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PT1421074E - Novos compostos - Google Patents

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Publication number
PT1421074E
PT1421074E PT02751935T PT02751935T PT1421074E PT 1421074 E PT1421074 E PT 1421074E PT 02751935 T PT02751935 T PT 02751935T PT 02751935 T PT02751935 T PT 02751935T PT 1421074 E PT1421074 E PT 1421074E
Authority
PT
Portugal
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amino
aminocarbonyl
thiophenecarboxamide
phenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
PT02751935T
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Faull
Craig Johnstone
Andrew Morley
Jeffrey Philip Poyser
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS COMPOSTOS"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de tiofeno carboxamida, processos e intermediários utilizados na sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização em terapia.
Antecedentes da Invenção A família NF-κΒ (factor nuclear kB) é composta por homo e heterodimeros da família Rei de factores de transcrição. Um papel-chave destes factores de transcrição é induzir e coordenar a expressão de um amplo espectro de genes pró-inflamatórios incluindo citocinas, quimiocinas, interferões, proteínas do MHC, factores de crescimento e moléculas de adesão celular (para revisões ver Verma et ai., Genes Dev. 9:2723-35, 1995;
Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994;
Bauerle e Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes e Karin, New Engl. J. Med., 336: 1066-1071, 1997). O complexo de dímeros da família Rei mais frequentemente encontrado é composto por p50 NFkB e p65 RelA (Baeuerle e Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle e Baltimore, Genes
Dev. 3:1689-1698, 1989). Sob condições de repouso, os dímeros 1 NF-κΒ são retidos no citoplasma por um membro da família IkB de proteínas inibidoras (Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore e Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991). No entanto, após a activação celular por várias citocinas ou outros estímulos externos, as proteínas IkB tornam-se fosforiladas em dois resíduos de serina críticos (Traenckner et al., EMBO J., 14:2876, 1995) e são depois visadas para ubiquitinação e degradação mediada por proteossomas (Chen, Z. J. et al., Genes and Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D. C. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:10599-10603, 1995). O NF-κΒ libertado é então capaz de se translocar para o núcleo e activar a transcrição génica (Beg et. al., Genes Dev., 6: 1899-1913,1992) .
Uma vasta gama de estímulos externos revelou ser capaz de activar o NF-κΒ (Baeuerle, P. A. e Baichwal, V. R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997). Embora a maioria dos activadores NF-κΒ resultem na fosforilação de IkB, é evidente que várias vias levam a este evento-chave. A activação de NF-κΒ mediada por receptor baseia-se nas interaeções específicas entre as moléculas receptoras e adaptadoras/sinalizadoras (por exemplo, TRADD, RIP, TRAF, MyD88) e cinases associadas (IRAK, NIK) (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:9792-9796,1997; Natoli et al., JBC 272:26079-26082, 1997). Stresses ambientais, tais como luz UV e radiação y, parecem estimular mecanismos da via alternativa do NF-κΒ, menos definida.
Publicações recentes elucidaram parcialmente a activação do NF-κΒ. Este trabalho identificou três enzimas-chave que regulam interaeções 1kB/NF-kB específicas: cinase indutora de NF-kB (NIK) (Boldin et al., Cell 85:803-815, 1996), cinase-1 de IkB 2 (IKK-1) (Didonato et al., Nature 388:548, 1997; Regnier et al., Cell 90:373 1997) e cinase-2 de ΙκΒ (IKK-2) (Woronicz et al., Science 278:866, 1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997). A NIK parece representar um mediador comum de cascatas sinalizadoras de NF-κΒ desencadeadas por factor de necrose tumoral e interleucina-1 e é um indutor potente da fosforilação de ΙκΒ. No entanto a NIK é incapaz de fosforilar directamente ΙκΒ.
Pensa-se que a IKK-1 e IKK-2 se situem imediatamente a jusante de NIK e sejam capazes de fosforilar directamente os três sub-tipos de ΙκΒ. IKK-1 e IKK-2 são 52% idênticas ao nivel dos aminoácidos, mas parecem ter especificidade de substrato semelhante; no entanto, as actividades de enzima parecem ser diferentes: a IKK-2 é várias vezes mais potente do que a IKK-1. Dados de expressão, juntamente com estudos de mutagénese, sugerem que a IKK-1 e a IKK-2 sejam capazes de formar homo e heterodimeros através dos seus motivos de fecho da leucina do terminal C, sendo preferida a forma heterodimérica (Mercúrio et al., Mol. Cell Biol., 19.:1526, 1999; Zandi et al., Science; 281:1360,1998; Lee et. al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:9319, 1998) .
A NIK, IKK-1 e IKK-2 são todas cinases de serina/treonina. Dados recentes mostraram que as cinases de tirosina desempenham também um papel na regulação da activação do NF-κΒ. Alguns grupos mostraram que a activação de NF-κΒ induzida por TNF-a pode ser regulada por fosfatases de tirosina de proteína (PTP) e cinases de tirosina (Amer et al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et al., JBC 271 31049-31054, 1996). O 3 mecanismo de acção destas enzimas parece estar na regulação do estado de fosforilação de IkB. Por exemplo, PTPlB e uma cinase de tirosina não identificada parecem controlar directamente a fosforilação de um resíduo de lisina (K42) em 1κΒ-α, o qual por sua vez tem uma influência crítica na acessibilidade dos resíduos de serina adjacentes como alvos da fosforilação por IKK. Vários grupos mostraram que IKK-1 e IKK-2 formam parte de uma estrutura "sinalossoma" em associação com proteínas adicionais, incluindo IKAI' (Cohen et al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature 395:297-300,1998), MEKK-1, fosfatase de cinase de MAP putativa (Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:9319-9324, 1998), assim como NIK e IkB. Estão a surgir actualmente dados que sugerem que embora a IKK-1 e a IKK-2 se associem a NIK, estas são activadas diferencialmente e consequentemente poderão representar um ponto de integração importante para os espectros de sinais que activam NF-κΒ. De um modo importante, MEKK-1 (um dos componentes do sinalossoma putativo e um alvo para luz UV, moléculas sinalizadoras induzidas por LPS e GTPases pequenas) revelou activar a IKK-2 mas não a IKK-1. De um modo semelhante, a fosforilação por NIK de IKK-1 resulta num aumento dramático da actividade de IKK-1, mas apenas num pequeno efeito sobre IKK-2 (para revisão, ver Mercúrio, F. e Manning, A. M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999). A inibição da activação de NF-κΒ irá ser provavelmente de grande utilidade no tratamento da doença inflamatória.
Existem indícios cumulativos que a sinalização de NF-kB desempenha um papel significativo no desenvolvimento de cancro e 4 metástase. A expressão anormal de c-Rel, NF-kB2 ou ΙκΒα foi descrita em vários tipos de tumores e de linhas de células tumorais e existem agora dados para mostrar que a sinalização constitutiva de NF-κΒ via IKK-2 se realiza a uma vasta gama de linhas de células tumorais. Esta actividade foi relacionada com vários defeitos a montante na sinalização do factor de crescimento, tais como o estabelecimento de ansas autócrinas ou a presença de produtos oncogénicos, e. g., Ras, AKT, Her2, que estão envolvidos na activação do complexo IKK. Pensa-se que a actividade constitutiva do NF-κΒ contribua para a oncogénese através da activação de uma gama de genes antiapoptóticos, e. g., Al/Bfi-1, IEX-1, XIAP, levando à supressão de vias de morte celular e regulação positiva da transcrição da ciclina Dl que promove o crescimento celular. Outros dados indicam que esta via esteja também, provavelmente, envolvida na regulação da adesão celular e das proteases da superfície celular. Isto sugere um possivel papel adicional para a actividade do NF-κΒ no desenvolvimento de metástases. Os indícios confirmando o envolvimento da actividade de NF-κΒ na oncogénese, incluem a inibição do crescimento de células tumorais in vitro e in vivo, na expressão de uma forma modificada de ΙκΒα (super-repressor ΙκΒα).
Além da sinalização constitutiva de NF-κΒ, observada em muitos tipos de tumor, foi descrito que o NFkB é também activado em resposta a determinados tipos de quimioterapia. A inibição da activação de NF-κΒ através da expressão da forma super-repressora de ΙκΒα em paralelo com o tratamento de quimioterapia revelou intensificar o efeito antitumoral da quimioterapia em modelos de xenoenxerto. A actividade de NF-kB está, consequentemente, também envolvida na quimiorresistência induzivel. 5 0 documento WO 01/58890 divulga derivados carboxamida heteroaromáticos úteis como inibidores de IKK2.
Divulgação da invenção
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I)
em que: R1 representa NH2 ou R1 representa um grupo metilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados independentemente de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, S(0)vCH3 e NR4R5; X representa O ou S; 6 R2 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(0)mR6, -so2nr6r7, -nr6so2 r7, alquilo Ci-C2, trifluorometilo, alcenilo C2-C3, alcinilo C2-C3, trifluorometoxilo, alcoxilo Ci-C2 ou alcanoilo Ci-C2; A representa um anel fenilo ou um anel hetroaromático com 5 a 7 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, Ne S; estando o referido fenilo ou anel hetroaromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, nitro, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(0)sR8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, alquilo Ci-C6, trif luorometilo, - (CH2) tR10, -0(CH2)tRn ou -0R12; e quando n seleccionado n representa um número inteiro 1 ou 2; representa 2, cada grupo R3 pode ser independentemente; R3 representa um grupo -W-Y-Z em que: W representa 0, S(0)r, NR13, CH2, -CH2-0- ou uma ligação; Y representa uma ligação ou um grupo - (CH2)PT-(CH2) q-, em que p e q representam independentemente um número inteiro 0, 1 ou 2; e T representa 0, -C0- ou CR14R15; R14 e R15 representam independentemente H, CH3 ou F; ou R14 representa H ou CH3 e R15 representa hidroxilo ou 0CH3; 7 ou o grupo CR14R15 em conjunto representa um anel cicloalquilo C3-C6; Z representa: (a) um anel fenilo ou um anel hetroaromático com 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S; estando o referido fenilo ou anel hetroaromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, -NR16R17, -CONR16R17, -C00R16, -COR16-NR16COR17, -S(0)uR16, -so2nr16r17, -nr16so2r17, hidroxilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-Cê, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci-C6; estando o referido grupo alquilo ou alcoxilo adicionalmente opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, ciano, 1 o i q hidroxilo, alcoxilo Ci-C4 e NR R ; ou (b) um anel com 3 a 7 membros saturado, incorporando opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S, e incorporando opcionalmente um grupo carbonilo; estando o referido anel saturado opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, -NR16R17, -CONR16R17, -C00R16, -COR16, -NR16COR17, -S(0)uR16, -S02NR16R17, -NR16S02R17, hidroxilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci-C6; estando o referido grupo alquilo ou alcoxilo adicionalmente opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4 e NR18R19; desde que o referido anel monocíclico saturado Z não esteja ligado a Y através 8 do azoto se o grupo -W-Y- representar -(CH2)2_4- ou -0-(CH2 )2-4- quando o anel saturado Z for também não substituído; (c) se W representar 0, então Z pode também representar hidroxilo, OCH3, CF3, CHF2 ou CH2f, desde que o grupo -Y-Z não represente, deste modo, -0- (CH2) 2-4-OCH3; R10 e R11 representam independentemente NR20R21, em que R20 e R21 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com alcoxilo C1-C4; ou o grupo NR20R21 representa um anel azacíclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um grupo 0, S ou NR22 adicional; em que R22 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; ou R10 e R11 representam independentemente alcoxilo Ci-C6; R4 e R5 representam independentemente H ou alquilo Ci-C4; ou 0 grupo NR4R5 representa um anel azacíclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um grupo 0, S ou NR23 adicional; em que R23 é hidrogénio ou alquilo Ci-C4; R6 e R7 representam independentemente H ou alquilo Ci-C2; R8, R9 e R12 representam independentemente H ou alquilo Ci-C6; R13 representa H ou alquilo Ci-C4; R16 e R17 representam independentemente H ou alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com OH, alcoxilo C1-C4 ou um ou mais átomos de fluoro; ou o grupo NR16R17 representa um anel azacíclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente 0, S ou um grupo NR24 adicional; em que R24 é 9 hidrogénio ou alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com OH, alcoxilo C1-C4 ou um ou mais átomos de fluoro; R18 e R19 representam independentemente H ou alquilo Ci-C4; ou o grupo NR18R19 representa um anel azacíclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente 0, S ou um grupo NR25 adicional; em que R25 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; m, r, s, u e v representam independentemente um número inteiro 0, 1 ou 2; t representa um número inteiro 2, 3 ou 4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: com a condição que sejam excluídos dois compostos seguintes: 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(4—[2-(1-(2,2,6,6 — tetrametil)piperidinil)etoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)-3-tiofenocarboxamida.
Determinados compostos de fórmula (I) podem estar presentes em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e as suas misturas incluindo racematos. Os tautómeros e as suas misturas formam também um aspecto da presente invenção.
Numa forma de realização, X na fórmula (I) representa oxigénio. 10
Numa outra forma de realização, R1 na fórmula (I) representa nh2.
Adequadamente, o grupo A na fórmula (I) é um grupo fenilo ou um anel hetroaromático com 5 a 7 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, Ne S; estando o referido fenilo ou anel hetroaromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, nitro, -NR8R9, -CONR8R9, -C00R8, -NR8COR9, S(0)SR8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, alquilo Ci-C6, trif luorometilo, -(CH2)tR10, -0(CH2)tRn ou -0R12. Numa forma de realização, A representa fenilo opcionalmente substituído. Numa outra forma de realização, A representa piridilo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização, o grupo R2 na fórmula (I) representa H, halogéneo ou alquilo Ci-C2. Numa outra forma de realização, o grupo R2 representa H ou metilo. Numa outra forma de realização, o grupo R2 na fórmula (I) representa H.
Numa outra forma de realização, W na fórmula (I) representa 0, CH2 ou uma ligação.
Numa outra forma de realização, Y na fórmula (I) representa -CH2-CH2- ou uma ligação.
Numa outra forma de realização, Z na fórmula (I) representa um anel saturado com 3 a 7 membros incorporando opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S e incorporando opcionalmente um grupo carbonilo; estando o referido anel saturado opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, 11 ciano, -nr16r17, -conr16r17, -coor16, -cor16, -NR16COR17, -S(0)uR16, -S02NR16R17, -NR16S02R17, hidroxilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo Ci-Cê e alcoxilo Ci-Ce; estando o referido grupo alquilo ou alcoxilo adicionalmente opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4 e nr18r19; desde que o referido anel monocíclico saturado Z não esteja ligado a Y através do azoto se o grupo -W-Y-representar -(CH2)2_4- ou -0-(CH2)2_4- quando o anel saturado Z for também não substituído.
Numa outra forma de realização, Z na fórmula (I) representa um anel fenilo ou um anel hetroaromático com 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S; estando o referido fenilo ou anel hetroaromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, -NR16R17, -conr16r17, -coor16, -COR16-NR16COR17, -S(0)uR16, -so2nr16r17, -NR16S02R17, hidroxilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo Ci-C6 e alcoxilo Ci-Cê; estando o referido grupo alquilo ou alcoxilo adicionalmente opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo Ci-C4 e NR18R19.
Numa forma de realização, n tem o valor 1.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm a vantagem que estes são inibidores da enzima IKK-2. A invenção proporciona ainda um processo de preparação de compostos de fórmula (I) ou de um seu sal, enantiómero ou racemato farmaceuticamente aceitável. 12
De acordo com a invenção, é também proporcionado um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
Um outro aspecto da invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal f armaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento, para tratamento ou profilaxia de doenças ou patologias em que é benéfica a inibição da actividade de IKK-2.
Um aspecto mais particular da invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento, para tratamento ou profilaxia de doença inflamatória.
Os compostos particulares da invenção incluem os aqui exemplificados: 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(3,5— dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 13 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2, 5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilper-hidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3 il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-l-il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(4-etanossulfonilpiperazin-1 il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-l-il] piridina]-3-tiofenocarboxamida; 14 (R)-2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6 —(1—(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metanossulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(4,4-difluoropiperidin-l-il) piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(pirrolidin-l-il)-5-metil]piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tien-2-ilmetoxi]piridina} -3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)] piridina]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benziloxi)piridina]-3-tiofenocarboxamida; 15 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)ammo]—5 —{3 —[6-(tetra-hidrofuran-3-ilmetoxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(ciaopropilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida; (S)-2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(tetra-hidrotiopiran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(l-isopropilazetidin-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(benziloxi-2-etoxi) ] piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] —5 — {3 — [6- (N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(2-(l-pirrolidin-2-ona)etoxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il))piridina]- 3- tiofenocarboxamida; 16 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)] piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[1,3, 4-oxadiazol-2-il]-2-fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-ciaopropilmetoxifenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil] tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil)] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil) ] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil)] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2 — {4 —(t-butiloxicarbonil) piperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(-5-[2 — {4H-piperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-metilpiperazin-l-il } ] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 17 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(3-dimetilaminopirrolidin 1- il)]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [ (aminocarbonil)amino]—5—(5—[2 — {2(S) — aminocarbonilpirrolidin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{4-acetilpiperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—{2—[4,4-difluoropiperidin-l-il] (pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—{2—[3,3-difluoropirrolidin-1 il](pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] —5 — {2— (5-i/-morfolinometil) tienil}- 3- tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-benziloxifenil} -3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilinetoxi)fenil] 3- tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)ammo]-5-(2-(2-[4-fluorofcnil]etoxi) fenil} -3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —(2-[4-clorofenil]etoxi) fenil} -3-tiofenocarboxamida; 18 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2—(2—feniletoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinil)]etiltio) fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[2-(N-pirrolidinil)] etiltio)fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2—[2-(N-piperidinil)] etiltio)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-{(l-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi) etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 19 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {4—(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[(β-ciclopropilmetiltio)piridin- 3- il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil) fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-isopropilpiperazinilmetil) fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 —[2 — (4 — t— butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 20 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 3- [(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-2-carboxamida; 3-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,β-dimetilmorfolin-4-ilinetil)fenil]tiofeno-2-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[(6-{4-morfolino}metil)piridin- 3- il]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il] metiljfenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 21 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{4—[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(l-{piperidin-l-il}etil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[(IR)-1-morfolin-4-iletil] fenil}tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazin- 1- il]metil}fenil)tiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida; 5—{4—[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofeno-3-carboxamida; 2-((aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; (IS)-2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(l-{morfolin-4-il}etil) fenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(l-metil-l-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 22 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3- dietilaminocarbonilpiperidin-l-il)metil)fenil]-tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin-l-iljmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolino] metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-hidroxipiperidin-l-il) metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-l-ilfenil)tiofeno- 3- carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenilltiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)-4-pirrolidin-l-ilfenil]tiofeno-3-carboxamida; 23 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-l-il-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin- 1- iletoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil] -tiofeno-3-carboxamida; (3R)-2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[tetra-hidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; (3S)-2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[tetra-hidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(tetra-hidropiran-4-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[ciclopropilmetoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 24 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-etilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-terc-butiloxicarbonil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]-3 tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[l-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin 3- il] oxijfenil)-3-tiofenocarboxamida; (2R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2 —{[l-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetilpiperidin- 1- il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2- [ (1 — isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4, 5-difluoro-2-[(1 — isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 25 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-ciano-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3, 5-difluoro-2-[(Ι-ίο opropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida; 2- [ (aminocarbonil)amino]-5-{5-fluoro-2-[(1 — isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 26 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(l-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(l-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-il}acetil) fenil]3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-l-piperidinil) etoxi}fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—[2—(2—(2,2,6,6— tetrametilpiperidin-l-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoximetilpirrolidin -1-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin-l-ilmetil)feniltiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)aminol-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin- 1- il)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-l-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida; 27 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Salvo indicação em contrário, o termo "alquilo Ci-C6" aqui referido, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo e t-butilo. Os termos "alquilo C1-C2" e "alquilo C1-C4" devem ser interpretados de um modo análogo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alcenilo C2-C3" aqui referido, representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 2 ou 3 átomos de carbono incorporando pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Os exemplos desses grupos incluem etenilo e propenilo. 0 termo "alcenilo C2-C6" deve ser interpretado de um modo análogo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alcinilo C2-C3" aqui referido, representa um grupo alquilo de cadeia directo tendo 2 ou 3 átomos de carbono incorporando uma ligação tripla carbono-carbono. Os exemplos desses grupos incluem etinilo e propinilo. 0 termo "alcinilo C2-C6" deve ser interpretado de um modo análogo.
Salvo indicação em contrário, o termo "cicloalquilo C3-C6" aqui referido, representa um anel de carbociclico saturado tendo 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos, incluem ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Salvo indicação em contrário, 0 termo "alcoxilo C1-C4" aqui referido, representa um grupo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos desses grupos incluem metoxilo, etoxilo e isopropoxilo. Os termos 28 "alcoxilo Ci-C2" e "alcoxilo Ci-C6" devem ser interpretados de um modo análogo.
Salvo indicação em contrário, o termo "alcanoilo Ci-C2" aqui referido, representa um grupo formilo ou acetilo.
Salvo indicação em contrário, o termo "halogéneo" agui referido, representa fluoro, cloro, bromo e iodo.
Os exemplos de um anel hetroaromático com 5 a 7 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S, incluem furano, tiofeno, pirrole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, imidazole, pirazole, triazole, piridina, piridazina, pirimidine e pirazina.
Os exemplos de um anel saturado com 3 a 7 membros incorporando opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S e incorporando opcionalmente um grupo carbonilo, incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidona, 1,4-oxazepano, piperidona e morfolina.
Os exemplos de um anel azaciclico com membros 5 ou 6 saturado contendo opcionalmente 0, S ou um grupo NR adicional incluem pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina.
De acordo com a invenção é também proporcionado um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, enantiómero ou racemato farmaceuticamente aceitável compreendendo: 29 (II) (a) reacção de um composto de fórmula (II):
em que A, R2, R3 e n são como definidos na fórmula (I) com um isocianato ou um isotiocianato ou um derivado de acilo, R1-CO-L em que L é um grupo abandonante; ou (b) reacção de um composto de fórmula (III)
Metal A (R3)n em que R3, n e A são como definidos na fórmula (I) com um composto de fórmula (IV) 30
em que X, R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e LG representa um grupo abandonante; ou (c) reacção de um composto de fórmula (V)
LG
(V) (R3)n em que R3, n e A são como definidos na fórmula (I) e LG representa um grupo abandonante, com um composto de fórmula (VI) 31
em que X, R1 e R2 são como definidos na fórmula (I); e, quando necessário, convertendo o composto resultante de fórmula (I) ou um outro seu sal, num seu sal farmaceuticamente aceitável; ou convertendo o composto resultante de fórmula (I) num composto adicional de fórmula (I); e quando pretendido convertendo o composto resultante de fórmula (I) num seu isómero óptico.
No processo (a), os reagentes isocianato adequados, incluem isocianato de trimetilsililo, isotiocianato de trimetilsililo, isocianato de clorossulfonilo, isocianato de tricloroacetilo e isocianato de sódio. A reacção com isocianato de trimetilsililo ou com isotiocianato de trimetilsililo pode ser realizada num solvente, tal como diclorometano/dimetilformamida a uma temperatura elevada adequada, por exemplo, à temperatura de refluxo da mistura de reacção. A reacção com isocianato de clorossulfonilo pode ser realizada num solvente, tal como tolueno à temperatura ambiente. A reacção com isocianato de sódio pode ser realizada num sistema de solvente adequado, tal como ácido acético aquoso, à temperatura ambiente. A reacção com isocianato de tricloroacetilo pode ser realizada num sistema de 32 solvente adequado, tal como acetonitrilo, à temperatura ambiente e tratando subsequentemente a mistura com amónia para originar compostos de fórmula geral (I) .
Os derivados de acilo adequados de fórmula R^-CO-L incluem halogenetos de acilo, particularmente cloretos de acilo e anidridos ácidos. As reacções com esses derivados de acilo são geralmente realizadas à temperatura ambiente num solvente adequado tal como piridina ou num solvente, tal como diclorometano na presença de uma base adequada, tais como trietilamina ou piridina.
Os compostos de fórmula (I) em que X representa O, podem ser subsequentemente convertidos em compostos correspondentes de fórmula (I) em que X representa S por reacção com, por exemplo, reagente de Lawesson.
Nos processos (b) e (c), os compostos de fórmulas (III) e (IV) ou de fórmulas (V) e (VI) são feitos reagir, em conjunto, sob catálise proporcionada por um complexo de um metal de transição tal como paládio ou niquel. Em compostos de fórmulas (III) e (VI), sob condições adequadas, "metal" pode ser um metal ou um semi-metal, tais como magnésio, zinco, cobre, estanho, silício, zircónio, alumínio ou boro. Os grupos abandonantes adequados, incluem iodo, bromo, cloro, triflato ou fosfonato.
Irá ser considerado pelos especialistas na técnica que nos processos da presente invenção, determinados grupos funcionais, tais como os grupos hidroxilo ou amino, nos reagentes iniciais ou nos compostos intermediários, podem ter de ser protegidos por grupos protectores. Deste modo, a preparação dos compostos de 33 fórmula (I) pode envolver, numa etapa adequada, a adição e a remoção de um ou mais grupos protectores. A protecção e a desprotecção de grupos funcionais é integralmente descrita em protective Groups in Organic Chemistry", editado por j. w. F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). A presente invenção inclui compostos de fórmula (I) na forma de sais, em particular, sais de adição a ácidos. Os sais adequados, incluem os formados com ácidos orgânicos e com inorgânicos. Esses sais de adição a ácidos irão ser normalmente farmaceuticamente aceitáveis embora os sais de ácidos não-farmaceuticamente aceitáveis possam ser de utilidade na preparação e na purificação do composto em questão. Deste modo, os sais preferidos, incluem os formados a partir dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanossulfónico e benzenossulfónico.
Os sais de compostos de fórmula (I) podem ser formados fazendo reagir a base livre ou um seu sal, enantiómero ou racemato, com um ou mais equivalentes do ácido adequado. A reacção pode ser realizada num solvente ou num meio em que o sal seja insolúvel ou num solvente em que o sal seja solúvel, por exemplo, água, dioxano, etanol, tetra-hidrofurano ou éter dietílico ou uma mistura de solventes; que podem ser removidos in vacuo ou por liof olização. A reacção pode ser também um processo metatético ou pode ser realizada numa resina de permuta iónica. 34
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por química convencional descrita na literatura [por exemplo, J. Het. Chem. 36, 333 (1999)] ou por reacção de um composto de fórmula (VII):
(VII) (R3)n onde A, R2, R3 e n são como definidos na fórmula (I) e L representa um grupo abandonante, com amónia. Os grupos L adequados, incluem halogéneo, em particular cloro.
Os compostos de fórmula (VII) em que L é halogéneo podem ser preparados a partir do composto correspondente de fórmula (VIII):
O (VIII) (R3)n 35 onde A, R2, R3 e n são como definidos na fórmula (I), por tratamento com um agente halogenante, tal como cloreto de tionilo.
Os compostos de fórmulas (III), (IV), (V), (VI) e (VIII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando química convencional como aqui exemplificado.
Determinados novos compostos intermediários formam um aspecto adicional da invenção.
Os compostos de fórmula (I) têm actividade como fármacos, em particular como inibidores da enzima IKK-2 e podem ser utilizados no tratamento (terapêutico ou profiláctico) de patologias/doenças em animais humanos e não humanos, em que a inibição da IKK-2 seja benéfica. Os exemplos dessas patologias/doenças, incluem doenças inflamatórias ou doenças com uma componente inflamatória. As doenças particulares, incluem artrites inflamatórias incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, espondilites, síndrome de Reiters, artrite psoriática, lupus e doença de reabsorção óssea; esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, incluindo doença Crohn; asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, enfisema, rinites, miastenia grave, doença de Graves, rejeição de aloenxerto, psoríase, dermatite, distúrbios alérgicos, doenças de complexos imunitários, cachexia, ARDS, choque tóxico, insuficiência cardíaca, enfartes do miocárdio, aterosclerose, ferimentos de reperfusão, SIDA, cancro e distúrbios caracterizados por resistência à insulina, tais como diabetes, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidade, doença ovárica policistica, hipertensão, doença cardiovascular e Sindrome X. 36
Os papéis descritos para NF-κΒ na oncogénese e ma quimiorresistência sugerem que a inibição desta via pela utilização de um inibidor da IKK2, tal como uma molécula pequena inibidora da IKK2, possa proporcionar uma nova monoterapia para o cancro e/ou uma terapia adjuvante importante para o tratamento de tumores quimiorresistentes. A requerente está particularmente interessada em doenças seleccionadas de asma, artrite reumatóide, psoriase, doença inflamatória do intestino incluindo doença de Crohn, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença ressortiva óssea, osteoartrite, diabetes/controlo glicémico e cancro.
Deste modo, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui acima definido, para utilização em terapia.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui acima definido na preparação de um medicamento para utilização em terapia.
Ainda num aspecto adicional, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui acima definido, na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou de patologias em que a modulação da actividade da enzima IKK-2 seja benéfica.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" inclui também "profilaxia", salvo indicações especificas em contrário. 37
Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados em concordância. E esperado que a profilaxia seja particularmente relevante para o tratamento de pessoas que sofreram um episódio anterior ou sejam, de outra forma, consideradas como estando em risco acrescido da doença ou da patologia em questão. As pessoas em perigo de desenvolver uma doença ou uma patologia particular incluem geralmente as que têm um historial familiar da doença ou da patologia ou as que foram identificadas por teste ou rastreio genético como sendo particularmente susceptiveis de desenvolver a doença ou a patologia.
Para as utilizações terapêuticas acima referidas a dosagem administrada irá, naturalmente, variar com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento pretendido e o distúrbio indicado.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados isoladamente mas irão ser geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica em que o composto/sal de fórmula (I) (ingrediente activo) está em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender, de um modo preferido, desde 0,05 a 99% p (percentagem em peso), de um modo mais preferido, desde 0,05 a 80% p, de um modo ainda mais preferido, desde 0,10 a 70% p e, de um modo mesmo mais preferido, desde 0,10 a 50% p, do ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso baseadas na composição total. 38 A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui acima definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona adicionalmente um processo de preparação de uma composição farmacêutica da invenção compreendendo a mistura de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui acima definido, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (e. g., ao pulmão e/ou à vias aéreas ou à pele) na forma de soluções, suspensões, aerossóis de heptafluoroalcano e formulações de pó seco; ou sistemicamente, e. g., por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos ou por administração parentérica na forma de soluções ou de suspensões ou por administração subcutânea ou por administração rectal na forma de supositórios ou transdermicamente. Em, por exemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, são descritos processos convencionais de selecção e de preparação de formulações farmacêuticas adequadas. A invenção é ilustrada, mas não é de modo algum limitada, pelos exemplos seguintes: 39
Exemplo 1 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bi£enil)-3-tiofenocarboxamida a) 2-amlno-4-metil-5-(4-blfenil)-3-tiofencarboxamida
Foram agitados 4-bifenil acetona (2,0 g), cianoacetamida (0,88 g), enxofre (0,37 g) e morfolina (1 mL) em etanol (5 mL) e foram aquecidos a 55 °C durante 6 h. A mistura de reacção foi arrefecida e foi filtrada antes de ser adicionada a água (150 mL) . O sólido precipitado foi removido por filtração, foi lavado com água e depois foi seco. O produto foi depois triturado com éter e foi recolhido. MS (ES) 309 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,3 (s, 3H) , 6,8 (s, 2H) , 6,9 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 4H). b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-3-(4-bifenil) tiofenocarboxamida
Foi dissolvida 2-Amino-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofencarboxamida (0,44 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), arrefecido a 0 °C e foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (0,11 mL), gota a gota, com agitação. A agitação foi mantida durante mais 30 minutos à temperatura ambiente e depois foi adicionada uma solução de amónia em metanol (8 mL de uma solução de 10%) e a agitação foi mantida durante mais 3 h. O solvente foi evaporado e o residuo foi tratado com acetato de etilo e o produto foi removido por filtração. 40 MS (ES) 350 (M-H)-. RMN de XH (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 6,7 (s, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H), 7,7 (m, 5H), 7,8 (m, 1H).
Exemplo 2 2-[(Aminocarbonil)amlno]-4-metil-5-(4—[(3,5— dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil acetona, utilizando o método do Exemplo 1. MS (ES) 399 (M-H) . RMN de :Η (DMSO-D6) 2,2 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 4,95 (S, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 10,04 (brs, 1H). b) 4-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil acetona
Foi aquecida uma mistura de 4-hidroxifenil acetona (1,5 g), 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazole (1,6 g) e carbonato de potássio (1,5 g) em dimetilformamida (10 mL) e foi agitada a 60 °C durante 18 h. Após arrefecimento, a mistura foi vertida em água e foi extraída duas vezes com acetato de etilo. A fase solvente combinada foi lavada duas vezes com solução salina, seca (sulfato de magnésio) e depois evaporada. O óleo resultante foi submetido a cromatografia em sílica, utilizando iso-hexano a 41 misturas de acetato de etilo a 20% em iso-hexano para originar o composto do titulo (2,5 g). MS (ES) 259 (M-H)". RMN de 1H (DMSO-D6) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,9 (d, 2H) , 7,1 (d, 2H) .
Exemplo 3 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil) metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 4-[(4-clorofenil)]metoxifenil acetona pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 414 (M-H)”. RMN de XH (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (br, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 10,04 (m, 1H). b) 4-[(4-Clorofenil)metoxi]fenil acetona
Preparada a partir de cloreto de 4-clorobenzilo e 4-hidroxifenil acetona pelo método do Exemplo 2 (b). MS (ES) 275 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,05 (8, 3H) , 3,6 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (m, 4H). 42
Exemplo 4 2-(Aminocarbonil)amino]-4-meti1-5-(4 —[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil acetona pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 420 (M-H)~~. RMN de (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (br, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,3 (m, 4H), 10,04 (m, 1H). 25 b) 4-[(5-Clorotien-2-il)metoxi]fenil acetona
Preparada pelo método do Exemplo 2 (b) a partir de 2-clorometil-5-clorotiofeno e 4-hidroxifenil acetona. MS (ES) 281 (M+H)+.
Exemplo 5 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4—[2,2,2,6,6— tetrametilpiperidin-l-il)etoxil]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-amino-4-metil-5-{4—[2—(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida pelo método do Exemplo 1 (b). 43 MS (ES) 459 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 1,02 (s, 12H) , 1,58-1,30 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 6,71 (b5, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,26 (b5, 2H), 10,04 (s, 1H) . b) 2-Amino-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida
Preparada a partir de 4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi]fenil acetona pelo método do Exemplo 1 (a). MS (ES) 416 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,02 (8, 12H), 1,30 - 1,41 (m, 4H), 1,45 - 1,55 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,75 (b5, 2H), 6,84 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,18 (d, 2H). c) 4-[2-(2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-l-il)etoxilfenil acetona
Preparada a partir de cloreto de 2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etilo e 4-hidroxifenilacetona de uma forma semelhante ao Exemplo 2 (b). MS (ES) 318 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,05 (s, 12H), 1,35-1,49 (m, 4H), 1,49 - 1,61 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2,86 (t, 2H), 3,61 (8, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H). 44
Exemplo 6 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-amino-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 389 (NM)+. RMN de (DMS0-D6) 300 MHz δ 2,23 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,0-7,5 (bs, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). b) 2-Amino-4-metil-5-(4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil) -3-tiofenocarboxamida
Preparada a partir de 4-[(tiazol-4-il)metoxi]fenil acetona pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 329 (M-NH3) +. RMN de (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,20 (s, 3H) , 5,22 (s, 2H) , 6,77 (s, 2H), 6,85 (s, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,77 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) ., c) 4-[(Tiazol-4-il)metoxi]fenil acetona
Preparada a partir de 4-clorometiltiazole e 4-hidroxifenilacetona pelo método do Exemplo 1. 45 MS (ES) 248 (MH) +. RMN de XH (DMS0-D6) 300 MHz δ 2,13 (s, 3H), 3,63 (s, 2H) , 5,26 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,38 (5, 1H) , 8,83 (5, 1H) .
Exemplo 7 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2, 5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-amino-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 388 M'. RMN de (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,22 (s, 3H) , 5,46 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,12 (bs, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 8,97 (S, 1H) . b) 2-Amino-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi] fenil)-3-tiofenocarboxamida
Preparada a partir de 4-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metoxi]fenil acetona pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 347 M+. 4 6 RMN de ΧΗ (DMS0-D6) 300 MHz δ 2,20 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 8,95 (5,1 H). c) 4-[(1,2,5-Tiadiazol-3-il)metoxi]fenil acetona
Preparada a partir de 3-bromometil-l,2,5-tiadiazole e 4-hidroxifenilacetona pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 249 (MH) +. RMN de CDCls 300 MHz δ 2,15 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 8,68 (s, 1H).
Exemplo 8 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilper-hidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 2-amino-4-metil-5-(4-[(l-metilper-hidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 403 (MH) +. RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 1,62 (m, 1H), 1, t 72 (m, 2H), 2, 00 (m, 1H), 2, 35-2, 60 (m, 3H) , - 2, 70 (m, 2H), 2, 90 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), ( 5,95 (d, 2H) , v, 24 (bs, 2H; d, 2H), 10,04 (s, 1H). 47 b) 2-Amino-4-metil-5-(4-[(l-metilper-hidroazepin-3-il)oxi] fenil)-3-tiofenocarboxamida
Preparada a partir de 4-[(l-metilper-hidroazepin-3-il)oxi]fenil acetona pelo método do Exemplo 1. MS (ES) 360 (MH) +. RMN de 1H CDC13 300 MHz δ 2,03 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 2,56 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,22 (d, 2H). c) 4-[(l-Metilper-hidroazepin-3-il)oxi]fenil acetona
Preparada a partir de l-metil-2-clorometilpiperidina e 4-hidroxifenilacetona pelo método do Exemplo 1, para originar uma mistura (50:50) do produto acima e 4-([l-etil-piperidin-2-il] metoxi)fenil acetona. MS (ES) 262 (MH) +.
Exemplo 9 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-l-il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) 2-Amino-3-tiofenocarboxamida
Foi agitada uma suspensão de 2,5-di-hidroxi-l,4-ditiano (25 g) e cianoacetamida (19,3 g) em etanol (120 mL) e foi 48 aquecida a 50 °C. Foi adicionada trietilamina (9,2 mL) ao longo de 15 minutos e a mistura foi agitada a 50 °C durante mais 2 h. Após arrefecimento em gelo, o sólido foi removido por filtração e foi seco (21,4 g). MS (ES) 143 (M+H)+. b) 2-[(Aminocarbonil)aminol-3-tiofenocarboxamida
Foi suspensa 2-amino-3-tiofenocarboxamida (0,44 g) em acetonitrilo (25 mL) e foi adicionado isocianato de tricloroacetilo (0,2 mL), gota a gota, com agitação ao longo de 10 minutos. A agitação foi mantida durante mais 3 h à temperatura ambiente e depois foi adicionada uma solução de amónia em metanol (10 mL de um solução 2 M) e a agitação foi mantida durante mais 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com mais água. A trituração com éter originou a ureia do título (0,2 g). MS (ES) 186 (M+H)+. c) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiolfenocarboxamida
Foi dissolvida 2-[(aminocarbonil)amino]-3-tiofenocarboxamida (1,0 g) em ácido acético (20 mL) e foi adicionada uma solução de bromo (0,35 mL) em ácido acético (5 mL) ao longo de 5 minutos com agitação rápida. A mistura foi agitada durante 90 minutos e depois foi adicionada a água (50 mL) . O 49 produto foi removido por filtração e foi lavado com água e seco sob vácuo (0,55 g). MS (ES) 262/264 (M H)“. RMN de (DMSO-D6) 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 10,63 (brs, 1H). d) 5-Iodo-2-pirrolidin-l-il piridina
Foi adicionada pirrolidina (1,74 mL) a 2-cloro-5-iodopiridina (1 g) em dimetilacetamida (5 mL) e a solução foi aquecida a 120 °C durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi vertida em água (60 mL) e o precipitado sólido foi recolhido por filtração. A recristalisação a partir de acetato de etilo originou o produto como agulhas esbranquiçadas (0,33 g) ; o material remanescente foi adsorvido em sílica e foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 0 a 3% de acetato de etilo em hexano para originar um sólido branco (0,65 g) . MS (ES) 275 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1, 84 - 1, 98 (m, 4H), 3,24 - 3,37 (m, 4H), 6,33 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H). e) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-l-il)piridin- 3-il]-3-tiofenocarboxamida
Foi agitada 2-pirrolidinil-5-iodopiridina (0,778 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) sob árgon. Foi adicionado triisopropilborato (1,31 mL) e a solução foi arrefecida a -78 °C. Foi adicionado n-butil-lítio (2,66 mL, solução 1,6 M em hexano), 50 gota a gota. A mistura de reacção foi agitada a -78 °C durante 5 minutos, depois foi permitido o aquecimento até à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. A mistura foi depois evaporada até à secura. Foi adicionado 1,2-dimetoxietano (20 mL) ao resíduo e purgado com uma corrente de árgon. Foi depois adicionada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (0,250 g) seguida por hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (7 mL) e Pd(PPh3)4 (100 mg). A mistura foi aquecida a 90 °C sob árgon durante 18 h. Após arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi retomado em hidróxido de sódio aquoso 2 M (30 mL) e metanol a 10% em diclorometano (40 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi extraída com mais uma porção de hidróxido de sódio aquoso 2 M (20 mL) . O sólido remanescente, não dissolvido na interfase, foi recolhido por filtração, lavado com água e diclorometano e seco para originar o produto como um sólido castanho pálido (0,219 g). MS (ES) 332 (M+H)+. RMN de 1ti (DMSO-D6) 1,83 - 2, ,01 (m, 4H), 3 ,28 - 3,46 (m, 4H), 6,47 (d, 1H), 6,87 (bs, 2H), 7, 23 (bs, 1H), 7, 43 (s, 1H), 7,58 (bs, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,91 (s, 1H) . 51
Exemplo 10 2-[(Aminocarbonil)aminol-5-16-(2,2-di£luoroetoxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) Foi agitada 5-bromo-2-(2,2-difluoroetoxi)piridina (0,541 g) (em 10 mL) sob árgon. Foi adicionado triisopropilborato (1,05 mL) e a solução foi arrefecida a -78 °C. Foi adicionado, gota a gota, butil-litio (2,13 mL, solução 1,6 M em hexano) . Depois foi permitido o aquecimento da mistura até à temperatura ambiente e a foi mantida a agitação durante 1 h. O tetra-hidrofurano foi removido in vacuo, foi adicionado dimetoxietano (12 mL) e a mistura foi purgada com árgon. Foi adicionada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida, seguida por hidrogenocarbonato de sódio (3,5 mL de uma solução aquosa saturada) e Pd(PPh3)4 (100 mg). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 6 h sob árgon, depois foi permitido o arrefecimento e foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi retomado em hidróxido de sódio aquoso 2 M (30 mL) e metanol a 10% em diclorometano (40 mL) . As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com mais uma porção de hidróxido de sódio aquoso 2 M (20 mL) . As camadas aquosas combinadas foram lavadas com diclorometano (40 mL), depois foram filtradas e o filtrado foi neutralizado com ácido clorídrico aquoso 6 Μ. O ácido clorídrico aquoso 6 M foi recolhido por filtração, lavado com água e foi seco para originar o produto como um sólido castanho pálido (146 mg). MS (ES) 343 (M+H)+. 52 RMN de XH (DMS0-D6) 4,57 (td, 2H) , 6,38 (tt, 1H) , 6,94 (bs, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1H) ; 7,67 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). b) 5-bromo-2-(2,2-difluoroetoxi)piridina
Foi adicionado 2,2-difluoroetanol (0,40 mL), gota a gota, a uma suspensão de hidreto de sódio (0,270 g) em dimetilformamida (5 mL) arrefecida num banho de gelo sob árgon. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, depois foi re-arrefecida num banho de gelo. Foi adicionada uma solução de 2,5-dibromopiridina (1 g) em dimetilformamida (5 mL) . A solução foi depois aquecida a 65 °C sob árgon durante 18 h, foi permitido o arrefecimento e foi diluída com água (50 mL). A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, solução salina, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano para originar um óleo incolor (0, 946 g) . MS (Cl) 238 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 4,50 (td, 2H) , 6,10 (tt, 1H) , 6,74 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). 53
Exemplo 11 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-l-il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-iodo-2-piperidinilpiridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 346 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6 ) 1, 44 - 1, 66 (m, 6H) , 3,44 - 3,58 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (bs, 2H), 7,24 (bs, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,56 (bs, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,92 (s, 1H). b) 5-Iodo-2-piperidinilpiridina
Preparada a partir de 2-cloro-5-iodopiridina e piperidina pelo método do Exemplo 9 (d). MS (ES) 289 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1, 43 - 1, 64 (m, 6H) , 3,41 - 3,52 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H). 54
Exemplo 12 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-(ciclopentiloxi)piridina de uma forma semelhante ao exemplo 10 (a). MS (ES) 347 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1, 46 - 1, 78 (m, 6H) , 1,83 - 2, 02 (m, 2H), 5,30 - 5, 40 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H) , 8,25 (d, IR) , 10,95 (s, 1H). b) 5-Bromo-2-(ciclopentiloxi)piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e ciclopentanol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (EI) 241 (M)+. RMN de :Η (DMSO-D6) 1,54 - 2, 05 (m, 8H), 5,28 - 5,37 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H). 55
Exemplo 13 2-[(Aminocarbonil)aimno]-5-[6-(4-etanossulfonilpiperazin-l-il)Piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-(4-etanosulfonilpiperazin-l-il)piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 439 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 1,21 (t, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,18 - 3,30 (m, 4H) , 3,53 - 3,66 (m, 4H), 6,90 (bs, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H) , 10,94 (s, 1H) . b) 5-bromo-2-(4-etanosulfonilpiperazin-l-il)piridina
Foi aquecida 2,5-Dibromopiridina (1 g) em dimetilacetamida (2,5 mL) com etanosulfonilpiperazina (0,752 g) e diisopropiletilamina (1,84 mL), a 120 °C, durante 18 h. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi vertida em água (30 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com diclorometano (0,50 g). MS (ES) 334 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,40 (t, 3H) , 2,98 (q, 2H), 3,35 - 3,43 (m, 4H) , 3,57 - 3,66 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H) . 56
Exemplo 14 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 363 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,55 - 2, 05 (m, 4H) , 3,59 - 3, 82 (m, 2H), 4,07 - 4,30 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 10,96 (s, 1H). b) 5-Bromo-2-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e tetra-hidrofuran-2-metanol pelo método do Exemplo 10, (b). MS (Cl) 258 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,63 - 2,12 (m, 4H), 3,77 - 3,98 (m, 2H), 4,14 - 4,38 (m, 3H), 6,71 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H) . 57
Exemplo 15 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-(furan-2-ilmetoxi)-piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 359 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-D6) 5,30 (s, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7, 29 (bs, 1H), 7, 62 (bs, 1H), 7, 62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,96 (s, 1H) . b) 5-Bromo-2-(furan-2-ilmetoxi)-piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e 2-furanometanol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (EI) 253 (M)+. RMN de :Η (DMSO-D6) 5,27 (5, 2H) , 6,44 (t, lH) , 6,53 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,67 (5,1 H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H). 58
Exemplo 16 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-l-il]-piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-[4-(5-bromo-piridin-2-il)piperazin-l-il]etanona de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a), mas utilizando t-butil-lítio (2 eq.) em lugar de n-butil-lítio. MS (ES) 389 (M+H)\ RMN de ^ (DMSO-D6) 2,03 (s, 3 H) , 3 ,43 - 3,61 (m, 8H), 6,90 (bs, 2H) , 6,90 (d, 1H), 7,26 (bs , 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7, 67 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,93 (s, 1H). b) 1-[4-(5-Bromo-piridin-2-il)piperazin-l-il]etanona
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e 1-acetilpiperazina pelo método do Exemplo 13 (b). MS (ES) 284 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,13 (s, 3H), 3,43 - 3,50 (m, 2H), 3, 52 - 3,64 (m, 4H), 3,68 - - 3,78 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H) , 8,20 (d, 1H) . 59
Exemplo 17 (R)-2-[(Ambocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de (R)-5-bromo-2-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 349 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1, 90 - 2, 04 (m, 1H) ; 2,13 - 2,30 (m, 1H) , 3, 68 - 3, 95 (m, 4H) , 5,45 - 5,54 (m, 1H), 6,85 (d, 1H) , 6,94 (bs, 2H), 7,30 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (5, 1H) , 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (5, 1H) . b) (R)-5-Bromo-2-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e (R)-3-hidroxitetra-hidrofurano pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 244 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 2,03 - 2, 33 (m, 2H), 3,83 - 4,07 (m, 4H) , 5, 46 - 5, 54 (m, 1H), 6,65 (d, 1H) , 7,63 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H) . 60
Exemplo 18 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 390 (M+H)+, RMN de XH (DMSO-D6) 0,99 (d, 3H) , 1,02 (d, 3H) , 1,69 - 1, 87 (m, 1H), 2,15 - 2,94 (m, 6H), 5,28 - 5,38 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,94 (bs, 2H), 7,29 (bs , 1H), 7,60 ( bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7, 77 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (s, 1H) b) 5-Bromo-2-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e l-isopropilpirrolidin-3-ol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 285 (M+H)+. RMN de :H (DMSO-D6) 1,10 (d; 3H) , 1,12 (d, , 3H), 1,88 - - 2,02 m, 1H), 2, 25 - 2,53 (m, 3H), 2,80 - 2,96 (m, 3H), 5,32 - - 5,43 m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H) . 61
Exemplo 19 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-(l-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-5-bromopiridina de uma forma semelhante ao exemplo 10 (a). MS (ES) 462 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- -D6 ) 1,39 (s, 9H), : 1,46 - 1,62 (m, 2H), 1, 87 - 2, 00 (m, 2H), 3, 08 - 3,25 (m , 2H) , 3, 61 - 3, 73 (m, 2H), 5, 10 - 5 ,23 (m, 1H), 6, 84 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7, 60 (bs , 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (s, 1H) . b) 2- [1-(t-Butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi] -5-bromopiridlna
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e l-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-ol pelo método do Exemplo 10 (b) . MS (Cl) 357 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,48 (s, 9H), 1,62 - 1,78 i (m, 2H), 1,89 - 2,02 (m, 2H), 3,20 - 3,34 (m, 2H), 3,68 - 3,83 (m, 2H) , 5,10 - 5,21 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H) 8,14 (d, 1H) , 62
Exemplo 20 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{3—[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida
Foi agitada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t- butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-piridina}-3-tiofenocarboxamida (65 mg) em diclorometano (3 mL) . Foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) e mantida a agitação à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os materiais voláteis foram removidos in vacuo, o resíduo foi re-dissolvido em diclorometano e a solução foi adicionada a hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (3 mL) . O diclorometano foi removido in vacuo e o produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e foi seco (28 mag). MS (ES) 362 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1, 42 - 1, 58 (m, 2H) , 1,87 - 2, 00 (m, 2H), 2,51 - 2,69 (m, 2H), 2, 90 - 3, 03 (m, 2H), 4,95 - 5,10 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (bs, 2H), 7,28 (bs, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H).
Exemplo 21 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridina]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-(l-metoxietilpiperidin-4-iloxi)-piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). 63 MS (ES) 420 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,57 - 1, 74 (m, 2H) , 1,95 - 2,01 (m, 2H) , 2, 23 - 2, 40 (m, 2H), 2, 40 - 2, 60 (m, 2H), 2, 64 - 2,85 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H), 3,43 (t, 2H) , 4,92 - 5, 05 (bs, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,93 (bs, 2H) , 7,28 (bs, 1H) , 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7,77 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 5-Bromo-2-(l-metoxietilpiperidin-4-iloxi)-piridina
Foi agitado trifluoroacetato de 5-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)piridina (0,86 g) com carbonato de potássio (0,838 g) em dimetilacetamida (5 mL) . Foi adicionado éter bromoetílico e metilico (0,342 mL) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 minutos. Após arrefecimento a mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída três vezes com éter. Os extractos combinados foram lavados com água, foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com amónia metanólica 2 M 0 a 2% em diclorometano para originar o produto como um óleo incolor (0,71 g) . MS (ES) 315 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,74 - 1,90 (m, 2H), 1, 96 - 2,10 (m 2H), 2,28 - 2, ,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H) , 2,73 - 2, 86 (m, 2H) 3,36 (s, 3H) , 3,52 (t, 2H), 4,94 - 5,06 (m, 1H), 6, 62 (d, 1H) 7,60 (dd, 1H), 8, 14 (d, 1H) . 6 4 c) Trifluoroacetato de 5-bromo-2-(piperidin-4-iloxi) piridina
Foi agitada 2-[1-(t-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-5-bromopiridina em diclorometano (8 mL) . Foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) e foi mantida a agitação à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os materiais voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi triturado com éter e hexano, depois foi recolhido por filtração para originar o produto como um sólido branco (0,86 g). MS (ES) 257 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 2, 06 - 2, 32 (m, 4H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,27 - 3, 47 (m, 2H), 5,25 - 5,38 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,42 (bs, 1H), 9,57 (bs, 1H).
Exemplo 22 2[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(N-metanossulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridina}-3-tiofenocarboxamida
Foi dissolvida 2-[(N-metanosulfonil)piperidinil-4-oxi]-5-bromopiridina (0,335 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi arrefecida a -78 °C. Foi adicionado triisopropilborato (0,46 mL) seguido por adição, gota a gota, de n-butil-lítio (1,0 mL, solução 1,6 M em hexano). Foi permitido o aquecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h. O solvente foi depois evaporado e o resíduo dissolvido numa mistura de 1,2-dimetoxietano (8 mL) e água (1 mL) e foi purgada com uma corrente de árgon. Foi depois adicionada 65 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (0,137 g) seguida por carbonato de sódio (30 mg) e Pd(PPh3)4 (100 mg). A mistura foi aquecida a 90 °C sob árgon durante 6 h. A reacção foi arrefecida, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi repartido entre carbonato de sódio aquoso 3 N e diclorometano e a camada intermédia sólida foi removida por filtração. O produto em bruto foi lavado com água e depois com uma mistura de metanol a 10% em diclorometano. O sólido foi submetido a cromatografia em silica utilizando metanol a 10% em diclorometano como eluente para originar o produto pretendido (20 mg). MS (ES) 440 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) , 10, 96 (m, 1H) . A preparação do material inicial foi realizada como se segue: a) 2-(Piperidinil-4-oxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e 4-hidroxipiperidina pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de (CDC13) 1,6 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,8 n CM ε m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H). 66 b) 2-[(A?-metanossulfonil)piperidinil-4-oxi]-5-bromopiridina
Foi arrefecida uma solução de 2-(piperidinil-4-oxi)-S-bromopiridina (4,4 g) e trietilamina (7,2 mL) em diclorometano (150 mL) num banho de gelo sob árgon e adicionada uma solução de cloreto de mesilo (1,9 mL) em diclorometano (50 mL), gota a gota, com agitação. Após ter sido terminada a adição a solução foi agitada durante mais 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com mais diclorometano e lavada com água, depois com solução salina e seca (sulfato de sódio). O solvente foi evaporado e o resíduo lavado com iso-hexano e o produto sólido foi removido por filtração (3,8 g). MS (ES) 335 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Exemplo 23 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {3—[6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 346 (M+H)+. 67 RMN de XH (DMS0-D6) 1, 44 - 1, 66 (m, 6H), 3,44 - 3,58 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (bs, 2H), 7,24 (bs, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,56 (bs, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).. b) 5-bromo-2-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)piridina
Foi aquecida 2,5-dibromopiridina (1,30 g) com 4,4-difluoropiperidina (2 g) em dimetilacetamida (4 mL) a 120 °C durante 24 h, depois a 150 °C durante 8 h. Foi permitido o arrefecimento da solução, em seguida foi vertida em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com éter (3 x) e os extractos combinados forma lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e evaporados. A purificação por cromatografia em coluna originou o produto como um óleo incolor (0,70 g) . MS (ES) 277 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,85-2,10 (m, 4H) , 3, 63 - 3, 75 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Exemplo 24 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(pirrolidin-l-il)-5-metil]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 5-iodo-3-metil-2-(pirrolidin-l-il)-piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). 68 MS (ES) 346 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 1, 76-1, 92 (m, 4H), 2,31 (s, 3H) , 3,40 - 3,52 (m, 4H), 6,89 (bs, 2H), 7,25 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,92 (s, 1H). b) 5-Iodo-3-metil-2-(pirrolidin-l-il)-piridina
Preparada a partir de 2-bromo-5-iodo-3-metilpiridina (J. Org. Chem. 1995, 60 (10), 5358) de uma forma semelhante ao
Exemplo 9 (d). MS (ES) 289 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,85 - 1,97 (m, 4H) 3,44 - 3,56 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Exemplo 25 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3 - [6-(tien-2-ilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 2-(tien-2-ilmetoxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 5,5 (s, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,8 (m, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 10,96 (brs, 1H) . 69 b) 2-(Tien-2-ilmetoxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e tiofen-2-metanol pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de 1H (DMSO-D6) 5,5 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
Exemplo 26 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 2-ciclopentilmetoxi-5-bromopiridina pelo método do exemplo 22. MS (ES) 361 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- D6) 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 4H) , 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 4,1 (d, 2H) , 6,8 (d, 1H) , 6, 95 (m, 2H) , 7,3 (brs, 1H) , 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H) , 10,96 (brs, 1H) b) 2-Ciclopentilmetoxi-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e ciclopentilmetanol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 256 (M+H)+. 70
Exemplo 27 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benziloxi)piridina]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-benziloxi-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 369 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H) . b) 2-Benziloxi-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e álcool benzílico pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 264 (M+H)+.
Exemplo 28 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {3—[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 349 (M+H)+. 71 RMN de XH (DMS0-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) , 3,8 (m, 4H), 5,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (brs, 2H), 7,3 (m, 1H) , 6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (s, 1H) , 10,96 (brs, 1H) . b) 2- (Tetra-hidrofuran-3-iloxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e 3-hidroxitetra-hidrofurano pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de (DMSO- -D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (m, 1H) .
Exemplo 29 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(tetra-hidrofuran-3-ilmetoxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(tetra-hidrofuran-3-ilmetoxi)-5-bromopiridina pelo método do exemplo 22. MS (ES) 363 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H) , 2, 6 (m, 1H) 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 4,2 (m, 2H), , 6,8 (d, 1H) 6,95 (m, 2 H) i, 7,3 (brs, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m 1H) , 10, 96 ( brs, 1H). 72 b) 2-(Tetra-hidrofuran-3-ilmetoxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e tetra-hidrofuran-3-metanol pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de ^ (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H).
Exemplo 30 2- [ (Aminocarbonil)amino]—5 — {3—[6-(ciclopropilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 2-ciclopropilmetoxi-5-bromopiridina pelo método do exemplo 22. MS (ES) 333 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 0,25 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,93 (brs, 1H). b) 2-(Ciclopropilmetoxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e ciclopropilmetanol pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de XH (DMSO-D6) 0,2 (m, 2H), 0,4 (m, 2H) , 1,2 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H). 73
Exemplo 31 (S)-2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de (S)-2-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 349 (M+H)\ RMN de (DMSO- -D6) 2,0 (m, 1H), 2, 2 (m, 1H), 3, 8 (m, 4H). 5,5 (m, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 6,95 (m, 2H), 7,3 (brs, 1H), 7,6 (m 2H), 7,8 (m, 1H); 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H). b) (S)-2-(Tetra-hidrofuran-3-iloxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e S-3-hidroxitetra-hidrofurano pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de :Η (DMSO- -D6) 2,0 \—1 ε 2,2 (m, 1H) , m, 1H), σ'» co a 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H) . (m, 4H),
Exemplo 32 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {3—[6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. 74 MS (ES) 363 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- D6) 1,6 ( m, 2H), 2, 0 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) 3, 8 (m, 2H), 5,2 (m, 1H) , 6,8 (m, 1H) , 6, 95 (brs , 2H) , 7,3 (m 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 10, . 96 (brs, 1H) . b) 2-(Tetra-hidropiran-4-iloxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e tetra-hidropiran-4-ol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 258 (M+H)+.
Exemplo 33 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidrotiopiran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(tetra-hidrotiopiran-3-iloxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 379 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2, 6 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), co 1H), 6,9 (brs, 2H) , 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (brs, 1H). 75 b) 2-(Tetra-hidrotiopiran-3-iloxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e tetra-hirotiopiran-3-ol pelo método do Exemplo 10 (b). rmn de 1n (DMSO-D6) 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Exemplo 34 2-[(Aminocarbonil)amino}-5-{3-[6-(l-isopropilazetidin-3-iloxi)}piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(l-isopropilazetidin-3-ol)-5-bromopiridina pelo método do
Exemplo 22. MS (ES) 376 (M+H)\ RMN de (DMSO-D6) 0,85 (d, 6H) , 2,3 (m, 1H) , 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (brs, 2H) , 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,96 (brs, 1H). b) 2-(l-Isopronilazetidin-3-ol)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e l-isopropilazetidin-3-ol (J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 255-259) pelo método do Exemplo 10 (b). 76 RMN de XH (DMS0-D6) 0,8 (d, 6H), 2,25 (m, 1H) , 2,9 (m, 2H) 3,6 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Exemplo 35 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(benziloxi-2-etoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(benziloxi-2-etoxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 413 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 3,75 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,55 (s, 2H) 6,85 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,8 (m 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs , 1H) . b) 2-(Benziloxietoxi)-5-bromopiddina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e benziloxi-2-etanol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 308 (M+H)+. 77
Exemplo 36 2-[(Aminocarbonil)amino}-5-{3-[6-(N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-(N-metilpiperidin-3-iloxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 376 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO -D6) 1,4 (m, 1H), l,í 3 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2, 0 (m, 3 H) , 2, 15 ( :s, 3H), 2,8 (m, 2H) ! , 5,0 (m, 1H), . 6,8 (d, 1H) , . 6,95 (m, 2H), 7,3 (m, 1H); 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10, 96 (brs, 1H) b) 2-(N-Metilpiperidin-3-iloxi)-5-bromopiridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e N-metilpiperidin-3-ol pelo método do Exemplo 10 (b). RMN de XH 1 ;dmso-d6) 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 1H) , 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2, 0 (m, 3H) , 2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 4,95 (m, \—1 σ'» co (d, 1H) B co r- 1H), 8, 2 (d, 1H). 78
Exemplo 37 2-[(Aminocarbonil)amino}—5 — {3 —[6 —(2 —(l-pirrolidin-2-ona)etoxi)}piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-(2-(l-pirrolidin-2-ona)etoxi)-5-bromopiridina pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 390 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 0,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H) , 2,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 10,96 (m, 1H). b) 2-(2-(l-Pirrolidin-2-ona)etoxi)-5-bromopiridina
Preparada pelo método do Exemplo 10 (b), utilizando 2,5-dibromopiridina e 1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-ona. MS (ES) 285 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,0 (q, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,5 (t, 2H) 3,67 (t, 2H) , 4,43 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,64 (q, 1H), 8,16 (d 79
Exemplo 38 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il))piridina]-3-tiofenocarboxamida a) Foi borbulhada uma mistura de 5-iodo-2-morfolinopiridina (1,26 g), bis(pinacolato)diboro (1,16 g), acetato de potássio (1,28 g) e PdCl2 (dppf) (40 mg) em dimetilacetamida (15 mL) com árgon, foi aquecida a 80 °C durante 4 h e depois foi permitido o arrefecimento. Foi adicionada 2-[ (aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (0,287 g), seguida por mais uma porção de PdCl2 (dppt) e hidrogenocarbonato de sódio aquoso 2 M (8 mL) . A mistura foi aquecida a 90 °C durante 18 h, depois foi permitido o arrefecimento até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 48 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi retomado em hidróxido de sódio aquoso 2 M (30 mL) e diclorometano (30 mL) as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com mais uma porção de hidróxido de sódio aquoso 2 M (20 mL) . As camadas aquosas combinadas foram depois lavadas com mais diclorometano (30 mL). A fase aquosa foi filtrada para remover uma pequena quantidade do material insolúvel e o filtrado foi depois neutralizado com ácido clorídrico 6 Μ. O produto precipitado foi depois recolhido por filtração e lavado com água. O produto bruto foi triturado com uma mistura de metanol e éter, filtrado e seco para originar o produto como um sólido castanho (112 mg) . MS (ES) 348 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 400 MHz 3,40 - 3,60 (m, 4H), 3,60 - 3,80 (m, 4H), 6,54 (bs, 2H), 6,85 (d, 1H) , 7,09(bs, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,86 (s, 1H). 80 b) 4-(5-Iodo-piridin-2-il)morfolina
Preparada a partir de 2-cloro-5-iodopiridina e morfolina pelo método do Exemplo 9 (d). MS (ES) 291 (M+H)+. RMN de 1R (DMS0-D6) 3,34 - 3, 45 (m, 4H), 3,61 - 3,72 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H).
Exemplo 39 2-[(Ambocarbonil)amlno]-5-{3-[6-(4-metilpiperazin-l-il)]piridina}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do titulo foi preparado a partir de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-metilpiperazina de uma forma semelhante ao exemplo 38. MS (ES) 361 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 400 MHz 2,10 - 2,40 (s, 3H) , 2,40 - 2,65 (m, 4H), 3,44 - 3, 80 (m, 4H), 6,56 (bs, 2H, 6,84 (d, 1H), 7,12 (bs, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,85 (s, 1H) . b) 1-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-metilpiperazina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e 4-metilpiperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 9(d). 81 MS (ES) 256 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 2,18 (s, 3H), 2,30 - 2,40 (m, 4H), 3,36 - 3,50 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Exemplo 40 2-[(Aminocarbonil)amlno]-5-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil)-3-tiofenocarboxamida
Foi purgada uma solução de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (0,26 g), carbonato de sódio (0,23 g) e ácido 4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil borónico (0,38 g) em 1,2-dimetoxietano (10 mL) e água (1 mL) com árgon durante 10 minutos. Foi depois adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,2 g) e a mistura foi submetida a refluxo com agitação durante 8 h. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o sólido resultante lavado com uma solução de hidróxido de sódio 2 N, depois com água e finalmente com metanol, para originar o produto pretendido (0,1 g). MS (Cl) 330 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 7,0 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 9,3 (s, 1H), 11,04 (m, 1H). O ácido 4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenilborónico foi preparado como descrito no documento Ger. Offen. DE 19857765. 82
Exemplo 41 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-ciclopropilmetoxifenil)-3- tiofenocarboxamida 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 40, mas utilizando ácido 4-(ciclopropilimetoxi)-fenil borónico. MS (ES) 332 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-D6) 0,3 (m; 2H), , 0,6 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 6, 9 (m, 2H), 6 ,95 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 10,94 (brs , 1H) .
Exemplo 42 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi) fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-[(3-bromofenoxi)metil]-1,3-tiazole de uma forma semelhante ao Exemplo 9(e), excepto por o sólido bruto obtido ter sido purificado por HPLC preparativa para originar um sólido castanho (15 mg). LCMS (ES) 375 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6), 5,27 (s, 2H) , 6,92 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 2H) , 7,64 (bs, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 9,14 (s, 1H), 11,00 (s, 1H) . 83 b) 4-[(3-Bromofenoxi)metil]-1,3-tiazole
Foram aquecidos cloridrato de 4-(clorometil)tiazole (3,0 g), 3-bromofenol (2,77 g) e carbonato de potássio (7,30 g) em dimetilformamida a 60 °C, com agitação, durante 18 h. A mistura foi repartida entre éter dietilico (50 mL) e água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter (50 mL) . Os orgânicos combinados foram lavados com hidróxido de sódio aquoso 2 M (100 mL) e água (100 mL), secos (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo para originar o produto como um sólido cristalino amarelo (3,82 g) . MS (ES) 270/272 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 5,21 (s, 2H) , 7,02 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Exemplo 43 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-14-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de N-(4-bromobenzil)morfolina de uma forma semelhante ao
Exemplo 9 (e), excepto por o composto ter sido isolado por neutralização da fase aquosa básica, seguida por filtração, lavagem com água e secagem do precipitado resultante para originar um sólido creme (97 mg). MS (ES) 361 (M+H)\ 84 RMN de XH (DMS0-D6) 2,32 (t, 4H) 3,40 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,90 (bs, 2H), 7,25 (m, 3H) , 7,45 (d, 2H), 7,62 (bs, 1H), 7,65 (S, 1H) , 10,97 (s, 1H) . b) N-f4-Bromobenzil)morfolina
Foram agitados bromento de 4-Bromobenzilo (2,0 g) e morfolina (1,39 mL) em dimetilformamida (25 mL) durante 18 h. A mistura foi repartida entre éter dietílico (50 mL) e água (80 mL) . A fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter (50 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (80 mL), secos (sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de acetato de etilo/íso-hexano; 0/100 a 50/50, para originar o produto como um sólido cristalino branco (1,44 g) . MS (ES) 256/258 (M+H)\ RMN de XH (DMSO-D6) 2,30 (t, 4H), 3,40 (s, 2H) , 3,55 (t, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
Exemplo 44 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil) ] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(N-moifolino)-5-brornopirimidina pelo método do Exemplo 9(e). MS (ES) 349 (M+H)+. 85 RMN de XH (DMS0-D6) 3,7 (m, 8H), 6,95 (br, 2H), 7,3 (br, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (br, 1H), 8,5 (s, 2H), 10,94 (brs, 1H). b) 2-(N-Morfolino)-5-bromopirimidina
Foi aquecida uma solução de 2-cloro-5-bromopirimidina (1,0 g) e morfolina (1,12 mL) em dimetoxiacetamida (8 mL) e foi misturada a 150 °C durante 6 h. Após arrefecimento, a mistura de reacção foi adicionada a água e o sólido removido por filtração e lavado com água. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução salina e a fase solvente foi seca (sulfato de magnésio). Foi obtido um sólido na evaporação (1,2 g). MS (ES) 244/246 (M+H)+.
Exemplo 45 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil)] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(N-piperidinil)-5-bromopirimidina pelo método do Exemplo 9 (e) . MS (ES) 347 (M+H)+. 86 RMN de XH (DMS0-D6) 1,5 (m, 4H), 1,6 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H), 7,3 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,6 (m, 3H) , 8,45 (s, 2H) , 10,95 (brs, 1H). b) 2-(N-Piperidinil)-5-bromopirimidina
Preparada a partir de 2-cloro-5-bromopirimidina e piperidina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 242/244 (M+H)+.
Exemplo 46 2- [ (Aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil) ] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(N-pirrolidinil)-5-bromopirimidina pelo método do Exemplo 9 (e). MS (ES) 333 (M+H)+. RMN de :Η (DMSO-D6) 1,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H) , 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,45 (s, 2H), 10,94 (brs, 1H) . 87 b) 2-(N-Pirrolidinil)-5-bromogyrimidina
Preparada a partir de 2-cloro-5-bromopirimidina e pirrolidina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 228/230 (M+H)+.
Exemplo 47 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{4—(t-butiloxicarbonil) piperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 5-bromo-2-[4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-l-il]pirimidina pelo método do Exemplo 9 (e). MS (ES) 448 (MH) +. RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 1,41 (s, 9H), 3,40 (t, 4H) , 3,73 (t, 4H), 6,93 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,54 (s, lH), 7,59 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 10, 95 (s, 1H) . b) 5-Bromo-2-[4-(t-butiloxicarbonil)piperazin-l-il] pirimidina
Preparada a partir de 1-t-butoxicarbonilpiperazina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 343,345 (MH)+. 88 RMN de XH (DMS0-D6) 300 MHz δ 1,40 (s, 9H), 3,37 (m, 4H) , 3,67 (m, 4H), 8,45 (5, 2H).
Exemplo 48 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(-5-[2-{4H-piperazin-l-il} ] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida
Foi tratada uma mistura de 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2—{4—(t-butiloxicarbonil)piperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida (120 mg), trietilsilano (1 mL) e diclorometano (2 mL) com ácido trifluoroacético (2 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após evaporação até à secura, a trituração do óleo resultante com éter originou um sólido. Este foi dissolvido em água, filtrado e o pH ajustado para 7, para originar o produto (56 mg) como um sólido amarelo. MS (ES) 348 (MH) +. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,72 (t, 4H) , 3,66 (t, 4H), 6,92 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 10,94 (s, 1H) . 89
Exemplo 49 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{4-metilpiperazin-l-il}] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-[4-metilpiperazin-l-il]pirimidina pelo método do Exemplo 10 (a) . MS (ES) 362 (MH)+. RMN de (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H) , 3,72 (t, 4H), 6,92 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) , 8,48 (s, 2H) , 10, 95 (s, 1H) . b) 5-Bromo-2-[4-metilpiperazin-l-il]pirimidina
Preparada a partir de 1-metilpiperazina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 257,259 (MH)+. RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,18 (3H, s), 2,32 (4H, t), 3,67 (4H, t), 8,42 (2H, s) . 90
Exemplo 50 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(3-dimetilaminopirrolidin -1-il)]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-[3-dimetilaminopirrolidin-l-il]pirimidina pelo método do Exemplo 10 (a). MS ( ES) 376 (MH) + RMN de 1 Ή (DMSO- -D6) 300 MHz δ 2,15 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,67 (6H, - s) , 3,47 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3 ,76 (2H, m), 3,94 (1H, m), 6,93 (2H, s) >, 7 ,29 (1H, s) , 7,56 (1H, s), 7, 62 (1H, s) , 8,51 (2H, s), 10,95 ( 1H, s) . b) 5-Bromo-2-[3-dimetilaminopirrolidin-l-il]pirimidina
Preparada a partir de 3-dimetilaminopirrolidina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 271,273 (MH)+. RMN de (DMSO-D6) 300 MHz δ 1,77 (1H, m) , 2,10 (1H, m) , 2,16 (6H, s), 2,74 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,36 (1H, m) 3,62 (1H, m), 3, 70 (1H, m), 8,40 (2H, s) . 91
Exemplo 51 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{2(S)— aminocarbonilpirrolidin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2—{2—(S)aminocarbonilpirrolidin-l-iljpirimidina pelo método do Exemplo 10 (a). MS (ES) 376 (MH)+ . RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 1,93 (3H, m), 2,21 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,37 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7, 32 (1H, s) , 7,52 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,45 (2H, s), 10,94 (1H, s). b) 5-Bromo-2-{2-(S)aminocarbonilpirrolidin-l-iljpirimidina
Preparada a partir de L-prolina amida pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 271,273 (MH)\ RMN de :Η (DMSO-D6) 300 MHz δ 1,91 (3H, m), 2,18 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,59 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,41 (2H, s). 92
Exemplo 52 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{4-acetilpiperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-{4-acetilpiperazin-l-iljpirimidina pelo método do
Exemplo 9 (e). MS (ES) 390 (MH)+. RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,03 (3 H, s), 3,51 (4H, t), 3,75 (4H, m) , 6,92 (2 H, s), OD C\] Γ" (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,51 ( |2H, s), 10 ,95 (1H, S) b) 5-Bromo-2-{4-acetilpiperazin-l-il}pirimidina
Preparada a partir de 1-acetilpiperazina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 285,287 (MH)+. RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 2,02 (3H, s), 3,50 (4H, dd) , 3,69 (4H, m), 8,46 (2H, s) . 93
Exemplo 53 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—(5—{2—[4,4-difluoropiperidin-l-il] }pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-[4, 4-difluoropiperidin-l-il]pirimidina pelo método do
Exemplo 9 (e). MS (ES) 383 (MH)+. RMN de (DMS0-D6) 300 MHz δ 1,97 (4H, m) , 3,85 (4H, t), 7,22 (1H, s), 8,41 (2 H, s) . b) 5-Bromo-2-[4, 4-difluoropiperidin-l-il]pirimidina
Preparada a partir de 4,4-difluoropiperidina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 278, 280 (MH) + . RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz δ 1,97 (4H, m) , 3,84 (4H, t), 8,47 (2H, s) . 94
Exemplo 54 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluoropirrolidin-1 -il]}pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-[3,3-difluoropirrolidin-l-il]pirimidina pelo método do
Exemplo 9 (e). MS(ES) 369 (MH)+. RMN de (DMS0-D6) 300 MHz δ 2,56 (2H, m) , 3,74 (2H, t), 3,91 (2 H, t), 6,94 (2 H, s), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,53 (2H, s), 10,95 (1H, s). b) 5-Bromo-2-[3,3-difluoropirrolidin-l-il]pirimidina
Preparada a partir de 3,3-difluoropirrolidina pelo método do Exemplo 44 (b). MS (ES) 264,266 (MH)+. RMN 11H (DMSO-D6) δ 2,52 (2H, m) , 3,68 (2H, t), 3,85 (2H, t), 8,50 (2H, s) . 95
Exemplo 55 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {2—(õ-N-morfolinometil)tienil}- 3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-(5-bromotien-2-ilmetil)morfolina, de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por ter sido realizada uma purificação adicional, utilizando cromatografia em coluna, eluindo com metanol em misturas de diclorometano. MS (ES) 365 (M-H)”. RMN de XH (DMS0-D6) 2,45 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (bs, 2H), 7,45 (s, 1H) , 7,7 (bs, 1H), 11, 0 (s, 1H) . b) 4-(5-Bromotien-2-ilmetil)morfolina
Foi adicionada morfolina (0,96 g), em porções, a uma solução de 2-bromotiofeno carboxaldeído (1,195 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,18 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 3 h. A mistura foi adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram evaporados até à secura. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo em misturas de hexano para originar um óleo amarelo (2,414 g) . 96 MS (ES) 263 (M+H)\ RMN de XH (DMS0-D6) 2,4 (t, 4H) 3,6 (t, 4H) 3,65 (s, 2H) , 6,8 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Exemplo 56 2-[ (Aminocarbonil)amino]-5-{2-benziloxifenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de éter 2-bromofenilbenzílico de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 366 (Μ-ΗΓ. RMN de 1H (DMSO-D6) 5,3 (s, 2H) , 6,85 (bs, 2H) , 7,35 - 7,2 (m, 6H), 7,7 - 7,4 (m, 5H) , 7,75 (s, 1H) , 11,0 (s, 1H) . b) Éter 2-bromofenilbenzílico
Foi suspenso carbonato de potássio (9,12 g) em dimetilformamida (25 mL) e foi adicionado 2-bromofenol (3,46 g) em porções. Foi adicionado brometo de benzilo (3,76 g) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada a água (250 mL) e extraída três vezes com éter dietílico. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de hidróxido de sódio 2 M (100 mL) antes de secagem sobre sulfato de sódio. Após filtração, a evaporação originou (5,13 g) como um óleo incolor. 97 MS (ES) 262 (M-H)”. 7,2 (dd, 1H), 2H), 7,6 (dd, RMN de XH (DMS0-D6) 5,2 (s, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (m, 1H) .
Exemplo 57 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(4-fluorofenilmetoxi)bromobenzeno de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 384 (M-H)-. RMN de XH (DMSO-D6) 5, 25 (s, 2H), 6,85 (bs, 2H), 7,05 (t 1H), 7,25-7,2 (m, 4H) , 7,7 (bs, 1H) , 7, 75-7,6 (m, 4H), 7,8 (s 1H), 10, 9 (s, 1H) . b) 2-(4-Fluorofenilmetoxi)bromobenzeno
Preparado a partir de brometo de 4-fluorobenzil de uma forma semelhante ao Exemplo 56 (b). MS (ES) 280 (M-H)-. RMN de XH (DMSO-D6) 5, 15 (s, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,23 2H), 7,25 (m, 1H) , 7,35 ( td, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,6 (dd, 1H) . 98
Exemplo 58 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-fluorofenil]etoxi) fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-(2-[4-fluorofenil]etoxi)bromobenzeno de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 398 (M-H)”. RMN de XH (DMSO-D6) 3,3 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H), 7,7 (m 2H) , 7, 75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) . b) 2-(2-[4-Fluorofenil]etoxi)bromobenzeno
Foi misturado 2-Bromofenol (3,46 g) com tetra-hidrofurano (60 mL) e foi adicionada trifenilfosfina (6,3 g) juntamente com álcool 4-fluorofenotílico (4,2 g) . A mistura foi arrefecida num banho de gelo antes da adição, gota a gota, de diisopropilazodicarboxilato (4,85 g) . Foi permitido o aquecimento da mistura até à temperatura ambiente ao longo de 18 h. A mistura foi evaporada e foi adicionado éter dietílico (100 mL) . Agitação foi mantida durante 3 h, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano para originar um óleo amarelo (4,47 g). MS (ES) 294 (M-H)~. 99 RMN de XH (DMS0-D6) 3,05 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (td, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
Exemplo 59 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {2 —(2-[4-clorofenil]etoxi) fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-[4-clorofenil]etoxi)bromobenzeno de um modo semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 414 (M-H)~~. RMN de (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 4,25 (t, 2H) , 6,85 (bs, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H) , 7,2 (m, 4H) , 7,5 (d, 2H) , 7,65 (m, 2H), 7,75 (S, 1H), 11,0 (s, 1H) . b) 2-(2-[4-Clorofenil]etoxi)bromobenzeno
Preparado a partir de álcool 4-clorofenetílico de uma forma semelhante ao Exemplo 58 (b). MS (ES) 310 (M-H)”. RMN de XH (DMSO-D6) 3,05 (t, 2H) , 4,3 (t, 2H) , 6,85 (td, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H) . 100
Exemplo 60 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-feniletoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-feniletoxi)bromobenzeno de uma forma semelhante ao exemplo 9 (e). MS (ES) 380 (M-H)”. RMN de XH (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,8 (sb, 2H) 7,0 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 - 7,25 (m, 5H) 7,7 (m, 2H), 7,75 (S, 1H), 11 ,0 (s, 1H). b) 2-(2-Feniletoxi)bromobenzeno
Preparado a partir de álcool fenetílico de uma forma semelhante ao Exemplo 58 (b). MS (ES) 276 (M-H)”. RMN de 1H (DMSO-D6) 3,1 (t, 7,15 (dd, 1H), 7,5 - 7,2 (m, 6H) 2H), 4,2 (t, 2H), 7,55 (dd, 1H). 6,9 (td, 1H), 101
Exemplo 61 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-(4-clorofenilmetoxi)bromobenzeno de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 400 (M-H)”. RMN de (DMSO-D6) 5,25 (s, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H) . b) 2- (4-Clorofenilmetoxi)bromobenzeno
Preparado a partir de brometo de 4-clorobenzilo de uma forma semelhante ao Exemplo 56 (b). 1H), MS (ES) 296 (M-H) • RMN de XH (DMSO- D6) 5,2 (s 7,5 (m, 4H) , 7,6 (dd, 1H). 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,35 (td, 102
Exemplo 62 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[2-(N-morofolinil) ] etiltio)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-[2-(2-bromofeniltio)etil]morfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 407 (M+H)+. 2,5 (parcialmente 4H), 6,9 (bs, 2H), (bs, 1H), 11,0 (s, RMN de (DMSO-D6) 1,8 (m, 4H), obscurecido por DMSO), 3,0 (t, 2H), 3,45 (m, 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 1H) . b) 4-[2-(2-Bromofeniltio)etil]morofolina
Foram misturados carbonato de potássio (10,95 g) e
cloridrato de 2-cloroetilmorfolina (5,9 g) com dimetilformamida (50 mL) e foi adicionado 2-bromotiofenol antes da mistura ser aquecida a 100 °C durante 3 dias. Foi permitido o arrefecimento da mistura antes de ser adicionada água (500 mL) . O produto foi extraído com éter dietílico (3 x). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e filtrados antes da evaporação. O produto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano para originar um óleo vermelho/castanho (6,024 g). MS (ES) 303 (M+H)\ 103 RMN de XH (DMS0-D6) 2,5 (m, 4H) , 2,7 (t2H), 3,05 (t, 2H) , 3,75 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 7,25-7,2 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H) .
Exemplo 63 2- [ (Aminocarbonil) amino] -5-{2- [2- (N-pirrolidinil) ] etiltio) fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromofeniltio)etil]pirolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 391 (M+H)\ RMN de (DMSO-D6) 1,6 (m, 4H) , 2,4 (m, 4H) , 2,6 (t, 2H) , 3,0 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 4H), 7,6 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H) . b) 1-[2-(2-Bromofeniltio)etil]pirrolidina
Preparada utilizando cloridrato de 2-cloroetilpirrolidina (5,36 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 62 (b). MS (ES) 287 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 1,6 (m, 4H), 2,5 (parcialmente obscurecido por DMSO), 2,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H) . 104
Exemplo 64 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-piperidinil)]etiltio) fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromofeniltio)etil]piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 403 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 4H) , 2,3 (m, 4H) 2,5 (parcialmente obscurecido por DMSO), 3,0 (t, 2H) , 7,0 (bs 2H) , 11, 0 7,1 (bs, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H) , 7,5 (s, 1H) . (s, 1H), 7,7 (bs, 1H) b) 1-[2-(2-Bromofeniltio)etil]piperidina
Preparada utilizando cloridrato de 2-cloroetilpiperidina (5,36 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 62 (b). MS (ES) 287 (M+H)+. RMN de :H (DMSO-D6) 1,4 (m, 2H), 1,5 (m, 4H) , 2,4 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H) . 105
Exemplo 65 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil] -3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 1-(4-iodofenil)pirrolidina de uma forma semelhante ao
Exemplo 10 (a). MS (ES) 330 (M)+. RMN de (DMSO-D6, 300 MHz) 1, 90 - 1, 98 (m, 4H) , 3,18 - 3,25 (m, 4H) , 6,55 (d, 2H), 6,83 <bs, 2H), 7,20 (bs, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 10,89 (S, 1H). b) 1-(4-Iodofenil)pirrolidina
Foi lentamente adicionado iodo (6,09 g) a uma solução agitada de fenilpirrolidina (3,21 g) e bicarbonato de sódio (2,75 g) em água (30 mL) . A reacção foi agitada durante lhe depois foi deixada repousar, de um dia para o outro. O sólido foi isolado por filtração, dissolvido em etanol (50 mL) e descolorado com tiossulfato de sódio aquoso. O produto foi depois isolado por filtração e recristalizado a partir de etanol para originar o produto pretendido como um pó castanho/vermelho (1,17 g) . MS (EI) 273 (M+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,94 (t, 2H) , 3,18 (t, 2H), 6,36 (d, 2H), 7,38 (d, 2H). 106
Exemplo 66 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 1-(4-iodofenil)piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 345 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 300 MHz 1,50 - 1,65 (m, 6H), 3,15 - 3,25 (m, 4H) , 6,80 - 6,95 (m, 3H), 7,20 (bs, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (S, 1H), 7,65 (d, 2H), 10,91 (s, 1H). b) 1-(4-Iodofenil)piperidina
Preparada a partir de fenilpiperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 65 (b). MS (ES) 288 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz 1,45 - 1,65 (m, 6H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 6,75 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) . 107
Exemplo 6 7 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de N-(bromofenil)-lH-imidazole de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS ( ES) 328 (M+H) + . RMN de XH (DMSO-D6) 300 MHz 6,95 (bs, 1H), 7,10 (s, 1H) 7,30 1H) . (bs, 1H), 7,58 - 7, 82 (m, 8H), 8, 24 (s, 1 h), 11,00 (s
Exemplo 68 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-{(l-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-{(l-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxijpiridina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 390 (M+H)+ 388 (M-H)” . RMN de XH (DMSO-D6) 11,10 (s, 1H), . 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H) , 7, 60 (bs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H) , 6,90 (d, 1H), Oh co o -7,20 (bs, 2H), 4,25- -4,45 (m, 2H), 3,20-3 , 60 (m, 2H), 2,10- 2,60 (m, 6H) . 108 b) 5-Bromo-2{(l-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e 4-hidroximetil-l-metilpirrolidin-2-ona pelo método do Exemplo 10 (b). MS (ES) 285, 1 (M+H)+. RMN de (CDC13) 8,16 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,20-4,35 (m, 2H) , 3,52 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,59 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H).
Exemplo 69 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {4—[2-(2-metoxietoxi)-etoxi] -fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 4-bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-benzeno de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 380 (M+H) +. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 10, 93 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 d, . 2H) , 7,13 (bs, , 1H), 6,93 (d, 2H), 6 ,40 (bs, 2H), 4,08 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H), , 3,30 (s, 3H), 3,25 (s , 3H) 109 b) 4-Bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi] -benzeno
Preparada pelo método de M. Ouchi et al., J. Org. Chem., 52, 2420-7, 1987, a partir de 4-bromofenol e tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo. MS (ES) 276 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDC13) 7,35 (d, 2H), 67, 79 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,40 (s, 3H).
Examplo 70 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {4 —[2-(cilopropilmetoxi) etxilfenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-(2-[ciciopropilmetoxi]etoxi)-bromobenzeno, pelo método do Exemplo 22, excepto por o sólido bruto ter sido purificado por hplc preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de :H (DMSO-D6) 0,15 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H) , 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,9 (br, 2H), 6,95 (d, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 10, 95 (brs, 1H). 110 b) 4-(2-[Ciclopropilmetoxi]etoxi)-bromobenzeno
Preparado pelo método do Exemplo 10 (b), utilizando 2-(4-bromofenoxil)etanol e brometo de ciclopropilmetilo. RMN de 1H (DMSO-D6) 0,15 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H) , 3,75 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) .
Exemplo 71 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 2-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)-5-bromopiridina pelo método como no Exemplo 22, excepto por o sólido bruto ter sido purificado por hplc preparativa. MS (ES) 418 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 0,95 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (br, 2H), 7,25 (br, 1H), 7,6 (br, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H) , 10,95 (br, 1H) . b) 2-(2,2-Dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)-5-bromopiridina
Preparada pelo método do Exemplo 10 (b), utilizando 2,5-dibromopiridina e 2,2-dimetil-l-pirrolidinilpropanol. 111 MS (ES) 314 (M+H)\
Exemplo 72 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)-bromobenzeno pelo método do Exemplo 22. MS (ES) 396 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 1,85 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H) , 4,15 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (d, 1H) , 7,2 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, 2H) , 10,94 (brs, 1H). b) 3-Clor0-4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)bromobenzeno.
Preparado pelo método do Exemplo 42 (b), utilizando 2-cloro-4-bromofenol e brometo de tetra-hidrofurfurilo. RMN de :Η (DMSO-D6) 1,7-1,9 (m, 4H) , 3,7 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,6 (d, 1H) . 112
Exemplo 73 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {4—(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)-bromobenzeno pelo método do Exemplo 22, excepto por o sólido bruto ter sido purificado por hplc preparativa. MS (ES) 362 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMS0-D6) 1,65-2,0 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 10,92 (s, 1H). b) 4-(Tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)-bromobenzeno
Preparado pelo método do Exemplo 42 (b), utilizando 4-bromofenol e brometo de tetra-hidrofurfurilo. MS (ES) 255 (M-H)". RMN de (DMSO-D6) 1,6-1,95 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 6,9 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H). 113
Exemplo 74 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[(6-ciclopropilmetiltio)piridin —3 — i1]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-ciclopropilmetiltio-piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 10. MS (ES) 349 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 0,27 - 0,38 (m, 2H), 0, 49 - 0, 62 (m, 2H) , 1,04-1,21 (m, 1H), 3,12 (d, 2H) , 7,00 (bs, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,34 (bs, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7, 75 (dd, 1H), 7, 78 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 11,03 (s, 1H). b) 5-Bromo-2-ciclopropilmetiltio-piridina
Preparada a partir de 2,5-dibromopiridina e ciclopropilmetano tiol pelo método do Exemplo 10 (b). MS (EI) 244 (M) RMN de :Η (DMSO-D6) 0,25 - 0, 34 (m, 2H), 0,54 - 0, 62 (m, 2H), 1, 02 - 1, 22 (m, 1H), 3,09 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H) , 8, 45 (d, 1H) . 114
Exemplo 75 2-[(Aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2-metilbenzeno de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 394 (M+H)+. RMN de (DMSO -D6) 10,92 (s, 1H), 7,60 (bs , 1H), 7,52 (s, 1H) , 7,21-7,30, (m, 2 H) , 7,21 (bs, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (bs, 2H) , 4,10 (m, 2H), 3, 72 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3, 44 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). (b) 4-Bromo-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-2-metilbenzeno
Preparado pelo método do Exemplo 42 (b) a partir de 4-bromo-2-metilfenol e tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo. MS (EI) 288 (M+) . RMN de ΧΗ (CDC13) 7,10-7, 18 (m, (2H), 6,68 (d, 1H), O rt 2H), 3,87 (t, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,20 (S, 3H). 115
Exemplo 76 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-2-cloro-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]benzeno. De uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 414 (M+H)+. RMN de (DMSO- D6) 10,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (bs, 1H) , 7, 52 (d, 1H), 7 ,36, (m, 1H), 7,28 (bs, 1H) , 7,16 (d, 1H), 6,93 (bs, 2H), 4,18 (m, 2H), 3, 76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,23 (s, 3H). b) 4-Bromo-2-cloro-[2-(2-metoxietoxi)etoxilbenzeno
Preparada a partir de 4-bromo-2-clorofenol e tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo pelo método do Exemplo 42 (b). MS (EI) 310 (M+) . RMN de XH (CDC13) 7,49 (d, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,89 (t, 2H) , 3,73 (t, 2H) , 3,56 (t, 2H) , 3,39 (s, 3H). 116
Exemplo 77 2-[(Ammocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil) fenil]-3-tiofenocarboxamida a) Foram misturados 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-formilfenil]-3-tiofenocarboxamida (0,1 g) e boro-hidreto de tri-acetoxi de sódio (0,1 g) com tetra-hidrofurano (10 mL).
Foi adicionada N-metilpiperazina (0,04 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A separação foi realizada utilizando cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol/diclorometano. Isto originou o composto do titulo (0,07 g). MS (ES) 374 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (m, 4H) , 3,3 (m, 4H), 3,5 (s 2H) , 6,8 (bs, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (bs 1 H), 11,0 (s, 1H). (b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-formilfenil]-3-tiofenocarboxamida
Preparada a partir de ácido 2-formilfenil borónico de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 290 (M+H)+. 117 RMN de XH (DMS0-D6) 7,0 (bs, 2H) , 7,35 (bs, 1H) , 7,4 (s, \—1 7,5 (td, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (td, 1H), 7,8 (bs, 1H), 7,9 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H) , 11,1 (s, 1H) .
Exemplo 78 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-isopropilpiperazinilmetil) fenil]-3-tiofenocarboxamida O composto do título foi preparado a partir de N-isopropilpiperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 77 (a) . MS (ES) 401 (M+H)+. RMN de 1R (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 2,3 - 2,4 (m, 8H), 3,5 (s 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H) , 7,45 (m, 1H), 7,65 (bs 1 H), 11,0 (s, 1H).
Exemplo 79 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-t-butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofenocarboxamida O composto do título foi preparado a partir de N-t-butiloxicarbonilpiperazina de uma forma semelhante ao
Exemplo 77 (a). MS (ES) 460 (M+H)+. 118 RMN de XH (DMS0-D6) 1,4 (d, 9H) , 2,3 (m, 4H), 3,5 (s 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,65 (bs 1H), 11,0 (s, 1H).
Exemplo 80 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-(4-bromobenzil)pirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). LCMS (ES) 345 (M+H)\ RMN de (DMSO-D6) 1,70 (s, 4H), 2,53 (s, 4H+DMSO) , 3,62 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,25 (m, lH), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). b) 1-(4-Bromobenzil)pirrolidina
Preparada de uma forma semelhante ao Exemplo 43 (b), mas utilizando pirrolidina. MS (ES) 240/242 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,65 (m, 4H) , 2,38 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (m, 2H) . 119
Exemplo 81 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4, 4-difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 425 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 1,9 (m, 4H), 2,7 (m, 4H) , 2,9 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 4, 4-Difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)piperidina
Foram misturados tosilato de 2-(2-Bromofenoxi)etilo (1,86 g), 4,4-difluoropiperidina (0,73 g) e carbonato de potássio (0,97 g) com dimetilf ormamida (30 mL) e aquecidos a 60 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida e adicionada a água (300 mL) . A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x), foi seca e evaporada. A purificação foi realizada utilizando cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol/diclorometano, originando, 4-difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)piperidina (0,77 g). MS (ES) 321 (M+H)\ 120 RMN de XH (DMS0-D6) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,55 (dd, 1H) . c) Tosilato de 2-(2-bromofenoxi)etilo
Foi dissolvido 2-(2-bromofenoxi)etanol (17,4 g) em diclorometano (250 mL) e foi arrefecido até 0 °C. Foi adicionada trietilamina (9,7 g) juntamente com cloreto de tosilo (18,3 g). A mistura foi agitada durante 2 h, depois adicionada a água (500 mL). Os orgânicos foram lavados duas vezes com ácido clorídrico 2 N e secos. A separação foi realizada utilizando cromatografia em silica, eluindo com misturas de hexano/acetato de etilo. Isto originou tosilato de 2-(2-bromofenoxi)etilo (14,4g). RMN de ^ (DMSO-D6) 2,4 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (td, 1H) , 7,0 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H) . d) 2-(2-Bromofenoxi)etanol
Foram misturados carbonato de potássio (23,8 g) e 2-bromofenol (14,9 g) com dimetilformamida (150 mL) . Foi adicionado 2-bromoetanol (12,9 g) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida e adicionada a água (1500 mL) . O produto foi extraido em éter dietilico (3 x) e lavado duas vezes com solução de hidróxido de sódio diluida. A evaporação originou 2-(2-bromofenoxi)etanol (17,4 g). 121 RMN de XH (DMS0-D6) 3,75 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) .
Exemplo 82 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3,3-difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)pirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 411 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 2,2 (m, 2H), 2,9 (t, 2H) , 3,0 (m, 4H) , 4,2, (t, 2H) , 6,9 (bs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H) , 11,0 (s, 1H). b) 3,3-Difluoro-(2-(2-bromofenoxi)etil)pirrolidina
Preparada a partir de 3,3-difluoropirrolidina de uma forma semelhante ao exemplo 81 (a). MS (ES) 307 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 4,1, (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,6 (dd, 1H) . 122
Exemplo 83 3-[(Aminocarbonil)aminol-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-2-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-amino- 5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-2-carboxamida de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (b). MS (ES) 361 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 2,35 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,55 (brs, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H) . b) 3-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-oxoopropanonitrilo (i) Foi adicionada rapidamente morfolina (13,8 mL) a uma solução de 4-bromometilbenzoato de metilo (14,75 g) em dimetilf ormamida (50 mL), arrefecida a 5 °C. A mistura foi repartida entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSCM, evaporada e purificada por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (20:80) para originar 4-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo (14,13 g) como um óleo. (ii) Foi adicionado hidreto de sódio (0,94 g, dispersão a 60% em óleo) a uma solução de acetonitrilo (1,35 mL) em tetra-hidrofurano (80 mL), arrefecida a 5 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos, antes da adição de uma solução de 4-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo (5,53 g) em 123 tetra-hidrofurano (20 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 5 h. A mistura foi arrefecida, inactivada com cloreto de amónio saturado (20 mL) e extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgSOJ e evaporados para originar uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de acetato de etilo/íso-hexano a 20-100%, para originar 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-oxopropanonitrilo (0,97 g). MS (ES) 245 (M+H)+. RMN de 1 2H (CDC13) 2,45 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (d, 2H). c) cis/trans-2-Ciano-l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenil 4-metilbenzenossulfonato 124 1
Foi adicionado hidreto de sódio (190 mg, dispersão a 60% em óleo) a uma solução de 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-oxopropanonitrilo (0,96 g) em tetra-hidrofurano (12 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada uma solução de cloreto p-toluenossulfonilo (0,9 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reacção foi inactivada com água e extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos secos (MgSCg) e evaporados para originar uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/íso-hexano (50:50) para originar uma mistura cis/trans de 4-metilbenzenossulfonato de 2-ciano-l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenilo (0,94 g) como um óleo. MS (ES) 399 (M+H)+. d) cis/trans-2-({2-Ciano-l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] etenil}tio)acetamida
Foi adicionada tioacetamida (430 mg), preparada de novo, a uma solução da mistura cis/trans acima de 4-metil-benzenossulfonato de 2-ciano-l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etenilo (940 mg) em acetonitrilo (20 mL), seguida por trietilamina (0,75 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foram adicionadas quantidades adiconais de tioacetamida (660 mg) e trietilamina (1,5 mL) e a mistura resultante foi agitada durante mais 3 h. A mistura foi evaporada e a goma resultante foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de metanol/diclorometano a 1-8%, para originar uma mistura cis/trans de 2-({2-ciano-l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]eteniljtio)acetamida (712 mg) como uma goma. MS (ES) 318 (M+H)+. e) 3-Amino-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-2- carboxamida
Foi adicionado t-butóxido de potássio (250 mg) a uma suspensão de cis/trans-2-({2-ciano-l-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]eteniljtio)acetamida (705 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi vertida em solução salina a 50% e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para originar uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente 125 de metanol/diclorometano a 1-8%, para originar 3-amino-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-tiofeno-2-carboxamida (161 mg). MS (ES) 318 (M+H)\ RMN de XH (DMS0-D6) 2,35 (m, 4H) , 3,5 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) .
Exemplo 84 3-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-2-carboxamida a) 0 composto do titulo foi preparado a partir de 3-amino-5-[4-(cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-2-carboxamida de uma forma semelhante ao Exemplo 9(b). MS (ES) 389 (M+H)+. RMN de :Η (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 1,65 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 6,6 (brs, 2H) , 7,35 (d+s, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H). b) 3-Amino-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) fenil]tiofeno-2-carboxamida
Preparada de uma forma semelhante ao Exemplo 83 (b-e), utilizando cis 2,6-dimetilmorfolina. 126 MS (ES) 346 (M+H)\ RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,1 (d, 6H), 1,8 (t, 2H), 2,7 (d, 2H) s, 2H), 3,7 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,8 (s, 1H) 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
Exemplo 85 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de N-(4-bromobenzil)-cis-2,β-dimetilmorfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (a). MS (ES) 389 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,65 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 7,0 (brs, 2H), 7,3 (m, 3H) , 7,5 (d, 2H), 7,7 (brs, 1H), 11,0 (s, 1H). b) N-(4-Bromobenzil)-cis-2,6-dimetilmorfolina O composto foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 43 (b). MS (ES) 284, 286 (M+H)\ RMN de XH (CDCls) 1,15 (d, 6H) , 1,7 (t, 2H), 2,65 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 2H) . 127
Exemplo 86 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[(6-{4-morfolinolina}metil) piridin-3-il]tiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 5-bromo-2-[(4-morfolino)metil]piridina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 362 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 2,4 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 7,0 (brs, , 2H), 7,3 (brs, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,7 (brs, 1H), co r- (S, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8 , 65 (d, 1H), 11,0 (brs, 1H). b) 5-bromo-2-[(4-morfolino)metil]piridina
Foi adicionada morfolina (0,48 mL) a uma solução de 5-bromopiridina-2-carboxaldeído (0,88 g) em dicloroetano anidro (20 mL), seguida por ácido acético glacial (0,29 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,49 g) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi inactivada com bicarbonato de sódio saturado (20 mL) e foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca (MgSCh) e evaporada para originar uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/íso-hexano (1:1) para originar um óleo incolor (1, 035 g) . MS (ES) 257,259 (M+H)+. 128 RMN de XH (CDC13) 2,5 (m, 4H) , 3,6 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H).
Exemplo 87 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(4-bromobenzil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 387 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 6,95 (brs, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,3 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (brs + s, 2H), 10,95 (brs, 1H). b) 3-(4-Bromobenzil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Este composto foi preparado de uma forma semelhante ao exemplo 43(b), mas utilizando 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano. MS (ES) 282 (M+H)+. RMN de XH (CDCI3) 1,9 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H), 2,3 (d, 2H) , 2,5 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H). 129
Exemplo 88 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[3(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifeni]tiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-(5-bromo-2-isobutoxibenzil)morfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 9(e). MS (ES) 433 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (m, 4H,), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H) , 3,75 (d, 2H), 6,9 (brs, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (brs, 1H), 7,35 (dd, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,7 (brs, 1H), 10,9 (brs, 1H). b) 4-(5-Bromo-2-isobutoxibenzil)morfolina
Foram adicionados morfolina (0,96 mL) e ácido acético (0,57 mL) a uma solução de 5-bromo-2-isobutoxibenzaldeído (2,46 g) em 1,2-dicloroetano (40 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos antes da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,04 g) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. A reacção foi inactivada com bicarbonato de sódio saturado (30 mL) e agitada durante 30 minutos antes da extracção com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e evaporados para originar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (20:80) para originar 4-(5-bromo-2-isobutoxibenzil)morfolina (2,88 g) como um óleo. 130 MS (ES) 328 (M+H)\ RMN de ΧΗ (CDC13) 1,05 (d, 6H) , 2,1 (m, 1H), 2,5 (m, 4H) , 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 6H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). c) 5-Bromo-2-isobutoxibenzaldeído
Foi adicionado carbonato de potássio anidro (15,7 g) a uma solução de 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (7,63 g) em dimetilformamida (40 mL), seguido por l-bromo-2-metilpropano (6,2 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 18 h. A mistura foi repartida entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 2 N, seca (MgSCM e evaporada para originar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo/iso-hexano (10:90) para originar 5-bromo-2-isobutoxibenzaldeído (9,52 g) como um óleo. MS (ES) 256 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDCls) 1,1 (d, 6H) , 2,2 (m, 1H) , 3,85 (d, 2H) , 6,9 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,45 (brs, 1H).
Exemplo 89 2[(Aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida O composto do titulo foi preparado a partir de N-(3-bromobenzil)morfolina de uma forma semelhante ao 131
Exemplo 43, excepto por o produto ter sido adsorvido em sílica de fase reversa e ter sido eluído com água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético para originar um sólido creme (120 mg). MS (ES) 361 (M+H)\ RMN de (DMSO-D6) 2,37 (brs, 4H), 3,47 (s, 2H) , 3,59 (brs, 4H) , 6,99 (brs, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,34 (t+brs, 2H) , 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 11,02 (s, 1H) .
Exemplo 90 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}fenil)tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-bromobenzil)-2-(metoximetil)morfolina (0,7 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 43 para originar o produto como um sólido castanho claro (28 mg). MS (ES) 405 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,80 (t, 1H), 2, 04 (m, 1H), 2,64 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H), 3,20-3,40 ( m, 2H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3, 74 (d, 1H) , 6,92 (brs, 2H) , 7,26 (brs, 1H) , 7, 29 (d, 2H), 7, 47 (d,2H), 7,68 (brs, 1 H) , 7,70 (s,lH), 10,97 (s,lH). 132 4-(4-Bromobenzil)-2-(metoximetil)morfolina
Foram agitados 2-(metoximetil)morfolina (1 g), carbonato de potássio anidro (2,1 g), l-bromo-4-(bromometil)benzeno (1,91 g) e dimetilformamida (30 mL) à temperatura ambiente durante 48 h, foram evaporados e o residuo purificado por cromatografia em coluna, utilizando um gradiente de éter/iso-hexano; 0/100 a 100/0, MeOH/diclorometano 1/9 e finalmente amónia 2 M em metanol, para originar o produto como um sólido (0,7 g). MS (ES) 300 (M+H)\ RMN de 1H (CDC13) 1,89 (t, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,58 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,36 (d, 2H) .
Exemplo 91 2- [ (Aminocarbonil)amino]-5-[3—fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) Foi agitada 4-(4-bromo-2-fluorobenzil)morfolina (1,2 g) em tetra-hidrof urano (25 mL) sob árgon e a mistura foi arrefecida a -70 °C. Foi adicionado n-butil-lítio (4,1 mL, solução 1,6 M em hexano), gota a gota, ao longo de 20 minutos e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos a -70 °C. Foi depois adicionado triisopropilborato (1,52 mL) numa porção e permitido 0 aquecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de 2 h, depois foi concentrada in vácuo. Foi adicionado 1,2-dimetoxietano (45 mL) ao residuo e a mistura foi purgada com uma corrente de árgon. Foi depois adicionada 133 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (0,385 g), seguida por hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e Pd(PPh3)4 (100 mg). A mistura foi agitada a 85 °C sob árgon durante 18 h. Após arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi repartido entre hidróxido de sódio aquoso 2 M (50 mL) e diclorometano (50 mL). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com diclorometano (50 mL) e o composto foi isolado por neutralização da fase aquosa básica, seguida por filtração, lavagem com água e secagem do precipitado resultante para originar o produto como um sólido castanho (370 mg). MS (ES) 379 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,38 (t, 4H) 3,50 (S, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,95 (brs, 2H) , 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 2H) , 7,39 (t, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 10,98 (brs, 1H). b) 4-(4-Bromo-2-fluorobenzil)morfolina
Foram agitados brometo de 4-bromo-2-fluorobenzilo (3,0 g) e morfolina (2,15 mL) em dimetilformamida (30 mL) à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi repartida entre éter dietílico (80 mL) e água (80 mL) . A fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter dietílico (80 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de acetato de etilo/iso-hexano 0-30%, para originar o produto como um óleo incolor (2,92 g). MS (ES) 274 (M+H)\ 134 RMN de XH (DMS0-D6) 2,35 (t, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 7,38 (q, 2H), 7,49 (d, 1H).
Exemplo 92 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-limetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-bromo-2-clorobenzil)morfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 91 (a) para originar um sólido castanho (270 mg). MS (ES) 395 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,40 (m, 4H) 3,51 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 6,97 (brs, 2H), 7,30 (brs, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,97 (s, 1H) . b) 4-(4-Bromo-2-clorobenzil)morfolina O composto do título foi preparado a partir de 4-bromo-l-(bromometil)-2-clorobenzeno de uma forma semelhante ao Exemplo 91 (b), excepto por o resíduo ter sido purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de acetato de etilo/iso-hexano 0-20%, para originar o produto como um óleo incolor (1,20 g). MS (ES) 290 (M+H)\ 135 RMN de XH (DMS0-D6) 2,40 (t, 4H) , 3,50 (s, 2H), 3,57 (t, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (s, 1H). c) 4-Bromo-l-(bromometil)-2-clorobenzeno
Foram agitados 4-bromo-2-clorotolueno (7,02 g) e N-bromossuccinimida (6,07 g) em clorobenzeno (50 mL), sob luz ultravioleta a 100 °C durante 18 h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia liquida de pressão média, eluindo com iso-hexano, para originar um óleo incolor (2,65 g) . MS (EI) 282 M+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 4,70 (s, 2H), 7,58 (s, 2H) , 7,78 (s, 1H) .
Exemplo 93 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {4—[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}tiofeno-3-carboxamida a) Foi agitada 4,4-difluoro-1-(4-bromobenzil)piperidina (0,81 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) sob árgon e a mistura foi arrefecida a -65 °C. Foi adicionado n-butil-lítio (2,66 mL, solução 1,6 M em hexano), gota a gota, ao longo de 20 minutos e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos a -65 °C. Foi depois adicionado triisopropilborato (1,31 mL) numa porção e foi permitido o aquecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de 2 h., depois foi concentrada in vacuo. Foi 136 adicionado 1,2-dimetoxietano (25 mL) ao resíduo e a mistura foi purgada com uma corrente de árgon. Foi depois adicionada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (0,250 g) seguida por hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e Pd(PPh3)4 (100 mg). A mistura foi agitada a 80 °C sob árgon durante 18 h. Após arrefecimento, o solvente foi removido ín vacuo e o resíduo foi repartido entre hidróxido de sódio aquoso 2 M (15 mL) e diclorometano (15 mL) . O sólido remanescente não dissolvido na interfase, foi recolhido por filtração, lavado com água e diclorometano e seco para originar o produto como um sólido cinzento (0,243 g). LCMS (ES) 395 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,90 (m, 4H), 2,50 (m, obscurecido), 3,50 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). b) 4,4-Difluoro-1-(4-bromobenzil)piperidina
Foram agitados brometo de 4-bromobenzilo (1,55 g) e 4,4-difluoropiperidina (1,50 g) em dimetilformamida (30 mL) durante 18 h. A mistura foi repartida entre éter dietílico (40 mL) e água (40 mL). A fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter (40 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), secas (MgS04) e concentradas in vacuo para originar o produto como um sólido cristalino branco (1,57 g). RMN de XH (DMSO-D6) 1,90 (m, 4H), 2,45 (m, 4H obscurecido), 3,48 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H) . 137
Exemplo 94 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(1-{piperidin-l-il}etil) fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-[1-(4-bromofenil)etil]piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 93 excepto por o composto ter sido isolado por neutralização da fase aquosa básica com HC1 6 M aquoso, sequida por filtração, lavaqem com áqua e secagem do precipitado resultante para originar um sólido castanho claro (307 mg). MS (ES) 373 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,35 (m, 5H) , 1,50 (m, 4H), 2,45 (m, obscurecido), 3,55 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 10,90 (s, 1H). b) 1-[1-(4-Bromofenil)etil]piperidina
Foram agitados 4-bromoacetofenona (1,95 g), piperidina (0,97 mL) e isopropóxido de titânio (IV) (3,64 mL) sob árgon à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado etanol (10 mL), seguido por cianoboro-hidreto de sódio (0,41 g) e a mistura foi agitada durante 18 h. Foi depois adicionada água (2 mL) e a mistura foi agitada durante 20 minutos. O precipitado inorgânico resultante foi filtrado, lavado com etanol (20 mL) e a fase orgânica combinada foi concentrada in vacuo, redissolvida em tolueno e purificada por cromoatografia Bondelute®, eluindo com acetato de etilo/íso-hexano 0-20%, para originar o produto como um óleo amarelo pálido (1,07 g). 138 MS (ES) 268 (M+H)\ RMN de XH (DMS0-D6) 1,21 (d, 3H), 1,30 4H), 2,22 (m, 4H), 3,40 (q, 1H) , 7,20 (d, 2H) , (m, 2H), 1,42 7,45 (d, 2H). (m,
Exemplo 95 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {4—[(IR)-l-morfolin-4-iletil]fenil}tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-[(IR)-1-(4-bromofenil)etil]morfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 93 (a), excepto por o composto ter sido isolado por neutralização da fase aquosa básica com HC1 6 M aquoso, seguida por filtração, lavagem com água e secagem do precipitado resultante para originar um sólido castanho pálido (278 mg). MS (ES) 375 (M+H)\ RMN de :Η (DMSO-D6) 1,22 (d, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 4H) , 6,90 (brs, 2H), 7,25 (m, 3H) , 7,42 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,97 (s, 1H). b) (IR)-4-[1-(4-Bromofenil)etil]morfolina
Foram agitados (R)-( + )-1-(4-bromofenil)etilamina (0,98 g), éter 2,2'-dibromodietílico (1,36 g) e diisopropiletilamina (2,5 mL) em dimetilformamida (20 mL) sob árgon a 100 °C durante 18 h. Foi permitido o arrefecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente, depois foi repartida entre éter dietilico 139 (50 mL) e água (50 mL) . A fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter dietílico (50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), secas (MgSCu), concentradas in vacuo, redissolvidas em tolueno e purificadas por cromatografia Bondelute®, eluindo com acetato de etilo/isso-hexano 0-50%, para originar o produto como um óleo amarelo (0,86 g). LCMS (ES) 270 (M+H)\ RMN de (DMSO-D6) 1,21 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
Exemplo 96 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4 —{[4-(2-metoxietil)piperazin-l-il]metil}fenil)tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-(4-bromobenzil)-4-(2-metoxietil)piperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 93, excepto por o composto ter sido isolado por neutralização da fase aquosa básica com HC1 6 M aquoso, seguido por filtração, lavagem com água e secagem do precipitado resultante para originar um sólido castanho claro (271 mg). MS (ES) 418 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 2,25 - 2,50 (m, obscurecido), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H) , 6,90 (brs, 2H) , 7,22 (m, 3H) , 7,42 (d, 2H) , 7,60 (brs, 1H), 7,63 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). 140 b) 1-(4-Bromobenzil)-4-(2-metoxitil)piperazina
Foram agitados brometo de 4-bromobenzilo (2,0 g) e 1-(2-metoxietil)piperazina (2,31 g) em dimetilformamida (30 mL) durante 18 h. A mistura foi repartida entre éter dietilico (30 mL) e água (30 mL). A fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter (30 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), secos (MgS04), concentrados in vacuo e purificados por cromatografia Bondelute®, eluindo com acetato de etilo/ísso-hexano 0-100% seguido por metanol/acetato de etilo 10-50%, para originar o produto como um óleo amarelo (1,61 g) . RMN de 1H (DMSO-D6) 2,22-2,45 (m, 10H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
Exemplo 97 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-l-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-(4-bromobenzil)piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 93 excepto por o composto ter sido isolado por neutralização da fase aquosa básica com HC1 6 M aquoso, seguido por filtração, lavagem com água e secagem do precipitado resultante para originar um sólido castanho pálido (182 mg). LCMS (ES) 359 (M+H)\ 141 RMN de XH (DMS0-D6) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 3,50 (brs, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,28 (m, 3H) , 7,45 (m, 2H) , 7,65 (m, 2H), 10,98 (brs, 1H). b) 1-(4-Bromobenzil)piperldina
Este composto foi preparado a partir de piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 96 (b), originando o composto como um óleo limpido (1,22 g) . MS (ES) 254 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (m, 2H).
Exemplo 98 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-[(15,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]hept-5-ilmetil]fenil}tiofeno-3-carboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de (IS,4S)-5-(4-bromobenzil)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano de uma forma semelhante ao Exemplo 93 (a), como um sólido castanho pálido (180 mg). LCMS (ES) 373 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 142 3,90 (d, 1H), 4,32 (s, 1H) , 6,90 (brs, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,30 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 10,96 (brs, 1H). b) (15,45)-5-(4-Bromobenzil)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1] heptano Foram agitados cloridrato de (IS,4S)-(+)-2-aza-5-oxabiciclo[2,2,1]heptano (1,26 g), brometo de 4-bromobenzilo (2,32 g) e trietilamina (3,88 mL) em dimetilformamida (30 mL) durante 18 h. A mistura foi repartida entre éter dietílico (60 mL) e água (60 mL) e a fase orgânica foi lavada adicionalmente com água (60 mL), seca (MgSCU), concentrada in vacuo e purificada por cromatografia Bondelute®, eluindo com acetato de etilo/íso-hexano 0-100%, para originar o produto como um óleo cor de laranja (1,91 g). MS (ES) 267 (M)+. RMN de ΧΗ (DMSO- D6) 1,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,18 (m, \—1 2,65 (m, 1H), 3 ,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3, 62 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 4 ,30 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H) .
Exemplo 99 5—{4—[(4-Acetilpiperazin-l-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofeno-3-carboxamida a) Foram adicionados bis-(pinacolato)diboro (1,23 g), acetato de potássio (1,19 g) e aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]paládio (11) (59 mg) a uma solução de l-acetil-4-(4-bromobenzil)piperazina (1,20 g) em dimetilacetamida (20 mL) purgando com árgon e a mistura foi 143 agitada a 80 °C durante 16 h, depois foi permitido o arrefecimento até à temperatura ambiente e foram adicionados 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (213 mg), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) e aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno] paládio (II) (59 mg) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 18 h. Após arrefecimento, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi repartido entre hidróxido de sódio aquoso 2 M (20 mL) e diclorometano (20 mL) . A fase aquosa foi depois extraída, adicionalmente com diclorometano (2 x 20 mL) e foi neutralizada com HC1 6 M aquoso. O precipitado resultante foi filtrado e purificado utilizando cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol/diclorometano. Isto originou o composto do título como um sólido castanho (17 mg). LCMS (ES) 402 (M+H)+. rmn de 1n (DMSO-D6) 1, 95 (s, 3H), 2,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H) , 3,45 (s, 2H), 6,90 (brs, 2H), 7,25 (m, 3H), 7, 42 (d, 2H), 7,62 (brs, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,97 (brs, 1H) . b) l-Acetil-4-(4-bromobenzil)piperazina
Este composto foi preparado a partir de 1-acetilpiperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 96 (b), originando o composto como um óleo amarelo (1,23 g). RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,95 (S, 3H) , 2,20 - 2,40 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50 (m, 2H). 144
Exemplo 100 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-(4-bromobenzil)-1,4-oxazepano de uma forma semelhante ao Exemplo 93, excepto por o composto ter sido isolado por neutralização da fase aquosa básica com HC1 6 M aquoso, sequida por filtração, lavagem com água e secagem do precipitado resultante para originar um sólido castanho escuro (341 mg). MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-D6) 1,80 (m, 2H), 2, 60 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 6,90 (brs, 2H), 7,25 (brs, 1H), 7,30 (d, 2H), 7, 45 (d, 2H) , 7,65 (m, 2H) , 10, „97 i [brs, 1H) . b) 4-(4-Bromobenzil)-1,4-oxazepano O composto foi preparado a partir de cloridrato de homomorfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 98 (b) para originar o produto como um óleo amarelo (4,51 g) . RMN de :Η (DMSO-D6) 1,75 (m, 2H) , 2,60 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,46 (d, 2H). 145
Exemplo 101 (IS)-2-((Aminocarbonil)amino)-5-(4-(l-{morfolin-4-il} etil)fenil) tiofeno-3-carboxamida. a) O composto foi preparado a partir de (IS)-4-(1-(4-bromofenil)etil)morfolina (1,6 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 10, excepto por o borato de triisopropilo ter sido adicionado após a solução de butil-litio no primeiro passo; o solvente do segundo passo ter sido dimetoxietano/água (10:1) e utilizado hidrogenocarbonato de sódio sólido e a purificação final ter sido por hplc preparativa para originar o produto como um sólido creme (530 mg). MS (ES) 373 (Μ-ΗΓ. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,27 (d, 3H) , 2,21-2,3 (m, 2H) , 2,33-2,44 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 5H) , 6,93 (brs, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H) , 10,97 (brs, 1H) . b) (IS)-4-(1-(4-Bromofenil)etil)morfolina
Foram aquecidos (IS)-(-)-1-(4-bromofenil)etilamina (2,4 g), éter 2,2'-dibromodietilico (3,25 g) e N,N-diisopropiletilamina (6 mL) a 100 °C em dimetilformamida (40 mL) durante 18 h, foi permitido o arrefecimento e foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi seca (MgSCh), foi evaporada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna, utilizando um gradiente acetato de etilo/íso-hexano 0-40%. O produto foi obtido como um óleo amarelo (1,91 g) . 146 MS (ES) 270 (M+H)\ RMN de (CDC13) 1,3 (d, 3H), 2,26- -2,38 (m, 2H), 2,4-2,51 m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,59-3,( 5 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,42 (d, 2H) .
Exemplo 102 2-((Aminocarbonil)amlno)-5-(4-(1-met11-1-{morfolin-4-il} etil)fenil)tiofeno-3-carboxamida a) O composto foi preparado a partir de 4-({1-(4-bromofenil)-l-metil}etil)morfolina (150 mg) de uma forma semelhante ao Exemplo 10(a), excepto por o borato de triisopropilo ter sido adicionado depois da solução de butil-litio no primeiro passo, o solvente do segundo passo ter sido dimetoxietano/água (10: 1) e utilizado hidrogenocarbonato de sódio sólido e a purificação final ter sido por hplc preparativa para originar o produto como um sólido creme (6 mg). MS (ES) 387 (Μ-ΗΓ. RMN de ltt (DMSO-D6) 1,35 (s, 6H), 2,35-2,43 (m, 4H), 3,51- 3,6 (m, 4H) , 6,95 (brs, 2H), 7,31 (brs, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,65-7,55 (m, 2H), 11,01 (s, 1H). 147 b) 4-({1-(4-Bromofenil)-l-metil}etil)morfolina 0 composto foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 101 (b), utilizando 1-(4-bromofenil)-1-metiletilamina para originar o produto como uma goma amarela (150 mg). MS (ES) 284 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDC13) 1,3 (s, 6H) , 2,36-2, 47 (m, 4H) , 3,57-3,69 (m, 4H), 7,32-7,42 (m, 4H). 1-(4-Bromofenil)-1-metiletilamina O composto do titulo foi preparado de acordo com J. Org. Chem., 1968, 33(12), 4515.
Exemplo 103 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(4-formilfenil)tiofeno-3-carboxamida
Foi agitada 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-bromo-3-tiofenocarboxamida (11,75 g) em 1,2-dimetoxietano (500 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e foi adicionado ácido 4-formilfenilborónico (10 g) . O frasco foi borbulhado com árgon e depois foi adicionado tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0) (5,1 g). A reacção foi 148 agitada a 90 °C durante 2 h, depois foi arrefecida e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (200 mL) e solução de hidróxido de sódio 2 N (100 mL) e agitada durante vinte minutos. O sólido resultante foi depois isolado por filtração e purificado por trituração com etanol (100 mL), originando o produto como um sólido verde pálido (5,75 g). MS (ES) 290 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 7,05 (S, 2H) , 7,40 (S, 1H) , 7,75 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 11,10 (s, 1H) . b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-l-il) metil)fenil)-tiofeno-3-carboxamida
Foi agitada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-formilfenil)-3-tiofenocarboxamida (100 mg) numa mistura de 1,2-dimetoxietano (10 mL) e N,N-dimetilacetamida (5 mL) : foi adicionada 1-metilpiperazina (0,16 g), seguida por ortoformato de trimetilo (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) . A reacção foi agitada a 80 °C durante 20 minutos e depois foi adicionado cianoboro-hidreto suportado em polímero (0,45 g) . A reacção foi agitada a 80 °C durante mais 2 h e depois foi adicionado isocianato suportado em polímero (0,5 g) . As resinas foram removidas por filtração e o filtrado foi depois passado através de uma coluna SCX de 5 g, lavando com metanol (25 mL) . O produto foi eluído utilizando amónia metanólica 1 M (45 mL) e esta solução foi depois evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano/metanol (9:1), para originar o produto como um sólido esbranquiçado (16 mg). 149 MS (ES) 374 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,15 (m, 3H), 2,30 (m, 8H) , 3,45 (s 2H), 6,90 (s, 10,95 (s, 1H). 2H), 7,30 (m, 3H) , 7,50 (d, 2H), 7, 65 (m, 2H)
Exemplo 104 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]-tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 103(b), mas a partir de 2-(etoxicarbonil)piperidina. (N° de Registo CAS 15862-72-3). MS ( ES) 431 (M+H) + . RMN de 1 H (DMSO-D6) 1, 20 (t, 3H), 1, 30-1, , 55, (m, 4H) , 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3, 40 (d, 1H), 3, 65 (d, 1H), 4,15 (q, 2H) , 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H) , 7, 65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 11,00 (s, 1H) . 150
Exemplo 105 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-dietilaminocarbonilpiperidin-l-il)metil)fenil]-tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 103(b), mas partindo de 3-([N,N-dietil]carboxamido) piperidina. MS (ES) 458 (M+H)\ RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 0,95 (t, 3H), 1,05 (t, 3H) , 1, 35 (m, 1H) , 1, 45 -1,65 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (t, 1H) , 2, 70 (m, 2H) , 2,80 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,45 (q. 2H), 6,90 (s , 2H) , 7,30 (m, 3H), 7, 45 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 11,00 (s, 1H) .
Exemplo 106 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida
Foi agitada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-formilfenil)-3-tiofenocarboxamida (100 mg) numa mistura de 1,2-dimetoxietano (10 mL) e Nf N-dimetilacetamida (5 mL) . Foi adicionado 3-pirrolidinol (0,15 g), seguido por ortoformato de trimetilo (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) . A reacção foi agitada a 80 °C durante 20 minutos e depois foi adicionado cianoboro-hidreto suportado por polímero (0,45 g) . A reacção foi agitada a 80 °C durante mais 2 h e depois foi adicionado benzaldeído suportado 151 por polímero (0,5 g). As resinas foram removidas por filtração e o filtrado foi depois passado através de uma coluna SCX de 5 g, lavando com metanol (25 mL) . O produto foi eluído utilizando amónia metanólica 1 M (45 mL) e esta solução foi depois evaporada até à secura sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica, eluindo com diclorometano/metanol (9:1), originou o produto como um sólido esbranquiçado (30 mg). MS (ES) 361 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H), 4,65 (m 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H) , 7, 70 (m, 2H) , 10, 95 (s, 1H) .
Exemplo 107 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin-l-il}metil)fenil]-tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 106, mas utilizando 4-(2-hidroxietil)piperazina (N° de Registo CAS 103-76-4). MS (ES) 404 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,25-2, 60 (m, 10H), 3,50 (m, 4H), 4,35 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 10,95 (s, 1H). 152
Exemplo 108 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolino] metilfenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando l-bromo-4-(4- morfolino)metilbenzeno e 2-[(aminocarbonil)amino]-5-bromo-4-metil-3-tiofenocarboxamida. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/diclorometano/metanol. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,25 (s, 3H) , 2,3 (s, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,8 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 10,05 (s, 1H). b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-4-metil-3-tiofenocarboxamida
Preparada de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (b), excepto por utilizado tetra-hidrofurano como solvente e o produto ter sido obtido por trituração com metanol. MS (ES) 198 (M-H)·, 200 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,8-8,3 (brs, 2H), 10,3 (s, 1H). 153 c) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-bromo-4-metil-3-tiofenocarboxamida
Preparada de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (c), excepto por o produto precipitado ter sido removido por filtração da reacção e ter sido triturado com metanol. MS (ES) 276,278 (M-H)', 278,280 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 2,1 (s, 3H) , 6,8 (s, 2H), 7,0-7,5 (brs, 2H), 10,15 (s, 1H) .
Exemplo 109 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-hidroxipiperidin-l-il) metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) 1-(4-Bromobenzil)piperidin-4-ol
Foi agitado brometo de 4-bromobenzilo (3 g) com 4-hidroxipiperidina (1,21 g) e carbonato de potássio (1,99 g) em dimetilacetamida (15 mL) a 50 °C durante 3 h. Depois foi permitido o arrefecimento da misturade reacção, vertida em água (80 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgS04), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano 0-3%, para originar o produto como um óleo viscoso, incolor (2,02 g) . MS (ES) 270 (M+H)+. 154 RMN de XH (CDC13) 1,50-1,67 (m, 2H) , 1,8-1,95 (m, 2H) , 2, 07-2,20 (m, 2H) , 2, 66-2,77 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,65-3,77 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,43 (d, 2H). b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-hidroxipiperidin-l-il) metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 1-(4-bromobenzil)piperidin-4-ol de uma forma semelhante ao Exemplo 38 (a), mas foi purificado por HPLC preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,30 -1,45 (m, 2H), 1, 60- -1, 75 (m, 2H), 1,94 -2,08 (m, 2H), 2,58- 2,70 (m, 2H), 3,30· -3,50 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 6,92 (brs, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,26 (brs, 1H), 7, 44 (d, 2H) , 7, 65 (brs, 1H), 7,66 (s, 1H), 10,97 (s, 1H) .
Exemplo 110 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-l-ilfenil)tiofeno- 3-carboxamida a) 1-(2-Bromonhenil)-4-(t-butiloxicarbonil)piperazina
Foi agitado 1,2-Dibromobenzeno (2,56 mL) em tolueno (100 mL) e a solução foi purgada com árgon. Foram adicionados 1-t-butiloxicarbonilpiperazina (4,74 g), t-butóxido de sódio (2,85 g), BINAP (95 mg) e acetato de paládio (50 mg). A mistura de reacção foi agitada a 80 °C sob árgon durante 16 h, depois 155 foi permitido o arrefecimento. 0 material insolúvel foi removido por filtração e lavado com tolueno. 0 solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna, eluindo com hexano, para originar o produto como um óleo amarelo pálido (1,85 g) . MS (ES) 341 (M+H)+. RMN de 1H (CDC13) 1,50 (s, 9H) , 2, 90-3,04 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 4H), 6,92 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H) , 7,21-7,29 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H) . b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5- [2-(4—t— butiloxicarbonilpiperazin-l-il)fenilltiofeno-3-carboxamida O composto do titulo foi preparado a partir de 1-(2-bromofenil)-4-(t-butiloxicarbonil)-piperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por no tratamento final a mistura de reacção ter sido evaporada e o resíduo ter sido retomado em diclorometano e hidróxido de sódio aquoso 2 Μ. A fase aquosa foi lavada com mais uma porção de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas in vacuo depois purificadas por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com metanol 5 a 10% em diclorometano. As fracções contendo produto foram evaporadas, 0 residuo foi triturado com éter e o produto sólido foi recolhido por filtração. MS (ES) 446 (M+H)+. 156 RMN de XH (DMS0-D6) 1,40 (s, 9H), 2, 72-2, 83 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 4H), 6,80 (brs, 2H) , 7, 07-7, 25 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (brs, 1H), 7,75 (S, 1H), 10,90 (s, 1H). c) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(piperazin-l-il)fenil] tiofeno-3-carboxamida
Foi agitada 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4 — t— butiloxicarbonilpiperazin-l-il)fenil]tiofeno-3-carboxamida (64 mg) em diclorometano (4 mL) . Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os materiais voláteis foram removidos in vácuo; o resíduo foi diluído com água (2 mL) e foi basifiçado com algumas gotas de amónia aquosa. O produto precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido gomoso obtido foi dissolvido em metanol, o solvente foi evaporado e o resíduo triturado com uma mistura de metanol e éter e depois filtrado para originar o produto como um sólido esbranquiçado (20 mg). MS (ES) 346 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6, 400 MHz) 2, 75-2, 85 (m, 4H) , 2,95-3,05 (m, 4H), 6,80 (brs, 2H) , 7, 08-7, 30 (m, 4H) , 7,55 (d, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,72 (s, 1H), 10,91 (S, 1H). 157
Exemplo 111 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-l- il)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) 1-(2-Bromofenil)-4-metilpiperazina 0 composto do título foi preparado a partir de dibromobenzeno e 1-metilpiperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 110 (a). MS (ES) 255 (M+H)\ RMN de *Η (CDC13) 2,35 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 4H), 6,90 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,55 (dd, 1H) . b) 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 1-(2-bromofenil)-4-metilpiperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por o produto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com 0 - 10% de amónia 2 M/metanol em diclorometano. As fracções contendo produto foram evaporadas, foram trituradas com éter e o produto foi recolhido por filtração. MS (ES) 360 (M+H)+. 158 RMN de (DMSO -D6) 2,20 (s, 3H), 2,45- -2, 58 (m, 4H), 3,30 (S, 4H), 6,81 (brs, 2H), 7,05-7,24 (m, 4H), 7, 53 (d, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,90 (s, 1H) .
Exemplo 112 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-1-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida a) 1-(2-Bromofenil)-[3-(N-t-butiloxicarbonil-N- metilamino)]pirrolidina O composto do título foi preparado a partir de dibromobenzeno e 3-(N-t-butiloxicarbonil-N- metilamino)pirrolidina como no Exemplo 110 (a). MS (ES) 355 (M+H)+. RMN de (CDC13) 1, 48 (s, 9H), 1, 90-2, 05 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2, 93 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 2H) , 3,40-3,50 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 4,80-4,95 (brm, 1H), 6,83 (td, 1H), 6,95 (dd, 1H) , 7,22 (td, 1H), 7,52 (dd, 1H). b) 2- [Aminocarbonil) amino] -5 -{2 - [3 - (N-t-butiloxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-l-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 1-(2-bromofenil)-[3-(N-t-butiloxicarbonil-N-metilamino)] pirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por no tratamento final a mistura de reacção ter sido evaporada 159 até à secura, ter sido retomada em diclorometano e hidróxido de sódio aquoso 2 M e as camadas terem sido separadas. A fase orgânica foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com um gradiente de 0 - 4% com amónia 2 M/metanol em diclorometano. As fracções contendo produto foram evaporadas e o produto foi triturado com éter e recolhido por filtração. MS (ES) 460 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6 ) 1,38 (s, 9H), 1,79 -2,09 (m, 2H), 2,70- 3, 18 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 4 , 65-4, 80 (brm, 1H), 6,85 (brs, 2H), 6, 95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7, 4 6 (S, 1H), 7,60 (brs, , 1H), 10,94 (s, 1H). c) 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[3-metilamino)pirrolidin-1—i1]fenil}tiofeno-3-carboxamida
Foi agitada 2-[aininocarbonil)amino]-5-{2-[3-(N-t- butiloxicarbonil-N-metilamino)pirrolidin-l-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida (18 7 mg) em diclorometano (2 mL) . Foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL), gota a gota, e a foi mantida a agitação à temperatura ambiente durante 10 h. Os materiais voláteis foram evaporados in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com um gradiente de amónia 2 M/metanol 0 - 10% em diclorometano. As fracções contendo produto foram evaporadas, foram trituradas com éter e o produto foi recolhido por filtração (88 mg) . MS (ES) 360 (M+H)+. 160 RMN de XH (DMS0-D6) 1, 55-1, 70 (m 1H), 1,95-2,10 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H), 2,74-3,10 (m, 4H), 3,95-4,10 (brm, 1H), 6,83 (brs, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (brs, 1H) , 10,93 (brs, 1H) .
Exemplo 113 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1—{2—[2-bromo-5-(ciclopentiloxi)fenoxi]-etilojpiperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 43, excepto por o resíduo ter sido extraído com acetato de etilo quente (2 x 100 mL), ter sido evaporado para originar uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com metanol/diclorometano/amónia 0,88 1/9/0,01. Cromatografia em coluna adicional eluindo com um gradiente utilizando água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético originou triturando com amónia o produto como um sólido castanho claro (20 mg). MS (ES) 473 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 1,34 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,57 (m, 2H) , 1,69 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2, 74 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77 (brs, 2H) , 7,15 (brs, 1H), 7,42, (d, 1H), 7,54 (s+brs, 2H), 10,86 (s, 1H). 161 b) 1—{2 —[2-Bromo-5-(ciclopentiloxi)fenoxiletiljpiperidina
Foram agitados 4-bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenol (1,5 g), bromociclopentano (0,59 mL) e carbonato de potássio anidro (1,04 g) e foram aquecidos a 80 °C em dimetilformamida durante 18 h. A mistura foi repartida entre acetato de etilo (100 mL) e água (70 mL) . O aquoso foi extraído adicionalmente com acetato de etilo (100 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com solução de hidróxido de sódio 2 N (50 mL), água (50 mL), solução salina (50 mL), secos (MgS04) e evaporados para originar o produto como um óleo (1,5 g). MS (ES) 368 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,38 (m, 2H) , 1,54 (m, 4H), 1, 68-1, 86 (m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,29 (d, 1H). c) 4-Bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenol
Foram aquecidos 4-metilbenzenossulfonato de 4-bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenilo (24,2 g), hidróxido de potássio (16,1 g), água (96 mL) e etanol (860 mL) num banho de vapor durante 2 h. O pH foi ajustado para 4 com ácido clorídrico concentrado, depois para pH 7 com bicarbonato de sódio sólido. Após evaporação até quase à secura, foi adicionada água (200 mL) e a mistura extraída com acetato de etilo (3 x 150 mL) A fase orgânica foi lavada com água, com solução salina, seca (MgS04) e evaporada para originar um óleo (16,4 g). MS (ES) 300 (M+H)+. 162 RMN de XH (CDC13) 1,47 (m, 2H) , 1,64 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,31 (m, 2H), 7,25 (d, 1H). d) 4-metilbenzenossulfonato de 4-bromo-3-(2-{piperidin-l-iljetoxl)fenilo
Foram agitados 4-metilbenzenossulfonato de 4-bromo-3- hidroxifenilo (17,6 g), carbonato de potássio (7,32 g), cloridrato de l-(2 cloroetil)piperidina (9,2 g) e acetona (300 mL) em refluxo durante 3 h, a mistura de reacção foi filtrada e foi evaporada para originar o produto como espuma castanha claro (24,2 g). MS (ES) 454 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDC13) 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2, 45 (t, 4H) , 2,71 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,51 (d, 1H) , 7,25 (d, 2H), 7, 32 (d, 1H), 7,64 (d, 2H) . A estrutura foi confirmada por experiências de n. O. e.
Exemplo 114 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)-4-pirrolidin-l-ilfenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromo-5-pirrolidin-l-ilfenoxi)etil]piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 113, excepto por o produto ter sido obtido por trituração com éter para originar um sólido castanho claro (20 mg). 163 MS (ES) 458 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-D6) 1,36 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2, 77 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 4, 12 (t, 2H), 6,16 (m, 2H), 6,73 (brs, 2H), 7,12 (brs, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (S, 1H), 7,50 (brs, 1H), 10,82 (S, 1H) . b) 1-[2-(2-Bromo-5-pirrolidin-l-ilfenoxi)etil]piperidina
Foram agitados 4-Bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)anilina (2,99 g), 1,4-dibromobutano (1,2 mL), diisopropiletilamina (4,18 mL) e tolueno (15 mL) e foram aquecidos a 110 °C durante 18 h. Quando arrefecido, foi adicionada água (20 mL) e a mistura extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com água, com solução salina, foi seca (MgS04) e evaporada para originar o produto como um óleo castanho cor de laranja (2,25 g). MS (ES) 353 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,37 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,17 (t, 4H) , 4,07 (t, 2H) , 5,97 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,19 (d, 1H). c) 4-Bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)anilina
Foram aquecidos N-[4-bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi) fenil]acetamida (17,48 g), ácido clorídrico a 35% (100 mL) e água (100 mL) a 95 °C durante 2 h, foram evaporados até quase à secura, foi adicionada água (100 mL) e o pH ajustado para 8 com 164 carbonato de sódio. Foi extraído com diclorometano (3 x 200 mL), a fase orgânica combinada foi lavada com água, com solução salina, seca (MgSCU) e evaporada para originar o produto como um sólido (13,64 g). MS (ES) 299 (M+H)+. RMN de (CDCls) 1,38 (m, 2H) , 1,53 (m, 4H) , 2,48 (m, 4H) , 2,75 (t, 2H), 3,60 (brs, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,10 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,16 (d, 1H) . d) N-[4-Bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]acetamida
Foram aquecidos N-(4-bromo-3-hidroxifenil)acetamida (19,4 g), carbonato de potássio anidro (25,6 g), cloridrato de 1— (2 cloroetil)piperidina (15,78 g) e acetona (400 mL) em refluxo durante 18 h, filtrados e evaporados até à secura para originar o produto como um sólido (17,48 g). MS (ES) 341 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- D6) 1,36 (q, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2 ,67 (t, 2H), 4,04 (t, 2H) , 7, 07 (d, 1H), 7, 43 (s+d, 2H), 10, 02 (s, 1H) . 165
Exemplo 115 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-l-il-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 1-[4-bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]piperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 114 (a) para originar o produto como um sólido (20 mg). MS (ES) 472 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,59 (m, 6H), 2,44 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,17 (m, 4H), 4,12 (t, 2H) , 6,53 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (brs, 2H), 7,12 (brs, 1H) , 7,36 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (brs, 1H), 10,84 (s, 1H). b) 1-[4-Bromo-3-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]piperidina O composto do título foi preparado como no Exemplo 114 (b), utilizando 1,5-dibromopentano, excepto por o óleo obtido ter sido purificado por cromatografia em coluna, eluindo com metanol/diclorometano 1:9, para originar o produto como um óleo (2,1 g) . MS (ES) 367 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDC13) 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,62 (m, 8H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (t, 2H) , 3,06 (m, 4H) , 4,14 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6, 43 (s, 1H), 7,24 (d, 1H). 166
Exemplo 116 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 4-[4-bromo-3-(2-{piperidin-l-il}etoxi)-benzil]morfolina (1,95 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 43 para originar um sólido castanho amarelado (60 mg). MS (ES) 488 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,36 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,33 (m, 4H) , 2,42 (m, 4H), 2,63 (t , 2H), 3,43 (s, 2H), 3, 56 (m, 4H) , 4, 06 (t, 2H), 6,85 (dd+brs, 3H), 7, 02 (d, 1H), 7,21 (s+brs, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,56 (brs, 1H) , 10,91 (s, 1H) . b) 4-[4-Bromo-3-(2-piperidin-l-iletoxi)benzil]morfolina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-5-(morfolin-4-ilmetil)fenol (4,75 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 114 (d), excepto por o produto ter sido purificado por cromatografia em coluna, eluindo com diclorometano e metanol/diclorometano 1:9 para originar um óleo (2,28 g). MS (ES) 383 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,37 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,44 (m, 8H), 2,68 (t, 2H), 3,47 (s, 2H) , 3,65 (m, 4H) , 4,01 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 7, 00 (d, 1H), 7,33 (d, 1H) , 167 c) 2-Bromo-5-(morfolin-4-ilmetil)fenol
Foi tratado 3-(morfolin-4-ilmetil)fenol (9,65 g) em ácido acético glacial (60 mL) com bromo (2,88 mL) em ácido acético (8 mL) ao longo de 2 h, foi evaporado até quase à secura, adicionada água (100 mL) e basificado com amónia 0,880, extraído com acetato de etilo, lavado com água, com solução salina, seco (MgS04) e evaporado até à secura para originar um óleo que purificado por cromatografia em coluna, eluindo com éter/iso-hexano 1:1 para originar o produto pretendido como um óleo (4,75 g) . MS (ES) 272 (M+H)\ RMN de ΧΗ (CDC13) 2,47 (t, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 3,67 (t, 4H), 6,54 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
Exemplo 117 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 113 (a) a partir de l-{2-[2-bromo-5-(2-metoxietoxi)fenoxi]etiljpiperidina (1,35 g), excepto por o resíduo ter sido purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético, depois por cromatografia em coluna adicional com metanol/diclorometano/amónia 0,88 para originar o produto como um sólido castanho amarelado (80 mg). 168 MS (ES) 463 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO- D6) 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 4H) , 2,45 (m, 2, 77 (t, 2H) ; 3 ,30 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,79 (brs, 2H), Ί, ,16 (brs, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (s+brs, 2H), 10,36 (s, 1H) . b) 2-[2-Bromo-5-(2-metoxletoxi)fenoxi]etiljplperidina
Isto foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 113 (b), utilizando l-bromo-2-metoxietano (0,52 mL), para originar o produto como um óleo (1,35 g). MS (ES) 358 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDC13) 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,37 (s, 3H) , 3,66 (t, 2H) , 4,03 (dt, 4H) , 6,33 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,30 (d, 1H).
Exemplo 118 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 4-[4-bromo-3-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]morfolina (1,85 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 43, excepto por o produto ter sido purificado por cromatografia em coluna, eluindo com metanol/diclorometano/amónia 0,880 95:5:0,1 para originar o produto como um sólido castanho amarelado (146 mg). 169 MS (ES) 474 (M+H)+. RMN de :Η (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 2, 44 (m 4H), 2, 75 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,71 (m, 4H) , 4, 13 (t, 2H) 6,55 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,76 (brs, 2H), 7, 15 (brs, 1H) 7,40 (d, 1H), 7,53 (brs+S, 2H), 10,85 (s, 1H) . b) 4-[4-Bromo-3-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]morfolina O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 114 (b), mas utilizando l-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,4 mL) para originar o produto como um óleo (2,30 g). MS (ES) 369 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,38 (m, 2H) , 1,54 (m, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,77 (t, 4H) , 4,07 (t, 2H) , 6,31 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
Exemplo 119 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil] tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de [2-(2-bromofenoxi)etoxi]-(terc-butil)dimetilsilano (1,68 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 43, excepto por o extracto de diclorometano ter sido purificado por cromatografia em coluna, eluindo com diclorometano, depois com 1:9 metanol/diclorometano, depois por HPLC preparativa adicional, para originar o produto como um sólido triturando com éter (142 mg). 170 MS (ES) 322 (M+H)\ RMN de XH (DMS0-D6) 3,84 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,86 (brs, 2H) , 7,00 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H), 7,22 (t+brs, 2H), 7,57 (d+brs, 2H), 7,80 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). b) [2-(2-Bromofenoxi)etoxi](terc-butil)dimetilsilano
Foram aquecidos 2-bromofenol (1,88 g), carbonato de potássio anidro (1,51 g), (2-bromoetoxi)-(terc-butil) dimetilsilano (2,61 g) e dimetilformamida (30 mL) durante 20 h a 90 °C, foram arrefecidos, vertidos em água (100 mL), foram extraídos com acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada com água, com solução salina, seca (MgS04) e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com éter/íso-hexano 1:9, para originar o produto como um sólido cristalino (1,68 g). RMN de XH (CDC13) 0,04 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,45 (d, 1H) .
Exemplo 120 (3-R) -2- [ (Aminocarbonil) amino] -5-{2- [tetra-hidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando R-3-(2-bromofenoxi)tetra-hidrofurano. 171 MS (ES) 346 (Μ-ΗΓ, 348 (M+H) + . RMN de ΧΗ (DMS0-D6) 2,1-2,3 (m, 2H) , 3,7-4,0 (m, 4H) , 5,1 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) R-3-(2-Bromofenoxi)tetra-hidrofurano.
Foi adicionado diisopropilazodicarboxilato (5,5 g), gota a gota, a 0-5 °C a uma solução agitada de 2-bromofenol (4,0 g), trifenilfosfina (7,1 g) e S-3-hidroxitetra-hidrofurano (2,4 g) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) . A mistura foi agitada durante 18 h a 20 °C, o solvente foi evaporado e o resíduo agitado em éter (150 mL) durante 2 h, originando um precipitado branco. Este foi removido por filtração e os licores mãe foram lavados com solução de hidróxido de sódio 2 N, água, solução salina, foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica eluindo com 10 a 50% de acetato de etilo em íso-hexano, originando o composto do título como um óleo incolor (4,5 g) . MS (EI) 242 (M+) . RMN de ΧΗ (CDC13) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (d, 1H). 172
Exemplo 121 (3S)-2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[tetra-hidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando S-3-(2-bromofenoxi)tetra-hidrofurano. MS (ES) 346 (M-H)", 348 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 2,1-2,3 (m, 2H) , 3,7-4,0 (m, 4H) , 5,1 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (S, 1H). b) S-3-(2-Bromofenoxi)tetra-hidrofurano O composto foi preparado a partir de R-3-hidroxitetra-hidrofurano de uma forma semelhante ao Exemplo 120 (b). MS (EI) 242, 244 (M+) . RMN de ΧΗ (CDC13) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (d, 1H). 173
Exemplo 122 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(tetra-hidropiran-4-iloxi] fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando 4-(2-bromofenoxi)- tetra-hidropirano. MS (ES) 360 (Μ—H) , 362 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H) 3,4-3,5 (m, 2H) 3,85-3,95 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) . b) 4-(2-Bromofenoxi)tetra-hidropirano O composto foi preparado a partir de 4-hidroxitetra-hidropirano de uma forma semelhante ao exemplo 120 (b). MS (EI) 256, 258 (M+) . RMN de :Η (CDC13) 1,8-1,9 (m, 2H) , 1,95-2,1 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4 ,5-4,6 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) . 174
Exemplo 123 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopropilmetoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando l-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzeno. MS (ES) 330 (M-H) ”, 332 (M+H) + RMN de lH (DMSO-D6) 0,0, (d, 2H) , 0, 1 (d, 2H), 0,9 3,55 (d, 2H) , 6,4 (brs, 2H) , 6,6 (t, 1H) , 6,65 (d, 1H) (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7, 4 (s, 1H), 10 ,55 (s, 1H) . b) l-Bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzeno
Preparado a partir de brometo de ciclopropilmetilo e 2-bromofenol pelo método do exemplo 42 (b) , excepto por a mistura de reação ter sido agitada a 75 °C durante 4 h. Isto originou o produto como um óleo incolor. MS (EI) 226, 228 (M+) . RMN de (CDC13) 0,35-0,4 (m, 2H), 0,6-0,7 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 6,8 (t, 1H) , 6,9 (t, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H) . 175
Exemplo 124 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando l-bromo-2- (ciclopentiloxi)benzeno. MS (ES) 344 (M-H)“, 346 (M+H) + . RMN de ΧΗ (DMS0-D6) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 6H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (t, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) l-Bromo-2-(ciclopentiloxi)benzeno
Este foi preparado a partir de ciclopentanol de uma forma semelhante ao Exemplo 120 (b). MS (EI) 240 , 242 (M+) • RMN de :H ( CDC13) 1,6 -1,7 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 6H) 1H), 6,8 (t, 1H) , 6,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 176
Exemplo 125 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto foi preparado a partir de 3-(2-bromofenoxi)- 1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 10 (e), excepto por ter sido adicionado borato de triisopropilo após a adição da solução de butil-litio no primeiro passo, o solvente no segundo passo ter sido dimetoxietano/água (10:1) e utilizado o hidrogenocarbonato de sódio sólido e o produto sólido ter sido purificado por cromatografia de permuta iónica para originar o produto (42 mg). MS 389 (M+H)\ RMN de 1H (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H) , 2,0 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (brs, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (t, 1H) , 7,2 (brs, 1H) , 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H) , 10,9 (s, 1H) . b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-isopropilpirrolidina
Foi adicionado hidreto de sódio (640 mg) em porções a uma solução de 2-bromofenol (2,6 g) em dimetilacetamida (20 mL). Foi adicionada uma solução de metanossulfonato de 1-isopropilpirrolidin- 3-ilo [Exemplo 134 (c)] em dimetilacetamida (20 mL) e a mistura foi aquecida a 150 °C durante 18 h. Foi permitido o arrefecimento da mistura e foi repartida entre água e diclorometano, A fase orgânica foi extraída com ácido clorídrico 2 N aquoso que depois foi 177 neutralizado e extraído com diclorometano. Os extractos foram secos (MgS04), o solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia em sílica utilizando misturas de diclorometano/amónia aquosa/metanol para originar o composto do título como um óleo castanho (496 mg). MS 284 (M+H)\ RMN de ΧΗ (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,35-2,6 (m, 2H obscurecido), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H) , 7,55 (d, 1H).
Exemplo 126 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—(2—[(l-etilpirrolidin-3-il) oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-etilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 43(a). MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de :Η (DMSO-D6) 1,0 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, obscurecido), 2,7 ( m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (S, 2H), 6,9-7,1 (m, 3H) , 7,2 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) . 178 b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-etilpirrolidina
Foram dissolvidos l-etil-3-pirrolidinol (0,5 mL), 2-bromofenol (0,37 mL) e trifenilfosfina (1,02 g) em tetra-hidrofurano (10 mL) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo antes da adição, gota a gota, de azodicarboxilato de diisopropilo (0,77 mL) . Foi permitido o aquecimento da mistura até à temperatura ambiente ao longo de 3 h. A mistura foi concentrada in vacuo e repartida entre éter (50 mL) e água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter (50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 mL), com solução salina (2 x 25 mL), secas (MgS04) e concentradas in vacuo. O produto foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e extraído com ácido clorídrico aquoso 2 M (3 x 20 mL) . As lavagens aquosas foram combinadas e basificadas por adição de hidróxido de sódio sólido e extraídas com acetato de etilo (3 x 20 mL), foram secas (MgS04) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol/diclorometano. Isto originou o composto do título como um óleo cor de laranja pálido (529 mg). MS (ES) 270 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H) , 4,9 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,55 (d, 1H). 179
Exemplo 127 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-terc-butiloxicarbonil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de l-terc-butiloxicarbonil3-(2-bromofenoxi)-pirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 445 (M-H)~~. RMN de XH (DMSO-D6) 1,35 (s, 9H), 3,4-3,9 (m, obscurecido), 5,15 (S, 1H), 6,8 (bs, 2H), 7, , 05 (t, 1H), 7,1 (m, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,6-7,7 (brs, 1H), 7, 65 (d, 1H) , 7,75 (S, 1H), 10,9 (s, 1H) . b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidina
Foi dissolvida 3-(2-bromofenoxi)pirrolidina (1 g) em metanol (50 mL) e foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (992 mg) . A mistura de reacção foi agitada durante 1 h e a mistura de reacção foi concentrada in vacuo originando um óleo cor de laranja pálido que solidificou num sólido branco em repouso (1,5 g). MS (ES) 342 (M+H)+. RMN de :Η (DMSO-D6) 1,2 (s, 9H). , 2,1 (m, 2H), 3,2 - 3,6 (m obscurecido) , 5,15 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m 1H) , 7,55 (dd, 1H). 180 c) 3-(2-Bromofenoxi)pirrolidina
Foram dissolvidos l-terc-butiloxicarbonil-3- hidroxipirrolidina (1 g), 2-bromofenol (710 mg) e trifenilfosfina (1,29 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo antes da adição, gota a gota, de azodicarboxilato de diisopropilo (0,96 mL) . Foi permitido o aquecimento da mistura até à temperatura ambiente ao longo de de 3 h, foi concentrada in vacuo, repartida entre éter (50 mL) e água (50 mL) e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com éter (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 25 mL), solução salina (2 x 25 mL), foram secas (MgS04) e foram concentradas in vacuo. O produto foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado ácido
trifluoroacético (5 mL) e a reacção agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol/diclorometano. Isto originou o composto do título como um óleo cor de laranja pálido (437 mg). MS (ES) 242 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,75 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,75-3,2 (m, obscurecido), 4,9 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). d) l-terc-Butiloxicarbonil-3-hidroxipirrolidina O composto do título foi preparado a partir de pirrolidin-3-ol (2 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 127 (b), excepto por produto ter sido dissolvido em éter dietílico 181 (50 mL) lavado com água (3 x 20 mL), com solução salina (2 x 20 mL), ter sido seco (MgS04) e concentrado in vacuo para originar um óleo limpido (3,5 g). MS (ES) 188 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,2 (s, 9H) , 1,6-1,9 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, obscurecido), 4,2 (m, 1H) .
Exemplo 128 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida
Foi suspensa 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-terc-butiloxicarbonilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida (200 mg) em diclorometano (30 mL) e foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) . A mistura foi agitada durante 1 h, seguida por concentração in vacuo. O produto foi tratado com amónia aquosa a 38% e depois foi isolado por filtração como um pó castanho (98 mg). MS (ES) 347 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- -D6) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3, (m, 4H) , 4,9 (S, 1H) , 6, 8 (brs, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H) 7,15 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10, 9 (s, 1H) . 182
Exemplo 129 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-[(2-bromofenoxi)metil]-1-metilpiperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 43 (a). MS (ES) 389 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO- -D6) 1, 4-1,9 ( m, 6H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,35 (S, 3 H) , 2,65 ( m, 1H) , 2,8 ( |m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 6,85 (brs, 2H), 7,0 (m( - 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (m, 1H) , 7,6 1 (m, 2H) , 7,8 (s, 1H), 10,9 1 (s, 1H). b) 2-[(2-Bromofenoxi)metil]-1-metilpiperidina 0 composto do título foi preparado a partir de (l-metilpiperidin-2-il)metanol de uma forma semelhante ao
Exemplo 126 (b). MS (ES) 284 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,4-2,0 (m, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,55 (m, 1H) 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). 183
Exemplo 130 (25)-2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-{[l-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de (25)-2-[(2-bromofenoxi)metil]-1-metilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 43 (a) e o precipitado foi purificado por HPLC preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de ^ (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H) 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) , 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3 ,85 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), Oh co 1 6,9 (brs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 -7,3 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H) , 7,8 (s, 1H) r 10, 9 (s , 1H) b) (25)-2-[(2-Bromofenoxi)metil]-1-metilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de (S)-(-)-l-metil-2-pirrolidinametanol de uma forma semelhante ao Exemplo 126 (b). MS (ES) 270 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (m, 1H) , 3,0 (m, 1H) , 3,9-4,05 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). 184
Exemplo 131 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)pirrolidin-3—i1]oxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-(2-metoxietil)-pirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 43 (a) . 0 precipitado foi purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol/diclorometano. MS (ES) 405 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- -D6) 1 ,9-2,0 (m, 1H), 2,2- -2,3 (m, 1H), 2, 6- 2,7 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3, 45 (m, 2H), 4 ,95 (m, 1H), 6,8- 6,9 (brs, 2H) , 6,95-7,05 (m , 2H), 7,25 (m, , 2H), 7, 6-7, 7 (m, 2H), 7, 75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H) . b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-(2-metoxietil)pirrolidina
Foram misturados 3-(2-bromofenoxi)pirrolidina (1,23 g), l-bromo-2-metoxietano (0,526 mL) e carbonato de potássio (842 mg) com dimetilformamida (50 mL) e foram agitados durante dois dias. A mistura foi adicionada a água (100 mL) . A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 50 mL), lavada com água (2 x 50 mL), com solução salina
(2 x 30 mL), seca (MgS04) e concentrada ín vacuo. A purificação foi realizada utilizando cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de 185 amónia/metanol/diclorometano originando um produto como um óleo límpido (0,8 g). MS (ES) 300 (M+H) +. RMN de XH ( DMSO-D6) 1,7- -1,8 (m, 1H), 2,2-2, 3 i (m, 1H), 2,5- 2, 8 (m, 5H) , 2,9 (m, 1H) , 3, 2 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H) , 6, 90-6 ,95 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25-7, ,35 (m, 1H), 7,5 (s, 1H) .
Exemplo 132 (2-R) -2- [ (Aminocarbonil) amino] -5- (2-{ [l-metilpirrolidin-2-il]metoxijfenil)-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de (2R)-2-[(2-bromofenoxi)metil]-1-metilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 43 (a) e o precipitado foi purificado por LCMS preparativa. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de XH (DMSO -D6 ) 1,65-1,8 (m, 3H) 2,2 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3 ,0 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8- 6,95 (brs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,6- 7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H) , 10,9 (s, 1H) , 186 b) (2-R) -2- [ (2-Bromofenoxi)metil] -1-metilpirrolidina
Foram agitados (2R)-2-[(2-bromofenoxi)metil]pirrolidina (1,84 g), carbonato de potássio (1,09 g) e iodeto de metilo (0,49 mL) em dimetilformamida (10 mL) durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e adicionada água (50 mL) . A mistura foi extraida com éter dietilico (3 x 30 mL) . As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 x 20 mL), solução salina (2 x 20 mL) e foram secas (MgS04) e foram concentradas in vacuo originando o composto do titulo como um óleo cor de laranja pálido (0,75 g) . MS (ES) 270 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,6-1,75 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,8-4,05 (m, 2H) 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). c) (2R)-2-[ (2-Bromofenoxi)metil]pirrolidina
Este composto foi preparado a partir de (2R)-l-terc-butiloxicarbonil-2-(hidroximetil)pirrolidina (2 g) de uma forma semelhante ao Exemplo 127 (b-c), originando o produto como um óleo castanho (1,84 g). MS (ES) 256 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 1,5-1,9 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,85-4,0 (m, 2H) , 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,6 (m, 1H). 187
Exemplo 133 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetilpineridin-1-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-2,2,6-trimetilpiperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 431 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 0,95 (s, 3H), 1/0 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,4 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3, 1 (m, 1H) / 3 ,95 (m, 2H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H) , 7,6 (brs, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,91 (brs, 1H) . b) 1-[2-(2-Bromofenoxi)eti]2,2,6-trimetilpiperidina O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 1-(2-cloroetil)-2,2,6-trimetilpiperidina e 2-bromofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 2 (b). MS (ES) 326 (M+H)\ RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 0,95 (s, 3H), 1,0 (d, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,4 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H). 188 c) 1-(2-Cloroetil)-2,2,6-trimetilprieridina 0 composto do título foi preparado como descrito na Patente GB 831345.
Exemplo 134 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4-clorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por a mistura de reacção concentrada ter sido repartida entre diclorometano e solução de carbonato de sódio saturada. A camada solvente foi lavada (solução salina), seca e evaporada até um óleo. O produto puro foi obtido por cromatografia em sílica eluindo com misturas de diclorometano/metanol. MS (ES) 423 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,2 (brs, 1H) , 7,6 (brs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,8 (S, 1H), 10,85 (S, 1H) . b) 3-(2-Bromo-4-clorofenoxi)-1-isopropiplirrolidina
Foi adicionado hidreto de sódio (0,43 g, dispersão a 60% em óleo) em porções a uma solução agitada de 2-bromo-4-clorofenol 189 (2,1 g) em dimetilacetamida (15 mL). Após agitação durante 15 minutos, foi adicionada uma solução de metanossulfonato de l-isopropilpirrolidin-3-ilo (15 mmol) em dimetilacetamida (15 mL) em porções e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 18 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em
acetato de etilo/água. A fase solvente foi lavada duas vezes com solução salina e depois seca e evaporada até um óleo. A purificação foi realizada utilizando cromatografia em silica eluindo com misturas de diclorometano/metanol. Isto originou o composto do titulo (3,0 g). MS (ES) 318 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 1,2 (d, 6H), 2,1 (m, lH), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 4H) , 3,6 (m, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H) . c) Metanossulfonato de l-isopropilpirrolidin-3-ilo
Foi arrefecida uma solução de l-isopropilpirrohdin-3-ol (2,0 mL) e trietilamina (2,5 mL) em tolueno (25 mL) a 0 °C e foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (1,4 mL), gota a gota, com agitação. Foi permitido o aquecimento da mistura até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 2 h. A reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado até um óleo que foi utilizado imediatamente. 190
Exemplo 135 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2-[ (1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-5-fluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a). MS (ES) 407 (M+H)\ RMN de 1ti (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (brs, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,65 (s, 1H), 7,8 (s; 1 H) , 10,88 (brs, 1H). b) 3-(2-Bromo-5-fluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-5-fluorofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b). MS (ES) 302 (M+H)+. RMN de 1h (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H) , 1,8 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,75 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H), 7,6 (m, 1H) . 191
Exemplo 136 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{4, 5-difluoro-2-[(1-isopropropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e)) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a). MS (ES) 425 (M+H)+. RMN de 1H (DMS0-D6) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H) , 3,1 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 6,9 (brs, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (brs, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (brs, 1H). 3-(2-Bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-difluorofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 320 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,8 (m, 1H). 192
Exemplo 137 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por utilizada cromatografia de permuta catiónica utilizando misturas de metanol/amónia com purificação final por hplc preparativa. MS (ES) 403 (M+H)+. RMN de XH ( DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H) , 2,1 (m, 1H), 2,15 (S, 3H) , 2 ,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3, 0 (m, 1H) , 4, 9 (m, 1H) , 6,8 (brs, 2H), 6, 85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H) , 7,2 (brs, . ih; 7 ,4 (s, 1H), 7,6 (brs, 1H) , 7, 7 (s, 1H), , 10, 89 (brs, 1H) . b) 3-(2-Bromo-4-metilfenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-4-metilfenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 298 (M+H)\ 193
Exemplo 138 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{5-ciano-2-[(1-isopropilpirrlidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4-cianofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por utilizada cromatografia de permuta catiónica, utilizando misturas de metanol/amónia com purificação final por hplc preparativa. MS (ES) 414 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H) , 1,95 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H), Im, 1H), 2,8 (m, 2H), 3 , 1 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6 ,8 (brs, 7,15 (d, 1H), 7,25 (brs , 1H), 7,6 (brs, 1H), . 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (S, 1H), 10,9 (brs, 1H). b) 3-(2-Bromo-4-cianofenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-4-cianofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 309 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H) , 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 1H). 194
Exemplo 139 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il) oxi]-5-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o produto bruto ter sido purificado por trituração com misturas de diclorometano/metanol. MS (ES) 419 (M+H)+. RMN de 1] H (DMSO -D6 ) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 ( m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 4, 8 (m, 1H), 6, 75 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H) , 6,9 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H), 7,22 (brs, 1H) , 7,6 (br s, 1H), 7, 8 (s !, 1H) , io, , 85 (brs, 1H) , b) 3-(2-Bromo-4-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina 0 composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-4-metoxifenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 314 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), (2,5, 1 H obscurecido), 2,75 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H) . 195 c) 2-Bromo-4-metoxifenol 0 composto do título foi preparado como descrito em S. Afr. J. Chem., 1999, 52, 112.
Exemplo 140 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{3,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4,6-difluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol e hplc preparativa subsequente. MS (ES) 425 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 0,95 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,9. (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (s, 1H) , 10,95 (brs, 1H). b) 3-(2-Bromo-4,6-difluoroxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do titulo foi preparado a partir de 2-bromo-4,6-difluorofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol e hplc preparativa subsequente. 196 MS (ES) 320 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1:95 (m, 1H), 2,05 n \—1 ε 2,4 (m, 1H), (2,5, 1H obscurecido), 2,8 (m, 3H), 4,7 ac \—1 ε 7, 4 (m, 2H).
Exemplo 141 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-6-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol e hplc preparativa subsequente. MS (ES) 419 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 0,95 (d, 6H) , 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H) , 7,55 (brs, 1H) , 7,7 (s, 1H), 10,92 (brs, 1H). b) 3-(2-Bromo-6-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-6-metoxifenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por 197 cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 314 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), (2,5, 1H obscurecido), 2,75 (m, 3H), 3,8 (s, 3H) , 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 1H) . c) 2-Bromo-6-metoxifenol O composto do titulo foi preparado como descrito em Synthesis, 2001, 741.
Exemplo 142 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3-[2-bromo-4-trifluorometilfenoxi]-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido obtido puro por lavagem com metanol. MS (ES) 457 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,8 (m, 198 2Η), 7,2 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (m, 2H) 10,92 (m, 1H). b) 3-[2-Bromo-4-trifluorometilfenoxl]-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-4-trifluorometilfenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 352 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H) , 1,8 (m, 1H) , 2,2-2,4 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (d, 1H). c) 2-Bromo-4-trifluorometilfenol O composto do título foi preparado como descrito em Chem. Pharm. Buli, 1996, 44, 4. 199
Exemplo 143 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-isopropirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-[2-bromo-5-trifluorometilfenoxi]-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido obtido puro por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 457 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) , 7,9 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) . b) 3-[2-Bromo-5-trifluorometilfenoxi]-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-5-trifluorometilfenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 352 (M+H)\ 200 RMN de XH (CDC13) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,0 (d, 1H) , 7, 05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H) . c) 2-Bromo-5-(trifluorometil)fenol O composto do título foi preparado como descrito em Chem. Pharm. Buli., 1996, 44, 4.
Exemplo 144 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-5-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido obtido puro por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 419 (M+H)\ RMN de 1 H (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H) , 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2, 55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) , 4,95 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (brs, 1H), 7,5 (m, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 10, 86 (brs, 1H) . 201 b) 3-(2-Bromo-5-metoxifenoxi)-1-isopropilpirrolidina 0 composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-5-metoxifenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 314 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,1 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,45 (m, 1H) , 2,75 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) , 4,8 (m, 1H), 6,4 (m, 2H), 7,4 (m, 1H). c) 2-Bromo-5-metoxifenol O composto do título foi preparado como descrito em J. Chem. Soc. Perkin Trans 1; 12, 2927 (1983).
Exemplo 145 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{5-fluoro-2-[ (1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido obtido puro por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. 202 MS (ES) 407 (M+H)+. RMN de (DMSO- D6) 1, 0 (d, 6H) , 1,95 (m, 1H), 2,2 \—1 e 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2, 75 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7, 0 (m, 2H), 7,2 (brs, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,88 (brs, 1H). b) 3-(2-Bromo-4-fluorofenoxi)-1-isopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromo-5-fluorofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 302 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,í 3 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7, 5 (m, 1H).
Exemplo 146 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-{3-bromo-2-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]benzil}morfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido inicialmente purificado por cromatografia de permuta 203 catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. A purificação final foi realizada utilizando hplc preparativa. MS (ES) 488 (M+H)+. RMN de XH (DMS0-D6) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (m; 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (brs, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). b) 4-{3-Bromo-2-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]benzil} morfolina O composto do titulo foi preparado a partir de 2-bromo-6-(morfolin-4-ilmetil)fenol de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 383 (M+H) +. RMN de XH (CDC13) 1,1 (m, 6H) , 2 ,15 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 3, 6 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7, 45 (dd, 1H) . c) 2-Bromo-6-(morfolin-4-ilmetil)fenol
Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,18 g) a uma solução de 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (2,0 g) e morfolina (1,04 mL) em tetra-hidrofurano (30 mL) e a mistura foi agitada à 204 temperatura ambiente durante 18 h. Após filtração de um pequeno material insolúvel, o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi repartido entre diclorometano e água e a fase solvente foi lavada com água, seca e evaporada até um óleo. MS (ES) 272 (M+H)+. RMN de (CDC13) 2,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (m, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).
Exemplo 147 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-(2-{[(1-(ciclopropilmetil) pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-(ciclopropilmetil)-pirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (a), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 401 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-D6) 0, 05 (m, 2H), 0,4 (m, 2H) , 0,8 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3, 0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (brs, 1H), 7 ,55 (m, 1H) , 7,65 (s, 1H), 10,84 (s, 1H) . 205 b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-(ciclopropilmetil)pirrolidina 0 composto do título foi preparado a partir de 2-bromofenol e metanossulfonato de 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ilo de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 296 (M+H)\ RMN de (CDC13) 0,15 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,9 (m, 1H) , 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,2 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H). c) Metanossulfonato de 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ilo O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (c), excepto por utilizado 1-(ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ol. d) 1-(Ciclopropilmetil)pirrolidin-3-ol O composto do título foi preparado de uma forma semelhante a Buli. Chem. Soc. Japan, 69, 213 (1996), excepto por utilizado brometo de ciclopropanometilo. MS (ES) 142 (M+H)+. 206
Exemplo 148 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-ciclopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-ciclopropilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o produto ter sido isolado a partir do extracto de diclorometano por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. A purificação final foi realizada utilizando hplc preparativa. MS (ES) 387 (M+H)+. RMN de XH (DMSO- D6) 0,3 (m, 3H), 0,8 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H) , 1,9 (m l, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,6 5 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H), 4, 95 (m, 1H) , 6,9 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, . 1H) , 10,9 (s, r 1H) . b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-ciclopropilpirrolidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromofenol e metanossulfonato de l-ciclopropilpirrolidin-3-il de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 282 (M+H)+. 207 RMN de ( CDC1 3) 0,6 (m, 2H), 0,95 1 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2, 0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 ( m, 1H), 7,55 (m, 1H). c) Metanossulfonato de l-ciclopropilpirrolidin-3-il O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (c), excepto por utilizado l-ciclopropilpirrolidin-3-ol. d) l-Ciclopropilpirrolidin-3-ol 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante a J. Med. Pharm. Chem., 1, 73 (1959), excepto por utilizada ciclopropilamina. MS (ES) 128 (M+H)+. RMN de (CDC13) 0,4 (m, 2H) , 0,95 (m, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 2,0 (br, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) .
Exemplo 149 2-[(Aminocarbonil)amino]—5 — {2—[(2—(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-4-fluoropiperidina de uma forma 208 semelhante ao Exemplo 9 (e) e a purificação foi realizada como no Exemplo 134 (a), excepto por o produto ter sido isolado a partir da fase de diclorometano, utilizando cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. A purificação final foi realizada utilizando hplc preparativa. MS (ES) 407 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H) , 2,4 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H) , 10,9 (brs, 1H) . b) 1-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-4-fluoropiperidina
Foi aquecida uma mistura de l-bromo-2-(2-cloroetoxi)benzeno (2,35 g), cloridrato de 4-fluoropiperidina (1,54 g), carbonato de potássio (4,06 g) e iodeto de potássio (0,83 g) em dimetilformamida (20 mL) a 80 °C durante 18 h. Após evaporação, o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A fase solvente foi lavada (solução salina), seca e evaporada para originar um óleo (1,0 g). MS (ES) 302 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 4,2 (m, 2H) , 4,7 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). 209
Exemplo 150 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-metilpiperidin-4-il)oxi] fenil}-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-(2-bromofenoxi)-1-metilpiperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por o produto puro ter sido obtido por trituração do sólido bruto com uma mistura de diclorometano/metanol. MS (ES) 375 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,94 (brs, 1H) . b) 4-(2-Bromofenoxi)-1-metilpiperidina O composto do título foi preparado a partir de 2-bromofenol e metanossulfonato de l-metilpiperidin-4-ilo de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. MS (ES) 270 (M+H)\ 210 c) Metanossulfonato de l-metilpiperidin-4-ilo 0 composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (c), excepto por utilizado l-metilpiperidin-4-ol.
Exemplo 151 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-{2-[(l-metilpirrolidin-3-il)oxi] fenil}-3-tiofenocarboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 3-(2-bromofenoxi)-1-metilpirrolidina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por o produto puro ter sido obtido por trituração do sólido bruto com uma mistura de diclorometano/metanol. MS (ES) 361 (M+H)+. RMN de (DMS0-D6) 1, 95 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 2, 25 (s, 3H), 2, 45 (m, 1H), 2,65 (m, 2H) , 2,9 (m, 1H), 5,0 (m, 1H) , 6,8 (brs, 2H) , 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H) , 7,6 (dd, 2H), 7,8 (S , 1H), 10,9 (brs, 1H). b) 3-(2-Bromofenoxi)-1-metilpirrolidina 0 composto do título foi preparado a partir de 2-bromofenol e metanossulfonato de l-metilpirrolidin-3-ilo de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (b), excepto por o composto ter sido purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol. 211 MS (ES) 256 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,8 (m, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). c) Metanossulfonato de l-metilpirrolidin-3-il O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 134 (c), excepto por utilizado l-metilpirrolidin-3-ol.
Exemplo 152 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-il}acetil) fenil]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-(4-bromofenil)-2-(morfolin-4-il)etanona de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e). MS (ES) 389 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 2,55 (m, 4H) , 3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 6,8 (brs, 1H), 7,0 (brs, 2H), 7,35 (brs, 1H), 7,6 (d, 2H) , 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 11,06 (s, 1H). 212 b) 1-(4-Bromofenil)-2-(morfolin-4-il)etanona
Foi agitada morfolina (4,35 g) em tolueno seco (8 mL) durante a adição de aliquotas de 2-bromo-l-(4-bromofenil)etanona (6,95 g) em tolueno seco (70 mL) . O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado para originar o produto (J. Amer. Chem. Soc.r 1940, 62, 2882) como um sólido amarelo pálido (7,2 g) . MS (ES) 284 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 2,61 (m, 4H) , 3,78 (m, 6H), 7,61 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
Exemplo 153 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-l-piperidinil) etoxi}fenil]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do titulo foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-4-piperidinol de uma forma semelhante ao Exemplo 38. A purificação por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com misturas de amónia/metanol originou o produto (320 mg). MS (ES) 405 (M+H)+. RMN de 1 H (DMSO-D6) 1, 35 (m, 2H), l,i 5 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2, 8 (m, 4H) , 3,4 (m, 1H), 4,2 ( :t, 2H), CO (brs, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11, 0 (s, 1H) . 213 b) 1-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-4-piperidinol O composto do título foi preparado a partir de 1-bromo-2-(2-cloroetoxi)benzeno e 4-hidroxipiperidina de uma forma semelhante ao Exemplo 149 (b). MS (ES) 300 (M+H)+. RMN de ΧΗ (CDC13) 1,6 (m, 2H) , 1,75 (brs, 1H), 1,9 (m, 2H) 2,4 (m, 2H), . 2,9 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,8 (m 2H) , CM Γ- (m, 1H), 7,55 (m, 1H) .
Exemplo 154 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-2,2,6,6-tetrametilpiperidina de uma maneira semelhante ao exemplo 9 (e). MS (ES) 445 (M+H)+. RMN de :H (DMSO-D6) 1,0 (s, 12H), 1, 35 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,9 (brs, 2H), 7,0 (m, 1H), , 7,3 (m 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7 , 8 (m, 1H), 10,95 (brs, 1H) . 214 b) 1-[2-(2-Bromofenoxi)etil]2,2,6-tetrametilpiperidina O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 1-(2-cloroetil)-2,2, 6,6-tetrametilpiperidina e 2-bromofenol de uma forma semelhante ao Exemplo 2 (b). MS (ES) 340 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,0 (s, 12H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H). c) Cloridrato de 1-(2-cloroetil)-2, 2, 6,6- tetrametilpiperidina O composto do título foi preparado como descrito em J. Med. Chem., 1963, 6, 681.
Exemplo 155 2-[(Aminocarbopil)amino]-5-{2-[2-(3-pirrolin-l-il)etoxi]fenil}tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), mas utilizando 1-[2-(2-bromofenoxi) etil]-3-pirrolina. MS (ES) 373 (M+H)+. 215 RMN de XH (DMS0-D6) 3,1 (t, 2H), 3,5 (s, 4H) , 4,2 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H) , 10,9 (s, 1H) . b) 1-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-3-pirrolina O composto do título foi preparado a partir de 3-pirrolina e cloreto de 2-(2-bromofenoxi)etilo de uma forma semelhante ao Exemplo 42 (b). MS (ES) 268 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 3,15 (t, 2H) 3,6 s, (4H), 4,2 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Exemplo 156
Cis/trans-2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[2-(2,5-dimetil-3-pirrolin-l-il)etoxi]feniltiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de cis/trans-1-[2-(2-bromofenoxi)etil]-2,5-dimetil-3-pirrolina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e); o produto foi purificado por cromatografia em sílica utilizando misturas de metanol-diclorometano. MS (ES) 401 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,0-1,1 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,7, 3,85 (m, m, 2H), 4,05-4,2 (m, 2H), 5,55, 5,7 (s, s, 2H), 6,8 (s, 2H), 216 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H) , 10, 9 (s, 1H) . b) cis/trans-1-[2-(2-Bromofenoxi)etil]-2,5-dimetil-3-pirrolina O composto do título foi preparado a partir de cis/trans-2,5-dimetil-3-pirrolina e cloreto de 2-(2-bromofenoxi)etilo de uma forma semelhante ao Exemplo 42 (b); o produto foi purificado por cromatografia em sílica, utilizando misturas de amónia metanólica/diclorometano. MS (ES) 296 (M+H)+. RMN de (CDC13) 1,1-1,2 (m, 6H), 2,9-3,3 (m, 2H), 3,8, 4,0 (m, m, 2H) , 4,15, (m, 2H) , 5, 65, 5, 85 (s, s, 2H) , 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Exemplo 157 (2 S)-2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4—(2 — metoximetilpirrolidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 103 (b), mas a partir de (2S)-2-metoximetilpirrolidina. MS ES 389 (M+H)+. 217 RMN de XH (DMSO-D6) 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,90 (m, 2,15 (m, 1H), 2, 75 (m, 1H), 2, 85 (m, 1H), 3,20- -3,45 (m, 4,10 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H) , 7, 50 (d, 2H) , 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Exemplo 158 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin-l-ilmetil)feniltiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 103 (b), mas a partir de 4-carboxamidopiperidina. MS ES 402 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6) 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 2,05 ( m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 6, 70 (s, 1H), 6,95 (s, 2H) , 7,20 (s, 1H) , 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H) , 11,00 ( s, 1H) .
Exemplo 159 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil ) fenil]tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 106, mas utilizando 3-hidroximetilpiperidina. MS (ES) 389 (M+H)+. 218 RMN de 1 H (DMSO-D6) 0, 90 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 4H) , 1,90 (m, 1H), 2,70 (m , 1H), 2,85 (m, 1H), 3, 20 (m, 2H), 3, 40 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 6,90 ( s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 11,00 (s, 1H) .
Exemplo 160 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 106, mas utilizando 4-hidroximetilpiperidina. MS ES 389 (M+H)+. RMN de ΧΗ (DMSO-D6) 1,15 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,60 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3, 40 (s, 2H) , 4,35 (t, 1H), 6 >,90 (s, 2H) , 7,30 ( m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H) , 10,95 (s, 1H).
Exemplo 161 2-[(Aminocarbonil)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin-1-il)fenil]tiofeno-3-carboxamida a) O composto do título foi preparado a partir de 4-[1-(2-bromofenil)pirrolidin-3-il]morfolina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por no tratamento final a mistura de reacção ter sido evaporada e o resíduo ter sido sonicado em diclorometano e solução de hidrogenocarbonato de 219 sódio aquosa. Os solventes foram decantados e a goma preta residual foi dissolvida em metanol e foi purificada por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com 0-5% de metanol em diclorometano, depois solução de amónia a 2-5% (7 M em metanol) em diclorometano. As fracções contendo produto foram evaporadas, o residuo foi triturado com éter e o produto sólido foi recolhido por filtração. MS (ES) 416 (M+H)+. RMN de 1H (DMSO-D6 ) 1,66-1, 77 (m, 1H), 1, 93-2, 03 (m, 1H), 2,27 - 2, 48 (m, 4H), 2,83 - 3,15 (m, 5H) , 3, 48 - 3,62 (m, 4H), 6,83 (brs, 2H), 6,91 (td, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (brs, 1H) , 10,95 (s, 1H) . b) 4-[1-(2-Bromofenil)pirrolidin-3-il]morfolina
Foi agitado 1-(2-bromofenil)pirrolidin-3-ol (1 g) em tolueno (30 mL) . Foi adicionada trietilamina (0,69 mL) e a solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,38 mL), gota a gota. Foi permitido o aquecimento da mistura de reacção até à temperatura ambiente ao longo de 2 h e foi agitada durante mais 2,5 h. A mistura foi filtrada, lavada com tolueno e o filtrado foi concentrado até ca. 20 mL in vácuo. Foi depois adicionada morfolina (10 mL) e a solução agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, foi adicionada mais uma porção de morfolina (10 mL) e a solução foi aquecida em refluxo durante 24 h. Os materiais voláteis foram depois removidos in vacuo, o residuo foi diluído com água (40 mL) e extraído com éter dietílico (3 x 20 mL) . Os extractos combinados foram lavados com solução salina, secos (MgS04), 220 filtrados e foram evaporados. 0 resíduo foi triturado com íso-hexano/éter dietílico e o produto foi recolhido por filtração como um sólido amarelo (0,93 g). MS (ES) 311 (M+H)+. RMN de XH (CDCla) 1,80-1,95 (m, 1H), 2,10 - 2,25 (m, 1H), 2, 45 - 2, 65 (m, 4H), 2,90 - 3,05 (m, 1H), 3,18 - - 3,30 (m, 1H), 3,34- -3,50 (m, 2H) , 3, 53-3,66 (m, 1H) , 3,70-3,82 (m, 4H), 6,77 (td, 1H) , 6,92 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H) , 7,50 (dd, 1H) . c) 1-(2-Bromofenil)pirrolidin-3-ol
Foi aquecida 2-bromoanilina (2 g) com 1,4-dibromo-2-butanol (1,58 mL) e diisopropiletilamina (4,9 mL) em tolueno (10 mL) em refluxo durante 20 h. Foi permitido o arrefecimento da mistura de reacção, foi diluída com água (60 mL) e a fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3 x 30 mL). Os extractos combinados foram lavados com água, solução salina, secos (MgS04), filtrados e evaporados. O resíduo foi adsorvido em sílica e foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 0-20% de acetato de etilo em iso-hexano, para originar o produto como um óleo amarelo (2,30 g) . MS (ES) 242 (M+H)+. RMN de XH (CDC13) 1,89 (d, 1H) , 1, 91 - 2,04 (m, 1H) 2,15 - 2,28 ( !m, 1H), 3,10 - 3,21 (m, 1H) , 3,29 - 3,36 (m, 1H) 3,50 - 3,57 (m, 1H), 3,62 - 3,73 (m, 1H) , 4, 46 - 4,55 (m, 1H) 6,80 (td, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 7,21 (td , 1H) , 7,51 (dd, 1H) . 221
Exemplo 162 2-[(Aminocarbonil)amino]—5—{2—[4-(2-metoxietil)piperazin-l-illfenilltiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 1-(2-bromofenil)-4-(2-metoxietil)-piperazina de uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e), excepto por no tratamento final a mistura de reacção ter sido evaporada e o resíduo ter sido sonicado em diclorometano e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais uma porção de diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram evaporados e purificados por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com 0-8% de metanol em diclorometano, depois solução de 2-6% de amónia (7 M em metanol) em diclorometano. As fracções contendo produto foram evaporadas, o resíduo foi triturado com uma mistura de metanol e éter dietílico e o produto sólido foi recolhido por filtração. MS (ES) 404 (M+H)+. RMN de (DMSO-D6) 2,45 - 2,54 (m, 2H, parcialmente obscurecido), 2,58 - 2,68 (m, 4H), 2, 76 - 2, 87 (m, 4H), 3,22 (s 3H), 3,44 (t, 2H), 6,80 (brs, 2H), 7, 04 - 7, 23 (m, 4H), 7, 52 (d 1H), 7,61 (brs , 1H) , 7,70 (s, 1H), 10, 89 (s, 1H) . b) 1-(2-Bromofenil)-4-(2-metoxietil)piperazina O composto do título foi preparado de uma forma semelhante ao Exemplo 110 (a), mas utilizando 1-(2-metoxietil)piperazina. 222 MS (ES) 299 (M+H)\ RMN de (CDC13) 2,62- -2,75 (m, 6H), 3, 05 - 3,15 (m, 4H), 3,38 (S, 3H) , 3,55 (t, 2H), 6,91 (td, 1H), 7, 06 (dd, 1H), 7, 22 - 7,30 (m, 1H) , 7,55 (dd, 1H) .
Exemplo 163 2-[(Aminocarbonil)aminol]—5—{2—[(IS, 4S)-2,5-diazabiciclobiciclo[2.2.1]hept-2-il]fenilltiofeno-3-carboxamida a) 0 composto do título foi preparado a partir de 2-[(aminocarbonil)amino-5-bromotiofeno-3-carboxamida e 5-(2-bromofenil)-[(IS, 4S)-2, 5-diazabiciclo[2,2,1]heptano]-2-carboxilato de terc-butilo uma forma semelhante ao Exemplo 9 (e) . No tratamento final o produto foi submetido a cromatografia de permuta catiónica, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano. As fracções de produto foram evaporadas e foram trituradas com uma mistura de metanol e éter, depois foram recolhidas por filtração. O produto protegido por BOC foi depois agitado em água:TFA 1:10 (2 mL) à temperatura ambiente durante 1 h, foi evaporado até à secura, redissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia de permuta catiónica, eluindo com 0-12% de solução de amónia (7 M em metanol) em diclorometano. MS (ES) 358 (M+H)+. RMN de :Η (DMSC 1-D6) 1,62 (d, 1H), 1,85 (d, 1H), 2,75 (d, 1H) , 2,85 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3, 20 (s, 1H), 3, 65 (s, 1H), 4,07 ( s, 1H), 6 ,77 - - 6,95 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,10 - 7,33 (m, 4H), 7,63 (brs, , 1H) , 11,00 (s, 1H) . 223 b) 5-(2-Bromofenil)-[(15.45)-2,5-diazabiciclo [2,2,1] heptano]1-2-carboxilato de terc-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de 1,2-dibromobenzeno e (IS, 4S)--2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo de uma forma semelhante ao
Exemplo 110 (a). MS (ES) 353 (M+H)+. RMN de XH (DMSO-D6) 1,46 (s, 9H), 1,82 - 2, 00 (m, 2H), 3, 27 - 3,47 ( m, 2H) , 3,57 - 3,89 (m, 2H), 4,33 - 4, 64 (m, 2H), 6, 73 (t, 1H), 7:83 (d, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 1H), 7,47 - 7, 56 (m, 1H) .
Avaliação Farmacológica de Compostos Ensaio da Cinase em Filtro de IKK-2
Os compostos foram testados para a inibição de IKK-2, utilizando um ensaio da cinase em filtro. Os compostos de teste foram dissolvidos até 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) . Os compostos foram depois diluídos 1 para 40 em tampão de cinase (Tris 50 mM, pH 7,4 contendo EGTA 0,1 mM, ortovanadato de sódio 0,1 mM e β-mercaptoetanol a 0,1%). Foram realizadas diluições em série 1 para 3 desta solução com DMSO a 2,5% em tampão de cinase. Foram adicionados 20 pL da diluição composta a poços de uma placa de 96 poços em duplicado. Foram adicionados 20 pL de DMSO a 2,5% em tampão de cinase em lugar de composto aos poços de controlo (inibição de 0%) . Foram adicionados 20 pL de EDTA 0,5 M em lugar do composto aos poços de fundo (inibição de 100%) . 224
Foram adicionados 10 pL de uma mistura de acetato de magnésio, ATP não marcado e ATP marcado com 33P a cada poço de forma a que a concentração final fosse acetato de magnésio 10 mM, ATP 1 μΜ e 33P ATP 0,1 pCi. Foram adicionados 20 pL de uma mistura de IKK-2 (0,15 μg/poço), 1-53 GST-IkB (0,5 pg/poço) e albumina de soro bovino (BSA) (8,5 ug/poço) a cada poço para iniciar a reacção. O volume de reacção final foi de 50 pL.
As reacções da cinase foram incubadas a 21 °C durante 80 minutos e a reacção foi inactivada por precipitação da proteína por adição de um volume igual (50 pL) de ácido tricloroacético (TCA) a 20¾ ;. Foi permitida a formação de precipitado durante 10 minutos e depois foi filtrado numa placa de 96 poços GF/C unifilter. Cada filtro foi lavado duas vezes com aproximadamente 1 mL de TCA a 2%. A placa de filtro foi seca a 30-40 °C durante 60 minutos, foram adicionados 20 pL de cintilante a cada poço e a placa foi selada e radioactividade foi contada num contador de cintilação de microplacas Packard Topcount.
Quando testados no ensaio acima, os compostos do Exemplos 1 a 163 originaram valores de IC50 inferiores a 10 μΜ indicando d que é expectável que estes apresentem actividade terapêutica útil.
Ensaio da Cinase em Filtro de IKK-1 A selectividade dos compostos foi avaliada testando-os para a inibição da IKK-1, utilizando um ensaio de cinase em filtro. As condições de ensaio foram idênticas às do ensaio em filtro da cinase de IKK-2 excepto por ter sido adicionada uma mistura de 225 ΙΚΚ-1 (0,25 ]iq/poço) e 1-53 GST IkB (9 pg/poço) a cada poço para iniciar a reacção.
Inibição da produção de TNFa induzida por LPS por PBMC
Foi avaliado o efeito de compostos de teste na activação do factor nuclear kappa B (NFkB) em células por medição da inibição da produção do factor alfa da necrose tumoral (TNFa) pelas células mononucleares sanguíneas periféricas humanas (PBMC) estimuladas por lipopolissacáridos bacterianos (LPS).
Foi recolhido sangue humano (250 mL), anticoagulado com heparina, de voluntários saudáveis. Foram separadas em camadas alíquotas de sangue (25 mL) em 20 mL de Lymfoprep (Nycomed) em 50 mL tubos de centrífuga de polipropileno. Os tubos foram centrifugados (Sorvai RT600B) a 2500 rpm durante 30 minutos. Foi recolhida a camada turva contendo as PBMC com uma pipeta Pasteur de ponta afilada, foi transferida para 8 tubos de centrífuga de polipropileno limpos (aproximadamente 10 mL por tubo) e foi diluída para 50 mL com soro ficiológico tamponado com fosfato (PBS). Estes tubos foram centrifugados a 2000 rpm durante 8 minutos. Foi adicionado PBS (10 mL) a cada sedimento celular e as células foram ressuspensas suavemente. As células foram reunidas em 4 tubos de centrífuga, foi adicionado PBS a cada tubo para perfazer o volume até 50 mL e os tubos foram centrifugados a 1400 rpm durante 8 minutos. Os sedimentos celulares foram novamente ressuspensos em 10 mL de PBS, reunidos em 2 tubos de centrífuga, o volume foi perfeito até 50 mL com PBS e os tubos foram centrifugados a 900 rpm durante 10 minutos. 226
Os sedimentos celulares finais foram ressuspensos suavemente em 10 mL de meio de cultura de tecidos (RPMI contendo soro humano inactivado por calor a 1%, L-glutamina e penicilina e estreptomicina), combinado no interior de 1 tubo e o volume foi perfeito até 30 mL com meio RPMI. As células foram contadas e a suspensão celular foi diluída até 2,6 x 106 células/mL.
Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO a 10 mM e foram diluídos de 1 para 250 (40 μΜ) com meio RPMI. Os compostos foram depois diluídos em série de 1 para 3 com DMSO a 0,4% em meio RPMI. Foram transferidas alíquotas de diluições de compostos de teste (50 pL) para os poços de uma placa de 96 poços. Os poços de controlo continham DMSO a 0,4% em RPMI em lugar do composto.
Foram adicionadas alíquotas da suspensão celular (100 pL) a cada poço e as placas foram incubadas a 37 °C durante 30 minutos. Foram adicionados 50 pL de LPS 40 pg/mL (Sigma, L-4130) aos poços para estimular a produção de TNFa pelas células e as placas foram incubadas, de um dia para o outro, a 37 °C. Foi adicionado meio RPMI (50 pL) aos poços de controlo negativo em lugar de LPS. O volume de incubação final foi de 200 pL.
As placas foram centrifugadas durante 4 minutos a 1200 rpm e os sobrenadantes foram removidos para medição da concentração de TNFa. A viabilidade do sedimento celular remanescente foi medida utilizando o reagente WST-1 (Boehringer Mannheim, 1044807) . Foram adicionados 100 pL de meio RPMI contendo 10 pL de reagente WST-1 a cada poço e as placas foram incubadas durante 0,5 a 3 h. Foi depois medida a absorvência a 450 nm utilizando um espectrofotómetro de placas de 96 poços. 227
Foi medido o TNFa nos sobrenadantes (recolhidos recentemente ou armazenados congelados a -20 °C), utilizando um ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA). A placa de ELISA foi preparada por revestimento dos poços de uma placa de 96 poços com anticorpo monoclonal de ovelha anti-TNFa humano (100 pL de anticorpo 1 pg/mL diluído em tampão de revestimento; tampão carbonato/bicarbonato 0,5 M, pH 9,6 contendo azida de sódio 0,2 g/L) e incubação, de um dia para o outro, a 4 °C. Os poços de controlo não foram revestidos. Os poços foram lavados uma vez com BSA a 0,1% em PBS contendo Tween a 0,05% (PBS/Tween) depois foram incubados durante 1 h à temperatura ambiente com BSA a 1% em tampão de revestimento (200 pL) . Os poços foram depois lavados 3 vezes com BSA de 0,1% em PBS/Tween.
Foram diluídas amostras de sobrenadante proveniente da incubação com PBMC de 1 para 3 com BSA a 1% em PBS/Tween. Foram adicionadas alíquotas de 100 pL destas diluições à placa de ELISA. Outros poços continham 100 pL de padrão TNFa (10, 3,3, 1, 1, 0,37, 0, 12, 0, 04, 0, 014 e 0 ng/mL) . A placa de ELISA foi incubada à temperatura ambiente durante 2 h antes dos poços serem lavados 3 vezes com BSA a 0,1% em PBS/Tween. Foi adicionado um anticorpo de coelho anti-TNFa humano (100 pL de uma solução 2,5 pg/mL) a cada poço e a placa foi incubada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os poços foram depois lavados 3 vezes com BSA a 0,1% em PBS/Tween. Foi adicionada IgG de cabra anti-coelho conjugada com peroxidase de rábano (ICN, 674371; 100 pL numa diluição de 1 para 10000) a cada poço e a placa foi incubada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Os poços foram lavados 3 vezes com BSA a 0,1% em PBS/Tween.
O substrato da peroxidase foi preparado dissolvendo um comprimido de TMB de 1 mg (Sigma, T-5525) em 100 pL de DMSO 228 (100 pL) e adicionando isto e 36 pL de UHPO (BDH, 30559; comprimido de 1 g dissolvido em 25 mL de água destilada) a 10 mL de tampão citrato/acetato 0,1 M, pH 6. Foram adicionados 100 pL de substrato a cada poço e a placa foi incubada no escuro à temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. A reacção foi inactivada por adição de 25 pL de ácido sulfúrico 2 M a cada poço. Foi medida a absorvência a 450 nm num espectrofotómetro de placas de 96 poços.
Lisboa, 18 de Novembro de 2010 229

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)
    em que: R1 representa NH2 ou R1 representa um grupo opcionalmente substituído com um ou mais seleccionados independentemente de alquilo cicloalquilo C3-C6, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo S(0)vCH3 e NR4R5; X representa 0 ou S; R2 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(0)mR6, -S02NR6R7, -I alquilo Ci-C2, trifluorometilo, alcenilo alcinilo C2-C3, trifluorometoxilo, alcoxilo Ci-alcanoílo Ci-C2; metilo grupos C1-C4, C1-C4, -NR6R7, i6so2r7, C2-C3, c2 ou 1 A representa um anel fenilo ou um anel hetroaromático com 5 a 7 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S; estando o referido fenilo ou anel hetroaromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, nitro, -NR8R9, -CONrV, -C00R8, -NR8COR9, -S(0)sR8, -so2nr8r9, -nr8so2r9, alquilo Ci-C6, trif luorometilo, -(CH2)tR10, -0(CH2)tRn ou -0R12; e quando n seleccionado n representa um número inteiro 1 ou 2; representa 2, cada grupo R3 pode ser independentemente; R3 representa um grupo -W-Y-Z em que: W representa 0, S(0)r, NR13, CH2, -CH2-0- ou uma ligação; Y representa uma ligação ou um grupo - (CH2) P-T- (CH2) q-, em que p e q representam independentemente um número inteiro 0, 1 ou 2; e T representa 0, -C0- ou CR14R15; R14 e R15 representam independentemente H, CH3 ou F; ou R14 representa H ou CH3 e R15 representa hidroxilo ou 0CH3; ou o grupo CR14R15 em conjunto representa um anel cicloalquilo C3-C6; Z representa: 2 (a) um anel fenilo ou um anel hetroaromático com 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S; estando o referido fenilo ou anel hetroaromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, -nr16r17, conr16r17, -coor16, -cor16-nr16cor17, -S(0)uR16, -so2nr16r17, -NR16S02R17, hidroxilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo C!-C6 e alcoxilo Ci-C6; estando o referido grupo alquilo ou alcoxilo adicionalmente opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4 e NR18R19; ou (b) um anel com 3 a 7 membros saturado, incorporando opcionalmente um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de 0, N e S e incorporando opcionalmente um grupo carbonilo; estando o referido anel saturado opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, ciano, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(0)uR16, -S02NR16R17, -NR16S02R17, hidroxilo, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, alquilo C1-C6 e alcoxilo Ci-C6; estando o referido grupo alquilo ou alcoxilo adicionalmente opcionalmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C4 e NR18R19; desde que o referido anel monocíclico saturado Z não esteja ligado a Y através do azoto se o grupo -w-Y representar — (CH2) 2—4— ou -0-(CH2)2_4- quando o anel saturado Z for também não substituído; ou 3 (c) se W representar 0, então Z pode também representar hidroxilo, 0CH3, CF3, CHF2 ou CH2F, desde que o grupo -Y-Z não represente deste modo 0- (CH2) 2-4-OCH3; R10 e R11 representam independentemente NR20R21 em que R20 e R21 são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Cê substituídos opcionalmente por alcoxilo Ci-C4; ou o grupo NR20R21 representa um anel azaciclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um grupo 0, S ou NR22 adicional; em que R22 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6; ou R10 e R11 representam independentemente alcoxilo Ci-C6; R4 e R5 representam independentemente H ou alquilo C1-C4; ou o grupo NR4R5 representa um anel azaciclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um grupo 0, S ou NR adicional; em que R e hidrogénio ou alquilo C1-C4; R6 e R7 representam independentemente H ou alquilo Ci-C2; R8, R9 e R12 representam independentemente H ou alquilo Ci-C6; R13 representa H ou alquilo Ci-C4; R16 e R17 representam independentemente H ou alquilo C1-C6 opcionalmente substituído com OH, alcoxilo C1-C4 ou um ou mais átomos de fluoro; ou o grupo NR16R17 representa um anel azaciclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um grupo 0, S ou NR24 adicional; em que R24 4 é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído com OH, alcoxilo C1-C4 ou um ou mais átomos de fluoro; R e R representam mdependentemente H ou alquilo Ci-C4; ou o grupo NR18R19 representa um anel azaciclico saturado com 5 ou 6 membros contendo opcionalmente um grupo 0, S ou NR adicional; em que R e hidrogénio ou alquilo Ci-C4; m, r, s, u e v representam independentemente um número inteiro 0, 1 ou 2; t representa um número inteiro 2, 3 ou 4; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis: com a condição que sejam excluídos os dois compostos seguintes: 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(4—[2—(1—(2,2,6,6-tetrametil) piperidinil)etoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-(4-(tiazol-4-il-metoxi)fenil)- 3- tiofenocarboxamida.
  2. 2. Composto de fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 1, em que X representa oxigénio.
  3. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com a Reivindicação 1 ou a Reivindicação 2, em que R1 representa NH2. 5
  4. 4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que A representa fenilo opcionalmente substituído ou piridilo opcionalmente substituído.
  5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que R2 representa H.
  6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que w representa 0, CH2 ou uma ligação.
  7. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-bifenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(4-clorofenil) metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(5-clorotien-2-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 6 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4 —[(tiazol-4-il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1,2,5-tiadiazol- 3- il)metoxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-(4-[(1-metilper-hidroazepin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(pirrolidin-l-il)piridin-3 il]-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-difluoroetoxi)piridin 3- il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(piperidin-l-il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(ciclopentiloxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(4-etanossulfonilpiperazin 1- il)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[6-[(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ilmetoxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4-acetil)piperazin-l-il]-piridina]-3-tiofenocarboxamida; 7 (R)-2-[(aminocarbonil)amino]—5—{3—[6—(tetra-hidrofuran-3 iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-isopropil-pirrolidin 3- iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(1-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{3—[6—(1—(2-metoxietil)-piperidin-4-iloxi)]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2[(aminocarbonil)amino]—5 — {3 —[6-(N-metanossulfonil)-piperidin-4-iloxi]-piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(4,4-difluoropiperidin- 1- il)piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]—S—{3—[6 —(pirrolidin-l-il)-S-metil]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{3—[6—(tien-2-ilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopentilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-benziloxi)piridina]-3-tiofenocarboxamida; 8 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidrofuran-3-ilmetoxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(ciclopropilmetoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida; (S)- 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3—[6—(tetra-hidrofuran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidropiran-4-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(tetra-hidrotiopiran-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{3—[6—(l-isopropilazetidin-3-iloxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {3—[6 —(benziloxi-2-etoxi)] piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(3-[6-(N-metilpiperidin-3-iloxi)]piridina)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-[6-(2-(l-pirrolidin-2-ona)etoxi)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(6-(morfolin-4-il)) piridina]-3-tiofenocarboxamida; 9 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{3—[6-(4-metilpiperazin-l-il)]piridina}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-ciclopropilmetoxifenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil1)amino]-5-[3-(1,3-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinil)] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinil)] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-(N-pirrolidinil)] pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{4—(t-butiloxicarbonil) piperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(—5—[2—{4H-piperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-[2-{4-metilpiperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 10 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—(3— dimetilaminopirrolidin-l-il)]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—[2—{2(S)— aminocarbonilpirrolidin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil]amino]—5—(5—[2—{4-acetilpiperazin-l-il}]pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(5—{2—[4,4-difluoropiperidin- 1- il] (pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]—5—(5—{2—[3,3-difluoropirrolidin- 1- il] (pirimidinil)-3-tiofenocarboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-{ 2- (5-N-morfolinometil) tienil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-benziloxifenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(4-fluorofenilmetoxi) fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-(2-[4-fluorofenil] etoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-(2-[4-clorofenil]etoxi) fenil}-3-tiofenocarboxamida; 11 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—(2-feniletoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-clorofenilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinil)]etiltio) fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-pirrolidinil)] etiltio)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[2-(N-piperidinil)]etiltio) fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidinil)fenil] -3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(N-imidazolil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6 — ((l-metilpirrolidin-2-on-4-il)metoxi}piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi) etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 12 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[6-(2,2-dimetil-3-pirrolidinilpropoxi)piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-(tetra-hidrofuran 2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-(tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi)fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6-ciclopropilmetiltio) piridin-3-il]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3 metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3-cloro-4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(4-metilpiperazinilmetil) fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—[2—(4— isopropilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—[2—(4—t— butiloxicarbonilpiperazinilmetil)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(pirrolidinilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 13 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluoropiperidin- 1- il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluoropirrolidin 1- il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 3- [(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-2-carboxamida; 3- [(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,β-dimetilmorfolin-4 ilmetil)fenil]tiofeno-2-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4 ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[(6 — {4-morfolino}metil) piridin-3-il]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)-4-isobutoxifenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil] tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4 — {[2-(metoximetil)morfolin- 4- il]metiljfenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3—fluoro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 14 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{4—[(4,4-difluoropiperidin-l-il) metil] fenil}tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(l-{piperidin-l-il}etil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2- [ (aminocarbonil) amino] -5-{ 4- [ (li?) -l-morfolin-4-iletil]fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(4-{[4-(2-metoxietil) piperazin-l-il]metil}fenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(piperidin-l-ilmetil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 5 — {4 — [ (4-acetilpiperazin-l-il)metil]fenil}-2-[(aminocarbonil)amino]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(1,4-oxazepan-4-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; (IS)-2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(l-{morfolin-4-il}etil)fenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-((aminocarbonil)amino)-5-(4-(l-metil-l-(morfolin-4-il}etil)fenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((4-metilpiperazin-l-il) metil) fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((2-etoxicarbonilpiperidin-1-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 15 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3- dietilaminocarbonilpiperidin-l-il)metil)fenil]-tiofeno-3 carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-((3-hidroxipirrolidin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-({(2-hidroxietil)piperazin 1- il}metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-4-metil-5-{4-[4-morfolino]-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)aminol-5-[4-((4-hidroxipiperidin-l-il)metil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-piperazin-l-ilfenil)tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil]amino]-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[3-metilamino)pirrolidin-l il]fenil}tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(ciclopentiloxi)-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)-4-pirrolidin-l-iifenil]tiofeno-3-carboxamida; 16 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-piperidin-l-il-2-(2-{piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(2 {piperidin-l-il}etoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoxietoxi)-2-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-morfolin-4-il-2-(2-piperidin-l-iletoxi)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(2-hidroxietoxi)fenil]-tiofeno-3-carboxamida; (3R)-2-[(aminocarbonil)amino]—5 —{2 —[tetra-hidrofuran-3-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; (3S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[tetra-hidrofuran-3-iloxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(tetra-hidropiran-4-iloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopropilmetoxi]fenil} 3- tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[ciclopentiloxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3 il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 17 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-etilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(1-terc-butiloxicarbonil- 3- pirrolidinil)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2- [(aminocarbonil]amino]-5-[2-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]- 3- tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-metilpiperidin-2-il)metoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; (2S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[l-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-{[1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida; (2R)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2 —{[l-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—[2—(2—(2, 2,6 — trimetilpiperidin-l-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{5-cloro-2-[(1-isopropilprrolidin-3-il)]oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4-fluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 18 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{4,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-ciano-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{3,5-difluoro-2-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—(2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxifenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-5-trifluorometilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-trifluorometilfenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(2-[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-4-metoxifenil)}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-(5-fluoro-2-[(1— isopropilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)} - 3-tiofenocarboxamida; 19 2-[(aminocarbonil)amino]—5 — {2 —[(l-isopropilpirrolidin-3-il)oxi]-3-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-3-tiofeno-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{2-[(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{(2-[(l-metilpiperidin-4-il)oxi]fenil)}-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-{(2-[(l-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenil)-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-iljacetil)fenil]3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-{2-(4-hidroxi-l-piperidinil)etoxijfenil]-3-tiofenocarboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—[2—(2—(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)etoxi)fenil]-3-tiofenocarboxamida; (2 S)-2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(2-metoximetilpirrolidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-aminocarbonilpiperidin- 1- ilmetil)feniltiofeno-3-carboxamida; 2- [(aminocarbonil)amino]-5-[4-(3-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 20 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[4-(4-hidroximetilpiperidin-l-ilmetil)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-il}pirrolidin-l-il)fenil]tiofeno-3-carboxamida; 2-[(aminocarbonil)amino]—5—{2—[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}tiofeno-3-carboxamida; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, compreendendo: (a) reacção de um composto de fórmula (II):
    (II) em que A, R2, R3 e n são como definidos na Reivindicação 1 com um isocianato ou com um isotiocianato ou com um 21 em que L é um grupo derivado de acilo, R1-CO-L, abandonante; ou (b) reacção de um composto de fórmula (III) Metal
    (III) (R3)n em que R3, n e A são como definidos na Reivindicação 1, com um composto de fórmula (IV)
    em que X, R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 1 e LG representa um grupo abandonante; ou (c) reacção de um composto de fórmula (V) 22 (V) LG
    (R3)n em que R3, n e A são como definidos na Reivindicação 1 e LG representa um grupo abandonante, com um composto de fórmula (VI)
    em que X, R1 e R2 são como definidos na Reivindicação 1; e, quando necessário, converter o composto resultante de fórmula (I) ou um outro seu sal, num seu sal farmaceuticamente aceitável; ou converter o composto resultante de fórmula (I) num composto de fórmula (I) adicional; e quando pretendido converter o composto resultante de fórmula (I) num seu isómero óptico. 23
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 9 que compreende misturar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização em terapia.
  12. 12. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 na preparação de um medicamento para utilização no tratamento ou na profilaxia de doenças ou patologias em que a inibição da actividade IKK-2 é benéfica.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 na preparação de um medicamento para utilização no tratamento ou na profilaxia de doença inflamatória.
  14. 14. Utilização como reivindicado na Reivindicação 13, em que a doença é a asma. 24
  15. 15. Utilização como reivindicado na Reivindicação 13, em que a doença é a artrite reumatóide.
  16. 16. Utilização como reivindicado na Reivindicação 13, em que a doença é a esclerose múltipla.
  17. 17. Utilização como reivindicado na Reivindicação 13, em que a doença é a doença pulmonar obstrutiva crónica.
  18. 18. Utilização como reivindicado na Reivindicação 13, em que a doença é o cancro. Lisboa, 18 de Novembro de 2010 25
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