97(2H, t, J=7,5Hz), 3,33(3H,s), 3,50(2H,m), 3, 65(2H,m), 3,96(2H,m), 4,30(2H,t,J=7,5Hz), 6,73-6,83(2H,m), 6,95- -7, 03(2H,m), 7,77-7,16(2H,m), 7, 34(2H,d,J=8,5Hz), 7,42-7,50(3H,m), 8,22(1H,d,J=7Hz)
Exemplo 7
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 6. 103 3 ν U ^ 1) 4—[2—[ (3-Aminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl-amino-N-metil-N-[2-[3- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonil-aminoprop-l-iloxi]-fenil]benzamida RMN (CDCl.,, δ) : 2,00(2H,m), 2,10(2H,m), 2,27(3H,s), 2,34-2,39 (4H,m) , 2,98(2H, t, J=7,5Hz), 3,35(3H,s), 3, 35-3, 61 (6H,m) , 3,98(2H,m), 4,30 <2H,t,J-7,SHz), 6,80-6,91 (2H,m), 7,02(2H,d,J=7Hz), 7, 07-7,21(3H,m) , 7, 33-7, 51(5H,m), 8,22(lH,d, J=7Hz) 2) 4-[2-[ (3-Aminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]-aiciino-3-metoxi-N-nietil-N- -[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida RMN(CDC13,6) : 1,53 (2H,m) , l,70(2H,m), l,84(2H,m), 2,07(2H,m), 2,26 (3H,S), 2,28 (3H,s) , 2,31-2, 40(6H,m), 2,90(2H,t,J=7,5Hz), 3,32(3H,s), 3,49(2H,m), 3,60(2H,m), 3,89(3H,s), 3, 82-3,99 (2H,m) , 4,28(2H,t, J=7,5Hz) , 6, 54-6, 64 (2H,m) , 6, 82-6, 94 (2H,m) , 7, 00-7,11(3H,m) , 7,45 (lH,m), 8,20 (lH,m) , 8,39(lH,m) 3) (R) -4-[2-[ (4-Aminobut-2-il) -oxi]-benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,3) : 1,42 e l,45(total 3H,s), 1,50-1,89(8H,m), 2,02-2,12 (lH,m), 2,29 (3H,s) , 2,31(3H,s), 2,33-2,42(6H,m), 2,84-2,90 (2H,m), 3, 33 (3H, s) , 3, 46-3, 52 (2H, m) , 3, 60-3, 67 (2H,m) , 3,80(3H,s), 3,87-4,00 (2H,m), 4,78-4,87 (lH,m) , 6, 58 (1H, d, J=7Hz) , 6,65(lH,s), 6,82-6,92 (2H,m), 7,03-7,10(3H,m) , 7,45(1H,t,J=8Hz), 8,21(lH,dd,J=l, 8Hz) , 8,40(1H,d,J=7Hz) EM-IPE (m/z): 674 (M+H) 4) (R) -4-[2-[ (4-Aminobut-2-il) -oxi] -benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il)-carbonil-pent-l--iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,43 e 1,45 (total 3H, s), 1, 46-1, 91 (12H,m), 2,02-2,12 (lH,m), 2,29(9H,s), 2,30-2,41(4H,m), 2, 52-2,63(lH,m), 2,87 (2H,t, 104 ',Η
V 3,87-3,98 (4H,m) , 6, 64 (1H, s), 6,83- 8, 23 (1H, d, J=9Hz), J=8Hz) , 2,97-3, 07 (ΙΗ,ιη) , 3,35(3H,s), 3,80{3H,s), 4, by-4,68 (lH,m), 4,79-4,00(lH,m), 6,59(lH,d,J=RHz), -6,93(2H,m) , 7,05-7,10(3H,m), 7,45 (1H,t,J=8Hz), 8, 42(1H,d,J=8Hz) EM-IPE (m/z): 702 (M+H) 5) (S) -4-[2-[ (4-Aminobut-2-.il) -oxi]-benzoil]-amino-3-metoxi-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil-pent-1--iloxi]-fenil]benzamida RMN(CDC13,5) : 1,43 e 1,45 (total 3H,s), 1,46-1,92 (12H,m) , 2,02-2,13 (lH,m), 2,28 (9H,s), 2,30-2,40(4H,m), 2,52-2,63(lH,m), 2,86(2H,t, J=8Hz), 2,97-3,07(lH,m), 3,35(3H,s), 3,81(3H,s), 3,87-3,98(4H,m), 4, 60-4, 68 (lH,m), 4, 79-4,89 (lH,m), 6,59(lH,d, J=8Hz), 6,54(lH,s), 6,83- -6, 93(2H,m) , 7,05-7,10(3H,m) , 7,46 (1H, t,J=8Hz), 8,23 (1H, d,J=9Hz), 8,43(lH,d,J=8Hz) EM-IPE (m/z): 702 (M+H) 6) 4—[2—[ (4-Aminobut-l-il) -oxibenzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,47-1,74(8H,m) , 1,77-1, 88(2H,m), 1,95-2,06(2H,m), 2,27 (3H,s), 2,31-2,40(4H,m), 2, 78 (2H, t,J=7, 5Hz), 3,32(3H,s), 3,45--3,50(2H,m), 3, 58-3, 65(2H, m), 3, 84-3,98(2H,m) , 4,20(2H, t,J=7,5Hz), 6,72-6, 80 (2H,m) , 6, 93-7, 00 (2H,m) , 7, 04-7,14 (2H,m) , 7,30(2H,d, J=8Hz), 7,40-7,48(3H,m), 8,19(1H,d,J=7Hz) 7) 4—[2—[ (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-N-[2-[5-etoxicarbonil-pent-l-il) -oxi-4-metil]-f enil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13,S) : 1,24(3H,t, J=7, 5Hz), 1,44-1,56(2H,m), 1, 63-1,87(6H,m), 2, 06-2,16 (2H,m), 2,28(3H,s), 2, 33 (2H, t, J=7, 5Hz), 2, 97 (2H, t, J=7,5Hz) , 3,30(3H,s), 3,82-3,96(2H,m), 4,11 (2H,q,J=7, 5Hz) , 4, 30(2H, t,J=7,5Hz), 6,54-6,60(2H,m), 6, 83(1H,d,J=7Hz), 7,00(1H,d,J=7Hz), 7,09(lH,t, J-7HZ), 7, 30 (2H, d, .T=8Hz) , 7,41-7,48(3H,m), 8, 20 (1H, d, J=7Hz) 105
j-' U 8) 4—[2—[ (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-N-metil-N-[2-[3- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilprop-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2, 03-2,17 (2H,m) , 2,29(3H,s), 2, 33-2, 42 (2H,m), 2,53<2H, t, J=7,5Hz) , 2,96{2H,t, J=7,5Hz), 3,38(3H,s), 3, 46-3, 53 (2H,m), 3,59--3,68(2H, m) , 3,92-4,08(2H,m), 4,28(2H,t,J=7,5Hz), 6, 77-6, 83(2H,m), 6,98-7,18(4H,ra), 7,31(2H,d,J=8Hz), 7,43-7,50(3H,m), 8,20(1H,d,J=7Hz) 9) 4 —[2—[ (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-N-metil-N-[4-metil-2- -[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi]-fenilbenzamida FMN(CDC13,5) : 2, 02-2,14 (2H,m) , 2,37(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 32-2, 51 (4H, m) , 2, 94(2H,t,J=7,5Hz), 3,35(3H,s), 3, 41-3, 57(2H, m) , 3,67-3,86 (2H,m), 4,30(2H,t,J=7,5Hz), 4,96(1H, d,J=14Hz), 5, 08(1H,d,J=14Hz), 6, 63-6, 71 (2H,m), 6, 95-7, 02 (2H,m), 7,11 (1H, t, J=7Hz), 7,31 (2H,d, J=8Hz), 7, 36-7, 50 (7H,m) ,8,22 (lH,d, J=7Hz) 10) 4—[2—[ (4-Amino-l-butino-l-il) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,8) : 1,42-1,90(10H,m), 2,28(3H,s), 2,32-2,41 (6H,m) , 3,37 (3H,s), 3,46-3, 51 (2H,m), 3, 59-3, 67 (2H,m), 3, 82-4, 02 (2H,m), 6,73-6,82 (2H,m), 7,00(1H,d,J=7Hz) , 7,08-7,20(2H,m), 7, 35-7,64(5H,m), 7,81- -7,88 (2H,m) 11) 4-[2-[ (4-Aminobut-l-il) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil-piperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida EM-IPE (m/z) : 614 (M+l) 12) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4--metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxil~fenil-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 2,01-2,11 (2H,m), 2,28{3H,s), 2,31(3H,s), 2,33-2,51 (4H, m), 2,90(2H,t,J=7,5Hz) , 3,39(3H,s), 3, 40-3, 52(2H,m) , 3,61-3,86(2H, m), 3, 67 (3H, S), 4,79 (2H, t, J-7, 5Hz) , 4, 90 (1H, d, .7=14Hz) , 5,08(lH,d, 106 I i
J=14Hz), 6, 61-6,70 (2H,m) , 7, 86(1H,d,J=7Hz), 6, 94-7,10(4H,m) , 7,31- -7,46(5H,ra) , 8, 20 (1H, d,J= /Hz), 8, 37(1H,d,J=7Hz) 13) 3-Metoxi-4-[2-[ (3-aminoprop-l-il) -oxi]-fenilmetil]-amino-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]--ft:ni lbenzamida RMN(CDC13,6) : 1,45-1,54 (2H,m), 1, 62-1, 71 (2H,m), 1, 76-1,85 í2H,m), 1,87--2, 00(2H,m), 2,27 (3H, s), 2,30(3H,s), 2,31-2,40(4H,m), 2,90(2H,t, J=7,5Hz), 3,28(3H, s), 3, 45-3, 50 (2H,m), 3,57-3,64(211,111), 3, 61(3H, s), 3,80-3, 97(2H,m), 4,07 (2H,t,J=7,5Hz), 4,27(2H,s), 4,70(lH,lr), 6,37 (lH,d, J=7Hz) , 6, 59 (1H, d, J=7Hz) , 6,62(lH,s), 6,78(lH,s), 6,82-6,90 (4H,m), 7, 16-7,71 (2H,m) 14) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- -[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-oxi]-fenilet-l-il]-fenilbenzamida RMN(CDC13,ô) : 2, 00-2,11 (2H,m) , 2,29(3H,s), 2,32-2, 50 (4H,m), 2,61-2,93 (6H,m), 3, 32(3H,s), 3,35-3,89(2H,m) , 3,59-3, 81 (2H,m) , 3,71(3H,s), 4,22-4,32 (2H,m) , 6, 83 (1H, d, J=7Hz), 6, 94-7, 33 (llH,m), 7,43(lH,t, J=7HZ), 8, 20(1H, d,J=7Hz), 8,39(1H,d,J=7Hz) 15) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -tiobenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4--raetil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida EM-IPE (m/z) : 676 (M+l) 16) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -sulfonilbenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]--fenilbenzamida EM-IPE (m/z): 724 (M+l) 17) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-[2-[4- (4--dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi-4-metil]-fenil--N-met ilbenzamida EM-IPE (m/z): 708 (M+l) 107 V r
Lc. 18) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- -[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilmetoxiprop-l-il]-oxi]-fenil-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,00-2,14 (4H,m), 2,23(3H,s), 2, 29-2,38 (4H,m) , 2,88 (2H,t,J=7,5Hz) , 3,35(3H,s), 3,37-3,45(2H,m), 3,54-3,61(2H,m) , 3,66- -3,76(2H,m), 3,77(3H,s), 3,94-4,17(4H,m), 4,30(2H,t,J=7,5Hz), 6,75- -7,18(8H,m), 7,45(1H,t,J=7Hz) , 8,20(1H,d,J=7Hz), 8,42 (lH,d, J=7Hz) 19) 4—[2— (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-[2-[ (E) -5- - (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4-metil]--fenil-N-metilbenzamida EM-IPE (m/z): 686 (M+l) 20) 3-Metoxi-4-[2-[3- (terc-butoxicarbonil) -aminoprop-l-il]-oxibenzoil]- -amino-N-[2- (4-aminobut-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,41 (9H, s), 1, 50-1, 67(2H,m), 1,77-1,89 (2H,m), 2,06-2,21 (2H,m), 2,27(3H,s), 2,80(2H,t,J=7,5Hz), 3,23-3,36(2H,m), 3,36(3H,s), 3, 80(3H,s), 3, 84-4,03(2H,m), 4,26(2H,t,J=7,5Hz), 6, 57-6,68 (2H,m) , 6,83-7,15(5H,m), 7,45(1H,t,J=7Hz), 8,21(lH,d, J=7Hz), 8, 40(lH,d,J=7Hz) 21) 4-[2- (3-Amino-l-metilprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N--(2-benziloxi-4-metil)-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,41 (3H,d, J=7,5Hz) , 1, 70-1, 83 (lH,m) , 1, 96-2,10 (lH,m) , 2,26 (3H, s), 2, 80-2, 89 (2H,m), 3,37(3H,s), 3,62(3H,s), 4,82(lH,m), 4,89(1H,d,J=14Hz), 5, 07(1H,d,J=14Hz), 6, 63-6,72 (2H, m) , 7,86(1H, d, J=7Hz), 6,98 (1H, d, J=7Hz), 7,02-7,11 (3H,m), 7,28-7,49 (6H,m), 8,22(1H, d, J=7Hz), 8,37(1H, d,J=7Hz) 22) 4-[2-(Auiinobut-1-il)-oxibenzoil]-amino 3 metoxi-N-metil-N-[4--metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,46-2,03 (10H,m), 2,24(3H,s), 2,28(3H,s), 2,31-2,40 (6H,m), 2, 73 (2H, t, J=7, 5Hz), 3,31(3H,S), 3, 44-3, 50 (2H,m) , 3,59-3,65 108
I V
V (2H,m), 3, 77(3H,s), 3,83-4,00(2H,m), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz) , 6,58(lH,d, J=7Hz), 7,61(1H,s), 6, 85(1H,d,J=7Hz), 6, 90 (1H,d,J=/Hz) , 6,87-7,10 (3H,m) , 7,45(1H,t,J=7Hz), 8, 21(1H,d,J=7Hz), 8,40(1H,d,J=7Hz) 23) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxi-3-metilbenzoil]-amino-3-metoxi-N--melil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4- -metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,49-1, 91 (6H,m), 1, 96-2, 07 (2H,m), 2,27(3H,s), 2,30(3H, s), 2,35(3H,s), 2, 32-2, 40(6H,m) , 2,95(2H,t,J=5Hz) , 3,32(3H,s), 3,46--3,53(2H,m), 3, 60-3, 67(2H,m) , 3,81(3H,s), 3, 85-4,02(4H,m) , 6,56- -6,66(2H,m), 6, 82-7,18(4H, m) , 7, 33(1H,d,J=8Hz) , 7, 80(1H, d,J=7Hz), 8,36(1H, d,J=7Hz) 24) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxi-4-metilbenzoil]-amino-3-metoxi-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-ilcarbonil) -pent-l-iloxi]-4-metil-fenil]-benzamida RMN(CDCl3/8) : 1,46-1,90 (6H,m) , 2,13-2,25 (2H,m), 2,26(3H,s), 2,28 (3H,s), 2,30-2,58(6H,m), 2,37(3H,s), 2,99 (2H,t,J=5Hz) , 3,30(3H,s), 3, 49 (3H,s), 3, 49(2H,t,J=5Hz), 3,61(2H,t,J=5Hz) , 3,79 (3H,s), 3,83- -3,92(2H,m) , 4,28(2H, t, J=5Hz), 6, 56-6,65(2H,m) , 6, 80-6, 93(4H,m), 7,00(1H, s) , 8,02(1H,d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz) 25) 4-[2- (3-Aminoprop-1 -i 1) -oxi-5-metilbenzoíl]-airiino-3-metoxi-N-metil-—N—[2—[5— (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metil-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,49-1, 90 (6H,m) , 1,98-2,20 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,29 (3H,s), 2, 31(3H,s), 2, 31-2,42 (4H,m) , 2,95(2H,t,J=5Hz) , 3,31(3H,s), 3, 50 (2H,t,J=4Hz), 3, 62(2H,t, J=4Hz), 3,79(3H,s), 3, 80-4, 00(2H,m), 4,25 (2H, t, J=5Hz), 6, 57-6, 68 (2H,m) , 6, 82-7,04(4H,m) , 7,24 (lH,d, J=8Hz) , 7,95(1H,s), 8,39(1H, d,J=8Hz) 26) 4—[2 — (3-Aminoprop-l-il) -oxi-4-clorobenzoil]-amino-3-metoxi-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) - carboni lpent-1 - il]-oxi-4 -me til-fenilj-benzamida 109
RMN(CDCl3,ô) : 1,48-1, 60(2H,m) , 1,62-1,90 (2H,ra), 2,10 (2H, t, J=6 Hz), 2, 27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2, 30-2, 41 (4H,m), 2, 93 (2H, t, J=5Hz), 3,31(3H,a), 3,45-3,53(2H,m), 3,58-3, 66(2H,m), 3,78(3H,s), 3, 82-4,01(2H,m), 4,29 (2H,t, J=5Hz), 6,55-6, 68 (2H,m) , 6, 80-6, 91 (2H,m), 6, 99-7,10 (4H,m) , 8, 13(1H,d,J=8Hz), 8, 36(1H, d,J=8Hz) 27) 4—[2 — (3-Aminoprop-l-il) -oxi-4-metoxibenzoil]-amino-3-metoxi-N- -metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4--met i 1 f eni l]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,47-1, 89 (6H,m), 2,04-2,15(2H,m), 2,28{3H,s), 2,30(3H, s), 2,31-2,42(6H, m) , 2, 93(2H,t,J=5Hz) , 3,31(3H,s), 3, 44-3,52 (2H, m), 3, 57-3, 65 (2H,m), 3,79(3H,s), 3,83(3H,s), 3, 83-4, 00 (2H, m) , 4,26 (2H,t, J=5Hz) , 7, 50-7, 68 (4H,m) , 6, 82-6, 95 (2H,m) , 7,03(3H,s), 8,16 (1H, d, J=8Hz) , 8,38(lH,d,J=8Hz)
Exemplo 8
Preparou-se uma mistura de 1,76 g de 4-(2-benziloxi-benzoil)--amino-N-metil-N-[2— (5-carboxipent-l-iloxi)-fenilj-benzamida, 714 mg de cloridrato de N-etil-N’- (3-dimetil-aminopropil) -carbodiimida, 311 mg de N-metilpiperazina e 504 mg de 1-hidroxi-benzotriazol em 20 mL de N,N-dimetilformamida, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas e diluiu-se a mistura com 40 mL de acetato de etilo. Lavou-se a solução sucessivamente com 40 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, 40 mL de água e 40 mL de salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para se obter 1,98 g de 4-(2-benziloxibenzoíl)-amino-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida com o aspecto de um óleo incolor. RMN(CDC13,Ô) : 1,46-1,58 (2H,m), 1, 64-1,88 (4H,m), 2,30(3H,s), 2,32-2,41 (6H,m), 3, 32 (3H, s), 3,49(2H,m), 3,62(2H,m), 3, 81-4,00 (2H, lr) , 5,20 (2H,s), 6, 73-6, 82 (2H,m) , 6, 94-7, 00 (3H,m), 7, 08-7, 20 (5H,m), 7,40-7,53 (6H,m), 8,28 (1H,d,J=7Hz) 110
Exemplo 9
De um modo semelhante ao do Exemplo 8, obteve se o composto a seguir indicado, utilizando como composto inicial 4—[2—(carboxi-metcxi) -benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbo-nilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida. 4-[2—[ (4-Metilpiperazina-l-il) -carbonilmetoxi) -benzoil]-amino-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida EM-IPE: 699 (M+l)
Exemplo 10
Preparou-se uma solução de 1,90 g de 4-(2-benziloxibenzoil)--amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]--fenilj-benzamida em 30 mL de metanol, hidrogenou-se à pressão atmosférica em presença de 400 mg de hidróxido de paládio durante 6 horas e separou-se o catalisador por filtração. Evaporou-se o filtrado para se obter 1,60 g de 4- (2-hidroxibenzoil) -amino-N-metil-N-[2--[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida com o aspecto de uma substância amorfa incolor. RMN(CDC13,ô) : 1,51 (2H,m) , l,66(2H,m), l,79(2H,m), 2,30(2H,m), 2,63 (3H,s), 2,82-2,95 (4H,m) , 3,33(3H,s), 3,72(2H,m), 3,86(2H,m), 3,99 (2H,m), 6, 78-6, 93 (3H,m) , 7,05(2H,m), 7,17 (1H, t, J=7Hz), 7,27(2H,d, J=8,5Hz), 7,40(lH,t,J=7Hz), 7, 53(2H, d, J=8,5Hz), 7,91(lH,m), 9,21 (1H,lr)
Exemplo 11
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 10. 1) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-N-metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l- -il) -carbonil-aminoprop-l-iloxi]-f enll]-benzcuuida L-c. RMN(CDCl3,ô) : 2,00(2H,m), 2,71(3H,s), 2, 90-3, 09 (4H, m) , 3,33(3H,s), 3,50-3,80(6H,m), 3,97(2H,m), 6,76-7,03(5H,m), 7,11-7,22(2H,m) , 7,29- -7,44(3H,m) , 7, 45-7,54(2H,m), 7,88(lH,m) 2) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpi- perazina-l-il-carbonil) -pent-l-iloxiJ-4-metilfenilJ-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,46-1, 62 (2H,m), 1, 65-1, 90 (4H,m), 2,29(3H,s), 2,30-2,43 (2H,m), 2,82 (3H,s), 2,88-3,30(4H,m), 3,31(3H,s), 3,48(3H,s), 3,79 (3H,s), 3,77-4,07(6H,m), 6,58-6,69(2H,m), 6,84-7,08(5H,m), 7,43 (1H,dd,J=9,9Hz), 7,52(1H,d, J=9Hz), 8, 20(1H, d, J=9Hz), 8,82(lH,lrs) 3) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzainida RMN(CDCl3,ô) : 1,47-1, 63 (2H,m), 1, 64-1, 90 (4H,m), 2,38(2H, t,J=7 Hz), 2, 78(3H, s), 2,90-3,31(4H,m), 3,33(3H,s), 3,77(3H,s), 3,80-4,07 (6H,m) , 6,77-7,11 (7H,m) , 7,12-7,23 (lH,m), 7, 37-7, 58 (2H,m), 8,21 (1H, d, J=9Hz), 8,79 (1H, s) 4) 2-Cloro-4-[2- (hidroxi) -benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil-piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 38-1, 98 (6H,m), 2,21-2, 46 (2H,m), 2,73(3H,s lr), 2,92--3,25 (4H, m) , 3,36(3H,s), 3, 70-4,20 (6H,m) , 6,67-6,82 (2H, m) , 6,82--7,08(4H,m), 7,08-7,20(2H,m) , 7,21-7,50(2H,m), 7,70(lH,s lr) , 7,92 (1H,d lr,J=8Hz), 9,48(lH,s) 5) 4- (3-Hidroxibenzoíl) -ainino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4- -dimet i laminopiper idina-1 - i 1) -carboni lpent- 1-i loxi]- f eni l]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,34-1,58(4H,m), 1, 64-1,97(6H,m), 2,28(3H,s), 2,32 (6H,s), 2,33-2,38(3H,m), 2,51-2,61(lH,m), 2,97-3,06(lH,m) , 3,34 (3H,s), 3,78-3,81(3H,lr s), 3, 85-3, 97(3H,m), 4,60-4,69(lH,m), 6,58- -6,65(2H,m), 6,84-7,06(4H,m), 7,38-7,60(3H,m) , 8,17-8,23(lH,m) EM-IPE (m/z): 631 (M+H) 112
6) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-N-[2- (5-etoxi-carbonil-pent-l-il) -oxi--4-metil]-fenil-N-metilbenzaiaida RMN(CDC13,6) : 1,23 (3H, t, J=7,5Hz), 1,41-1,53 (2H,m) , 1, 62-1, 84 (4H,m), 2,27 (3H,s), 2,32(2H, t, J=7,5Hz), 3,31(3H,s), 3,78-3,97(2H,m), 4,13 (2H,q,J=7,5Hz) , 6,56-6, 61(2H,m), 6, 84-6,91(2H,m) , 7, 02(1H,d,J=7Hz), 7, 28-7, 45(4H,m), 7, 62 (1H, d, J=7Hz) , 8,47(lH,s) 7) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-N-metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l- -il) -carbonilprop-l-il)]-oxi-4-metil]-fenilbenzamida RMN(CDC13,5) : 2,00 (2H,m) , 2,71(3H,s), 2, 90-3, 09 (4H,m) , 3,33(3H,s), 3, 50-3, 80(6H,m), 3,97(2H,m), 6, 76-7, 03(5H,m), 7,11-7,22(2H,m), 7,29- -7,44(3H,m), 7,45-7, 54 (2H, m) , 7,88(lH,m) 8) 4- (2-Hidroxi) -benzoílamino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[4- (4-metil-piperazina-l-il) -carbonil]-fenilte-l-il]-fenilbenzamida EM-IPE (m/z): 607 (M+l) 9) 4- (2-Hidroxi-3-metilbenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,50-1,90 (6H,m) , 2,27(6H,s), 2,28(3H,s), 2,33-2,40 (4H,m), 2,70-2,78(2H,m), 3,30(3H,s), 3,80(3H,s), 3,85-4,10(6H,m), 6,59-6,65(2H,m), 6, 77-6,97(6H, m) , 8,19(1H,d,J=8Hz) , 8,70(lH,lr s) 10) 4- (2-Hidroxi-4-metilbenzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,49-1,91 (6H,m) , 2,24(3H,s), 2,29(3H,s), 2,32(3H,s), 2,30-2,42(6H,m), 3,32(3H,s), 3,49(2H, t,J=5Hz), 3,63(2H,L, J=5Hz), 3,80 (3H,s), 3, 88-4, 01 (2H,m), 6, 68-6, 65 (2H,m), 6,80(lH,s), 6,84(lH,d, J=8Hz), 6,93(1H,d, J=7Hz), 7,03(lH,s), 7,37(1H,d,J=7Hz), 8,19(lH,d, J=8Hz), 8,71(1H,lr) 113 7^· ^
V 11) 4- (2-Hidroxi-4-metilbenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4--metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3/ô) : 1, 50-1,91 (10H,m), 2,28(3H,s), 2,34(3H,s), 2,35(3H,s), 2, 30-2, 41 (6H, m) , 2,80(2H,lr), 3,31(3H,s), 3/80(3H,s), 3,81-4,09 (4H,m) , 6, 60-6, 68(2H,m) , 6,84-7,02(4H,ro), 7,20-7,30(2H,m), 8,20 (1H,lr), 8,37(1H,lr) 12) 4- (2-Hidroxi-4-clorobenzoíl) -araino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzaiaida RMN (CDC13, δ) :1,46-1, 89 (6H,m), 2,23-2, 45 (6H,m), 2,27(3H,s), 2,32(3H,s), 3, 30 (3H, s) , 3, 44-3, 68 (4H,m), 3,80(3H,s), 3, 80-3, 99 (2H,m), 6,53-6,65 (2H,m), 6,72-7, 03(5H,m), 7,41(1H,d,J=8Hz), 8,12(1H,d,J=8Hz), 8,74 (1H,lr) 13) 4- (2-Hidroxi-4-metoxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N-xnetil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-ilcarbonil) -pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,6) : 1,48-1, 60 (2H,m), 1, 63-1, 84 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,37(2H, t,J=5Hz), 2,25-2,40(6H,m), 2,79(3H,s), 3,30(3H,s), 3,79(3H,s), 3, 82(3H,s), 3, 90-4,01(2H,m), 6, 44-6, 50(2H,m), 6,60-6,66(2H,ra), 6,88- -6,97(3H,m), 7, 41(1H,d,J=8Hz), 8,18(1H,d,J=8Hz), 8,40(lH,lr) 14) 4- (2-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil- aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,22-1,45 (2H,m), 1,45-1, 58 (2H,m) , 1, 62-1, 78 (2H,m) , 1,80-1,96(4H,m), 2,30(6H,s), 2,30-2,40(3H,m), 2,50-2,62(lH,m), 2,97- -2, 37 (lH,m) , 3,37(3H,s), 3,78 (3H,s), 3, 82-4,02 (4H,m), 4,57-4,68 (lH,m), 6, 77-7, 02 (8H,m), 7,10-7,20 (lH,m) , 7, 37-7,45 (lH,m) , 7,46- -7,62(lH,m) , 8,20(lH,lr) 15) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-3-cloro-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil--aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metllfenil]-benzamida 114
KMN(CDC13,6) : 1,30-2,08 (10H,m), 2,20-2, 60 (13H,m), 2, 89-3, 05 (lH,m), 3, 30 (3H, s) , 3, 82-4,02 (4H,m), 4,62-4,79(1H,m) , 6,62(2H,s), 6,73-7,02 (4H,m), 7,28-7,57(3H,m), 7,99(1H,d,J=7Hz), 8,42 (1H, d, J=7Hz) 16) 3-Etoxi-4- (2-hidroxibenzoíl) -amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpipe- razina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC1.:,6) : 1,40 (3H, t, J=6Hz) , 1,47-1, 57 (2H,m) , 1,65-1,72 (2H, m) , 1,78-1,88 (2H,m) , 2,27(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 31-2,42(7H,m) , 3,30(3H, s), 3,48-3,50(2H,m), 3,52-3, 65(2H,m), 3,82-4,02 (4H,m), 6,58-6, 61(2H,m), 6, 82-6, 94 (3H,m), 6, 98-7, 02 (2H,m), 7, 40-7, 47 (2H,m), 8, 20 (1H, d, J=7Hz) , 8,83(1H,S) 17) 3-Hidroxi-4- (2-hidroxibenzoíl) -aiuino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-raetilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 62 (2H, lr), l,75(2H,lr), l,85(2H,lr), 2,27(3H,s), 2,30 (3H,s), 2,42 (7H,br), 3,30(3H,s), 3,53(2H,lr), 3,68(3H,lr), 3,90(1H, lr), 6, 52 (1H, s) , 6, 63-6, 73 (2H,m), 6,87 (1H, t, J=7Hz), 6,97(lH,d, J=7Hz), 7,08(lH,d,J=7Hz) , 7,15(lH,s), 7, 38(1H,t,J=7Hz) , 7,58(1H, d,J=7Hz), 7,98(lH,br), 9,02(1H,lr) 18) 2- (2-Hidroxibenzoí 1) -amino-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopipe- ridina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-5-piridinacarboxaniida RMN(CDC13/ô) : 1,32-2,15(10H,m), 2,29-2, 42(12H,m), 2,47-2, 62(lH,m), 2,95-3,09(lH,m) , 3,32(3H,s), 3,75-4,10(4H,m) , 4,58-4,77(2H,m), 6,33--8,47(15H,m) 19) 4- (4 Ilidroxibonzoíl) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil- aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13/Ô) : 1,38-1,55(4H,m), 1,62-1,72(2H,m) , 1,72-1,83(2H,m), 1,83-1,97(2H,m), 2,27(3H,s), 2,32-2,37(8H,m) , 2,43-2,60(2H,m), 2,93- -3,05(lH,m), 3,31(3H,s), 3,70(3H,s), 3, 78-3, 95 (4H,m), 4,60-4,70 (1 H, 115
I
I j- U t m), 6,57-6, 60 (2H,m), 6, 80-6, 97 (5H,m), 7,67 (2H,d, J=7Hz) , 8,22(lH,d, J=7Hz), 0,40(1H,s) 20) 4- (4-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCI3,δ) : 1, 47-1, 58(2H,m), 1, G7 1,75(2H,m), 1,75-1,87(2H,m), 2,27(3H,s), 2,32 (3H,s), 2,38-2,48 (7H,m) , 3,35(3H,s), 3,48-3,53(2H, m), 3, 60-3,70 (2H,m), 3,70{3H,s), 3,80-3,90(lH,m), 3,90-4,00(lH,m), 3, 58-3, 60(2H, m) , 6,82-6,97(5H,m), 7,68(2H,d,J=7Hz), 8,24(1H,d,J=7Hz), 8,40 (1H, s)
Exemplo 12 A uma solução de 400 mg de 4-(2-hidroxibenzoil)-amino-N-metil--N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida em 15 mL de N, N-dimetilformamida adicionou-se 99 mg de carbonato de potássio e 192 mg de N-(3-bromopropil)-ftalimida e agitou-se a mistura a 60°C durante 4 horas. Verteu-se a mistura sobre 30 mL de água e extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (20 mLx 2) . Lavou-se a fase orgânica com 20 mL de água e 20 mL de salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para se obter 484 mg de 4—[2—[3— (ftalimido) -prop-l-il]-oxi]-benzilamino-N-metil--N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-ben-zamida com o aspecto de uma substância amorfa incolor. RMN(CDCl3,ô) : 1,56 (2H,m) , 1, 63-1,76 (4H,m) , l,86(2H,m), 2,30(3H,s), 2,32-2,41(6H,m), 3,35(3H,s), 3,50(2H,m), 3,63(2H,m), 3,83-3,97(4H, m) , 4,20 (2H, t, J=7, 5Hz) , 6, 73-6, 81 (2H,m), 6,92(1H, d, J=7Hz), 7,00--7,14 (3H,m), 7, 32 (2H,d, J=8, 5Hz), 7,42(lH,m), 7, 50 (2H,d, J=8, 5Hz), 7,65- -7,74(4H,m), 8, 08 (1H, d, J=7Hz), 9, 69(lH,s)
Exemplo 13
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exeiuplo 12. 116
1) 4-[2- (Etoxicarbonilmetoxi) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2-(5- (4-metil- -piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC1..,6) : l,31(3H,t,J=7,5Hz), l,62(2H,m), l,71(2H,m)/ 1,83 (2H,m) , 2,29 (3H, s), 2, 33-2, 41 (6H,m) , 3,35(3H,s), 3,49(2H,m), 3,62(2H,m), 3,93 (2H,m) , 4,33 (2H,q,J=7, 5Hz) , 4,76(2H,s), 6, 72-6,82(2H,m), 6,87 (lH,d, J=7Hz) , 7, 00 (lH,d, J=7Hz), 7, 07-7,18 (2H,m), 7, 33 (2H, d, J=8, 5Hz) , 7,4 6(1H,t, J=7Hz) , 7,71(2H,d,J=8,5Hz), 8, 26(1H, d, J=7Hz) 2) 4-[2- (3-Piperidinoprop-l-iloxi) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN (CDCI3, δ) : l,45(2H,m), 1, 50-1, 60 (4H,m) , l,71(2H,m), l,85(2H,m), 2, 14 (2H,m) , 2,28(3H,s), 2,30-2,41(10H,m), 2,49(2H,t,J=7,5Hz), 3,34 (3H,s), 3,49 (2H,m), 3,63(2H,m), 3,94 (2H,m), 4,23(2H, t, J=7,5Hz), 6,73- -6,82(2H,m), 6, 96-7,02(2H,m) , 7,04-7,15(2H,m), 7, 32(2H,d,J=8,5Hz), 7,43-7,50(3H,m), 8,22(1H,d,J=7Hz) 3) 4-[2-[2- (Dimetilami.no) -et-l-iloxi]-benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,56 (2H,m) , 1,70(2H,m) , l,85(2H,m), 2,23(6H,s), 2,30 (3H,s), 2,33-2,41 (6H,m), 2,78 (2H, t, J=7, 5Hz), 3,35(3H,s), 3,50(2H,m), 3, 64 (2H,m) , 3,93(2H,m), 4,22 (2H, t, J=7, 5Hz) , 6, 74-6, 81 (2H,m) , 6,95- -7,01(2H,m), 7,06-7,15(2H,m) , 7,30(2H,d,J=8,5Hz), 7,43(lH,m), 7,56 (2H,d,J=8, 5Hz), 8,21(lH,d,J=7Hz) 4) 4-[2-[3- (Ftalimido) -prop-l-il]-oxi]-benzoil-amino-N-metil-N-[2-[3- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-axninoprop-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,õ) : 2,01 (2H, m) , 2,25(3H,s), 2, 25-2, 38 (6H,m) , 3,33-3,45 (6H,m) , 3,35(3H,s), 3, 87-4, 00(4H,m), 4,21(2H, t,J=7,5Hz), 6,78-7,00 (3H,m), 7, 06-7,20(3H,m) , 7,33-7,56(4H,m), 7, 65-7,75(4H,m) , 7,86 (lH,m) , 8,10( 1H, d, J=7Hz) , 9,73(lH,lr) 117 \
5) 4-[2—[3— (Ftalimido) -prop-l-il]-benzoilamino]-3-metoxi-N-metil-N-[2--[5- (4-roetilpiperazina-l-ilcarbonil) -pent-l-iloxi]-4-metil£enil]--benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,46-1,62(2H,m) , 1, 63-1,93(4H,m), 2, 10-2,46(14H,m), 3,33(3H,s), 3,40-3,53{2H,m), 3,57-3,68 (2H,m) , 3,78(3H,s), 3,79-4,04 (4H,m) , 4,26(2H,t,J=7Hz), 6, 54-G, 00 (2II,m) , 6,74-7,11 (5H,m), 7,37-7,48 (lH,m), 7,52-7,63(3H,m), 7,66-7,77(lH,m), 7,80-7, 90(lH,m), 8,06-8,23 (2H,m) 6) 3-Metoxi-4-[2-[3- (Ftalimido) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida RMN(CDCI3, δ) : 1,47-1, 63(2H,m) , 1, 63-1,93 (6H,m), 2,29(3H,s), 2,29-2,44 (6H,m), 3, 36(3H,s), 3, 44-3,53 (2H,m) , 3,58-3, 68(2H, m) , 3,76(3H,s), 3,81-4,05(4H,m), 4,27(2H,t,J=7Hz), 6, 74-6,91(3H,m) , 6,92-7,20 (5H,m), 7, 38-7, 48 (lH,m) , 7,58(3H,s), 7, 68-7,77 (lH,m), 7, 82-7, 90 (lH,m), 8,09-8,16(1H,m), 8,20(1H,d,J=9Hz) 7) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino-N-metil--N-{2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metil-fenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,32-2, 00 (12H,m), 2,16-2,48 (12H,m), 2,57(lH,m), 3,02 (lH,m) , 3,33(3H,s), 3,78(3H,s), 3,80-4,05(5H,m) , 4,27(2H,t,J=7Hz), 4, 64 (lH,m) , 6, 56-6,70 (2H,m), 6,78-7,12 (5H,m), 7,43(lH,m), 7,59(2H, s), 7,66-7, 91(2H,m), 8, 05-8,24(2H,m) 8) 4-[2-[3-terc-Butoxi-carbonilaminoprop-l-il]-oxi]-benzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2- (5-etoxi-carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]--benzamida RMN{CDC13,5) : 1, 26 (3H, t, J=7Hz), 1, 34-1, 92 (17H,m), 2, 23-2, 40 (5H,m), 3,20-3, 40(5H,m), 3,78(3H,s), 3,82-4,01(2H,m), 4,12(2H, q,J=7Hz), 4,25 (2H,t, J=7Hz), 4,78(lH,m), 6, 52-6,69(2H,m), 6,79-7,15 (5H,m), 7,40-7,52 (2H,m), 8,21(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H,d,J=8Hz) 118
U, 9) 2-Cloro-4-[2-[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil- —N—[2—[5— (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iluxi]-fenil] benzamida RMN (CDC1.;,5) : 1,51-1, 67(2H,m), 1, 68-1, 82 (2H,m), 1, 82-2, 01 (2H,m) , 2,22--2,48 (HH,m) , 3,38(3H,s), 3,47-3, 56 (2H,m) , 3, 58-3, 69 (2H,m) , 3,90 (2H,t,J=7Hz) , 3,94-4,11(2H,m), 4,21 (2H,t, J=7Hz) , 6, 69-6,82(2H,m), 6, 93 (1H, d, J=8Hz), 7, 02-7,20 (4H,m), 7,30(lH,m), 7,43(lH,m), 7,68(4H,s), 8, 07(lH,m) , 9, 62(1H,s) 10) 4—[2—[ (3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il]-oxi]-benzoí l]-amino--3-metoxi-N-metil-N-(2-metilfenil)-benzamida RMN(CDCl3,ô) : l,41{9H,s), 2, 02-2,18 (2H,m), 2,21(3H,s), 3, 21-3, 34 (2H, m), 3,39(3H, s), 3,75(3H,s), 4,24(2H,t,J=7Hz), 4,74(lH,m), 6,83-7,22 (9H,m), 7,44(lH,m), 8,20(lH,m), 8, 42(lH,d, J=8Hz) 11) 4-[3-[ (3-terc-Butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2- (5- (4-dimetil-aminopiperidina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 32-1,45 (2H,m) , l,43(9H,s), 1,49-1,58 (2H,m) , 1,64-1,90 (6H,m), 1,97-2, 03 (2H,m), 2,29(3H,s), 2,30(6H,s), 2, 33-2,39 (3H,m) , 2,51-2,61(lH,m), 2, 97-3,07(lH,m), 3,28-3, 38(2H,m) , 3,33(3H,s), 3,79 (3H,s), 3, 86-3, 97(3H,m), 4,08(2H,t,J=7Hz) , 4,59-4, 67 (lH,m) , 4,70- 4,78 (lH,m), 6, 57-6, 64 (2H,m), 6, 84 (lH,d, J=8Hz) , 6, 93 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (1H,s), 7,03-7,07(lH,m), 7,33-7,40(3H,m), 8,27(lH,d, J=8Hz), 8,49(lH,s) EM-IPE (m/z): 788 (M+l) 12) 4 —[2—[4— (Ftalimido) -but-l-il]-oxibenzoíl]-amino-N-metil-N-[2-{5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 48-1, 60 (2H,m) , 1,65-1,77 (4H,m) , 1, 80-2, 06 (6H,m) , 2,29 (3H,s), 2,33-2,41(6H,m) , 3,38(3H,s), 3, 45-3,51(2H,m) , 3,60-3,67 (2H,m), 3,78 (2H, t, J=7,5Hz) , 3, 88-4,00 (2H,m) , 4,23 (2H, d, J=7, 5Hz) , 6,73-6, 42 (2H,m), 6, 99 (2H,d, J=8Hz), 7,08-7,17 (2H,m), 7,36 (2H,d, J=8Hz) , 7, 44-7, 50 (3H,m), 7, 68-7,77 (2H,m), 7, 81-7, 91 (2H,m), 8, 22 (1H, d, J=7Hz) 119
!"Χ \ 13) 4-[2-[3- (Ftaliinido) -prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino-N-[2- (5-etoxi-carbonilpent-l-il) -oxi-4-metil]-fenil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13, δ) : 1,24(3H,t,J=7,5Hz), 1,45-1,57(2H,m), 1,64-1,88(4H,m) , 2,25 (3H, s) , 2, 28-2, 37(4H,m), 3,31(3H,s), 3, 84-3,95(4H,m), 4,10(2H, q,.T=7,5Hz), 4,20(2H, t, J=7, 5Hz) , 6, 52-6, 62 (2H,m) , 6, 88 (1H, d, J=7Hz) , 6, 92 (1H, d, J=7Hz) , 7, 07 (1H, t, J=7Hz) , 7, 31 (2H, d, J=8Hz), 7, 39-7, 50 (3H, m), 7,62-7, 64(4H,m), 8,10(1H,d,J=7Hz), 9,68(lH,s). 14) 4-[2—[3— (Ftalimido) prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil-N-[2-[3-- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilprop-l-il]-oxi]-fenil-benzamida EM-IPE (m/z): 718 (M+l). 15) 4-|2-[3- (Ftalimido)prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil-N-[4-metil- -2-[4-(4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi]-fenilbenzamida FMN(CDC13,6) : 2,25 (3H, s), 2,25-2,31 (2H,m), 2,31(3H,s), 2,36-2,51 (4H,m), 3, 38 (3H,s), 3, 63-3, 85 (4H,in), 3, 91 (2H, t, J=7, 5 Hz), 4,20 (2H, t, J=7,5Hz) , 4,98(1H, d, J=14Hz), 5, 08(1H,d,J=14Hz), 6, 63-6,70(2H,m) , 6,90-7,00 (2H,m), 7, 09(1H,t,J=7Hz), 7,32(2H, d,J=8Hz), 7,40-7,77 (7H,m), 8,10 (1H,d,J=7Hz) , 9,70(1H,s) . 16) 4-[2- (3-Hidroxiprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-f enilbenzamida FMN(CDC13,6) : 1,43-1, 56 (2H,m), 1,60-1, 86 (4H,m), 2,11-2,23 (2H,m), 2,14 (3H,s), 2, 37-2,90(6H,m) , 3,33(3H,s), 3,40-3,47(2H, m) , 3,51-3,59 (2H,m) , 3,86(2H,t,J=7, 5Hz) , 3,86-4,00(2H,m), 4,32(2H,t,J=7,5Hz), 6, 78-6,85(2H,m) , 6, 99-7,19 (4H,m) , 7,31(2H,d,J=8Hz), 7,41-7,53(3H,m) , 8,21 (lH,d,d=8Hz) . 17) 4—[2— (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4--metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida 120
RMN(CDCl3,ô) : 1,43-1, 54 (2H,m), 1, 60-1, 70 (2H,m), 1,74-1,85(2H,m), 2,10- -2,21 (2H,m), 2,26(GH,sx2), 2, 30-2,41(6H,m), 3,3?(3H,s), 3,40-3,48 (2H,m), 3, 55-3, 61 (2H,m) , 3,77(3H,s), 3, 77-4,00 (4H, m) , 4,31(2H,t, J=7, 5Hz) , 6, 57-6, 63 (2H,m) , 6, 85-6, 92 (2H,m) , 7, 00-7,11 (3H,m) , 7,44 (lH,t,J=7Hz), 8,20(1H,d,J=7Hz), 8,40(1H,d,J=7Hz). 18) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido) prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[4-metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilj-fenilmetoxi]--fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,19-2, 32 (2H,m) , 2,25(3H,s), 2,33(3H,s), 2, 36-2, 52 (4H,m), 3, 33-3, 50 (2H,m), 3,39(3H,s), 3,67{3H,s), 3,71-3, 91 (4H,m) , 4,28(2H, t,J=7,5Hz), 4,95(lH,d,J=14Hz) , 5,09(1H,d,J=14Hz) , 6, 62-6,72(2H,m) , 6, 81 (1H, d, J=7Hz) , 6, 93-7, 08 (4H,m), 7, 34-7,47 (4H,m), 7,59(lH,m), 7,68- -7,75(2H,m), 7,82-7,88(2H,m), 8,10-8,19(2H,m). 19) 4-[2- (3-Etoxicarbonilprop-l-il) -oxibenzoilJ-amino-3-metoxi-N--metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-il]-oxi]- -fenilbenzamida RMN(CDC13,ô) : 1,22 (3H, t, J=7, 5Hz), 1,45-1, 57 (2H,m), l,63(3H,s), 1,63- -1,73 (2H,m), 1, 76-1, 88 (2H,m), 2,20-2, 32 (2H,m), 2,24(3H,s), 2,27(3H,s), 2,32-2,40(6H,m) , 2, 50(2H,t,J=7,5Hz) , 3,31(3H,s), 3, 43-3,50(2H,m) , 3,58-3, 67(2H,m) , 3,78(3H,s), 3,83-4,00(2H,m) , 4,12(2H,q,J=7,5Hz) , 4,22 (2H, t, J=7, 5Hz) , 6,57(1H, d,J=7Hz), 6,62(lH,s), 6, 80-6, 90 (2H,m), 6, 97-7,11 (3H,m), 7, 45 (1H, t, J=7Hz), 8,21 (lH,d, J=7Hz), 8,40 (lH,d, J=7Hz) . 20) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxi]-f enilmetilamino-N--metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,6) : 1, 44-1,57 (2H,m), 1, 62-1,72 (2H,m) , 1, 72-1, 95 (4H,m) , 2,18 (2H, t,J=7,5Hz), 2,25(3H, s), 2,28(3H,s), 2,28-2,43(4H,m), 3,28(3H,s), 3, 43-3, 50 (2H,m), 3, 57-3, 65 (2H,m), 3,58(3H,s), 3, 80-3, 96 (2H,m) , 4,02 (2H, t, J=7, 5Hz) , 4,24 (2H, s) , 4,80(lH,s), 6, 27 (1H, d, J=7Hz) , 6,60(lH,d, J=7Hz), 6,64(1H, s), 6,80-b, 95(5H,m), 7,12-7,21(2H,m), 7, G4-7,88 (4H,m) . 191 f 21) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido)prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil- -N-[2-[4 - (4 -meti lpipera zina-1 - i 1) -carboni 1]- f enilet-1- i 1J- femlbenzamida RMN(CDC13,5) : 2,20-2, 50 (6H,m), 2,29(3H,s), 2, 61-2, 94 (6H,m), 3,30{3H,s), 3,37-3,68(2H,m), 3,68(3H,s), 3,68-3,92(2H,m), 4,20-4,30(2H,m), 6,80 (1H,d,J=7Hz), 6,90-6,98 (2H,m) , 7, 05(1H,t,J=7Hz), 7,10-7,49(9H,m), 7, 53-7, 89 (4H,m), 8,12(1H,d,J=7Hz), 8,20(lH,d, J=7Hz) . 22) 3-Metoxi-4-[2-[3- (f talimido) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-[2-[4-- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi-4-metil]--fenil-N-metilbenzamida EM-IPE (m/z): 824 (M+l) 23) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-metoxiprop-l-il]-oxi]-fenil-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 2, 04-2,17 (2H,m) , 2,25(3H,s), 2,28-2,40 (6H,m), 3,33(3H,s), 3, 38-3, 46 (2H,m), 3,54-3, 62 (2H,m), 3,66-3,76 (2H,m), 3,74(3H,s), 3,80-3, 90 (2H,in) , 3, 98-4, 11 (4H, m) , 4,28 (2H, t, J=7, 5 Hz), 6, 78-7, 10 (7H,m) , 7,14 (1H, t, J=7Hz) , 7, 43 (1H, t, J=7Hz) , 7,55(2H,s), 7, 68-7, 75 (lH,m), 7,81- -7,90(lH,m), 8,13(1H,d,J=7Hz), 8,20(1H,d,J=7Hz). 24) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-[2-[ (E) - -5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4--metil]-fenil-N-metilbenzamida BMN(CDCl3,ô) : 1,27-1,47 (2H,m) , 1, 83-2, 02 (2H,m), 2,10-2,48 (6H,m), 2,23 (3H,S), 2, 26 (6H, s) , 2, 50-4,13 (8H,m) , 3,32(3H,s), 3,78(3H,s), 4,26 (2H,t, J=7,5Hz), 4, 62 (2H,m), 6,32 (1H, d, J=15Hz), 6,57-6, 67 (2H,m), 6,80- -7,16(5H,m), 7,44(1H, t,J=7Hz), 7, 53-7,88(5H,m), 7,57(2H,s), 8,09-8,19 (2H,m). 25) 3-Metoxi-4-[2- (pirid-3-il) -metoxibenzoil]-amino-N-metil—N-[4- -metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida 122 (-- RMN(CDCl3,ô) : 1,44-1,57 (2H,m), 1, 63-1,72 (2H,m), 1,75-1, 86(2H,m) , 2,27 (3H,s), 2,30(3H,s), 2,32-2,40(6H,m), 3,29(3H,s), 3,31(3H,s), 3,45- -3, 51 (2H,m) , 3, 58-3, 65 (2H,m) , 3, 80-4,00 (2H,m), 5,30(2H,s), 6,58(1H, d, J=7Hz) , 6,61( 1H, s) , 6, 83 (1H, d, J=7Hz) , 6, 88-6, 92 (2H, m) , 7,05(1H, d, J=7Hz) , 7,14 (1H, t, J=7Hz) , 7,29(lH,m), 7, 46 (1H, t, J=7Hz), 7,79(lH,d, J=7Hz), 8,22(1H,d,J-7Hz) , 8,37(1H,d,J=7HZ) , 8,62(6H,d,J-7Hz), 8,73 (1H,s). 26) 3-Metoxi-4-[2-[4- (ftalimido) -but-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil- -N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi]--fenilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,46-1,59 (2H,m), 1,65-1, 74 (2H,m), 1, 78-2, 03 (6H,m), 2,26 (3H,s), 2,30(3H,s), 2,32-2,41(6H,m), 3,31(3H,s), 3, 43-3,50 (2H,m) , 3,60-3,65(2H,m), 3,74(2H,t,J=7, 5Hz), 3, 77(3H, s), 3, 82-4, 01(2H,m), 4,22(2H,t,J=7, 5Hz) , 6, 58 (1H, d, J=7Hz) , 6,63(1H,s), 6,85(1H,d,J=7Hz), 6, 90(1H, d,J=7Hz), 7,00 (lH,d,J=7Hz), 7, 02(1H,s) , 7,08(1H,t,J=7Hz), 7, 45(1H,t,J=7Hz), 7,70-7,76(2H,m) , 7,80-7,87(2H,m) , 8,21(1H, d, J=7Hz) , 8,40(1H,d,J=7 Hz). 27) 4-[2- (3-Dimetilaiuinoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-4-metil- fenilbenzamida BMN(CDC13,5) : 1,50-1,91(6H,m), 2, 07-2,18(2H,m), 2,25(6H,s), 2,28(3H,s), 2, 30 (3H, s), 2, 32-2, 44 (2H,m), 2, 48 (2H, t, J=5Hz), 3,32(3H,s), 3,49(2H,t, J=5Hz) , 3, 63 (2H, t, J=3Hz), 3,78(3H,s), 3, 81-3,92(2H,ro) , 4,25(2H,t, J=5Hz), 6,54-6, 64 (2H,m), 6, 80-6, 91 (2H,m), 6, 99-7,11 (4H,m), 7,40-7,48 (lH,m), 8,18(1H,d,J=7Hz), 8, 38(1H, d,J=7Hz). 28) 4-[2- (Etoxicarbonil-metoxi) -benzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2--[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-4-metilfenil-benzamida 123
RMN(CDCl3,ô) : 1,23 (3H, t, J=5Hz) , 1, 50-1, 91 (6H,m) , 2,28(3H,s), 2,31(3H, s), 2, 35-2, 47 (6H,m), 3,33(3H,s), 3, 52(2H,t,J=5Hz), 3, 67 (2H, t, J=5Hz) , 3, 76 (3H, s), 3, 84-4, 02 (2H,m), 4,24(2H,q, J=5Hz), 4,85(2H,s), 6,55-6,67 (2H,m), 6,81-7,19(6H,m), 7, 41-7,49(lH,m), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,34 (1H,d,J=7Hz). 29) 4-[2-[3- (Ftalimido-l-il) -prop-l-iloxi]-3-metilbenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi-4-roetilfenil]-fenilbenzamida RMN (CDC13,5) : 1,50-1,92 (6H,m) , 2,14-2, 44 (8H,m) , 2,25(3H,s), 2,28 (3H,s), 2,36(3H,s), 3,33(3H,s), 3, 50(2H,t,J=5Hz), 3,58 (2H,t,J=5Hz), 3,63(2H,t,J=5Hz), 3,81(3H,s), 3,81-4,03(8H,m), 6,55-6,68(2H,m), 6,82--7,38(6H,m), 7, 59-7, 88(5H,m) , 8,32(1H, d,J=8Hz). 30) 4-[2-[3- (Ftalimido-l-il) -prop-l-il]-oxi-4-metilbenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,50-1, 91 (8H,m) , 2,27(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 31-2,42 (6H,m), 2,38(3H,s), 3,32(3H, s), 3,50(2H,t,J=5Hz), 3,63(2H,t, J=5Hz), 3,78(3H, s), 3,85-4,02 (6H,m), 4,28 (2H, t, J=5Hz), 6,58-6, 67 (2H,ro), 6,77(lH,s), 6, 80-6,92 (4H,m), 7,00(lH,s), 7,58(4H,s), 8, 01 (1H, d, J=8Hz), 8,18(lH,d, J=8Hz). 31) 4—[2—[3—. (Ftalimido-l-il) -propiloxi]-5-metilbenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4--metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,52-1, 91 (10H,m), 2,25(3H,s), 2,30(3H,s), 2,31(3H,s), 2,31-2,45 (2H,m), 3,31(3H,s), 3,50(2H,t, J=4Hz), 3,59(2H,t, J=5Hz), 3,64 (2H,t,J=4Hz), 3,78(3H,s), 3, 85-4,02 (4H,m), 4,24(2H,t,J=5Hz), 6,58 (2H,m) , 6,81-6, 92 (3H,m), 7,00(lH,s), 7,25 (1H, d, J=8Hz) , 7,59(3H,s), 7,71-7,79 (lH,m) , 7, 82-7, 89 (1H, m) , 7,92(lH,s), 8,20 (III, d, J-8Hz) . 124 t \
32) 4—[2—[3— (Ftalimido-l-il) -propiloxi]-4-clorobenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4--metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,45-1,92(6H,m), 2,25(3H,s), 2,30(3H,s), 2,29-2,44 (8H,m), 3, 32(3H, s) , 3, 46-3, 54(2H,m), 3,61-3, 68(2H,m), 3,78(3H,s), 3,80-4,01 (4H,m) , 4,25 (2H, t, J=5Hz) , 6, 56-6, 77 (2H,m) , 6, /9-7, 04 (7H,m), 7,44(2H, s), 7, 70-7,78 (lH,m) , 7,81-7,88 (lH,m), 8,06(1H,d,J=8Hz). 33) 4—[2—[3- (Ftalimido-l-il) -propiloxi]-4-metilbenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4--metilfenil]-benzamida RMN(CDCl5,ô) : 1,49-1, 90 (6H,m) , 2,15-2,24(2H,m), 2,28(3H,s), 2,32(3H,s), 2,30-2, 42 (6H,m), 3,33(3H,s), 3, 50 (2H, t, J=4Hz), 3, 60 (2H, t, J=5Hz) , 3,63 (2H,t,J=4Hz) , 3,79(3H,s) , 3,85(3H,s), 3, 82-4,02(6H,m) , 4,24(2H,t, J=5Hz), 6, 57-6, 68(2H,m) , 6,82(1H,d,J=8Hz), 6, 89(1H,d,J=8Hz), 7,00 (1H,s), 7,57(2H,s), 7,71-7,76(2H,m), 7, 82-7,88(2H,m), 8,ll(lH,d, J=9Hz), 8,17(1H,d,J=8Hz). 34) 4-[2-í3- (terc-Butoxicarbonilamino) prop-l-il]-oxibenzoil]-amino- -3-metoxi-N- (2-benziloxi-4-metilfenil) -N-metilbenzamida RMN(CDC13,6) : 1,40 (9H, s) , 2,10 (2H, t, J=5Hz) , 2,29(3H,s), 3,28(2H,q, J=5Hz), 3,39(3H,s), 3,62(3H,s), 4,21(2H,t,J=5Hz), 4, 90(1H,d,J=13Hz) , 5,08 (lH,d, J=13Hz) , 6, 63-6, 71 (3H,m) , 6, 87 (1H, d, J=7Hz) , 6,96-7,11 (6H,m), 7,31-7,48(6H,m), 8,21 (1H,d,J=8Hz), 8,38(1H,d,J=8Hz). 35) 4-[2-[3- (terc-Butoxicarbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino--3-metoxi-N-[2-[4- (2-oxazolina-2-il) -fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]--N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,40 (9H, s) , 2,09-2,17 (2H,m) , 2,28(3H,s), 3,27 (lH,q, J=5Hz), 3,40(3H,s), 3,65(3H,s), 4,05(2H,t,J=10Hz), 4,23(2H,t,J=5Hz), 4, 40 (2H, t, J=10Hz) , 4, 88 (1H,d, J=12Hz), 5, 08 (1H, d, J=12Hz) , 6,62(lH,s), 6, 68 (1H,d) , 6, 97-7,11 (6H,m), 7, 32 (lH,d, J=8Hz), 7, 41 (lH,d, J=8Hz), 7,92 (2H, d, J=8Hz) , 8,21 (lH,d, J=8Hz) , 8, 37 (III, d, J-8Hz) . 125 j- L·- ^^ 36) 3-Metoxi-4-[2-[3- (ftalimido)-prop-l-il]-oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperadina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxifenil]-benzamida RMN(CDCl3/5) : 1,22-1, 47(2H,m) , 1,47-1,80(6H,m), 1,80-1,92 (4H,m), 2,29{6H,s), 2,31-2,41(3H,m), 2,50-2, 63(lH,m), 2,95-3,07(lH,m), 3,36 (3H,s), J,48(lH,s), 3,49(1ΙΙ,α), 3,75(3H,s), 3, 82-4,03 (4H, m) , 4,22- -4, 30 (2H,m) , 4, 60-4,70 (lH,m), 6, 78-6, 90 (3H,m), 6, 92-7, 20 (4H,m), 7,40--7, 50(lH,m), 7,55-7,63(3H,m), 7,70-7, 80 (lH,m), 7,82-7,90(lH,m), 8,10--8,22(2H,m) . 37) 3-Metil-4-[2-[[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxi]-benzoil]-amino-N-metil--N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-4-metilfenil]--benzamida EM-IPE (m/z): 774 (M+H) 38) 4-[2-[ (3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino--3-cloro-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il)-carbonilpent--l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida BMN(CDCl3,ô) : 1, 32-1, 45 (2H,m) , l,41(9H,s), 1, 48-1, 59 (2H,m), 1,62-1,91 (8H,m) , 2, 08-2, 18 (2H,m), 2,27(6H,s), 2,28(3H,s), 2, 30-2, 40 (3H,m) , 2,52-2, 61 (lH,m), 2, 97-3, 07 (lH,m), 3,22-3, 30 (2H,m), 3,30(3H,s), 3,83--4, 00 (3H,m), 4, 30 (2H, t, J=6Hz), 4, 57-4, 68 (lH,m), 6, 60-6, 63 (2H,m), 6,87- -6, 90 (lH,m), 7, 02-7,15 (3H,m), 7, 46-7, 57 (2H,m) , 8,20-8,22 (lH,m) , 8,40 (lH,d, J=7Hz) . 39) 3-Etoxi-4-[2-[[3- (ftalimido) -prop-l-il]-oxi]-benzoil]-amino-N-metil--N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-il-oxi]-4-metilfenil]--benzamida EM-IPE (m/z): 804 (M+H) 40) 3- (3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxi-4-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilaminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil-pipera z ina-1 - i 1) -carboni lpent -1 - i loxi]- 4 -meti 1 - f eni l]-benzamida 126 íi. i ij RMN(CDC1.;,S) : 1,40 e 1,43 (total 18H,s), 1,49-1,60 (2H,m) , 1,62-1,98 (6H,m), 2,00-2,10(2H,m), 2,27(3H,s), 2,29 (3H,s), 2,31-2,41(6H,m), 3,17-3,29 (4H,m), 3,30(3H,s), 3, 45-3,50(2H,m), 3, 59-3,69(2H,m), 3,84--4,05( 4H, m) , 4,22-4,30 (2H,m) , 5,04(2H,lr), 6, 55-6, 63 (2H, m), 6,85 (1H,d,J=7Hz), 6, 93(1H, d,J=7Hz), 6, 98-7,03(2H,ro), 7,09(1H,t,J=7Hz), 7,43(1H,t,J=7Hz), 8, 14(1H,d,7Hz), 8,36(lH,d, J=7Hz). 41) 2-Amino-4-[2-[ (3-terc-butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]--amino-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilpent--l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDCl;,, δ) : 1,25-1,39(2H,m), 1,42 e 1,46 (total 9H, s) , 1,48-1,60 (2H,m), 1, 62-l,93(8H,m) , 2,08-2,18(2H,m), 2,27 e 2,28(total 9H,s), 2,33-2, 39 (3H,m), 2, 50-2, 60 (lH,m), 2, 96-3, 05(lH,m), 3,29(3H,s), 3,31- -3,40(2H,m), 3,85-3,98(3H,m) , 4,19(2H,t,J=6Hz), 4,57-4,67(lH,m), 6, 57-6, 59(lH,m) , 6,63(2H,s), 6, 78-6, 89 (2H,m) , 6, 96 (1H, d, J=7Hz), 7,09 (lH,t,J=6Hz), 7,15(1H,s), 7,40-7,46(lH,m) , 8, 17(1H,d,J=6Hz). 42) 2—[2—[ (3-terc-Butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino--N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]--4-metilfenil]-5-piridina-carboxamida RMN(CDCl3,ô) : 1,30 (9H, s) , 1,35-1, 93 (12H,m) , 2,10-2, 22 (2H,m) , 2,28 (9H,s), 2, 30-2,40(3H,ra), 2,50-2,62(lH,m), 2, 95-3, 08(lH,m), 3,33(3H, s), 3,38-3,49(2H,m), 3, 82-3,98(4H,m), 4,29 (2H,t,J=6Hz), 4,57-4,67(lH,m), 6, 60-6,62(2H,m), 6,90(lH,d,J=6Hz), 6,99(lH,d, J=7Hz), 7,09(lH,d,J=7Hz), 7, 44-7,55(2H,m), 8,13-8,21(2H,m), 8,39(lH,s).
Exemplo 14 A uma solução, arrefecida em banho de gelo, constituída por 200 mg de 4-[2-[ (3-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5-- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida em 10 mL de diclorometano adicionou-se 36,2 mg de trietilamina e 36,5 mg de anidrido acético e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente- Lavou-se a mistura de reacção sucessivamentc com 127
10 mL de água, 10 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogeno--carbonato de sódio e 10 niL Ue salmoura e secou-se sobre 3ulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para se obter 201 mg de 4-[2-[(3--acetilamino-prop-l-il) -oxiJ-benzoíl]-amino-N-metil-[2-[5- (4-metil-piperazina-l-il)-carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida com o aspecto de uma substância amorfa incolor. RMN(CDClj,6) : l,51(2H,m), 1,62-1,86 (4H,m), l,93(3H,s), 2,ll(2H,m), 2,29 (3H,s), 2,30-2,40(6H,m) , 3,35(3H,s), 3,40-3, 50(4H, m), 3,59(2H,m), 3, 92 (2H, m) , 4,18(2H,t,J=7,5Hz), 6,28(lH,m), 6, 75-6, 83 (2H, m) , 6,94- -7,17 (4H,m) , 7, 31 (2H, d, J=8, 5Hz) , 7, 40-7, 49 (3H,m), 8,08 (1H, d, J=7Hz) , 9, 18(1H, s) .
Exemplo 15 A uma mistura de 220 mg de 4-[2-[(3-aminoprop-l-il)-oxi]-benzoíl]--amino-N-^netil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -cabonilpent-l-il-oxi]--fenilj-benzamida e 290 mg de uma solução aquosa a 37% de formaldeído numa mistura de 10 mL de metanol e 0,2 mL de ácido acético adicionou--se 44,8 mg de ciano-boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura de reacção com 20 mL de clorofórmio e lavou-se a solução sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, 10 mL de água e 10 mL de salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para se obter 215 mg de 4-[2-[ (3-dimetilaminoprop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-N-metil--N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenilj-ben-zamida com o aspecto de uma substância amorfa incolor. RMN(CDC13,ô) : 1,55 (2H,m), l,73(2H,m), l,84(2H/m)/ 2,11 (2H,m), 2,20 (6H,s), 2,30(3H,s), 2,32-2,40(6H,m), 2,46(2H,t,J=7,5Hz), 3,35(3H,s), 3,49 (2H,m) , 3,62(2H,m), 4, 24 (2H, t, J=7, 5Hz), 6, 74-6, 83 (2H,m), 6,97- -7,03(2H,m), 7,07-7,16(2H,m), 7,32(2H,d,J=8,5Hz), 7,42-7,50(3H,m), 8,22 (2H, d, J=7Hz) . 128 i
Exemplo 16 A uma solução de 250 mg de 4-[2-[ (3-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]--amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]--fenil]-benzamida adicionou-se uma mistura de cloreto de hidrogénio 4 N em 1 mL de acetato de etilo e agitou-se a solução durante 10 minutos à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido branco e secou--se sob pressão reduzida para se obter 205 mg de dicloridrato de 4—[2—[ (3-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metil-piperazina-l-il)-carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida com o aspecto de um pó branco. RMN(D;0,ô): l,40(2H,m), l,59(2H,m), l,70(2H,m), 2,09(2H,m), 2,42(2H, t,J=7,5Hz), 2,92(3H,s), 2, 96-3,17(6H,m), 3,24(3H,s), 3,41-3, 59(2H,m) , 3, 69 (lH,m) , 3,82{lH,m), 4,04-4, 20 (3H,m), 4,53(lH,m), 6, 72 (1H, d, J=7Hz), 6, 81(1H,t,J=7Hz), 6,93-7,60(11H, m).
Exemplo 17
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 16. 1) Cloridrato de 4-[2-[ (3-acetil-aminoprop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino--N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida RMN(D20,Ô): 1, 38 (2H,m) , 1, 50-1, 68 (4H,m), l,48(2H,m), l,81(3H,s), 2,42 (2H,m), 2,90(3H,s), 2,97-3,15(6H,m), 3,24(3H, s), 3,40-3,61(4H,m), 3,71-3, 92 (2H,m), 4,14(lH,m), 4,54(lH,m), 6, 62-6, 77 (2H,m), 6,79-6,90 (2H,m), 7,00(lH,m) , 7,ll(lH,m), 7,19-7,33(5H,m) , 7, 59(1H,d,J=7Hz). 2) Dicloridrsto de 4-[2-[ (3-dimetil-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]--amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-iloxi]- f eni l]-benzamida RMN (D20, δ) : 1,51 (2H,m) , l,67(2H,m), l,81(2H,m), 2,22(2H,m), 2,53 (2H, t, J=7,5HZ) , 2, 65 ( 6H, s) , 2,02(311,s), 3, 00-3, 17 (2H, m) , 3,23(2H, 129 Γ 4,07-4,20(3H,m) , 7,26-7,48(6H,m) , t, J=7,5Hz), 3,37(3H,s), 3,89(lH,m), 4,13(lH,m), 4, 58 (lH,m), b, 92-7,00 (2H,irv) , 7,11-7,18 (?H,m) , 7,54-7,60(2H,m). 3) Dicloridrato de 4—[2—[ (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilmetoxi]--benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carhonilpent--l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(D~0,6) : 1,36 (2H,m), l,53(2H,m), l,66(2H,m), 2,98(6H,s), 2,91-3,25 (10H,m), 3, 30 (3H, s), 3, 37-3, 69 (4H,m), 3,77-3, 96 (2H,m), 4, 35-4,56 (2H,m) , 4,82 (2H,s), 6,75(1H,d,J=7Hz), 6,84(1H,t,J=7Hz), 6, 92(1H, d, J=7Hz), 7,03-7,15(2H,m) , 7,22(lH,d,J=7Hz), 7,29{2H,d,J=8, 5Hz) , 7,43-7,58 (3H,m) , 7, 80 (1H, d, J=7Hz) . 4) Dicloridrato de 4-[2-[3-piperidinaprop-l-iloxi]-benzoíl]-amino-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida RMN(D20,5): 1,42-1, 67 (10H,m) , l,78(2H,m), 2,20(2H,m), 2,51(2H,t, J=7, 5Hz), 2, 65 (2H, m) , 2,94(3H,s), 2,95-3,21 (6H,m) , 3,32(2H,m), 3,35 (3H,s), 3,57(2H,m), 3, 92-4,04(2H,m) , 4,16-4,25(4H,m), 6,91-6,99 (2H,m), 7,08-7,17(2H,m), 7,23-7,47(6H,m), 7, 52-7,60 (2H,m) . 5) Dicloridrato de 4-[2-[2- (dimetilamino) -et-l-iloxi]-benzoil]-amino--N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida RMN (D20,6) : 1,52 (2H,m) , 1, 68 (2H,m), l,81(2H,m), 2, 52 (2H, t, J=7, 5Hz), 2,82( 6H, s), 2, 93 (3H, s), 2, 97-3,21 (4H,m), 3,37(3H,s), 3,48-3, 62 (2H,m), 3,87 (lH,m), 4,01(lH,m), 4,24 (lH,m), 4,47(2H,m), 4,57(lH,m), 6,92-7,00 (2H,m) , 7, 13-7,48 (0II,m) , 7, 52-7, 62 (2H,m) . 6) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxi]-benzoilamino-N--metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilaminoprop-l-iloxi]--fenil]-benzamida 130 r u-L )=^«- RMN(D:0>Ô): 2, 01 (2H,m), 2,17(2H,m), 2,91(3H,s)/ 2,95-3,46(8H,m), 3,40 (3H,s), 3, 54 (2H,m) , 4,02-4,16 (4H, m) , 4,27(2H,m), 6, 93-7,00 (2H, m) , 7,12-7,21(2H,m), 7,26-7,37(2H,m) , 7,39-7,48(4H,m) , 7,54-7, 64 (2H,m) . 7) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino-3--mefoxi-N-melil-N-[4-metil 2-[5-(4-metilpipera7i na-l-il)-carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN (DO, δ) : l,43(2H,m), l,60(2H,m), l,72(2H,m), 2,07(2H,m), 2,18 (3H,S), 2,45(2H,t,J=7,5Hz), 2,90(3H,s), 2,92-3,13(4H,m), 3,30(3H,s), 3, 41-3, 63 (4H,m), 3, 64(3H,s), 3,82(lH,m), 3,92(lH,m), 4,04-4, 61 (3H,m), 4,50(lH,m), 6, 66-6,74(3H,m) , 6,93-7,04(3H,m), 7,10 (1H,d,J=7Hz), 7,41 (lH,t,J=7Hz) , 7,73(lH,d,J=7Hz), 7,95(1H,d,J=7Hz) . 8) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-aminoprop-l-il)-oxiJ-4-metilbenzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il-carbonil) -pent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida PMN(CDC13,5) : 1, 48-1, 96 (8H,m) , 2,27(3H,s), 2, 32-2, 42 (2H,m), 2,78(3H,s), 3,11-3,22 (2H,m) , 3,28(3H,s), 3,79(3H,s), 3,80-4,11 (2H,m) , 4,22-4,32 (2H,m), 6, 58-6, 67 (2H,m) , 6, 79-6, 96 (5H,m) , 7,87 (1H, d, J=8Hz) , 8,69- -8,75(lH,m), 9,41(lH,lr). 9) Dicloridrato de 4-[2-I(3-aminoprop-l-il)-oxi]-3-metilbenzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-il]--oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,46-1,92 (6H,m), 2,15-2, 57 (4H,m), 2,24(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 62-2,98 (6H,m), 2,80(3H,s), 3, 02-3,29 (4H,m), 3,28(3H,s), 3,73-4,18 (5H,m), 4,46 (1H, lr), 4,62(lH,lr), 6, 56-6, 68 (2H,m), 6, 81-6, 96 (3H,m) , 7,10(1H,dd, J=2,8Hz), 7, 30(1H,d,J=8H2), 7, 66-7,77(lH,m) , 8,28-8,52 (4H,m), 9,65(1H,lr). 10) Cloridrato de 4-[2-[(3-acetilaminoprop-l-il)-oxi]-benzoíl]-amino- -3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonil- pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida 131 \! u t RMN(CDCl3,ô) : 148-1,92(6H,m), 1,91 (3H,s), 1, 96-2,25 (2H,m), 2,30(3H,s), 2,30-2, 39 (2H,m) , 2,68(6H,S), 3,32(3H,s), 3, 35-3,47 (2H,m) , 3,76<3H,s), 4,26(2H, lr), 4,75(lH,lr), 6, 56-7,12(6H,m), 7,47(lH,lr), 8,10{lH,lr), 8,39(1H,lr). ll) Dicloridrato da 4—[2— (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-inetoxi-—N—[2-[4— (3-aminopropionil) -aminobut-l-il]-oxi-4-metilf enil]-N-metil-benzamida RMN (CDCl.;/ δ) : 1,59-1,90 (4H,m), 2, 04-2,15 (2H,m), 2,27(3H, s) , 2,30-2,44 (2H,m), 2, 87-3, 08 (4H,m) , 3, 21-3, 38 (2H, m) , 3,30(3H,s), 3,75-3,94 (2H,m), 3,76( 3H, s), 4, 21-4, 33 (2H,m), 6, 55-6, 68 (2H,m) , 6,86-7, 10 (5H,m) , 7,29-7, 48 (2H,m) , 8,17(lH,lr), 8, 35 (1H, largo) . 12) Dicloridrato de 4-[2-(3-guanidinoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonilpent--l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,49-1,93 (6H,m), 2,05-2,41 (8H,m), 2,27(3H,s), 2,75(6H,s), 3, 08 (2H, lr) , 3,29(3H,s), 3,47(2H,lr), 3, 67-4,10 (4H,m) , 3,77(3H,s), 4,27(2H,lr), 6, 56-6,71(2H,m), 6,81-7,09(5H,m), 7,44(lH,lr), 7,98- -8,19(2H,m), 8, 28-8,45 (lH,m) . 13) Cloridrato de 4-(2-hidroxibenzoil)-amino-3-metoxi-N-iaetil-N-[4--metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]--benzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1, 35-1, 66(4H,m) , 1, 66-1, 83 (2H,m), 2,22(3H,s), 2,39 (2H, t, J=7Hz), 2,74 e 2,76 (total 3H,s), 2, 80-3,10 (4H,m), 3,18(3H,s), 3,28-3,63(2H,m), 3,68(3H,s), 3,77-4,18(3H, m), 4, 34-4,52 (lH,m) , 6,64 (1H,d,J=9Hz), 6, 75-7,12(6H,m) , 7,40(lH,m), 7,98(1H, d,J=9Hz), 8,23 (1H,d,J=9Hz). 14) Dicloridrato de (S) —4—[2—[ (3-amino-l-metilprop-l-il) -oxi]-benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) - -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida 132
V t RMN(DMSO-ds,δ) : 1,35(3H,d,J=7Hz) , 1,40-1,65(4H,m), 1, 66-1,82(2H,m), 1, 92-2,20(2H,m), 2,23(3H,s), 2, 38(2H,t,J=7Hz) , 2,64(3H,s), 2,78-3,43 (HH,m), 3,51-4,07 (7H,m) , 4,93-5, 09 (1H, m), 6, 65 (1H, d, J=8Hz) , 6,82 (1H, s) , 6, 89 (1H, d, J=8Hz) , 6,98(lH,s), 7,04(1H,d,J=8Hz), 7,12(1H, dd,J=8, 8Hz), 7,36(1H,d, J=8Hz), 7, 57 (1H, dd, J=8, 8Hz), 7, 98-8,35(4H,m) . 15) Dicloridrato de 4- (2-aminobenzenosulfonil) -amino-3-metoxi-N--metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]--f enil]-benzamida RMN(EMSO-dí,5) : 1,36-1,45 (2H,m) , 1, 50-1,59 (2H,m), 1, 65-1,73 (2H,m), 2,23 e 2,29 (total 3H,s), 2, 34-2,42 (4H,m) , 2,77(3H,d,J=lHz), 2,92-3,00 (2H,m), 3,11 e 3,13 (total 3H,s), 3,19(lH,s), 3,36-3,70(10H,m), 4,03-4,11(lH,m) , 4,40-4,48 (lH,m) , 6,44-6,50(lH,m), 6, 60-6, 88(6H, m) , 6,94-7,10(2H,m) , 7,27-7,32 (lH,m) . EM-IPE (m/z): 638(M+H). 16) Dicloridrato de (R)-4-[2-[(4-aminobut-2-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN (DMS0-d6,δ) : 1,37 e 1,39 (total 3H,s), 1,40-1,78 (8H, m), 1,94-2,12 (3H,m), 2,23 (3H, s) , 2,30-2, 40 (4H,m) , 2, 87-2, 96 (2H,m), 3,18(3H,s), 3,32(3H, s) , 3, 46-3,58(2H, m) , 3,77(3H,s), 3,83-3,99(3H,m) , 4,94-5,02 (lH,m) , 6, 65 (1H, d, J=8Hz) , 6,82(lH,s), 6, 88 (1H, d, J=8Hz), 6,98(lH,s), 7,03(1H,d,J=8Hz) , 7,13(1H,t, J=8Hz) , 7,33(1H,d,J=9Hz), 7,58(lH,t, J=8Hz), 7,88-8,02(2H,lr), 8,04 (1H,d,J=9Hz), 8,27(1H,d,J=8Hz) EM-IPE (m/z): 674 (M+H) . 17) Dicloridrato do (E)-4-[2-[(4-aminobiit-2-il)-oxi]-benzoíll-amino--3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(EMSO-d6,δ) : 1,36 e 1,38 (total 3H,s), 1,40-1, 80 (12H,m), 1,88-2,13 (3H,m) , 2,24 (3H, s) , 2, 35 (2H, t, J=8Hz) , 2,51(6H,s), 2, 89-3, 03 (4II,m) , 133 p ^^ 3,19 (3Η, s), 3,76 (3Η, s), 3, 83-4, 00 (3Η, m), 4# 43-4,51 (ΙΗ,ιη), 4,96-5,03 (lH,m), 6, 65 (1Η, d, J=8Hz) , 6,83(lH,s), 6, 87-6, 92 (lH,m) , 6,90(111,s), 7,03(1H,d,J=8Hz), 7,14(1H,t,J=8Hz), 7,34(1H,d,J=8Hz), 7,58(lH,t, J=8Hz), 8,04(1H,d, J=8Hz) , 8,24-8,30(lH,m). EM-IPE (m/z): 702 (M+H). 18) Dicloridrato de (S)-4-[2-[(4-aminobut-2-il)-oxi]-benzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(EMSO-dè,ô) : 1,35 e 1,38 (total 3H,s), 1,42-1,79 (12H,m), 1,88-2,14 (3H,m), 2,25(3H,s), 2, 36(2H, t,J=8Hz), 2,51(6H,s), 2,89-3,02 (4H,m) , 3,20(3H,s) , 3,76(3H,s), 3, 84-4,00(3H,m), 4,43-4,50(lH,m), 4,97-5,03 (ΙΗ,ιη), 6, 65 (1H, d, J=8Hz) , 6,82(lH,s), 6, 88-6, 92 (lH,m) , 6,98(lH,s), 7, 02 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, t, J=8Hz), 7, 34 (1H, d, J=8Hz), 7,58(lH,t, J=8Hz), 8, 03 (1H, d, J=8Hz) , 8,24-8,30 (ΙΗ,ιη) . EM-IPE(m/z): 702 (M+H). 19) Dicloridrato de 4—[2—[ (4-aminobut-l-il) -oxi]-benzoil]-amino-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-1 -il) -carbonilpent-1 -il]-oxi]-f en i1-benzamida RMN (D20,ô) : 1,35-1,50(2H,m), 1,56-1,64(2H,m), 1, 68-1, 83(4H,m), 2,47 (2H,t,J=7,5Hz), 2,82-3,12(5H,m), 2,92(3H,s), 3,33(3H,s), 3,43-3,61 (3H,m), 3,81(lH,m), 3,95(lH,m), 6,84(1H,d,J=7Hz), 6, 91(1H,t,J=7Hz), 7,00-7,08(3H,m), 7,19(1H,t, J=7Hz), 7,26-7,37(4H,m), 7, 48(1H,t, J=7Hz), 7, 62(1H,d,J=7Hz). 20) Cloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-N-[2-[5- - (4-etoxicarbonilpent-l-il) -oxi-4-metil]-fenil]-N-metilbenzamida RMN(DMSO-d6,5) : 1,16 (3H, t, J=7,5Hz) , 1, 38-1, 49 (2H,m), 1, 55-1,64(2H,m), 1,67-1,77(2H,m), 1,98-2,08(2H,m), 2,21(3H,s), 2, 31(2H,t, J=7, 5Hz) , 2, 87-2, 97(2H,m), 3,16(3H,s), 3,80-3,98(2H,m), 4,03(2H, q,J=7,5Hz), 4,19(2H,t,J=7,5Hz), 6,62(1H,d,J=7Hz), 6,80(lH,s), 6, 98-7, 07 (2H,m) , 7,15(1H,d,J=7Hz), 7,22(2H,d, J=8HZ), 7,43-7,57(4H,m), 7, 06 8, 00(3H,lr). 134 Γ \l t 21) Dicloridrato de 4—[2— (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida RMN(DMSO-d,„ô) : 1, 38-1, 49 (2H,m) , 1, 52-1, 62 (2H,m) , 1, 68-1,78(2H,m), 1,96-2,09(2H,m), 2,21(3H,s), 2,38(2H,t,J=7,5Hz), 2,73(3Hxl/2,s), 2,75 (3Hxl/2,s), 2,81-3,07(4H,m) , 3,15(3H,s), 3, 30-3,54(4H, m) , 3,81-4,21 (5H,m), 4,45(1H, m), 6, 65(1H, d,J=7Hz), 6,81(lH,s), 6, 99-7, 08(2H,m) , 7,15(lH,d,J=7Hz), 7,22(2H,d,J=8Hz), 7, 45-7, 60(4H,m), 8,04(2H,lr). 22) Dicloridrato de 4—[2— (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-N-metil- -N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilprop-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(EMSO-d6,ô) : 1, 90-2, 09 (4H,m) , 2, 48-2, 59 (2H,m) , 2,72 (3Hxl/2,s), 2,73 (3Hxl/2,s), 2,83-3,10(4H,m), 3,20(3H,s), 3,33-3,56(3H,m), 3,88-4,09 (3H,m), 4,18(2H,t,J=7,5Hz), 4,47(lH,m), 4,80(lH,m), 6,87(1H,t,J=7Hz), 6,98(lH,d,J=7Hz), 7,04(1H,t,J=7Hz), 7,11-7,26(5H,m), 7,44-7,59(4H,m), 8, 05(2H,lr). 23) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-N-metil--N-[4-metil-2- (4-metil-piperazina-l-ilcarbonil) -fenilmetoxi]-fenil-benzamida RMN(DMSO-d6, δ) : 1,97-2, 07(2H, m) , 2,26(3H,s), 2,75(3Hxl/2,s), 2,77 (3Hxl/2, s) , 2,82-2,95(2H,m) , 3,02-3,14(2H,m) , 3,21(3H,s), 3,30-3,49 (4H,m), 3,97-4,21(4H,m) , 5, 09(1H,d,J=14Hz), 5,20(lH,d,J=14Hz), 6,70 (1H,d,J=7Hz), 6,93(1H,s), 7, 02-7,25(5H,m) , 7,43-7,57 (8H,m), 7,92- -8,04 (3H,lr). 24) Cloridrato de 4—[2— (3-hidroxiprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-N-metil- -N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1, 39-1, 50 (2H,m), 1, 52-1, 62 (2H,m), 1, 69-1,79 (2H,m) , 1,84-1,93(2H,m) , 2,40(2H,t,J=7,5Hz), 2, 70(3Hxl/2,s), 2,72(3Hxl/2,s), 2,82—3,07(4H,m), 3,iq(3H,s), 3,28-3,60(4H,m) , 3,80-3,98(2H,m), 4,10 135 j·- Lc, ^ 4,45 (lH,m) , 6, 85 (1H, t, J=7Hz) , 6,98(1H, 7,13-7,24 (5II,m) , 7, 43-7, 54 (3H,m) , 7,62 (1H,m), 4, 17(2H,t,J=7,5Hz), d, J=7Hz), 7,03[1H,t,J=7Hz), (1H,d,J=7Hz) . 25) Cloridrato de 4-[2- (4-hidroxi-l-butin-l-il) -benzoil]-amino-N-metil- -N-[2-[5 (4 metilpiperazina-l-il) -carbnni lpent-l-Íl]-OXÍ]-fenÍlbenzamida RMN (DMSO-d,,, δ) : 1,42-1, 52 (2H,m), 1,54-1, 64(2H,m), 1,70-1, 82 (2H,m) , 2,37-2, 47(6H,m), 2,49(3H,s), 2,51(3H,s), 2,84-3, 05 (2H,m), 3,32-3,46 (4H,m), 3, 84-3, 98 (2H,m) , 4,08(lH,m), 4,47(lH,m), 6,84(1H,t,J=7Hz), 6, 97(1H,d,J-7Hz), 7,13-7,25(4H,m) , 7,41-7,53 (6H,m). 26) Dicloridrato de 4—[2— (4-aminobut-l-il) -benzoil]-amino-N-metil-N-[2- -[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(DMSO-de,δ) : 1,39-1, 62(8H,m), 1,67-1,80(2H,m) , 2,39(3H,t, J=7,5Hz), 2,50(3H,s), 2, 63-2,73(4H,m), 2,81-3,08(2H,m), 3,18(3H,s), 3,31-3,42 (4H,m) , 3, 85-4, 00 (2H,m), 4,04(lH,m), 4,43(lH,m), 6, 84 (1H, t, J=7Hz) , 6, 99(1H, d,J=7Hz), 7,11-7,42(6H,m), 7, 50-7, 56(2H,m), 7, 75-7, 91(2H,m) . 27) Cloridrato de 4-[2-[(3-aminoprop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi]-fenilbenzamida RMN(DMSO-dg, δ) : 1, 40-1, 51 (2H,m), 1,53-1, 62 (2H,m), 1, 69-1,80 (2H,m), 1,98(3H,s) , 1, 98-2,03(2H,m) , 2,22(3H,s), 2, 39(2H,t,J=7,5Hz), 2,71 (3Hxl/2, s) , 2,74(3Hxl/2,s), 2,83-3,05 (2H,m) , 3,31-3,50(3H,m) , 3,56 (2H, t, J=7,5Hz), 3,72(3H,s), 3,81-4,11{5H,m), 4,32(2H,t,J=7,5Hz), 4,43 (lH,m) , 6, 65 (1H, d, J=7Hz), 6,81(lH,s), 6,87-6, 95 (2H,m), 7,05 (1H, d, J=7Hz), 7,11(1H,t,J=7Hz), 7,26(1H, d,J=7Hz), 7,54(1H, t, J=7Hz), 8,03(1H,d,J=7Hz), 8,28(lH,d, J=7Hz). 28) Cloridrato de 3-metoxi-4-(2-hidroxibenzoíl)-amino-N-metil-N-[4- -metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi]-fenil-benzamida 136
\ r V L-c, ^·* \ RMN(CMSO-do, δ) : 2,23(3H,s), 2,75(3Hxl/2,s), 2, 77(3Hxl/2,s), 2,97-3,15 (2H,m), 3,21(3H,s), 3,24-3, 80(6H,m) , 5,06(1H,d,J=14Hz), 5,19(lH,d, J=14Hz), 6,70(1H,d,J=7Hz), 6, 90-7,01(3H,m), 7,10(lH,d,J=7Hz) , 7,22 (2H,d,J=8Hz), 7,41(lH,d,J=7Hz), 7,44-7,55(7H,m) , 7,87(lH,d,J=7Hz). 29) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[4-metil-2-[4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenil-metoxij-fenilbenzamida RMN (EMSO-d<,, δ) : 2,06-2,19 (2H,m), 2,23(3H,s), 2,75(3H,s), 2,87-2, 98 (2H, m), 3,02-3,15(2H,m), 3,23(3H,s), 3,32-3,49(2H,m) , 3,65(3H,s), 3,71- 3,96(4H,m), 4,29-4, 40(2H,m), 5, 04(1H,d, J=14Hz) , 5,20{1H,d,J=14Hz), 6,76(1H,d,J=7Hz), 6,88(1H, d, J=7Hz), 6, 90-6,98 (2H,m) , 7,09-7,19 (2H,m), 7,28( 1H,d,J=7Hz), 7, 50-7,62(2H,m) , 7, 98-8,15(4H,m), 8,23 (1H,d,J=7Hz). 30) Tricloridrato de 3-metoxi-4-[2-[(3-arainoprop-l-il) -oxi]-fenilmetil]--amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent--l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(DMSO-dê,ô) : 1,35-1,47(2H,m), 1,49-1,59(2H,m) , 1,64-1,74 (2H,m), 2,00-2,10(2H,m) , 2,22(3H,s), 2,30-2,38(2H,m), 2,69(3Hxl/2, s), 2,73 (3Hxl/2, s), 2, 82-3, 03 (6H,m), 3,09(3H,s), 3,29-3,41 (2H,m), 3,53(3H,s), 3,83-4,12(6H,m) , 4,22(2H,s), 4,70(1H, lr) , 6, 21(1H,d,J=7Hz), 6,58- -6,66(2H,m), 6,71-6,99(5H,m), 7,09 (1H,d,J=7Hz), 7,20(1H,t,J=7Hz), 8,02(2H,d lr). 31) Dicloridrato de 4- (2-dimetilamino-4-metil)-fenoximetil-N-metil--N-[4-Tnetil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1,37-1,47 (2H,m), 1,50-1, 61 (2H,m), 1, 67-1,80 (2H,m), 2,20(3H,s), 2,29(3H,s), 2, 39(2H,t,J=7,5Hz), 2,71(3Hxl/2,s), 2,73 (3Hxl/2,s), 2,80-3,58(4H,m), 3,03(6H,s), 3,17(3H,s), 3,72-4,48 (6H,m), 137 ρ ^ 5,21(2H,S), 6,62(lH,d,J=7Hz], 6,78(1Η, s) , 6, 91(1H,d,J-7HZ), 7,02 (1H,d, J=7Hz) , 7,11 (lH,d, J=7Hz) , 7,26 <2H, d, J-OIIz) , 7, 37<2H, d,J=8Hz), 7,70(lH,d,J=7Hz). 32) Dicloridrato de 4-[2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N metil-N-[2-[4- (Ί-metilpiperazina-l-i 1)-carbonil]-fenílet-l-il]-fenil- benzamida RMN(DHSO-du, δ) : 2,06-2,19 (2H,m) , 2,55-3,12(10H,m), 2,71(3Hxl/2,s), 2,73(3Hxl/2,s), 3,18(3H,s), 3,23-3,48(2H,m), 3,66(3H,s), 3,66-3,81 (2H,m), 4,30-4,40(2H,m), 6, 86-6, 90 (2H,m) , 7, 11(1H,t,J=7Hz), 7,20- -7,42(9H,m), 7, 59(1H,t,J=7Hz), 8,01 (1H,d, J=7Hz) , 8,08(2H,lr), 8,27 (1H,d,J=7Hz). 33) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-tiobenzoíl]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN(CMSO-d6,Ô) : 1, 40-1,51 (3H,m), 1, 52-1, 63 (2H,m), 1,70-1,88 (4H,m), 2,23 (3H,s), 2,40(3H,t,J=7,5Hz), 2,71 (3Hxl/2, s) , 2,72(3Hxl/2,s), 2,80- -2, 91 (2H,m), 2, 94-3, 06 (2H,m) , 3,17(3H,s), 3, 32-3, 67 (8H,m), 3,60(3H,s), 3, 81-4,10 (3H,m), 4,41(lH,m), 6, 65 (1H, d, J=7Hz), 6,82(lH,s), 6,86-6,92 (2H,m), 7, 02(1H,d,J=7Hz), 7,27 (1H, t,J=7Hz), 7,41-7,52(3H,m), 7,71(1H, d, J=7Hz), 9, 37(1H, s) . 34) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-[2-[4- (4-dimetilamino-piperidina-l-il)-carbonil]-fenilmetoxi-4--metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(DMSO-d6,Ô) : 1,57-1,73 (2H,m) , 2, 00-2, 20 (4H,m) , 2,23(3H,s), 2,70 (3H, s), 2, 71 (3H, s), 2, 87-3, 05 (3H,m), 3,24(3H,s), 3,33-3,50 (lH,m), 3,66 (3H,s), 3, 71-4,05 (4H,m), 4,37 (2H, t, J=7,5Hz), 5,02 (lH,d, J=14Hz), 5,20 (lH,d,J=14Hz), 6,73(1H,d,J=7Hz), 6, 86(lH,d,J=7Hz), 6,96(2H,s), 7,10- -7,19 (2H,m), 7,29(lH,d, J=7Hz), 7, 43-7,52 (4H,m), 7, 58 (1H, t, J=7Hz), 8,00 (1H, d, J=7Hz) , 8, 03 (1H, d, J-7IIz) . 138 t Γ 35) Dicloridrato de 4-[2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-metoxiprop-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN(DMSO-d^ô): 1, 94-2,04 (2H,m), 2,10-2,20(2H,m), 2,71(3Hxl/2,s), 2,23 (3Hxl/2, s), 2,84-3,10(6H,m), 3,21(3H,s), 3, 31-3,50 (2H,m) , 3,57-3,81 (4H,m), 3,74{3H,s), 3, 90-4,01 (2H,m), 4,20 (2Hxl/2, s) , 4,22 (2Hxl/2,s) , 4,35(2H,t,J=7,5Hz) , 6,82-6,97(3H,m), 7,01(1H,d,J=7Hz), 7,10-7,28 (4H,m) , 7,58(lH,t,J=7Hz) , 8,03(1H,d,J=7Hz), 8,27(1H, d,J=7Hz) . 36) Dicloridrato de 4-[2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-[2-[ (E) -5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil-4-penteno-l-il]--oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN (DMSO-d(,, δ) : 1,36-1,63 (2H,m) , 1,84-1, 92 (2H,m) , 1, 97-2, 08 (2H,m), 2,10-2, 22 (2H,m), 2,22(3H,s), 2, 29-2, 43(2H,m), 2,63(3H,s), 2,65(3H,s), 2.70- 2,86(2H,m) , 2, 88-3,00(2H,m), 3,14(3Hxl/2,s), 3,17(3Hxl/2,s), 3, 28-3,42(2H,m), 3,71(3H,s), 3, 84-4,06(2H,m), 4, 37 (2H, t, J=7,5Hz), 4,51 (lH,m) , 6,52 (lH,d, J=15Hz) , 6,60(lH,m), 6, 73-7, 07 (5H,m) , 7,13 (lH,t, J=7Hz) , 7,27 (lH,d, J=7Hz), 7, 56 (1H, t, J=7Hz), 8, 01 (lH,d, J=7Hz), 8,30(1H,d,J=7Hz). 37) Cloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperidina-l-il)-carbonilpent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN(EMSO-dg,δ) : 0, 88 (3H, d, J=7, 5Hz) , 0, 90-1,10 (2H,m), 1,34-1, 61 (6H,m), 1.70- 1,80(2H,m), 2,10-2, 20(2H,m), 2,23(3H,s), 2,30 (2H, t,J=7,5Hz), 2,45(lH,m), 2,85-3,00(3H,m), 3,18(3H,s), 3,74(3H,s), 3,75-4,02 (4H,m), 4,38 (2H, t, J=7, 5Hz), 4,78(lH,m), 6, 65 (lH,d, J=7Hz), 6,82(lH,s), 6,88 (1H, d, J=7Hz) , 6,98(1H,s), 7,02(1H,d,J=7Hz), 7,13(1H,t,J=7Hz), 7,26 (1H,d, J=7Hz), 7,59(1H,t,J=7Hz) , 8,00(1H,d,J=7Hz), 8,22(lH,d,J=7Hz). 38) Cloridrato de 4-(2, 4-dimetoxibenzoil)-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4--metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenil-benzamida 139 t
RMN(EMSO-de,δ) : 1,40-1, 51 (2H,m), 1, 51-1, 64 (2H,m), 1, 69-1, 82 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2, 38(2H,t,J=7,5Hz), 2,73(3H,s), 2,81-3,09(4H,m), 3,19(3H,s), 3, 25-3, 50 (2H,m) , 3, 76 (6H, sx2), 3, 77-4,15 (3H,m), 4,00(3H,s), 4,44(1H, m), 6, 64(1H,d,J=7Hz), 6,81(lH,s), 6, 88-6,95(2H,m), 7, 03(lH,d,J=7Hz), 7,12-7,23(2H,m) , 7,57 (lH,m), 8,29(1H,d,J=7Hz) . 39) Dicloridrato de 4—[2— (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-[2- (3-aminoprop-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(DMSO-dú, δ) : 2, 00-2, 11(2H,m), 2,13-2,20(2H,m) , 2,25(3H,s), 2,87--3, 00 (4H,m) , 3,19 (3H, s) , 3,77(3H,s), 3, 89-4,10 (2H,m) , 4,36(2H,t, J=7, 5Hz) , 6, 69 (1H, d, J=7Hz), 6,82(lH,s), 6, 89(lH,d, J=7Hz), 7,04(1H,S), 7, 05 (1H, d, J=7Hz), 7, 15 (1H, d, J=7Hz), 7, 38 (lH,d, J=7Hz), 7,56(lH,t, J=7Hz) , 8, 01(1H, d, J=7Hz), 8,28(1H,d, J=7Hz) . 40) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-inetoxi- -N-[2- (4-aminobut-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1, 66-1, 85(4H,m), 2,10-2,20(2H,m), 2,22(3H,s), 2,80--3, 01 (4H,m), 3,18 (3H, s), 3,75(3H,s), 3, 81-4, 03 (2H,m), 4,36(2H,t, J=7,5Hz), 6, 64(1H,d,J=7Hz), 6,34(lH,s), 6,90(1H,d, J=7Hz), 6,96(lH,s), 7,01(1H, d, J=7Hz), 7,14(lH,d,J=7Hz), 7,27(lH,d,J=7Hz), 7,57(lH,t, J=7Hz) , 8,00(1H,d,J=7Hz), 8,25(7H,d,J=7Hz) . 41) Cloridrato de 4—[2— (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N- -[2- (4-acetil-aminobut-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1,49-1,59 (2H,m) , 1, 67-1,77 (2H,m) , l,80(3H,s), 2,06--2,20 (2H,m) , 2,21(3H,s), 2, 86-3, 00 (2H,m), 3, 03-3,13 (2H,m), 3,18(3H,s), 3,74(3H,s), 3, 80-4,02 (2H,m) , 4,35(2H,t, J=7,5Hz), 664(1H,d,J=7Hz), 7,82(1H,s), 7, 88(1H, d,J=7Hz), 7,96(lH,s), 7, 02(1H, d,J=7Hz), 7,13 (1H, t, J=7Hz), 7,26 (1H, d, J=7Hz), 7,57 (1H, t, J=7Hz), 8, 00 (1H, d, J=7Hz) , 8, 23(1H,d,J=7Hz) . 42) Dicloridrato de 4-[2-(3-aminoprop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi--N-[2- (4-aminoacetil-aminobut-l-il) -oxl-4-metil]-Ienil-N-metilbenzaitiida 140
RMN(EMS0-cb,6) : 1, 53-1, 64 (2H,m) , 1, 70-1,81 (2H,m) , 2, 09-2, 21 (2H;m), 2,22 (3H,s), 2, 86-2,98(2H,m), 3,11-3,23(2H,m), 3,17(3H,s), 3,47-3, 56(2H, m), 3,65-4,00(2H,m), 3,76(3H,s), 4,38(2H,t,J=7,5Hz), 6,65(lH,d, J=7Hz), 6, 82 (1H, s), 6, 89 (1H, d, J=7Hz), 6,95(lH,s), 7,03 (1H, d, J=7Hz) , 7,12(1H,t,J=7Hz), 7,25(1H,d,J=7Hz), 7,56(1H,t,J~7Hz), 8,00(lH,d, J=7Hz), 8,22(lH,d,J=7 Hz). 43) Dicloridrato de 3-metoxi-4-[2-(piperidina-l-il)-oxibenzoil]-amino--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN (DMSO-dc-.,δ) : 1,38-1,49 (2H,m) , 1,49-1, 61 (2H,m) , 1, 66-1,76 (2H,m) , 1,85-1, 97(2H,m), 2,20(3H,s), 2,67(2H,t, J=7,5Hz), 2, 73(3Hxl/2,s), 2,74(3Hxl/2,s), 2,80-3,13(6H,m), 3,13(3H,s), 3,22-3, 51(6H,m), 3,60- -4,13 (3H,m) , 3,74(3H,s), 4,43(lH,m), 4,91 (lH,m), 6, 65 (1H, d, J=7Hz) , 6, 81 (1H, s) , 6,89( 1H, d, J=7Hz) , 6,96(lH,s), 7, 03 (1H, d, J=7Hz) , 7,12 (lH,t,J=7Hz), 7, 35(1H, d, J=7Hz), 7,56(1H,t, J=7Hz), 7, 81 (1H, d, J=7Hz), 8, 27 (1H, d, J=7Hz) . 44) Dicloridrato de 4—[2— (3-amino-l-metilprop-l-il) -oxibenzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(EMSO-d6,5) : l,35(3H,d, J=7,5Hz) , 1,40-1, 63 (4H,m), 1, 67-1, 80 (2H,m) , 1,90-2,18 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2,39(2H,t, J=7,5Hz), 2, 71 (3Hxl/2, s) , 2,74 (3Hxl/2,s), 2,80-3,09 (4H,m), 3,18(3H,s), 3,30-3,52 (4H,m), 3,77(3H,s), 3, 83-4,18 (3H,m), 4,42(lH,m), 5,01(lH,m), 6, 64 (lH,d, J=7Hz), 6, 81(lH,s), 6,89(1H,d,J=7Hz) , 6,96(lH,s), 7,03(1H,d, J=7Hz), 7,12(1H,t, J=7Hz) , 7,34(lH,d,J=7Hz) , 7,58(1H,t,J=7Hz), 8,03(1H, d, J=7Hz), 8,28(lH,d, J=7Hz). 45) Dicloridrato de 3-metoxi-4-[2- (pirid-3-il) -metoxibenzoil]-amino--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi]- f eni lbenzamida 141
t RMN(DMSO-dó/δ) : 1,36-1,49(2H,m), 1,49-1,60(2H,m), 1,66-1,79 (2H,m), 2,20 (3H,s) , 2,39(2H,t,J=7,5Hz), 2, 68(3Hxl/2,s), 2,70(3Hxl/2,s) , 2,80-3,lO(4H,m), 3,16(3H,s), 3,35(3H,s), 3,35-3,60 (2H,m), 3,79-4,11 (3H,m), 4,41(lH,m), 5,58(2H,s), 6,64(1H,d,J=7Hz) , 6,80-6, 90(3H,m), 7,02(1H,d,J=7Hz), 7,16(1H,t,J=7Hz), 7,33 (1H,d,J=7Hz), 7,57(lH,t, J=7Hz), 7, 93-8, 00 (2H,m) , 8,19(1H,d,J=7Hz) , 8, 55 (III, d, J-7Hz) , 8,88 (1H,d,J=6Hz) , 9,04(lH,s) . 46) Dicloridrato de 4-[2-(4-aminobut-l-il)-oxibenzoíl]-aitiino-3-metoxi--N-metil-N-[4-metil-2-[5-(4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN(DMSO-de,δ) : 1, 40-1,50(2H,m), 1,50-1,61(2H,m) , 1, 66-1,79(4H,m), 1,86-1,95(2H,m), 2,21(3H,s), 2, 39(2H,t,J=7,5Hz), 2,73(3Hxl/2,s), 2,75 (3Hxl/2,s), 2,79-3,10 (4H,m) , 3,19(3H,s), 3, 31-3, 52 (4H,m), 3,74(3H,s), 3,82-4,12(3H,m) , 4, 30(2H, t,J=7,5Hz), 4,43(lH,m), 6,65(1H, d,J=7Hz), 7,81( 1H,s), 6, 89(1H, d,J=7Hz), 6,97(lH,s), 7,03(1H,d,J=7Hz), 7,12 (1H, t,J=7Hz), 7, 30(1H,d,J=7Hz), 7, 58(1H,d,J=7Hz), 8, 04 (lH,d,J=7Hz), 8,30 (lH,d,J=7 Hz). 47) Cloridrato de 4-(2-hidroxi-5-metilbenzoil)-amino-3-metoxi-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4--me t i 1 f eni l]-benz amida RMN(DMSO-d6,6) : 1,53-1,96(6H,m) , 2,29(3H,s), 2,31(3H,S), 2,33-2,40 (2H,m), 2,79(3H,s), 3,30(3H,s), 3,79(3H,s), 3,80-4,03(2H,m), 6,63 (2H,lr), 6, 88-6, 98 (4H,m), 7,25(1H,d,J=8Hz), 8,19 (1H,d, J=8Hz), 8,71 (1H,lr). 48) Cloridrato do 4- (2-hidroxi-4-metoxibenzoíl) -amino-3-metoxi-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4--metilfenilj-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 48-1, 92 (6H,m), 2,28(3H,s), 2, 32-2,45 (2H, m), 2,64-3,05 (4H,m), 2,79 (3H, s), 3,29(311, s), 3, 29-3, 51 (4H,m), 3,76(.3H, s), 3,80 142
f— L--L
I (3H, s), 3, 81-4,05 (4H,m) , 6, 43-6, 50 (2H,m) , 6,61(lH,lr), 6,85-6,96 (3H,m), 7,36-7,43(lH,m) , 8, 12-8,18(lH,m), 8,58 (1H,lr).
Exemplo 18
Os compostos seguintes foram obtidos separando os compostos que toram preparados de um mudo semelhante ao do Exemplo 4, utilizando a cromatografia em coluna através de gel de sílica. 1) 4- (2-Benziloxi) -benzoíl-amino-3-metoxi-N-[(E) -2- (4-carboxifenil) - -eteno-l-il]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,ô) : 3, 08 (3H, s) , 3,41(3H,s), 5,19(2H,s), 6, 47 (1H, d, J=14Hz) , 6,58 (lH,d, J=14Hz) , 6,73(2H,d,J=8Hz), 6, 84 (1H, d, J=7 Hz), 6,90-7,10 (5H,m), 7, 20-7, 40 (8H,m) , 7, 71 (2H, d, J=8Hz) , 8,26 {1H, d, J=7Hz) , 8,38 (1H,d,J=7Hz). 2) 4- (2-Benziloxi) -benzoíl-amino-3-metoxi-N-[(Z) -2- (4-carboxifenil) - -eteno-l-il]fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 3, 09 (3H, s) , 3,48(3H,s), 5,25(2H,s), 6, 72-7, 42 (15H,m) , 7, 51-7, 64 (3H,m), 8,10 (2H, d, J=8Hz), 8,22 (lH,d, J=7Hz), 8, 33 (1H, d, J=7Hz) .
Exemplo 19 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 4, mas utilizando como composto inicial a 4-[2-(acetoxi) --benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2- (5-etoxicarbonilpent--1-iloxi) -fenil]-benzamida. 4-[2- (Hidroxi) -benzoíll-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2- (5-carboxi-pent-l-iloxi)-fenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,46-1, 61 (2H,m) , 1, 63-1, 90 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,39(2H, t, J=7Hz) , 3, 33 (3H, s), 3, 73-4, 00 (5H,m), 6, 61(2H,s lr) , 6,82-7,11 (5H,m), 7, 35-7,53(2H,m) , 8, 1 6(1 H,d,J=8Hz), 8.75(1H,S lr) . 143
4- ϊ
Exemplo 20 um modo semelhante ao
Os compostos seguintes foram obtidos de do Exemplo 8. 1) 4-[2- (4-Metoxibenzil) -oxibenzoil]-amino-N-metil-N-[4-metil-2-[4- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,5) : 2,27(3H,s), 2,31(3H,s), 2, 35-2,53(4H,m), 3,32(3H,s), 3,39-3,54 (2H,m), 3, 67-3, 85(3H,m), 3,82{3H,s), 4, 95 (1H, d, J=14Hz), 5,06 (1H,d,J=14Hz), 5, 12(2H,s), 6, 59-6,67(2H,m), 6,86-7,02(5H,m), 7,07- -7,21(4H,m), 7,33-7, 52(7H,m) , 8,28(lH,d, J=7Hz). 2) 4- (2-Benziloxibenzoí 1) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metil piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida FMN(CDC13,5) : 1, 46-1,60 (2H,m), 1, 63-1, 92 (4H,m), 2,30(3H, s), 2,31-2,46 (6H,m), 3,28(3H,s), 3,35(3H,s), 3, 44-3,54(2H,m), 3,58-3,69(2H,m), 3, 80-4, 04 (2H,m), 5,30(2H,s), 6, 73-7,22 (8H,m), 7,30-7,49 (6H,m), 8,19- -8,28(lH,m), 8, 38(1H, d,J=9Hz) . 3) 4—[2— (Benziloxi) -benzoí l]-amino-2-cloro-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il ) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,48-1, 65 (2H,m), 1, 65-1, 97 (4H,m), 2,30(3H,s), 2,32-2,48 (6H,m) , 3,34(3H, s) , 3,43-3,56(2H,m), 3,58-3,70 (2H,m), 3,97(2H,t, J=7Hz) , 5,16(2H, s) , 6, 63-6,81(3H,m), 6, 96(1H, d,J=8Hz), 7,02-7,20 (5H,m) , 7,40-7,59(6H,m) , 8,24(lH,m). 4) 4-[2-[ (3-terc-Butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[4-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carhonilpent-l-iloxi]--fenilj-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 42 (9H, s), 1, 45-1, 82 (8H,m), 2,10-2,19 (2H,m), 2,30(3H,s), 2, 31-2,41(6H,m), 3,27-3,35(2H,m), 3,43-3,50(5H,m), 3,60-3, 67(2H,m) , 3,82(3H,s), 3, 90(1H, t,J=7HZ), 4,27(1H,t,J-7Hz) , 4,75-4,82 (1H, lr), 144
t 6, 76(2H,d,J=8Hz), 6,82(lH,d,J=8Hz), 6, 95-7,04(3H,m), 7,07-7,13 (lH,m), 7, 47(1H,t,J=8Hz), 8, 22(1H, dd,J=1,8 Hz), 8, 42{1H, d, J-8Hz) EM-IPE (m/z): 746 5) 4-[2-[ (3-terc-Butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino--N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-11]--oxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s) , 1, 45-1, 60 (2H,m), 1, 65-1, 74 (2H, m), 1,78-1,89 (2H,m), 2,04-2,15(2H,m), 2,27(3H,s), 2,30(3H,s), 2,32-2, 42(6H,m), 3,27-3, 39 (2H,m), 3,33(3H,s), 3,44-3, 50 (2H,m), 3, 58-3, 64 (2H,m), 3,82- -4, 00 (2H,m) , 4,19 (2H, t, J=7,5Hz), 4,86(lH,lr), 6,55-6,62(2H,m) , 6,86 (1H,d,J=7Hz), 6, 97 (1H,d,J=7Hz) , 7, 08 (1H,t,J=7Hz) , 7,31(2H,d, J=8Hz), 7, 40-7, 53 (3H,m), 8,13(1H,d,J=7 Hz) , 9,88(lH,s). 6) 4- (2-Iodobenzoíl) -amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida. RMN(CDC13,8) : 1,43-1,54 (2H,m), 1,61-1, 70 (2H,m) , 1, 74-1, 86 (2H,m) , 2,28 (3H,S), 2,28-2,41(6H,m), 3,34(3H,s), 3,44-3,50(2H,m), 3,52-3,59 (2H,m) , 3,73-3,99(2H,m), 6,77-6,84 (2H,m), 7,03(1H,d,J=7Hz), 7,10- -7,19(2H,m), 7,29-7,50(5H,m), 7,80(lH,s), 7,89(1H,d,J=7Hz). 7) 4- (2-Dimetilamino-4-metil) -f enoximetil-N-metil-N-[4-metil-2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 47-1,58 (2H,m), 1, 64-1, 75 (2H,m), 1, 77-1,88 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2,25(3H,s), 2,28(3H,s), 2,31-2,41(6H,m), 2,72(6H,s), 3,32 (3H,s), 3,43-3,51(2H,m), 3,58-3, 67(2H,m) , 3,79-3,97(2H,m), 5,02 (2H,s), 6,49-6,61(3H,m), 6,71(1H,d,J=7Hz) , 7,80-7,85(2H,m), 7,19 (2H,d,J=8Hz), 7,28(2H,d,J=8Hz) . 8) 4- (2-Benzoiloxi) -benzoilamino-3-metoxi-N-metil-N-[ (E) -2-2-[4- (4-metilpipcrazina-l-il) -carboni 1 ]-fenileteno-l-il]-fenilbenzamida 145 t RMN(CDC13,S) : 2,11-2, 40 (4H,m), 2,17(3H,s), 3,ll(3H,s), 3,18-3,38(2H,m), 3, 44 (3H, s) / 3, 49-3, 68 (2H,m), 5,27(2H,s), 6, 41 (1H, d, J=14Hz), 6,56(1H, d, J=14Hz) , 6, 70 (2H, d, J=8Hz), 6, 88-7, 48 (16H,m) , 8, 26 (1H, d, J=7Hz), 8,38 (lH,d,J=7Hz) . 9) 3-Mctoy.i-4-[2-[3- (fprc-butoxicarbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoíl]--amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent--l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 0, 93 (3H, d, J=7, 5Hz) , 0, 98-1,14 (2H,m) , l,40(9H,s), 1,42- -1, 87 (8H,in) , 2, 07-2,17(2H,m) , 2,25(3H,s), 2, 32 (2H, t, J=7,5Hz) , 2,50 (lH,m), 2, 97 (lH,m) , 3,21-3, 32 (2H,m) , 3,32(lH,s), 3,79(lH,s), 3,79- -4,00 (4H, m), 4,24 (2H,t, J=7,5Hz) , 4,55(lH,m), 4, 84 (lH,m), 6,59(1H, d, J=7Hz), 6, 63 (1H, s), 6, 85 (1H, d, J=7Hz), 6, 92 (1H, d, J=7Hz), 6,95-7,13 (3H,m), 7,45(1H,t,J=7Hz) , 8, 20(1H,d, J=7Hz), 8,40(1H,d,J=7Hz). 10) 3-Metoxi-4-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-prop-l-il]-oxibenzoíl]--aitiino-N-[2-[5-[(2S)-carbamoíl-pirrolidina-l-il]-carbonllpent-l-il]--oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,28-2,20 (12H,m) , l,39(9H,s), 2,27(3H,s), 3,19-3,25 (2H,m), 3,21(3H,s) , 3,25-3,61(2H,m) , 3,78(3H,s), 3,81-4,03(2H,m), 4,16-4,29 (2H,m), 4,57(lH,m), 6, 65-6,68(2H,m), 6,80-7,13(5H,m), 7,44 (1H,t,J=7Hz) , 8,20 (1H,d, J=7Hz), 8, 40(1H,d,J=7 Hz) . 11) 3-Metoxi-4-[2-[l- (terc-butoxicarbonil) -piperidina-4-il]-oxibenzoíl]--amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent--l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 41-l,59(2H,m) , l,46(9H,s), 1, 69-1, 94 (6H,m), 2,00-2,13 (2h,m), 2,26(3H,s) , 2,29(3H,s), 2,33-2,41 (8H,m), 2,96-3,17(2H,m), 3, 31 (3H, s), 3, 45-3,51 (2H,m) , 3, 59-3, 67 (2H,m), 3,74(3H,s), 3,80-4,01 (2H,m), 4, 68 (lH,m), 6, 58-6, 63 (2H,m) , 6, 85 (1H, d, J=7Hz) , 6,90(lH,d, J=7Hz), 6, 99-7,11(2H,ra), 7, 35-7,61(2H,m), 8,19(1H,d, J=7Hz), 8,40 (III, d, J-7Hz) . 146
12) 3-Metoxi-4-[2-[3- (terc-butoxicarbonil) -amino-l-metil-propil]-oxi-benzoíl]-amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-i-il)-carbo-nilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,6) : 1,30 (9H, s) , 1,31 (3H, d, J=7, 5Hz), 1, 45-2,10 (8H,m) , 2,27 (3H,s), 2,29 (3H,s), 2,32-2,43(6H,m) , 3,20-3,30(2H,m), 3,32(3H,s), 3, 45-3,50(2H,m), 3,60-3, 66(2H,m), 3,79(3H,S), 3, 82-4,00(2H,m), 4,72 (1H, m) , 6, 60 (1H, d, J=7Hz) , 6,64(lH,s), 6, 81-6, 93 (2H,m) , 7,00-7,11 (3H,m), 7,43 (1H,t,J=7Hz), 8,21 (lH,d,J=7Hz), 8,42(1H,d,J=7Hz). 13) 4-[2-[3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5-aminocarbonil-pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 42 (9H, s), 1, 50-1,92 (6H,m), 2,12-2,26 (2H,m), 2,29(2H, t,J=5Hz), 2, 30 (3H, s), 3, 30 (2H, q, J=5Hz), 3,35(3H,s), 3,77(3H,s), 3,80- -4,02(2H,m) , 4,25(2H,t,J=5Hz), 6, 61-6,70 (2H,m), 6,93-7,15(6H,m), 7,41-7, 51 (lH,m), 8,20(1H,d,J=7Hz), 8,42(lH,d, J=7Hz). 14) 4-[2-[3- (terc-Butoxicarbonil) -aminoprop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5-[4- (terc-butoxicarbonil) -piperazina-l-il]--carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida BMN(CDC13,õ) : 1,40(9H,s), l,49(9H,s), 1,50-1,90(6H,m), 2,12-2,23(2H,m), 2,30 (3H, S), 2, 39 (2H, t, J=5Hz), 3, 30 (2H, q, J=5Hz), 3,33(3H,s), 3,35-3,42 (4»,m), 3,44( 4H, s), 3, 55-3, 62 (2H, m), 3,80(3H,s), 3, 85-4, 06 (2H,m) , 4,24(2H,t, J=5Hz), 4,93(lH,lr), 6,57-6,66(2H,m), 6,85-7,13(6H,m) , 7,44-7, 52 (lH,m) , 8,20(lH,d, J=7Hz), 8,41(1H,d,J=7Hz). 15) 4—[2-[3- (terc-Butoxicarbonil) -aminoprop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5-morfolina-4-il-carbonilpent-l-il]-oxi-4--metil f eni l]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,41(9H,s), 1,50-1,88(6H,m), 2,10-2,21(2H,m), 2,30(3H,s), 2, 36 (2H, t, J=5Hz), 3, 30 (2H, q, J=5Hz), 3,34(3H,s), 3, 47 (211, t, J-4Hz) , 147 (j- ^ ^—? 3,58-3,70(6H,m), 3,79(3H,s), 3,84-4,03 (2H,m), 4,25(2H,t,J=5Hz), 4,89 (1H,Ir), 6,56-6,68(2H,m), 6,84-7,16 (6H,m), 7, 41-7,51 (2H,m) , 8,20 (1H,d,J=8Hz), 8,41(lH,d,J=8Hz). 16) 4-[2-[3- (terc-butoxicarbonil) -aminoprop-l-il]-oxibenzoíl]-ainino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metil-homopiperazina-l-il]-oxi-4-m<=til-fenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,41 (9H, s) , 1, 46-1, 97 (8H,m), 2, 09-2, 21 (2H,m) , 2,29(3H,s), 2,32 (2H, t, J=5Hz), 2,33(3H,s), 2,52-2, 66(4H,m), 3, 30 (2H, q, J=5Hz) , 3,33 (3H,s), 3,50-3, 69<4H,m) , 3,79{3H,s), 3, 84-4,03(2H,m), 4,24(2H, t,J=5Hz) , 4,94(1H, lr) , 6,56-6, 67(2H,m), 6, 82-7,12(6H,m), 7,40-7,49 (1H,m), 8,20 (lH,d,J=7Hz) , 8,41(1H,d, J=8Hz). 17) 4-[2-[3~ (terc-Butoxicarbonil) -amlnoprop-l-il]-oxibenzoil]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (2-dimetilaminoet-l-il) -aminocarbonilpent-1--il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s) , 1, 42-1,59 (4H,m) , 1, 67-1, 90 (4H, m) , 1,97-2,32 (4H,m), 2, 28 (3H, s) , 2,34(6H,s), 2,56(2H,lr), 3, 25-3, 42 (4H,m) , 3,32 (2H,S), 3,50(1H,s), 3,78-4,01(2H,m) , 3,80(3H,s), 4,25(2H, t, J=6Hz), 4,91(1H,lr), 6,52-6,76(3H,m) , 6, 87-7,13(7H,m), 7,45(lH,m), 8,19 (1H,d,J=8Hz), 8,41(1H,lr). 18) 4—[2 — (3-terc-butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5-N- (3-dimetilaminoprop-l-il) -N-metilcarbamoíl--pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,41 (9H, s), 1,50-1, 96 (6H,m), 2,11-2,25 (2H,m), 2,27(3H,s), 2,30-2,43 (2H,m), 2, 50(6H,s), 2,91 e 3,02 (total 3H, s, rotâxnero) , 3,08 e 3,32(total 2H, q, rotâmero, J=5Hz), 3,33(3H,s), 3, 43(2H, t,J=5Hz), 3,79(3H, s), 3, 83-4,02(2H,m), 4,25(2H,t,J=5Hz), 6,57-6,68(2H,m), 6,82- -7,13(6H,m), 7,42-7,50(lH,m) , 8,21(1H,d,J=8Hz), 8,41(1H,d,J=8Hz). 148
19) 4—[2— (3-terc-Butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5-[bis (2-hidroxiet-l-il) -aminoj-carbonilpent-l--il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida BMN{CDC13,5) : 1,40 (9H, s), 1, 55-1,89 (6H,m), 2,11-2,20 (2H,m), 2,28(3H,s), 2, 40-2,56(2H,m), 3, 29 (2H, t, J=5Hz), 3,40-3,57 (4H,m), 3, 68-4,02 (6H,m) , 4,26{2H,t,J=5Hz), 6,60-6,68(2H,m), 6, 90-7,15(6H,m) , 7,42-7,51(lH,m), 8, 19(1H, d,J=8Hz), 8, 40(lH,d,J=8Hz). 20) 4-[2- (3-terc-Butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (2, 2-dimetil-hidrazino) -carbonilpent-l-il]--oxi - 4 -meti 1 f eni l]-benzamida RMN(CDC13,5) : l,40(9H,s), 1,45-1, 90 (6H,m), 2,08-2,20 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,30-2,45(2H,m), 2,51(3H,s), 2,60(3H,s), 3,29(2H, t, J=5Hz), 3,33(3H,s), 3,75(3H,s), 3,79-4,02(2H,m) , 4,25(2H,t,J=5Hz), 6,57-6,68(2H,m), 6, 80-7,14(5H,m) , 7,41-7,50 (lH,m), 8,21(lH,d, J=8Hz), 8,40-8,48(1H,lr). 21) 4-[2- (3-terc-Butoxicarbonil-aiuinoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (carbamoilmetilamino) -carbonilpent-l-il]-oxi--4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 41 (9H, s), 1, 50-1,90 (6H,m), 2,12-2,19 (2H,m), 2,28(3H,s), 2, 53 (2H, t, J=5Hz), 3, 30 (2H, t, J=5Hz), 3,33(3H,s), 3,80(3H,s), 3,84-3,99 (2H,m), 4, 05 (2H, lr), 4,25 (2H, t, J=5Hz), 4,84(lH,lr), 6,58-6, 67 (2H,m), 6, 72-7,12 (6H,m) , 7,42-7,50 (lH,m) , 8,18-8, 23 (lH,m) , 8,41 (lH,d, J=8Hz) . 22) 4-[2- (3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (carbamoiletilamino) -carbonilpent-l-il]-oxi--4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 41 (9H, s) , 1,46-1, 86 (6H,m), 2,12-2,25 (4H,m) , 2,30(3H,s), 2,41 (2H,t, J=5Hz), 3, 30 (lH,q, J=5Hz), 3,37(3H,s), 3, 49 (lH,q, J=5Hz), 3,79 (3H,s), 3, 82-4,03(2H,m), 4,27(2H,t, J=5 Hz) , 6,45-6,67(4H,m), 6,88- -7,15(6H,m), 7, 43-7,51(lH,m), 8,20 (lH,d,J=8Hz), 8,41(1H,d,J=8Hz) . 149
i η— i I
I 23) 4—[2— (3-terc-Butoxicarbonilaminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dietilaminopiperidina-l-il) -caLbonilpent--l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,12 (6H, t, J=5Hz), l,41(9H,s), 1,42-1,92 {6H, m), 2,10-2,18 <2H,m), 2,27(3H,s), 2,27-2, 69(9H,m), 3, 26(2H,t,J=5Hz), 3,31(3H,s), 3, 77(3H,s), 3, 87-4,02(4H,m), 4,23(2H,t, J=5Hz), 6, 54-6,67 (2H,m) , 6,72--7,15 (6H,m), 7,42-7,51(lH,m) , 8,19(1H,d, J=8Hz), 8, 42 (1H, d, J=8Hz) . 24) 4-12- (3-terc-Butoxicarbonil-aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-ainino-3--metoxi-N-[2-[3- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpirid-6-il]-metoxi--4-metilfenil]-N-metilbenzainida RMN(CDC13,6) : 1,39 (9H, s) , 2, 06-2,18(2H,m) , 2,28(3H,s), 2,31(3H,s), 2,35-2,51 (4H,m) , 3, 27 (2H, q, J=5Hz), 3, 38-3, 49 (2H,m) , 3,41(lH,s), 3,63 (3H,s), 3, 68-3, 76(2H,m) , 4,21 (2H,t, J=5Hz) , 4,97 (1H, d, J=12Hz) , 5,14 (1H, d, J=12Hz), 6, 58 (1H, s), 6, 72 (lH,d, J=8Hz), 6,91-7,11 (7H,m), 7,20- -7,25(lH,m), 7,43 (lH,dd, J=2, 8Hz), 7, 68 (lH,d, J=8Hz), 8,19 (lH,d, J=8Hz), 8,40(lH,d,J=8Hz), 8, 60(1H,s) . 25) 4-[2- (Benziloxi) -benzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dietil- amino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,6) : 1,30-142 (2H,m), 1,48-1,58 (2H,m), 1, 63-1,93 (6H,m), 2,29 (6H,s), 2,30-2,40 (3H,m), 2,50-2,60 {lH,m), 2,95-3,06 (lH,m), 3,29(3H,s), 3, 38(3H,s) , 3,80-4,00(4H,m), 4,57-4,70 (lH,m), 5, 30(2H,s), 6,74- -7,20(9H,ro) , 7,32-7,45(5H,m), 8,20-8, 37(lH,m), 8,37-8,42 (lH,m) . 26) 4—[2— (Benziloxi) -benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[3- (4-metilpiperazina--1-i 1) -carbonilprop-1 -il]-oxi]- fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2, 05-2,16 (2H,m), 2,28(3H,s), 2, 32-2, 40 (4H,m) , 2,50 (2H, t, J=7, 5Hz) , 3, 33 (3H, s), 3, 43-3, 50 (2H,m), 3,59-3, 65 (2H,m), 3,88- -4,05 (2H,ra) , 5,19(2H,s), 6, 77-6, 84 (2H,m) , 6, 95-7, 02 (3H,m), 7,09-7,20 (5H,m), 7, 39-7,52 (6H,m) , 8, 27 (lH,d, J-7Ilz) . 150
V
Exemplo 21
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao dos Exemplos 8 e 16. 1) Dicloridrato de 4- (6-hidroxi-2-piridilcarbonil) -amino-N-metil-N-[4--metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-£enil]--benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,47-1-58(2H,m), 1, 64-1,73(2H,m), 1,78-1,87(2H,m), 2,27 (3H,s), 2,29(3H,s), 2, 28-2,41(8H,m), 3,33(3H,s), 3, 45-3,51(2H,m), 3, 59-3, 68 (6H,m), 3, 86-3, 94 (1H, lr), 6, 55-6, 61 (2H,m), 6, 86(1H,d,J=8Hz), 7,30-7,38(4H,m), 7,47-7,54(2H, m) , 8,06-8,10(lH,m) . EM-IPE (m/z): 574(M+H) 2) Cloridrato de 4-[2-(metoxi)-benzoil]-amino-N-metil-N-[4-metil-2-[5- - (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxij-fenilj-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,36-1,66(4H,m), 1, 66-1, 83 (2H,m), 2,23(3H,s), 2,39(2H, t, J=7Hz), 2,74(3H,s), 2,80-3,10(3H,m), 3,17{3H,s), 3,23-3, 53(3H,m), 3,86(3H,s), 3, 79-3,99(2H,m), 4,00-4,17(lH,m), 4,37-4,52(lH,m) , 6,64 (1H, d, J=9Hz), 6, 79(1H,s), 6, 98-7,09(2H,m), 7,11-7,28(3H,m), 7,43- -7,64(4H,m) .
Exemplo 22
Adicionou-se, gota a gota, 150 mg de cloreto de 2-nitrobenzeno--sulfonilo, à temperatura ambiente, a uma solução de 327 mg de 4--amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbo-nilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida e 80,3 mg de piridinaa em 6 mL de diclorometano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Diluiu-se a mistura resultante com 10 mL diclorometano e lavou-se fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Após secagem, filtração e separação dos solventes obteve-se vim produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de sílica gel 151
u
(eluente: metanol a 2-4% em clorofórmio) para se obter 460 mg de 4-- (2-nitrobenzeno-sulfonil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4--meti lpiperazina-1 -i 1) -carboni lpent-1 - i loxi]- f eni 1 J-benzamida. RMN (CDCI3, δ) : 1,47-1,82 (6H,m) , 2,28(3H,s), 2,31(3H,s), 2,35-2,42 (6H,m), 3,30(3H,s), 3, 46-3, 53(5H,m) , 3,60-3, 68(4H,m), 6, 56-6, 96 (6H, m) , 7, 53-7,88(4H,m).
Exemplo 23
Tratou-se uma solução de 370 mg de ácido 4-[2-[2-[3-(ftalimido) --prop-l-il]-oxi]-fenil]-vinil-3-metoxibenzóico em 20 mL de tetra--hidrofurano com 246 mg de trietilamina, 297 mg de N-metil-4-metil— 2-[5-(4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-l-iloxi]-anilina e 326 mg de fosforocloridrato de difenilo. Agitou-se a mistura de reacção a 80°C durante 18 horas. Após a concentração dissolveu-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SÍO3 30 g; metanol a 3% em clorofórmio) para se obter 550 mg de 4-[2-[2-[ (3-(ftalimido)-prop-l-il)-oxi]-fenil]-vinil] --3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida. RMN(CDC13,6) : 1,47-1, 95 (8H,m), 2,18-2, 44 (12H,m), 3,31 e 3,34 (total 3H, s), 3, 42-3,52(2H,m) , 3,57-3,72(5H,m) , 3, 82-4, 16(6H,m), 6,30-7,80 (16H,m).
Exemplo 24
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 23. 1) 4- [N-Metil-2- [ (3-terc-butoxicarbonilamino-prop-l-il)-oxi] -benzoí1]- -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]- f eni l]-benzamida. 152 RMN(CDC13,8) : 1,40-1, 75 (8H,m), l,44(9H,s), 1,89-1,97(2H,m), 2,29(6H, s), 2, 32-2, 42 (6H,m) , 3,24(6H,s), 3, 26-3,34(2H,m) , 3, 44-3, 67 (6H,m) , 3,77-3,88(3H,m), 6,48-6,82 (9H,m), 6, 90-6,96(lH,m), 7, 06-7,13 (lH,m) . EM-IPE (m/z): 774 (M+H) 2) 4- [2- ( (3-terc-Butoxicarbomlamino-prop-l-il) -oxi]-bcnzoil] -amino--3-metoxi-N-metil-N-(4-benzil-oxifenil)-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,42(9H, s) , 2, 09-2,20 (2H,m), 3, 28-3, 37 (2H,m) , 3,48 (3H,s), 3,81(3H,s), 4,22-4,33(2H,m), 4,70-4,78(1H, lr) , 5,00(2H,s), 6, 82-6,88(3H,m), 6, 97-7,13(6H,m), 7,31-7,48(6H,m), 8,23(1H, d, J=8Hz), 8,44(1H,d,J=8Hz). EM-IPE (m/z): 640 (M+H) 3) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino--3-benzoiloxi-N-metil-N-ciclo-hexil-benzamida RMN(CDC13,5) : 1,01-1,12 (2H, lr) , l,40(9H,s), 1, 45-1, 82 (10H,m) , 2,81--3,07(5H,m), 3, 80-3, 89(2H,m) , 4,40-4,49(lH,m) , 5,18(2H,s), 6,94 (1H,d,J=8Hz) , 7, 02(lH,d,J=8Hz), 7,07-7,15(2H,m) , 7,35-7, 48 (6H,m), 8,27 (lH,d,J=8Hz) , 8, 68(1H,d,J=8Hz) . EM-IPE (m/z) : 616 (M+H) 4) 4- [ (2-Benziloxi) -benzoíl] -amino-3-cloro-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil- amino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metil-fenil]-benzamida PMN(CDCl3,ô) : 1, 30-1, 45 (2H,m), 1,45-1, 57 (2H,m), 1, 62-1, 93 (6H,m), 2,22- -2,40(12H,m), 2, 50-2,63 (lH,m) , 2,95-3,08(lH,m), 3,31{3H,s), 3,80- 4,00 (4H,m) , 4, 58-4,70 (lH,m) , 5,37(2H,s), 6,56-6,62 (2H,m), 6,83-6,88 (lH,m), 7,02-7, 13(3H,m) , 7,36-7,47(7H,m), 8,27 (lH,d,J=7Hz), 8,42 (lH,d,J=7Hz) . 5) 4- [N- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-fenil]~ terc-butoxi-carbonilamino] -metil-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metil- piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxiJ-4-metilfenil]-benzaiaida 153 p ^^ RMN(CDCl3,ô) : 1,30 e 1,33 (total 9H,s), l,43(9H,s), 1,49-1, 60 (2H, m) , 1, 62-1, 98(6H,m), 2,28(3H,s), 2,30(3H,s), 2,32-2,42(6H,m), 3,20-3,29 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,39(lH,s), 3,46-3,55 (4H,m), 3,62(2H,lr), 3,82 (1H, lr) , 3, 88-4, 03(3H,m) , 6,50-6,60(2H, m), 6, 65-7,00(6H,m) , 7,06- -7,22(2H,m). 6) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-fenoxi]-meti1--3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida BMN(CDC13,5) : 1, 37 (9H, s) , 1,47-1,57 (2H,m) , 1, 66-1, 73 (2H,m) , 1,73-1,88 (2H,m), 1, 93-2,02(2H,m) , 2,28(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 32-2, 40 (6H,m) , 3, 32(3H,m), 3,25-3, 38(2H,m), 3,47-3,50(2H,m), 3, 62-3, 67(2H,m) , 3,70 (3H, s) , 3, 80-3, 88 (lH,m) , 3, 90-3, 98 (2H,m) , 4, 07-4, 17 (2H,m) , 5,10 (2H,s), 5, 50 (lH,na) , 6, 53-6, 60 (2H,m) , 6, 70-6, 90 (7H,m) , 7,15-7,20 (lH,m) . 7) 3-Benziloxi-4- [2- [ (3-terc-butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]--benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s), 1, 45-1,85 (10H,m), 2,28(3H,s), 2,29(3H,s), 2,32-2,39(6H,m), 2, 90-2, 98 (2H,m), 3,30(3H,s), 3, 47-3, 49 (2H,m) , 3,60--3, 63 (2H,m) , 3, 77-3, 98 (4H, m) , 4,97(2H,s), 6, 56-6, 60 (2H,m), 6,80 (1H, d,J=7Hz), 6,89-6,97(2H,m), 7,04-7,12(2H,m), 7, 33-7,45 (6H,m), 8,19(1H,d,J=6Hz), 8,41(1H, d, J=7Hz). 8) 2-[2- [ (3-terc-Butoxicarbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino--N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-4--me t i lfenil]-5-tio f eno- carboxamida RMN(CDC13,Ô) : 1,37 (9H, s) , 1, 48-1, 62 (2H,m) , 1, 62-1,76 (6H,m) , 1,97-2,11 (2H,m), 2,17-2,38(9H,m), 2,39(3H,s), 3,31(3H,s), 3,33-3,65(6H,m) , 3, 87 (1H, lr) , 3,94(lH,lr), 4,02(lH,s), 4,13-4, 20 (2H,m) , 6,40-6,57 (2H,m), 6,74-6,82(2H,m), 6, 92-7,14(3H,m), 7,40-7,52 (lH,m), 8,10- -8,27(lH,m). 154 r~ I—I, j=^»--- l *
V
Exemplo 25
Agitou-se uma solução de 1,1 g de (S)-4-[2-[l-metil-3-(ftali-mido) -prop-l-il]-oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5-- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida em 30 mL de metanol e tratou-se com metilamina a 40% em metanol (10 mL) . Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 30 minutos. Concentrou-se o solvente e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (Si02 40 g, cloro fórmio/metanol/amoniaco =90/10/0,5) para se obter (S)-4-[2-[ (3-amino-l-metilprop-l-il)-oxi] --benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina--1 - i 1) -carboni lpent-1 -i loxi]- f enil]-benzamida. FMN(CDCl3,ô) : 1,42 (3H,d, J=7Hz), 1, 46-1, 92 (9H,m), 1, 98-2,16 (lH,m), 2,20- -2, 45 (12H,m), 2,86(2H,t, J=7Hz), 3,32(3H,s), 3, 42-3, 53 (2H,m), 3,57-3,67 (2H,m), 3,79(3H, s), 3, 82-4,03(2H,m), 4,73-4,90(lH,m), 6,51-6,68(2H,m), 6,79-6, 95 (2H,m), 6, 98-7,12 (3H,m), 7, 37-7,49 (lH,m), 8,21 (1H, d, J=8Hz) , 8,41(1H,d,J=8Hz).
Exemplo 26
Preparou-se uma solução de 3,5 g de 4-[2-[(3-terc-butoxi-car-bonil-amino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- (5--carboxipent-l-iloxi)-4-metilfenil]-benzamida em 30 mL de acetato de etilo e tratou-se, à temperatura ambiente, com 575 mg de trietil-amina, 569 mg de N-metilpiperazinaa e 1,56 g de difenilfosforilazida. Agitou-se a mistura de reacção durante 17 horas à mesma temperatura. Lavou-se a mistura de reacção com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna de gel de sílica (Si02 1 00 g, metanol a 3% em clorofórmio) para se obter 2,93 g de 4- [2- [ (3-terc-butoxi-carbonilomino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] --amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi] -fenil]-benzamida. RMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s) , 1, 42-1,60 (2H,m) , 1, 62-1,90 (4H,m), 2,06-2,20 (2H,m), 2,22-2,42(12H,m) , 3,21-3,36(5H,m), 3,42-3,51 (2H,m), 3,56-3,67 155
(2H,m)/ 3, 77 (3H, s) , 3,81-4,02(2H,m), 4,23 (2H, t, J=7Hz) , 4,86(lH,m), 6, 51-6, 67 (2H,m) , 6, 79-6, 93 (2H,m) , 6, 94-7,13 (3H,m) , 7,44(111/™)' 8,20 (1H, d, J=8Hz), 8,41( 1H,d,J=8Hz) .
Exemplo 27 (J composLo seyuinte foi obtido de um modo semelhante ao do
Exemplo 26. 4- [2- [ (3-terc-Butoxicarbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl]_amino-3--metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonilpent--1-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida
Exemplo 28
A uma solução de 300 mg de 4- [2- (3-terc-butoxicarbonilamino-prop--1-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- (5-carboxi-pent-l-il) --oxi-4-metilfenil]-benzamida e de 45 mg de N-metilmorfolina ei 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida adicionou-se 61 mg de cloroformato de iso-butilo, a -15°C, e agitou-se a solução durante 5 minutos à mesma temperatura. Adicionou-se à solução 54 mg de Ν,Ν,Ν’-trimetiletileno-diamina e agitou-se a mistura durante 30 minutos a -15°C e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com 20 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução sucessivamente com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio, água (15x3 mL) e salmoura. Secou-se a solução sobre carbonato de potássio e separou--se o solvente sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de sílica (S1O2 40 g, metanol a 1-5% em clorofórmio) para se obter 312 mg de 4-[2- (3-terc-butoxi--carbonilamino-prop-l-11) -oxibenzuil] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- 156 i
- [5- [ (2-dimetilaminoet-l-il) -N-metilamino-carbonil]-pent-l-il]-oxi]--4-metilf enil]-benzamida. RMN(CDC13,Ô) : 1,40 (9H, s), 1, 44-2,21 (8H,m), 2,25(3H,s), 2,27(6H,s), 2,29--2,50(4H,m), 2,91(lH,s), 3,00(2H,s), 3,26-3,51 (4H, m), 3,31(3H,s), 3,77 (3H,s), 3, 81-4,02(2H,m), 4,22(2H,t,J=5Hz), 4,88(lH,lr), 6,52-6,68 (2H,m), 6, /9-7, 11 (5H,m) , 7, 43(111, m) , 8, 20 (1H, d, J=9Hz) , 8,40(lH,d, J=8Hz).
Exemplo 29
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 28. 1) 4- [2- (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (3-dimetilaminoprop-l-il) -aminocarbonil--pent-l-il] -oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 40 (9H, s), 1,42-1, 57 (2H,m) , 1, 61-1, 85(6H,m), 2,04-2,35 (8H,m), 2,25(3H,s), 2,29(9H,s), 2, 46(2H,t,J=6Hz), 3,20-3,38(4H,m), 3,30(3H, s) , 3,76 (3H, s) , 3, 80-4,00 (2H,m) , 4,24 (2H, t, J=5Hz), 4,90 (1H,lr), 6,61-6,72(2H,m) , 6, 84-7,12 (6H,m) , 7,43(1H,d,J=8Hz), 8,20 (1H,d,J=8Hz), 8,41(lH,d, J=8Hz) . 2) 4- [2- (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl ]-amino--3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-oxipiperidina-l-il) -carbonil-pent-l-il] --oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,40 (9H, s), 1, 50-1, 92 (8H,m) , 2,15 (2H, t, J=6Hz) , 2,29(2H, t,J=5Hz), 2,38-2,51 (6H,m) , 3,30(2H,t,J=5Hz), 3,32(3H,s), 3,70-4,05 (6H,m), 3,80(3H, s), 4,25(2H,t,J=5Hz), 4,85{1H,lr), 6,55-6, 67(2H, m), 6,83-7,15(6H,m), 7,40-7,51 (lH,m) , 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,40(lH,lr). 3) 4- [2- (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-piridil-aminocarbonil) -pent-l-il] -oxi--4-metilfenil]-benzamida 157
V
V
L-^ RMN(CDCl3,ô) : l,40(9H(s), 1,50-1, 61 (2H,m), 1,75-1,93 (4H, m) , 2,09-2,20 (2H,m) , 2, 30 (3H, S) , 2,42(2H,lr), 3, 30 (1H, q, J-5Hz) , 3,36(3H,s), 3,70 (3H,s), 3, 72-4,00(2H,m), 4,25(2H,t,J=5Hz), 4,90(lH,lr), 6,60(1H, lr), 6, 72 (1H, d, J=8Hz), 6, 99-7,12 (6H,m), 7, 43-7, 51 (lH,m) , 7,63(lH,d, J=8Hz) , 8,19( 1H, d, J=8Hz), 8, 42 (1H, d, J=7Hz) , 8,46(lH,lr), 9,22(lH,lr).
Exemplo 30 A uma solução de 250 mg de 4-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino--prop-l-il) -oxibenzoí 1 ] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- (5-carboxipent--1-il)-oxi-4-metilfenil]-benzamida e de 37 mg de N-metilmorfolina em 5 mL de diclorometano adicionou-se 45 mg de cloreto de pivaloílo a -15°C. Depois de se agitar a mistura durante 5 minutos à mesma temperatura, adicionou-se-lhe 47 mg de l-amino-4-metilpiperazinaa e agitou-se durante mais 2 horas à temperatura ambien-te. Verteu-se a mistura resultante sobre 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se a solução com clorofórmio (15x3 mL) . Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (Si02 30 g, metanol a 1-15% em clorofórmio) para se obter 208 mg de 4-[2- (3-terc-butoxi--carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoí 1] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-- [5- (4-metilpiperazina-l-il)-aminocarbonil-pent-l-il]-oxi-4-metil-f enil]-benzamida. RMN(CDC13,6) : 1,40{9H,s), 1,45-1,90(6H,m), 2,10-2,19(2H,m), 2,24 (3H,s), 2,25(3H,s), 2,51(2H,t,J=5Hz), 2,54-2,91(8H,m), 3,30(2H,t, J=5Hz), 3,34(3H,s), 3,75(3H,s), 3,80-4,03(2H,m), 4,24(2H,t,J=5Hz), 4,78-4,97(1H,lr), 6,53-6,67(2H,m), 6,73-7,14(6H,m), 7,40-7,50(lH,m), 8,21(1H,d,J=8Hz), 8,45(lH,d,J=8Hz).
Exemplo 31
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 9. 158 ! i
1) 4-[2-(E)-[2-(4 -Met i lpiperaz ina-1 - i 1) -carboni le t eno- 1-i1] -ben zo í1]- -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-iuetil-2- [5 (4-mctilpiperazina-l-i 1 ) --carbonilpent-l-il] -oxi]-fenilbenzamida RMN (CDCl.i,δ) : 1, 48-1, 59 (2H,m), 1,67-1,76(2H,m) , 1,79-1,87 (2H,m) , 2,21 (3H,s), 2,26 (3H, s) , 2,31(3H,s), 2,31-2, 44 (ΙΟΗ,χη) , 3,17-3, 25 (2H,m) , 3, 34 (3H, S) , 3, 47-3, 52(2H,m), 3, 56-3, 67 (3H,m), 3,62(3H,S), 3,82-3,99 (3H,m) , 5,71( 1H, m) , 6, 60-6, 67 (2H,m) , 6, 86 (1H, d, J=7Hz) , 6,92(lH,d, J=7Hz), 6,98-7,03(2H,m), 7,14(lH,d,J=7Hz), 7,43-7, 62(4H,m), 7,85 (1H,d, J=7Hz) . 2) 4- [2- [ (4-Metilpiperazina-l-il) -carbonilmetoxi] -benzoll] -amino- -3-metoxi-N-[2- [ 5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi--4-metilfenil]-benzainida RMN(CDCl3,ô) : 1,30-1,90 (6H,m) , 2,14(3H,s), 2,26(3H,s), 2,35-2,46 (3H,m), 3,34 (3H,s), 3, 46-3, 55(4H,m), 3, 59-3, 68 (4H,m) , 3,72(3H,s), 3,80-4,01 (2H,m), 4,90(2H,s), 6, 58-6, 68 (2H,m), 6, 82-7, 06 (4H,m), 7,13- -7,20(2H,m), 7,46-7,51(lH,m), 8,19(1H, d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz).
Exemplo 32
Agitou-se durante 2 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 2,30 g de 4- (2-iodobenzoíl) -amino-N- [2- (4-metoxifenil) -metoxi] --fenil-N-metilbenzamida numa mistura de 30 mL de diclorometano e 15 nL de ácido trifluoroacético e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o óleo residual em 50 mL de clorofórmio e lavou-se a solução sucessivamente com 50 mL de água, 50 mL de uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e 25 mL de salmoura. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter 1,20 g de 4-- (2-iodobenzoíl) -amino-N- (2-hidroxi) -fenil-N-metilbenzamida. RMN(CDCl3,ô) : 3,20(3H,s), 6, 69(1H,t,J=7Hz), 6, 82(1H,d,J=7Hz), 6,98--7,05(3H,m), 7, 40-7, 54(4H,m), 7,90(lH,d,J=7Hz), 9,84 (lH,s). 159
Exemplo 33
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 32. 1) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-N-metil-N- [4-metil-2- [4- (4-metil-piporazi na-l-il) -carbonil] -fenilmetoxi] -fenilbenzamida RMN (CDClj, δ) : 2,28(3H,s), 2,32(3H,s), 2, 35-2, 51 (4H,m) , 3,36(3H,s), 3, 59-3, 89 (2H, m), 5,02(2H,s), 6, 63-6, 72 (2H,m), 6, 88 (1H, t, J=7Hz), 7,00 (2H,d, J=8Hz) , 7,20-7,46(9H,m), 7, 70 (1H, d, J=7Hz), 8,68(lH,s). 2) 3-Metoxi-4- (2-hidroxibenzoil) -amino-N-metil-N- [4-metil-2- [4 - (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonil] -fenilmetoxi] -fenilbenzamida RMN(CDC12,5) : 2,23 (3H, s) , 2,30(3H,s), 2, 33-2, 51 (4H,m) , 3,37(3H,s), 3,41-3, 56(2H,m) , 3,68(3H,s), 3, 72-3, 87 (2H,m), 4, 91 (lH,d, J=14Hz) , 5, 09 (1H, d, J=14Hz) , 6, 63-6, 71 (2H,m) , 6, 35-6, 93 (2H,m), 7,00(2H,d, J=8Hz), 7, 33-7,50 (7H,m) , 8,14 (1H,d,J=7Hz), 8,72(lH,s). 3) 4- [2- (3-Hidroxiprop-l-il) -tiobenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[4-metil- -2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 44-1, 58 (2H,m), 1, 61-1,73 (2H,m), 1, 77-1, 89 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 2, 31-2,40 (6H,m) , 3,02(2H,t,J=7,5Hz) , 3,31(3H,s), 3,42-3,50 (2H,m), 3,56-3, 65 (2H,m), 3, 67-3,78 (7H,m), 3,81-4,01 (2H,m), 6,58- 6,67 (2H,m) , 6, 81-6, 95 (2H,m) , 7,03(lH,s), 7,25<lH,m), 7, 36-7, 50 (2H,m), 7,64(lH,d, J=7Hz), 8,30(1H,d,J=7Hz), 8,77(lH,s).
Exemplo 34 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 10, utilizando 2-nitro-4-(2-benzil-oxibenzoíl)-amino-N-metil--N-[2- [5- (4-dimetil amino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il-oxi] -4--metilfenilj-benzamida como composto inicial. 2-Amino-4- (2-hidroxibenzoil) -amino-N-metil-N-[2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbunilpent 1 -iloxi] -4-metilfeni 1 ]-benzamida 160 f u ^t RMN(CDCl3,e) : 1,21-2, 02 (ΙΟΗ,ια), 2,28-2,44 (12H,m), 2, 48-2, 69 (ΙΗ,ιη), 2, 93-3, 08 (lH,m), 3,30(3H,S), 3, 80-4, 06 (4H,m), 4,68(lH,lr), 4,73(2H,s), 5, 32 (1H, s), 6, 53-6, 62 (3H,m), 6,78-6, 96 (5H,m), 7, 33-7, 44 (lH,m), 7,78- -7,88 (lH,m).
Exemplo 35
Agitou-se uma mistura de 550 mg de 4-(2-hidroxibenzoíl)-amino--3-metoxi-N-(2-benziloxi-4-metil)-fenil-N-metilbenzamida, 223 mg de 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidinaa, 193 mg de azodicar-boxilato de dietilo e 291 mg de trifenilfosfina em 15 mL de tetra--hidrofurano durante 8 horas à temperatura ambiente e diluiu-se a mistura com 25 mL de acetato de etilo. Lavou-se a solução com água e salmoura e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica (acetato de etilo a 30% em n--hexano) para se obter 562 mg de 3-metoxi-4-[2-[1-(terc-butoxi-carbonil) -piperidina-4-il] -oxibenzoíl] -amino-N- (2-benziloxi-4-metil) --fenil-N-metilbenzamida. RMN(CDC12,5) : 1,44(9H,s), 1,72-1,90(2H,m) , 1,95-2,12 (2H,m) , 2,27 (3H,s), 2, 95-3,16 (4H,m), 3,37(3H,s), 3,60(311,3), 3, 73-4, 00 (2H,m), 4,64 (lH,m), 4,88(1H,d,J=14Hz), 5,08(1H,d,J=14Hz), 6, 65-6,71(2H,m), 6,86 (1H,d,J=7Hz) , 6, 95-7,03(3H,m), 7,09(lH,t, J=7Hz), 7,25-7,50 (6H,m) , 8,18 (1H,d,J=7Hz), 8,35(1H, d,J=7Hz) .
Exemplo 36
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 35. 1) (S) -4- [2- [l-Metil-3- (ftalimido) -prop-l-il] -oxibenzoíl]-amino-3- -metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent--1-iloxi]-fenil]-benzamida BMN(CDC13,5) : 1, 43 (3H,d, J=7Hz), 1,47-1, 92 (7H,m), 1,98-2,13 (lH,m), 2,20- -2,47 (12H,m), 3, 32 (3H, s), 3, 42-3,53 (2H,m), 3,57-3, 67 (2H,m), 3,73-4,05 161
I
(7H,m), 4,77 (lH,m), 6, 51-6, 69 (2H,m), 6,78-7,12 (5H,m), 7,42(lH,m), 7,57 (4H,S), 8,08-8,24(2H,m). 2) (R) -4 - [2- [ [4 - (Ftalimido-l-il) -but-2-il] -oxi] -benzoíl] -amino-3--metoxi-N-roetil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,44 e l,47(total 3H,s), 1, 52-1, 92(8H,m) , 2,02-2,12 (lH,m), 2, 28(3H,s), 2,30(3H,s), 2,33-2,42(6H,m) , 3,35(3H,s), 3,47--3,53(2H,m), 3, 60-3, 67(2H,m), 3,80(3H,s), 3, 85-4,00(2H, lr) , 3,88(2H, t,J=8Hz), 4,74-4,82(lH,lr), 6,57-6,69(2H,m) , 6,81-6, 95(2H,m), 6,81- -6,95(2H,m) , 6, 98-7, 09(3H,m) , 7, 43(1H,t,J=8Hz), 7, 53-7, 60(4H,lr), 8,14 (1H,d,J=8Hz), 8,20(1H,d,J=8Hz) . EM-IPE (m/z): 804 (M+H) 3) (R) -4- [2- [ [4- (Ftalimido-l-il) -but-l-il] -oxi] -benzoíl] -amino-3--metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il)--carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,42 e 1,45 (total 3H,s), 1,50-1,90(12H,m), 2,02-2,10 (lH,m), 2,28(9H,s), 2, 32-2,41(4H,m) , 2, 52-2,62(lH,m), 2,97-3,06(lH,m), 3, 35(3H,s), 3,80(3H,s), 3,87(2H,t,J=8Hz), 3,90-3, 97(2H,m) , 4,58-4,68 (lH,m), 4, 72-4,81 (lH,m) , 6, 57-6,67(2H,m) , 6,81-6,93(2H,m), 6,98-7,08 (3H,m), 7,43( 1H,t,J=8Hz), 7,53-7,59(4H,s lr), 8,13(lH,d,J=8Hz), 8,20 (lH,d, J=8Hz) . 4) (S) -4- [2- [ [4- (Ftalimido-l-il) -but-2-il] -oxi] -benzoíl] -amino-3--metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,42 e 1,44 (total 3H,s), 1,50-1,91(12H,m) , 2,02-2,10 (lH,m), 2,29(9H,s), 2, 32-2,41 (4H,m) , 2,52-2,62(lH,m) , 2,95-3,05 (ih,m), 3, 36(3H,s), 3,00(3H,o), 3,86(2H,t,J=8Hz) , 3, 90-3,97(2H,m), 4,58-4, 66(lH,m), 4,72-4,80(lH,m), 6, 57-6, 67(2H,m) , 6,81-6,92(2H, m), 6,98-7,08 (3H,m), 7,44(1H,t,J=8Hz), 7,53-7,60 (4H,s lr) , 8,13(1H, d,J=8Hz), 8,21(1H,d,J=8Hz). EM ΙΓΕ (m/z) : 832 (M+l) 162 ^j~ ^^ ^ 5) 3-Metoxi-4- [2- (3- (ftalimido) -1-metil-prop-l-il] -oxibenzoíl] -amino--N- (2-benziloxi-4 metil) -fenil-N-metilhenzamida RMN(CDCl3/6) : 1,41 (3H, d, J=7, 5Hz), 1,98-2,12(2H,m), 2,24(3H,s), 2,27- -2,42 (2H,m), 3,39(3H,s), 3,60-3,69(2H, m), 3,86(2H, t,J=7,5Hz), 4,77 (lH,m), 4, 94 (lH,d, J=14Hz) , 5, 08 (lH,d, J=14Hz), 6, 66-6, 82 (3H,m) , 6,95- -/, 08 (4H,m) , 7,20-7,71 (10H,m) , 8, 10-8, 21 (2H,m) .
Exemplo 37
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 14. 1) 4- [2- (3-Acetilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N- (2--acetoxi-4-metilfenil) -N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,86 (3H, s) , 2,10-2,19 (2H,m) , 2,30(3H,s), 3,41 (2H,q, J=5Hz) , 3, 72 (3H, s) , 4,21 (2H, t, J=5Hz) , 5,94(lH,lr), 6,85(lH,s), 6,90- -7,11 (6H,m) , 7, 42-7, 49 (lH,m), 8,10 (H,d, J=8Hz), 8, 42 (1H,d, J=8Hz) . 2) 4- [2- (3-Acetilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil--N- [2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4--metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 48-1, 64 (2H,m), 1,58-1, 85 (4H,m), l,88(3H,s), 2,12(2H,t, J=5Hz), 2,29 (6H, s) , 2,34-2,42 (2H,m) , 2,57(2H, t, J=5Hz), 3,30(2H,q, J=5Hz) , 3, 32 (3H, s) , 3,39 (2H, q, J=5Hz), 3,72-3, 79 (2H,m) , 3,76(3H,s), 3, 83-4, 00 (2H,m), 4,20 (2H, t, J=5Hz), 6,33(lH,lr), 6, 57-6, 67 (2H,m) , 6,83- -7,10 (6H,m), 7,43 (1H, dd, J=2, 7Hz), 8,10 (lH,d, J=8Hz), 8,38 (1H, d, J=8Hz) .
Exemplo 38
Adicionou-se 137 mg de trietilamina e 296 mg de dicarbonato de di-terc-butilo a uma solução, arrefecida em banho de gelo, de 650 mg de 4-[2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-N- [2- (5-carboxi--pent-l-il)-oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida em 20 mL de dicloro-metano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para 163 i ι
o outro. Lavou-se a solução sucessivamente com água, ácido clorídrico a 1U%, uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter 749 mg de 4-[2- [3- (terc-butoxicarbonil) -aminoprop-l-il]-oxibenzoíl] --aiuinu-N- [2- (5 etoxicarbonil-pent-1-i 1) -oxi-4-metilfenil] -N-benzamida. RMN(CDC13,Ô) : l,25(3H,t, J=7,5Hz), l,40(9H,s), 1, 44-1,56 (2H,m), 1,66- -1,76 (2H,m) , 1,76-1, 87 (2H,m) , 2,06-2,15 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,34 (2H,t,J=7,5Hz) , 3,31(3H,s), 3,31-3,40 (2H,m) , 3,85-3,97(2H,m), 4,13 (2H,q,J=7,5Hz), 4,21(2H, t, J=7,5Hz), 4,74 (lH,lr), 6, 54-6, 62(2H,m) , 6,86(1H,d,J=7Hz) , 6, 98(1H, d, J=7Hz) , 7,09(1H,d,J=7Hz) , 7,32(2H,d, J=8Hz) , 7,41-7, 52 (3H,m) , 8,11(1H, d,J=7Hz), 9,87(lH,s).
Exemplo 39 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 38. 3-Metoxi-4- [2- [3- (terc-butoxicarbonil) -amino-l-metilprop-l-il]-oxi-benzoíl] -amino-N- (2-benziloxi-4-metil) -fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,37 (9H, s) , 1,41 (3H,d, J=7, 5Hz) , 1, 84-2,11 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 3,20-3,31 (2H,m) , 3,40(3H,s), 3,64(3H,s), 4,61(lH,lr), 4,72 (lH,m), 4, 90 (1H, d, J=14Hz) , 5,09(lH,d, J=14Hz), 6, 62-6,70 (2H,m), 6,84 (1H,d,J=7Hz) , 6,93-7,12 (4H,m) , 7,28-7,72 (6H,m), 8,22(1H,d,J=7Hz), 8,38(1H,d,J=8Hz).
Exemplo 40
Adicionou-se lentamente 0,5 mL de uma solução aquosa de ácido sulfúrico 4 M e 189 mg de 3-(ftalimid-l-il)-propanal em 10 mL de tetra-hidrofurano a uma solução de 560 mg de 4-(2-aminobenzoíl)--amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent--l-íloxi]-4-metilfenil]-benzamida em 10 mL de tetra-hidrofurano, segui ndo-se uma adição progressiva de 59,8 mg de boro-hidreto de 164 1 f sódio a 0°C. Diluiu-se a mistura de reacção com 5 mL de 1,4-dioxano e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. F.fectuou-se a hidrólise da mistura com 0,5 mL de água e concentrou-se. Repartiu--se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Lavou-se o extracto orgânico com salmoura, secuu-se sobre oulfato de magnésio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SiOr 30 g, metanol a 3% em clorofórmio) para se obter 200 mg de 3--metoxi-4- [2- [3- (ftalimido) -prop-l-il] —amino]-benzoíl-amino-N-metil-N--[2- [5- (4-meti lpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil]-benzamida. RMN(CDC13,3) : 1,44-1, 62 (2H,m) , 1,63-1,93 (4H,m), 1,97-2,12 (2H,m), 2,21- -2,46(12H,,m), 3,17-3, 38(5H,m), 3,42-3,56(2H,m), 3, 57-3, 69 (2H, ,m), 3, 70-4, 04 (7H, m), 6, 51-6,73 (4H,m) , 6, 78-6, 96 (2H,m) , 7,00(lH,s), 7,20--7,35(lH,m), 7,40(lH,d, J=8Hz), 7,53-7,67(3H,m), 7,72-7,86 (2H,m) , 8,13 (1H, d,J=8Hz), 8,34(1H,s) .
Exemplo 41
Agitou-se uma solução de 800 mg de 4-(2-nitrobenzoil)-amino-N-- [2- (5-etoxicarbonil-pent-l-iloxi) -4-metilfenil] -N-benzamida e de 200 mg de hidróxido de paládio a 20% em 20 mL de etanol em atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Ao fim de 2 horas filtrou-se a mistura de reacção através de uma camada de Celite, separou-se o solvente num evaporador rotativo e purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna de gel de sílica (SÍO2 30 g, acetato de etilo/hexano= 3/1) para se obter 700 mg de 4— (2— -aminobenzoíl) -amino-N-metil-N- [2- (5-etoxicarbonil-pent-l-iloxi) -4--metilfenilj-benzamida. FMN(CDC13,S) : 1,25 (3H, t, J=7Hz) , 1,41-1, 57 (2H,m), 1, 63-1, 87 (4H,m), 2,27 (3H,s), 2,33 (2H,t, J=7Hz) , 3,32(3H,s), 3, 78-4,00 (2H,m) , 4,12(2H,q, J=7Hz), 5, 38-5, 56 (2H,m) , 6, 55-6, 64 (2H,m) , 6, 64-6, 76 (2H,m) , 6,87(1H, d,J=9Hz), 7,22(lH,d,J=9Hz), 7,28-7,50 (5H,m), 7,79(lH,s lr) . 165 η— I—^ ^^ lí
Exemplo 42 0 composto seguinte £oi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 4. 4- (2-Aminobenzeno-sulfonil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2- [5- - (4-meLilpiperazina- l-il) -carhnnilpent-l-iloxi ] -fenil]-benzamida RMN (CDCl3,ô) : 1, 45-1, 54 (2H,m), 1, 65-1,82 (4H,m), 2,30(3H,s), 2,33(3H,s), 2,35-2,43(6H,m), 3,29(3H,s), 3,46-3,51(5H,m), 3, 60-3, 65 (4H,m), 4,84- -4,89 (2H, m) , 6, 56-6, 89 (6H, m) , 7,28-7,48 (4H,m).
Exemplo 43
Tratou-se uma solução de 400 mg de 4-[2-(acetiloxi)-benzoíl]--amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil]-benzamida em 10 mL de metanol com uma solução de 3 mL de hidróxido de sódio 1 N à temperatura ambiente. Decorridas 6 horas, concentrou-se a mistura de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e extraiu-se com uma mistura de dicloro-metano e ácido clorídrico diluído. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SÍO2 30 g, metanol a 5% em clorofórmio) para se obter 290 mg de 4— [2— - (hidroxi) -benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-dimetilamino- piperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil]-benzamida. RMN(CDCl3,ô) : 1,27-2,00(10H,m), 2,21-2, 46 (12H,m), 2,56(lH,m), 3,00 (lH,m), 3, 33 (3H, s) , 3,80(3H,s), 3, 82-4, 05 (4H,m) , 4,63(lH,m), 6,55--6, 68 (2H, mj, 6, 82-7,09 (5H,m) , 7,42(lH,m), 7,55(lH,m), 8,20(lH,m).
Exemplo 44
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo.43. 1) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-N-metil-N- (2- (5-etoxicarbonil-pent-l- -iloxi) -4-metilfenil] -bcnzamida 166
ι RMN(CDC1.í,8) : 1,26 (3Η, t, J=7Hz), 1, 42-1,58 (2H,m), 1, 61-1,90 (4H,m) , 2,28 (3H,S), 2, 33 (2H, t, J=7Hz) , 3,32(3H,s), 3,80(3H,s), 3,81-4, 02(2H,m) , 4,12 (2H, q, J=7Hz), 6, 53-6, 67 (2H,m), 6, 80-6,98 (3H,m), 7,01(lH,d, J=8Hz), 7, 07 (1H, s), 7, 42 (lH,dd, J=8Hz), 7,49 (1H, d, J=8Hz) , 8, 18 (1H, d, J=8Hz) , 8, 72(1H,s) . 2) 4- (2-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N- (2-metilfenil)--benzamida RMN (CDClj, Ô) : 2,21(3H,s), 3,40(3H,s), 3,78(3H,s), 6,82-7,23 (9H,m) , 7,37-7,53 (2H,m) , 8,18(lH,d,J=8Hz) , 8,69(1H,an s). 3) 4- (2-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[4-metil-2- [5- (4- -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil]-benzamida RMN(CDC13,6) : 1, 42-1,59(2H,m), 1, 60-1, 89 (4H,m), 2,20-2,46(12H,m), 3,32 (3H,s), 3,42-3,53(2H,m), 3,57-3,69(2H,m), 3,71-4,02 (6H,m), 6,51-6,68 (2H,m), 6, 79-7, 08 (5H,m), 7,40(lH,m)/ 7, 51 (1H, d, J=8Hz), 8,18(lH,d, J=8Hz), 8,86(1H, s lr) . 4) 4- (2-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N- (2-benziloxi-4-metilfenil) --N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 2, 30 (3H, s), 3,38(3H,s), 3,63(3H,s), 4, 89 (ΙΗ,ό, J=13Hz) , 5,08 (lH,d, J=13Hz), 6, 62-6,68 (2H,m), 6,82-7,00(6^11), 7,28-7, 42 (5H,m) , 7,47 (lH,d, J=8Hz), 8,13 (1H, d, J=8Hz) , 8,79(lH,s). 5) 4- (2-Hidroxibenzoil)-amino-3-metoxi-N-[2-[4- (2-oxazolina-2-il) --fenilmetil] -oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzaroida RMN(CDCl3,ô) : 2,28 (3H,s), 3,40(3H,s), 3,67(3H,s), 4, 06 (2H, t, J=10Hz) , 4,41 (2H,t, J=10Hz) , 4,92 (1H,d, J=12Hz) , 5,10 (lH,d, J=12Hz), 6,60(lH,s), 6,71 (lH,d, J=8Hz) , 6, 87-7, 08 (5H,m) , 7,28 (lH,d, J=8Hz) , 7,42(lH,dd, J=2,8Hz), 7,52(1H,d,J=8Hz), 8,16(1H,d,J=8Hz), 8,82(lH,s). 6) 4- (2-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (4-metil-piperazina-i-il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilf©ni l]-benzamida 167
I
RMN(CDC13,6) : l,48(2H,lr), 1, 60-1, 81 (4H,ro) , 2,19(3H,s), 2,28(3H,s), 2,30-2,35 (3H,m), 2,38(3H,s), 2,50(4H,lr), 3,30(3H(s), 3, 5?(2H,lr), 3, 69 (2H, lr), 3,83(lH,lr), 3,92(lH,lr), 6,62(211,5), 6, 89-6, 93 (2H,m), 7,02-7,10(2H,m), 7,35(lH,s), 7,40-7,47(lH,m) , 7,63-7,70(2H, m) , 8,52 (1H,lr).
Exemplo 4 5
Agitou-se uma solução de 542 mg de 4-[2-[3-(terc-butoxi--carbonil) -aminoprop-l-il) -oxibenzoí 1] -amino-N-metil-N-[4-metil-2--[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi]-fenilbenzamida em 10 mL de ácido trifluoroacético a 90% durante 3 horas à temperatura ambiente e separou-se o solvente por evaporação sob uma pressão hipobárica. Agitou-se o resíduo com 20 mL de clorofórmio e 10 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a solução com salmoura e secou--se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter 4- [2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoí 1] -amino--N-metil-N-[4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi]-f enilbenzamí da. FMN(CDC13,Ô) : 1,47-1,59 (2H,m), 1, 67-2, 00 (6H,m), 2, 06-2, 66(2H,m), 2,35 (3H,s), 2,39(3H, s), 2,32-2,41(4H,m), 2, 96(2H,t,J=7,5Hz), 3,31(3H,s), 3,45-3, 50 (2H,m), 3,58-3, 65 (2H,m), 3, 89-3,99 (2H,m), 4,29 (2H, d, J=7, 5Hz), 6, 54-6, 62(2H,m) , 6,85(1H, d,J=7Hz), 7,01 (1H, d, J=7Hz), 7,10(lH,t, J=7Hz), 7,32(2H,d,J=8 Hz), 7,43-7,50 (3H, m) , 8,20(1H,d,J=7Hz) .
Exemplo 46
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 45. 1) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoí 1 ] -amino-3-metoxi-N-metil-N-{4- -metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil]--benzamida 168 • > • > ί r RMN(CDCl3,ô) : 1,40-1,92(6H,m), 1,98-2,12(2H,m), 2,19-2,44(12H,m), 2,90 (2H,t, J=7Hz) , 3,32(3H,s), 3, 40-3, 53(2H,m), 3, 56-3,68 (2H,m) , 3,78 (33H,s), 3, 80-4,02(2H,m), 4,28(2H,t,J=7Hz), 6,51-6,67(2H,m), 6,78- -6, 95 (2H,m) , 6, 97-7,16 (3H,m) , 7,44(lH,m), 8, 21(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H, d, J=8Hz) . 2) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il-oxi] -4--metilfenilj-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,26-1, 92 (12H,m) , 1, 98-2,12 (2H,m) , 2,27(9H,s), 2,29--2,42(3H,m) , 2,56(lH,m), 2,89(2H,t,J=7Hz), 3,00(lH,m), 3,32(3H,s), 3,78(3H,s), 3,82-4,02(3H,m), 4,27(2H,t,J=7Hz), 4,61 (lH,m), 6,52- -6, 67 (2H,m) , 6, 79-6, 96 (2H,m), 6, 97-7,12 (3H,m) , 7,43(lH,m), 8,21 (lH,d, J=8Hz) , 8,41 (lH,d, J=8Hz) . 3) 4- [2-(3-Aminoprop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4--metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi]-fenil-benzamida RMN(CDC13,6) : 0,95(3H,d,J=7,5Hz), 1,00-1,14(2H,m), 1,46-1,90(8H,m), 2, 01-2,12 (2H,m), 2,26(3H,s), 2, 34 <2H, t, J=7, 5Hz), 2,52(lH,m), 2,85--3, 03(3H,m) , 3,31(3H,s), 3,79(3H,s), 3,79-4,00(4H,m), 4,32(2H,t, J=7,5Hz), 4,55 (lH,m), 6, 58 (lH,d, J=7Hz), 6,62(lH,s), 6, 84 (1H, d, J=7Hz) , 6, 90 (lH,d, J=7Hz), 7, 00-7,11 (3H,m), 7, 42 (1H, t, J=7Hz), 8,21 (1H, d, J=7Hz) , 8,40 (1H, d, J=7Hz) . 4) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-[2- [5- (2S) - - (carbamoíl-pirrolidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metil]-fenil--N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,48-2, 20 (12H,m), 2,28(3H,s), 2, 32-2, 40 (2H,m), 2,88-3,00 (2H,m), 3,31 (3H, s), 3, 33-3, 61 (2H, m), 3,80(3H,s), 3, 82-3, 99 (2H,m) , 4,29(2H,t,J=7Hz) , 4,54(lH,m), 6,52-6, 63(2H,m) , 6,81-7,10(5H,m), 7, 43 (1H, t, J=7Hz), 8,14 (III, d, J—7Hz) , 8,38 (1H, d, J=7 Hz) . 169 U, f· 5) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- (4-amino- but-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 63-1,94 (4H,m), 1, 99-2,18 (2H/m) , 2,23(3H, s), 2,62-3,07 (2H,m), 3, 29 (3H, s), 3, 29-3, 51 (2H,m), 3,75-4,00 (2H,m), 3,76(3H,s), 4,21(2H,t,J=7,5Hz), 6,56-6,85(4H,m), 7,28-7, 62(2H,m), 8,13(lH,d, J=7Hz), 8,40(lH,d,J=7Hz). 6) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- (4-acetil-amino-but-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida RMN{CDCl3,6) : 1,60-1,86 (4H,m), 2,00(3H,s), 2,08-2,20 (2H,m), 2,27(3H,s), 2, 93-, 3, 03 (2H,m), 3,30(3H,s), 3, 30-3, 50 (2H,m), 3,77(3H,s), 3,83-3,98 (2H,m), 4,26(2H,t,J=7, 5Hz), 6, 53-6, 65(2H,m), 6,86-7,12(5H,m) , 7,42 (lH,t,J=7Hz), 8,12(1H, d,J=7Hz), 8, 37(1H,d, J=7Hz) . 7) 3-Metoxi-4- [2- (piperidina-4-il) -oxibenzoíl] -amino-N- (2-hidroxi--4-metil)-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 50-1,62 (2H,m) , 1,94-2, 05 (2H,m), 2,14(3H,s), 2,57(2H, t, J=7,5Hz), 2,91-3,00(2H,m), 3,16(3H,s), 3,75(3H,s), 4,73((lH,m), 6,48 (lH,d,J=7Hz), 6,64(1H,s), 7, 87(1H, d,J=7Hz), 7,92(1H,d,J=7Hz), 7,01 (1H,s), 7,09(1H,t,J=7Hz), 7,32(1H,d,J=7Hz), 7,52(1H,t,J=7Hz), 8,02 (1H,d, J=7Hz) , 8,27 (lH,d, J=7 Hz) . 8) 3-Metoxi-4- [2- (piperidina-4-il) -oxibenzoíl] -amino-N-metil-N-[4--metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi] -fenil-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,46-1, 88 (8H,m), 2, 07-2,19 (2H,m), 2,26(3H,s), 2,29(3H,s), 2,32-2,41 (6H,m), 2,72(2H,t,J=7,5Hz), 3,10-3,20(2H,m), 3,32(3H,s), 3, 45-3, 50 (2H,m), 3, 60-3, 66 (2H,m), 3,80(3H,s), 3, 83-4, 00 (2H,m) , 4,57 (lH,m), 6,58 (lH,d, J=7Hz) , 6,62(1H, s), 6, 82-6, 91 (2H,m), 6,98-7,11 (3H,m) , 7,43 (1H, t, J=7Hz), 8,20(lH,d, J=7Hz) , 8, 40 (1H, d, J=7Hz) . 170 fj~ i—^ 9) 4- [2- (3-Amino-l-metilprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N--metil-N-[4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida RMN(CDC13,6) : 1,42 (3H,d, J=7,5Hz), 1,46-1, 89 (6H,m) , 1,99-2,11(2H,m), 2,28(3H,s), 2,30(3H,s), 2,31-2,42 (6H,m) , 2,85(2H,t,J=7,5Hz), 3,33 (3H, s) , 3, 45-3,50(2H,m), 3,59-3,66 (2H,m), 3,80(3H,s), 3,84-4,01(2H,m), 4,80(lH,m), 6, 59(1H, d, J=7Hz), 6,63(lH,s), 6,82-6,92 (2H,m), 7,01-7,10 (3H,m), 7, 44(1H,t,J=7Hz), 8,22(lH,d, J=7Hz), 8, 40(1H,d,J=7Hz). 10) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - (5-aminocarbonil-pent-l-il) -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,40-1, 59 (2H,m) , 1, 61-1,90 (4H,m) , 2,11-2,30 (4H,m), 2,35 (3H, s) , 3, 00 (2H, t, J=6Hz) , 3,ll(2H,lr), 3,29(3H,s), 3,75(3H,s), 3,76-4, 02 (2H,m) , 4,23 (2H, t, J=5Hz) , 6,00(lH,lr), 6,50(lH,lr), 6,55- -6,71 (2H,m), 6,87-7,12 (5H,m) , 7,42 (1H,dd, J=2,7Hz), 8,10 (1H, d, J=9Hz) , 8,36(1H,d,J=8Hz). 11) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- [5- (morfolina-4-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,48-1, 90 (6H,m) , 2,11 (2H, t, J=5Hz), 2,26(3H,s), 2,21-2,52 (6H,m), 2,79-2, 90 (3H,m) , 2, 96 (2H, t, J=5Hz) , 3,31(3H,s), 3,40-3,49 (2H,m), 3,52-3, 62(2H,m), 3,80(3H,s), 3,83-4, 04(2H,m), 4,29(2H,t, J=5Hz), 6,57-6, 68(2H,m), 6,81-7,12(6H,m) , 7,41-7,50(lH,m) , 8,17 (1H,d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz). 12) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-inetil-N-[2- - [5- (4-oxopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,45-2, 05 (8H,m) , 2,11 (2H, t, J=5Hz), 2,28(3H, s) , 2,41--2, 52 (2H,m), 2, 96 (2H, t, J=5Hz), 3,31(3H,s), 3,70-4,61 (8H,m) , 6,52--7, 55(8H,m, 8,02-8,46(3H,m). 171 fc. \Ι \ 13) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N- (2-metoxi--4-metilfenil) -N-metilbenzamida RMN (CDCl3,ô) : 1, 90-1, 98 (2H, m) , 2,25(3H,s), 2, 71 (2H, t, J=6Hz) , 3,19 (3H,S), 3,73(3H,s), 4, 32 (2H, t, J=5Hz) , 6, 67(1H,d,J=8Hz), 6,80-6,96 (2H,m), 7,26(1H,d,J=8Hz), 7,55(1H,dd, J=2, 8Hz), 8, 03(1H,d,J=8Hz), 8,29 (lH,d,J=8Hz) . 14) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl ] -amino-3-metoxi-N~[2- [4- - (tiazol-2-il) -fenilmetil] -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDCl3,5) : 2, 02-2,10 (2H,m), 2,29(3H,s), 2, 89 (2H, t, J=5Hz) , 3,40 (3H,s), 3,64(3H, s) , 4,25(2H,t,J=5Hz), 4,90(1H, d,J=llHz), 5,09(lH,d, J=llHz), 6,62-6,71(2H,m), 6,88(1H,d, J=8Hz), 6, 98-7,10(5H,m) , 7,34-7,48 (4H,m), 7,81(lH,d,J=3Hz), 7, 95 (1H,d,J=8Hz) , 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,37 (lH,d, J=8Hz) . 15) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2- [4- (oxazol- -2-il) -fenilmetil] -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,6) : 2, 00-2,11 (2H,m) , 2,29(3H,s), 2,89 (2H, t, J=5Hz) , 3,40 (3H,s), 3, 66 (3H, s), 4, 91 (1H, d, J=12Hz), 5,10 (lH,d, J=12Hz) , 6,64(lH,s), 6,70 (lH,d, J=8Hz) , 6, 87 (lH,d, J=8Hz), 7, 00-7,12 (4H,m) , 7,21(lH,s), 7,25- -7,49 (4H,m) , 7,65(lH,s), 8,04 (1H, d, J=8Hz) , 8,23 (1H, d, J=8Hz), 8,37 (lH,d,J=8Hz). 16) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (oxa- zolin-2-il) -fenilmetil] -oximetilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 2, 02-2,11 (2H,m), 2,28{3H,s), 2, 90 (2H, t, J=5Hz), 3,39 (3H,s), 3,67(3H,s), 4,05(2H,t,J=9Hz) , 4,29(2H,t,J=5Hz), 4,41(2H,t, J=5Hz), 4,89(1H, d,J=12Hz), 5, 09 (1H,d,J=12Hz), 6,63(lH,s), 6,70(1H, d, J=8Hz), 6, 84 (1H, d, J=8Hz), 7,00-7,12 (4H,m) , 7, 37 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (lH,d, J=8Hz), 7,93 (2H,d, J=5Hz), 8,20(lH,d, J=8Hz), 8,36(lH,d, J=8Hz) . 17) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (pi-rimidina-2-il) -fenilmetil] -oxi-4-metilfenll) -N-meLllbeuzcimida 1 nn ± lá. RMN(CDClj/ô) : 2,05-2,14(2H,m), 2,27{3H,s), 2,89(2H,t,J=5Hz), 3,38 (3H,s), 3, 64(3H,s), 4,24(2H,t,J=5Hz), 4,94(1H,d, J=l3Hz), 5,12(1H, d,J=13Hz) , 6, 65-6,72 (2H,m) , 6,85(1H,d,J=8 Hz), 6,97-7,18(5H,ra), 7, 39-7, 46 (3H,m), 8,13 (lH,d, J=8Hz) , 8, 35 (lH,d, J=8Hz), 8, 41 (2H, d, J=8Hz), 8,24(2H, d,J=3Hz). 18) 4- [2- (3-Andnoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-[2- (4-ciano- fenil-metil) -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,6) : 2, 09-2,20 (2H,m) , 2,28(3H,s), 2, 97 (2H, t, J=5Hz) , 3,35 (3H,s), 3, 65(3H,s), 4,24(2H,lr), 4,88(lH,d,J=12Hz), 5, 06(1H, d,J=12Hz), 6, 57 (1H, s) , 6, 67-6, 80(2H,m), 6, 95-7, 08 (5H,m), 7,35-7,45 (3H,m) , 7,62 (2H, d, J=8Hz) , 8, 11 (lH,d, J=8 Hz) , 8,30 (1H,d,J=8 Hz). 19) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-- [5- (2-dimetilaminoet-l-il) -oxicarbonil-pent-l-il] -oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,47-1,60 (2H,m), 1, 67-1,88 (4H,m), 2,05-2,14 (2H,m), 2,27 (9H, s) , 2,38{2H, t, J=6Hz), 2,58(2H,t,J=5Hz) , 2,92(2H,t,J=5Hz), 3,33 (3H,s), 3, 80(3H,s), 3, 86-4,00(2H,m), 4,19(2H,t,J=5Hz) , 4,30(2H,t, J=5Hz), 6, 57-6,67(2H,m) , 6, 87(1H, dd,J=2, 8Hz), 7, 00-7,11(4H,m), 7,44 (lH,dd,J=2, 8Hz), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 8, 38 (1H, d, J=8Hz) . 20) 4- [2- (3-Aminoprop-1-iloxi) -benzoíl] -amino-3-metoxi-N- (2-hidroxi--4^metilfenil)-N-metilbenzamida RMN (EMSO-de, δ): 1, 92-2,03 (2H,m), 2,16(3H,s), 2, 75 (2H, t, J=5Hz), 3,20 (3H,s), 3, 75(3H,s), 4,34(2H, t,J=5Hz), 6, 49 (1H, d,J=8Hz), 6,66(lH,s), 6,87(1H,d,J=8Hz), 6, 92(1H,d,J=8Hz), 7,12(1H,dd,J=7,8Hz), 7,29(lH,d, J=8Hz) , 7, 58 (1H, dd, J=2,8Hz) , 8,05 (lH,d, J=8Hz), 8, 27 (1H, d, J=8Hz) . 21) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (1, 5- -dimetil-3-cianopirrol-2-il)-fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]-N-metil- benzamida 173
RMN(CDC13,5) : 2, 00-2,11 (2H, m) , 2,14(3H,s), 2,21(3H,s), 2,89(2H,t, J=5Hz), 3, 40(3H,s) , 3,45(3H,s), 3,62(3H,s), 4,27(2H,t,J=5Hz), 4,89 (1H, d, J=13Hz) , 5,13( 1H, d, J=13Hz) , 6,22(lH,s), 6, 68-6, 75 (2H,m) , 6,89 (1H, d, J=8Hz), 7,00-7,12(5H,m), 7, 38-7,47(6H,m), 8, 19(1H,d,J=8Hz) , 8,38(1H,d,J=8Hz). 22) 4 - (2- (3-aminoprop-l-iloxi) -benzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (N, N- -dimetil-ureído) -but-l-il] -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC1,,6) : 1,62-1, 88 (4H,m), 1, 90-2,15 (2H,m), 2,27(3H, s), 2,86-2,94 (2H,m), 2,90( 6H, s) , 3, 22-3, 35 (2H,m) , 3,31(3H,s), 3,77(3H,s), 3,75- -3,98(2H,m), 4,27(2H,t, J=5Hz), 6,57-6,70(2H, m) , 6, 88-7,11(6H,m) , 7,42 (1H,dd,J=2,8Hz), 8,19(1H,d,J=8Hz), 8,38(1H, d,J=8Hz). 23) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2- [3- (4--metilpiperazina-l-il) -carbonilpirid-6-il] -metoxi-4-metilfenil] -N--meti1benzamida RMN(CDCl3,ô) : 2,09-2,20(2H,m), 2,28(3H,s), 2,31(3H,s), 2,34-2,52 (4H,m), 2,96 (2H, t, J=5Hz), 3,40(3H,s), 3,42-3,50 (2H,m), 3,69(3H,s), 3,70-3,84 (2H,m), 4,29(2H,t, J=5Hz) , 4,98 (lH,d, J=13Hz) , 5,18(1H,d,J=13Hz) , 6,62(1H,s), 6,72(1H,d,J=8 Hz), 6,98-7,11(5H,m), 7,26-7,34 (1H,m), 7,45(1H,dd,J=2, 8Hz), 7,73(1H,d,J=8Hz), 8,16(1H, d,J=8Hz), 8,36(1H, d,J=8Hz), 8,63(1H,s). 24) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (3--dimetilamino-prop-l-iloxicarbonil) -aminobut-l-il]-oxi-4-metil- fenil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 62-1, 87 (6H,m) , 2, 02-2,11 (2H,m), 2,27 (6H,s), 2,41(2H, t,J=5Hz), 2, 91 (2H,t, J=5Hz), 3,22(2H,q,J=5Hz), 3,30(3H,s), 3,78(3H,s), 3,84-3,95(2H,m), 4,08(2H, t, J=5Hz), 4,27(2H,t, J=5Hz), 6, 60-6, 66 (2H, m) , 6,90(lH,d,J=8Hz), 6,99-7,10(3H,m) , 7,44(1H,dd,J=2,8Hz), 8,18(lH,d, J=8Hz), 8,38 (lH,d,J=8Hz). 174
i 25) 4- [2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [ 5- (4-metil-homopiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il J -oxi-4-metil-fenil]-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 50-2,18 (8H,m) , 2,30(3H,s), 2,32(2H,t,J=5Hz), 2,33 (3H,s), 2,53-2,70(4H,m), 2, 93(2H,t,J=5Hz), 3,35(3H,s), 3,52-3,72 (4H,m), 3,80(3H,s), 3, 82-4,09 (2H,m) , 4,31(2H,t,J=5Hz) , 6,55-6,70 (2H,m), 6, 82-7,18(6H,m), 7,42-7,53(lH,m) , 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,41 (1H,d,J=8Hz). 26) 4- [2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-iuetil-N-[2- - [5- (2-dimetilamino-etil) -aminocarbonil-pent-l-il] -oxi-4-metilfenil] --benzamida RMN(CDC13,5) : 1,45-1, 60 (2H,m) , 1, 66-2,15 (8H,m), 2,22(6H,s), 2,26(3H,s), 2, 41 (2H, t, J=5Hz), 3,22-3, 39 (2H,m) , 3,31 (3H,s), 3,70-4, 00 (2H,m) , 3,78 (3H,s), 4,28 (2H, t, J=5Hz), 6, 37(lH,lr), 6,59(2H,lr), 6, 81-7,13 (6H,m), 7,42 (lH,dd, J=2, 8Hz), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 8, 36 (1H, d, J=8Hz) . 27) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- [N- (2-dimetilamino-etil) -N-metil-aminocarbonil] -pent-l-il] -oxi--4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,6) : 1,40 (9H, s) , 1,44-2,21 (8H,m) , 2,25(3H,s), 2,27(6H,s), 2, 29-2, 50 (4H,m), 2,91(lH,s), 3,00(2H,s), 3,26-3, 51 (4H,m), 3,31(3H,s), 3, 77 (3H, s lr), 3, 81-4, 02 (2H,m) , 4,22 (2H, t, J=5 Hz) , 4,88(lH,lr), 6,52- -6,68(2H,lr), 6, 79-7,11(5H,m), 7,43-7,50(lH,m), 8,20(1H, d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz). 28) 4- [2- (3-Aminoprop-1 -i 1) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (N- (3-dimetilamino-prop-l-il) -carbamoíl]-pent-l-il ]-oxi-4-metil-fenil]-benzamida RMN (CDC13,5) : 1, 46-1, 60 (2H,m), 1, 63-1, 99 (8H,m), 2,03-2,14 (2H,m), 2,21 (2H,t, J=5Hz), 2,24( 6H, s), 2,29(3H,s), 2, 39 (2H, t, J=5Hz), 2,90(2H,t, J=6Hz), 3,25-3,37 (2H,m), 3,32(3H,s), 3,79(3H,s), 3,81-4,01 (2H,m), 4,30 175 Γ ^—ΐ
V (2Η,t,J=5Hz), 6,61(2H,lr), 6,85-7,14(6H,m), 7, 39-7,50 (lH,m), 8,20 (1H,d,J=8Hz), 8,40(1H,lr). 29) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- [N- (3-dimetilamino-prop-l-il) -N-metil-carbamoil] -pent-l-il] -oxi--4-metilfenil]-benzamida RMN (CDCl.-,,δ) : 1,52-1,94 (6H,m), 2,05-2,14 (2H,m), 2,20(3H,s), 2,21 (3H,s), 2,26 (3H, s), 2,20-2,45 (6H, s), 2, 90 (2H, t, J=5Hz), 2,91 e 2, 99 (total 3H, s, rotâmero), 3,32(3H,s), 3, 40 (2H, t, J=5Hz) , 3,80(3H, s), 4,31(2H,t, J=5Hz), 6,55-6,67(2H,m) , 7,41-7,49(2H,m), 8,21(1H, d,J=8Hz), 8,42 (1H,d,J=8Hz). 30) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-aitiino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (4-hidroxipiperidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil] --benzamida RMN(CDC13,5) : 1,43-1, 95 (6H,m) , 2,03-2,51 (8H,m), 2,29(3H,s), 2, 94 (2H, t, J=5Hz), 2,98-3,22(4H,m), 3,32(3H,s), 3,46-3,58(lH,m) , 3,79(3H,s), 3, 80-4,26 (6H,m) , 4,28(2H, t, J=5Hz), 6, 56-6, 67 (2H,m), 6, 81-7, 13 (6H,m) , 7, 36 (1H, dd, J=8, 8Hz) , 8,10-8,20 (lH,m), 8, 33-8,49 (lH,m) . 31) 4- [2- (3-aminoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (4-aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil] --benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 51-2, 03 (6H,m), 2, 09-2,19 (2H,m), 2,27(3H,s), 2,29- -2,42(4H,m), 2,59-2,71(2H,m), 2,94(2H,t, J=5Hz), 2, 96-3,11(3H,m) , 3,33 (3H, s) , 3,76 (3H, s), 3, 85-4, 02 (2H,m) , 4,22 (2H, t, J=5Hz) , 6,55-6,67 (2H,m), 6, 81-7,12 (6H,m), 7, 44 (lH,dd, J=8, 8Hz), 8,19 (1H,d, J=8Hz) , 8,40 (lH,d, J=8Hz) . 32) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -aminocarbonil-pent-l-il] -oxi-4-metil- feni1]-benzamida 176 f (—L ^—=-¾ l V.
V RMN(CDCl3,ô) : 1,46-1,89(6H,m), 1,93-2,05(4H,m), 2,25(6H,s), 2,49(2H, t,J=5Hz), 2, 52-2, 62(2H,m), 2, 79-2,89(2H,m), 2,92(2H,t,J=5Hz) , 3,31 (3H,s), 3,79(3H, s) , 3, 80-4,01(2H,m) , 4,28(2H,t,J=SHz) , 6,56-6,64 (2H,m), 6,80-7,12(6H,m) , 7, 41-7,50 (lH,m), 8,18(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H, d,J=8Hz). 33) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5-bis (2-hidroxiet-l-il) -aminocarbonil-pent-l-il] -oxi-4-metil-fenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,54-1,91 (6H,m) , 2, 11-2, 20 (2H,m) , 2,26(3H,s), 2,38- -2,59(4H,m), 3,40-3, 57(4H,m) , 3, 61-3,97(6H,m), 4,22(2H,t, J=5Hz), 6,60- -6, 68 (2H,m), 6, 88-7,16 (6H,m), 7,44-7,54(lH,m), 8,12 (lH,d, J=8Hz), 8,41 (lH,d,J=8Hz). 34) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (2,2-dimetil-hidrazino) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil] --benzamida PMN(CDC13,5) : 1,47-1, 91 (6H,m) , 2, 06-2, 40 (4H,m), 2,28(3H,s), 2,51(3H,s), 2,57(3H,s), 2,92(2H,t,J=5Hz), 3,32(3H,s), 3,78(3H,s), 3, 80-4,02(2H, m), 4,28 (2H,t,J=5Hz) , 6, 55-6,68 (2H,m), 6,80-7,13(5H,m), 7,46(1H, dd, J=8Hz) , 8, 19 (1H, d, J=8Hz) , 8,38(lH,lr). 35) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (carbamoil-metilamino) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil] --benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,47-1, 58 (2H,m) , 1, 68-1,85 (4H,m) , 2, 06-2,17 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,94(2H,t, J=5Hz), 3,31(3H,s), 3,80(3H,s), 3,81-4,00(2H,m), 3,89(2H,d,J=5Hz), 4,28(2H, t, J=5Hz), 5,78(lH,lr), 6, 60-6,74(3H,m), 6,90-7,13(6H,m), 7, 41-7,49 (lH,m) , 8,17(1H,d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz). 36) 4-[2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (2-carbamoíl-etilamino) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil] --benzamida 177 Γ ^ ^^ RMN(CDC1.:,6) : 1,45-1,58 (2H,m) , 1, 62-1,84 (4H,m) , 2, 14 (2Η, t, J=5Hz) , 2,22 (2H,t, J=5Hz) , 2,29(3H,s), 2, 40 (2H, t, J=5Hz) , 2,98(2H,lr), 3,30 (3H,s), 3, 40-3, 55 (2H,m) , 3,78(3H,s), 3, 80-4,01 (2H,m) , 4,27(2H,t, J=5Hz), 6,58-6,79(4H,m), 6,88-7,12(6H,m), 7,41-7,49(lH,m) , 8,16 (1H, d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=7Hz). 37) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- - [5- (4-piridil-aminocarbonil) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil] --benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,52-1, 89 (6H,m), 2,10-2,22 (2H,m), 2,26(3H,s), 2,45(2H,lr), 2, 95 (2H, t, J=5Hz), 3,32(3H,s), 3,72(3H,s), 3, 82-4, 00 (2H,m) , 4,27(2H,t, J=5Hz), 6, 57-6,72(2H,m) , 6, 90-7,15(6H,m), 7, 46(1H,dd,J=2, 8Hz), 7,56 (2H,lr), 8, 12 (lH,d, J=8Hz) , 8,35-8, 50 (3H,m) , 9,46(lH,lr). 38) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- — [ 5—[4— (dietilaniino-piperidina-l-il)-carbonilpent-l-il]-oxi]-4-metil-fenil]-benzamida HMN(CDC13,5) : 1, 05(6H, t, J=5Hz), 1,35-1, 95(10H,m), 2, 04-2,13 (2H,m) , 2,28 (3H,s), 2,36(2H,t,J=5Hz), 2, 54(4H,q,J=5Hz), 2,56-2,80(2H,m) , 2,91 (2H,t,J=5Hz), 2,93-3,07(2H,m), 3,33(3H,s), 3,80(3H,s), 3,82-4,03 (2H,m), 4,30 (2H, t, J=5Hz), 6,56-6,68 (2H,m), 6, 81-7,12 (6H,m) , 7,42--7,49(lH,m), 8,22(1H,d,J=7Hz), 8,41(lH,d, J=8Hz). 39) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2- -[6-(4-metilpiperazina-l-il)-hex-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,6) : 1, 45-1, 58 (2H,m), 1, 62-1,84 (4H,m) , 2,14 (2H, t, J=5Hz) , 2,29 (3H, s) , 2,40 (2H, t, J=5Hz) , 2,98(2H, lr), 3,30(3H, s), 3,40-3,55 (2H,m), 3,70(311,3), 3, 80-4, 01 (2H,m) , 4,27 (2H, t, J=5Hz) , 6,58-6,79 (4H,m), 7,41-7,49(lH,m), 8,16(lH,d,J=8Hz), 8,39 (1H,d,J=8Hz) . 40) 4-[2-(3-Aminoprop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2- [4-(2--pirldll) -fenilmeLuxi]-oxi-4-metilfenil] -N-metilbcnzamida 178
RMN(CDC13,δ) : 1,97-2,08(2H,m), 2,26(3H,s), 2,85(2H,t,J=5Hz), 3,40 (3H,s), 3, 62 (3H,s), 4,26 (2H, t, J=5Hz), 4, 96 (1H, d, J=12Hz) , 5,14{lH,d, J=12Hz), 6,54-6,62(2H,m), 6, 40 (1H, d, J=7Hz), 6, 98-7,14(5H,m), 7,39 (lH,d,J=8Hz) , 7,39-7,49(lH,m) , 7,70(2H,s), 7,98(1H,d,J=8Hz), 8,22 (lH,d,J=8Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz), 8, 68(lH,lr). 41) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-[2- [4-[(4--metilpiperazina-l-il) -carbonilamino]-but-l-il]-oxi-4-metilfenil] --N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 62-1,88(4H,m), 2, 30-2,15 (2H,m) , 2,28(6H, s) , 2,34-3,42 (4H,m), 2, 93 (2H, t, J=5Hz), 3, 25-3, 48 {6H,m) , 3,33(3H,s), 3,79(3H,s), 3,79-3, 99(2H,m), 4,30(2H, t,J=5Hz), 6, 58-6, 70(2H,m), 6,90-7,11(5H, m), 7,45 (1H,dd,J=2,8Hz) , 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,40 (1H,d,J=8Hz) . 42) 4- [2- (3-Aminoprop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2-[4-[ (4--dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilaminoJ-but-l-il]-oxi-4-metil-fenil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13,6) : 1,44-1,98 (8H,m), 2,26(3H,s), 2,49(6H,s), 2, 66-2,93 (3H,m), 3, 05 (2H, t, J=5Hz), 3,25-3,32 (2H,m), 3,29(3H,s), 3,79(3H,s), 3,81-3,99 (2H,m), 4,15-4,29(4H,m), 6, 57-6, 64 (2H,m) , 6,91-7,12(5H,m), 7,46 (1H, dd,J=2,8Hz), 8,04(lH,d, J=8Hz), 8, 35(1H,d,J=8Hz).
Exemplo 47 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando como composto inicial 4-[2-(3-terc-butoxi--carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2- (3-terc--butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida. 4- [2- (3-Amino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- (3-amino--prop-l-il) -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 87-1, 98 (2H,m), 2, 00-2, 09 (2H,m), 2,25(3H,s), 2,83-2,96 (4H,m), 3,30(3H,s), 3,78(3H,s), 3, 87-4,10(2H,m), 4,27(2H, t, J=7,5Hz), 179 6,57-6, 66(2H,m), 6,90(lH,m), 7,00-7,10 (3H,m), 7,42 (1H, t, J=7Hz) , 8,20 {1H,d,J=7Hz), 8,39(lH,d,J=7Hz).
Exemplo 48
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 47. 1) 4- [2- (3-Amino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- (4- (amino--acetil-amino-but-l-il)-oxi-4-metil]fenil-N-metil-benzamida EM (m/z): 592 (M+l) 2) 4- [2- (3-Amino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-[2--[5-(piperazina-l-il)-carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]--benzamida RMN(CDCl3/6) : 1,48-1,95 (6H,m), 2,07-2,20 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,32-2,63 (5H,m), 2,75-3,01 <3H,m), 3,21(3H,s), 3,40-3,64 (4H,m), 3,78(3H,s), 3,83-4,08(2H,m), 4,27(2H,t,J=5Hz), 6,55-6,70(2H,m) , 6,82-7,17(6H, m), 7,20-7,50(1H,m), 8,29(1H,d,J=7Hz), 8,39(1H,d,J=8Hz) . 3) 4- [2- (3-Amino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (3- -aminopropionil) -amino-but-l-il] -oxi-4-metilfenilJ-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : ' 1,64-1, 88 (4H,m), 2, 06-2,19 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,32-2,46 (2H,m), 2,90-3,13(4H,m), 3,23-3,44(2H,m), 3,30(3H,s), 3,77(3H,s), 3,78-4,01(2H,m), 4,27(2H,lr), 6,55-6,68(2H,m), 6, 88-7,11(5H,m), 7,28--7, 50(2H,m) , 8,20(1H,d,J=8Hz), 8, 31(1H, d,J=8Hz). 4) 4-[2-(3-Amino-prop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2- [4-- (piperidina-4-il) -carbonilamino-but-l-il] -oxi-4-melilfenil]^i-metil benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 60-1, 91 (8H,m), 2, 09-2,21 (2H,m) , 2,28(3H,s), 2,70 (1H,lr), 2,97(2H,t,J=5Hz), 3,11-3,40(8H,m), 3,30(3H, s), 3,72-3,96 (2H,m), 3,78 (3H, s) , 4,28 (2h, t, d=5HZ) , 6,57-6,65 (2H,m) , 6,90-7,08 180
L-C, -Çfc (4H,m), 7,23-7,28(2H, m) , 7,38-7,49(2H,m), 8, 13(lH,d,J=8Hz), 8,38 (1H,d,J=8Hz). 5) 4- [2- (3-Amino-prop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N-[2-(4-guani- dino-but-l-il)-oxi-4-metilfenil]—N-metilbenzamida RMN (CDCl δ) : 1,62-1, 80 (4H,m), 2, 05-2,14 (2H,m) , 2,20(3H,s), 2,55-2,70 (2H,m), 2,94(2H,t,J=5Hz), 3,31(3H,s), 3, 62-3, 73 (2H, m) , 3,72(3H,s), 4,22 (lH,d, J=5Hz) , 6, 48 (1H, d, J=8Hz) , 6,61(lH,s), 6, 75 (1H, d, J=8Hz) , 6, 95-7, 09(5H,m) , 7,43(1H,dd,J=2, 8Hz) , 8,03(1H,d,J=8Hz), 8,32(1H, d,J=8Hz).
Exemplo 49
Tratou-se uma solução de 320 mg de 4-hidroxi-3-metoxi-N-metil-N- - [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -fenil] --benzamida em 8 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com 29,1 mg de hidreto de sódio a 60% (p/p) em óleo mineral a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 15 minutos e depois à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se-lhe 143 mg de brometo de o-nitro-benzoílo e agitou-se a mistura de recção durante 2,5 horas. Efectuou--se a hidrólise da mistura de reacção com água e diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SÍO2 15 g, metanol a 3% em diclorometano) para se obter 210 mg de 3-metoxi-4- - (2-nitrobenziloxi) -N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l--il)-carbonilpent-l-iloxi]-fenil] -benzamida. RMN(CDC13/5) : 1,43-1, 59(2H,m), 1, 61-1,88(4H,m), 2,21-2,44(12H,m) , 3,31 (3H,s), 3,42-3,52(2H,m) , 3,56-3,67 (2H,m) , 3,71(3H,s), 3,78-4,00 (2H,m) , 5, 46 (3H, s) , 6, 52-6, 67 (3H,m) , 6, 77-6, 91 (2H,m) , 6,95(lH,s lr) , 7,46(lH,m), 7,64(lH,m) , 7,84(1H, d, J=8Hz), 8,14(1H,d,J=8Hz). 181
Exemplo 50
Adicionou-se uma suspensão de 50,0 mg de metaperiodato de sódio e 5 mL de água a uma solução de 160 mg de 4-[2-(3-aminopropiltio)--benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina--1-il)-carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida em 5 mL de metanol. Agitou-se a mi3tura durante 20 horas à temperatura de um banho de gelo e diluiu-se com clorofórmio. Separou-se a camada inferior de clorofórmio e extraiu-se a camada de água com clorofórmio. Efectuou--se a secagem dos extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro. Separou-se o solvente sob pressão reduzida e purificou--se por cromatografia em camada fina preparativa (metanol/dicloro-metano/amoniaco=l0/90/2) para se obter 70 mg de arnina livre. A uma solução desta arnina em 3 mL de etanol adicionou-se 0,2 mL de ácido clorídrico 1 N e agitou-se durante 5 minutos. Concentrou-se a solução para dar dicloridrato de 4-[2-(3-amino-propilsulfinil)--benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina--1-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida. RMN(EMSO-ds,ô) : 1,38-1, 67 (4H,m), 1, 68-1, 88 <2H,m), 1, 94-2,13 (2H,m), 2,22 (3H,s), 2,40(2H,t, J=7Hz) , 2,69-3,12(9H,m) , 3,12-3,58(7H,m), 3,62 (3H,s), 3, 80-4,17(3H,m) , 4,43(lH,m), 6,64(1H, d,J=8Hz), 6,83(lH,s), 6,91(2H,s lr), 7, 04(1H,d,J=8Hz), 7,53(1H, m), 7,68(1H,dd,J=8,8Hz), 7,85(1H,dd,J=8,8Hz), 7,90-8,19(3H,s), 9,84(lH,s).
Exemplo 51
Adicionou-se 80,3 mg de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução de 150 mg de 4-[2-[3-(ftalimido)-prop-l-il]-tiobenzoíl]-amino-N--metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenil-benzamida em 10 mL de diclorometano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Lavou-se a solução sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, água e salmoura e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (metanol a 2% em 182
clorofórmio) para se obter 150 mg de 3-metoxi-4-[2-[3-(ftalimido)--prop-l-il]-sulfonilbenzoíl]-amino-N-metil-N- [4-metil-2- Lb- (4-metil-piperazina-l-il)-carbonilpent-l-il]-oxi] -benzamida. EM (m/z): 839 (M+l)
Exemplo 52
Agitou-se uma solução de 100 mg de 4- [2- [2- [ (3-amino-prop-l-il) --oxi] -fenil] -vinil] -3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metil-piperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida e de 30 mg de hidróxido de paládio a 20% em 5 mL de metanol sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Ao fim de 12 horas filtrou-se a mistura de recção através de uma camada de Celite, separou-se o solvente num evaporador rotativo e purificou--se o produto impuro por cromatografia em coluna (‘Croma torex’) através de gel de sílica-NH (Si02 10 g, metanol a 1% em clorofórmio) para se obter a amina livre. À solução de 80 mg desta amina em 3 mL de etanol adicionou-se 0,25 mL de ácido clorídrico 1 N e agitou-se durante 5 minutos. Evaporou-se a solução para se obter 70 mg de dicloridrato de 4- [2- [2- [ (3-amino-prop-l-il) -oxi] -fenil] -etil] -3--metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil] -benzamida. RMN(EMSO-d<5,5) : 1, 36-1, 65 (4H,m), 1, 65-1, 82 (2H,m) , 1, 97-2,13 (2H,m), 2,22 (3H,S), 2,39(2H,t,J=7Hz) , 2,58-3,11(13H,m), 3,17(3H,s), 3,26-3,68 (5H,m), 3,72-4,21(5H,m), 4,42(lH,m), 6, 63(1H, d,J=8Hz), 6,70-7,05 (8H,m), 7,13(1H,dd,J=8,8Hz), 8,00-8,24(2H,m).
Exemplo 53
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 10. 1) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi ] -benzoí 1 ] -amino- -3-metoxi-N-metil-N-(4-hidroxifenil)-benzamida 183 — 1 · t RMN(CDC13,5) : 1,43 (9H, s), 1, 60-1, 68 (2H,m), 3,16-3,25 (2H,m), 3,49(3H,s), 3,63(3H, s), 4,16-4,23(2H,m), 4,73-4, 80(1H,Ir), 6,67-6, 74(3H, m) , 6,84- -7,01(5H,m), 7,07-7,14(2H,m), 7,47(1H,t,J=8Hz), 8,16(1H,d, J=8Hz), 8,52 (1H,d,J=8Hz) . EM-IPE (m/z): 550 (M+H) 2) 3-Metoxi-4-[2-[1- (terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-il]-oxi- benzoí 1 ] -amino-N- (2-hidroxi-4-metil) -fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC1,,Ô) : l,43(9H,s), 1, 68-2,10 (4H,m), 2,23(3H,s), 2, 96-3,17 (2H,m), 3, 36 (3H, s) , 3, 64-3, 98 (5H,m), 4,60(lH,m), 6, 36-7, 03 (7H,m) , 7,10(lH,t, J=7Hz) , 7, 43(lH,t,J=7Hz), 8,19(1H,d,J=7Hz) . 3) 4- [2- (3-Amino-l-metilprop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-- (2-hidroxi-4-metil)-fenil-N-metilbenzamida RMN(DMSO-ds,ô) : 1,33 (3H, d, J=7,5Hz) , 1, 63-1,76 (lH,m), 1, 87-1,98(lH,m), 2,14(3H,s), 2,65(2H,t,J=7,5Hz), 3,18(3H,s), 3,74(3H,s), 4,96(lH,m), 6,47 (1H, d, J=7Hz), 6,63(lH,s), 6,86(lH,d, J=7Hz), 7, 91 (lH,d, J=7Hz), 7,01 (1H,s) , 7,09(1H,t,J=7Hz), 7,32(1H,d,J=7Hz) , 7,52(1H,t, J=7Hz), 8,04 (1H,d,J=7Hz), 8,30(1H,d,J=7Hz). 4) 3-Metoxi-4- [2- [3- (terc-butoxicarbonil) -amino-l-metil-prop-l-il] - -oxibenzoil] -amino-N- (2-hidroxi-4-metil) -fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,36(3H,d,J=7,5Hz), l,40(9H,s), 1,80-2,10(2H,m), 2,22 (3H,s), 3, 16-3,28 (2H,m) , 3,35(3H,s), 3,69(3H,s), 4,64(lH,m), 4,79 (1H, lr) , 6, 52 (lH,m), 6, 70-6, 82 (2H,m), 6, 91-7,11 (4H,m) , 7,41(lH,t, J=7Hz) , 8,21 (lH,d, J=7Hz) , 8,47(lH,m). 5) 4- (2-Hidroxibenzoil) -amino-3-metoxi-N- (2-hidroxi-4-metilfenil) --N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 2,26 (3H, s) , 3,36(3H,s), 6,56(lH,m), 6, 65-6, 86 (4H,m), 6,96-7,08 (2H,m) , 7, 35-7, 44 (2H,m) , 8,20(lH,lr), 8,61(1H, lr) . 6) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino-3- -metoxi-N- (2-hidroxi-4-metilfenil) -N-metilbenzamida 184
RMN(CDC13,6> : l,42(9H,s), l,68(2H,lr), l,99(2H,lr), 2,22(3H,s), 3,19 (2H, lr) , 3, 39 (3H, s), 3,49(2H,lr), 5, 03 (1H, Ir), 6, 43-6, 72 (6H,m) , 7,08 (2H,lr), 7,39(1H, lr) , 8, 21(1H,d,J=8Hz), 8,45(lH,lr).
Exemplo 54
Os compostos segnint.es foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 12. 1) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino--3-metoxi-N-metil-N- [4- (5-etoxicarbonil-pent-l-il-oxi) -fenil] --benzamida RMN(CDC13,5) : 1,21-1, 29 (3H,m), l,40(9H,s), 1, 42-1, 90 (8H,m), 2,09-2,19 (2H,m), 3,27-3,34 (2H,m) , 3,47(3H,s), 3,82(3H,s), 3, 89 (2H, t, J=8Hz) , 4, 08-4,17 (2H,m), 4,26 (2H, t, J=8Hz), 4, 70-4,77 (1H, lr), 6, 75 (2H,d, J=8Hz), 6, 83 (1H,d, J=8Hz), 6, 94-7, 02 (3H,m), 7, 07-7,13 (2H,m) , 7, 46 (1H, t, J=8Hz) , 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8, 42 (1H, d, J=8Hz) . EM IPE (m/z): 692 (M+H) 2) 4- [ (2-Benziloxi) -benzoíl] -amino-N- [2- (3-etoxicarbonil-prop-l-il) --oxi]-fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,26 (3H, t, J=7, 5Hz) , 2, 03-2,17 (2H,m) , 2,50(2H,t, J=7,5Hz), 3, 32 (3H, s) , 3, 87-4,04(2H,m) , 4,16(2H, q,J=7,5Hz), 5,19 (2H,s), 6,78 (2H,d, J=8Hz) , 6, 92-7, 00 (3H,m) , 7, 07-7,21 (5H,m) , 7,38- -7,53(6H,m), 8,26(1H, d, J=7Hz). 3) 4- (2-iodobenzoíl) -amino-N- [2- (5-etoxicarbonil-pent-l-il) -oxi]--fenil-N-metilbenzamida RMN(CDC13,8) : 1, 24 (3H, t, J=7,5Hz) , 1,42-1, 55 (2H,m) , 1, 63-1, 72 (2H,m), 1,76-1, 88(2H,m), 2,31(2H,t,J=7,5Hz), 3,31(3H, s), 3, 81-3,99 (2H,m) , 4, 11 (2H,q, J=7,5Hz) , 6, 76-6, 83 (2H,m) , 7,00 (1H, d, J=7Hz) , 8,08-7,17 (2H,m), 7,29-7,49(5H,m), 7,66(lH,s), 7,88(lH,d,J=7Hz) . 4) 3-metoxi-4-[2-[ 3- (terc-butoxicarbonil) -amino-prop-l-il] -oxi-benzoíl] -amino-N- [2- [3- (terc-butoxicarbonil) -amino-prop-l-il]-oxi--4-metilJ -fenil-N-metllbenzamlda 185
RMN(CDCl3íô) : 1, 39 (9H, s), l,41(9H,s), 1, 93-1, 97 (2H,m), 2, 07-2,17 (2H,m), 2,26 (3H, s), 3,22-3, 32 (4H,m), 3,30(3H,s), 3,78(3H,s), 3, 82-4,05 (2H, m) , 6,60-6,66(2H,m), 6,86-6, 91 (2H,m) , 7,00(1H,d,J=7Hz), 7,03-7,10 (2H,m), 7,43(1H,t,J=7Hz), 8,20(1H,d,J=7Hz), 8,39(1H,d,J=7Hz) . 5) 3-metoxi~4- [2- [3- (terc-butoxicarbonil) -amino-prop-l-il] -oxi- benzoíl] -amino-N-metil-N- [ 4-meti 1-2- [4 - (ftalimido) -but-l-il] -oxi] - -fenilbenzamida RMN (CDCl-,,δ) : l,40(9H,s), 1, 85-1, 92 (2H,m), 2,10-2,17 (2H,m), 2,27(3H,s), 3,22-3,32 (2H,m), 3,28(3H,s), 3, 74-3, 81 (2H,m), 3,81(3H,s), 3,92-4,15 (2H,m), 4,24(2H, t, J=7,5Hz), 6, 57-6,65(2H,m), 6,83-6,90(2H,m), 6,97- -7,14 (3H,m), 7,24(1H, t, J=7Hz) , 7,69-7,77(2H,m), 7,82-7,91(2H,m), 8,21 (1H, d, J=7Hz) , 8, 40 (1H, d, J=7Hz) . 6) 3-metoxi-4- [2- (1- (terc-butoxicarbonil) -piperidina-4-il]-oxi-benzoíl]-amino-N- (2-(5- (etoxicarbonil-pent-l-il) -oxi-4-metil] -fenil--N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,2 5 (3H, t, J=7, 5Hz) , 1, 42-1, 91 (6H,m) , l,45(9H,s), 2,02- -2,12 (2H,m), 2,27(3H,s), 2, 27-2,88 (2H,m), 2,97-3,18(2H,m), 3,32 (3H,s), 3,40 (2H, t, J=7Hz) , 3,74(3H,s), 3, 89-4,00 (2H,m), 4,13(2H,q, J=7,5Hz) , 4,66(lH,m) , 6, 59 (1H, d, J=7Hz), 6,61(1H,s,J=7Hz), 6,80-6,92 (2H,m), 6, 98-7,12(3H,m) , 7,43 (1H, t,J=7Hz), 8,19(1H, d, J=7Hz), 8,39 (1H,d,J=7Hz). 7) 3-Metoxi-4- [2- [3- (terc-butoxicarbonil) -amino-l-metil-prop-l-il] --oxibenzoíl] -amino-N- [2- (5- (etoxicarbonil-pent-l-il) -oxi-4-metil] --fenil-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,24 (3H, t, J=7, 5Hz) , l,38(9H,s), 1, 40 (2H, d, J=7, 5Hz), 1,41--2,10 (8H,m), 2,26 (3H, s), 2, 27-2, 33 (2H,m), 3,23-3,30 (2H,m), 3,30(3H,s), 3, 79 (3H, s), 3, 83-3, 99 (2H,m) , 4,12(2H,q, J=7,5Hz), 4, 62-4,77 (2H,m) , 6,58-6, 63 (2H,m), 6, 82 (1H, t, J=7Hz), 7, 01 (1H,d, J=7Hz), 7, 05-7,12 (2H,m) , 7,43 (1H, t, J=7Hz) , 8,21(lH,d, J=7Hz) , 8, 39 (1H, d, J=7Hz) . 186 i 8) 4-12- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoil] -amino--3-metoxi-N- (2-metoxi-4 -meti1fenil)-N-metilbenzamida RMN (CDCI3, δ) : 1,40 (9H, s), 2, 08-2, 20 (2H,m) , 2,29(3H,s)/ 3,28(2H,q, J=5Hz), 3,31(3H, s) , 3,75(3H,s), 3,80(3H,s), 4,25(2H,t,J=5Hz), 4,74 (1H,lr), 6,59-6,65(2H,m), 6, 89(1H,d,J=8Hz) , 7, 00(1H, d, J=8Hz), 7,06- -7,13(2H,m), 7,46(lH,dd,J=2, 8Hz), 8,21(lH,d, J=8Hz), 8, 40 (1H, d, J=8Hz) . 9) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino-3--metoxi-N- [2- [4- (2-piridil) -fenilmetil] -oxi-4-metilfenil] -N-metil-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,39 (9H, s), 2, 09 (2H, t, J=5Hz) , 2,29(3H,s), 3,27(2H,q, J=5Hz), 3,40 (3H, s) , 3,61(3H,s), 4,21 (2H, t, J=5Hz), 4,82(lH,lr), 4,97 (1H,d,J=12Hz), 5,14(1H, d, J=12Hz), 6,55-6,74(2H,m), 6, 89-7,12 (7H,m), 7,19-7,24 (lH,m), 7, 39 (1H, d, J=8Hz), 7,41-7,49 (lH,m), 7,70(2H,s), 7,99 (1H,d,J=8Hz), 8,21(1H, d,J=8Hz), 8,40(lH,d,J=8Hz), 8, 67(1H,d, J=5Hz) . 10) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino--3-metoxi-N- [2- [4- (1,5-dimetil-3-cianopirrol-2-il) -fenilmetil]-oxi--4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,40 (9H, s), 2, 03-2,15 (2H,m), 2,13(3H,s), 2,30(3H,s), 3,26 (2H,q,J=5Hz), 3,40(3H,s), 3,46(3H,s), 3,58(3H,s), 4,19(2H,t,J=5Hz), 4, 86 (lH,d, J=12Hz), 5,10 (1H, d, J=12Hz), 6, 65-6, 73 (2H,m) , 6,82(lH,d, J=8Hz), 6,95-7,10 (4H,m), 7,34-7,44 (6H,m), 8,00(lH,s), 8,19(1H,d,J=8Hz), 8,36 (1H, d, J=8Hz) . 11) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino--3-metoxi-N- [2- [4- (tiazol-2-il) -fenilmetil] -oxi—4—metilfenil] -jni--metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 40 (9H, s) , 2, 05-2,16 (2H,m), 3, 27 (2H, q, J=5Hz) , 3,40 (3H,s), 3,62(3H, s), 4,20(2H, t,J=5Hz), 4,76(lH,lr), 4, 89(1H,d,J=12Hz), 5,07(1H,d,J=12Hz), 6,62-6,72(2H,m), 6,89(lH,d, J=8Hz), b, 96-7,ii (4H,m), 187 i i
u 7,28(1H,d,J=3Hz), 7, 31(2H,d,J=8Hz), 7,42(1H, dd, J=2, 8Hz), 7,81(lH,d, J=8Hz), 7,93 (2H,d,J=8Hz), 8,00(lH,s), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,38{lH,d, J=8Hz) . 12) 4- [2— [3— (terc-Butoxi-carbonilamino)-prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N-[2-[4- (oxazol-2-il)-fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]-N--metilbenzamida RMN (CDC1 ·., δ) : l(40(9H,s), 2, 05-2, 16 (2H,m) , 2,29(3H,s), 3,27(2H,q, J=5Hz) , 3, 40 (3H, s) , 3,65(3H,s), 4,21 (2H, t, J=5Hz) , 4,78(lH,lr), 4,90 (1H, d, J=13Hz) , 5, 10 (1H, d, J=13Hz) , 6,64(lH,s), 6, 70 (1H, d, J=8Hz) , 6,85 (lH,d,J=8Hz) , 6, 98-7,17(5H,m) , 7,20(lH,s), 7,30-7,49(3H,m), 7,63(lH,s), 8,03(lH,d,J=8Hz) , 8,22(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H,d,J=8Hz). 13) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N- [2- [4- (pirimidina-2-il) -fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]--N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,40 (9H, s) , 2, 05-2,16 (2H,m), 2,28(3H,s), 3,28(2H,q, J=5Hz), 3,40(3H,s), 3,65(3H,s), 4,22(2H,t,J=5Hz), 4,78(lH,lr), 4,95 (1H,d,J=12Hz), 5,14(1H, d,J=12Hz), 6,65-6,70(2H,m), 6,88(lH,d, J=8Hz), 6, 96-7,19(5H,m), 7,38-7,46(3H,m), 8,21(lH,d, J=8Hz) , 8, 35-8,44(3H,m), 8,74(1H,d,J=3Hz). 14) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N- [2- (4-ciano-metilfenil ] -oxi-4-metilf enil ] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,41 (9H, s) , 2, 08-2,20 (2H,m), 2,30(3H,s), 3,30(2H,q, J=5Hz), 3,40(3H, s), 3,68(3H,s), 4,26(2H, t, J=5Hz), 4,89(lH,d,J=13Hz), 5,09 (1H,d, J—13Hz), 6,60(lH,s), 6, 73 (1H, d, J=8Hz) , 6, 98-7,12 (5H,m) , 7,39-7, 52 (3H,m), 7, 68 (lH,d, J=8Hz), 8,20(lH,d, J=8Hz), 8,34 (lH,d, J=8Hz) . 15) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N- [2- (4-ftalimid-obut-l-il) -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida 188 \
I ί .
RMN(CDCl3,ô) : 1, 40 (9Η, s), 1,72-1,95 (4H,m), 2,08-2,19(2H,m), 2,29(3H,s), 3, 31 (2Η, q, J=5Hz), 3,33(3H,s), 3,79 (2H, t, J=5Hz), 3,81 (3H,s), 3,84-4,06 (2H,m), 4,25 (2H, t, J=5Hz) , 4,82(lH,lr), 6, 57 (lH,d, J=8Hz), 6,62(lH,s), 6,81-6, 89(2H,m) , 6, 97 (lH,d, J=8Hz) , 7,04-7,10(2H,m) , 7,40-7, 48(lH,m) , 7, 68-7,74(2H,m), 7,81-7,89(2H,m), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,39(1H, d, J=8Hz). 16) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N- (2- (3-metoxicarbonil-pirid-6-il) -metoxi-4-metilfenil] --N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 39 (9H, s), 2, 07-2,16 (2H,m), 2,27(3H,s), 3,29 (2H, q, J=5Hz), 3, 42 (3H, s), 3, 63 (3H, s), 3,89(3H,s), 4,24 (2H, t, J=5Hz), 4,95(lH,d, J=12Hz) , 5, 08 (1H, d, J=12Hz), 6,58(lH,s), 6, 73 (1H, d, J=8Hz) , 6,89(1H, d,J=8Hz), 6,98(2H,d,J=8Hz), 7, 05-7,12(3H,m), 7,34(lH,d,J=8Hz), 7,44 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,20 (lH,d, J=8Hz), 8,28 (lH,d, J=8Hz), 8,37(lH,d, J=8Hz), 9,14(1H,s) .
Exemplo 55 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 35. 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N-[2-[4-(terc-butoxi-carbonilguanidino)-but-l-il]-oxi-4--metilfenil]-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,43 (9H, s), l,44(9H,s), 1, 52-1, 60 (2H,m) , 1,65-1,74 (2H,m) , 1, 92-2, 07 (2H,m), 2,21(3H,s), 3,10-3,25 (4H,m), 3,38(3H,s), 3, 50 (2H, lr), 3, 66 (3H, lr) , 3, 78-4,05 (2H,m) , 6,49(2H, lr) , 6,63- -6, 82(3H,m), 7,01-7,10(2H,m), 7,38(lH,dd,J=2, 8Hz), 8,20(1H, d,J=8Hz), 8, 44 (1H, 1l) .
Exemplo 56
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 10. 189 !
\ ι ί ' ν J— 1) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl] -amino--3-hidroxi-N-metil-N-ciclo-hexilbenzamida BMN(CDCl3,ô) : 1,07-1,17 (2H,m), l,41(9H,s), 1,47-1, 76 (8H, m), 2,10-2,20 (2H,m), 2,92-3,00(2H,m), 3, 36-3,44(2H,m), 3,49(3H,s), 4,19-4,27 (2H,m), 4,98-5,06(1H,lr), 6, 87-6,92(1H, lr) , 6,98-7,03(2H,m), 7,12 (1H, t, J=8Hz), 7,47 (1H,t,J=8Hz), 8,12-8,22 (1H, lr), 8,28(1H,d,J=8Hz), 9,72-9, 80 (1H, lr) . EM-IPE (m/z): 526 (M+H) 2) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino--3-hidroxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,42 (9H, s) , 1, 50-1,90 (8H,m) , 2, 20-2,22 (2H,m) , 2,27 (3H,s), 2,32(3H,s) , 2,35-2, 53(6H,m), 3,29(3H,s), 3,32-3,42(2H,m) , 3,50-3,66(3H,m), 3,72(2H,lr), 3,89(lH,lr), 4,20(2H,t,J=6Hz), 5,29 (1H, lr) , 6, 54 (1H, s) , 6, 67 (1H, d, J=7Hz) , 6,72(lH,lr), 6,96-7,10 (4H,m), 7,40-7,47 (lH,m), 8,10(1H,lr), 8,27(lH,d,J=6Hz).
Exemplo 57 A uma solução de 1,2 g de 4-[ (2-benziloxi)-benzoíl]-amino-3-[ (2--benziloxi) -benzoíl]-oxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida em 20 mL de etanol adicionou-se 10 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agitou--se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica e ajustou-se o pH da solução para 7 com ácido clorídrico 1 N. Extraiu-se a solução com 20 mL de acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica 20 mL de salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica para se obter 930 mg de 4-[(2-benzi-loxi) -benzoíl] -amino-3-hidroxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l--il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil] -benzamida. RMN(CDC13,6) : 1,48-1, 59 (2H,m) , l,70(4H,lr), 2,29-2, 42 (13H,m) , 3,29 (3H,s), 3,48 (2H, lr), 3,53(2H,lr), 3,80(lH,lr), 3,90(lH,lr), 5,28 190
(2Η, s) , 6,53-6, 65(3H,m) , 6,72(lH,lr), 6, 90-7, 12 (4H,m) , 7,34-7,37 (3H,m), 7,40-7,49(4H,m), 8,20-8,27(lH,m).
Exemplo 58
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 12. 1) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il)-oxi]-benzoíl]-amino--3-etoxicarbonil-metoxi-N-metil-N-ciclo-hexilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1,29 (3H, t, J=8Hz) , 1,41 (9H,s), 1, 45-1, 85 (10H,m) , 2,07- -2,12(2H,m) , 2,86-3,06(3H,lr), 3,25-3,32(2H,m), 4,22-4,33(4H,m) , 4,76(2H,s), 4,98-5,07(1H,lr), 6,91(lH,s), 7,01-7,15(3H,m), 7,48 (1H, t, J=8Hz), 8,23(1H,d,J=8Hz), 8, 69(1H,d,J=8 Hz). EM-IPE (m/z) : 634 (M+Na) 2) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino--3-isopropoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent--1-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,19-1,28 (6H,m) , l,38(9H,s), 1, 46-1, 58 (2H,m), 1,65-1,88 (6H,m), 1, 99-2,10(2H,m), 2,25(3H,s), 2,29(3H,s), 2,32-2,42(6H,m) , 3.15- 3, 23 (2H,m), 3,31(3H,s), 3, 45-3,50 (2H,m), 3, 60-3, 64 (2H,m), 3,84- -3,97(2H,m) , 4,24-4, 36(3H,m) , 6,56-6, 65(2H,m), 6,85(1H,d,J=7Hz), 6,94-7,02(3H,m), 7,10(1H,t,J=6Hz), 7,47(1H,t,J=7Hz), 8,15(1H,d,J=7Hz), 8,41(lH,d,J=7Hz). 3) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino--N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi] --4-metilfenil] 3-propoxibcnzamida RMN(CDCl3,ô) : 0,97 (3H, t, J=7Hz), l,42(9H,s), 1,47-1,58 (2H,m), 1,67-1,88 (8H,m), 1,98-2,10(2H,m), 2,27(3H,s), 2,28(3H,s), 2, 31-2,41(6H,m) , 3.16- 3,26 (2H,m), 3,31(3H,s), 3,45-3,50 (2H,m), 3,58-3, 65 (2H,m), 3,84- -3, 97 (4II,m) , 4,26 (2H, t, J=7Hz) , 6, 58 (1H, d, J=7Hz) , 6, 64 (1H, s) , 6,84 191
; s ) ί ι u (1H,d,J=6Hz), 6,95(1H,d,J=7Hz) , 6, 99-7,03(2H,m), 7,09(1H,t,J=7Hz), 7,45(1H,t,J=7Hz), 8,16(1H,d,J=7Hz) , 8,38(lH,d, J=7Hz) . 4) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoil] -amino--3- (3-etoxicarbonil-prop-l-il) -oxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina--1-i 1) -carboni lpent-l-iloxi]-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDC13,5) : 1,11 e 1,23 (total 3H,t,J=6Hz), l,40(9H,s), 1,48-1,60 (2H,m), 1,60-1,75(4H,m), 1,75-1, 88(2H,m), 1,98-2,10(4H,m), 2,26 (3H,s), 2,29(3H,s), 2,32-2,42(8H,m), 3,18-3,28(2H,m), 3,30(3H,s), 3, 45-3, 50(2H,m) , 3,62(2H,lr), 3, 88-4,10(5H,m), 4,27(2H,t,J=6Hz) , 6,57(lH,d,J=7Hz) , 6,63(lH,s), 6, 82(1H,d,J=7 Hz), 6, 87-6,92(lH,m), 6,98-7,10(3H,m), 7,42(1H,t,J=6Hz), 8,10-8,13(lH,m), 8, 37(lH,d,J=7Hz). 5) 4-[2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino--3-etoxicarbonil-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,29(3H,t,J=7Hz), l,39(9H,s), 1,46-1,90(8H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,28(3H, s), 2,29(3H,s), 2,30-2,42(6H,m), 3,18-3,29(2H,m), 3,30(3H,s), 3,42-3,50(2H,m), 3,58-3,65(2H,m), 3,85-3,97(2H,m), 4,18- -4,29 (4H,m), 4,52(2H,s), 6, 52-6,13 (2H,m) , 6,80 (1H, d, J=7Hz) , 6,89- -6,99(3H,m), 7,38-7,48(lH,m), 8,15(1H,d,J=7 Hz), 8,41(1H,d,J=7Hz). 6) 4- [ (2-Benziloxi) -benzoil] -amino-3-etoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil] -benzamida RMN(CDC13,6) : 1,08 (3H, t, J=6Hz) , 1,45-1,57 (2H,m) , 1, 60-1,75 (2H,m) , 1,77-1,87(2H,m) , 2,25(3H,s), 2,29(3H,s), 2,31-2,39(7H,m) , 3,30 (3H,s), 3, 46-3, 49 (2H,m), 3, 60-3, 63 (2H,m), 3, 70-3, 80 (2H,m) , 3,82- -3,98 (2H,m), 5,34(2H,s), 6,52-6, 60 (2H,m), 6, 80-7,10 (5H,m), 7,27-7,38 (6H,m), 8,20-8,22(lH,m), 8, 38-8, 43(lH,m) .
Exemplo 59
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do F.xemplo 4. 192
1) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino--3-carboximetoxi-N-metil-N-ciclo-hexilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 03-1,17 (2H,m) , l,39(9H,s), 1,45-1, 85 (8H,m), 2,03-2,12 (2H,m), 2,85-2, 98(3H,m), 3, 21-3, 33 (2H,m) , 4,23-4,31(2H,m) , 4,73 (3H,s), 5, 08-5,13(1H,lr), 6,98-7,07(3H,m), 7,10(1H,t,J=8Hz), 7,48 (1H, t,J=8Hz), 8,18-8,24(lH,m), 8, 56-8, 61 (lH,m) . EM-IPE (m/z): 606(M+Na) 2) Dicloridrato de 4-[2- [ (3-amino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3--carboximetoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (DMSO-dó, δ) : 1,38-1,49 (2H,m) , 1,49-1,62 (2H,m) , 1, 67-1,78 (2H,m) , 2,02-2, 34(13H,m), 2,78-2,89(2H,m), 3, 38-3,43(4H,m), 3,58(3H,s), 3,89--3,96(2H,m), 4, 00-4,18 (2H,m) , 4,30(2H,lr), 6, 62(1H, d,J=6Hz), 6,72- -6,87(3H,m) , 6, 89-6, 97 (lH,m) , 7, 11 (1H, t, J=7Hz) , 7,19 (1H,d, J=7Hz) , 7, 54(1H,d,J=6Hz), 7,94(1H,d,J=6Hz), 8,22(1H, d, J=7Hz). 3) 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino--3-carboximetoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida EM (m/z): 804 (M+H)
Exemplo 60 A uma mistura de 1,12 g de 4-(2-iodobenzoil) -amino-N-metil-N-- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenilbenzamida e 153 mg de 3-butino-l-ol numa mistura de 15 mL de tetra-hidrofurano e 15 mL de etilamina adicionou-se 23,5 mg de cloreto de bis(tri-fenilfosfina)-paládio (II) e iodeto de cobre (I) e manteve-se esta ao refluxo durante 8 horas. Diluiu-cc a solução com 50 mL de clorofórmio e lavou-se a solução com água e salmoura. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo. Purificou-se o óleo numa coluna de gel de sílica (metanol a 2% em clorofórmio) para se obter 755 mg 193 :¾ \ de 4- [2- (4-hidroxi-l-butino-l-il) -benzoil] -amino-N-metil-N- [2- [5- - (4-metil-piperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenilbenzamida. RMN(CDC13,5) : 1, 44-1,57 (2H,m), 1, 61-1, 86 (4H,m), 2,27(3H,s), 2,29-2,40 (6H,m), 2,70(2H,t,J=7,5Hz) , 3,33(3H,s), 3,44-3,49{2H, m) , 3,53-3,60 (2H,m), 3, 74 (2H, t, J=7, 5Hz), 3,79-3, 99(2H,m), 6,76-6, 84 (2H,m), 7,06(1H, d,J=7Hz), 7,13(1H, t,J=7Hz), 7,34(2H,d,J=8Hz), 7,40-7,47(2H,m), 7,48- -7, 56(3H,m), 7,99(lH,m), 9,19(lH,s).
Exemplo 61 A uma solução, arrefecida em banho de gelo, constituída por 755 mg de 4-[2-(4-hidroxi-l-butino-l-il)-benzoil]-amino-N-metil-N- - [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenilbenzamida em 20 mL de diclorometano adicionou-se 150 mg de trietilamina e 156 mg de cloreto de metasulfonilo e agitou-se a mistura em banho de gelo durante 2 horas. Lavou-se a solução sucessivamente com água, ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter 789 mg de 4-[2-(4-metano-sulfoniloxi-l-butino-l-il)-benzoil] --amino-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]--oxi]-fenilbenzamida. RMN(CDC13,5) : 1,49-1, 60 (2H,m), 1, 67-1,86 (2H,m), 1, 87-1, 90 (2H,m) , 2,37 (2H,t,J=7,5Hz), 2, 68(3H,s), 2, 86-3,06(6H,m) , 2,92(3H,s), 3,31(3H,s), 3,77-4,02(6H,m), 4,32(2H,t,J=7,5Hz), 6, 77-6,87 (2H,m) , 7,04(lH,d, J=7Hz), 7,17(1H, t,J=7Hz), 7,32 (2H,d,J=8Hz), 7, 41-7,53(5H,m), 7,90 (lH,m), 8,86(1H,s).
Exemplo 62
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 61. 1) 4- [2- (4-Metano-sulfoniloxi-but-l-il) -benzoil] -amino-N-metil-N- - [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenilbenzamida EM (m/z): 693 (M+l) 194 L·· t \t 2) 4- [2- (3-Metano-sulfoniloxi-prop-l-il)-tiobenzoil]-amino-3-metoxi- -N-metil-N— [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-ilJ-oxij-- fenilbenzamida RMN (CDC1.;, δ) : 1,48-1, 60 (2H,m) , 1, 65-1, 74(2H,m), 1, 75-1, 86 (2H,m) , 1,98--2,07(2H,m), 2,26(3H,s), 2,30-2,39(2H,m), 2,70-2,78(4H,m), 2,79-3,42 (2H,m), 2,90( 3H, s) , 2, 95-3, 07 (2H,m), 3,26(3H,s), 3,71(3H,s), 3,80--4,01(4H,m), 4,29(2H, t, J=7,5Hz), 6,56-6,66(2H,m), 6,82-7, 00(3H,m), 7, 30 (lH,ra) , 7, 39-7, 47 (2H,m) , 7, 60(lH,d, J=7Hz), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 8,59 (1H, s) .
Exemplo 63
Preparou-se uma mistura de 800 mg de 4-[2-(4-metano-sulfoniloxi--1-butino-l-il) -benzoíl] -amino-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-—1—il) -carbonilpent-l-il] -oxi]-fenilbenzamida e 430 mg de ftalimida potássica em 20 mL de dimetilsulfóxido agitou-se durante 5 horas à temperatura de 60°C e diluiu-se a solução com 60 mL de acetato de etilo. Lavou-se a solução com água e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter 620 mg de 4-[2-[4-(ftalimido)-l-butino-l-il]-benzoil]-amino--N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il] -oxi] --fenilbenzamida. RMN(CDC13,ô) : 1,50-1,61(2H,m), 1,67-1,92(6H,m), 2,30(3H,s), 2,33-2,44 (6H,m), 3, 38(3H,s), 3, 48-3,52(2H,m), 3,60-3,67(2H,m), 3,84-4,01 (4H,m), 6,78-6, 85 (2H,m) , 7, 02 (lH,d, J=7Hz), 7, 09-7,19 (2H,m), 7,30-7,70 (6H,m), 7,70-7,77 (2H,m), 7, 81-7, 90(2H,m), 8,18(lH,m) .
Exemplo 64
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 63. 1) 4- [2-[4- (Ftalimido) -but-l-il]-benzoil]-amino-N- [2- [5- (4-metilpi perazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenil-N-metilbenzamida EM (m/z): 693 (M+l) 195
2) 3-Metoxi—4- [2-[3- (ftalimido) -prop-l-il]-tiobenzoíl] -amino-N-metil- -N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-ilJ -oxi J --fenilbenzamida KMN(CDC13,ô) : 1,47-1, 59 (2H,m), 1, 61-1,74 (2H,m), 1, 78-1, 87 (2H,m), 1,92- -2,03 (2H,m) , 2,26(3H,s), 2,29(3H,s), 2, 31-2, 42 (6H,m) , 2,94(2H,t, J=7, 5Hz) , 3,31( 3H, S) , 3, 45-3, 53 (2H,iu) , 3, 50-3, 67 (2H, m) , 3,69-3,81 (2H,m), 3,73(3H,s), 3, 84-4,00(2H,m), 6,55-6,66(2H,m) , 6, 80-6,92 (2H,m), 7, 02 (1H, s), 7,27 (lH,m) , 7,34-7, 44 (2H,m), 7, 60-7, 90 (5H,m) , 8,25(lH,d, J=7Hz), 8,82(1H,s).
Exemplo 65 A uma mistura, arrefecida em banho de gelo, constituída por 310 mg de 4-[2- (4-amino-l-butino-l-il) -benzoíl] -amino-N-metil-N- [2- - [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenilbenzamida, 181 mg de hexa-hidrato do cloreto de níquel numa mistura de 5 ml de tetra-hidrofurano e 5 ml de metanol adicionou-se, em pequenas porções, 96,2 mg de boro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura. Filtrou-se a mistura através de uma camada de Celite e evaporou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em 20 mL de clorofórmio e lavou-se com água e salmoura. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um xarope. Purificou-se o resíduo em coluna através de gel de sílica (clorofórmio:metanol: amoníaco= 100:10:1) para se obter 295 mg de 4- - [2- (4-amino-but-l-il) -benzoíl] -amino-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi]-fenilbenzamida. EM (m/z): 597 (M+l)
Exemplo 66 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 65. 4- [2- (4-Hidroxibut-l-il) -benzoíl] -amino-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi] -fenilbenzamida EM (m/z): 615 (M+l) 196
Exemplo 67
Preparou-se uma mistura de 200 mg de 4-amino-3-metoxi-N-metil--N- [4-meti 1-2- [4- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-fenilmetoxi] --fenilbenzamida e 48, 6 mg de aldeído salicílico em 10 mL de metanol e manetve-se ao refluxo de um dia para o outro na presença de 100 mg de crivos moleculares de 3A. FilLiuu—se a solução e tratou—se o filtrado com 15,1 mg de boro-hidreto de sódio a 5°C durante 2 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com 20 mL de clorofórmio e lavou-se a solução com água e salmoura. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipo-bárica para se obter um óleo impuro. Purificou-se o produto em coluna de gel de sílica (metanol a 2% em clorofórmio) para se obter 152 mg de 3-metoxi-4- (2-hidroxifenil) -metilamino-N-metil-N- [4-metil-2- [4-- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil] -fenilmetoxi] -fenilbenzamida. RMN(CDC13,Ô) : 2, 27 (3H, s) , 2,32(3H,s), 2,32-2, 59 (4H,m) , 3,34(3H,s), 3, 40-3, 55 (2H,m) , 3,52(3H,s), 3, 75-3, 88 (2H, m) , 4, 25-4, 34 (2H,m) „ 4,63 (1H,lr), 4,42(lH,d,J=14Hz), 5, 08(1H,d,J=14Hz) , 6, 43 (lH,d,J=7Hz), 6,62 (1H,s), 6,70(1H, d,J=7Hz), 6, 80-6, 88 (4H,m) , 7,00(1H,d,J=7Hz), 7,09- -7,18 (2H,m), 7,28(2H,d,J=8Hz) , 7,38(2H,d, J=8Hz).
Exemplo 68 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 67. 3-Metoxi-4- (2-hidroxifenil) -metilamino-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4--metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi] -fenilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,41-1,52 (2H,m), 1, 60-1, 69(2H,m), 1,70-1,80(2H,m), 2,25 (3H,S), 2,29(3H,s), 2, 30-2,43(6H,m) , 3,28(3H,s), 3,34-3, 48 (2H,m), 3, 55 (3H, s), 3, 65-4, 00 (2H,m) , 4, 30 (2H,d, J=7Hz), 4,62(lH,t lr,J=7Hz), 6,51(lH,d,J=7Hz), 6, 57-6,64 (2H,m), 6, 76-6,95(5H,m), 7, 61-7, 68(2H,m) .
Exemplo 69 A uma solução, arrefecida com gelo, de 860 mg de 4-(2-dimetil-amino) -fenoximetil-N- [2- [4- (5-etoxicarbonil-pent-l-il) -oxi] -fenil- 197 1
benzamida em 15 mL de N, N-dimetilformamida adicionou-se 71 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo) e agitou-se a solução durante 30 minutos à mesma temperatura. Acrescentou-se à solução 0,121 mL de iodometano e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com 50 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução com água e salmoura. Secou-3e α fase orgânica sobre sul fato de magnésio e evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo impuro. Purificou-se o produto impuro por cromato-grafia em coluna através de gel de sílica (metanol a 1% em clorofórmio) para se obter 632 mg de 4-(2-dimetilamino-4-metil)-fenoximetil--N-[2- (S-etoxicarbonil-pent-l-il) -oxi]-fenil-N-metilbenzamida. RMN(CDC13,6) : 1,26( 3H,t, J=7, 5Hz), 1, 42-1, 55 (2H,m) , 1, 63-1,74 (2H,m) , 1.76- 1, 87(2H,m), 2,20(3H,s), 2,23(3H,s), 2,33(2H,t, J=7,5Hz), 2,72 (6H,s), 3, 30 (3H, s), 3, 76-3, 97 (2H,m) , 4,12 (2H, q, J=7, 5Hz), 5,02(2H,s), 6,52-6,60(3H,m), 6, 70(1H,d,J=7Hz), 6, 80-6,88(2H,m), 7,20(2H,d,J=8Hz), 7,31(2H,d,J=8Hz).
Exemplo 70 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 14, utilizando como composto inicial 3-metoxi-4-[2-[3-(terc--butoxicarbonil) -amino-prop-l-il]-oxibenzoíl] -amino-N- [2- (4-amino-but-l-il)-oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida. 3-Metoxi-4- [2- [3- (terc-butoxicarbonil) -amino-prop-l-il]-oxibenzoíl] --amino-N- [2- (4-acetilamino-butl-il)-oxi-4-metil]-fenil-N-metil-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s) , 1, 65-1, 82 (4H,m) , l,76(3H,s), 2,05(3H,s), 2,07-2,21(2H,m) , 2,26(3H,s), 3,22-3,38 (2H,m) , 3,38(3H,s), 3,77(3H,s), 3.77- 3,96(2H,m) , 4,24(2H,t, J=7,5Hz), 6,53-6,71 (2H,m), 6, 93-7,14(5H,m) , 7, 25(1H,t,J=7Hz), 8,20(lH,d,J=7Hz), 8,43(7H,d,J=7Hz).
Exemplo 71 A uma mistura de 365 mg de 3-metoxi-4-[2-[3-(terc-butoxicarbonil)-amino-prop-I-il]-oxibenzoil]-amino-N-[2-(4-amino but-l-il)- 198
-oxi-4-metil]-fenil-N-metilbenzamida e 111 mg de N-(terc-butoxi-carbonil)-glicina em 15 mL de N, N-dimetilformamida adicionou-se 132 mg de cloridrato de N-etil-N’- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida e 93,2 mg de hidroxi-benzotriazol e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com 30 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução succssivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, água e salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e eyaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter uma substância amorfa. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica (metanol a 1% em clorofórmio) para se obter 320 mg de 3-metoxi-4-[2-[3-(terc-butoxicarbonil)-amino--prop-l-il] -oxibenzoíl] -ami-no-N- [2- [4- (terc-butoxi-carbonilamino) --acetilamino-but-l-il ] -oxi-4-metil] -fenil-N-metilbenzamida. RMN(CDCl3,ô) :1,39 (9H,s), l,42(9H,s), 1,58-1,70 (2H,m), 1,70-1, 80 (2H,m), 2,05-2,17(2H,m), 2,27<3H,s), 3, 20-3,34 (4H,m), 3,30(3H,s), 3,70-3,95 (4H,m), 3,74 (3H,s) , 4,22(2H, t,J=7,5Hz), 6,56-6, 68(2H,m), 6,88-7,11 (5H,m), 7,45 (1H,t,J=7Hz) , 8,20(1H,d,J=7Hz), 8,28 (1H,d,J=7Hz) .
Exemplo 72
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 71. 1) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N- [2- [4- [3- (terc-butoxicarbonil) -aminopropionil-amino] --but-l-il] -oxi-4-metilf enil] -N-metilbenzamida. RMN(CDC13,Ô) : l,40(9H,s), l,41(9H,s), 1, 60-1, 82 (4H,m), 2,10-2,19 (2H,m), 2,29 (3H, s), 2,48 (2H, lr), 3,25-3,42 (6H,m), 3,32(3H,s), 3,79(3H,s), 3,80-3,97(2H,m), 4, 25(2H, t, J=5Hz), 6, 59(lH,s), 6,67(1H,d, J=8Hz), 6,94- -7,11(5H,m), 7,45(1H,dd,J=2, 8Hz), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,39(lH,d,J=8Hz). 2) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metoxi-N- [2- [4- [ [1- (terc-butoxicarbonil) -piperidina-4-il] --carbonilaminoj -but-i-il] -OXÍ-4-meLil£eiiil] -4-metilbenzamida 199
RMN (CDCl.i/δ) : l,40(9H,s), l,44(9H,s), 1,60-1,81(8H,m), 2,08-2,18 (2H,m) , 2,29 (3H, s) , 2, 70 (1H, br) , 3, 30 (2H, q, J=5Hz) , 3,32(3H,s), 3,/ò(3H,s), 3, 76-4,15 (6H,m), 4,22 (2H, t, J=5Hz), 6,59(lH,s), 6, 65 (1H, d, J=8Hz), 6,94- -7,10(6H,m), 7,44(1H,dd,J=2, 8Hz), 8,20(lH,d,J=8Hz), 8,39(1H, d, J=8Hz).
Exemplo 73 A uma mistura, arrefecida com gelo, de 430 mg de 4-[2-[3-(terc--butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N- [2-- (4-amino-but-l-il)-oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida e 68 mg de trietilamina em 10 mL de diclorometano adicionou-se, gota a gota, 106 mg de clorocarbonato de fenilo e agitou-se a solução durante 30 minutos à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura resultante com 10 mL de diclorometano e lavou-se a solução sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, uma solução saturada aquosa de hidrogeno--carbonato de sódio e salmoura. Secou-se o solvente sobre sulfato de magnésio e separou-se sob pressão reduzida para se obter 471 mg de 4 - [2- [3- (terc-butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino--3-metoxi-N- [2- (4-fenoxi-carbonilamino-but-l-il) -oxi-4-metilfenil] --N-metilbenzamida. PMN(CDC13,Ô) : 1,40 (9H, s), 1, 60-1, 90 (4H,m), 2, 08-2,17 (2H,m), 2,29(311,3), 3,27 (2H,q, J=5Hz), 3,31 (2H, t, J=5Hz), 3,36(3H,s), 3,78(3H,s), 3,82-4,00 (2H,m), 4,21 (2H, t, J=5Hz), 4,73(lH,lr), 5,38(lH,lr), 6, 61-6, 68 (2H,m) , 6,91-6,99(4H,m), 7,06-7,20(5H,m), 7,30-7,38(2H,m), 7,42(1H, dd, J=2, 8Hz) , 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H, d, J=8Hz).
Exemplo 74
Preparou-se uma mistura de 120 mg de 4-[2-[3-(terc-butoxi--carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N- [2- (4-amino--but-l-il)-oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida e 127 mg de carbonato de 3-(dimetilamino)-prop-l-il-fenilo em 5 mL de N,N-dimetilformamida e agitou-se durante 8 horas a 50°C. Diluiu-se a mistura de reacção com 15 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução sucessivamente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura.
Secou-se a solução sobre carbonato de potássio. Evaporou-se o solvente 200 1
e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SiO? 20 g, metanol a 3-15% em clorofórmio) para se obter 64 mg de 4-[2-[3- (terc-butoxi-carbonilamino)-prop-l-il]-oxibenzoíl]--amino-3-metoxi-N- [2- (3-dimetil-amino-prop-l-il) -oxi-carbonilamino] --but-l-il ] -oxi-4-metilfenil ] -N-metilbenzamida. RMN(CDCl3,ô) : 1,40(911, a), 1, 62-1, 87 (6H,m) , 2.05-2,18<?H,m), 2,28(3H.s), 2, 30(6H,s), 2,44(2H,t,J=5Hz), 3,20-3,32 (4H,m), 3,32(3H,s), 3,78(3H,s), 3, 80-4,00 (2H,m), 4,12 (2H, t, J=5Hz) , 4, 24 (2H, t, J=5Hz) , 6, 59-6, 64 (2H, m) , 6,88-7,12 (5H,m), 7,44 (1H,dd, J=2, 8Hz), 8,21(1H,d,J=8Hz), 8,40(lH,lr).
Exemplo 75 A uma solução de 192 mg de 4-[2-[(3-terc-butoxi-carbonilamino--prop-l-il) -oxi] -benzoíl ] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-oxopipe-ridina-l-il)-carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida em 5 mL de metanol adicionou-se, à temperatura ambiente, 19 mg de boro--hidreto de sódio e agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Efectuou-se a hidrólise da reacção com 10 mL de ácido clorídrico 0,5 N e extraiu-se a mistura com clorofórmio (15x3 mL) . Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e salmoura e secou-se a solução sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter 199 mg de 4-[2-[(3-terc-butoxi-carbonilamino-prop-l--il) -oxi] -benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-hidroxi-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil]—benzamida. RMN(CDC13,6) : 1,39(9H,s) , 1,41-1,99(10H,m), 2,05-2,20(2H,m), 2,27 (3H,S), 2,30-2,51(2H,m) , 3, 01-3,22(2H,m), 3,30(3H,s), 3,65-4,14 (7H,m), 3,76(3H,s), 4,22(2H, t,J=5Hz), 6, 52-6,67(2H,m), 6,78-7,10 (5H,m), 7,38-7,47(lH,m) , 8,19(1H,d,J=7Hz), 8, 39(1H,d,J=7Hz).
Exemplo 76 A uma mistura de 250 mg de 4-[2-[(3-terc-butoxi-carbonilamino- -prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-oxo- piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil]—benzamida, 201
u 51 mg de acetato de amónio e 0,5 mL de ácido acético em 10 mL de metanol adicionou-se 21 mg de ciano-buiu-hidreto de sódio a 0°C e agitou-se a mistura durante 12 horas à temperatura ambiente. Verteu--se a mistura sobre 15 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N arrefecida com gelo e extraiu-se a solução com clorofórmio (15x3 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou se 3obre carbonato de potássio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SiO- 40 g, metanol a 5-15% em clorofórmio) para se obter 91 mg de 4-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilamino-prop-l--il) -oxi ] -benzoí1 ] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-aminopiperidina-— 1—i1)-carbonilpent-l-il]-oxi-4-metil-fenil]—benzamida. RMN (CDCln,δ) : 1,41 (9H,s), 1,45-2,01 (12H,m) , 2, 09-2, 20 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2, 23-2,45(4H,m), 2, 56-2,71(1H, lr), 2, 93-3,12(2H,m), 3,25-3,36 (2H,m), 3, 32(3H,s), 3,79(3H,s), 3,81-4,02(2H,m) , 4,23(2H,t,J=5Hz), 4,91-4,08 (lH,lr), 6, 56-6, 68 (2H,m), 6, 82-7,13 (5H,m), 7,45(2H,d, J=8Hz), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H,d,J=8 Hz).
Exemplo 77 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 7 6. 4- [2- (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [ 6- (4-metilpiperazina-l-il) -hex-l-il] -oxi-4--metilfenil]—benzamida RMN(CDC13,8) : 1, 39 (9H, s) , 1, 45-1, 84 (8H,m), 2, 09-2,22 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,28(3H,s), 2, 32-2,59 (8H,m) , 3,32(1H,q, J=5Hz), 3,34(3H,s), 3,80(3H,s), 3,82-4, 01(2H,m), 4,28(2H,t,J=5Hz), 6,56-6,65(2H,m), 6, 82-7,12 (6H,m) , 7,43-7, 50(lH,m), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,38(1H, d,J=8Hz).
Exemplo 78 A uma mistura de 250 mg de 4-[2-(3-terc-butoxi-carbonilamino--prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2-[5-carboxipent-l- 202
—il}-oxi-4-metilfenilj-benzamida, 99 mg de 2-dimetilaminoetanoi e 36 mg de 4-dimetilaminopiridina em 10 mL de dicloromefano adicionou-se 71 mg de cloridrato de N-etil-N’- (3-dimetilamino-prop-l--il)-carbodiimida a 0°C e agitou-se durante 7 horas à mesma temperatura. Diluiu-se a mistura com 20 mL de clorofórmio, lavou-se a solução com água (20x2 mL) e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e separou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se este resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SiO- 30 g, metanol a 1-10% em clorofórmio) para se obter 238 mg de 4- [2- (3-terc-butoxi-carbo-nilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (2-dimetilaminoet-l-il) -oxi-carbonilpent-1--il)-oxi-4-metilfenil)-benzamida. RMN(CDClri/5) : 1, 40 (9H, s), 1,45-1, 57 (2H,m), 1, 65-1, 90 (4H,m), 2,10-2,21 (2H,m), 2,28(9H,s), 2,39(2H,t, J=5Hz), 2, 55(2H,t, J=5Hz), 3,30(2H,t, J=5Hz), 3,32(3H,s), 3,79(3H,s), 3, 82-4,00(2H,m) , 4,18(2H,t,J=5Hz), 4,24(2H,t,J=5Hz), 4,75-4,86(1H, lr), 6,54-6,67 (2H,m), 6,81-7,11(5H,m), 7, 41-7,49(lH,m), 8,20(1H,d,J=8Hz) , 8,49 (lH,d,J=8Hz) .
Exemplo 79 A uma solução de 400 mg de 4-[2-(3-terc-butoxi-carbonilamino--prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- (5-etoxicarbonil--pent-l-il)-oxi-4-metilfenil]-benzamida em 5 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 12 mg de hidreto de alumínio e lítio a -23°C e agitou-se a mistura durante 3 horas à 0°C. Efectuou-se a hidrólise da reacção por adição lenta de 15 mL de ácido clorídrico 0,5 N e depois agitou-se a solução durante 20 minutos à temperatura ambiente. Extraiu-se a solução com clorofórmio (15x3 mL) e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e separou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 456 mg de 4-[2-(3-terc-butoxi--carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2-- (6-hidroxi-hex-l-il) -oxi-4-metilfenil] -benzamida. 203 ϋ ι
RMN(CDCl3,ô) : l,40(9H,s), 1,45-2,20 (10H,m), 2,27(3H,s), 3,30(2H,q, J=5Hz), 3, 32(3H,s), 3,64(2H,t,J=5Hz), 3,/8{3H,s), 3,81-4,02(2H,m), 4,23 (2H, t, J=5Hz), 6, 57-6, 63 (2H,m), 6, 84-7,13 (6H,m), 7, 41-7, 49 (lH,m), 8, 20(1H, d,J=7Hz), 8,41(1H,d,J=7Hz).
Exemplo 80 A uma solução de 95 mg de cloreto de oxalilo em 10 mL de di-clorometano adicionou-se, gota a gota, 117 mg de dimetilsulfóxido a -78°C. Aqueceu-se a mistura até -15°C e adicionou-se uma solução de 450 mg de 4-[2-(3-terc-butoxi-carbonilamino-prop-l-il)-oxibenzoíl] --amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- (6-hidroxi-hex-l-il) -oxi-4-metilfenil]--benzamida em 10 mL de diclorometano. Depois de se agitar durante 10 minutos à mesma temperatura acrescentou-se à mistura de reacção 343 mg de trietilamina e agitou-se durante 5 minutos à mesma temperatura. Aqueceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água. Extraiu-se a mistura com clorofórmio (15x3 mL) e lavou-se a camada orgânica com salmoura. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para se obter 54 6 mg de 4- [2- (3-terc-butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino--3-metoxi-N-metil-N- [2- (5-formilpent-l-il) -oxi-4-metilfenil] -benzamida . FMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s), 1,50-1, 91 (6H,m), 2,11-2,23 (2H,m), 2,27(3H,s), 2, 50 (2H, t, J=5Hz), 3, 31 (lH,q, J=5Hz), 3,34(3H,s), 3,79 (3H,S-), 3,85-4,00 (2H,m), 4, 27 (2H, t, J=5Hz), 6, 60-6, 68 (2H,m), 6, 81-7,12 (6H,m) , 7,42-7,51 (lH,m), 8,21(lH,d,J=7Hz), 8,41(1H,d,J=7Hz), 9,89(lH,s).
Exemplo 81 A uma solução de 360 mg de 4-[2-(3-terc-butoxi-carbonilamino--prop-l-il) -oxibenzoíl J-amino-3-metoxi-N- [2- (4-cianofenilmetil) -oxi--4-metilfenil]-N-metilbenzamida em 8 mL de xileno adicionou-se 218 mg de azida de trimetil-estanho e agitou-se a solução durante 3 dias a 120°C. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e juntou-se 204 r u 10 mL de ácido clorídrico 12 N para decompor o sal de estanho do composto de tetrazol e o excesso de reagente. Ajustou-se então o pH da solução para 7 com uma solução aquosa saturada de hidróxido de sódio a 0°C e extraiu-se a solução com acetato de etilo (50x3 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de iiidyuésio. Evaporou 3e o solvente para se obter vim produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica (SiO; 30 g, metanol a 2-25% em clorofórmio) para se obter 227 mg de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N- [2- [4- (tetrazol-5-il) -fenilmetil] -oxi-4-metilfenil] -N-metil-benzamida. RMN(CDC13,6) : 2,15 (3H, s lr), 2,14-2,26 (2H,m) , 3,17(2H,q, J=5Hz), 3,40 (3H,s), 3, 57 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=5Hz), 4,95 (lH,d, J=12Hz) , 5,22(lH,d, J=12Hz), 6,55-6,64(2H,m), 6,80(lH,s), 6,92-7,08(6H,m) , 7,23(lH,lr), 7,43 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7, 78 (2H,d, J=8Hz), 8, 20 (1H, d, J=8Hz) .
Exemplo 82
Preparou-se uma mistura de 275 mg de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)--oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- (5- (4-dimetilaminopiperidina-—1—il) -carbonilpent-l-il] -oxi-4-metilfenil] -benzamida e 44 mg de O--metil-isourea em 5 mL de etanol e manteve-se ao refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (Si02 17g, metanol a 1-80% em clorofórmio) para se obter 53 mg de 4- [2- (3-guanidino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N-- [2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4--metilfenil]-benzamida. RMN(CDCl3,ô) : 1,40-1,97{6H,m) , 2, 06-2, 20 (2H,m), 2,27(6H,s), 2,28 (3H,s), 2,29-2,41 (4H,m) , 2,50(lH,lr), 3,04(2H,lr), 3,30(3H,s), 3,42 (2H,lr), 3,76 (3H, s), 3,78(2H,lr), 3, 82-4, 01 (2H,m), 4,25(2H,lr), 6,55- -6, 68 (2H,m), 6, 81-7, 09 (5H,m) , 7,28(lH,s), 7, 42 (lH,dd, J=2, 8Hz) , 7,99 (1H,d,J=8Hz), 8, 29(1H,lr). 205
! ί
V
Exemplo 83 Ο composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 6. 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N- [2- (4-amino-but-l-il) -oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,40 (9H, s) , 1, 81-1, 99 (4H,m), 2, 05-2,14 (2H,m), 2,24(3H,s), 3, 08 (2H, lr) , 3,29(2H,lr), 3,30(3H,s), 3,70(3H,s), 3, 76-3, 96 (2H,m), 4,14(2H,t,J=5Hz), 5,07(lH,lr), 6, 54-6, 61 (2H,m), 6, 85-7, 04 (4H,m), 7,25 (1H,s), 7, 37(lH,dd, J=2,8Hz), 8,14 (1H, d, J=8Hz) , 8,38(1H,d,J=8Hz) .
Exemplo 84 A uma solução de 200 mg de 4-[2-[3-(terc-butoxi-carbonil-amino) -prop-l-iloxi] -benzoíl] -amino-3-metoxi-N-[2- [4- (fenoxicarbonil-amino) -but-l-il]-4-metilfenil] -N-metilbenzamida em 5 mL de N,N--dimetilformamida adicionou-se 88 yL de 1-metilpiperazina e agitou-se a solução durante 7 horas a 80°C. Diluiu-se a solução com 15 mL de acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com água (20x4 mL) e salmoura. Secou-se o solvente sobre sulfato de magnésio e separou--se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto impuro por croma-tografia em coluna através de gel de sílica (S1O2 25 g, clorofórmio--metanol 2-10%) para se obter 124 mg de 4-[2-[3-(terc-butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N- [2- [4- [ (4--metilpiperazina-l-il) -carbonilamino] -but-l-il] -oxi-4-metilfenil] --N-metilbenzamida. RMN(CDC13,6) : 1,40 (9H, s), 1, 60-1,81 (4H,m), 2,13-2,22 (2H,m), 2,29(6H,s), 2,39(4H,lr), 3,79(3H,s), 3,25-3,51(8H,m), 3,32(3H,s), 3,75-3, 99 (2H,m), 4,26 (2H, t, J=5Hz) , 6, 57-6, 71 (2H,m) , 6, 92-7,18 (6H,m), 7,48(lH,dd, J=2, 8Hz), 8,20(lH,d, J=8Hz) , 8,41(1H,d,J-8Hz) .
Exemplo 85
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 04. 206
1) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il]-oxibenzoíl]-amino--3-metOXÍ-N- 12- 14" [ (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonilomino] --but-1-il] -4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 40 (9H, s), 1, 65-1, 90 (4H,m), 2,29(3H,s), 2,30{6H,s), 2,77 (1H, t, J=llHz) , 3, 29 (2H, q, J=5Hz) , 3,32(3H,s), 3,78(3H,s), 3,85-4,11 (6H,m), 4,25 (2H, t,J=5Hz) , b, 55-6, 70 (2H,m) , 6, 92-7, 13 (5H,m) , 7,45(1H, dd,J=2, 8Hz), 8,20(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H, d,J=8Hz). 2) 4- [2- [3- (terc-Butoxi-carbonilamino) -prop-l-il] -oxibenzoíl] -amino- -3-metoxi-N- [2- (4-ureido-but-l-il) -oxi-4-metilfenil] -N-metilbenzamida RMN(CDC13,5) : 1, 40 (9H, s), 1, 45-1, 80 (4H,m), 2,01-2,11 (2H,m), 2,27(3H,s), 3,22-3,31 (2H,m) , 3,30(3H,s), 3, 65-3, 77 (2H,m) , 3,71(3H,s), 4,22(2H, t, J=5Hz) , 5,16 (2H, br) , 6,48(lH,s), 6, 71 (1H, d, J=8 Hz), 6,90-7,15 (5H,m) , 7,41 (lH,dd, J=2, 8Hz) , 8,11 (1H, d, J=8Hz), 8,35 (1H, d, J=8Hz) .
Exemplo 86 A uma solução de 150 mg de 4-[2-[3-(terc-butoxi-carbonil-amino) -prop-l-iloxi]-benzoíl-amino]-3-metoxi-N- [2- [4- (fenoxicarbonil-amino)-but-l-il]-4-metilfenil]-N-metilbenzamida em 5 mL de N,N-di-metilformamida adicionou-se 40 mg de cloridrato de dime ti lamina e agitou-se a mistura durante 7 horas a 80°C. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e diluiu-se com 15 mL de acetato de etilo. Lavou-se a solução com água (15x5 mL) e salmoura, e secou--se sobre sulfato de magnésio. Separou-se o solvente sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (Si02 20 g, clorofórmio-metanol 1-5%) para se obter 115 mg de 4-[2- [3- (terc-butoxicarbonilamino) -prop-l-iloxi] --benzoilamino] -3-metoxi-N- [2- [4- (Ν,Ν-dimetil-ureido) -but-l-iloxi] --4-metilfenil ] -N-metilbenzamida. RMN(CDC13,8) : 1,40 (9H, s) , 1, 60-1,87 (4H,m), 2, 06-2,18 (2H,m) , 2,28(3H, S), 2, 90 (6H, s) , 3, 30 (2H, q, J=5Hz), 3,34(3H,s), 3,79(3H,s), 3,85-4,02 (2H,m), 4,23 (2H, t, J=5Hz) , 6, 57-6, 64 (2H,m), 6, 90-7,10 (5H,m) , 7,44 (1H, dd, J=2, 8Hz) , 8,20 (III,d, J-8Hz) , 8, 41 (1H, d, J=8 Hz). 207
?
Exemplo 87 A uma solução de 128 mg de 4-[2-[(3-Lerc-butoxi-carbonilamino--prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3-carboximetoxi-N-metil-N- [2— [5— (4 — -metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil] -benzamida em 5 mL de metanol adicionou-se, gota a gota, 5 mL de trimetil-silil-diazome-tano (solução 2,0 M em n-hexano) c agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina através de gel de sílica (clorofórmio: :metanol: solução aquosa de amoníaco a 28%, 50:5:1) para se obter 85 mg de 4-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilamino-prop-l-il)-oxi]-benzoíl] --amino-3-metoxicarbonilmetoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l--il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil] -benzamida. RHN(CDC13,6) : 1, 39(9H, s), 1,45-1,37(8H,m), 2,00-2,10(2H,m), 2,26(3H,s), 2,29 (3H, s), 2, 30-2, 42 (6H,m) , 3,18-3,27 (2H,m), 3,30 (3H,s), 3,45-3,51 (2H,m), 3, 63 (2H, lr) , 3,79(3H,s), 3, 87-3, 96 (2H,m), 4,22-4,29 (2H,m), 4,54 (2H, s), 6, 53-6, 13(2H,m) , 6,77-6,85 (lH,m), 6,89(lH,lr), 6,92-7,02 (2H,m), 7,02-7,10(lH,m), 7,43-7,47 (lH,m), 8,14-8,19(lH,m), 8,40-8,45 (lH,m) .
Exemplo 88 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 8. 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl] -amino--3-dimetilaminocarbonil-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina--1-il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,39 (9H, s) , 1, 48-1, 58 (2H,m) , 1, 63-1, 88 (6H,m) , 1,97-2,09 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,30(3H,s), 2, 31-2,42(6H,m), 2,99(3H,s), 3,02 (3H,s), 3,17-3,27 (2H,m), 3,32(3H,s), 3,50(2H,lr), 3,63(2H,lr), 3,83--3, 97 (2H,m), 4,22-4,29 (2H,m) , 4,67(2H,s), 6, 53-6, 63 (2H,m), 6,80-6,90 (2H,m) , 6,96-7,09(3H,m) , 7, 93 (1H, t, J=6 Hz) , 8,14 (1H, d, J=6Hz) , 8,38 (III, d, J-7Hz) . 208
Exemplo 89
Preparou-se uma solução de 102 mg de 4-[2-[(3-terc-butoxi--carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3-etoxi-carbonil-metoxi--N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -4--metilfenil]-benzamida em amoniaco 7,5 N em metanol (5 mL) e agitou-se durante 24 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução sob uma pressão hipobárica para se obter 92 mg de 4-[2-[(3-terc--butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3-aminocarbonil--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi] -4-metilfenil] -benzamida. RMN (CDCls, δ) : 1, 37 (9H, s) , 1,48-1, 60 (2H,m) , 1, 60-1, 75 (4H,m) , 1,75-1,88 (2H,m), 1,97-2, 08(2H,m) , 2,27(3H,s), 2,28(3H,s), 2,30-2, 41(6H,m) , 3,17-3,27 (2H,m), 3,30(3H,s), 3,47(3H,s), 3,52-3,62 (2H,m) , 3,90-3,97 (2H,m), 4,16-4,29 (4H,m), 5,85(lH,lr), 6, 57 (lH,d, J=7Hz), 6,67(lH,s), 6,75-6, 90 (2H,m), 7, 00 (1H, d, J=7Hz) , 7, 07-7,17 (2H,m), 8,00(lH,s), 8,18- -8,21(lH,m) , 8,25(1H,d,J=7Hz) .
Exemplo 90 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 89. 4- [2- [ (3-terc-Butoxi-carbonilamino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl]-amino--3-metil-aminocarbonil-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l--il) -carbonilpent-l-iloxi] -4-metilfenil] -benzamida RMN(CDC13,6) : 3, 37 (9H, s), 1,45-1, 77 (6H,m) , 1,77-1, 88 (2H,m) , 1,96-2,08 (2H,m), 2,28(3H,s), 2,29(3H,s), 2,29-2,40(6H,m) , 2, 82-2, 83(3H,s), 3,18-3,27 (2H,m), 3,30(3H,s), 3, 43-3,50 (3H,m), 3,57 (2H,lr), 3,90-3,97 (2H,m), 4,18-4, 30 (3H,m) , 6, 57 (lH,d, J=6Hz) , 6,65(lH,s), 6,76-6,83 (2H,m), 7,00 (1H,d,J=7Hz), 7, 06-7,15(2H,m), 7,45(1H,t, J=7Hz), 8,16--8,22 (2H,m) .
Exemplo 91 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos Exemplos 8 e 16. 209
Dicloridrato de 4- (2-aminobenzoí 1) -amino-N-metil-N- [4-metil-2- [5-- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil] -benzamida RMN (DMSO-d6, δ) : 1,35-1, 66 (4H,m) , 1, 66-1, 82 (2H,m) , 2,22(3H,s), 2,40 (2H,t,J=7Hz) , 2, 73(3H,s) , 2, 77-3,11(3H,m), 3,17(3H,s), 3,28-3,56(3H, m), 3,76-4,17(3H,m) , 4,35-4,52 (lH,m) , 6,63(1H,d,J=9Hz), 6,79(lH,s), 6, 91 (lH,dd, J-9, 9Hz) , G, 90-7,11 (2II,m) , 7, 22 (2H, d, J-9Hz) , 7,36(lH,dd, J=9, 9Hz), 7, 54 (2H,d,J=9Hz), 7, 69(1H,d,J=9Hz).
Exemplo 92 foram obtidos de um modo semelhante
Os compostos seguintes aos Exemplos 6 e 16. 1) Tricloridrato de 4- [2- [ (3-amino-prop-l-il) -amino] -benzoil] -amino--3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,δ) : 1,36-1, 65 (4H,m) , 1, 66-1,92 (4H,m) , 2,23(3H,s), 2,38 (2H,t,J=7Hz), 2,68-2, 77(3H,m), 2,77-3,12(4H,m), 3,18(3H,s), 3,22 (2H,t,J=7Hz), 3,28-3,56(3H,m) , 3,63(3H,s), 3,75-4,32(4H,m), 4,42 (lH,m) , 6, 58-6, 69 (2H,m) , 6, 78 (1H, d, J=8Hz), 6,83(lH,s), 6,86-6,96 (2H,m), 7, 03 (lH,d, J=8Hz) , 7, 34 (lH,dd, J=8, 8Hz), 7, 61 (1H, d, J=8Hz), 7,67 (1H, d, J=8Hz) , 7,91-8,17 (3H,m) , 9,23(lH,s). 2) Dicloridrato de 4-[2- (3-amino-prop-l-il) -oxibenzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil] -benzamida RMN(EMSO-d6,ô) : 1,34-1, 66 (4H,m), 1, 66-1, 83 (2H,m), 2,04-2,24 (2H,m), 2,32--2,46(2H,m), 2,74(3H,s), 2, 79-3,12 (4H,m) , 3,22(3H,s), 3,29-3,58 (3H,m) , 3, 63-4,19 (7H,m) , 4, 28-4, 52 (3H,m) , 6,80-7,00 (4H,m) , 7,08- 7,36(4H,m), 7,58(1H,dd, J-9, 9Hz), 8,02(1H,d,J=9Hz), 8,13(2H,s lr) , 8,28 (1H,d,J=9Hz) . 3) Dicloridrato de 4-[2- (3-amino-prop-l-il) -oxibenzoíl] -amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilpent- -l-iloxi]-4-metilfenilJ -benzamida 210
IJ íj-- RMN (EMSO-do, δ) : 1,28-1, 82 (8H,m), 1,90-2, 51 (llH,m) , 2,64(6H,s), 2,74- -3, 06 (3H,m) , 3,18(3H,s), 3,22-4,08(6H,m), 4,29-4,41 (2h,iU) , 4,51(lH,m), 6, 64(1H,d,J=8Hz), 6,75-7,20(5H,m), 7,27(1H,d, J=8Hz), 7,58(lH,m), 7,94- -8, 32(5H,m). 4) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-2--cloro-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il-carbonil) -pent-l-il-oxi]-fenil]-benzamida RMN (DHSO-dõ,ô) : 1,39-1,68(4H,m), 1, 69-1, 90(2H,m), 1,92-2,12 (2H,m), 2, 31-2,50(2H,m) , 2,73(3H,s lr), 2,79-3,10(4H,m), 3,17-3, 61(7H, m) , 3,92-4,26 (5H,m), 4,42(lH,m), 6,77(lH,m), 6,92-7,23 (6H,m), 7,34-7,58 (3H,m), 7,81( 1H,s), 7,90-8,14(3H,m). 5) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxi-5-metilbenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,50-1,93 (8H,m), 2,28(3H,s), 2,28-2, 36 (2H,m) , 2,31 (3H,s), 2,79 (3H, s) , 3, 09-3, 20 (2H, m) , 3,29(3H,s), 3,80(3H,s), 3,85--4, 04 (2H,m) , 4,18-4,28 (2H,m) , 6, 57-6, 66 (2H,m), 6, 80-6, 95 (4H,m) , 7,20--7,25 (lH,m) , 7,72(lH,lr), 8,51(lH,lr). 6) Dicloridrato de 4- [2- (3-amino-prop-l-il) -oxi-4-clorobenzoíl] --amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDCl3,ô) : 1, 45-1, 86 (8H,m), 2,23(3H,s), 2,29-2, 43 (2H,m), 2,78(3H, s), 3, 05-3,16 (2H,m) , 3,23(3H,s), 3,78(3H,s), 3, 82-4, 03 (2H,m), 4,18- -4, 32(2H,m), 6,54-6,64(2H,m), 6, 78-7, 08(4H,m), 7,94(1H,d,J=8Hz), 8,58 (1H,lr) . 7) Dicloridrato de 4-[2- (3-amino-prop-l-il) -oxi-4-metoxibenzoíl] --amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-il)-oxi-4-metilfenil1-benzamida 211 \ ! !
RMN(CDC13,Ô) : 1,40-1,89 (6H,m), 2,28(3H, s), 2, 30-2, 61 (6H,m), 2,70-3,04 (4H,m), 3,08-3,25(2H,m) , 3,28(3H,s), 3,80(6H,s), 3,82-4,08(2H,m), 4,26(2H,lr), 6,49-6,66(4H,m), 6,78-7,00(3H,m), 7,93-8,02(lH,m), 8,30 (1H,lr), 8,52(2H,lr). 8) Dicloridrato de 4-[2-l(3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino -3-metoxi-N-metil-N-metil-N- [2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) --ca rbonilpent-1-iloxi]-feni1]-benzamida RMN (DMS0-do,δ) : l,42(2H,lr), l,53(2H,lr), 1,74 (2H, lr), 2,03(2H,lr), 2,13-2,20 (2H,m), 2,30-2, 38 (2H,m) , 2,66(3H,s), 2,67(3H,s), 2,94 (4H,lr), 3,20(3H, s) , 3,28-3, 40(2H,m) , 3,73(3H,s), 3,82-4,08(4H,m), 4,33-4,40(2H,m), 4,47-4,57(lH,m), 6, 82-7,00(4H,m) , 7,10-7,29 (4H,m), 7,53-7,60(lH,m), 8, 00(1H,d,J=7Hz), 8,22-8,30(lH,m). 9) Dicloridrato de 4-[2-[(3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino--3-metil-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,δ) :1,40-1, 53 (2H,m) , 1,53-1, 65 (2H,m) , 1, 66-1, 82 (2H,m), 2,01-2,13(2H,m), 2,18(3H,s), 2,23(3H,s), 2, 36-2,46(2H,m) , 2,73-2,74 (3H,s), 2, 78-3, 08 (6H,m), 3,18(3H,s), 4,27(2H,lr), 4,40-4, 50 (lH,m), 6,65(1H,d,J=6Hz), 6,82(lH,s), 6,98-7,13(3H,m) , 7,17-7,30(2H,m), 7, 45-7, 57 (2H,m), 7, 22 (1H, d, J=6Hz) , 9,67(lH,s). 10) Dicloridrato de 4-[2-[(3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino--3-etoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1, 23 (3H, t, J=6Hz) , 1, 38-1, 50 (2H,m) , 1,50-1, 65 (2H,m) , 1,65-1,82(2H,m), 2,05 -2,17(2H,m) , 2,21(3H,s), 2,32-2,43(2H,m), 2,70--2,73(3H,m), 2,80-3,08(7H,m), 3,18(3H,s), 3,22-3,55(6H,m), 3,92-4,15 (2H,m), 4, 32-4, 48 (4H,m) , 6, 63 (1H, d, J=7Hz) , 6, 83(lH,s), 6,89-6,92 (2H,m), 7,02(lH,d,J=7Hz) , 7,13(1H,t,J=6Hz), 7,29(1H,d,J=7Hz), 7,58 (1H,t,J=7Hz), 7,99(1H,d,J=7Hz), 8,18-8,27 (lH,m) . 212
Exemplo 93
Os compostos seguintes lotam obtidos de um modo semelhante aos Exemplos 1 e 16. 1) Dicloridrato de 4-[2- (dimetilamino) -benzoíl] -amino-3-metoxi-N--metil-N- f 4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-fenil]-benzamida RMN(DMSO-d.;,ô) : 1, 36-1, 65 (4H,m), 1, 67-1, 82(2H,m), 2,22(3H,s), 2,38 (2H, t,J=7Hz), 2, 64-3,14(12H,m), 3,18(3H,s), 3,28-3,42(2H,m), 3,50 (lH,m), 3,73(3H,s), 3,79-4,14(3H,m), 4,42(lH,m), 6, 64 (1H, d, J=8Hz) , 6, 82 (1H, s) , 6,83-6, 97 (2H,m) , 7, 02 (lH,d, J=8Hz), 7,35(lH,m), 7,52-7,67 (2H,m), 8,07(1H,d,J=8Hz), 8,14(lH,m). 2) Cloridrato de 4-[2- (dimetilamino-sulfonil) -benzoíl ]-amino-3-metoxi--N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-1--iloxi]-fenil]-benzamida RMN (DMS0-d6, δ) : 1,38-1, 64 (4H,m) , 1, 67-1,82 (2H,m), 2,23(3H,s), 2,38 (2H,t,J=7Hz), 2,69(6H,s), 2,74(3H,s), 2,80-3,12(4H,m) , 3,18(3H,s), 3,23-3, 52 (2H,m) , 3,59(3H,s), 3, 81-4, 16 (3H,m) , 4,44(lH,m), 6,66(1H, d, J=9Hz) , 6,77-6, 96(3H,m) , 7, 02 (1H, d, J=9Hz) , 7,51(lH,m), 7,60-7,92 (4H,m) . 3) Cloridrato de 3-metoxi-4-[2- (morfolino-sulfonil) -benzoíl]-amino-N--metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-fenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1,37-1, 65 (4H,m), 1, 66-1,83 (2H,m), 2,23(3H,s), 2,32--2,44(2H,m), 2,73(3H,s), 2,81-3,10(6H,m), 3,18(3H,s), 3,25-3,71 (llH,m) , 3, 80-4,20 (3H,m), 4,42(lH,m), 6, 66 (1H, d, J=8Hz) , 6,76-6,96 (3H,m), 7,02(1H,d,J=8Hz), 7,53(1H,d,J=8Hz) , 7, 62-7,93(4H,m), 8,31 (1H,s) . 4) Cloridrato de 4-[2-(isoprop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi-N--metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonilpent-1--iloxi]-fenil]-benzamida 213
I i
\i RMN(DMSO-dõ,ô) : 1,39 (6H,d, J=7Hz), 1, 38-1, 66(4H,m), 1, 67-1, 83(2H,m) , 2,22(3H,s), 2,39(2H,t,J= /Hz), 2,76(3H,s), 2,82-3,11(4H,m), 3,18(3H,S), 3,74 (3H, s), 3, 79-4,18 (5H,m), 4,36-4,52(lH,m), 4,98(lH,m), 6,65(lH,d, J=8Hz), 6,73-7,17(5H,m), 7,30(1H,d, J=8Hz), 7,54(1H,dd,J=8, 8Hz), 8,04 (1H,d,J=8Hz), 8,31 (1H,d,J=8Hz).
Exemplo 94 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos Exemplos 16 e 30.
Dicloridrato de 4— [2—[2— [ (3-amino-prop-l-il) -oxi]-fenil]-vinil]-3--metoxi-N-metil-N- [ 4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN (DMSO-dç, δ) : 1,33-1, 64(4H,m), 1, 64-1,83 (2H,m) , 1, 95-2,17(2H,m), 2,22 (3H, s), 2, 39 (2H, t, J=7Hz), 2,72(3H,s), 2, 78-3,10 (6H,m), 3,15 e 3,16 (total 3H,s), 3,28-3,60(2H,m), 3,64(3H,s), 3, 80-4,20(5H,m), 4,42 (lH,m) , 6, 44-7, 60(12H,m), 8, 00-8,26(2H, m) .
Exemplo 95
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos Exemplos 1 e 43. 1) 4- (2-Hidroxibenzoíl) -amino-3-metoxi- [2- [4- (4-dimetilamino-pipe-ridina-l-il) -carbonil-4-metil] -fenilmetoxi] -fenil-N-metilbenzamida EM (m/z): 637 (M+l) 2) 4- (2-Hidroxi) -benzoilamino-3-metoxi-N-metil- [2- [3- (4-metilpipe razina-l-il) -carbonilmetoxi-prop-l-il] -oxi] -fenilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 2, 05-2,16(2H,m), 2,28(3H,s), 2,33-2,40 (4H,m), 3,35(3H,s), 3, 40-3, 45(2H,m), 3,57-3, 63(2H,m) , 3, 69(2H,t,J=7,5Hz), 3,78(3H,s), 3,94-4,11 (2H,m), 4,12(2H,s), 6,79-7,04 (7H,m), 7,18 (1H, t, J=7Hz), 7,42 (1H, t, J=7Hz) , 7, 50 (lH,d, J=7Hz), 8,20 (1H, d, J=7Hz) , 8,81(lH,s). 214
3) 4-(2-Hidroxi)-benzoíl-3-metoxi-N-[2-[(E) -5-(4-dimetilamino- -piperidina-l-il) -carbonil-4-penteno-l-il]-oxi-4-metil]-fenil-N--metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : l,33-l,53(2H,m), 1, 84-2, 05 (4H,ra) , 2,27(3H,s), 2,33 (3H,s), 2,40 (3H, s), 2, 30-4,13 (HH,m), 3,32(3H,s), 4,67(lH,m), 6,30 (1H, d, J=15Hz) , 6, 55-6, 66 (2H,m) , 6, 78-7, 56 (8H,m) , 8,18 (lH,m) .
Exemplo 96 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos Exemplos 4, 16 e 45.
Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3-(3--carboxiprop-l-il} -oxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (DMSO-dç, δ) : 1,38-1,52 (2H,m) , 1, 52-1,65 (2H,m) , 1, 67-1, 93 (4H,m), 2,05-2,16(2H,m) , 2,01(3H,s), 2,29-2,43(5H,m) , 2,73{3H,s), 3,22-3,56 (4H,m), 3,82-4, 14(5H,m), 4,30-4,47(3H,m), 8, 63(1H,d,J=7Hz), 8,81 (1H,s), 8,88-8, 92 (2H,m), 7,03(1H,d,J=7Hz), 7,13(1H,t,J=7Hz), 7,27(1H, d, J=7Hz), 7,56(1H,t,J=6Hz), 7, 96(1H,d,J=6 Hz), 8, 22(1H,d,J=7Hz).
Exemplo 97 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 4 e do Exemplo 16.
Dicloridrato de 4- (2-aminobenziloxi) -3-metoxi-N-metil-N- [4-metil--2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN(EMSO—de,δ) : 1, 35-1,64 (4H,m), 1, 64-1, 81 (2H,m), 2,23(3H,s), 2,39(2H, t,J=7Hz), 2,75(3H,s), 2, 80-3,09(2H,m), 3,16(3H,s), 3,27-3,50(2H, m), 3, 57 (3H, s) , 3, 73-4, ] 5 (5H,m) , 4,43(lH,m), 5,08(2H,s), 6,64(1H, d,J=8Hz), 6,76-7,42(9H,m).
Exemplo 98 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos Exemplos 14 e 16. 215 I i
Cloridrato de 4-[2-(3-acetilamino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [4-metil-2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil]-benzamida RMN (DMSO-d.., δ) : 1,36-1,50 (2H,m) , 1,50-1, 64 (2H,m) , 1,67-1, 84 (2H,m), 1,92-2, 06 (2H,m), 2,22(3H,s), 2, 32-2, 44 (2H,m), 2,50(3H, s) , 2,74 e 2,75 (total 3H,s), 2,81-3,08(3H,m), 3,19(3H,s), 3, 30-3, 54(3H,m) , 3,70 (311, s) , 3,79-4, 16(3H,m) , 4,20-4, 30 (2H,m) , 6, 64 (1H, d, J=8Hz) , 6,81 (1H, s), 6, 83-6, 97 (2H,m) , 7, 03 (1H,d, J=8Hz), 7,12 (lH,dd, J=8, 8Hz) , 7,25 (lH,d,J=8Hz), 7,51-7,61(lH,m) , 7, 92-8, 08(2H,m), 8,28 (1H, d, J=8Hz) .
Exemplo 99 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos
Exemplos 15 e 26.
Dicloridrato de 4- [2- (3-dimetilamino-prop-l-il) -oxibenzoil] -amino--3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN (CDClj, δ) : 1,46-1,87 (6H,m) , 2,26(3H,s), 2,37(2H,t, J=5Hz), 2,50(2H, lr), 2, 76 (6H, s), 2,77(6H,s), 3, 02-3,30 (3H,m), 3,29(3H,s), 3,79(3H,s), 3, 80-4,04 (2H,m) , 4,33(2H,lr), 6,54-6, 62 (2H,m) , 6, 72-7,13 (5H,m) , 8, 05 (1H, d, J=8Hz), 8,37 (1H, d, J=8Hz) , 9,85(lH,lr).
Exemplo 100 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos
Exemplos 8 e 45. 4- [2- (3-Amino-prop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3-metoxi-N-meti 1 -N- [2-- [ (5-dimetilaminocarbonil) -pent-l-iloxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,51-2,19(10H,m), 2,27(3H,s)/ 2, 35 (2H, t, J=6Hz), 2,92 (3H,s), 3,00(3H,s) , 3,32(3H,s), 3,77(3H,s), 3, 80-4, 08(2H,m), 4,29 (2H, t, J=4Hz), 6, 55-6, 76 (2H,m) , 6, 83-7,20 (5H,m), 7,46(1H, lr), 8,21 (1H,d,J=8Hz), 8, 40(1H,d,J=8Hz). 216 \ y u
Exemplo 101 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante aos Exemplos 16 e 41.
Dicloridrato de 4-(2-aminobenzoil)-amino-3-metoxi-N-metil-N-[4--metil-2- [ 5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxl] -fenil] --benzamida RMN (DMSO-d.j, δ) : 1,38-1, 66 (4H, m) , 1,68-1,83 (2H,m) f 2,24(3H,s), 2,34--2,44 (2H,m), 2,76(3H,s), 2, 80-3,09 (3H,m), 3,19(3H,s), 3, 30-3, 53 (3H,m), 3, 64 (3H, s) , 3, 80-3, 51 (4H,m) , 6, 60-6, 76 (2H,m), 6,79-6, 97 (4H,m) , 7,05 (lH,d,J=9Hz), 7,26(1H, dd, J=9, 9Hz), 7,58-7,72(2H,m), 9,19(1H,s lr).
Exemplo 102 A uma solução de 7,35 g de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]--benzoíl] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina--1-il)-carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida em 230 mL de etanol adicionou-se ácido sulfúrico 0,5 M em etanol (22,3 mL) a 80°C. Agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Filtro-se o precipitado através de um filtro de vidro e depois clarificou-se. Secou-se ao ar o sólido cristalino branco resultante durante 7 dias para se obter 5,2 g de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il) --oxi] -benzoil) -amino-3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi] -fenil] -benzamida. RMN(DMSO-dç,δ) : 1,35-1,63 (4H,m) , 1, 65-1,81 (2H,m) , 2,04-2, 40 (14H,m) , 2,96(2H,t,J=7Hz), 3, 03-4,06(12H,m), 4,35 (2H,t, J=7Hz), 6,64(lH,d, J=8Hz), 6, 83 (1H, s), 6, 89 (1H, d, J=8Hz), 6,98(lH,s), 7, 02 (lH,d, J=8Hz), 7,13 (1H,dd, J=8, 8Hz) , 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7, 59 (1H,dd, J=8, 8Hz) , 8,01(1H, d, J=8Hz) , 8,23(lH,d,J=8Hz) .
Exemplo 103 A uma solução de 10,7 g de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi] --benzoil] -amino-3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina--1-il)-carbonilpent-l-iloxi]-fenil]-benzamida em 155 mL de etanol 217 adicionou-se 2,43 g de ácido L-(+)-tartárico em 60 mL de etanol a 80°C. Agitou-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente. Separou-se o solvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o sólido resultante em 1 L de água destilada, filtrou-se a solução através de um microfiltro e liofilizou-se o filtrado para se obter 5,2 g de tartarato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il) -oxi] -benzoíl] -amino-3--metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil-pent-l-iloxi]-fenil] -benzamida. RMN (DMSO-dó,δ) : 1,34-1, 62 (4H,m) , 1, 66-1, 81 (2H,m) , 2, 03-2,38 (14H,m) , 2,96(2H,t,J=7Hz) , 3,18(3H,s), 3,37-3,48(4H,m), 3,74(3H,s), 3,80-4,04 (4H,m), 4,33(2H,t, J=7Hz) , 6, 64 (1H, d, J=8Hz) , 6,83(lH,s), 6,89(lH,d, J=8Hz), 6, 97(1H,s) , 7,02(1H,d,J=8Hz) , 7,13(1H, dd, J=8, 8Hz), 7,26 (1H,d,J=8Hz), 7,58(1H,dd, J=8,8Hz), 8,02(lH,d, J=8Hz), 8,25(1H, d,J=8Hz).
Exemplo 104
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos Exemplos 16 e 45. 1) Cloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoíl]-amino-3--metoxi-N-metil-N- (2-metilfenil) -benzamida RMN(DMSO-d6,6) : 2, 06-2, 32 (5H,m), 2, 87-3, 05 (2H,m), 3,26(3H,s), 3,72 (3H,s), 4,35(2H,t, J=7Hz), 6, 84-6,98(2H,m), 7, 08-7,36 (6H,m), 7,58(1H, dd,J=8,8Hz), 7,89-8,16(4H,m) , 8,26(1H,d,J=8Hz). 2) Dicloridrato de 4-[3-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoíl]-amino--3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi] -fenil] -benzamida RMN (DMSO-d6, δ) : 1, 38-1,78 (12H,m) , 1, 98-2, 07 (4H, m) , 2,24(3H,s), 2,36 (2H, t, J—8Hz), 2, 43-2, 54 (lH,m) , 2,67(3H, c), 2,69(3H,s), 2,92-3,01 (2H,m), 3,19(3H, s), 3,64(3H,s), 3,88-4,03(lH,m) , 4,13(2H, t,J=8Hz), 4,48-4,57 (lH,m), 6, 65(lH,d, J=8Hz), 6,82(lH,s), 6,88-6, 93 (2H,m), 7,03 (1H,d,J=8Hz), 7,17(1H,d,J=8Hz), 7, 38-7,52(3H,m) , 7,62(lH,d,J=8Hz), 7, 92-8, 01 (2H, lr), 9,33(lH,s). EM-IPE (m/z): 688 (M+H)
I \ 3) Dicloridrato de 4-[N-metil-2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoí 1]--amino-3-metoxi-N-metil-N- [4-metil-2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi] -fenil] -benzamida RMN (DMSO-d„, δ) : 1, 32-1,65(8H,m) , 2,27(3H,s), 2, 33-2,40 (2H,m) , 2,77 (3H,s), 2, 86-3, 02(5H,m), 3,12(3H,s), 3,33-3, 70 (13H,m) , 4,00-4,10 (lH,m), 4,40-4,50(lH,m) , 6, 58-6, 78(6H,m) , 6, 84-7, 00(3H,m) , 7,20(lH,t, J=8Hz), 7,89-7, 97(2H,s lr) . EM-IPE (m/z): 674 4) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [4- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-fenil]-benzamida RMN (DMSO-dç,δ) : 1,37-1,73 (8H,m) , 2,12-2,20 (2H,m) , 2, 37 (2H, t, J=8Hz) , 2,72-2,79(4H,m), 2,89-3,01(4H,m) , 3,29-3,40(4H,m) , 3,80(3H,s), 3,89 (2H,t,J=8Hz), 3, 98-4,04(lH,m) , 4,34-4,41(3H,m) , 6,80-6, 86(3H,m) , 7,04-7,19(4H,m), 7,29(1H, t,J=8Hz), 7,59(1H,t,J=8Hz), 7, 95-8, 06(4H, m), 8,27 (lH,d,J=8Hz). EM-IPE (m/z): 646 (M+H) 5) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metil-homopiperazina-l-il) -carbonilpent--1-il]-oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,47-1, 89 (8H,m) , 2,27 (3H,s), 2,30-2, 46 (4H,m) , 2,77-2,96 (2H,m) , 3,15-3, 63 (HH,m) , 3,30(3H,s), 3, 76-4,04 (5H,m), 4,15-4,40 (2H,m), 6,60(2H,lr), 6,78-7,11 (5H,m), 7,43(lH,lr), 7,98-8, 05(lH,m), 8,29-8, 37 (lH,m), 8,52(2H,lr). 6) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (2-dimetilaminoetil) -aminocarbonil-pent-1--il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1, 38-1, 87 (6H,m) , 2, 06-2, 45 (4H,m) , 2,22(3H,s), 2,25-2,44 (2H,m), 2,76 (3H, S) , 2,80(3H,s), 3, 07-3,22 (2H,m) , 3,24(3H,S), 3,54 219
(2H,lr), 3,77-3,95(2H,m) , 3,80(3H,s), 4,24(2H,lr), 6,57-6, 62 (2H, m), 6,80-7,08(4H,m), 7,39-7,47(lH,m) , 7,97(lH,d, J=8Hz), 8,20-8, 38(2H,m) . 7) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- [N- (2-dimetilamino-etil) -N-metilaminocarbonil] --pent-l-il ] -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl-,ô) : 1, 37-1,82 (6H, m) , 2,22(3H,s), 2,29-2,47 (4H, m) , 2,85 (6H,s), 3,02(3H, s) , 3,08-3, 33 (6H,m), 3,26(3H,s), 3, 58-3, 95(4H,m) , 3, 83 (3H, s) , 4,28 (3H, lr) , 6, 55-6, 65 (2H,m) , 6, 82-7, 06 (5H,m), 7,39-7,47 (lH,m) , 8,03 (lH,d, J=8Hz) , 8,33(lH,lr). 8) Dicloridrato de 4-[2-(3-am.ino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- [N- (3-dimetilamino-prop-l-il) -carbamoil]--pent-l-il ] -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN (CDC13, δ) : 1, 37-1, 99 (8H,m), 2,23(3H,s), 2,25-2,44 (4H,m), 2,76(6H,s), 3,05-3,41 (6H,m), 3,22(3H,s), 3,78-3, 94 (2H,m), 4,22(2H,lr), 6,56(2H, lr), 6,81-7,04(5H,m), 7,39(lH,lr), 8,00(lH,lr), 8,29(lH,lr), 8,56 (3H,lr). 9) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- [N- (3-dimetilamino-prop-l-il) -N-metil-carbamoíl] -pent-l-il] -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDC1-<,Ô) : 1,33-1,99 (8H,m) , 2,26(3H,s), 2,26-2,47 (4H, m) , 2,78 (6H,s), 2,96(3H, s), 3,05-3, 39(6H,m), 3,26(3H,s), 3, 79-3,99(2H,m) , 3,78 (3H, s) , 4,30 (2H, lr) , 6,62(2H,m), 6, 83-7, 08 (5H,m) , 7,45(lH,lr), 8, 01 (1H, lr) , 8,35 (1H, lr) , 8,64(2H,lr). 10) Cloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-hidroxipiperidina-l-il)-carbonilpent-1- -il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,32-2, 06 (10H,m), 2,23(3H,s), 2,25-2, 40 (4H,m), 2,99-3,07 (2H,m), 3,23 (3H,s) , 3,43-4,00(7H,m), 4,23(2H,lr), 6, 52-6,63(2H, m) , 6, 81-7,12 (4H,m) , 7,38-7, 49 (lH,m) , 7,97(lH,lr), 8,30(lH,lr). 220 i
11) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-1--il] -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,40-1,85 (12H, m) , 2,24(3H,s), 2,28-2, 45 (2H), 2,87-3,11 (7H,m), 3, 25 (3H, s), 3, 84-4, 00 (2H,m) , 3,79(3H,s), 4,25(2H,lr), 6,54- -6, 63 (2H,m), 6, 95-7, 09 (4H,m) , 7,43(lH,lr), 8,04(lH,lr), 8,41(lH,lr). 12) Tricloridrato de 4-[2- (3-amino-prop-l-il) -oxibenzoil] -amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (4-metilpiperazina-l-il) -aminocarbonil-pent--1-il] -oxi-4-metilfenil] -benzamida FMN(CDC13,5) : 1,32-1, 80 (6H,m) , 2, 04-2,15(2H,m), 2,26(3H,s), 2,90-3,36 (ΙΟΗ,χη), 3,24 (3H, s), 3,76(3H,s), 3, 85-4, 02 (2H,m), 4,26(2H,lr), 6,54- 6, 63 (2H,m), 6, 75-7, 09 (4H,m), 7, 40-7, 49 (lH,m), 8, 00 (lH,d, J=8Hz), 8,39 (1H,lr), 8,62 (1H,lr). 13) Cloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N- [2- [5- [bis (2-hidroxiet-l-il) -amino] -carbonilpent-l-il] --oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,5) : 1, 50-1, 88 (6H,m) , 2, 05-2, 54 (4H,m), 2,28(3H,s), 3,03(2H,lr), 3, 30 (3H, s), 3, 41-3, 69 (8H,m), 3,78(3H,s), 3, 82-4, 00 (2H,m) , 4,23(2H,lr), 6,59-6, 69 (2H,m), 6, 81-7,22 (4H,m) , 7,46(lH,lr), 8,09(lH,lr), 8,38 (1H,lr). 14) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2- [5- (2,2-dimetil-hidrazino) -carbonil-pent-1--il] -oxi-4-metilfenil] -benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,36-1, 82 (6H,m), 2,22 (3H,s), 2,26-2,39 (4H,m), 2,88-3,11 (2H,m), 3,11( 6H, s) , 3,32(3H,s), 3, 70-3, 94 (2H,m) , 3,77(3H,s), 4,21 (2H, lr), 6,52-6, 61 (2H,m), 6, 80-7,1 4 (5H,m), 7,42(lH,lr), 7,97(lH,lr), 8,25(3H,lr). 15) Cloridrato de 4- [2- (3-amino-prop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N- [2- [5- (carbamoíl-metilamino) -carbonil-pent-l-il]-oxi-4--metilfenil]-benzamida 221
RMN(CDC13,Ô) : 1,20-1,68(6H,m) , 2,08-2,41(7H,m), 2, 97-3,35 (5H,m) , 3, 29-4,27(9H), 6, 38-7, 04(6H,m), 7, 90-8,29(6H,m). 16) Cloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3-metoxi--N-metil-N-[2-[5-(carbamoi1-etilamino)-carbonil-pent-l-il]-oxi-4--metilfenil]-benzamida RMN (CDC1;., δ) : 1,36-1,81 (6H,m), 2, 06-2,40 (6H,m), 2,23(3H,s), 3,13(2H,lr), 3, 22 (3H, s) , 3, 32 (2H, lr), ' 3,55-3,93 (2H,m), 3,78(3H,s), 4,22(2H,lr), 6, 53-6, 63 (2H,m) , 6, 81-7, 04 (5H,m) , 7,39(lH,lr), 7,77(lH,lr), 7,99 (1H,lr), 8,28-8,47(3H,m). 17) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2-[5-(4-piridil-aminocarbonil)-pent-l-il]-oxi--4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,ô) : 1,25-1,83(6H,m), 2,10-2,49 (4H,m), 2,22(3H,s), 2,90-3,37 (2H,m), 3,23 (3H, s), 3, 68-3, 95 (2H,m), 3,76(3H,s), 4,21(2H,lr), 6,51- -6, 63(2H,m) , 6, 66-7,04(6H,m), 7,88-8,51(7H,m) . 18) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N- [2-[5-[4-(dietilamino-piperidina-l-il)-carbonil-pent-l-il] -oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,38(6H,t,J=8Hz), 1,45-1, 90(10H,m) , 1,93-2,08 (2H,m) , 2,28(3H,s), 2,30-2,48(2H,m), 2,92-3,23(5H,m), 3,25-3,36(4H,m), 3,29 (3H,s), 3, 69 (3H, s) , 3, 75-4, 08 (3H,m) , 4,28(2H,lr), 6, 54-6, 65 (2H,m) , 6, 81-7,08(5H,m), 7,45(lH,lr), 7,93(lH,lr), 8,36(lH,lr). 19) Tricloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-metil-N-[2-[6-(4-metilamino-piperazina-l-il)-hex-l-il]--oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDCl3,ô) : 1, 36-1, 94 (8H,m), 2,21(3H,s), 2,25-2,42 (2H,m), 2,90-3,39 (6H,m), 3,10(3H, s) , 3,19(3H,s), 3,58-4, 04 (6H,m) , 3,82(3H,s), 4,18 (1H, lr), 6,46-6, 63 (2H,m), 6,74-6, 98 (4H,m), 7,38(lH,lr), 7,97(lH,lr), 8,28(1H,lr), 8,45(2H,lr). 222 ! ! ν l_
I 20) Dicloridrato de 4—[2— (3-amino-prop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3- -metoxi-N-(2-[4- (2-piridil) -fenilmetil]-oxi-4-metilfenil]-N-benzamida RMN (CDCl'„ô) : 2,29(3H,s), 2,39(2H,lr), 3,17 (2H, lr) , 3,37(3H,s), 3,44 (3H,lr), 4,12-4,30(2H,m), 4,73(lH,lr), 5,07(1H,lr), 6,61(lH,lr), 6,70--6, 79 (2H, m) , 6, 94-7, 03 (?.H,m), 7,12 (1H, d, J=8Hz) , 7, 38-7, 47 (3H,m) , 7,89- -8,23i5H,m), 8,73(3H,lr), 8,90(lH,lr) 21) Dicloridrato de 4-[2— (3-amino-prop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3--metoxi-N-[2-[4-[ (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilamino]-but-l-il]-oxi--4-metilfenil]-N-metilbenzamida RMN (CDCl-i,6) : 1,62-2, 04 (4H,m), 2,23(3H,s), 2, 27-2,40(2H,m), 2,74(3H,s), 3,03-3,14 (2H,m), 3,22{3H,s), 3,35-3,51(4H,m), 3,78(3H,s), 3,85-3,96 (2H,m), 4,26(2H,lr), 6, 57-6, 64 (2H, m) , 6, 67-7,09(5H,m), 7,42(lH,m), 7, 96 (1H, d, J=8Hz) , 8, 30 (1H, d, J=8Hz) , 8,60(3H,lr) 22) Dicloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoilamino]-3--metoxi-N-[2-[4-[(4-dimetil-piperidina-l-il) -carbonilamino]-but-l-il]--oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida RMN(CDCl3,ô) : 1,58-2,12 (10H,m), 2,27(3H,s), 2, 30-2, 48 (2H,m), 2,57-2,81 (8H,m) , 3,05-3,31 (7H,m), 3,27(3H,s), 3, 75-3, 99 (5H,m), 4,27(lH,lr), 6,57-6,63(2H,m), 6,85-7,09(5H,m), 7,44(2H,lr) , 7,96 (1H,lr), 8,34 (1H,lr), 8,75(1H,lr) 23) Cloridrato de 4-[2-(3-amino-prop-l-il)-oxibenzoíl]-amino-3-metoxi- -N-[2- (4-ureido-but-l-il) -oxi-4-metilfenil]-N-metilbenzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,42-1,81 (4H,m), 2, 00-2,15 (2H,m), 2,25(3H,s), 2,88(2H,t, J=5Hz), 2,92(2H,lr), 3,30(3H,s), 3, 63-3,80(2H,m), 3,71(3H,s), 4,21(2H, t,J—5Hz), 6,51(1H,s), 6, 71 (1H,d,J=8Hz), 6,85-7,12(5H,m), 7,44(1H, dd,J=2, 8Hz), 8,12 (1H,d,J=8Hz) , 8,36(lH,d, J=8Hz) 24) Dicloridrato de 4—[2— (3-amino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino-3--cloro-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonil- -pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-N-metilbenzamida 223
RMN(DMSO-d6/ô) : 1,34-1,50 (2H,m) , 1, 50-1, 62 (2H/m) , 1, 65-1,80 (2H,m) , 1,98-2,17 (4H,m), 2,22(3H,s), 2,30-2,40(2H,m), 2,66(3H,s), 2,67(3H,s), 2, 85-3,05 (3H,m), 3,17(3H,s), 3,33(lH,lr), 3, 80-4,07(3H,m), 4,33-4,42 (2H,m), 4,47-4,57(lH,m) , 6,68(1H,d,J=7Hz), 6, 82(lH,s), 7,08-7,23 (3H,m) , 7,29(1H, d,J=7Hz), 7,41(lH,s), 7, 68(1H,t,J=6Hz), 7,92(1H, d, J=7Hz), 8, 09(1H,d,J=7Hz) 25) Tricloridrato de 3-(3-amino-prop-l-il)-oxi-4-[2-[3-amino-prop--1-il) -oxi]-benzoíl]-amino-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMSO-dô,δ) : 1,37-1,50(2H,m), 1,50-1,62(2H,m), 1,67-1,80(2H, m) , 1.97- 2,19 (4H,m) , 2,22(3H,s), 2, 30-2, 41 (2H,m), 2,57(lH,s), 2,92(6H,lr), 3,17 (3H, s), 3, 68 (lH.lr), 3,93(2H,lr), 4,10(2H,lr), 4,40(2H,lr), 6,66 (lH,d,J=6Hz), 6,78-6,87(2H, m), 6, 95-7,04 (2H,m), 7,12(1H,t,J=6Hz), 7,29 (1H, d, J=7Hz), 7,57 (1H, t, J=6Hz), 7, 93 (1H,d, J=6Hz), 8,14 (lH,d, J=7Hz) . 26) Tricloridrato de 2-amino-4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]--amino-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil-aminopiperidina-l-il) -carbonil-pent--l-iloxi]-4-metilfenil]-benzainida RMN(DMSO-d6,5) : 1,41-1, 51 (2H,m) , 1, 51-1, 66(lH,m) , 1,74-1,84 (lH,m), 1.98- 2,12(4H,m), 2,30-2,40(2H,m), 2,67(3H,s), 2,68(3H,s), 2,89-3,06 (4H,m), 3, 16(3H,s), 3,33(2H,lr), 3, 96-4,10(4H,m) , 4,13-4,20 (2H,m) , 4,47-4,58 (lH,m), 6, 60 (1H, d, J=7Hz), 6,78(2H,s), 6,85(lH,s), 6,97-7,07 (2H,m), 7,13(lH,d,J=7Hz), 7,27(lH,s), 7,43-7,56(2H,m) 27) Tricloridrato de 2-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino--N-metil-N-[2-|5- (4-dimetilaminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]--4-metilfenil]-5-piridinocarboxamida RMN (DMSO-d6, δ) : 1, 32-1,80 (8H,m) , 1, 97-2, 20 (4H,m) , 2,22(3H,s), 2,27--2, 40 (3H,m), 2,65(3H,s), 2,67(3H,s), 2,92-3,10 (4H,m), 3,19(3H,s), 3,33 (1H,lr), 3, 80-4,07 (3H,m), 4,22-4,29(2H,m) , 6, 69(1H,d, J=7Hz), 6,82 224 ' ι - π~ '—' 7“-^ 1 «
Vi (1H,s), 7,07-7,14(2H,m) , 7, 20(1H,d,J=7Hz), 7, 56(1H,t,J=6Hz), 7,66 (1H,d,J=6Hz), 7,78(1H,d, J=7Hz) , 8,00-8, 04 (lH,m), 8,23(lH,s) 28) Tricloridrato de 4—[N—[2—[ (3-amino-prop-l-il) -oxi]-fenil]-amino]--metil-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil--pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,ô) : 1,35-1,49 (2H,m) , 1,49-1, 62 (2H,m) , 1,62-1,79 (2H,m), 2, 01-2,16(2H,ra) , 2,23(3H,s), 2, 34-2,40(2H,m) , 2,71 e 2,72(total 3H, s), 2,76-3,12(8H,m), 3,17(3H,s), 3, 27-3,41(2H, m) , 3,41-3,54(4H,m), 3,70-3,81(lH,m) , 3,89-3,98(lH,m) , 4,02-4,08 (3H,m), 4,25(2H,s), 4,39- -4,45 (lH,m) , 6, 60-6, 80 ( 6H,m) , 6,93(2H,s), 6, 98 (1H, d, J=7Hz) , 7,10 (lH,d,J=7Hz) 29) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-fenil]-oximetil-3--metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]--4-metilfenil]-benzamida RMN(DMS0-d6,δ) : 1,39-1,50(2H,m), 1,50-1, 63 (2H,m) , 1, 65-1,82(2H,m) , 1,97-2,10(2H,m), 2,21(3H,s), 2,35-2, 41(2H,m), 2,71 e 2,72(total 3H, s), 2,78-3,10(7H,m), 3,18(3H,s), 3, 29-3,41(2H,m), 3,41-3,67(4H,m), 3,82(1H,lr), 3,89-4,00(lH,m), 4,00-4,12(3H,m), 4,38-4,48 (lH,m), 4,57 e 4, 93 (total 2H,S), 6,61 (1H, d, J=7Hz), 6, 69-6, 97 (6H,m) , 6, 97-7, 07 (2H,m) , 7,20-7,25(lH,m) 30) Dicloridrato de 4-[2-[(3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoíl]-metil-3--benziloxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMSO-d6,Ô) : 1,37-1,50(2H,m), 1, 50-1,63(2H,m) , 1,63-1,79(2H,m), 1,79-1,91(2H,m), 2,22(3H,s), 2,39(2H, t,J=6Hz), 2, 60-2,77(5H,m), 2,79- -3,10(4H,m) , 3,15(3H,s), 3,30-3,67(3H,m), 3, 77-4,12(5H,m), 4,37-4,49 (lH,m) , 5, 06 (2H, s) , 6, 62 (1H, d, J=6Hz) , 6,82(lH,s), 6,90(lH,d, J=7Hz) , 6, 97 (1H, d, J= /Hz) , 7,03(1H,S), 7,12( 1H, L, J—7Hz) , 7,22 (III, d, 225 íj— \í ' J=7Hz), 7, 30-7, 46(5H,m) , 7,54(1H,t,J=6Hz), 7,97(1H,d,J=7Hz), 8,23 (1H,d,J=7Hz) 31) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--hidroxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-1--iloxi]-4-metilfenil]-benzainida RMN(DMSO-d6,ô) : 1,43(2H, lr), 1, 49-1, 62 (2H,m), 1,63-1, 82 (2H,m), 2,00- -2,40(16H,m), 2, 90-2, 97(2H,m), 3,14(3H,s), 3,30-3, 50(5H,m), 3,89 (2H, lr) , 4,20-4,38 (2H,m) , 6, 50-6, 68 (2H,m), 6,80(lH,s), 6,87-6,99 (2H,m), 7,12(1H, t,J=6Hz), 7,22(lH,d,J=6Hz), 7,49-7, 60(lH,m), 7,97-8,18 (2H,m) 32) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--etoxicarbonilmetoxi-N-roetil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil--pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida FMN(CMSO-d6,ô) : 1,09 e l,22(total 3H,t,J=6Hz), 1,37-1,51 (2H,m), 1,51- -1,66(2H,m), 1, 67-1,80 (2H,m), 2,05-2,18(2H,m), 2,23(3H,s), 2,38(2H, t,J=6Hz), 2,73-2,74 (3H,m) , 2, 90-3,10(5H,m), 3,17(3H,s), 3,30-3,58 (2H,m), 3, 80-4,00(2H,m), 4, 00-4,20(3H,m), 4,32-4,50(3H,m), 4,80(2H,s), 6, 62 (1H, d, J=6Hz) , 6, 82(lH,s), 6, 89-6, 92 (2H,m), 7, 01 (1H, d, J=7Hz) , 7,15 (1H, t, J=6Hz) , 7,27 (lH,d, J=7Hz), 7, 58 (1H, t, J=6Hz), 8, 00 (1H, d, J=6Hz) , 8,27(1H,d,J=7Hz) 33) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--metoxi-carbonilmetoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamída KMN(EMSO-de,δ) :1,35-1, 50 (2H,m) , 1, 50-1, 63 (2H,m), 1, 63-1, 90 (2H,m), 2,00- -2,14(2H,m), 2, 21(3H,s), 2,25-2,43(2H,m), 2,71(3H,s), 2,77-3,05(5H,m), 3,15(3H,s), 3,18-3,57(6H,m), 3,70(3H,s), 3,73-4,12(3H,m) , 4,12-4,49 (3H,m), 4,80(2H,s), 6, 63(1H,d,J=7Hz), 6,70-7,20(5H,m)), 7,27(lH,d, J=7Hz), 7, 57 (1H, L, J=7Hz) , 7, 93-8, 10 (lH,m) , 0,23 (III, d, J-6IIz) 226
V - U, 34) Dicloridrato de 4-[2-[(3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-aniino-3--dimetil-aminocarbonilmetoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l--il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN (DMSO-di;, δ) : 1,37-1,49 (2H,m), 1,50-1, 62 (2H,m), 1, 63-1,79 (2H,m), 1,98-2, 10 (2H,m) , 2,21(3H,s), 2, .32-2., 43 (2H,m) , 2,71(3H,s), 2,86{3H, s), 2,98(3H, s) , 2,82-3,05(5H,m), 3,15(3H,s), 3,90(2H,lr), 4,02-4,12 (2H, m) , 4,28-4,38 (2H,m), 4,38-4,48 (lH,m), 4,83(2H,s), 6,62(lH,d, J=7Hz), 6,80(1H, s) , 6,82-6,92(2H,m), 7, 00(1H, d,J=7Hz), 7,12(lH,t, J=7Hz), 7,23(1H, d, J=7Hz) , 7,55(1H,t,J=7Hz), 8, 20(1H, d,J=7Hz) 35) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--metil-aminocarbonil-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) --carbonilpent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMS0-d6,6) : 1,38-1,51 (lH,m) , 1,51-1, 65 (2H,m) , 1, 68-1, 80 (2H,m), 2, 00-2,23 (2H,m) , 2,22(3H,s), 2,34-2,40 (3H,m) , 2,50(3H,s), 2,58(2H, lr), 2, 62 (3H, s) , 2, 63 (3H, s) , 2,90(4H,lr), 3,15(3H,s), 3,88-3,97 (2H,m), 4,26-4,33(2H,m), 4,37-4,54(2H,m) , 6, 62(lH,d,J=7Hz), 6,82(2H,s), 6,88 (1H, d, J=7Hz), 6, 97 (1H, d, J=7Hz), 7,12 (1H, t, J=7Hz) , 7,22 (lH,d, J=7Hz), 7, 57 (1H, t, J=7Hz), 7, 90 (1H,d, J=7Hz), 8,12-8,25 (2H,m) 36) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoíl]-amino-3--aminocarbonilmetoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonil-pent-l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(EMSO-de,Ô); 1,38-1,52 (2H,m), 1,52-1,67 (2H,m), 1,68-1,83(2H,m), 2,00--2,15(2H,m), 2,23(3H,s), 2, 39 (2H, t, J=6Hz), 2,62 e 2, 63 (total 3H, s), 2,72 e 2,73(total 3H,s), 2,80-3,10(6H,m), 3,15(3H,s), 3,87-3,98 (2H,m) , 4, 03-4,13 (lH,m) , 6, 27-6, 37 (lH,m) , 6, 37-6, 56 (2H,m) , b,62(lH, d,J=7Hz) , 6,82(2H,s), 6, 90(1H,d,J=7Hz) , 6, 98(1H,d, J=6Hz) , 7,12(1H, t,J=7Hz), 7,26(1H,d,J=7Hz), 7,57 (1H,t,J=6Hz), 7, 92(1H,d,J=7Hz), 8,13--8,30(2H,m) 227
37) Dicloridrato de 4—[2—£ (3-amino-prop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4-metil-fenil]-3-propoxibenzamida RMN(DMSO-dfi,δ) : 0,89(3H,t,J=6Hz), 1,37-1,50(2H,m) , 1,50-1, 68 (4H,m), 1,08-1,00 (211,1η), 2, 02-2, 18 (2H, m) , 2,?0(3H,s), 2,38 (2H, t, J=6Hz) , 2,47 (3H,s), 2,75-3,12(5H,m), 3,17(3H,s), 3,30-3,42(2H,m), 3, 42-3,56(1H, m), 3, 80-4,00 (4H,in), 4, 00-4,13 (lH,m), 4, 32-4, 50 (4H,m), 6,61(lH,d, J=7Hz), 6, 82(1H,s), 6,88(lH,s), 6, 94 (1H, d, J=7Hz), 7,02(lH,d,J=7Hz), 7,13 (1H, t, J=7Hz), 7,29(lH,d, J=7Hz), 7, 56 (1H, t, J=7Hz), 7,97(lH,d, J=7Hz) , 8,22 (lH,d, J=7Hz) 38) Dicloridrato de 4-[2-[ (3-amino-prop-l-il)-oxi]-benzoil]-amino-3--isopropoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il)-carbonil-pent--l-iloxi]-4-metilfenil]-benzamida RMN(DMS0-d6,ô) : 1,10-1,27(6H,m), 1,37-1,50(2H,m) , 1, 50-1,64(2H,m), 1,67-1,82(2H,m), 2, 03-2,07(2H,m), 2,22{3H,s), 2,39(2H,t,J=6Hz) , 2,72 e 2,73(total 3H,s), 2,78-3,12(6H,m) , 3,17(3H,s), 3,30-3,43 (2H,m), 3, 43-3,60(lH,m) , 3,80-4,02(2H,m), 4,02-4,13(lH,m), 4,23-4,50 (4H,m) , 6, 64 (1H, d, J=7Hz) , 6, 81-6, 90 (2H,m) , 6, 98 (1H, d, J=7Hz) , 7,03 (lH,d,J=7Hz), 7,13(1H,t,J=6Hz), 7,32(lH,d,J=7Hz), 7, 56(1H,t,J=6Hz), 7,94(1H,d,J=6Hz), 8,22(lH,d,J=7Hz) 39) Dicloridrato de 4—[2—[ (3-amino-prop-l-il) -oxi]-benzoil]-amino-N--metil-N-[2-[5- (4-metilpiperazina-l-il) -carbonilpent-l-iloxi]-4--metilfenil]-5-tiofenocarboxamida RMN(DMSO-dô, δ) : 1,20-1, 38(2H,m), 1,38-1,52(2H,m), 1,53-1,70(2H,m), 1,98-2,10(2H,m), 2,22-2,32(2H,m), 2,33(3H,s), 2,69-2,72(3H,m), 2,76--3,07(5H,m), 3,16(3H,s), 3, 27-3,54(3H,m), 3,78-4,09(3H,m), 4,10-4,20 (2H,m), 4,33-4, 47 (2H,m) , 6,15(lH,lr), 6, 55 (1H, d, J=5Hz) , 6,81(lH,d, J=7Hz), 6, 97(1H,s), 7,07(lH,t, J=6Hz), 7,13-7,20(2H,m), 7,44-7,60(2H,m)
Exemplo 105 A uma solução de 50 mg de 4-[2-[ (3-terc-butoxi-carbonilamino--prop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N- (4-hidroxifenil) --benzamida em 3,0 mL de clorofórmio adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo (1,0 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura resultante sob uma pressão hipobárica e o resíduo solidificou com éter dietilico. Eliminou-se o éter dietílico sob uma pressão hipobárica para se obter 40 mg de dicloridrato de 4—[2—[(3-amino-prop-l--il) -oxi]-benzoíl]-amino-3-metoxi-N-metoxi-N-metil-N- (4-hidroxifenil)-benzamida . RMN (DMSO-ds,δ) : 2, 11-2, 21 (2H,m) , 2, 96 (2H, q, J=8Hz) , 3,30(3H,s), 3,78 (3H,s), 4,37 (2H,t,J=8Hz), 6,66(2H,d, J=8Hz), 6, 88(1H, d,J=8Hz), 6,97 (1H,s), 6, 99 (2H,d,J=8Hz) , 7,15(1H,t, J=8Hz), 7,27(1H,d,J=8Hz), 7,55- -7, 62(1H,m), 7, 97-8, 05(3H,m), 8, 28(1H, d,J=8Hz) , 9, 54-9,59 (1H, s lr) EM-IPE (m/z): 450 (M+H)
Exemplo 106 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 105.
Cloridrato de 4—[2—[ (3-amino-prop-l-il) -oxi]-benzoíl]-amino-3-carboxi-metoxi-N-metil-N-ciclo-hexil-benzamida. RMN(DMSO-d6,5) : 1, 02-1,10 (2H,m) , 1,46-1, 80 (8H,m) , 2, 08-2, 12 (2H,m) , 2,80(3H,s), 2,92-2,99(2H,m) , 3,30-3,47 (2H,lr), 4,39(2H,t, J=7Hz) , 4, 96 (2H, s), 6,98-7,04 (2H,s lr), 7,18 (1H, t, J=8Hz), 7,30 (lH,d, J=8Hz), 7, 60(1H,t,J=8Hz), 7, 95-8, 05(3H,lr), 8,07(lH,d,J=8Hz), 8, 51(1H,d, J=8Hz) EM-IPE (m/z): 484 (M+H)
Exemplo 107 1) Preparou-se uma solução de 110 mg de 4-[2-[3- (9-fluorenilmetil) --oxicarbonil-amino-prop-l-il]-tiobenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-—[2—[5— (4-dimetilaminopiperidina-l-il)-carbonilpent-l-il]-oxi-4-metil- 229 ! ! j _ I-;
\ί fenill-benzamida numa mistura de N, N-dimetilformamida e piperidina (4:1, 5 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos e diluiu-se a solução resultante com 20 mL de acetato de etilo. Lavou--se a solução com água (10 mLx3) e salmoura e secou-se a solução sobre carbonato de potássio. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (Si03 30 g, metanol a 1-15% em clorofórmio) para se obter 4—[2— (3— -amino-prop-l-il) -tiobenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetil-aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida. RMN (CDCl.-,, Ô) : 1,36-1, 92 (12H,m) , 2,29(6H,s), 2,30(3H,s), 2,36(2H,t, J=5Hz), 2,59(1H,t, J=llHz), 2, 77 (2H,t,J=5Hz), 2,99(2H,t,J=5Hz), 3,32 (3H,s), 3,75(3H,s), 3, 85-4,03 (4H,m) , 6,57-6,66(2H,m), 6, 84-6, 90(1H, d, J=8Hz), 7,02(1H,s), 7,39-7,48(3H,m) , 7,65(1H,d,J=8Hz), 8,30(lH,d, J=8Hz), 8,80(1H,s) 2) A uma solução do composto obtido em 5 mL de etanol adicionou-se 0,15 mL de ácido clorídrico 1 N. Separou-se o solvente volátil por evaporação e liofilizou-se o resíduo para se obter 4-[2-(3-amino--prop-l-il) -tiobenzoíl]-amino-3-metoxi-N-metil-N-[2-[5- (4-dimetilamino-piperidina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4-metilfenil]-benzamida RMN(CDC13,Ô) : 1,44-1,92 (6H,m) , 2,02-2,16(2H,m), 2,28(3 H,s), 2,30-2,41 (2H,m), 2,73(6H,lr), 2,99-3,14 (2H,m) , 3,27-3,33(lH,m) , 3,31(3H,s), 3, 62-3, 79 (4H,m), 3,71(3H,s), 3, 82-4,10 (2H,m), 6, 55-6, 67 (2H,m) , 6,83- -7, 02 (5H,m) , 7,35-7, 52 (2H,m) , 8,23(lH,lr), 8,54(2H, lr)
Exemplo 108 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 15. 230 4-[2- (3-Dimetilamino-prop-l-il) -oxibenzoil]-amino-3-metoxi-N-metil-—N—[2—[5— (4-dimetil-aminopiperidina-l-il) -carbonilpent-l-il]-oxi-4- r..~ ~ «···.> -metilfenil]-benzamida RMN(CDC1„6) : 1,49-1, 60 (2H,m) , 1, 66-1, 95 (4H,m) , 2,21(6H/s), 2,27 (6H,b), 2,35 2,48(4H,m) , 2,58(2H,t,J=llHz) , 3,32(2H, t, J=llHz), 3,33 (3H,s), 3,80(3H,s) , 3,82-4,00(2H, m) , 4,25(2H,t,J=5Hz) , 4, 64(1H,lr), 6,55-6, 64 (2H,m), 6, 85 (1H, d, J=8Hz) , 6, 89 (1H, d, J=8Hz) , 7, 00-7,11 (3H,~m) , 7,26 (1H,s), 7,40-7,48(lH,m), 8,21(1H,d,J=8Hz), 8,40(1H, d,J=8Hz) .
Lisboa, 13 de Novembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
231

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula:
    (I) em que: R1 é arilo, cicloalquilo (C3-C6) / piridilo ou tienilo, em que cada um deles pode ser substituído por substituintes seleccionados entre: halogénio; hidroxi; nitro; amino; acilo; acilo substituído; acil-alquil (C:-C6)-sulfinilo, acil--alquil (Ci-C6)-sulfonilo; aciloxi; alquil(Ci-C6)-amino--alquil (Cj-Cç)-carbamoiloxi; arilo; ciano; um grupo hetero-cíclico; alcenilo(C2~C6) facultativamente substituído com acilo, acilo substituído, arilo ou arilo substituído com acilo; alquinilo (C2-C6) facultativamente substituído com amino, acilamino ou acilammo substituloo; alquilo (Ci-Cô) facultativamente substituído com halogénio, amino, aiquii (Ci-C6) -amino, acilamino, aciíamino substituído, hidroxi, aciloxi, acil-alcanoiloxi(Ci-Cç), acilo, acilo substituído, acil-alcoxi (Ci-C6)-imino, arilo ou arilo substituído com acilo; aiquii (Ci-Cõ) -tio facultativamente substituído com acilo ou acilo substituído; alcoxi facultativamente substituído com arilo, arilo substituído, hidroxi, aciloxi, amino, aiquii (C1-C6)-amino, amino protegido, um grupo heterocíclico, piridilo substituído com acilo, piridilo substituído com acilo substituído, halogénio, acil-alquil (Ci-C6) -amino, acil-alquil (Ci-C6) --amino N-Drotegldo, N-acil-alauil (Ci-Ck) -N-alouil-amino, 1
    u t acilo, acilo substituído, acilamino, acilamino substi-u-cij-oo, arguir \c--Ccw-niorazino-carDoniiamino, maroxi-immo, acil-alcoxi (Ci-Cõ)-imino, acil-alcoxi (C:-Ci?)-imino substi-tuiao, acii-aicoxi IC:-CÓ), guaniaino ou guaniamo h-proregiao; e cilv.eii-Lj,^,'ΛΧ í aCLii La Li Valúc:lilc SUbò L1 Luidu Uulli âClio OU acilo substituído; R é hidrogénio; alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com hidroxi, arilo ou acilo; ou cicloalquilo (C3-C6); R' é hidrogénio; halogénio; hidroxi; aciloxi; aciloxi substituído; alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com hidroxi ou alcoxi (Ci-Có) ; alcoxi (Ci-C6) facultativamente substituído com arilo, amino, amino protegido, acilo, hidroxi, ciano ou alquil{Ci-Có)-tio; nitro; amino; acilo; acilo substituído; ou cicloalquiloxi (C3-C6) ; R" é hidroxi; halogénio; nitro; amino; amino protegido; alquil (Q--Cs) -amino; aciloxi; amino-alquil (Ci-Câ) -amino N-protegido; alcoxi (Ci-C6) facultativamente substituído com hidroxi, arilo, arilo substituído, acilo, acilo substituído, amino, alquil (Ci-C6)-amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterocíclico ou guanidino; alquil (Ci--Cõ) -tio facultativamente substituído com acilo, acilo substituído, amino, alquil (Ci-C6) -amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterocíclico, hidroxi, alquil (Ci-C6)-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, aral-coxi(Ci-C6) ou aralcoxi (Ci-Ce) substituído; alquilo (Ci-Câ) substituído com acilo, acilo substituído, amino, alquil (Ci~ -Cô) -amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterocíclico, hidroxi, alquil (Οι-Οβ) --sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi; alcenilo {C2-C6) facultativamente substituído com acilo; alquinilo (C2-C6) facultativamente substituído com hidroxi, amino, amino protegido, alquil (Ci —C#?) -sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi; amino- 2 Γ~\1
    t -alquil (Ci-Cc) -sulfonilo; -protegido; alquil (Ci-C„) amino-alquil (Ci-QO-sulfonilo N-amino-sulfonilo; un heterociclc·- -sulfonilo; amino-alquil (Ci-Cê)-sulfinilo; amino-alquil (Ci— -Cõ)-suifinilo N-protegido; piperidiioxi; ou piperidiioxi N-protegido; R: A E X Y è hidrogénio, alquilo (Ci-C6), alcoxi (C;—Ce) ou haiogènio; é uma ligação simples, O ou NH; è alquileno (Ci-C5), alcenileno (C2-Ce), O O II II -c- , -s-II ° ' ou um grupo de fórmula: -G-J- R6 em que G é alquileno (Ci-Cô) e J é O ou -N- (em que R6 é um hidrogénio ou um grupo N-protector) ; é -CH=CH-, -CH=N- ou S; e é CH ou N; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R: é ariio que pode ser substituído com alcoxi (Ci~C6) faculta tivamente substituído com acilamino ou acilo; R1’ é alquilo (Ci-Ce); R3 é hidrogénio; alquilo (C1-C6) ou alcoxi (Ci~C6); R’ é hidroxi ou alcoxi (C1-C6) ou alquil (Ci~C6)-tio, cada um dos quais pode ser substituído com hidroxi, acilo, amino, ICi õç»/ oíTluiu/ Qt—1J.3ΙΤ11Π^/ cuTlXnO PxOlcQiuO Οϋ lITYi ÇjTUpO heterocicl i r.n; R~ é hidrogénio, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) ou halogénio; A é NH; O II E é -C-; X é -CH=CH—; 3 < j·— Y é CH.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R' é feniio ou tolilo, cada um dos quais é substituído com alcoxi (Ci-Co) substituído com acilo; R é alquilo (C -C.i) ou alcoxi (Ci~C6) ; R’ é alcoxi (C1-C5) ou alquil (Ci-Cõ)-tio, cada um dos quais é substituído com amino ou hidroxi.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R é feniio ou tolilo, cada um dos quais é substituído com al coxi (Ci-Ce) substituído com N-alquil (C-.-Ce) -piperazinil-carboniio; R' é alcoxi (Q-Có) ; κ e arcoxi (Ci-Cc) suostituido com amino; e R“ é hidrogénio.
  5. 5. Processo para a preparação de um composto de fórmula
    em que: Rx é arilo, cicloalquilo(C3-C6), piridilo ou tienilo, em que cada um deles pode ser substituído por substituintes seleccionados entre: halogénio; hidroxi; nitro; amino; acilo; acilo substituído; acii alquil (Ci-Cei -sullinilo, acil--alquil (C1-C6) -sulfonilo; aciloxi; alquil(Ci-C6)-amino-- alquil (Ci-C6)-carbamoiloxi; arilo; ciano; um grupo hetero-cíclico; alcenilo (C2-C6) facultativamente substituído com acilo, acilo substituído, arilo 011 arilo substituído com 4 f fj— L^r acilo; alquinilo (CL—C6) facultativamente substituído com a™ino, acilamino ou ac2-J.aail.no suiastii^uiciO/ alquilo(Ci-C6) facultativamente substituído com halogénio, amino, aiquii (Ci-Ct;) -amino, acilamino, aciiamino substituído, hidroxi, aciloxi, acil-alcanoiloxi (Ci-Cg), acilo, acilo substituído, acií-aicoxi iCi-Cò)-Imino, arilo ou arilo substituído com acilo; aiquii (C;-Cc) -tio facultativamente substituído com acilo ou acilo substituído; alcoxi facultativamente substituído com arilo, arilo substituído, hidroxi, aciloxi, amino, aiquii (Ci-Cõ)-amino, amino protegido, um grupo heterocíclico, piridilo substituído com acilo, piridilo substituído com acilo substituído, halogénio, acil-alquil (Cj-Ce) -amino, acil-alquil (Ci-Ce) --amino N-protegido, N-acil-alquil (Ci-C6) -N-alquil-amino, aciro, aciio substituído, acilamino, acilamino substituído, aiquii (C1-C0) -hidrazino-carbonilamino, hidroxi-imino, acil-alcoxi (C.-Có)-imino, acil-aicoxi (Ci-Co) -imino substituído, acil-alcoxi (Ci-Cõ) , guanidino ou guanidino N-protegido; e alceniloxi (C?-C6) facultativamente substituído com acilo ou acilo substituído; R2 é hidrogénio; alquilo (Ci-Cõ) facultativamente substituído com hidroxi, arilo ou acilo; ou cicloalquilo (Cs-C6) ; RJ é hidrogénio; halogénio; hidroxi; aciloxi; aciloxi substituído; alquilo (Ci-C6) facultativamente substituído com hidroxi ou alcoxi (Ci-C6); alcoxi (Ci-C6) facultativamente substituído com arilo, amino, amino protegido, acilo, hidroxi, ciano ou aiquii(Ci-C6)-tio; nitro; amino; acilo; acilo substituído; ou cicioaiquiioxi {C3-C0); R4 é hidroxi; halogénio; nitro; amino; amino protegido; aiquii (Ci--C6)-amino; aciloxi; amino-alquil (Ci-C6) -amino N-protegido; alcoxi(Ci-Ce) facultativamente substituído com hidroxi, 5 * κ. arilo, arilo substituído, acilo, acilo substituído, amino, alquii (Q-Co) -amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterocíclico ou guanidino; alquii(Ci— -C.)-tio facultativamente substituído com acilo, acilo substituído, amino, alquii(Ci-Cg) -amino, acilamino, acilamino substituido, amino protegido, um grupo heterocíclico, hidroxi, alquii (Ci-Cõ)-sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, aral-coxí(Ci-Cõ) ou aralcoxi (Ci-C6) substituído; alquilo (Ci-C6) substituído com acilo, acilo substituído, amino, alquii(Q--C,..)-amino, acilamino, acilamino substituído, amino protegido, um grupo heterocíclico, hidroxi, alquii (Ci-Ce)--sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi; alcenilo(Cj-Ce) facultativamente substituído com acilo; alquinilo (Co-Cõ) facultativamente substituído com hidroxi, amino, amino protegido, alquii (C1-C0)-sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi; amino--alquil (Ci-Có) -sulfonilo; amino-alquil (Ci-C6) -sulfonilo N--protegido; alquii (Ci-C6)-amino-sulfonilo; um heterociclo--sulfonilo; amino-alquil (Ci-Cê) -sulfinilo; amino-alquil (Cj--Ce)-sulf inilo N-protegido; piperidiloxi; ou piperidiloxi i\-procegiao; R° A E é hidrogénio, alquilo (Ci~C6), alcoxi (Ci-Cõ) ou halogénio; è uma ligação simples, 0 ou NH; é alquileno (Ci-C6), alcenileno (C2-C6), í S -C . • ou um grupo de fórmula: -G-J- R6 i em que G é alquileno (Ci-Cõ) e J é 0 ou -N- (em que R6 é um hidrogénio ou um grupo N-protector) ; X Y é -CH=CH-, -CH=N- ou S; e é CH ou N; 6 i - ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, o qual consiste em 1) fazer reagir um composto de fórmula: ‘Ν'
    NH' ou um seu sal, com um composto de fórmula: HOE (III) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi ou no grupo sulfónico, ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula: R \ /R 0A RS || " J-HHEj-j ,/X' R3^ * (la) ou os seus sais, em que nas fórmulas anteriores cada um de R1, R2, RJ, R4, R5, X e Y possui as significações definidas antes e Ea é O O O , ou 2) fazer reagir um composto de fórmula / R
    (IV) ou um seu sal, com um composto de fórmula: 0 II
    (V) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxi, ou um dos seus sais, para se obter um composto de fórmula:
    (I) ou um dos seus sais, em que nas fórmulas anteriores cada um de R‘, R", R~, R4, R5, A, E, X e Y possui as significações definidas antes.
  6. 6. Composição farmacêutica que incorpora como ingrediente activo um composto de acordo com a reivindicação 1 misturado com um veiculo ou um excipiente praticamente não tóxico e farmaceuti-camente aceitável.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, utilizável como medicamento. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de hipertensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, edema, ascite, síndroma de parassecreção da vasopressina, 8.
  8. 8 hepatocirrose, hiponatremia, hipocalemia, diabetes, perturbações circulatórias, doenças cerebrovasculares, síndroma de Ménière ou cinetose em seres humanos ou em animais. Lisboa, 13 de Novembro de 2001 Ο ,ν.ίΙΚΤΓ. 0::iC!AÍ. DA Pi<Ui'KiEDADE INDUSTRIAL
    9
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