[go: up one dir, main page]

NO326684B1 - Nye tiofenkarboksamidderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike derivater, samt deres anvendelse ved terapi - Google Patents

Nye tiofenkarboksamidderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike derivater, samt deres anvendelse ved terapi Download PDF

Info

Publication number
NO326684B1
NO326684B1 NO20040313A NO20040313A NO326684B1 NO 326684 B1 NO326684 B1 NO 326684B1 NO 20040313 A NO20040313 A NO 20040313A NO 20040313 A NO20040313 A NO 20040313A NO 326684 B1 NO326684 B1 NO 326684B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
aminocarbonyl
thiophenecarboxamide
phenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
NO20040313A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040313L (no
Inventor
Alan Faull
Craig Johnstone
Jeffrey Philip Poyser
Andrew Morley
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20040313L publication Critical patent/NO20040313L/no
Publication of NO326684B1 publication Critical patent/NO326684B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende opprinnelsen vedrører tiofenkarboksamidderivater, fremgangsmåte benyttet ved deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike samt fremgangsmåte for fremstilling derav, og deres anvendelse ved terapi.
NF-kB (nukleær faktor kB) familien består av homo- og heterodimerer av Rel-familien av transkripsjonsfaktorer. En nøkkelrolle for disse transkripsjonsfaktorene er å indusere og koordinere ekspresjonen av et bredt spekter av pro-inflammatoriske gener inkludert cytokiner, kjemokiner, interferoner, MHC-proteiner, vekstfaktorer og celle adhesjons molekyler (for oversikt se Verma et al., Genes Dev. 9:2723-35,1995; Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455,1994; Bauerle og Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179,1994; Barnes og Karin, new Engl. J. Med., 336:1066-1071,1997).
Rel-familie dimer komplekset som er det mest vanlig å finne består av p50 NFkB og p65 RelA (Baeuerle og Blatimore, Cell 53:211-217,1988; Baeuerle og Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698,1989). Ved hvilke tilstand holdes NF-kB dimerer i cytoplasmaet ved et medlem av iKB-familien av inhibitorproteiner (Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070,1993; Gilmore og Monn, Trends Genet. 9:427-433,1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289,1991). Ved celleaktivering ved et mangfold av cytokiner eller andre eksterne stimuli blir imidlertid IicB-proteiner fosforylert på to kritiske serinrester (Traenckner et al., EMBO J., 14:2876,1995) og blir deretter et mål for allesteds nærværelse og proteosom-mediert degradering (Chen, Z.J. et al., Genes og Dev. 9:1586-1597,1995; Scherer, D.C. et al., Proe. Nati. Acard. Sei. USA 92:11259-11263,1996; Alkalay, I. et al., Proe. Nati. Acard. Sei. USA 92:10599-10603,1995). Det frigitte NF-kB blir så i stand til å transporteres til kjernen og aktivere gentranskripsjon (Beg et al., Genes Dev., 6:1899-1913,1992).
Et bredt omfang av eksterne stimuli har vist å være i stand til å aktivere NF-kB (Baueurle, P.A. og Baichwal, V.R., Adv. Immunol., 65:111-136,1997). Selv om majoriteten av NF-kB aktivatorer resulterer i IkB fosforylering er det klart at flere reaksjonsveier fører til denne nøkkelhendelsen. Reseptormediert NF-kB aktivering stoler på spesifikke interaksjoner mellom reseptoren og adapter/signalmolekyler (for eksempel TRÅDD, RIP, TRAF, MyD88) og tilknyttede kinaser (IRAK, NIK) (Song et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 94:9792-9796,1997; Natoli et al., JBC 272:26079-26082,1997). Miljøbestemt stress slik som UV-lys og y-stråling ser ut til å stimulere NF-kB via alternative, mindre definerte mekanismer.
Nylige publikasjoner har delvis forklart NF-kB aktiveringen. Dette arbeidet har identifisert tre nøkkelenzymer som regulerer spesifikke IkB/NF-kB interaksjoner: NF-kB induserende kinase (NIK) (Boldin et al., Cell 85:803-815,1996), IkB kinase-1 (IKK-1) Didonato et al., Nature 388:548,1997; Regnier et al, Cell 91:373 1997) og iKB kinase-2 (IKK-2) (Woronicz et al., Science 278:866,1997; Zandi et al., Cell 91:243, 1997) .
NIK ser ut til å representere en alminnelig formidler av NF-kB signalkaskader som utløses ved tumor nekrosefaktor og interleukin-1, og er et potent induksjonsmiddel for IkB fosforylering. Imidlertid er NIK ikke i stand til å fosforylere IkB direkte.
IKK-1 og IKK-2 antas å ligge umiddelbart nedstrøms for NIK og er i stand til å fosforylere alle tre IkB undertyper direkte. IKK-1 og IKK-2 er 52% identiske ved aminosyrenivået, men ser ut til å ha lignende substratspesifisitet; imidlertid ser enzymaktiviteter ut til å være forskjellige: IKK-2 er flerfoldig mer potent enn IKK-1. Ekspresjonsdata koblet med mutagenese studier foreslår at IKK-1 og IKK-2 er i stand til å danne homo- og heterodimerer gjennom deres C-terminale leucin glidelås motiver, der den heterodimere formen er foretrukket (Mercurio et al., Mol. Cell Biol, 19:1526,1999; Zandi et al., Science; 281:1360,1998; Lee et al., Proe. Nati. Acard. Sei. USA 95:9319, 1998) .
NIK, IKK-1 og IKK-2 er alle serin-/treonin kinaser. Nye data har vist at tyrosinkinaser også spiller en rolle ved regulering av aktiveringen av NF-kB. Et antall grupper har vist st TNF-a indusert NF-kB aktivering kan reguleres med proteintyrosinfosfataser (PTP) og tyrosinkinaser (Amer et al., JBC 273:29417-29423,1998; Hu et al., JBC 273:33561-33565,1998; Kaekawa et al., Biochem. J. 337:179-184,1999; Singh et al., JBC 271 31049-31054,1996). Virkningsmekanismen for disse enzymene ser ut til å være regulering av fosforyleringsstatusen av IkB. For eksempel ser PTP IB og en uidentifisert tyrosinkinase ut til å direkte kontrollere fosforyleringen av en lysinrest (K42) på IkB-oc, som i sin tur har en kritisk innflytelse på tilgjengeligheten av tilliggende serin rester som mål for fosforylering ved IKK.
Flere grupper har vist at IKK-1 og IKK-2 er del av en "signalosom" struktur i tilknytning til ytterligere proteiner inkludert IKAP (Cohen et al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et al., Nature 395:297-300, 1998), MEKK-1, antatt MAP kinasefosfatase (Lee et al., Proe. Nati. Acard. Sei. USA 95:9319-9324, 1998), så vel som NIK og IkB. Data ser nå ut til å foreslå at selv om både IKK-1 og IKK-2 er forbundet med NIK, er de forskjellige aktivert og kan derfor representere et viktig integreringspunkt for spekteret av signaler som aktiverer NF-kB. Det er viktig at MEKK-1 (en av komponentene av det antatte signalosomet og et mål for UV-lys, LPS-induserte signalmolekyler og små GTPaser) er funnet å aktivere IKK-2, men ikke IKK-1. På lignende måte resulterer NIK-fosforylering av IKK-1 en dramatisk økning av IKK-1 aktivitet, men kun en liten effekt på IKK-2 (for oversikt se Mercurio, F. og Manning, Som kan ha en eller flere substituenterM., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232,1999).
Inhibisjon av NF-kB aktivering er sannsynligvis til stor nytte ved behandling av inflammatoriske sykdommer.
Det finnes akkumulerende bevis for at NF-kB signalisering spiller en betydelig rolle ved utviklingen av kreft og metastase. Abnorm ekspresjon av c-Rel, NF-kB2 eller IkBcc er beskrevet i et antall tumortyper og tumorcellelinjer, og det finnes nå data som viser at vesentlig NF-kB signalisering via IKK-2 foregår i et bredt omfang i tumor cellelinjer. Denne aktiviteten er knyttet til forskjellige oppstrøms defekter ved vekstfaktor signalisering slik som etablering av autokrine sløyfer, eller tilstedeværelsen av onkogene produkter for eksempel Ras, AKT, Her2, som er involvert i aktiveringen av IKK-komplekset. Vesentlige NF-kB aktivitet antas å bidra til onkogenese gjennom aktivering av et område av anti-apoptopiske gener for eksempel Al/Bfi-1, IEX-1, XIAP, hvilket fører til suppresjon av celledød reaksjonsveier og transkripsjonen oppregulering av cyklin Dl som fremmer cellevekst. Andre data indikerer at denne reaksjonsveien også sannsynligvis er involvert i reguleringen av celleadhesjon og celleoverflate protease. Dette foreslår en mulig ytterligere rolle for NF-kB aktivitet i utviklingen av metastase. Dokumentasjon som bekrefter involveringen av NF-kB aktivitet i onkogenese inkluderer inhibisjon av tumor cellevekst in vitro og in vivo på ekspresjon av en modifisert form av IkBo, (super-repressor IkBci).
I tillegg til den vesentlige NF-kB signaliseringen som observeres ved mange tumortyper er det rapportert ta NF-kB også aktiveres som reaksjon på visse typer av kjemoterapi.
Inhibisjon av NF-kB aktivering gjennom ekspresjon av super-repressorformen av IxBa parallelt med kjemoterapi behandling er vist å øke anti-tumor effekten av kjemoterapi i xenograft modeller. NF-kB aktivitet er derfor også implisert i indusibel kjemoresistens.
Ifølge den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (I)
der:
R1 står for NH2;
X står for O;
R<2> står for hydrogen eller Ci-C2-alkyl;
A står for en fenyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- eller tienylring; der den nevnte ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, cyano, Ci-C6-alkyl, trifluormetyl eller -OR ; n står for et helt tall 1 eller 2; og når n står for 2 kan hver R<3->gruppe være valgt uavhengig av hverandre;
R<3> står for en gruppe -W-Y-Z der:
W står for O, S(0)r, CH2, -CH20- eller en binding; Y står for en binding eller en gruppe -(CH2)p-T-(CH2)q- der p og q uavhengig av hverandre står for et helt tall 0,1 eller 2; og T står for O, -CO- eller CR<14>R<15>;
R<14> og R<15> står uavhengig av hverandre for H eller CH3;
Z står for:
(a) en fenyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, oksadiazolyl-, tiazolyl- eller isoksazolylring, der den nevnte ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra halogen, cyano, C1-C6 alkyl og C1-C6 alkoksy; der den nevnte alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen eller C1-C4 alkoksy; eller b) et cyklopropyl-, cyklopentyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl, piperazinyl., morfolinyl-, perhydroazepinyl-, tefrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-,
tetrahydrotiopyranyl-, azetidinyl-, oksazabicyklo-oktyl-, oksazabicyklo-heptyl-, oksazepinyl-, pyrrolidnyl- eller diazabicykloheptyl-ringsystem
som eventuelt innbefatter karbonylgruppe; der det nevnte ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra halogen, cyano, -NR16R<17>, -CONR<16>R17, -COOR<16>,
-COR<16>, -S(0)uR<16>, Ci-C6alkyl, C3-C6 cykloalkyl og Ci-C6 alkoksy; der den nevnte alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, hydroksyl, C3-C6 cykloalkyl og C1-C4 alkoksy; forutsatt at den nevnte mettede monosykliske ringen ikke er bundet til Y gjennom nitrogen dersom gruppen -W-Y- står for -(CH2)2-4-eller -0-(CH2)2^- når den mettede ringen Z også er usubstituert; eller (c) dersom W står for O, så kan Z også stå for hydroksyl, OCH3, CF3,
CHF2eller CH2F, forutsatt at gruppen -Y-Z ikke derved står for -O-(CH2)2^0CH3;
R<12> står for H eller CrC6 alkyl;
R<1>6 og R1<7> står uavhengig av hverandre for H eller C1-C6 alkyl som eventuelt er substituert med OH, C1-C4 alkoksy eller en flere fluoratomer; eller gruppen NR<16>R<17> står for en morfolinylring;
R og u står uavhengig av hverandre for et helt tall 0,1 eller 2;
og farmasøytisk akseptable salter derav:
med det forbehold at de følgende to forbindelsene er ekskludert: 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-[2-(l-(2,2,6,6-tetrametyl)piperidinyl)etoksy]fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-(tiazol-4-ylmetoksy)fenyl)-3-tiofenkarboksamid.
Visse forbindelser med formel (I) kan foreligge som stereoisomere former. Det vil forstås at oppfinnelsen omfatter alle geometriske optiske isomere av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav, inkludert racemater. Tautomere og blandinger derav danner også et aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen.
I en utførelsesform består av A for eventuelt substituert fenyl. I en annen utførelsesform står A for en eventuelt substituert pyridyl.
Ved en utførelsesform står R -gruppen i formel (I) for H.
Ved en annen utførelsesform står W i formel (I) for O, CH2 eller en binding.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter har den fordel at de er inhibitorer av enzymet IKK-2.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, enantiomer eller racemat derav som omfatter:
(a) reaksjon av en forbindelse med formel (II):
derA,R%9 RJ "j og n er som definert i krav 1, med et isocyanat eller et isotiocyanat
eller et acyl derivat, R'-CO-L der L er en utgående gruppe; eller
(b) reaksjon av en forbindelse med formel (III):
der R<3>, n og A er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel (IV)
der X, R<1> og R<2> er som definert i krav 1, og LG står for en utgående gruppe;
eller
(c) reaksjon av forbindelse med formel (V)
der R<3>, n og A er som definert i krav 1, og LG står for en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (VI)
der X, R 1 ogRz 0 er som definert i krav 1;
og når det er nødvendig å omdanne den oppnådde forbindelsen med formel (I) eller et annet salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller å omdanne den oppnådde forbindelsen med formel (I) til en ytterligere forbindelse med formel (I); og
når det er ønskelig å omdanne den oppnådde forbindelsen med formel (I) til en optisk isomer derav.
Ved fremgangsmåte (a) inkluderer egnede isocyanat reagenser trimetylsilylisocyanat, trimetylsilylisiotiocyanat, klorsulfonylisocyanat, trikloracetylisocyanat og natriumisocyanat. Reaksjonen med trimetylsilylisocyanat eller trimetylsilylisotiocyanat kan utføres i et løsningsmiddel slik som diklormetan/dimetylformamid ved en egnet forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløps temperaturen for reaksjonsblandingen. Reaksjonen med klorsulfonylisocyanat kan utføres i et løsningsmiddel slik som toluen ved romtemperatur. Reaksjonen med natriumisocyanat kan utføres i et egnet løsningsmiddelsystem slik som vandig eddiksyre ved romtemperatur. Trikloracetylisocyanat reaksjonen kan utføres i et egnet løsningsmiddelsystem slik som acetonitril ved romtemperatur, og påfølgende behandling av blandingen med ammoniakk til gitte forbindelser med den generelle formelen (I). Egnede acylderivater med formel R'-CO-L inkluderer acylhalider, særlig acyklorider, og syreanhydrider. Reaksjoner med slike acylderivater utføres generelt ved romtemperatur i et egnet løsningsmiddel slik som pyridin, eller i et løsningsmiddel slik som diklormetan i nærvær av en egnet base slik som trietylamin eller pyridin.
Forbindelser med formel (I) der X står for O kan videre omdannes til tilsvarende forbindelser med formel (I) der X står for S ved reaksjon med for eksempel Lawesson's reagens.
Ved fremgangsmåtene (b) og (c) reageres forbindelsene med formel (III) og (IV) eller med formel (V) og (VI) sammen under katalyse tilveiebrakt av et kompleks av et overgangsmetall slik som palladium eller nikkel. I forbindelser med formel (III) og (IV), under passende betingelser kan "metall" være et metall eller halvmetall slik som magnesium, sink, kobber, tinn, silikon, zirkonium, aluminium eller bor. Egnede utgående grupper inkluderer jod, brom, klor, triflat eller fosfonat.
Det vil forstås av en fagmann på området at ved fremgangsmåtene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan visse funksjonelle grupper slik som hydroksyl- eller amino grupper i utgangsreagensene eller mellomproduktene ha behov for å beskyttes av beskyttelsesgrupper. Således kan fremstillingen av forbindelsene med formel (I) involvere, ved et passende stadium, tilsetning og fjerning av en eller flere beskyttelsesgrupper.
Beskyttelsen og avbeskyttelsen av de funksjonelle grupper er fullstendig beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry" utgitt av J.W.F. McOmie, Plenum Press
(1973) og "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg., T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved terapi.
Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer eller tilstander der inhibisjon av IKK-2 aktivitet er fordelaktig.
Et mer spesifikt aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av inflammatoriske sykdommer.
Særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de som her er eksemplifisert: 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-bifenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(4-klorfenyl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(5-klortien-2-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy] fenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(tiazol-4-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4^ tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(l-metylperhydroazepin-3-yl)oksy]feny tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(2,2-difluoretoksy)pyirdin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5 - [6-(piperidin-1 -yl)pyridin-3 -yl] -3 -tiofenkarboksamid; 2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [6-(cyklopentyloksy)pyridin-3 -yl] -3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(4-etansulfonylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ylmetoksy)-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(4-acetyl)piperazin-l-yl]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; (R)- 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(te1rahydrofiiran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-isopropylpyrrolidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{3-[6-(l -t-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)] - pyridin} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino^ tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(N-metansulfonyl)-piperidin-4-yloksy]-pvridin}-3-tiofenkarboksamid; 2- [(aminokarbonyi)amino] -5-{3-[6-(3,3 -difiuorpiperidin-1 -yl)-pyridin} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(pyrrolidin-l-yl)-5-metyl]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {3 - [6-(tien-2-ylmetoksy)] -pyridin} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {3-[6-(cyklopentylmetoksy)]-pyridin} -3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(6-benzyloksy)-pyridin]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {3 - [6-(tetrahydrofuran-3 -ylmetoksy)] -pyridin} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {3-[6-(cyklopropylmetoksy)]-pyridin} -3-tiofenkarboksamid; (S)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydroflu:an-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(te1rahydrofuran-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; -[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrotiopyran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-isopropylazetidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbon<y>l)arnino]-5-{3-[6-(benzyloksy-2-etoksy)]-pyirdin}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(N-metylpipeirdin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(2-(l-pyrrolidin-2-on)etoksy)]-pyridin tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(6-(morfolin-6-yl))-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-[l,3,4-oksadiazol-2-yl]-2-fenyl)-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 -(4-cyklopropylmetoksyfenyl)-3 -tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5-[3-(l,3 -tiazol-4-ylmetoksy)feny] -tiofen-3 -karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 -(5 - [2-(N-morfolinyl)]pyrimidinyl)-3 -tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 -(5 - [2-(N-piperidinyl)]pyrimidinyl)-3 -tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(N-pyrrolidinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin-l-yl} ]pyrimidinyl)-3 -tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4H-piperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2- {4-metylpiperazin-1 -yl} ]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(3-dimetylaminopyrrolidin-l-yl)]pyrim tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminokarbonylpyrrolidin-l-yl}]pyirmidinyl)-3- tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-acetylpiperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 -(5- {2- [4,4-difluorpiperidin-1 -yl]} pyrimidinyl)-3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluorpyrrolidin-l-yl]}pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(5-N-morfolinometyl)tienyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-benzyloksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {2-(4-fluorfenylmetoksy)fenyl} -3 -tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-[4-fluorfenyl]etoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-[4-klorfenyl]etoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-fenyletoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-klorfenylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinyl)]etyltio)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(N-pyrrolidinyl)]etyltio)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(p 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(piperidinyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(N-imidazolyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-{(l-metylpyrrolidin-2-on-4-yl)metoksy}pyri 3 -tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {4- [2-(2-metoksyetoksy)etoksy] -fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {4- [2-(cyklopropylmetoksy)etoksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(2,2-dimetyl-3-pyrrolidinylpropoksy)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-ldor-4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - [(6-cyklopropylmetyltio)-pyridin-3 -yl] -3 - tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy] -3 -metylfenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {3 -klor-4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-metylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-isopropylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-t-btyloksykarbonylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(pyrrolidinylmetyl)fenyl] tiofen-3 -karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluorpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [2-(2-(3,3 -difluorpyrrolidin-1 -yl)etoksy)fenyl] -3 - tiofenkarboksamid;
3- [(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid;
3-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]-tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[(6-{4-morfolin}metyl)pyridin-3-yl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5 - [4-(8-oksa-3-azabisyklo [3.2.1 ] okt-3-ylmetyl)fenyl] tiofen-3- karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(morfolin-4-ylmetyl)-4-isobutoksyfenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-(4-{[2-(metoksymetyl)morfolin-4-yl]metyl}fenyl)tiofen-3- karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-fluor-4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3 -klor-4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl] tiofen-3 - karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(4,4-dilfuorpiperidin-l-yl)metyl]fenyl}tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-( 1 -piperidin-1 -yl} etyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{4-[(lR)-l -morfolin-4-yletyl] fenyl} tiofen-3 -karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-(4-{[4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl]metyl}fenyl)tiofen-3- karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(lS,4S)-2-oksa-5-azabisyklo[2.2.1]hept-5-ylmetyl] fenyl} tiofen-3 -karboksamid;
5-{4-[(4-acetylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-2-[(aminokarbonyl)amino]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(l,4-oksazepan-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
(1 S)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-(l - {morfolin-4-yl} etyl)fenyl)tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-(l -metyl-1 {morfolin-4-yl} etyl)fenyl)tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((4-metylpiperazin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((2-etoksykarbonylpipeirdin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((3-dietylaminokarbonylpiperidin-l-yl)metyl)fenyl] tiofen-3 -karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino] -5 - [4-((3 -hydroksypyrrolidin-1 -yl)metyl)fenyl] tiofen-3 - karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-( {(2-hydroksyetyl)piperazin-1 -yl}metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -4-metyl-4- {4- [4-morfolin]metylfenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((4-hydroksypiperidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 -(2-piperazin-1 -ylfenyl)tiofen-3 -karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [2-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl] tiofen-3 -karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[3-metylamino)pyrrolidin-1 -yl] fenyl} tiofen-3 - karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-(2- {piperidin-1 - yl}etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)-4-pyrrolidin-l-ylfenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-piperidin-1 -yl-2-(2- {piperidin-1 - yl}etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)-2-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-metoksyetoksy)-2-(2-piperidin-1 - yletoksy)fenyl] tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-morfolin-4-yl-2-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-hydroksyetoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
(3R)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[tetrahydrofø tiofenkarboksamid;
(3S)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[tetrahydrofuran-3-yloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(tetrahydropyran-4-yloksy] fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[cyklopropylmetoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[cyklopentyloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3- . tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-etylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {2-[( 1 -tert-butyloksykarbonyl-3 -pyrrolidinyl)oksy] fenyl} - 3- tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(pyrrolidin-3-yloksy) fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{2-[(l -metylpiperidin-2-yl)metoksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2- {[ 1 -metylpyrrolidin-2-yl]metoksy} fenyl)-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-3-yl]oksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid;
(2R)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2- {[ 1 -metylpyrrolidin-2-yl]metoksy} fenyl)-3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetylpipeirdin-l-yl)etoksy) tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{5-klor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {4-fluor-2- [(1 -isopropylpyrrolidin-3 -yl)oksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4,5-difluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{2-[(l -isopropylpyrrolidin-3 -yl)oksy] -5 -metylfenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{5-cyano-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-metoksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {3,5 -difluor-2- [(1 -isopropylpyrrolidin-3 -yl)oksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[(l -isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-3-metoksyfenyl} -3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-trifluormetylfenyl} -3 -tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-4-trifluormetylfenyl} -3 -tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(1-isopropoylpyrrolidin-3-yl)oksy]-4-metoksyfenyl}-3 -tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{5-fluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin^ tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-3-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl} -3 -tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-(2- {[(1 -(cyklopropylmetyl)pyrrolidin-3-yl]oksy} fenyl)-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-cyklopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[(2-(4-fiuorpiperidin-1 -yl)etoksy]fenyl} -3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-metylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-metylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-yl}-acetyl)fenyl]3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-{2-(4-hydroksy-l-piperidinyl)etoksy}fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(3-pyrrolidin-l-yl)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
cis/trans-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(2,5-dimetyl-3-pyrrolidin-l-yl)etoksy]fenyltiofen-3-karboksamid;
(2S)- 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin-1 - ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-^ karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(3-hydroksymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(4-hydroksymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-yl}pyrrolidin-l-yl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [4-(2-metoksyetyl)piperazin-1 -yl] fenyl} tiofen-3 - karboksamid;
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(lS,4S)-2,5-diazabisyklobisyklo[2.2.1]hept-2-yl] fenyl} tiofen-3 -karboksamid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Dersom ikke annet er angitt henviser betegnelsen "C1-C6 alkyl" til heri å angi en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl og t-butyl. Betegnelsen "Ci-C2 alkyl" og "Ci-CU alkyl" skal fortolkes analogt.
Dersom ikke annet er angitt henviser betegnelsen "C3-C6 cykloalkyl" her til å angi en mettet karbosyklisk ring med fra 3-6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Dersom ikke annet er angitt henviser betegnelsen "C1-C4 alkoksy" her til å angi en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer. Eksempler på slike grupper inkluderer metoksy, etoksy og isopropoksy.
Betegnelsen "C1-C2 alkoksy" og "C1-C6 alkoksy" skal fortolkes analogt.
Dersom ikke annet er angitt henviser betegnelsen "halogen" her til å angi fluor, klor, brom og jod.
Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) på formen av salter, i særdeleshet syreaddisjonssalter. Egnede salter inkluderer de som dannes med både organiske og uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssalter vil normalt være farmasøytisk akseptable selv om ikke-farmasøytisk akseptable syrer kan være nyttige ved fremstillingen og rensingen av den aktuelle forbindelsen. Således inkluderer foretrukne salter de som dannes fra saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, pyrodruesyre, eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og benzensulfonsyre.
Salter av forbindelser med formel (I) kan dannes ved å reagere den frie basen eller et salt, enantiomer eller racemat derav med en eller flere ekvivalenter av den passende syren. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel eller medium der saltet er uløselig eller i et løsningsmiddel der saltet er løselig, for eksempel vann, dioksan, etanol, tetrahydrofuran eller dietyleter, eller en blanding av løsningsmidler som kan fjernes under vakuum eller ved frysetørking. Reaksjonen kan også være en metatetisk prosess eller den kan utføres på et ionebyttemiddel.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved standard kjemi beskrevet i litteraturen (for eksempel J. Het. Chem. 36, 333 (1999)) eller ved reaksjon av forbindelser med formel (VII):
der A, R<2>, R<3> og n er som definert i formel (I) og L står for en utgående gruppe med ammoniakk. Egnede grupper L inkluderer halogen, i særdeleshet klor.
Forbindelser med formel (VII) der L er halo kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen med formel (VIII):
der A, R<2>, R<3> og n er som definert i formel (I) ved å behandle med et halogeneringsmiddel slik som tionylklorid.
Forbindelser med formel (III), (IV), (V), (VI) og (VIII) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved å benytte standardkjemi som er her er eksemplifisert.
Forbindelsene med formel (I) har aktivitet som legemidler, i særdeleshet som IKK-2 enzyminhibitorer og kan anvendes ved behandlingen (terapeutisk eller profylaktisk) av tilstander/sykdommer hos mennesker eller ikke-humane dyr der inhibisjon av IKK-2 er fordelaktig. Eksempler på slike tilstander/sykdommer inkluderer inflammatoriske sykdommer eller sykdommer med en inflammatorisk komponent. Særlige sykdommer inkluderer inflammatoriske artritter inkludert reumatoid artritt, osteoartritt, spondylitt, Reiters syndrom, psoriasis artritt, lupus og benresorptiv sykdom; multipel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom inkludert Chrons sykdom, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, emfysem, rhinitt, myasteni gravis, Graves' sykdom, allograft avvisning, psoriasis, dermatitt, allergiske forstyrrelser, immunkompleks sykdom, kakeksi, ARDS, toksisk sjokk, hjertesvikt, myokardiale infarkter, arterosklerose, reperfusjonsskade, AIDS, kreft og forstyrrelser karakterisert ved insulinresistens slik som diabetes, hyperglysemi, hyperinsulinemi, dyslipidemi, fedme, polysystisk ovarie sykdom, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom og syndrom X.
De rapporterte rollene til NF-kB ved både onkogenese og kjemoressistens foreslår at inhibisjon av denne reaksjonsveien ved anvendelse av en IKK-2 inhibitor slik som et liten molekyl IKK-2 inhibitor kunne tilveiebringe en ny monoterapi for kreft og/eller en viktig medvirkende terapi ved behandling av kjemoresistente tumorer.
Vi er særlig interessert i sykdommer valgt fra astma, reumatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsyndrom inkludert Crohn's sykdom, multipel sklerose, kronisk obstruktiv lungesykdom, benresorptiv sykdom, osteoartritt, diabetes/glysemi kontroll og kreft.
I sammenheng med den foreliggende spesifikasjonen inkluderer også betegnelsen "terapi" "profylakse" dersom ikke det er spesifikke angivelse på det motsatte. Betegnelsen "terapeutisk" bør fortolkes tilsvarende.
Profylakse forventes å være særlig relevant ved behandling av personer som lider av en tidligere hendelse av, eller på annen måte anses som å ha økt risiko for den aktuelle sykdommen eller tilstanden. Personer som har risiko for å utvikle en bestemt sykdom eller tilstand inkluderer generelt de som har en familiehistorie med sykdommen eller tilstanden, eller de som ved genetisk testing eller screening er identifisert som å være særlig mottagelige for utvikling av sykdommen eller tilstanden.
For den ovennevnte terapeutiske bruken vil doseringen som administreres naturligvis variere med forbindelsen som benyttes, administreirngsmåten, behandlingen som er ønsket og forstyrrelsen som er angitt.
Forbindelsene med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav kan benyttes alene, men vil generelt administreres på formen av en farmasøytisk sammensetning der formel (I)-forbindelsen/saltet (aktiv ingrediens) er sammen med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administreirngsmåten vil den farmasøytiske sammensetningen fortrinnsvis omfatte fra 0,05 til 99 vekt%
(prosent basert på vekt), mer foretrukket fra 0,05 til 80 vekt%, enda mer foretrukket fra 0,10 til 70 vekt%, og enda mer foretrukket fra 0,10 til 50 vekt%, av aktiv ingrediens, alle prosenter er basert på vekt av den totale sammensetningen.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert foran, sammen med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen som omfatter å blande en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert foran, med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
De farmasøytiske sammensetningene kan administreres topisk (for eksempel til lungene og/eller luftveiene eller på huden) i form av løsninger, suspensjoner, heptafluoralkan aerosoler og tørre pulverformuleringer; eller systemisk, for eksempel ved oral administrering i form av tabletter, kapsler, siruper, pulvere eller granuler, eller ved parenteral administrering i form av løsninger eller suspensjoner, eller ved subkutan administrering eller ved rektal administrering i form av stikkpiller eller transdermalt. Konvensjonelle prosedyrer for utvelgelse og fremstilling av egnede farmasøytiske formuleringer er beskrevet for eksempel i "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Oppfinnelsen illustreres, men på ingen måte begrenset av de følgende eksemplene: Eksempel 1
2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-bifenyl)-3-tiofenkarboksamid
a) 2- amino- 4- metvl- 5-( 4- bifenvl)- 3- tiofenkarboksamid
4-bifenylaceton (2,0 g), cyanoacetamid (0,88 g), svovel (0,37 g) og morfolin (1 ml) i
etanol (5 ml) ble rørt og varmet ved 55°C i 61. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert før tilsetning til vann (150 ml). Det utfelte faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. Produktet ble deretter finfordelt med eter og samlet opp.
MS (ES) 309 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 2,3 (2, 3H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,6 (m, 4H).
b) 2- r( aminokarbonvnaminol- 4- metvl- 5-( 4- bifenyl')- 3- tiofenkarboksamid 2-amino-4-metyl-5-(4-bifenyl)-3-tiofenkarboksamid (0,44 g) ble oppløst i
tetrahydrofuran (10 ml), avkjølt il 0°C og trikloracetylisocyanat (0,11 ml) ble tilsatt dråpevis under røring. Røringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble en løsning av ammoniakk i metanol (8 ml av en 10% løsning) tilsatt og røringen ble fortsatt i ytterligere 3 t. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble behandlet med etylacetat og produktet ble filtrert fra.
MS (ES) 350 (M-H)-.
'H NMR (DMS0-D6) 2,2 (s, 3H), 6,7 (s, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,7 (m, 5H), 7,8 (m, 1H).
Eksempel 2
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(4-klorfenyl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[(4-klorfenyl)metoksy]fenylaceton ved å benytte fremgangsmåten ifølge Eksempel 1.
MS (ES) 414 (M-H)-.
'H (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (br, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 10,04 (m, 1H).
b ) 4- r( 3. 5- dimetvlisoksazol- 4- vl') metoksv1fenvlaceton
En blanding av 4-hydroksyfenylaceton (1,5 g), 4-klormetyl-3,5-dimetylisoksazol (1,6 g) og kaliumkarbonat (1,5 g) i dimetylformamid (10 ml) ble varmet og rørt ved 60°C i 181. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Den forenede løsningsmiddelfasen ble vasket 2 ganger med saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og deretter fordampet. Den oppnådde oljen ble kromatografert på silika ved å benytte isoheksan til 20% etylacetat i isoheksan blandinger til å gi tittelforbindelsen (2,5 g).
MS (ES) 259 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,9 (d,2H), 7,1 (d,2H).
Eksempel 3
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(4-klorfenyl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[(4-klorfenyl)metoksy]fenylaceton ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 424 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-C6) 2,2 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,7 (br, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 10,04 (m, 1H).
b) 4- IY4- klorfenvl) metoksvl fenvlaceton
Fremstilt fra 4-klorbenzylklorid og 4-hydroksyfenylaceton ved å benytte
fremgangsmåte ifølge Eksempel 2 (b).
MS (ES) 275 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,05 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4(m,4H).
Eksempel 4
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(5-klortien-2-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[(5-klortien-2-yl)metoksy]fenylaceton ved å
benytte fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 420 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,7 (br, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,3 (m, 4H), 10,04 (m,lH).
b) 4-|"( 5- klortien- 2- yl') metoksvlfenvlaceton
Fremstilt ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 2 (b) fra 2-klormetyl-5-klortiofen
og 4-hydroksyfenylaceton.
MS (ES) 281 (M+H)+.
Eksempel 5
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-4-metyl-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametylpipeirdin-l-yl)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1 (b).
MS (ES) 459 (M+H)<+>.
<!>H NMR (DMSO-D6) 1,02 (s, 12H), 1,58-1,30 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 6,71 (bs, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,26 (bs, 2H), 10,04 (s, 1H).
b) 2- amino- 4- metvl- 5-{ 4- f2-( 2. 2. 6. 6- tetrametvlpiperidin- l- vl) etoksvlfenyl|- 3-tiofenkarboksamid
Fremstilt fra 4-[2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy]fenylaceton ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1 (a).
MS (ES)416(M+H)+.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,02 (s, 12H), 1,30-1,41 (m, 4H), 1,45-1,55 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,75 (bs, 2H), 6,84 (s, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
c) 4- r2-( 2. 2. 6. 6- tetrametylpipeirdin- 1 - vDetoksvlfenvlaceton Fremstilt fra 2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etylklorid og 4-hydorksyfenylaceton på
samme måte som i Eksempel 2 (b).
MS(ES)318(M+H)<+>.
'HNMR (DMS0-D6) 1,05 (s, 12H), 1,35-1,49 (m, 4H), 1,49-1,61 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,09 (d, 2H).
Eksempel 6
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(tiazol-4-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-4-metyl-5-(4-[(tiazol-4-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid ved å benytte fremgangsmåten som i Eksempel 1.
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,23 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,0-7,5 (bs, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
b ) 2- amino- 4- metyl- 5-( 4- r( tiazol- 4- vl') metoksvlfenvlV3- tiofenkarboksamid Fremstilt fra 4-[(tiazol-4-yl)metoksy]fenylaceton ved å benytte fremgangsmåten som i Eksempel 1.
MS (ES) 329 (M-NHr)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,20 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 9,11 (s, 1H).
c) 4- r( tiazol- 4- vHmetoks vi fenvlaceton
Fremstilt fra 4-klormetyltiazol og 4-hydroksyfenylaceton ved å benytte fremgangsmåten
som i Eksempel 1.
MS (ES) 248 (MH)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,13 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
Eksempel 7
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(l,2,5-tiadiazol-3-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-ammo-4-metyl-5-(4-[(l,2,5-tiadiazol-3-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 388 M<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz, 8 2,22 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,12 (bs, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 8,97 (s, 1H).
b) 2- amino- 4- metvl- 5-( 4- r( 1. 2. 5- tiadiazol- 3- vnmetoksvlfenvl)- 3-tiofenkarboksamid
Fremstilt fra 4-[(l,2,5-tiadiazol-3-yl)metoksy]fenylaceton ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 347 M<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,20 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,23 (d, 2h), 8,95 (s, 1H).
c) 4- IY1 ^. S- tiadiazol- S- vDmetoksvlfenvlaceton
Fremstilt fra 3-bromometyl-l,2,5-tiadiazol og 4-hydroksyfenylaceton ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 249 (MH)<+>.
<*>H NMR CDC13 300 MHz 8 2,12 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 8,68 (s, 1H).
Eksempel 8
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(l-metylperhydroazepin-3-yl)oksy] feny l)-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-4-metyl-5-(4-[(l-metylperhydroazepin-3-yl)oksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 403 (MH)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,62 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 4,56 (M, lh), 6,70 (S, 2h), 6,95 (D, 2h), 7,24 (BS, 2h; D, 2h), 10,04 (S, lh).
b) 2- amino- 4- metvl- 5-( 4-[( 1 - metvlperhydroazepin- 3 - vPoksvlfenyl)- 3 - tiofenkarboksamid
Fremstilt fra 4-[(l-metylperhydroazepin-3-yl)oksy]fenylaceton ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1.
MS (ES) 360 (MH)<+>.
<*>H NMR CDC13 300 MHz 8 2,03 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
c) 4- IY1 - metvlperhvdroazepin- 3- yr) oksvlfenvlaceton
Fremstilt fra l-metyl-2-klormetylpiperidin og 4-hydroksyfenylaceton ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 1 for å få en blanding (50:50) av produktet over og 4-([l-metylpipeirdin-2-yl]metoksy)fenylaceton.
MS (ES) 262 (MH)<+>.
Eksempel 9
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
a) 2- amino- 3 - tiofenkarboksamid
En suspensjon av 2,5-dihydroksy-l,4-ditian (25 g) og cyanoacetamid (19,3 g) i etanol
(120 ml) ble rørt og varmet til 50°C. Trietylamin (9,2 ml) ble tilsatt i løpet av 15
minutter og blandingen ble rørt ved 50°C i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling i is ble det faste stoffet filtrert fra og tørket (21,4 g).
MS (ES) 143 (M+H)<+>.
b) 2- r( aminokarbonvl>) aminol- 3- tiofenkarboksamid
2-amino-3-tiofenkarboksamid (0,44 g) ble suspendert i acetonitril (25 ml) og
trikloracetylisocyanat (0,2 ml) ble tilsatt dråpevis under røring i løpet av 10 minutter. Røringen fortsatte i ytterligere 3 t ved romtemperatur og deretter ble en løsning av ammoniakk i metanol (10 ml av en 2M løsning) tilsatt og røringen fortsatte i ytterligere 21. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble behandlet med vann. Det oppnådde faste stoffet ble filtrert fra og vasket med mer vann. Finfordeling med eter ga tittelureaen (0,2 g).
MS (ES) 186(M+H)+.
c ) 2- r( aminokarbonyl") aminol - 5 - brom- 3 - tiofenkarboksamid 2-[(aminokarbonyl)amino]-3-tiofenkarboksamid (1,0 g) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og en løsning av brom (0,25 ml) i eddiksyre (5 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter ved hurtig røring. Blandingen ble rørt i 90 min og deretter tilsatt til vann (50 ml). Produktet ble filtrert fra og vasket med vann og tørket under vakuum (0,55 g).
MS (ES) 262/264 (M-H)-.
'H NMR (DMSO-D6) 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 10,63 (bra, 1H).
H NMR (DMSO-D6) 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 10,63 (brs, 1H).
d) 5- iod- 2- pvrrolidin- l- vlpvridin
Pyrrolidin (1,74 ml) ble tilsatt til 2-klor-5-jodpyridin (1 g) i dimetylacetamid (5 ml) og
løsningen ble varmet ved 120°C i 41. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann (60 ml) og det faste presipitatet ble oppsamlet ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga produktet som off-white nåler (0,33 g); det gjenværende materialet ble absorbert på silika og renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 0-3% etylacetat i heksan til å gi et hvitt faststoff (0,65 g).
MS (ES) 275 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6) 1,84-1,98 (m, 4H), 3,24-3,37 (m, 4H), 6,33 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H).
e) 2- r( aminokarbonvl) arninol- 5-[ 6-( pvrrolidin- l- vl') pvridin- 3- vll- 3-tiofenkarboksamid
2-pyTrolidinyl-5-jodpyridin (0,778 g) ble rørt i tetrahydrofuran (20 ml) under argon. Triisopropylborat (1,31 ml) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til -78°C. n-butyllitium (2,66 ml, 1,6M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved - 78°C i 5 min og ble deretter varmet til romtemperatur og rørt i ytterligere 30 min. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet. 1,2-dimetoksyetan (20 ml) ble tilsatt til resten og spylt med en strøm av argon. 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (0,250 g) ble deretter tilsatt etterfulgt av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (7 ml) og Pd(PPli3)4 (100 mg). Blandingen ble varmet ved 90°C under argon i 181. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten ble tatt opp i 2M vandig natriumhydroksid (30 ml) og 10% metanol i diklormetan (40 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen ble ekstrahert med en ytterligere porsjon av 2M vandig natriumhydroksid (20 ml). Det faste stoffet som var uoppløst ved kontaktflaten ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og diklormetan og tørket til å gi produktet som et lysebrunt faststoff (0,219 g).
MS (ES) 332 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,83-2,01 (m, 4H), 3,28-3,46 (m, 4H), 6,47 (d, 1H), 6,87 (bs, 2H), 7,23 (bs, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,58 /bs, 1H), 7,58 /dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,91 (s, 1H).
Eksempel 10
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(2,2-difluoretoksy)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
a)
5-brom-2-(2,2-difluoretoksy)pyridin (0,541 g) ble rørt (10 ml) under argon.
Triisopropylborat (1,05 ml) ble tilsatt og løsningen ble avkjølt til -78°C. Butyllitium (2,13 ml, 1,6M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter varmet til
romtemperatur og røringen fortsatte i 1. Tetrahydrofuran ble fjernet under vakuum, dimetoksyetan (12 ml) ble tilsatt og blandingen ble spylt med argon. 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid ble tilsatt, etterfulgt av natriumhydrogenkarbonat (3,5 ml av en mettet vandig løsning) og Pd(PPh3)4 (100 mg). Blandingen ble varmet ved 90°C i 61 under argon, ble deretter avkjølt og rørt ved romtemperatur i 181. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble tatt opp i 2M vandig natriumhydroksid (30 ml) og 10% metanol i diklormetan (40 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen ble vasket med en ytterligere porsjon av 2M vandig natriumhydroksid (20 ml). De forenede vandige lagene ble vasket med diklormetan (40 ml), filtrert og filtratet ble nøytralisert med 6M vandig saltsyre. Det oppnådde presipitatet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi produktet som et lysebrunt faststoff (146 mg).
MS (ES) 343 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 4,57 (td, 2H), 6,38 (tt, 1H), 6,94 (bs, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,63 (bs, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
b) 5- brom- 2-( 2. 2- difluoretoksv) pvridin
2,2-difiuoretanol (0,40 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (0,270 g) i dimetylformamid (5 ml) avkjølt i et isbad under argon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 min, deretter igjen avkjølt i et isbad. En løsning av 2,5-dibrompyridin (1 g) i dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble deretter varmet ved 65°C under argon i 18 t, ble avkjølt og fortynnet med vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De forenede ekstraktene ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med heksan til å gi en fargeløs olje (0,946
g)<.>
MS (CI) 238 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 4,50 (td, 2H), 6,10 (tt, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Eksempel 11
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-(piperidin-l-yl)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-jod-2-piperidinylpyridin på lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 346 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,44-1,66 (m, 6H), 3,44-3,58 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (bs, 2H), 7,24 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,23 (d, lh), 10,92 (s, 1H).
b) 5- iod- 2- pipeirdinylpvridin
Fremstilt fra 2-klor-5-jodpyridin og piperidin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel
9(d).
MS (ES) 289 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,43-1,64 (m, 6H), 3,41-3,52 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
Eksempel 12
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-(cyklopentyloksy)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-(cyklopentyloksy)pyridin på samme måte
som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 347 (M+H)<+>.
NMR (DMSO-D6) 1,46-1,78 (m, 6H), 1,83-2,02 (m, 2H), 5,30-5,40 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,93 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (s, 1H).
b) 5 - brom- 2-( cvklopentvloksv) p vridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og cyklopentanol ved å benytte fremgangsmåten i
Eksempel 10 (b).
MS (EI) 241 (M)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,54-2,05 (m, 8H), 5,28-5,37 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H).
Eksempel 13
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-(4-etansulfonylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-(4-etansulfonylpiperazin-l-yl)pyridin på
samme måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 439 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,21 (t, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,18-3,30 (m, 4H), 3,53-3,66 (m, 4H), 6,90 (bs, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,94 (s, 1H).
b) 5- brom- 2-( 4- etansulfonylpiperazin- 1 - vUpyridin
2,5-dibrompyridin (1 g) ble varmet i dimetylacetamid (2,5 ml) med
etansulfonylpiperazin (0,752 g) og diisopropyletylamin (1,84 ml) ved 120°C i 181. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann (30 ml) og det utfelte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med diklormetan (0,50 g).
MS (ES) 334(M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,40 (t, 3H), 2,98 (q, 2H), 3,35-3,43 (m, 4H), 3,57-3,66 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H).
Eksempel 14
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]pyridin på en lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 363 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,55-2,05 (m, 4H), 3,59-3,82 (m, 2H), 4,07-4,30 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
b) 5- brom- 2- r( tetrahvdrofuran- 2- vnmetoksvlpyridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og tetrahydrofuran-2-metanol ved å benytte
fremgangsmåten som i Eksempel 10 (b).
MS (CI) 258 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,63-2,12 (m, 4H), 3,77-3,98 (m, 2H), 4,14-4,38 (m, 3H); 6,71 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H).
Eksempel 15
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(furan-2-ylmetoksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-(furan-2-ylmetoksy)-pyridin på en tilsvarende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 359 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 5,30 (s, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 7, 62 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
b) 5- brom- 2-( furan- 2- vlmetoksv)- pyridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 2-furanmetanol ved å benytte fremgangsmåten i
Eksempel 10 (b).
MS (ES) 253 (M)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 5,27 (s, 2H), 6,44 (t, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H).
Eksempel 16
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(4-acetyl)piperazin-l-yl]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[4-(5-brompyridin-2-yl)piperazin-l-yl]etanon på en
lignende måte som i Eksempel 10 (a), men ved å benytte t-butyllitium (2 ekv.) i stedet for n-butyllitium.
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 2,03 (s, 3H), 3,43-3,61 (m, 8H), 6,90 (bs, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,26 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,93 (s, 1H).
b) 1 - r4-( 5- brompvridin- 2- vDpiperazin- 1 - yl] etanon
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 1-acetylpiperazin ved å benytte fremgangsmåten i
Eksempel 13 (b).
MS (ES) 284 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 2,13 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,68-3,78 )m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H).
Eksempel 17
(R)-2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-5-brom-2-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-pyridin på en lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 349 (M+H)<+>.
<!>HNMR (DMSO-D6) 1,90-2,04 (m, 1H), 2,13-2,30 (m, 1H), 3,68-3,95 (m, 4H), 5,45-5,54 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7,30 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (s, 1H).
b) ( RV 5- brom- 2-( tetrahvdrofuran- 3 - vloksvVp vridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin- og (R)-3-hydroksytetrahydrofuran ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
MS (ES) 244 (M+H)<+>.
•H NMR (DMSO-D6) 2,03-2,33 (m, 2H), 3,83-4,07 (m, 4H), 5,46-5,54 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H).
Eksempel 18
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-isopropylpyrrolidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-(l-isopropylpyrrolidin-3-yloksy)-pyridin på lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 390 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,99 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,69-1,87 (m, 1H), 2,15-2,94 (m, 6H), 5,28-5,38 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,94 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,95 (s, 1H).
b") 5- brom- 2-( l - isopropvlpwolidin- 3- vloksv)- pvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 1-isopropylpyrrolidin-3-og lignende ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
MS (ES) 285 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,10 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,88-2,02 (m, 1H), 2,25-2,53 (m, 3H), 2,80-2,96 (m, 3H), 5,32-5,43 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H).
Eksempel 19
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-t-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(l-t-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-brompyridin på lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 462 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,39 (s, 9H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 3,08-3,25 (m, 2H), 3,61-3,73 (m, 2H), 5,10-5,23 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (bs, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
b) 2- f 1 -( t- butvloksvkarbonvl)- piperidin- 4- vloksvl- 5- brompvridin Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og l-t-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl ved å benytte
fremgangsmåten fra Eksempel 10 (b).
MS (CI) 357 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,48 (s, 9H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), 3,20-3,34 (m, 2H), 3,68-3,83 (m, 2H), 5,10-5,21 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
Eksempel 20
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{3-[6-(l -t-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-pyridin}-3-tiofenkarbokdsamid (65 mg) ble rørt i diklormetan (3 ml). Trifluoreddiksyre
(3 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte ved romtemperatur i 1,5 t. Flyktige materialer ble fjernet under vakuum, resten ble igjen oppløst i diklormetan og løsningen ble tilsatt til mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (3 ml). Diklormetan ble fjernet under vakuum og det faste produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket (28 mg).
MS (ES) 362 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,42-1,58 (m, 2H), 1,87-2,00 (m, 2H), 2,51-2,69 (m, 2H), 2,90-3,03 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (bs, 2H), 7,28 (bs, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H).
Eksempel 21
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-(2-metoksyetyl)-pierpdin-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-(l-metoksyetylpiperidin-4-yloksy)-pyridin
på en lignende måte som i Eksempel 10 (b).
MS (ES) 420 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,57-1,74 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,23-2,40 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,64-2,85 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 4,29-5,05 (bs, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,93 (bs, 2H), 7,28 /bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,24 (d, H), 10,95 (s, 1H).
b) 5- brom- 2-( l - metoksvetvlpiperidin- 4- vloksvVpvridin
5-brom-2-(piperidin-4-yloksy)pyridintirfluoracetat (0,86 g) ble rørt med kaliumkarbonat
(0,838 g) i dimetylacetamid (5 ml). Brometylmetyleter (0,342 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet ved 80°C i 20 minutter. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann (30 ml) og ekstrahert 3 ganger med eter. De forenede ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 0-2% 2M metanolisk ammoniakk i diklormetan til å gi produktet som en fargeløs olje (0,71 g).
MS (ES)315(M+H)+.
'H NMR (DMS0-D6) 1,74-1,90 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,28-2,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 4,94-5,06 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H).
c) 5- brom- 2-( piperidin- 4- vloksv) pyridintirfluoracetat
2-[l-(t-butyloksykarbonyl)-pipeirdin-4-yloksy]-5-brompyridin ble rørt i diklormetan (8
ml). Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt og røringen fortsatte ved romtemperatur i 1,51. Flyktige materialer ble fjernet under vakuum og resten ble finfordelt med eter og heksan, deretter samlet opp ved filtrering til å gi produktet som et hvitt faststoff (0,86
g)<->
MS (ES) 257 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,06-2,32 (m, 4H), 3,12-3,27 (m, 2H), 3,27-3,47 (m, 2H), 5,25-5,38 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 9,42 (bs, 1H), 9,57 (bs, 1H).
Eksempel 22
2- [ [ Aminokarbony l)amino] -5- {3- [6-(N-metansulfonyl)-piperidin-4-y loksy] - pyridin}-3-tiofenkarboksamid
2-[(N-metansulfonyl)piperidinyl-4-oksy]-5-brompyridin (0,335 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og avkjølt til -78°C. Triisopropylborat (0,46 ml) ble tilsatt etterfulgt av dråpevis tilsetning av n-butyllitium (1,0 ml, 1,6M løsning i heksan). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 11. Løsningsmiddelet ble deretter fordampet av og resten ble oppløst i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (8 ml) og vann (1 ml) og spylt med en strøm av argon. 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (0,137 g) ble deretter tilsatt etterfulgt av natriumkarbonat (30 mg) og Pd(PPh3)4 (100 mg). Blandingen ble oppvarmet ved 90°C under argon i 6 t. Reaksjonen ble avkjølt, filtrert og fordampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom 3N vandig natriumkarbonat og diklormetan og det faste mellomlaget ble filtrert av. Råproduktet ble vasket med vann og deretter med en 10% metanol i diklormetan blanding. Det faste stoffet ble kromatografert på silika ved å benytte 10% metanol i diklormetan som eluent til å gi det nødvendige produktet (20 mg).
MS (ES) 440 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,96 (m, 1H).
Fremstilling av utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
a ) 2-( piperidinvl- 4- oksv)- 5- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 4-hydroksypiperidin ved å benytte fremgangsmåten fra Eksempel 10 (b).
<l>H NMR (CDC13) 1,6 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2h), 5,0 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,15 (m, 1H).
b) 2- rflSf- metansulfonyl') piperidinvl- 4- oksvl- 5- brompvridin En løsning av 2-(piperidinyl-4-oksy)-5-brompyridin (4,4 g) og trietylamin (7,2 ml) i
diklormetan (150 ml) ble avkjølt i et isbad under argon og en løsning av mesylklorid (1,9 ml) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis med røring. Etter tilsetningen var fullført ble løsningen rørt i ytterligere 181 ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, deretter saltoppløsning og tørket (natriumsulfat). Løsningsmiddelet ble fordampet av og resten ble vasket med isoheksan og det faste produktet ble filtrert fra (3,8 g).
MS (ES) 335 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,3 (m, 1H).
Eksempel 23
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(4,4-difluorpiperidin-l-yl)pyridin}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-(4,4-difluorpiperidin-l-yl)pyridin på en
lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 346 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMS0-D6) 1,44-1,66 (m, 6H), 3,44-3,58 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 6,90 (bs, 2H), 7,24 (bs, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).
b) 5- brom- 2-( 4, 4- difluorpiperidin- 1 - vDpyridin
2,5-dibrompyridin (1,30 g) ble varmet med 4,4-difluorpiperidin (2 g) i dimetylacetamid
(4 ml) ved 120°C i 241, deretter ved 150°C i 81. Løsningen ble avkjølt, deretter helt over i vann (30 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med eter (x 3) og forenede ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Rensing ved kolonnekromatografi ga produktet som en fargeløs olje (0,70 g).
MS (ES) 277 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,85-2,10 (m, 4H), 3,63-3,75 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
Eksempel 24
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(pyrrolidin-l-yl)-5-metyl]pyridin}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-jod-3-metyl-2-(pyrrolidin-l-yl)-pyridin på en
lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 346 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,76-1,92 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,40-3,52 (m, 4H), 6,89 (bs, 2H), 7,25 (bs, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (bs, 1H), 8,07 (d, 1H), 10,92 (s, 1H).
b) 5- iod- 3- metyl- 2-( pyrrolidin- l - vl)- pyridin
Fremstilt fra 2-brom-5-jod-3-metylpyridin (J. Org. Chem. 1995, 60 (10), 5358) på en
lignende måte som Eksempel 9 (e).
MS (ES) 289 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,85-1,97 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
Eksempel 25
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tien-2-ylmetoksy)]pyridin}-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(tien-2-ylmetoksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 5,5 (s, 2H), 6,95 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2-( tien- 2- ylmetoksv')- 5- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og tiofen-2-metanol ved å benytte fremgangsmåten i
Eksempel 10 (b).
'H NMR (DMSO-D6) 5,5 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
Eksempel 26
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(cyklopenylmetoksy)]pyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-cyklopentylmetoksy-5-brompyridin ved samme fremgangsmåte som Eksempel 22.
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 4,1 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,32 (brs, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2- cvklopentvlmetoksv- 5- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og cyklopentylmetanol ved å benytte fremgangsmåten i
Eksempel 10 (b).
MS (ES) 256 (M+H)<+>.
Eksempel 27
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[3-(6-benzyloksy)pyridin]-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-benzyloksy-5-brompyridin ved fremgangsmåten i
Eksempel 22.
MS (ES) 369 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 5,4 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2- benzvloksv- 5- brompyridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og benzylalkohol ved å benytte fremgangsmåten fra
Eksempel 10 (b).
MS (ES) 264 (M+H)<+>.
Eksempel 28
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)]pyridin}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-5-brompyridin ved fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 349 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H9, 5,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (brs, 2H9, 7,3 (m, 1H), 6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2-( tetrahvdromran- 3- vloksv')- 5- brornpvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 3-hydroksytetrahydrofuran ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
'H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (m, 1H).
Eksempel 29
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-ylmetoksy)]pyridin}-3-tiofenkarboksylsyre
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(tetrahydrofuran-3-ylmetoksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 363 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (brs, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2-( tetrahvdrofuran- 3- vlmetoksvV5- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og tetrahydrofuran-3-metanol ved å benytte
fremgangsmåte fra Eksempel 10 (b).
'H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 1H).
Eksempel 30
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(cyklopropylmetoksy)]pyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-cyklopropylmetoksy-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten fra Eksempel 22.
MS (ES) 333 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6) 0,25 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,25 (m, 1H9, 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,93 (brs, 1H).
b) 2-( cvklopropvlmetoksvV5- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og cyklopropylmetanol ble det benyttet
fremgangsmåten fra Eksempel 10 (b).
'H NMR (DMSO-D6) 0,2 (m, 2H), 0,4 (m, 2H), 1,2 (m, 1H), 4,0 (d, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 31
(S)-2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)lpyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-2-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 349 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H9, 5,5 (m, 1H), 6,8(d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (brs, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) ( S)- 2-( tetrahvdrofuran- 3 - vloksvV 5- bromp vridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og S-3-hydroksytetrahydrofuran ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,4 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 32
2- [(Aminokarbony l)amino] -5- {3- [6-(tetrahy dropy ran-4-y loksy)py ridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(tetrahydropyran-4-yloksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten fra Eksempel 22.
MS (ES) 363 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,95 (brs, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2-( tetrahvdrop vran- 4- vloksv)- 5 - bromp yridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og tetrahydropyran-4-og lignende ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
MS (ES) 258 (M+H)<+>.
Eksempel 33
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrotiopyran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(tetrahydrotiopyran-3-yloksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 379 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,9 (m, 1H); 5,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (brs, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2-( tetrahvdrotiopvran- 3- yloksv)- 5- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og tetrahydrotiopyran-3-og lignende ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
'H NMR (DMS0-D6) 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 34
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-isopropylazetidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
&
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(l-isopropylazetidin-3-og lignende)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 376 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,85 (d, 6H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,9 (brs, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b") 2-( l- isopropvlazetidin- 3- ol)- 5- brompyridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og l-isopropylazetidin-3-ol (J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 255-259) ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
<*>H NMR (DMSO-D6) 0,8 (d, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 35
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(benzyloksy-2-etoksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(benzyloksy-2-etoksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 413 (M+H)+.
<*>H NMR (DMSO-D6) 3,75 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H9, 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H).
fr) 2-( benzvloksvetoksv)- 5- brompyridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og benzyloksy-2-etanol ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
MS (ES) 308 (M+H)<+.>
Eksempel 36
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(N-metylpiperidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(N-metylpiperidin-3-yloksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 376 (M+H)<+>.
•h NMR (DMSO-D6) 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,96 (brs, 1H).
b) 2-( N- metylpiperidin- 3 - yloksvVS- brompvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og N-metylpiperidin-3-ol ved å benytte
fremgangsmåten i Eksempel 10 (b).
'H NMR (DMSO-D6) 1,4 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 2,15 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 37
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(2-(l-pyrrolidin-2-on)etoksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-(l-pyrrolidin-2-on)etoksy)-5-brompyridin ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 22.
MS (ES) 390 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 0,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,2 (,m 2H), 3,55 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 10,96 (m, 1H).
b) 2-( 2-( l - pvrrolidin- 2- on') etoksvV5- bromDvridin
Fremstilt ved å benytte samme fremgangsmåte som i Eksempel 10 (b) ved å benytte 2,5-dibrompyridin og l-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-2-on.
MS (ES) 285 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,0 (q, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,64 (q, 1H), 8,16 (d, 1H).
Eksempel 38
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[3-(6-(morfolin-6-yl))-pyridin}-3-tiofenkarboksamid
å)
En blanding av 5-jod-2-morfolinpyridin (1,26 g), bis(pinakolato)dibor (1,16 g), kaliumacetat (1,28 g) og PdCl2(dppf) (40 mg) i dimetylformamid (15 ml) ble spylt med argon og ble varmet til 80°C i 41 og deretter avkjølt. 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (0,287 g) ble tilsatt etterfulgt av en ytterligere porsjon av PdCl2(dppf) og 2M vandig natriumhydrogenkarbonat (8 ml). Blandingen ble varmet ved 90°C i 181, avkjølt til romtemperatur og rørt i ytterligere 481. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble tatt opp i 2M vandig natriumhydroksid (30 ml) og diklormetan (30 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen ble vasket med en ytterligere porsjon av 2M vandig natriumhydroksid (20 ml). De forenede vandige lagene ble deretter vasket med ytterligere diklormetan (30 ml). Den vandige fasen ble filtrert for å fjerne en liten mengde av uløselig materiale og filtratet ble deretter nøytralisert med 6M saltsyre. Det utfeltet produktet ble deretter samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Råproduktet ble finfordelt med en blanding av metanol og eter, filtrert og tørket til å gi produktet som et brunt faststoff (112 mg).
MS (ES) 348 (M+H)<+>.
<L>H NMR (DMS0-D6) 400 MHz, 3,20-3,60 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 4H), 6,54 (bs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,09 (bs, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,86 (s, 1H).
b) 4-( 5- iodpvridin- 2- yl) morfolin
Fremstilt fra 2-klor-5-jodpyridin og morfolin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9
(d).
MS (ES) 291 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 3,3-3,45 (m, 4H), 3,61-3,72 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H).
Eksempel 39
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(4-metylpiperazin-l-yl)]pyridin}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(5-brompyridin-2-yl)-4-metylpiperazin på en lignende måte som i Eksempel 38.
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 400 MHz 2,10-2,40 (s, 3H), 2,40-2,65 (m, 4H), 3,44-3,80 (m, 4H), 6,56 (bs, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,12 (bs, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
b) 1 -( 5- brompvridin- 2- vl)- 4- metylpiperazin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 4-metylpiperazin på en lignende måte som i
Eksempel 9 (d).
MS (ES) 256 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 4H), 3,36-3,50 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Eksempel 40
2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-[l,3»4-oksadiazol-2-yl]-2-fenyl)-3-tiofenkarboksamid
En løsning av 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (0,26 g), natriumkarbonat (0,23 g) og 4-[l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenylborsyre (0,38 g) i 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og vann (1 ml) ble spylt med argon i 10 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,2 g) ble deretter tilsatt og blandingen ble kjølt ved tilbakeløp med røring i 8 t. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og det oppnådde faste stoffet ble vasket med 2N natriumhydroksidløsning, deretter med vann, og til slutt med metanol til å gi det nødvendige produktet (0,1 g).
MS (CI) 330 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 7,0 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 9,3 (s, 1H), 11,04 (m, 1H).
4-[l,3,4-oksadiazol-2-yl]fenylborsyre ble fremstilt som beskrevet i tysk utlegningsskrift DE 19857765.
Eksempel 41
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-cyklopropylmetoksyfenyl)-3-tiofenkarboksamid Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 40, men ved å benytte 4-(cyklopropylmetoksy)fenylborsyre.
MS (ES) 332 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 0,3 (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 10,94 (brs, 1H).
Eksempel 42
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[3-(13-tiazol-4-ylmetoksy)feny]-tiofen-3-karboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[(3-bromfenoksy)metyl]-l,3-tiazol på en lignende måte som i Eksempel 9 (e), bortsett fra at det rå faste stoffet som var oppnådd ble renset ved preparativ HPLC til å gi et brunt faststoff (15 mg).
LCMS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 5,27 (s, 2H), 6,92 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,64 (bs, 1H), 7,80 (m, 2H), 9,14 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
b) 4- f( 3 - bromfenoks y) metyll - 1. 3 - tiazol
4-(klormetyl)tiazolhydroklorid (3,0 g), 3-bromfenol (2,77 g) og kaliumkarbonat (7,30 g)
ble varmet i dimetylformamid ved 60°C linder røring i 181. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter (50 ml) og vann (50 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert videre med eter (50 ml). De forenede organiske lagene ble vasket med 2M vandig natriumhydroksid (100 ml) og vann (100 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under vakuum til å gi produktet som et gult krystallinsk faststoff (3,82 g).
MS (ES) 270/272 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 5,21 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Eksempel 43
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-tiofen-3-karboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-brombenzyl)morfolin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e) bortsett fra at forbindelsen ble isolert ved nøytralisering av den basiske vandige fasen etterfulgt av filtrering, ved å vaske med vann og å tørke det oppnådde presipitatet til å gi et kremfarget faststoff (97 mg).
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,32 (t, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,90 (bs, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,62 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
b) N-( 4- brombenzvl) morfolin
4-brombenzylbromid (2,0 g) og morfolin (1,39 ml) ble rørt i dimetylformamid (25 ml) i
18 t. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere med eter (50 ml) og de forenede organiske fasene ble vasket med vann (80 ml), tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med en gradient av etylacetat/isoheksan; 0/100 til 50/50, til å gi produktet som et hvitt krystallinsk faststoff (1,44 g).
MS (ES) 256/258 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,30 (t, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
Eksempel 44
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(N-morfolinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(N-moroflin)-5-brompyridin ved fremgangsmåten
ifølge Eksempel 9 (e).
MS (ES) 349 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 3,7 (m, 8H9, 6,95 (br, 2H), 7,3 (br, 1H), 755 (s, 1H), 7,6 (br, 1H), 8,5 (s, 2H), 10,94 (brs, 1H).
b) 2- flSJ- morfolinV5- brompyridin
En løsning av 2-klor-5-brompyrimidin (1,0 g) og morfolin (1,12 ml) i
dimetoksyacetamid (8 ml) ble varmet og rørt ved 150°C i 61. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt til vann og det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med vann. Det faste stoffet ble oppløst i etylacetat, vasket med saltoppløsning og løsningsmiddelfasen ble tørket (magnesiumsulfat). Ved fordampning ble et fast stoff oppnådd (1,2 g).
MS (ES) 244/246 (M+H)<+>.
Eksempel 45
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(N-piperidinyl)-5-brompyrimidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9 (e).
MS (ES) 347 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6) 1,5 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 8,45 (s, 2H), 10,95 (brs, 1H).
b ) 2-( N-<p>i<p>eridinvlV5- brompvrimidin
Fremstilt fra 2-klor-5-brompyrimidin og piperidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 44 (b).
MS (ES) 242/244 (M+H)<+>.
Eksempel 46
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(N-pyrrolidinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(N-pyrrolidinyl)-5-brompyrimidin ved fremgangsmåten i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 333 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,45 (s, 2H), 10,94 (brs, 1H).
b ) 2-( N- pvrrolidinvl)- 5- brompyrimidin
Fremstilt fra 2-klor-5-brompyrimidin og pyrrolidin ved fremgangsmåten i Eksempell 44 (b).
MS (ES) 228/230 (M+H)<+>.
Eksempel 47
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin-l-yl]pyrimidin ved fremgangsmåten i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 448 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,41 (s, 9H), 3,40 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,93 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 10,95 (s, 1H). b) 5- brom- 2- r4-( t- butvloksvkarbonvnpiperazin- l- vllpvrimidin Fremstilt fra 1-t-butoksykarbonylpiperazin ved fremgangsmåten i Eksempel 44 (b).
MS (ES) 343, 345 (MH)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,40 (s, 9H), 3,37 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 8,45 (s, 2H).
Eksempel 48
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4H-piperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
En blanding av 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin-1 -yl }]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid (120 mg), trietylsilan (1 ml) og diklormetan (2 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2 ml) og rørt ved romtemperatur i 11. Etter fordamping til tørrhet ga finfordeling av den oppnådde olje med eter et faststoff. Dette ble oppløst i vann, filtrert og pH ble regulert til 7 for å gi produktet (56 mg) som et gult faststoff.
MS (ES) 348 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,72 (t, 4H), 3,66 (t, 4H), 6,92 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 10,94 (s, 1H).
Eksempel 49
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-metylpiperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[4-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 10 (a).
MS (ES) 362 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,92 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 10,95 (s, 1H).
b) 5- brom- 2- r4- metylpiperazin- 1 - vllpyrimidin
Fremstilt fra 1-metylpiperazin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 44 (b).
MS (ES) 257, 259 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,18 (3H, s), 2,32 (4H, t), 3,67 (4H, t), 8,42 (2H, s).
Eksempel 50
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(3-dimetylaminopyrrolidin-l-yl)]pyrimidinyl)-3- tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[3-dimetylaminopyrrolidin-l-yl]pyrimidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 10 (a).
MS (ES) 376 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,15 (1H, m), 2,33 (1H, m), 2,67 (6H, s), 3,47 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,94 (1H, m), 6,93 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, s), 8,51 (2H, s), 10,95 (1H, s).
b) 5- brom- 2- r3- dimetvlaminopvrrolidin- l- vllpvrimidin
Fremstilt fra 3-dimetylamionpyrrolidin ved fremgangsmåten i Eksempel 44 (b).
MS (ES) 271,273 (MH)+.
'H NMR (DMS0-D6) 300 MHz 8 1,77 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,16 (6H, s), 2,74 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,36 (1H,), 3,62 (1H, m), 3,70 (1H, m), 8,40 (2H, s).
Eksempel 51
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminokarbonylpyrrolidin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-{2-(S)-aminokarbonylpyrrolidin-l-yl}pyrimidin ved fremgangsmåten i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 376 (MH)<+>.
<!>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,93 (3H, m), 2,21 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,67 (1H, m), 4,37 (1H, d), 6,84 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,45 (2H, s), 10,94 (1H, s). b) 5- brom- 2- ( 2-( S) aminokarbonvlpyrrolidin- 1 - vPpyrimidin Fremstilt fra L-prolinamid ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 44 (b).
MS (ES) 271,273 (MH)+.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,91 (3H, m), 2,18 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,59 (1H, m), 4,30 (1H, m), 6,84 (1H, s), 7,30 (1H, s), 8,41 (2H, s).
Eksempel 52
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-acetylpiperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-{4-acetylpiperazin-l-yl}pyrimidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9 (e).
MS (ES) 390 (MH)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 300 MHz 8 2,03 (3H, s), 3,51 (4H, t), 3,75 (4H, m), 6,92 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,50 (1H, s)=, 7,54 (1H, s), 8,51 (2H, s), 10,95 (1H, s).
b) 5-brom-2- ( 4- acetvlpiperazin- l- vUpyrimidin
Fremstilt fra 1-acetylpiperazin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 44 (b).
MS (ES) 285,287 (MH)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 2,02 (3H, s), 3,50 (4H, dd), 3,69 (4H, m), 8,46 (2H, s).
Eksempel 53
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-{2-[4,4-difIuorpiperidin-l-yl]}pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[4,4-difluorpiperidin-l-yl]pyrimidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9 (e).
MS (ES) 383 (MH)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,97 (4H, m), 3,85 (4H, t), 7,22 (1H, s), 8,41 (2H, s).
b) 5- brom- 2- f 4, 4- difluorpiperidin- 1 - yllpyrimidin
Fremstilt fra 4,4-difluorpiperidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 44 (b).
MS (ES) 278,280 (MH)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 8 1,97 (4H, m), 3,84 (4H, t), 8,47 (2H, s).
Eksempel 54
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(5-{2-[3,3-difluorpyrrolidin-l-yl]}pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid
a
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[3,3-difluorpyrrolidin-l-yl]pyrimidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 9 (e).
MS (ES) 369 (MH)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6) 300 MHz 8 2,56 (2H, m), 3,74 (2H, t), 3,91 (2H, t), 6,94 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, s), 8,53 (2H, s), 10,95 (1H, s).
b) 5- brom- 2- r3, 3- difluorpvrrolidin- l- vllpvrimidin
Fremstilt fra 3,3-difluorpyrrolidin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 44 (b).
MS (ES) 264,266 (MH)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 8 2,52 (2H, m), 3,68 (2H, t), 3,85 (2H, t), 8,50 (2H, s).
Eksempel 55
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-(5-N-morfolinometyl)tienyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(5-bromtien-2-ylmetyl)morfolin på en lignende
måte som i Eksempel 9 (e) bortsett fra at videre rensing ble oppnådd ved å benytte kolonnekromatografi ved å eluere med metanol i diklormetan blandinger.
MS (ES) 365 (M-H)-.
<!>H NMR (DMSO-D6) 2,45 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,95 (bs, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,7 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 4-( 5- bromtien- 2- vlmetvl) morfolin
Morfolin (0,96 g) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 2-bromtiofenkarboksaldehyd
(1,195 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Etter røring ved romtemperatur i 5 minutter ble natriumtriacetoksyborhydrid (3,18 g) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 3 t. Blandingen ble tilsatt til mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml) og ekstrahert 2 ganger med etylacetat. De forenede ekstraktene ble fordampet til tørrhet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med etylacetat og heksanblandinger til å gi en gul olje (2,414 g).
MS (ES) 263 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,4 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Eksempel 56
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-benzyloksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-bromfenylbenzyleter på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 366 (M-H)-.
<l>H NMR (DMSO-D6) 5,3 (s, 2H), 6,85 (bs, 2H), 7,35-7,2 (m, 6H), 7,7-7,4 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 2- bromfenvlbenzvleter
Kaliumkarbonat (9,12 g) ble suspendert i dimetylformamid (25 ml) og 2-bromfenol
(3,46 g) ble tilsatt porsjonsvis. Benzylbromid (3,76 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 60°C i 41. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt til vann (250 ml) og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Det organiske laget ble separert og vasket med 2M natriumhydroksid løsning (100 ml) før tørking over natriumsulfat. Etter filtrering ga fordampning (5,13 g) som en fargeløs olje.
MS (ES) 262 (M-H)-.
<!>H NMR (DMSO-D6) 5,2 (s, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H).
Eksempel 57
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-(4-fluorfenylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-fluorfenylmetoksy)brombenzen på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 384 (M-H)".
<l>H NMR (DMSO-D6) 5,25 (s, 2H), 6,85 (bs, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,25-7,2 (m, 4H), 7,7 (bs, 1H), 7,75-7,6 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 2-( 4- fluorfenylmetoksv) brombenzen
Fremstilt fra 4-fluorbenzylbromid på lignende måte som i Eksempel 56 (b).
MS (ES) 280 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-D6) 5,15 (s, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (td, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H).
Eksempel 58
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-[4-fluorfenyl]etoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-[4-fluorfenyl]etoksy)brombenzen på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 398 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-D6) 3,3 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 2-( 2- r4- lfuorfenyll etoks vforombenzen
2-bromfenol (3,46 g) ble blandet med tetrahydrofuran (60 ml) og trifenylfosfin (6,3 g)
ble tilsatt sammen med 4-fluorfenetylalkohol (4,2 g). Blandingen ble avkjølt i et isbad før dråpevis tilsetning av diisopropylazodikarboksylat (4,85 g). Blandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 18 t. Blandingen ble fordampet og dietyleter (100 ml) ble tilsatt. Røringen fortsatte i 3 t, blandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med etylactat/heksan blandinger til å gi en gul olje (4,47 g).
MS (ES) 294 (M-H)'.
<*>H NMR (DMSO-D6) 3,05 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (td, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H).
Eksempel 59
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-[4-klorfenylJetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-[4-klorfenyl]etoksy)brombenzen på lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 414 (M-H)-.
'H NMR (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (bs, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 2-( 2-|" 4- klorfenvl] etoksvførombenzen
Fremstilt fra 4-klorfenetylalkohol på en lignende måte som i Eksempel 58 (b).
MS (ES) 310 (M-H)".
'H NMR (DMSO-D6) 3,05 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,85 (td, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H).
Eksempel 60
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-fenyletoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2-fenyletoksy)brombenzen på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 380 (M-H)".
"H NMR (DMSO-D6) 3,2 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,8 (sb, 2H), 7,0 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 2-( 2- fenvletoksv) brombenzen
Fremstilt fra fenetylalkohol på lignende måte som i Eksempel 58 (b).
MS (ES) 276 (M-H)".
'H NMR (DMS0-D6) 3,1 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,5-7,2 (m, 6H), 7,55 (dd, 1H).
Eksempel 61
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-klorfenylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(4-klorfenylmetoksy)brombenzen på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 400 (M-H)-.
'H NMR (DMSO-D6) 5,25 (s, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 2-( 4- klorfenylmetoksv) brombenzen
Fremstilt fra 4-klorbenzylbromid på en lignende måte som i Eksempel 56 (b).
MS (ES) 296 (M-H)".
'H NMR (DMSO-D6) 5,2 (s, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,35 (td, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,6 (dd, 1H).
Eksempel 62
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(N-morfolinyl)]etyltio)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[2-(2-bromfenyltio)etyl]morfolin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 407 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,8 (m, 4H), 2,5 (delvis uklar av DMSO), 3,0 m(t, 2H), 3,45 (m, 4H), 6,9 (bs, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 4- r2-( 2- bromfenvltio) etyl1morfolin
Kaliumkarbonat (10,95 g) og 2-kloretylmorfolinhydroklorid (5,9 g) ble blandet med
dimetylformamid (50 ml) og 2-bromtiofenol ble tilsatt før blandingen ble varmet til 100°C i 3 dager. Blandingen ble avkjølt før vann (500 ml) ble tilsatt. Produktet ble ekstrahert over i dietyleter (x3). De forende ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og filtrert før fordampning. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med etylacetat/heksanblandinger til å gi en rød/brun olje (6,024 g).
MS (ES) 303 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,5 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,05 (m, 1H), 7,25-7,2 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H).
Eksempel 63
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(N-pyrrolidinyl)]etyltio)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-bromfenyltio)etyl]pyrrolidin på en lignende
måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 391 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 4H), 7,6 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 1 - r2-( 2- bromfenyltio) etvnpvrrolidin
Fremstilt ved å benytte 2-kloretylpyrrolidinhydroklorid (5,36 g) på en lignende måte
som i Eksempel 62 (b).
MS (ES) 287 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,6 (m, 4H), 2,5 (delvis uklar av DMSO), 2,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H).
Eksempel 64
2- [(Aminokarbony l)amino] -5- {2- [2-(N-piperidinyl)J ety ltio)feny l}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-bromfenyltio)etyl]piperidin på lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 403 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,3 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (delvis uklar av DMSO), 3,0 (t, 2H), 7,0 (bs, 2H), 7,1 (bs, 1H), 7,5-7,2 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 1 - r2-( 2- bromfenvltio) etvl1piperidin
Fremstilt ved å benytte 2-kloretylpipeirdinhydroklorid (5,36 g) på lignende måte som i
Eksempel 62 (b).
MS (ES) 287 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,4 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H).
Eksempel 65
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(pyrrolidinyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
al
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-jodfenyl)pyrrolidin på lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 330 (M)<+>.
'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 1,90-1,98 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 4H), 6,55 (d, 2H), 6,83 (bs, 2H), 7,20 (bs, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 10,89 (s, 1H):
b) 1 -( 4- i odfenvPp yrrolidin
Jod (6,09 g) ble tilsatt langsomt til en rørt løsning av fenylpyrrolidin (3,21 g) og
natriumbikarbonat (2,75 g) i vann (30 ml). Reaksjonen ble rørt i 11 og deretter hensatt over natten. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering, oppløst i etanol (50 ml) og misfarget med vandig natriumtiosulfat. Produktet ble deretter isolert ved filtrering og omkrystallisert fra etanol til å gi det ønskede produktet som et brunt/rødt pulver (1,17
g)<.>
MS (EI) 273 (M)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,94 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 6,36 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
Eksempel 66
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(piperidinyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-jodfenyl)piperidin på en lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 345 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 1,50-1,65 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 4H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,20 (bs, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 10,91 (s, 1H).
b) l-( 4- iodfenyl) piperidin
Fremstilt fra fenylpiperidin på en lignende måte som i Eksempel 65 (b).
MS (ES) 288 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 1,45-1,65 (m, 6H), 3,05-3,15 (m, 4H), 6,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Eksempel 67
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(N-imidazolyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(bromfenyl)-lH-imidazol på en lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 328 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 300 MHz 6,95 (bs, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 7,58-7,82 (m, 8H), 8,24 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
Eksempel 68
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-{(l-metylpyrrolidin-2-on-4-yl)metoksy}pyridin-3-y I] -3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-{(l-metylpyrrolidin-2-on-4-yl)metoksy}pyridin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 390 (M+H)<+>, 388 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-D6) 11,10 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (bs, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80-7,20 (bs, 2H), 4,25-4,45 (m, 2H), 3,20-3,60 (m, 2H), 2,10-2,60 (m, 6H).
b) 5- brom- 2- {( 1 - metvlpvrrolidin- 2- on- 4- vl) metoksv) pyridin Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og 4-hydroksymetyl-l-metylpyrrolidin-2-on på en
lignende måte som i Eksempel 10 (b).
MS (ES) 285,1 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 8,16 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,20-4,35 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,590 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H).
Eksempel 69
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-benzen på en lignende måte som den i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 380 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 10,93 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,13 (bs, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,40 (bs, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
b) 4- brom- f2-( 2- metoksvetoksv) etoksvl- benzen
Fremstilt fra fremgangsmåten ifølge M. Ouchi et al., J.Org. Chem., 52, 2420-7,1987 fra
4-bromfenol og 2-(2-metoksyetoksy)etyltoslyat.
MS (ES) 276 (M+H)<+>.
<L>H NMR (CDC13) 7,35 (d, 2H), 67,79 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,40 (s, 3H).
Eksempel 70
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-[2-(cyklopropylmetoksy)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-[cyklopropylmetoksy]etoksy)-brombenzen ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 bortsett fra at det råe faste stoffet ble renset ved preparativ hplc.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,15 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,9 (br, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 10,95 (brs, 1H).
b) 4-( 2- rcyklopropvlmetoksvl etoksvVbrombenzen
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 10 (b) ved å benytte 2-(4-bromfenoksyl)etanol og cyklopropylmetylbromid.
<*>H NMR (DMSO-D6) 0,15 (m, 2H), 0,45 (m, 2H), 1,0 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Eksempel 71
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[6-(2,2-dimetyl-3-pyrrolidinylpropoksy)pyridin-3-yl] -3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-(2,2-dimetyl-3-pyrrolidinylpropoksy)-5-brompyridin ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 bortsett fra at det rå faste stoffet ble renset ved preparativ hplc.
MS (ES)418(M+H)+.
<*>H NMR (DMSO-D6) 0,95 (s, 6H), 1,65 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (br, 2H), 7,25 (br, 1H), 7,6 (br, 2H), 7,8 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,95 (br, 1H).
b) 2-( 2. 2- dimetyl- 3 - pvrrolidinvlpropoksv)- 5- brompvridin Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 10 (b) ved å benytte 2,5-dibrompyridin
og 2,2-dimetyl-1 -pyrrolidinylpropanol.
MS(ES)314(M+H)<+>.
Eksempel 72
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3-klor-4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-klor-4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)-brombenzen ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22.
MS (ES) 396 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 1,85 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 10,94 (brs, 1H).
b ) 3- klor- 4- ftetrahvdromran- 2- vlmetoksv') bromberizen
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 42 (b) ved å benytte 2-klor-4-bromfenol og tetrahydrofurfurylbromid.
'H NMR (DMSO-D6) 1,7-1,0 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (d, 1H).
Eksempel 73
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)-brombenzen ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 22 bortsett fra at det rå faste stoffet ble renset ved preparativ hplc.
MS (ES) 362 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,65-2,0 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 10,92 (s, 1H).
b) 4-( tetrahydrofuran- 2- vlmetoksv)- brombenzen
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 42 (b) ved å benytte 4-bromfenol og
tefrahydrofurfurylbromid.
MS (ES) 255 (M-H)-.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,6-1,95 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Eksempel 74
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[(6-cyklopropylmetyltio)-pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-cyklopropylmetyltiopyridin på lignende
måte som i Eksempel 10.
MS (ES) 349 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,27-0,38 (m, 2H), 0,49-+,62 (m, 2H), 1,04-1,21 (m, 1H), 3,12 (d, 2H), 7,00 (bs, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,34 (bs, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,78 s, 1H), 8,59 (d, 1H), 11,03 (s, 1H).
b) 5- brom- 2- cvklopropvlmetyltiopvridin
Fremstilt fra 2,5-dibrompyridin og cyklopropylmetantiol ved fremgangsmåten ifølge
Eksempel 10 (b).
MS (ES) 244 (M)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 0,25-0,34 (m, 2H), 0,54-0,62 (m, 2H), 1,02-1,22 (m, 1H), 3,09 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H).
Eksempel 75
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-3-metylfenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-2-metylbenzen på lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 394 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 10,92 (s, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,21 (bs, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (bs, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
b) 4- brom- r2-( 2- metoksvetoksv') etoksv1- 2- metvlbenzen
Fremstilt ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 42 (b) fra 4-brom-2-metylfenol og 2-(2-metoksyetoksy)etyltosylat.
MS (EI) 288 (M)<+>.
'H NMR (CDCI3) 7,10-7,18 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Eksempel 76
2- [(Aminokarbonyl)amino] -5- {3-klor-4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy] fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-2-klor-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]benzen på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 414 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 10,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,28 (bs, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,93 (bs, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
h ) 4- brom- 2- klor- r2-( 2- metoksyetoksy') etoksvlbenzen
Fremstilt fra 4-brom-2-klorfenol og 2-(2-metoksyetoksy)etyltosylat ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 42 (b).
MS(EI)310(M)<+>.
<*>H NMR (CDCI3) 7,49 (d, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,39 (s, 3H).
Eksempel 77
2- [(Aminokarbonyl)amino] -5-[2-(4-metylpiperazinylmety l)fenyl] -3-tiofenkarboksamid
ål
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-formylfenyl]-3-tiofe^ (0,1 g) og natriumtri-acetoksyborhydrid (0,1 g) ble blandet med tetrahydrofuran (10 ml). N-metylpiperazin (0,04 g) ble tilsatt til blandingen og rørt ved romtemperatur i 181. Separasjon ble oppnådd ved å benytte kation byttekromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger. Dette ga tittelforbindelsen (0,07 g).
MS (ES) 374 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 2,35 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 6,8 (bs, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,7 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H). b) 2- r( Aminokarbonvl) aminol- 5- r2- formvlfenvl1- 3- tiofenkarboksamid Fremstilt fra 2-formylfenylborsyre på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 290 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 7,0 (bs, 2H), 7,35 (bs, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (td, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (td, 1H), 7,8 (bs, 1H), 7,9 (dd, 1H), 10,1 (s, 1H), 11,1 (s, 1H).
Eksempel 78
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-isopropylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-isopropylpiperazin på en lignende måte som i Eksempel 77 (a).
MS (ES) 401 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 2,3-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H).
Eksempel 79
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-t-btyloksykarbonylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-t-butyloksykarbonylpiperazin på en lignende måte som i Eksempel 77 (a).
MS (ES) 460 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,4 (d, 9H), 2,3 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 7,65 (bs, 1H), 11,0 (s, 1H).
Eksempel 80
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(pyrrolidinylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-brombenzyl)pyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 10 (a).
LCMS (ES) 345 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,70 (s, 4H), 2,53 (s, 4H+DMSO), 3,62 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
b) l-( 4- brombenzv0pvrrolidin
Fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 43 (b) ved å benytte pyrrolidin.
MS (ES) 240/242 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,65 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
Eksempel 81
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(4,4-difluorpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,4-difluor-(2-(2-bromfenoksy)etyl)piperidin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 425 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,9 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 4, 4- difluor- 2-( 2- bromfenoksv) etvl) piperidin
2-(2-bromfenoksy)etyltosylat (1,86 g), 4,4-difluorpiperidin (0,73 g) og kaliumkarbonat
(0,97 g) ble blandet med dimetylformamid (30 ml) og varmet til 60°C i 181. Blandingen ble avkjølt og tilsatt til vann (300 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (x3), tørket og fordampet. Rensing ble oppnådd ved å benytte kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger hvilket ga 4-difluor-(2-(2-bromfenoksy)etyl)piperidin (0,77 g).
MS (ES) 321 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,8-2,1 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,55 (dd, 1H).
c) 2-( 2- bromfenoksv') etyltosylat
2-(2-bromfenoksy)etanol (17,4 g) ble oppløst i diklormetan (250 ml) og avkjølt til 0°C.
Trietylamin (9,7 g) ble tilsatt sammen tosylklorid (18,3 g). Blandingen ble rørt i 2 t, deretter tilsatt til vann (500 ml). De organiske fasene ble vasket to ganger med 2N saltsyre og tørket. Separasjon ble oppnådd ved å benytte silika kromatografi ved å eluere med heksan/etylacetat blandinger. Dette ga 2-(2-bromfenoksy)etyltosylat (14,4
g)<->
'H NMR (DMSO-D6) 2,4 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,0 (dd, 1H),
7,3 (td, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (d, 2H).
d) 2-( 3- bromfenoksy) etanol
Kaliumkarbonat (23,8 g) og 2-bromfenol (14,9 g) ble blandet med dimetylformamid
(150 ml). 2-brometnaol (12,9 g) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 50°C i 181. Blandingen ble avkjølt og tilsatt til vann (1500 ml). Produktet ble ekstrahert over i dietyleter (x3) og vasket 2 ganger med fortynnet natriumhydroksidløsning. Fordampning ga 2-(2-bromfenoksy)etanol (17,4 g).
<l>H NMR (DMSO-D6) 3,75 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,9 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Eksempel 82
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluorpyrrolidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,3-difluor-(2-(2-bromfenoksy)etyl)pyrrolidin på en
lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 411 (M+H)+.
'H NMR (DMSO-D6) 2,2 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 6,9 (bs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) 3, 3 - difluor-( 2-( 2- bromfenoks v) etvOp yrrolidin
Fremstilt fra 3,3-difluorpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 81 (a).
MS (ES) 307 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (td, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (td, 1H), 7,6 (dd, 1H).
Eksempel 83
3- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid på en lignende måte som i Eksempel 9 (b).
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 2,34 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,55 (brs, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H).
b) 3 - r4-( morfolin- 4- ylmetvDfenyll - 3 - oksopropanitril
(i) Til en løsning av metyl 4-bromometylbenzoat (14,75 g) i dimetylformamid (50 ml), som var avkjølt til 5°C ble morfolin (13,8 ml) hurtig tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (MgSCU), fordampet og renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med etylacetat/isoheksan (20:80) til å gi metyl 4-(morfolin-4-ylmetyl)benzoat (14,13 g) som en olje. (ii) Til en løsning av acetonitril (1,35 ml) i tetrahydrofuran (80 ml), som var avkjølt til 5°C ble natriumhydrid (0,94 g, 60% dispersjon i olje) tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter før tilsetning av en løsning av metyl 4-(morfolin-4-ylmetyl)benzoat (5,53 g) i tetrahydrofuran (20 ml). Den oppnådde blandingen ble varmet til 70°C i 5 t. Blandingen ble avkjølt, kvensjet med mettet ammoniumklorid (20 ml) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU) og fordampet til å gi en gummi som ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med en 20-100% etylacetat/isoheksan gradient til å gi 3-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-3-oksopropannitril (0,97 g).
MS (ES) 245 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 2,45 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,9 (d,2H).
c) cis/ trans- 2- cvano- l- r4-( morfolin- 4- vlmetvnfenvlletenyl- 4- metvlbenzensulfonat Til en løsning av 3-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-3-oksopropannitril (0,96 g) i
tetrahydrofuran (12 ml) ble natriumhydrid (190 mg, 60% dispersjon i olje) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 11. En løsning av p-toluensulfonylklorid (0,9 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble kvensjet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (MgSCU) og fordampet til å gi en gummi som ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med
etylacetat/isoheksan (50:50) til å gi en cis/trans blanding av 2-cyano-l-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]etenyl 4-metylbenzensulfonat (0,94 g) som en olje.
MS (ES) 399 (M+H)<+>.
d) cis/ trans- 2-( ( 2- cvano- 1 - r4-( morfolin- 4- vlmetvl) fenyll etenyl I tioetcetamid Til en løsning av den ovennevnte cis/trans-blandingen av 2-cyano-l-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]etenyl 4-metylbenzensulfonat (940 mg) i acetonitril (20 ml) ble nylagd tioacetamid (430 mg) tilsatt etterfulgt av trietylamin (0,75 ml). Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 t. Ytterligere mengder av tioacetamid (660 mg) og trietylamin (1,5 ml) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt i ytterligere 3 t. Blandingen ble fordampet og den oppnådde gummien ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 1-8% metanol/diklormetan gradient til å gi en cis/trans-blanding av 2-( {2-cyano-l -[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]etenyl}tio)acetamid (712 mg) som en gummi.
MS (ES)318(M+H)+.
e) 3- Amino- 5- r4-( morfolin- 4- vlmetvnfenvl] tiofen- 2- karboksamid Til en suspensjon av cis/trans-2-({2-cyano-l-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]etenyl}tio)acetamid (705 mg) i tetrahydrofuran (15 ml) ble det tilsatt kalium t-butoksid (250 mg) og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 t. Blandingen ble helt over i 50% saltoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket (MgSCU) og fordampet til å gi en gummi som ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 1-8% metanol/diklormetan gradient til å gi 3-amino-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl] -tiofen-2-karboksamid (161 mg).
MS (ES)318(M+H)+.
'H NMR (DMSO-D6) 2,35 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
Eksempel 84
3-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid på en lignende måte som i Eksempel 9 (b).
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,65 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 6,6 (brs, 2H), 7,35 (d+s, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H). b) 3- amino- 5- r4-( cis- 2. 6- dimetvlmorfolin- 4- vlmetvnfenylltiofen- 2- karboksamid Fremstilt på lignende måte som i Eksempel 83 (b-e) ved å benytte cis 2,6-dimetylmorfolin.
MS (ES) 346 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,1 (d, 6H), 1,8 (t, 2H), 2,7 (d, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,5 (d, 2H).
Eksempel 85
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]-tiofen-3-karboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(4-brombenzyl)-cis-2,6-dimetylmorfolin på en lignende måte som i Eksempel 10 (a).
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H9,1,65 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 7,0 (brs, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,7 (brs, 1H), 11,0 (s, 1H).
b) N-( 4- brombenzvl)- cis- 2, 6- dimetvlmorfolin
Forbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 43 (b).
MS (ES) 284 (M+H)<+.>
'H NMR (CDCI3) 1,15 (d, 6H), 1,7 (t, 2H), 2,65 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Eksempel 86
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[(6-{4-morfolin}metyl)pyridin-3-yl]tiofen-3-karboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-brom-2-[(4-morfolin)metyl]pyridin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 362 (M+H)<+.>
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,4 (m, 4H9, 3,6 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 7,0 (brs, 2H), 7,3 (brs, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (brs, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 11,0 (brs, 1H).
b) 5- brom- 2-[( 4- morfolin) metvllpyridin
Til en løsning av 5-brompyridin-2-karboksaldehyd (0,88 g) i vannfri dikloretan (20 ml)
ble det tilsatt morfolin (0,48 ml) etterfulgt av iseddiksyre (0,29 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (1,49 g). Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 21. Blandingen ble kvensjet med mettet natriumbikarbonat (20 ml) og rørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket (MgSCU) og fordampet til å gi en gummi som ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere metylacetat/isoheksan (1:1) til å gi en fargeløs olje (1,035 g).
MS (ES) 257,259 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDCI3) 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H).
Eksempel 87
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(8-oksa-3-azabisyklo[3.2.1]okt-3-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-brombenzyl)-8-oksa-3-azabisyklo[3.2.1]oktan på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 387 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,7 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 6,95 (brs, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,3 (brs, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (brs+s, 2H), 10,95 (brs, 1H).
b) 3 -( 4- brombenz yl)- 8- oksa- 3 - azabisvklo [ 3. 2. 11 oktan
Forbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 43 (b), men ved å benytte
8-oksa-3-azabisyklo[3.2.1 ]oktan.
rH NMR (CDC13) 1,9 (m, 2H), 1,95 (m, 2H, 2,3 (d, 2H), 2,5 (d, 2H), 3,4 (s, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).
Eksempel 88
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[3-(morfolin-4-ylmetyl)-4-isobutoksyfenyl]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(5-brom-2-isobutoksybenzyl)morfolin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e).
MS (ES) 433 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,75 (d, 2H), 6,9 (brs, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,2 (brs, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,7 (brs, 1H), 10,9 (brs, 1H).
b ) 4-( 5- brom- 2- isobutoksvbenzyl') morfolin
Til en løsning av 5-brom-2-isobutoksybenzaldehyd (2,46 g) i 1,2-dikloretan (40 ml) ble det tilsatt morfolin (0,96 ml) og eddiksyre (0,57 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter før tilsetningen av natriumtriacetoksyborhydrid (3,04 g). Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 t. Reaksjonen ble kvensjet med mettet natriumbikarbonat (30 ml) og rørt i 30 minutter før ekstraksjon med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket (MgSC>4) og fordampet til å gi en olje som ble renset med kolonnekromatografi ved å eluere med etylacetat/isoheksan (20:80) til å gi 4-(5-brom-2-isobutoksybenzyl)morfolin (2,88 g) som en olje.
MS (ES) 328 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 1,05 (d, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,5 (m 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7 (m, 6H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
c ) 5- brom- 2- isobutoksybenzaldehvd
Til en løsning av 5-brom-2-hydroksybenzaldehyd (7,63 g) i dimetylformamid (40 ml) ble det tilsatt vannfri kaliumkarbonat (15,7 g) etterfulgt av l-brom-2-metylpropan (6,2 ml). Den oppnådde blandingen ble varmet til 70°C i 181. Blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 2N natriumhydroksid, tørket (MgSCU) og fordampet til å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med etylacetat/isoheksan (10:90) til å gi 5-brom-2-isobutoksybenzaldehyd (9,52
g) som en olje.
MS (ES) 256 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,1 (d, 6H), 2,2 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 10,45 (brs, 1H).
Eksempel 89
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[3-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-brombenzyl)morfolin på en lignende måte som i Eksempel 43 bortsett fra at produktet ble adsorbert på omvendt fase silika og eluert med vann/acetonitril/trifluoreddiksyre til å gi et kremfarget faststoff (120 mg).
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0<*->D6) 2,37 (brs, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,59 (brs, 4H), 6,99 (brs, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,34 (t+brs, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 11,02 (s, 1H).
Eksempel 90
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-{[2-(metoksymetyl)morfolin-4-yl]metyl}fenyI)tiofen-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-brombenzyl)-2-(metoksymetyl)morfolin (0,7 g) på en lignende måte som i Eksempel 43 til å gi produktet som et lysebrunt faststoff (28 mg).
MS (ES) 405 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,80 (t, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3,74 (d, 1H), 6,92 (brs, 2H), 7,26 (brs, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,68 (brs, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
4-( 4- brombenzviy2-( metoksvmetvDmorfolin
2-(metoksymetyl)morfolin (1 g), vannfri kaliumkarbonat (2,1 g), l-brom-4-(brommetyl)benzen (1,91 g) og dimetylformamid (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 481, fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å benytte en gradient av eter/isoheksan; 0/100 til 100/0,1/9 MeOH/diklormetan og til slutt 2M ammoniakk i metanol til å gi produktet som et faststoff (0,7 g).
MS (ES) 300 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,89 (t, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,36 (d, 2H).
Eksempel 91
2-[(Aminokarbonyl)amino]-S-[3-fluor-4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
a)
4-(4-brom-2-fluorberizyl)morfolin (1,2 g) ble rørt i tetrahydrofuran (25 ml) under argon
og blandingen ble avkjølt til -70°C. n-butyllitium (4,1 ml, 1,6M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved
-70°C. Triisopropylborat (1,52 ml) ble deretter tilsatt i en porsjon og
reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 2 t, deretter konsentrert under vakuum. 1,2-dimetoksyetan (45 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble spylt med en strøm av argon. 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (0,385 g) ble deretter tilsatt, etterfulgt av mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (5 ml) og Pd(PPh3)4 (100 mg). Blandingen ble rørt ved 85°C under argon i 181. Etter akjøling ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom 2M vandig natriumhydroksid (50 ml) og diklormetan (50 ml). Det vandige laget ble ekstrahert videre med diklormetan (50 ml) og forbindelsen ble isolert ved nøytralisering av den basiske vandige fasen, etterfulgt av filtrering, vasking med vann og tørking av det oppnådde presipitatet til å gi produktet som et brunt faststoff (370 mg).
MS (ES) 379 (M+H)<+>.
•h NMR (DMSO-D6) 2,38 (t, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 6,95 (brs, 2H), 7,25 (s, 1H9, 7,30 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 10,98 (brs, 1H).
b) 4-( 4- brom- 2- fluorbenzvl') morfolin
4-Brom-2-fluorbenzylbromid (3,0 g) og morfolin (2,15 ml) ble rørt i dimetylformamid
(30 ml) ved romtemperatur i 181. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter (80 ml) og vann (80 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert videre med dietyleter (80 ml) og de forende organiske fasene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, eluert med en gradient av 0-30% etylacetat/isoheksan til å gi produktet som en fargeløs olje (2,92 g).
MS (ES) 274 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,35 (t, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 7,38 (q, 2H), 7,49 (d, 1H).
Eksempel 92
2-[(Aminokarbonyl)aminoj-5-[3-klor-4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl] tiofen-3-karboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-brom-2-klorbenzyl)morfolin på en lignende måte som i Eksempel 91 (a) til å gi et brunt faststoff (270 mg).
MS (ES) 395 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 2,40 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 6,97 (brs, 2H), 7,30 (brs, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
b) 4-( 4- brom- 2- klorbenzvDmorfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-brom-l-(brommetyl)-2-klorbenzen på en lignende
måte som i Eksempel 91 (b) bortsett fra at resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med en gradient av 0-20% etylacetat/isoheksan til å gi produktet som en fargeløs olje (1,20 g).
MS (ES) 290 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,40 (t, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,57 (t, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,69 (s, 1H).
c) 4- brom- 1 -( brommetyl)- 2- klorbenzen
4-brom-2-klortoluen (7,02 g) og N-bromsuksinimid (6,07 g) ble rørt i klorbenzen (50
ml) under ultrafiolett lys ved 100°C i 18 t. Reaksjonen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved middels trykk væskekromatografi ved å eluere med isoheksan til å gi en fargeløs olje (2,65 g).
MS (EI) 282 M<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 4,70 (s, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,78 (s, 1H).
Eksempel 93
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(4,4-difluorpiperidin-l-yl)metyl]fenyl}tiofen-3-karboksamid
å)
4,4-difluor-l-(4-brombenzyl)piperidin (0,81 g) ble rørt i tetrahydrofuran (20 ml) under argon og blandingen ble avkjølt til -65°C. n-butyllitium (2,66 ml, 1,6M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter ved -65°C. Triisopropylborat (1,31 ml) ble deretter tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 21, deretter konsentrert under vakuum. 1,2-dimetoksyetan (25 ml) ble tilsatt til resten og blandingen ble spylt med en strøm av argon. 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-brom-2-tiofenkarboksamid
(0,250 g) ble deretter tilsatt etterfulgt av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (5 ml) og Pd(PPh3)4 (100 mg). Blandingen ble rørt ved 80°C under argon i 18 t. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom 2M vandig natriumhydroksid (15 ml) og diklormetan (15 ml). Det faste stoffet forble uoppløst og grenseflaten ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og diklormetan og tørket til å gi produktet som et grått faststoff (0,243 g).
LCMS (ES) 395 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,90 (m, 4H), 2,50 (m, uklar), 3,50 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
b) 4, 4- difluor- 1 -( 4- brombenz vDpiperidin
4-brombenzylbromid (1,55 g) og 4,4-difluorpiperidin (1,50 g) ble rørt i
dimetylformamid (30 ml) i 181. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter (40 ml) og vann (40 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert videre med eter (40 ml) og de forenede organiske fasene ble vasket med vann (50 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert under vakuum til å gi produktet som et hvitt krystallinsk faststoff (1,57 g).
H NMR (DMSO-D6) 1,90 (m, 4H), 2,45 (m, 4H, uklar), 3,48 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).
Eksempel 94
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(l-piperidin-l-yl}etyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-[l-(4-bromfenyl)etyl]piperidin på en lignende måte
som i Eksempel 93 (a) bortsett fra at forbindelsen ble isolert ved nøytralisering av den basiske vandige fasen med vandig 6M HC1, etterfulgt av filtrering, vasking med vann og tørking av det oppnådde presipitatet til å gi et lysebrunt faststoff (307 mg).
MS (ES) 373 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 5H), 1,50 (m, 4H), 2,45 (m, uklar), 3,55 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
tO 1 - f 1 -( 4- bromfenyDetvllpiperidin
4-bromacetofenon (1,95 g), piperidin (0,97 ml) og titan (IV) isopropoksid (3,64 ml) ble rørt under argon ved romtemperatur i 11. Etanol (10 ml) ble tilsatt etterfulgt av natriumcyanoborhydrid (0,41 g) og blandingen ble rørt i 181. Vann (2 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt i 20 min. Det oppnådde uorganiske presipitatet ble filtrert fra, vasket med etanol (20 ml) og den forenede organiske fasen ble konsentrert under vakuum, igjen oppløst i toluen og renset ved Bondelute® kromatografi ved å eluere med 0-20% etylacetat/isoheksan til å gi produktet som en blek gul olje (1,07 g).
MS (ES) 268 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,21 (d, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 3,40 (q, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Eksempel 95
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(lR)-l-morfolin-4-yletyl]fenyl}tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[(lR)-l-(4-bromfenyl)etyl]morfolin på en lignende måte som i Eksempel 93 (a) bortsett fra at forbindelsen ble isolert ved nøytralisering av den basiske vandige fasen med vandig 6M HC1, etterfulgt av filtrering, vasking med vann og tørking av det oppnådde presipitatet til å gi et blekt brunt faststoff (278 mg).
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,22 (d, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 6,90 (brs, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,97 (s, 1H).
b) ( 1 RV4- r 1 - f 4- bromfenvnetvllmorfolin
(R)-(+)-l-(4-bromfenyl)etylamin (0,98 g), 2,2'-dibromdietyleter (1,36 g) og
diisopropyletylamin (2,5 ml) ble rørt i dimetylformamid (20 ml) under argon ved 100°C i 181. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter fordelt mellom dietyleter (50 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert videre med dietyleter (50 ml) og de forenede organiske fasene ble vasket med vann (100 ml), tørket (MgSCM), konsentrert under vakuum, igjen oppløst i toluen og renset ved Bondelute®
kromatografi ved å eluere med 0-50% etylacetat/isoheksan til å gi produktet som en gul olje (0,86 g).
LCMS (ES) 270 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,21 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 7,48 (d, 2H).
Eksempel 96
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-{[4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl]metyl}fenyl)tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-brombenzyl)-4-(2-metoksyetyl)piperazin på lignende måte som i Eksempel 93 (a) bortsett fra at forbindelsen ble isolert ved nøytralisering av den basiske vandige fasen med vandig 6M HC1, etterfulgt av filtrering, vasking med vann og tørking av det oppnådde presipitatet til å gi et lysebrunt faststoff (271 mg).
MS(ES)418(M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,25-2,50 (m, uklar), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 6,90 (brs, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,60 m(brs, 1H), 7,63 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
b) 1 -( 4- brombenzyl)- 4-( 2- metoksvetvl) piperazin
4-brombenzylbromid (2,0 g) og l-(2-metoksyetyl)piperazin (2,31 g) ble rørt i
dimetylformamid (30 ml) i 18 t. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter (30 ml) og vann (30 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert videre med eter (30 ml) og de forenede organiske fasene ble vasket med vann (50 ml), tørket (MgSCU), konsentrert under vakuum og renset ved Bondelute® kromatografi ved å eluere med 0-100% etylacetat/isoheksan etterfulgt av 10-50% metanol/etylacetat til å gi produktet som en gul olje (1,61 g).
'H NMR (DMSO-D6) 2,22-2,45 (m, 10H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
Eksempel 97
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-brombenzyl)piperidin på en lignende måte som i Eksempel 93 (a) bortsett fra at forbindelsen ble isolert ved en nøytralisering av den basiske vandige fasen med vandig 6M HC1, etterfulgt av filtrering, vasking med vann og tørking av det oppnådde presipitatet til å gi et lysebrunt faststoff (182 mg).
LCMS (ES) 359 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 3,50 (brs, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,98 (brs, 1H).
b) l-( 4- brombenzyl) piperidin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra piperidin på en lignende måte som i Eksempel 96
(b) for å gi forbindelsen som en klar olje (1,22 g).
MS (ES) 254 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,43 (m, 2H).
Eksempel 98
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(lS,4S)-2-oksa-5-azabisyklo[2.2.1]hept-5-ylmetyl]fenyl}tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (lS,4S)-5-(4-brombenzyl)-2-oksa-5-azabisyklo[2.2.1]heptan på en lignende måte som i Eksempel 93 (a) som et lysebrunt faststoff (180 mg).
LCMS (ES) 373 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 6,90 (brs, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 10,96 (brs, 1H).
fr) ( 1 S. 3SV5-( 4- brombenzvlV2- oksa- 5- azabisvklor2. 2. llheptan (lS,4S)-(+)-2-aza-5-oksabisyklo[2.2.1]heptanhydroklorid (1,26 g), 4-brombenzylbromid (2,32 g) og trietylamin (3,88 ml) ble rørt med dimetylformamid (30 ml) i 181. Blandingen ble fordelt mellom dietyleter (60 ml) og vann (60 ml) og den organiske fasen ble vasket videre med vann (60 ml), tørket (MgSO,}), konsentrert under vakuum og renset ved Bondelute® kromatografi ved å eluere med 0-100% etylacetat/isoheksan til å gi produktet som en oransje olje (1,91 g).
MS (ES) 267 (M)<+>.
'HNMR (DMSO-D6) 1,57 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H).
Eksempel 99
5-{4-[(4-Acetylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-2-[(aminokarbonyl)amino]tiofen-3-karboksamid
ål
Bis-(pinakolato)dibor (1,23 g), kaliumacetat (1,19 g) og diklor[l,l'-bis-(difenylfosfin)ferrocen]palladium(II)diklormetan addukt (59 mg) ble tilsatt til en løsning av l-acetyl-4-(4-brombenzyl)piperazin (1,20 g) i dimetylacetamid (20 ml) mens spyling av argon og blandingen ble rørt ved 80°C i 161, deretter ble den avkjølt til romtemperatur og 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (213 mg), mettet vandig natriumbikarbonat løsning (5 ml) og diklor[l,l '-bis-(difenylfosfin)ferrocen]palladium(II)diklormetan addukt (59 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 90°C i 181. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom 2M vandig natriumhydroksid (20 ml) og diklormetan (20 ml). Den vandige fasen ble så ekstrahert videre med diklormetan (2 x 20 ml) og nøytralisert med vandig 6M HC1. Det oppnådde presipitatet ble filtrert og renset ved å benytte kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger. Dette ga tittelforbindelsen som et brunt faststoff (17 mg).
LCMS (ES) 402 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,95 (s, 3H), 2,30 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 6,90 (brs, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (brs, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,97 (brs, 1H).
b ) 1 - acetyl- 4-( 4- brombenzyl) piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 1-acetylpiperazin på en lignende måte som i Eksempel 96 (b) for å gi forbindelsen som en gul olje (1,23 g).
'H NMR (DMSO-D6) 1,95 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50 (m, 2H).
Eksempel 100
2- [(Aminokarbony l)amino] -5-[4-(l ,4-oksazepan-4-y lmety l)fényl] tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-brombenzyl)-l,4-oksazepan på en tilsvarende måte som i Eksempel 93 (a) bortsett fra at forbindelsen ble isolert ved nøytraliserting av den basiske vandige fasen ble vandig 6M HC1, etterfulgt av filtrering, vasking med vann og tørking av det oppnådde presipitatet til å gi et mørkebrunt faststoff (341 mg).
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,80 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 6,90 (brs, 2H), 7,25 (brs, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,97 (brs, 1H).
b) 4-( 4- brombenzyl')- 1, 4- oksaepan
Forbindelsen ble fremstilt fra homomorfolinhydroklorid på en lignende måte som i
Eksempel 98 (b) til å produktet som en gul olje (4,51 g).
'H NMR (DMSO-D6) 1,75 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,46 (d, 2H).
Eksempel 101
(lS)-2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-(l-{morfolin-4-yl}etyl)fenyl)tiofen-3-karboksamid
ål
Forbindelsen ble fremstilt fra (lS)-4-(l-(4-bromfenyl)etyl)morfolin (1,6 g) på lignende måte som i Eksempel 10 (a) bortsett fra triisopropylboratet ble tilsatt etter butyllitium løsningen i det første trinnet; løsningsmiddelet i det andre trinnet var dimetoksyetan/vann (10:1) og det faste natriumhydrogenkarbonatet ble benyttet og endelig rensing var ved preparativ hplc til å gi produktet som et kremfarget faststoff (530 mg).
MS (ES) 373 (M-H)-.
•h NMR (DMSO-D6) 1,27 (d, 3H), 2,21-2,3 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 5H), 6,93 (brs, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 10,97 (brs, 1H).
b) ( 1 SV4- ri-( 4- bromfenvnetvnmorfolin
(lS)-(-)-l-(4-bromfenhyl)etylamin (2,4 g), 2,2'-dibromdietyleter (3,25 g) og N,N-diisopropyletylamin (6 ml) ble oppvarmet til 100°C i dimetylformamid (40 ml) i 18 t, ble avkjølt og fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (MgSC>4), fordampet under vakuum og renset ved kolonnekromatografi ved å benytte en 0-40% etylacetat/isoheksan gradient. Produktet ble oppnådd som en gul olje (1,91 g).
MS (ES) 270 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,3 (d, 3H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,4-2,52 (m, 2H), 3,16 (q, 1H), 3,59-3,6 (m, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,42 (d, 2H).
Eksempel 102
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-(l-metyl-l{morfolin-4-yI}etyl)fenyl)tiofen-3-karboksamid
ål
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-({l-(4-bromfenyl)-l-metyl}etyl)morfolin (150 mg) på en lignende måte som i Eksempel 10 (a) bortsett fra triisopropylboratet ble tilsatt etter butyllitiumløsningen i det første trinnet, løsningsmiddelet i det andre trinnet var dimetoksyetan/vann (10:1) og fast natriumhydrogenkarbonat ble benyttet og sluttrensingen var ved preparativ hplc til å gi produktet som et kremfarget faststoff (6 mg).
MS (ES) 387 (M-H)".
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,35 (s, 6H), 2,35-2,43 (m, 4H), 3,51-3,6 (m, 4h), 6,95 (brs, 2H), 7,31 (brs, 1H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,65-6,55 (m, 2H), 11,01 (s, 1H).
b) b-( l-( l -( 4- bromfenyl)- 1 - metyl I etvDmorfolin
Forbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 101 (b) ved å benytte 1-(4-bromfenyl)-l-metyletylamin til å gi produktet som en gul gummi (150 mg).
MS (ES) 284 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,3 (s, 6H), 2,36-2,47 (m, 4H), 3,57-3,69 (m, 4H), 7,32-7,42 (m, 4H).
1 -( 4- bromfenvD- 1 - metvletvlamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til J. Org. Chem., 1968, 33(12), 4515.
Eksempel 103
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-((4-metylpiperazin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid a) 2-[( Aminokarbonvnaminol- 5-( 4- formvlfenyl) tiofen- 3- karboksamid 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-brom-3-tiofenkarboksamid (11,75 g) ble rørt i 1,2-dimeotksyetan (500 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat løsning (100 ml) og 4-formylfenylborsyre (10 g) ble tilsatt. Kolben ble spylt med argon og tetrakis-(trifenylfosfln)palladium(O) (5,1 g) ble deretter tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 90°C i 2 t, deretter avkjølt og fordampet under redusert trykk. Resten ble behandlet med diklormetan (200 ml) og 2N natriumhydroksid løsning (100 ml) og rørt i 20 minutter. Det oppnådde faste stoffet ble deretter isolert ved filtrering og rensing ved finfordeling med etanol (100 ml), for å gi produktet som et lysegrønt faststoff (5,75 g).
MS (ES) 290 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 7,05 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
b) 2-[( Aminokarbonvnaminol- 5- r4-(( 4- metylpiperazin- l- vnmetvl') fenvn- tiofen- 3-karboksamid
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-formylfenyl)-3-tiofenkarboksamid (100 mg) ble rørt i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og N,N-dimetylacetamid (5 ml). 1-Metylpiperazin (0,16 g) ble tilsatt etterfulgt av trimetylortoformiat (5 ml) og eddiksyre (0,5 ml). Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 20 minutter, og deretter ble polymerstøttet cyanoborhydrid (0,45 g) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i ytterligere 21, og
deretter ble polymerstøttet isocyanat (0,5 g) tilsatt. Harpiksen ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble deretter ført gjennom en 5 g SCX-kolonne ved å vaske med metanol (25 ml). Produktet ble eluert ved å benytte IM metanolisk ammoniakk (45 ml), og denne løsningen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi på silika ved å eluere med diklormetan/metanol (9:1) til å gi produktet som et offwhite faststoff (16 mg).
MS (ES) 374 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,15 (m, 3H), 2,30 (m, 8H), 3,45 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Eksempel 104
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-((2-etoksykarbonylpiperidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 103 (b), men fra 2-(etoksykarbonyl)piperidin (CAS Registernr. 15862-72-3).
MS (ES) 431 (M+H)+.
'H NMR (DMSO-D6) 1,20 (t, 3H), 1,30-1,55 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
Eksempel 105
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-((3-dietylaminokarbonylpiperidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 103 (b), men fra 3-([N,N-dietyl]karboksamido)piperidin.
MS (ES) 458 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,95 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (t, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (m, lH(,m 3,25 (m, 4H), 3,45 (q, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 11,00 (s, 1H).
Eksempel 106
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-((3-hydroksypyrrolidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(4-formylfenyl)-3-tiofenkarboksam^ (100 mg) ble rørt i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (10 ml) og N,N-dimetylacetamid (5 ml). 3-pyrrolidinol (0,15 g) ble tilsatt, etterfulgt av trimetylortoformiat (5 ml) og eddiksyre (0,5 ml). Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 20 minutter, og deretter ble polymerstøttet cyanoborhydrid (0,45 g) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i ytterligere 21, og deretter ble polymerstøttet benzaldehyd (0,5 g) tilsatt. Harpiksen ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble deretter ført gjennom en 5 g SCX-kolonne ved å vaske med metanol (25 ml). Produktet ble eluert ved å benytte IM metanolisk ammoniakk (45 ml) og denne løsningen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Rensing ved kromatografi på silika ved å eluere med diklormetan/metanol (9:1) ga produktet som et offwhite faststoff (30 mg).
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Eksempel 107
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-({(2-hydroksyetyl)piperazin-l-y 1} metyl)fenyl] tiofen-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 106, men ved å benytte 4-(2-hydroksyetyl)piperazin (CAS registernr. 103-76-4).
MS (ES) 404 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,25-2,60 (m, 10H), 3,50 (m, 4H), 4,35 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Eksempel 108
2-[(Aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-{4-[4-morfolin]metyIfenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 (e), men ved å
benytte l-brom-4-(4-morfolin)metylbenzen og 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-brom-4-metyl-3-tiofenkarboksamid. Det rå faste stoffet ble renset ved kation byttekromatografi ved å eluere med ammoniakk/diklormetan/metanol blandinger.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,25 (s, 3H), 2,3 (s, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,55 (m, 4H), 6,8 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 6H), 10,05 (s, 1H).
b) 2- r( Aminokarbonvnaminol- 4- metvl- 3- tiofenkarboksamid Fremsilt på en lignende måte i Eksempel 9 (b) bortsett fra at tetrahydrofuran ble
benyttet som løsningsmiddel og produktet ble oppnådd ved fordeling med metanol.
MS (ES) 198 (M-H)", 200 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,2 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,8-8,3 (brs, 2H), 10,3 (s, 1H). c) 2- r( Aminokarbonyl') amino1 - 5- 4- brom- 4- metyl- 3 - tiofenkarboksamid Fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 (c) bortsett fra at det utfelte produktet
ble filtrert fra reaksjonsblandingen og finfordelt med metanol.
MS (ES) 276,278 (M-H)", 278,280 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,1 (s, 3H), 6,8 (s, 2H), 7,0-7,5 (brs, 2H), 10,15 (s, 1H).
Eksempel 109
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-((4-hydroksypiperidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
a") l-( 4- brombenzyl") piperidin- 4- ol
4-Brombenzylbromid (3 g) ble rørt med 4-hydroksypiperidin (1,21 g) og
kaliumkarbonat (1,99 g) i dimetylacetamid (15 ml) ved 50°C i 3 t. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, helt over i vann (80 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSCU), filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med en gradient av 0-3% metanol i diklormetan, til å gi produktet som en viskøs, fargeløs olje (2,02 g).
MS (ES) 270 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,50-1,67 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,65-3,77 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,43 (d, 2H).
b) 2- r( Aminokarbonvl) aminol- 5-[ 4-(( 4- hvdroksvpiperidin- 1 - vDmetvDfenvlltiofen-3- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-brombenzyl)piperidin-4-ol på en lignende måte som i Eksempel 38 (a), men ble renset med preparativ HPLC.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,30-1,45 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,94-2,08 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 4,49 (d, 1H), 6,92 (brs, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,26 (brs, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,65 (brs, 1H), 7,66 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).
Eksempel 110
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(2-piperazin-l-ylfenyl)tiofen-3-karboksamid
a) 1 -( 2- bromfenvlV4-( t- butvloksvkarbonyl') piperazin
1,2-dibrombenzen (2,56 ml) ble rørt i toluen (100 ml) og løsningen ble spylt med argon.
1-t-butyloksykarbonylpiperazin (4,74 g), natrium t-butoksid (2,85 g), BINAP (95 mg) og palladiumacetat (50 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C under argon i 161, og deretter avkjølt. Uløselig materiale ble fjernet ved filtrering og vasket med toluen. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble renset ved
kolonnekromatografi ved å eluere med heksan til å gi produktet som en blek gul olje (1,85 g).
MS (ES) 341 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDCU) 1,50 (s, 9H), 2,90-3,04 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 4H), 6,92 (td, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H).
b) 2- r( Aminokarbonvnaminol- 5- r2-( 4- t- butvloksvkarbonylpiperazin- l-vDfenyl] tiofen- 3 - karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(2-bromfenyl)-4-(t-butyloksykarbonyl)-piperazin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e), bortsett fra at ved opparbeiding ble reaksjonsblandingen fordampet og resten tatt opp i diklormetan og 2M vandig natriumhydroksid. Den vandige fasen ble vasket med en ytterligere porsjon av diklormetan og de forenede organiske lagene ble fordampet under vakuum og deretter renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med 5-10% metanol i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produkt ble fordampet, resten ble finfordelt med eter og det faste produktet ble samlet opp ved filtrering.
MS (ES) 446 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,40 (s, 9H), 2,72-2,83 (m, 4H), 3,47-3,57 (m, 4H), 6,80 (brs, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (brs, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
c) 2- r( Aminokarbonyl') aminol- 5- r2-( piperazin- l- vl>) fenvlltiofen- 3- karboksamid 2- [(Aminokarbonyl)amino] -5 - [2-(4-t-butyloksykarbonylpiperazin-1 -yl)fenyl] tiofen-3 -
karboksamid (64 mg) ble rørt i diklormetan (4 ml). Trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 11. De flyktige materiale ble fjernet under vakuum, resten ble fortynnet med vann (2 ml) og gjort basisk med noen få dråper vandig ammoniakk. Det utfelte produktet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Det gummiaktige faste stoffet som var oppnådd ble oppløst i metanol, løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble finfordelt med en blanding av metanol og eter og deretter filtrert til å gi produktet som et offwhite faststoff (20 mg).
MS (ES) 346 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6,400 MHz) 2,75-2,85 (m, 4H), 2,95-3,05 (m, 4H), 6,80 (brs, 2H), 7,08-7,30 (m, 4H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,72 (s, 1H), 10,91 (s, 1H).
Eksempel 111
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
a) 1 -( 2- bromfenvl)- 4- metylpiperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra dibrombenzen og 1-metylpiperazin på en lignende
måte som i Eksempel 110 (a).
MS (ES) 255 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 2,35 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 4H), 2,98-3,15 (m, 4H), 6,90 (td, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,55 (dd, 1H).
b ) 2- r( Aminokarbonvnaminol- 5-[ 2-( 4- metylpiperazin- 1 - vDfenvntiofen- 3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(2-bromfenyl)-4-metylpiperazin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e), bortsett fra at produktet ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med 0-10% 2M ammoniakk/metanol i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produkt ble fordampet, finfordelt med eter og produktet ble samlet opp ved filtrering.
MS (ES) 360 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 2,20 (s, 3H), 2,45-2,58 (m, 4H), 3,30 (s, 4H), 6,81 (brs, 2H), 7,05-7,24 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (brs, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Eksempel 112
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[3-metylamino)pyrrolidin-l-yl]fenyl}tiofen-3-karboksamid a) l-( 2- bromfenvl)-|" 3- rN- t- butvloksvkarbonvl- N- metvlamino') lpvrrolidin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra dibrombenzen og 3-(N-t-butyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin som i Eksempel 110 (a).
MS (ES) 355 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCh) 1,48 (s, 9H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 4,80-4,95 (brm, 1H), 6,83 (td, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,22 (td, 1H), 7,52 (dd, 1H).
b) 2-[ AminokarbonvDamino~|- 5- { 2-[ 3-( N- t- butvloksykarbonyl- N-metylamino) p vrrolidin- 1 - yll fenyl) tiofen- 3 - karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(2-bromfenyl)-[3-(N-t-butyloksykarbonyl-N-metylamino)]pyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 (e), bortsett fra at ved opparbeidingen ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet, tatt over i diklormetan og 2M vandig natriumhydroksid og lagene ble separert. Den organiske fasen ble konsentrert under vakuum og renset ved kationbytte kromatografi, eluert med en gradient av 0-4% 2M ammoniakk/metanol i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produkt ble fordampet og produktet ble finfordelt med eter og samlet opp ved filtrering.
MS (ES) 460 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,38 (s, 9H), 1,79-2,09 (m, 2H), 2,70-3,18 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 4,65-4,80 (brm, 1H), 6,85 (brs, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (brs, 1H), 10,94 (s, 1H).
c) 2- f( AminokarbonvDaminol - 5- ( 2- [ 3 - metylamino^ pyrrolidin- 1 - yll fenyl) tiofen- 3 - karboksamid
2-[Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[3-(N-t-butyloksykarbonyl-N-metylamino)pyrrolidin-1-yl] fenyl} tiofen-3-karboksamid (187 mg) ble rørt i diklormetan (2 ml). Trifluoreddiksyre (2 ml) ble tilsatt dråpevis og røringen fortsatte ved romtemperatur i 101. De flyktige materiale ble fordampet under vakuum og resten ble renset ved kation bytte kromatografi ved å eluere med en gradient av 0-10% 2M ammoniakk/metanol i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produkt ble fordampet, finfordelt med eter og produktet ble samlet opp ved filtrering (88 mg).
MS (ES) 360 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,55-1,70 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,74-3,10 (m, 4H), 3,95-4,10 (brm, 1H), 6,83 (brs, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (brs, 1H), 10,93 (brs, 1H).
Eksempel 113
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-(2-{piperidin-l-y 1} etoksy)feny 1] tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-{2-[2-brom-5-(cyklopentyloksy)fenoksy]-etyl} piperidin på en lignende måte som i Eksempel 43, bortsett fra at resten ble ekstrahert med varm metylacetat (2 x 100 ml), fordampet til å gi en gummi som ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med metanol/diklormetan/0,88 ammoniakk 1/9/0,01. Ytterligere kolonnekromatografi ved å eluere med en gradient ved å benytte vann/acetonitril/trifluoreddiksyre ga ved finfordeling med ammoniakk produktet som et lysebrunt faststoff (20 mg).
MS (ES) 473 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,34 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,69 (m 4H), 1,90 (m, 2h), 2,44 (m, 4H), 2,74 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77 (brs, 2H), 7,15 (brs, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (s+brs, 2H), 10,86 (s, 1H).
b) 1 - | 2- r2- brom- 5-( cvklopentvloksv) fenoksvletyllpiperidin 4-Brom-3-(2-{piperidin-l-yl]etoksy)fenol (1,5 g), bromcyklopentan (0,59 ml) og vandig
kaliumkarbonat (1,04 g) ble rørt og varmet ved 80°C i dimetylformamid i 181. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (70 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert videre med etylacetat (100 ml) og de forenede organiske fasene ble vasket med 2N natriumhydroksid løsning (50 ml), vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml), tørket (MgSC>4) og fordampet til å gi produktet som en olje (1,5 g).
MS (ES) 368 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,38 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,68-1,86 (m, 8H), 2,50 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
c) 4- Brom- 3 -( 2- ( piperidin- 1 - vi I etoksv) fenol
4-Brom-3-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)fenyl 4-metylbenzensulfonat (24,2 g),
kaliumhydroksid (16,1 g), vann (96 ml) og etanol (860 ml) ble varmet på dampbad i 21. pH ble regulert til 4 med konsentrert saltsyre, deretter til pH 7 med fast natriumbikarbonat. Etter fordampning til bortimot tørrhet ble vann (200 ml) tilsatt og
blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgSCU) og fordampet til å gi en olje (16,4 g).
MS (ES) 300 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,31 (m, 2H), 7,25 (d, 1H). d) 4- Brom- 3-( 2- ( piperidin- 1 - yl) etoksv) fenvl 4- metylbenzensulfonat 4-Brom-3-hydroksyfenyl 4-metylbenzensulfonat (17,6 g), kaliumkarbonat (7,32 g), 1-(2-kloretyl)piperidinhydroklorid (9,2 g) og aceton (300 ml) ble rørt ved tilbakeløp i 3 t, og reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet til å gi produktet som et lysebrunt skum (24,2 g).
MS (ES) 454 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,64 (d, 2H). Strukturen ble bekreftet ved n.O.e. eksperimenter.
Eksempel 114
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)-4-pyrrolidin-l-ylfenyl]tiofen-3-karboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-brom-5-pyrrolidin-l-ylfenoksy)etyl]piperidin
på en lignende måte som i Eksempel 113 a), bortsett fra at produktet ble oppnådd ved finfordeling med eter til å gi et lysebrunt faststoff (20 mg).
MS (ES) 458 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,36 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,16 (m, 2H), 6,73 (brs, 2H), 7,12 (brs, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (brs, 1H), 10,82 (s, 1H).
b) 1 - r2-( 2- brom- 5- pvrrolidin- 1 - ylfenoksv") etvllpiperidin
4-Brom-3-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)anilin (2,99 g), 1,4-dibrombutan (1,2 ml,
diisopropyletylamin (4,18 ml) og toluen (15 ml) ble rørt og varmet ved 110°C i 18 t. Ved avkjøling ble vann (20 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgSCU) og fordampet til å gi et produkt som en oransje-brun olje (2,25 g).
MS (ES) 353 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,37 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 5,97 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,19 (d, 1H).
c) 4- Brom- 3-( 2- ( piperidin- 1 - vU etoksy) anilin
N-[4-Brom-3-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)fenyl]acetamid (17,48 g), 35% saltsyre (100
ml) og vann (100 ml) ble varmet ved 95°C i 21, fordampet til nesten tørrhet, vann (100 ml) ble tilsatt og pH ble regulert til 8 med natriumkarbonat. Ekstraksjon med diklormetan (3 x 200 ml), de forenede organiske fasene ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgSC>4) og fordampet til å gi produktet som et faststoff (13,64
g)<.>
MS (ES) 299 (M+H)<+>.
"H NMR (CDCI3) 1,38 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,60 (brs, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,10 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 7,6 (d, 1H). d) N- [ 4- Brom- 3 -( 2- ( piperidin- 1 - yl I etoksvlfenyll acetamid N-(4-Brom-3-hydroksyfenyl)acetamid (19,4 g), vandig kaliumkarbonat (25,6 g), l-(2-kloretyl)pipeirdinhydroklorid (15,78 g) og aceton (400 ml) ble varmet ved tilbakeløp i 181, filtrert og fordampet til tørrhet til å gi produktet som et faststoff (17,48 g).
MS (ES) 341 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,36 (q, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,43 (s+d, 2H), 10,02 (s, 1H).
Eksempel 115
2- [(Aminokarbonyl)amino] -5- [4-piperidin-l-yl-2-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[4-brom-3-(2-{piperidin-1-yl}etoksy)fenyl]piperidin på en lignende måte som i Eksempel 114 a) til å gi produktet som et faststoff (20 mg).
MS (ES) 472 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,59 (m, 6H), 2,44 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,17 (m, 4H), 4,12 (t, 2H), 6,53 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (brs, 2H), 7,12 (brs, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (brs, 1H), 10,84 (s, 1H).
b) 1 - r4- Brom- 3-( 2- piperidin- 1 - vletoksv) fenvl] piperidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som i Eksempel 114 b) ved å benytte 1,5-dibrompentan
bortsett fra at oljen som ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med metanol/diklormetan 1:9 til å gi produktet som en olje (2,1 g).
MS (ES) 367 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,62 (m, 8H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 4,14 (t, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,24 (d, 1H).
Eksempel 116
2- [(AminokarbonyI)amino]-5- [4-(morfolin-4-ylmetyl)-2-(2- {piperidin-1-yl}etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[4-brom-3-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)-benzyljmorfolin (1,95 g) på en lignende måte som i Eksempel 43 til å gi et lysebrunt faststoff (60 mg).
MS (ES) 488 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 1,36 (, 2H), 1,48 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,85 (dd+brs, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,21 (s+brs, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,56 (brs, 1H), 10,91 (s, 1H).
b) 444- brom- 3-( 2- piperidin- l- vletoksv) benzvl1morfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-5-(morfolin-4-ylmetyl)fenol (4,75 g) på en
lignende måte som i Eksempel 114 d) bortsett fra at produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med diklormetan og 1:9 metanol/diklormetan til å gi en olje (2,28 g).
MS (ES) 383 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,37 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,44 (m, 8H), 2,68 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,01 (t, 2H), 6,61 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,33 (d, 1H).
c) 2- Brom- 5-( morfolin- 4- vlmetyl') fenol
3-(Morfolin-4-ylmetyl)fenol (9,65 g) i iseddiksyre (60 ml) ble behandlet i løpet av 21
med brom (2,88 ml) i eddiksyre (8 ml), fordampet til nærmest tørrhet, vann (100 ml) ble tilsatt og gjort basisk med 0,880 ammoniakk, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgS04) og fordampet til tørrhet til å gi en olje, som ble renset med kolonnekromatografi ved å eluere med 1:1 eter/isoheksan til å gi det ønskede produktet som en olje (4,75 g).
MS (ES) 272 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 2,47 (t, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,67 (t, 4H), 6,54 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
Eksempel 117
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-metoksyetoksy)-2-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte i Eksempel 113 a) fra l-{2-[2-brom-5-(2-metoksyetoksy)fenoksy]etyl}piperidin (1,35 g) bortsett fra at resten ble renset ved omvendt fasekromatografi ved å eluere med vann/acetonitril/trifiuoreddiksyre, deretter ytterligere kolonnekromatografi med metanol/diklormetan/0,88 ammoniakk til å gi produktet som et lysebrunt faststoff (80 mg).
MS (ES) 463 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,79 (brs, 2H), 7,16 (brs, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (s+brs, 2H), 10,86 (s, 1H). b) 1 - ( 2- r2- brom- 5-( 2- metoksvetoksv) fenoksvletyl) piperidin Dette ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 113 b) ved å benytte l-brom-2-metoksyetan (0,52 ml) til å gi produktet som en olje (1,35 g).
MS (ES) 358 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,31 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,48 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,66 (t, 2H), 4,03 (dt, 4H), 6,33 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,30 (d, 1H).
Eksempel 118
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-morfolin-4-yl-2-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyI]tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[4-brom-3-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl]morfolin (1,85 g) på en lignende måte som i Eksempel 43 bortsett fra et produktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med metanol/diklormetan/0,880 ammoniakk 95:5:01 til å gi produktet som et lysebrunt faststoff (146 mg).
MS (ES) 474 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,76 (brs, 2H), 7,15 (brs, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (brs+s, 2H), 10,85 (s, 1H).
b) 4- f4- Brom- 3-( 2- piperidin- 1 - vletoksv) fenvl"| morfolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 114 b), men ved å
benytte l-brom-2-(2-brometoksy)etan (1,4 ml) til å gi produktet som en olje (2,30 g).
MS (ES) 369 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,38 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,31 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
Eksempel 119
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-hydroksyetoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra [2-(2-bromfenoksy)etoksy]-(tert-butyl)dimetylsilan (1,68 g) på en lignende måte som i Eksempel 43 bortsett fra at diklormetan ekstraktet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med diklormetan, deretter 1:9 metanol/diklormetan, deretter videre preparativ HPLC til å gi produktet som et faststoff ved finfordeling med eter (142 mg).
MS (ES) 322 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 3,84 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 2,82 (t, 1H), 6,86 (brs, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (t+brs, 2H), 7,57 (d+brs, 2H), 7,80 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
b) r2-( 2- bromfenoks v) etoksvl ( tert- butvl) dimetvlsilan
2-Bromfenol (1,88 g), vannfri kaliumkarbonat (1,51 g), (2-brometoksy)-(tert-butyl)dimetylsilan (2,61 g) og dimetylformamid (30 ml) ble varmet i 201 ved 90°C, avkjølt, helt over i vann (100 ml), ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgSCU) og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 1:9 eter/isoheksan til å gi produktet som et krystallinsk faststoff (1,68 g).
'H NMR (CDCI3) 0,04 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 3,95 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,86 (d, lH),7,17(t, 1H), 7,45 (d, 1H).
Eksempel 120
(3R)-2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[tetrahydrofuran-3-yloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en tilsvarende måte som i Eksempel 9 e), men ved å benytte R-3-(2-bromfenoksy)tetrahydrofuran.
MS (ES) 346 (M-H)-, 348 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) R- 3 -( 2- Bromfenoks v) tetrahvdrofuran
Diisopropylazodikarboksylat (5,5 g) ble tilsatt dråpevis ved 0-5°C til en rørt løsning av
2-bromfenol (4,0 g), trifenylfosfin (7,1 g) og S-3-hydroksytetrahydrofuran (2,4 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml). Blandingen ble rørt i 181 ved 20°C, løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble rørt i eter (150 ml) i 21 for å gi et hvitt bunnfall. Dette ble fjernet ved filtrering og morluten ble vasket med 2N natriumhydroksid løsning, vann, saltoppløsning, fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved å eluere med 10-50% etylacetat i isoheksan for å gå tittelforbindelsen som en fargeløs olje (4,5 g).
MS (EI) 242 (M)<+>.
'H NMR (CDC13) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (d, 1H).
Eksempel 121
(3S)-2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[tetrahydrofuran-3-yloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 e), men ved å benytte S-3 -(2-bromfenoksy)tetrahydrofuran.
MS (ES) 346 (M-H)', 348 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 4H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b ) S- 3-( 2- Bromfenoksy) tetTahydrofuran
Forbindelsen ble fremstilt fra R-3-hydroksytetrahydrofuran på en lignende måte som i Eksempel 120 b).
MS (EI) 242,244 (M)<+>.
<!>H NMR (CDCI3) 2,1-2,3 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,6 (d, 1H).
Eksempel 122
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(tetrahydropyran-4-yloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 e), men ved å
benytte 4-(2-bromfenoksy)-tetrahydropyran.
MS (ES) 360 (M-H)', 362 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,7 (s,lH),10,9 (s,lH).
b) 4-( 2- Bromfenoksv) tetrahydropvran
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-hydroksytetrahydropyran på en lignende måte som i
eksempel 120 b).
MS (EI) 256, 258 (M)<+>. •H NMR (CDCI3) 1,8-1,9 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,5-4,6 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Eksempel 123
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[cyklopropylmetoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 e), men ved å benytte 1 -brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzen.
MS (ES) 330 (M-H)", 332 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 0,0 (d, 2H), 0,1 (d, 2H), 0,9 (m, 1H), 3,55 (d, 2H), 6,4 (brs, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
b) 1 - Brom- 2-( cvklopropvlmetoksv") benzen
Fremstilt fra cyklopropylmetylbromid og 2-bromfenol ved fremgangsmåten ifølge
Eksempel 42 b), bortsett fra at reaksjonsblandingen ble rørt ved 75°C i 41. Dette ga produktet som en fargeløs olje.
MS (ES) 226, 228 (M)<+>.
<l>H NMR (CDC13) 0,35-0,4 (m, 2H), 0,6-0,7 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 3,9 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
Eksempel 124 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[cyklopentyloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 e), men ved å
benytte 1 -brom-2-(cyklopentyloksy)benzen.
MS (ES) 344 (M-H)-, 346 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 6H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (t, 1H); 7,0 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b ) 1 - Brom- 2-( cvklopentyloksv) benzen
Denne ble fremstilt fra cyklopentanol på en lignende måte som i Eksempel 120 b).
MS (ES) 240, 242 (M)<+>.
<l>H NMR (CDCI3) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 6H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,5 (d, 1H).
Eksempel 125
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Forbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-bromfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin ved en lignende måte som i Eksempel 10 e), bortsett fra at triisopropylboratet ble tilsatt etter tilsetning av butyllitium løsningen i det første trinnet, løsningsmiddelet for det andre trinnet var dimetoksyetan/vann (10:1) og fast natriumhydrogenkarbonat ble benyttet og det faste produktet ble renset ved ionebytte kromatografi til å gi produktet (42 mg).
MS 389 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6h), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,85 (brs, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,2 (brs, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 3-( 2- BromfenoksvV 1 - isopropylpyrrolidin
Til en løsning av 2-bromfenol (2,6 g) i dimetylacetamid (20 ml) ble det tilsatt
natriumhydrid (640 mg) porsjonsvis. En løsning av 1-isopropylpyrrolidin-3-ylmetansulfonat (Eksempel 134 c)) i dimetylacetamid (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 150°C i 181. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom vann og diklormetan. Den organiske fasen ble ekstrahert med 2N vandig saltsyre som deretter ble nøytralisert og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket (MgSCU), løsningsmiddelet fjernet under vakuum og produktet ble renset med silikakromatografi ved å benytte diklormetan/vandig ammoniakk/metanol blandinger til å gi tittelforbindelsen som en brun olje (496 mg).
MS 284 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,35-2,6 (m, 2H uklar), 2,7 m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
Eksempel 126
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-etylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-bromfenoksy)-l-etylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 43 a).
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,5 (m, uklar), 2,7 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b") 3-( 2- BromfenoksvV1 - etylpvrrolidin
l-Etyl-3-pyrrolidinol (0,5 ml), 2-bromfenol (0,37 ml) og trifenylfosfin (1,02 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble avkjølt i et isbad før dråpevis tilsetning av diisopfopylazodikarboksylat (0,77 ml). Blandingen ble varmet til romtemperatur i 3 t. Blandingen ble konsentrert under vakuum og fordelt mellom eter
(50 ml) og vann (50 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert videre med eter (50 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 25 ml), saltoppløsning (2 x 25 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert under vakuum. Produktet ble oppløst i etylacetat (50 ml) og ekstrahert med 2M vandig saltsyre (3 x 20 ml). De vandige vaskingene ble forenet
og gjort basisk med tilsetning av fast natriumhydroksid og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger. Dette ga tittelforbindelsen som en blek oransje olje (529 mg).
MS (ES) 270 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
Eksempel 127
2- [(Aminokarbony l)amino] -5-{2- [(1 -tert-buty loksy karbony 1-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-tert-butyloksykarbonyl-3-(2-bromfenoksy)-pyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e).
MS (ES) 445 (M-H)-.
'H NMR (DMSO-D6) 1,35 (s, 9H), 3,4-3,9 (m, uklar), 5,15 (s, 1H), 6,8 (bs, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6-7,7 (brs, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
bl 3 -( 2- Bromfenoksv)- 1 -( tert- butvloksvkarbonvnpvrrolidin 3- (2-Bromfenoksy)pyrrolidin (lg) ble oppløst i metanol (50 ml) og di-tert-butyldikarbonat (992 mg) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 11 og reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for å gi en blek oransje olje som stivnet til et hvitt faststoff ved henstand (1,5 g).
MS (ES) 342 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,2 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, uklar), 5,15 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).
c) 3-( 2- Bromfenoksv) pvrrolidin
l-tert-Butyloksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin (1 g), 2-bromfenol (710 mg) og
trifenylfosfin (1,29 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og blandingen ble avkjølt i et isbad før dråpevis tilsetning av diisopropylazodikarboksylat (0,96 ml). Blandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 3 t, konsentrert under vakuum, fordelt mellom eter (50 ml) og vann (50 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert videre med eter (50 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (2 x 25 ml), saltoppløsning (2 x 25 ml), tørket (MgSCU) og konsentrert under vakuum. Produktet ble oppløst i diklormetan (10 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt og reaksjonen ble rørt i 11. Reaksjonen ble konsentrert under vakuum og resten ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger. Dette ga tittelforbindelsen som en blek oransje olje (437 mg).
MS (ES) 242 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMS0-D6) 1,75 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,75-3,2 (m, uklar), 4,9 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
d) 1 - tert- Butyloks ykarbonyl- 3 - hydroks vp vrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrrolidin-3-ol (2 g) på en lignende måte som i
Eksempel 127 b), bortsett fra at produktet ble oppløst i dietyleter (50 ml), vasket med vann (3 x 20 inl), saltoppløsning (2 x 20 ml), tørket (MgSC^) og konsentrert under vakuum til å gi en klar olje (3,5 g).
MS (ES) 188 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,2 (s, 9H), 1,6-1,9 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, uklar), 4,2 (m, 1H).
Eksempel 128
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(pyrrolidin-3-yloksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-tert-butyloksykarbonylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid (200 mg) ble suspendert i diklormetan (30 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 11, etterfulgt av konsentrering under vakuum. Produktet ble behandlet med 38% vandig ammoniakk og deretter isolert ved filtrering som et brunt pulver (98 mg).
MS (ES) 347 (M+H)<+>.
<[>H NMR (DMSO-D6) 1,8, 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,8-3,1 (m, 4H), 4,9 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,0(m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Eksempel 129
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-metylpiperidin-2-yl)metoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-[(2-bromfenoksy)metyl]-l-metylpiperidin på en
lignende måte som i Eksempel 43 a).
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6) 1,4-1,9 (m, 6H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,85 (brs, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 2- r( 2- Bromfenoksy) metvl"|- l - metvlpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (l-metylpiperidin-2-yl)metanol på en lignende måte
som i Eksempel 126 b).
MS (ES) 284 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 1,4-2,0 (m, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,1-4,2 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Eksempel 130
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-metylpyrrolidin-2-yl]metoksy}fenyI)-3-tiofenkarboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2S)-2-[(2-bromfenoksy)metyl]-l-metylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 43 a) og utfellingen renset ved preparativ HPLC.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
•H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8-6,9 (brs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) ( 2SV2- r( 2- Bromfenoksy') metvl1- l- metvlpvrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-(-)-l-metyl-2-pyrrolidinmetanol på en lignende
måte som i Eksempel 126 b).
MS (ES) 270 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,65-1,8 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Eksempel 131
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-3-yl]oksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-bromfenoksy)-l-(2-metoksyetyl)-pyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 43 a). Presipitatet ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger.
MS (ES) 405 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,9-2,0 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,75 m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 6,8-6,9 (brs, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 3 -( 2- Bromfenoksv)- 1 -( 2- metoksvetyl') p yrrolidin
3- (2-Bromfenoksy)pyrrolidin (1,23 g), l-brom-2-metoksyetan (0,526 ml) og
kaliumkarbonat (842 mg) ble blandet med dimetylformamid (50 ml) og rørt i 2 dager. Blandingen ble tilsatt til vann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml), vasket med vann (2 x 50 ml), saltoppløsning (2 x 30 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert under vakuum. Rensing ble oppnådd ved å benytte kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol/diklormetan blandinger for å gi et produkt som en klar olje (0,8 g).
MS (ES) 300 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,7-1,8 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,5-2,8 (m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,5 (s, 1H).
Eksempel 132
(2R)-2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-metylpyrrolidin-2-yl]metoksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (2R)-2-[(2-bromfenoksy)metyl]-l-metylpyrrolidin på en lignende måte som i eksempel 43 a) og presipitatet ble renset ved preparativ LCMS.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMS0-D6) 1,65-1,8 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,4 (sd, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,8-6,95 (brs, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) ( 2R)- 2- r( 2- Bromfenoksv>) metvll- l- metvlpvrrolidin
(2R)-2-[(2-Bromfenoksy)metyl]pyrrolidin (1,84 g), kaliumkarbonat (1,09 g) og
metyljodid (,049 ml) ble rørt i dimtylformamid (10 ml) i 21 ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under vakuum og vann ble tilsatt (50 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (3x30 ml). De organiske porsjonene ble forenet og vasket med vann (2 x 20 ml), saltoppløsning (2 x 20 ml) og tørket (MgS04) og så konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen som en blek oransje olje (0,75 g).
MS (ES) 270 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,6-1,75 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,8-4,05 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
c ) ( 2RV2- r( 2- Bromfenoksv) metvllpvrrolidin
Denne forbindelsen ble fremstilt fra (2R)-l-tert-butylkarbonyl-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin (2 g) på en lignende måte som i Eksempel 127 (b-c), for å gi produktet som en brun olje (1,84 g).
MS (ES) 256 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,5-1,9 (m, 4H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,85-4,0 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,6 (m, 1H).
Eksempel 133
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetylpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-bromfenoksy)etyl]-2,2,6-trimetylpiperidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e).
MS (ES) 431 (M+H)+.
<*>H NMR (DMS0-D6) 0,95 (s, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,4 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,91 (brs, 1H).
b) 1 - r2-( 2- Bromfenoksv) etvll2, 2, 6- trimetvlpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(2-kloretyl)-2,2,6-trimetylpiperidinhydroklorid og
2-bromfenol på en lignende måte som i Eksempel 2 b).
MS (ES) 326 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,95 (s, 3H), 1,0 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,4 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).
c) 1 -( 2- KloretvlV2. 2. 6- trimetvlpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i GB patent 831345.
Eksempel 134
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{5-klor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4-klorfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin på
en lignende måte som i Eksempel 9 e), bortsett fra at den konsentrerte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan og mettet natriumkarbonat løsning. Løsningsmiddellaget ble vasket (saltoppløsning), tørket og fordampet til en olje. Råproduktet ble oppnådd ved silikakromatografi ved å eluere med diklormetan/metanol blandinger.
MS (ES) 423 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7.2 (brs, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
b) 3-( 2- Brom- 4- klorfenoksv')- 1 - isopropylpyrrolidin
Natriumhydrid (0,43 g, 60% dispersjon i olje) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt løsning
av 2-brom-4-klorfenol (2,1 g) i dimetylacetamid (15 ml). Etter røring i 15 minutter ble en løsning av 1-isopropylpyrrolidin-3-ylmetansulfonat (15 mmol) i dimetylacetamid (15 ml) tilsatt porsjonsvis og den oppnådde blandingen ble varmet ved 90°C i 181. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten ble oppløst i etylacetat/vann. Løsningsmiddelfasen ble vasket 2 ganger med saltoppløsning og deretter tørket og fordampet til en olje. Rensing ble oppnådd ved å benytte silikakromatografi ved å eluere med diklormetan/metanol blandinger. Dette ga tittelforbindelsen (3,0 g).
MS(ES)318(M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,2 (d, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,2 (m, 4H), 3,6 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,7 (d, 1H).
c) 1 - Isoprop vip yrrolidin- 3 - ylmetansulfonat
En løsning av 1-isopropylpyrrolidin-3-ol (2,0 ml) og trietylamin (2,5 ml) i toluen (25
ml) ble avkjølt til 0°C og metansulfonylklorid (1,4 ml) ble tilsatt dråpevis under røring. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i ytterligere 21. Reaksjonen ble filtrert og filtratet fordampet til en olje som ble benyttet umiddelbart.
Eksempel 135
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4-lfuor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-5-fluorfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134
a).
MS (ES) 407 (M+H)<+>.
<l>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (brs, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (s, 1H),10,88 (brs, 1H).
b) 3-( 2- Brom- 5- fluorfenoksvV 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-5-lfuorfenol på en lignende måte som i
Eksempel 134 b).
MS (ES) 302 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 4,9 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,6 (m, 1H).
Eksempel 136
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{4,5-difluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4,5-difluorfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134
a) .
MS (ES) 425 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,9 (brs, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (brs, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (brs, 1H),
b) 3-( 2- Brom- 4, 5- difluorfenoksvVl - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-4,5-difluorfenol på en lignende måte som i
Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 320 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,8 (m, 1H).
Eksempel 137
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-metylfenyl}-3- tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4-metylfenoksy)-l-isoproylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra kationbytte kromatografi ble benyttet ved å anvende metanol/ammoniakk blandinger med sluttrensing ved preparativ hplc.
MS (ES) 403 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,2 (brs, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,89 (brs, 1H).
b) 3 -( 2- Brom- 4- metylfenoks v)- 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-4-metylfenol på en lignende måte som i
Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 298 (M+H)<+>.
Eksempel 138
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-{5-cyano-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3- tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4-cyanofenoksy)-l -isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensing ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at kationbytte kromatografi ble benyttet ved å anvende metanol/ammoniakk blandinger med sluttrensing ved preparativ hplc.
MS (ES) 414 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (brs, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,9 (brs, 1H).
b ) 3 -( 2- Brom- 4- cyanofenoksy)- 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-4-cyanofenol på en lignende måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eulere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 309 (M+H)<+.>
•h NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m,lH).
Eksempel 139
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrroIidin-3-yl)oksy]-5-metoksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4-metoksyfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at råproduktet ble renset ved finfordeling med diklormetan/metanol blandinger.
MS(ES)419(M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (brs, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,85 (brs, 1H).
b) 3 -( 2- Brom- 4- metoks yfenoksy)- 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-4-metoksyfenyl på en lignende måte som i
Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES)314(M+H)+.
<*>H NMR (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,5 (1H, uklar), 2,75 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 1H).
c) 2- Brom- 4- metoksvfenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i S.Afr. J. Chem., 1999, 52,112.
Eksempel 140
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{3,5-difluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4,6-difluorfenoksy)-l -isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger og påfølgende preparativ hplc.
MS (ES) 425 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,95 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,95 (brs, 1H).
b) 3 -( 2- Brom- 4, 6- difluorfenoksv)- 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-4,6-difluorfenol på en lignende måte som i
Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger og påfølgende preparativ hplc.
MS (ES) 320 (M+H)<+>.
<[>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,5 (1H, uklar), 2,8 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 7,4 (m, 2H).
Eksempel 141
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-3-metoksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-6-metoksyfenoksy)-l -isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a), bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger og påfølgende preparativ hplc.
MS (ES) 419 (M+H)<+>.
•H NMR (DMSO-D6) 0,95 (d, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,92 (brs, 1H).
bl 3 -( 2- Brom- 6- metoksvfenoksvV 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-6-metoksyfenol på en lignende måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS(ES)314(M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), (2,5,1H uklar), 2,75 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15 (m, 1H).
c) 2- Brom- 6- metoksvfenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Synthesis, 2001, 741.
Eksempel 142
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-trifluormetylfenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-[2-brom-4-trifluormetylfenoksy]-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen ble ren ved vasking med metanol.
MS (ES) 475 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 10,92 (m, 1H).
b) 3-[ 2- Brom- 4- tirlmormetvlfenoksvl- l- isopropvlpvrrolidin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-4-trifluormetylfenol på en lignende måte som
i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 352 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (d, 1H).
c ) 2- Brom- 4- trilfuormetvlfenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Chem. Pharm. Bull, 1996, 44,4.
Eksempel 143
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-4-trifluormetylfenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-[2-brom-5-trifluormetylfenoksy]-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensing ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen ble ren ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 457 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
b) 3- r2- Brom- 5- tirfluormetylfenoksv1- 1 - isopropylpyrrolidin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-5-trifluormetylfenol på en lignende måte som
i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 352 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,05 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,2 (m, IN), 4,85 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,4 (d, 1H).
c) 2- Brom- 5-( trifluormetyl') fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i Chem.Pharm. Bull., 1996,44,4.
Eksempel 144
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropoylpyrrolidin-3-yl)oksy]-4-metoksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-5-metoksyfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensing ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen ble ren ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 419 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (brs, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 10,86 (brs, 1H).
b) 3-( 2- Brom- 5- metoksyfenoksy)- l - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-5-metoksyfenol på en lignende måte som i
Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES)314(M+H)+.
'H NMR (CDCU) 1,1 (d, 6H), 2,0 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,8 (m, 1H), 6,4 (m, 2H), 7,4 (m, 1H).
c) 2- Brom- 5- metoksvfenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin Transl; 12,2927
(1983).
Eksempel 145
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{5-fluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-brom-4-fluorfenoksy)-l-isopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensing ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen ble ren ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 407 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (brs, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (brs, 1H), 7,8 (s, 1H), 10,88 (brs, 1H).
b) 3 -( 2- Brom- 4- lfuorfneoksv')- 1 - isopropylpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-5-fluorfenol på en lignende måte som i
Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 302 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,0 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Eksempel 146
2-[(Aminokarbonyl)amino] -5- {2- [(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy] -3-(morfolin-4-ylmetyI)fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-{3-brom-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]benzyl}morfolin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen initielt ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger. Sluttrensing ble oppnådd ved å benytte preparativ hplc.
MS (ES) 488 (M+H)<+>.
"H NMR (DMSO-D6) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 8m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (brs, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
b) 4-{ 3- Brom- 2- r( l- isopropvlpvrrolidin- 3- vnoksvlbenzyl>morfolin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brom-6-(morfolin-4-ylmetyl)fenol på en lignende
måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 383 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 1,1 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (m, 4H), 3,6 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,9 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H).
c) 2- Brom- 6-( morfolin- 4- ylmetvl) fenol
Natriumacetoksyborhydrid (3,18 g) ble tilsatt til en løsning av 3-brom-2-hydorksybenzaldehyd (2,0 g) og morfolin (1,04 ml) i tetrahydrofuran (30 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 181. Etter filtrering fra et lite uløselig materiale ble filtratet fordampet. Resten ble fordelt mellom diklormetan og vann og løsningsmiddelfasen ble vasket med vann, tørket og fordampet til en olje.
MS (ES) 272 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCb) 2,6 (m, 4H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (m, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H).
Eksempel 147
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[(l-(cyklopropylmetyl)pyrrolidin-3-yl]oksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-bromfenoksy)-l-(cyklopropylmetyl)-pyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 134 a) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 401 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,05 (m, 2H), 0,4 (m, 2H), 0,8 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,2 (brs, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,84 (s, 1H).
b) 3-( 2- Bromfenoksv)- 1 -( cyklopropvlmetvDpyrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-bromfenol og l-(cyklopropylmetyl)pyrrolidin-3-ylmetansulfonat på en lignende måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 296 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 0,15 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,9 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,2 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
c) 1 -( Cykloprop vlmetvl) pvrrolidin- 3 - ylmetansulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 134 c) bortsett fra
l-(cyklopropylmetyl)pyrrolidin-3-ol ble benyttet.
d ) 1 -( Cykloprop ylmetyllp yrrolidin- 3 - ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 213 (1996) bortsett fra at cyklopropanmetylbromid ble benyttet.
MS (ES) 142 (M+H)<+>.
Eksempel 148
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-cyklopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-bromfenoksy)-l-cyklopropylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a), bortsett fra at produktet ble isolert fra diklormetan ekstraktet ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger. Sluttrensing ble oppnådd ved å benytte preparativ hplc.
MS (ES) 387 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 0,3 (m, 3H), 0,8 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 3 -( 2- Bromfenoks v)- 1 - cvkloprop vlpvrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-bromfenol og l-syklopropylpyrrolidin-3-ylmetansulfonat på en lignende måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 282 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 0,6 (m, 2H), 0,95 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
c) 1 - C ykloprop vip yrrolidin- 3 - ylmetansulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 134 c) bortsett fra
at l-cyklopropylpyrrolidin-3-ol ble benyttet.
d) 1 - Cvkloprop vip vrrolidin- 3 - ol
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i J. Med. Pharm. Chem., 1, 73
(1959) bortsett fra at cyklopropylamin ble benyttet.
MS (ES) 128 (M+H)<+>.
<l>H NMR (CDCI3) 0,4 (m, 2H), 0,95 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (br, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 4,35 (m, 1H).
Eksempel 149
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(2-(4-fluorpiperidin-l-yl)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
å)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-bromfenoksy)etyl]-4-fluorpiperidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) og rensingen ble oppnådd som i Eksempel 134 a) bortsett fra at produktet ble isolert fra diklormetan fasen ved å benytte kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger. Sluttrensing ble oppnådd ved å benytte preparativ hplc.
MS (ES) 407 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,0(m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 10,9 (brs, 1H).
b) 1 -|" 2-( 2- Bromfenoksv) etyll- 4- fluorpiperidin
En blanding av l-brom-2-(2-kloretoksy)benzen (2,35 g), 4-fluorpiperidinhydroklorid
(1,54 g), kaliumkarbonat (4,06 g) og kaliumjodid (0,83 g) i dimetylformamid (20 ml) ble varmet ved 80° i 18 t. Etter fordampning ble resten fordelt mellom etylacetat og vann. Løsningsmiddelfasen ble vasket (saltoppløsning), tørket og fordampet til å gi en olje (1,0 g).
MS (ES) 302 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,9 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Eksempel 150
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-metylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(2-bromfenoksy)-l-metylpiperidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) bortsett fra at det rene produktet ble oppnådd ved finfordeling av det rå faste stoffet med en diklormetan/metanol blanding.
MS (ES) 375 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 4H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,94 (brs, 1H).
b) 4-( 2- BromfenoksvV 1 - metylpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-bromfenol og l-metylpiperidin-4-ylmetansulfonat
på en lignende måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 270 (M+H)<+>.
c) 1 - Metvlpiperidin- 4- ylmetansulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 134 c) bortsett fra
at l-metylpiperidin-4-ol ble benyttet.
Eksempel 151
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-metylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(2-bromfenoksy)-l-metylpyrrolidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e) bortsett fra at det rene produktet ble oppnådd ved å finfordele det rå faste stoffet med en diklormetan/metanol blanding.
MS (ES) 361 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 1,95 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (brs, 1H).
b) 3 -( 2- Bromfenoks v)- 1 - metvlp vrrolidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-bromfenol og l-metylpyrrolidin-3-ylmetansulfonat
på en lignende måte som i Eksempel 134 b) bortsett fra at forbindelsen ble renset med kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger.
MS (ES) 256 (M+H)<+>.
'H NMR (CDC13) 2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
c) 1 - Metvlp yrrolidin- 3 - ylmetansulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 134 c) bortsett fra
at l-metylpyrrolidin-3-ol ble benyttet.
Eksempel 152
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-yl}-acetyl)fenyl]3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(4-bromfenyl)-2-(morfolin-4-yl)etanon på en
lignende måte som i Eksempel 9 e).
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 2,55 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 6,8 (brs, 1H), 7,0 (brs, 2H), 7,35 (brs, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 11,06 (s, 1H).
b) 1 -( 4- BromfenvO- 2-( morfolin- 4- vOetanon
Morfolin (4,35 g) i tørr toluen (8 ml) ble rørt under tilsetning av alikvoter av 2-brom-l-(4-bromfenyl)etanon (6,95 g) i tørr toluen (70 ml). Det oppnådde presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet til å gi produktet (J. Amer. Chem. Soc., 1940, 62,2882) som et blekt gult faststoff (7,2 g).
MS (ES) 284 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCU) 2,61 (m, 4H), 3,78 (m, 6H), 7,61 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H).
Eksempel 153
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-{2-(4-hydroksy-l-piperidinyl)etoksy}fenyl]-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-bromfenoksy)etyl]-4-piperidinol på en
lignende måte som i Eksempel 38. Rensing ved kationbytte kromatografi ved å eluere med ammoniakk/metanol blandinger ga produktet (320 mg).
MS (ES) 405 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,35 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 4h), 3,4 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 6,8 (brs, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s,1H),11,0(s,1H).
b) 1 - r2-( 2- Bromfenoksv) etvl1- 4- piperidinol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-brom-2-(2-kloretoksy)benzen og 4-hydroksypiperidin på en lignende måte som i Eksempel 149 b).
MS (ES) 300 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,6 (m, 2H), 1,75 (brs, 1H), 1,9 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
Eksempel 154
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3- tiofenkarboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-[2-(2-bromfenoksy)etyl]-2,2,6,6-tetrametylpiperidin på en lignende måte som i Eksempel 9 e).
MS (ES) 445 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 1,0 (s, 12H), 1,35 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 6,9 (brs, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 10,95 (brs, 1H).
b) 1 -[ 2-( 2- Bromfenoksy') etvll2. 2. 6- tetrametvlpiperidin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(2-kloretyl)-2,2,6,6-tetrametylpiperidinhydroklorid
og 2-bromfenol på en lignende måte som i Eksempel 2 b).
MS (ES) 340 (M+H)<+.>
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0 (s, 12H), 1,3 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).
c) 1 -( 2- Kloretvl)- 2, 2, 6, 6- tetrametvlpiperidinhydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem., 1963, 6,681.
Eksempel 155
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(3-pyrrolidin-l-yl)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid
a)
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 9 e), men ved å
benytte 1 -[2-(2-bromfenoksy)etyl]-3-pyrrolin.
MS (ES) 373 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 3,1 (t, 2H), 3,5 (s, 4H), 4,2 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
b) 1 - r2-( 2- Bromfenoksv) etvl1- 3- pyrrolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-pyrrolin og 2-(2-bromfenoksy)etylklorid på en
lignende måte som i Eksempel 42 b).
MS (ES) 268 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 3,15 (t, 2H), 3,6 (s, 4H), 4,2 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Eksempel 156
Cis/trans-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(2,5-dimetyl-3-pyrrolidin-l-yl)etoksy]fenyltiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra cis/trans-l-[2-(2-bromfenoksy)etyl]-2,5-dimetyl-3-pyrrolin på en lignende måte som i Eksempel 9 e); produktet ble renset ved kromatografi på silika ved å benytte metanol-diklormetan blandinger.
MS (ES) 401 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,0-1,1 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,7, 3,85 (m, m, 2H), 4,50-4,2 (m, H), 5,55, 5,7 (s, s, 2H), 6,8 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H). b) Cis/ trans- 1 -[" 2-( 2- bromfenoksv) etvl]- 2, 5- dimetvl- 3- pvrrolin Tittelforbindelsen ble fremstilt fra cis/trans-2,5-dimetyl-3-pyrrolin og 2-(2-bromfenoksy)etylklorid på en lignende måte som i Eksempel 42 b); produktet ble renset ved kromatografi på silika ved å benytte metanolisk ammoniakk/diklormetan blandinger.
MS (ES) 296 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 1,1-1,2 (m, 6H), 2,9-3,3 (m, 2H), 3,8, 4,0 (m, m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,65, 5,85 (s, s, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Eksempel 157
(2S)- 2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin-l-ylmeryl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 103 b), men ved å starte fra (2S)-2-metoksymetylpyrrolidin.
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,55 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Eksempel 158
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(4-aminokarbonylpiperidin-l-ylmetyl)fenyltiofen-3- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 103 b), men ved å starte fra 4-karboksamidopiperidin.
MS (ES) 402 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 11,00 (s, 1H).
Eksempel 159
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(3-hydroksymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 106, men ved å benytte 3-hydroksymetylpiperidin.
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 0,90 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 11,00 (s, 1H).
Eksempel 160
2- [(Aminokarbonyl)amino]-5-[4-(4-hydroksymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 106, men ved å benytte 4-hydroksymetylpiperidin.
MS (ES) 389 (M+H)<+>.
<*>H NMR (DMSO-D6) 1,15 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 4,35 (t, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).
Eksempel 161
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-yl}pyrrolidin-l-yl)fenyl]tiofen-3-karboksamid
<å>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-[l-(2-bromfenyl)pyrrolidin-3-yl]morfolin på en lignende måte som i Eksempel 9 e), bortsett fra at ved opparbeiding ble reaksjonsblandingen fordampet og resten ble sonikert i diklormetan og vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Løsningsmidlene ble dekantert av og gjenværende svart gummi ble oppløst i metanol og renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med 0-5% metanol i diklormetan, deretter 2-5% ammoniakk løsning (7M i metanol) i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produkt ble fordampet, resten ble finfordelt med eter og det faste produktet ble samlet opp ved filtrering.
MS (ES) 416 (M+H)<+>.
'HNMR (DMSO-D6) 1,66-1,77 (m, 1H), 1,93-2,03 (m, 1H), 2,27-2,48 (m, 4H), 2,83-3,15 (m, 5H), 3,48-3,62 (m, 4H), 6,83 (brs, 2H), 6,91 (td, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (brs, 1H), 10,95 (s, 1H).
b) 4- 1" 1 -( 2- BromfenvOpvrrolidin- 3- yllmorfolin
l-(2-Bromfenyl)pyrrolidin-3-ol (1 g) ble rørt i toluen (30 ml). Trietylamin (0,69 ml) ble
tilsatt og løsningen ble avkjølt i et isbad. Metansulfonylklorid (0,38 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur i løpet av 21 og rørt i ytterligere 2,51. Reaksjonen ble filtrert, vasket gjennom med toluen og filtratet ble konsentrert til ca. 20 ml under vakuum. Morfolin (10 ml) ble deretter tilsatt og løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten, en ytterligere porsjon av morfolin (10 ml) ble tilsatt og løsningen ble varmet ved tilbakeløp i 241. Flyktige materialer ble deretter fjernet under vakuum, resten ble fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 20 ml). De forenede ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSCU), filtrert og fordampet. Resten ble finfordelt med isoheksan/dietyleter og produkt ble samlet opp ved filtrering som et gult faststoff (0,93 g).
MS (ES) 311 (M+H)+.
'H NMR (CDCI3) 1,80-1,95 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 4H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 3,34-3,50 (m, 2H), 3,53-3,66 (m, 1H), 3,70-3,82 (m, 4H), 6,77 (td, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,50 (dd, 1H).
c) l-( 2- Bromfenyl) pvrrolidin- 3- ol
2-Bromanilin (2 g) ble varmet med 1,4-dibrom-2-butanol (1,58 ml) og
diisopropyletylamin (4,9 ml) i toluen (10 ml) ved tilbakeløp i 2 g. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (60 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 lm). De forenede ekstraktene ble vasket med vann, saltoppløsning, tørket (MgSCU), filtrert og fordampet. Resten ble adsorbert på silika og renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med en gradient på 0-20% etylacetat i isoheksan, til å gi produktet som en gul olje (2,30 g).
MS (ES) 242 (M+H)<+>.
'H NMR (CDCI3) 1,89 (d, 1H), 1,91-2,04 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 1H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,62-3,73 (m, 1H), 4,46-4,55 (m, 1H), 6,80 (td, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,21 (td, 1H), 7,51 (dd, 1H).
Eksempel 162
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl]fenyl}tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyetyl)-piperazin på en lignende måte som i Eksempel 9 e), bortsett fra at ved opparbeiding ble reaksjonsblandingen fordampet og resten ble sonikert i diklormetan og vandig natriumhydrogenkarbonat løsning. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med en ytterligere porsjon av diklormetan. De forenede organiske ekstraktene ble fordampet og renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med 0-8% metanol i diklormetan, deretter 2-6% ammoniakk løsning (7M i metanol) i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produkt ble fordampet, resten ble finfordelt med en blanding av metanol og dietyleter og det faste produktet ble samlet opp ved filtrering.
MS (ES) 404 (M+H)<+>.
'H NMR (DMS0-D6) 2,45-2,54 (m, 2H, delvis uklar), 2,58-2,68 (m, 4H), 2,76-2,87 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 6,80 (brs, 2H), 7,04-7,23 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,61 (brs, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,89 (s, 1H).
b) 1 -( 2- BromfenvlV4-( 2- metoksyetvOpiperazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt på en lignende måte som i Eksempel 110 a), men ved å
benytte 1 -(2-metoksyetyl)piperazin.
MS (ES) 299 (M+H)<+>.
<*>H NMR (CDC13) 2,62-2,75 (m, 6H), 3,05-3,15 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 6,91 (td, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).
Eksempel 163
2-[(Aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(lS,4S)-2,5-diazabisykIobisyklo[2.2.1]hept-2-yl]fenyl}tiofen-3-karboksamid
ål
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-[(aminokarbonyl)amino-5-bromtiofen-3-karboksamid og tert-butyl 5-(2-bromfenyl)-[(lS,4S)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan]-2-karboksylat på en lignende måte med Eksempel 9 e). Ved opparbeiding ble produktet underkastet kationbytte kromatografi ved å eluere med en gradient på 0-10% metanol i diklormetan. Produktrfaksjoner ble fordampet og finfordelt med en blanding av metanol og eter, deretter samlet opp ved filtrering. BOC-beskyttet produkt ble deretter rørt i 1:10 vann:TFA (2 ml) ved romtemperatur i 11, fordampet til tørrhet, gjenoppløst i diklormetan og renset ved kationbytte kromatografi ved å eluere med 0-12% ammoniakk løsning (7M i metanol) i diklormetan.
MS (ES) 358 (M+H)<+>.
'HNMR (DMSO-D6) 1,62 (d, 1H), 1,85 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,19 (d, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 6,77-6,95 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,10-7,33 (m, 4H), 7,63 (brs, 1H), 11,00 (s, 1H).
b) tert- butvl5-( 2- bromfenvlVrdS. 4SV2. 5- diazabisvklor2. 2. 11heptanl- 2-karboksvlat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra l,2-diazabisyklo[2.2.1]heptan]-2-karboksylat på en lignende måte som i Eksempel 110 a).
MS (ES) 353 (M+H)<+>.
'H NMR (DMSO-D6) 1,46 (s, 9H), 1,82-2,00 (m, 2H), 3,27-3,47 (m, 2H), 3,57-3,89 (m, 2H), 4,33-4,64 (m, 2H), 6,73 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 1H).
Farmakologisk evaluering av forbindelser
IKK- 2 Filterkinase analyse
Forbindelser ble testet med hensyn på inhibisjon av IKK-2 ved å benytte filterkinase analyse. Testforbindelsene ble oppløst til 10 mM i dimetylsulfoksid (DMSO). Forbindelsene ble deretter fortynnet 1 i 40 kinasebuffer (50 mM Tris, pH 7,4 som inneholder 0,1 mM EGTA, 0,1 mM natriumortovanadat og 0,1% (i-merkaptoetanol). 1 i 3 seriefortynninger ble fremstilt fra denne løsningen med 2,5% DMSO i kinasebuffer. 20 ul av forbindelsesfortynning ble tilsatt til brønner i en 96 brønnplate i duplikat. 20 ul 2,5% DMSO i kinasebuffer istedenfor forbindelse ble tilsatt til kontrollbrønner (0% inhibisjon). 20 ul 0,5M EDTA ble tilsatt istedenfor forbindelse til bakgrunns brønner (100% inhibisjon). 10 ul av en blanding av magnesiumacetat, umerket ATP, og <33>P-merket ATP ble tilsatt til hver brønn som var lagd slik at sluttkonsentrasjonen var 10 mM magnesiumacetat, 1 uM ATP og 0,1 uCi <33>P ATP. 20 ul av en løsning av IKK-2 (0,15 ug/brønn), 1-53 GST-IkB (0,5 ug/brønn) og bovint serumalbumin (BSA) (8,5 |ig/brønn) ble tilsatt til hver brønn for å starte reaksjonen. Sluttreaksjonsvolumet var 50 ul.
Kinasereaksjoner ble innkubert ved 21°C i 80 minutter og reaksjonen stoppet ved utfelling av proteinet ved tilsetning av et likt volum (50 ul) av 20% trikloreddiksyre (TCA). Presipitatet fikk dannes i 10 minutter og ble deretter filtrert på et GF/C unifilter 96 brønnplate. Hvert filter ble vasket 2 ganger med tilnærmet 1 ml 2% TCA. Filterplaten ble tørket ved 30-40°C i 60 minutter, 20 ul scintillasjonsmiddel ble tilsatt til hver brønn og platen ble forseglet og radioaktivitet ble talt opp på en Packard Topcount mikroplate scintillasjonsteller.
Når de ble testet ved analysen over, ga forbindelsene ifølge Eksempel 1-163 IC50-verdier som er mindre enn 10 uM, hvilket indikerer at de forventes å vise nyttig terapeutisk aktivitet.
IKK- 1 filterkinase analyse
Selektiviteten av forbindelser ble vurdert ved å undersøke dem med hensyn til inhibisjon av IKK-1 ved å benytte en filterkinase analyse. Analysebetingelsene var identiske med IKK-2 filterkinase analysen, bortsett fra at en blanding av IKK-1 (0,25 ug/brønn) og 1-53 GST IkB (9 ug/brønn) ble tilsatt til hver brønn for å starte reaksjonen.
Inhibisjon av LPS- indusert TNFa- produksjon ved PBMC
Effekten av testforbindelser på nukleær faktor kappa B (NFkB) aktivering hos celler ble vurdert ved å måle inhibisjon av tumornekrosefaktor alfa (TNFa)-produksjon ved humane perifere blod mononukleære celler (PBMC) stimulert ved bakterie lipopolysakkarid (LPS).
Humant blod (250 ml), antikoagulert med heparin, ble samlet opp fra friske frivillige. Alikvoter av blod (25 ml) ble lagt på 20 ml Lymfoprep (Nycomed) i 50 ml polypropylen sentrifugerør. Rørene ble sentrifugert (Sorval RT600B) ved 2,500 omdr/min i 30 minutter. Det uklare laget som inneholdt PBMCs ble samlet opp med en finspiss Pasteur pipette, overført til 8 rene polypropylen sentrifugerør.(10 ml per rør) og fortynnet til 50 ml med fosfatbufret saltoppløsning (PBS). Disse rørene ble sentrifugert ved 2 000 omdr/min i 8 minutter. PBS (10 ml) ble tilsatt til hver cellepellet og cellene ble forsiktig resuspendert. Cellene ble samlet i 4 sentrifugerør, PBS ble tilsatt til hvert rør for å få et volum opp til 50 ml og rørene ble sentrifugert ved 1 400 omdr/min i 8 minutter. Cellepelletene ble igjen resuspendert i 10 ml PBS, samlet i 2 sentrifugerør, og volumet ble fylt til 50 ml med PBS og rørene ble sentrifugert ved 900 omdr/min i 10 minutter.
De endelige cellepelletene ble forsiktig resuspendert i 10 ml vevskulturmedium (RPMI som inneholder 1% varmeinaktivert humant serum, L-glutamin og penicillin og streptomycin), forenet i 1 rør og volumet ble økt til 30 ml med RPMI medium. Cellene ble talt opp og cellesuspensjonen ble fortynnet til 2,6 x IO<6> celler/ml.
Testforbindelser ble oppløst i DMSO til 10 mM og fortynnet 1 i 250 (40 uM) med RPMI-medium. Forbindelsene ble deretter i serie fortynnet 1 i 3 med 0,4% DMSO i
RMPI-medium. Alikvoter av testforbindelsesfortynninger (50 ul) ble overført til brønnene i en 96 brønnplate. Kontrollbrønner inneholdt 0,4% DMSO i RPMI istedenfor forbindelse.
Alikvoter av cellesuspensjonen (100 ul) ble tilsatt til hver brønn og platene ble
innkubert ved 37°C i 30 minutter. 50 ul av 40 ug/ml LPS (Sigma, L-4130) ble tilsatt til brønner for å stimulere TNFoc-produksjon i cellene og platene ble innkubert over natten ved 37°C. RPMI-medium (50 ul) ble tilsatt til negative kontrollbrønner istedenfor LPS. Det endelige inkubasjonsvolumet var 200 ul.
Platene ble sentrifugert i 4 minutter ved 1 200 omdr/min og supernatanter ble fjernet for måling av TNFa-konsentrasjon. Levedyktighet av den gjenværende cellepelleten ble målt ved å benytte WST-1-reagens (Boehringer Mannheim, 1044807). 100 ul RPMI medium som inneholder 10 ul WST-1 reagens ble tilsatt til hver brønn og platene ble innkubert i 0,5 til 3 t. Absorbansen ved 450 nm ble deretter målt ved å benytte et 96-brønnplate spektrofotometer.
TNFa i supernatantene (nylig høstet eller lagret frosset ved -20°C) ble målt ved å benytte en enzym-bundet immunosorbant analyse (ELISA). ELISA-platen ble fremstilt ved å belegge brønnene i en 96 brønnplate med et saue anti-humant TNFa monoklonalt antistoff (100 ul av en 1 ug/ml antistoff fortynnet i beleggingsbuffer; 0,5 M karbonat/bikarbonat buffer, pH 9,5 som inneholder 0,2 g/l natriumazid) og innkubering over natten ved 4°C. Tomme brønner ble ikke belagt. Brønnene ble vasket 1 gang med 0,1% BSA i PBS som inneholdt 0,05% Tween (PBS/Tween) deretter innkubert i 11 ved romtemperatur med 1% BSA i beleggingsbuffer (200 ul). Brønnene ble deretter vasket 3 ganger med 0,1% BSA i PBSAween.
Prøvene av supernatant fra PBMC inkubasjonen ble fortynnet 1 i 3 med 1% BSA i PBS/Tween. 100 ul alikvoter av disse fortynningene ble tilsatt til ELISA-platen. Andre brønner inneholdt 100 ul TNFa standard (10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014 og 0 ng/ml). ELISA-platen ble innkubert ved romtemperatur i 21 før brønnene ble vasket 3 ganger med 0,1% BSA i PBS/Tween. Et kanin anti-humant TNFa antistoff (100 ul av en 2,5 ug/ml løsning) ble tilsatt til hver brønn og platen ble innkubert ved romtemperatur i 1,5 t. Brønnene ble deretter vasket 3 ganger med 0,1% BSA i PBS/Tween. Geite anti-kanin IgG-pepperrot peroksidasekonjungat (ICN, 674371; 100 (al av en 1 i 10 000 fortynning) ble tilsatt til hver brønn og platen ble innkubert ved romtemperatur i 1,5 t. Brønnene ble vasket 3 ganger med 0,1% BSA i PBS/Tween. Peroksidase substrat ble fremstilt ved å oppløse en 1 mg TMB-tablett (Sigma, T-5525) i 100 ul DMSO (100 ul) og å tilsette dette og 36 ul UHPO (BDH, 30559; 1 g tablett oppløst i 25 ml destillert vann) til 10 ml 0,1 M citrat/acetatbuffer, pH 6. 100 ul substrat ble tilsatt til hver brønn og platen ble innkubert i mørket ved romtemperatur i tilnærmet 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 25 ul 2M svovelsyre til hver brønn. Absorbansen ved 450 nm ble målt i et 96 brønnplate spektrofotometer.

Claims (16)

1, Forbindelse med formel (I) der: R1 står for NH2; X står for O; R<2> står for hydrogen eller Ct-C2-alkyl; A står for en fenyl-, pyridinyl-, pyrimidinyl- eller tienylring; der den nevnte ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra halogen, cyano, Ci-Cé-alkyl, trifluormetyl eller -OR ; n står for et helt tall 1 eller 2; og når n står for 2 kan hver R<3->gruppe være valgt uavhengig av hverandre; R<3> står for en gruppe -W-Y-Z der: W står for O, S(0)r, CH2, -CH20- eller en binding; Y står for en binding eller en gruppe -(CH2)p-T-(CH2)q- der p og q uavhengig av hverandre står for et helt tall 0,1 eller 2; og T står for O, -CO-eller CR14R<15>; R<1>4 og R1<5> står uavhengig av hverandre for H eller CH3; Z står for: (a) en fenyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, oksadiazolyl-, tiazolyl- eller isoksazolylring, der den nevnte ringen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra halogen, cyano, Ci-C6 alkyl og C1-C6 alkoksy; der den nevnte alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fira halogen eller C1-C4 alkoksy; eller b) et cyklopropyl-, cyklopentyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl, piperazinyl., morfolinyl-, perhydroazepinyl-, tetrahydrofuranyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, azetidinyl-, oksazabicyklo-oktyl-, oksazabicyklo-heptyl-, oksazepinyl-, pyrrolidnyl- eller diazabicykloheptyl-ringsystem som eventuelt innbefatter karbonylgruppe; der det nevnte ringsystemet eventuelt er substituert med en eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra halogen, cyano, -NR16R<17>, -CONR<16>R17, -COOR<16>, -COR<16>, -S(0)uR<16>, Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl og Ci-C6 alkoksy; der den nevnte alkylgruppen eventuelt er ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fira halogen, hydroksyl, C3-C6 cykloalkyl og C1-C4 alkoksy; forutsatt at den nevnte mettede monosykliske ringen ikke er bundet til Y gjennom nitrogen dersom gruppen -W-Y- står for -(CH2)2-4-eller -0-(CH2)2-4- når den mettede ringen Z også er usubstituert; eller (c) dersom W står for O, så kan Z også stå for hydroksyl, OCH3, CF3, CHF2eller CH2F, forutsatt at gruppen -Y-Z ikke derved står for -O-(CH2)2^-OCH3; R<12> står for H eller Ci-C6 alkyl; R<16> og R<17> står uavhengig av hverandre for H eller C1-C6 alkyl som eventuelt er substituert med OH, C1-C4 alkoksy eller en flere fluoratomer; eller gruppen NR<16>R<17> står for en morfolinylring; R og u står uavhengig av hverandre for et helt tall 0, 1 eller 2; og farmasøytisk akseptable salter derav: med det forbehold at de følgende to forbindelsene er ekskludert: 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-[2-(l-(2,2,6,6- tetrametyl)piperidinyl)etoksy] fenyl] -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-(tiazol-4-ylmetoksy)fenyl)-3-tiofenkarboksamid.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, der A står for en eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert pyridyl.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, der R<2> står for H.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, der W står for O, CH2 eller en binding.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er valgt fra: 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-bifenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(4-klorfenyl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(5-klortien-2-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-{4-[2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy] fenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(tiazol-4-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-5-(4-[(l,2,5-tiadiazol-3-yl)metoksy]fenyl)-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -4-metyl-5-(4- [(1 -metylperhydroazepin-3 -yl)oksy] fenyl)-3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [6-(2,2-difluoretoksy)pyridin-3 -yl] -3 -tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - [6-(piperidin-1 -yl)pyridin-3 -yl] -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(cyklopentyloksy)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [6-(4-etansulfonylpiperazin-1 -yl)pyridin-3 -yl] -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-[(tetrahydrofuran-2-yl)metoksy]pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(ruran-2-ylmetoksy)-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(4-acetyl)piperazin-l-yl]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; (R)- 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-isopropylpyrrolidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-t-butyloksykarbonylpiperidin-4-yloksy)]-pyridin} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(piperidin-4-yloksy)]-pyirdin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-(2-metoksyetyl)-piperidin-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(N-metansulfonyl)-piperidin-4-yloksy]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{3-[6-(3,3 -difluorpiperidin-1 -yl)-pyridin} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(pyrrolidin-l-yl)-5-metyl]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {3 - [6-(tien-2-ylmetoksy)] -pyridin} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(cyklopentylmetoksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5 - [3-(6-benzyloksy)-pyridin]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5- {3 -[6-(tetrahydrofuran-3-ylmetoksy)] -pyridin} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(cyklopropylmetoksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; (S)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrofuran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5 - {3 - [6-(tetrahydrofuran-4-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; - [(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(tetrahydrotiopyran-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(l-isopropylazetidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(benzyloksy-2-etoksy)]-pyirdin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(N-metylpiperidin-3-yloksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-[6-(2-(l-pyrrolidin-2-on)etoksy)]-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(6-(morfolin-6-yl))-pyridin}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-[l,3,4-oksadiazol-2-yl]-2-fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-cyklopropylmetoksyfenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(l,3-tiazol-4-ylmetoksy)feny]-tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)ammo]-5-(5-[2-(N-morfolinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(N-piperidinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(N-pyrrolidinyl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin-l-yl} ]pyrimidinyl)-3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4H-piperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-metylpiperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-(3-dimetylaminopyrrolidin-l-yl)]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{2(S)-aminokarbonylpyrrolidin-l-yl}]pyirmidinyl)-3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-[2-{4-acetylpiperazin-l-yl}]pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5-{2-[4,4-difluorpiperidin-l-yl]}pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(5- {2-[3,3-difluorpyrrolidin-l -yl] }pyrimidinyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5- {2-(5-N-morfolinometyl)tienyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-benzyloksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(4-fluorfenylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-[4-fluorfenyl]etoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5- {2-(2-[4-klorfenyl] etoksy)fenyl} -3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-(2-fenyletoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-klorfenylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [2-(N-morfolinyl)] etyl tio) fenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[2-(N-pyrrolidinyl)]etyltio)fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[2-(N -piperidinyl)] etyltio)fenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(pyrrolidinyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(pipeirdinyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(N-imidazolyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-[6-{(l-metylpyrrolidin-2-on-4-yl)metoksy}pyridin-3-yl]-
3- tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[2-(cyklopropylmetoksy)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[6-(2,2-dimetyl-3-pyrrolidinylpropoksy)pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {3 -klor-4-(tetrahydrofuran-2-ylmetoksy)fenyl} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-(tetrahyarofuran-2-ylmetoksy)fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[(6-cyklopropylmetyltio)-pyridin-3-yl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]-3-metylfenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3-klor-4-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-metylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-isopropylpiperazinylmetyl)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [2-(4-t-btyloksykarbonylpiperazinylmetyl)fenyl] -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(pyrrolidinylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - [2-(2-(4,4-difluorpiperidin-1 -yl)etoksy)fenyl] -3 - tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(3,3-difluorpyrrolidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid;
3- [(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid; 3-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-2-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cis-2,6-dimetylmorfolin-4-ylmetyl)fenyl]-tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[(6-{4-morfolin}metyl)pyridin-3-yl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(8-oksa-3-azabisyklo[3.2J]okt-3-ylmetyl)fen
3- karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - [3 -(morfolin-4-ylmetyl)-4-isobutoksyfenyl] tiofen-3 - karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-(4-{[2-(metoksymetyl)morfolin-4-yl]metyl}fenyl)tiofen-
3- karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[3-fluor-4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - [3 -klor-4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl] tiofen-3 - karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(4,4-dilfuorpiperidin-l-yl)metyl]fenyl}tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(l-piperidin-l-yl}etyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(lR)-l-morfolin-4-yletyl]fenyl}tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino]-5-(4-{[4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl]metyl}fenyl)tiofen-
3- karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(piperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4-[(lS,4S)-2-oksa-5-azabisyklo[2.2.1]hept-5-ylmetyl] fenyl} tiofen-3 -karboksamid;
5- {4-[(4-acetylpiperazin-1 -yl)metyl] fenyl} -2-[(aminokarbonyl)amino]tiofen-3 - karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [4-( 1,4-oksazepan-4-ylmetyl)fenyl] tiofen-3 -karboksamid; (lS)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(4-(l-{morfolin-4-yl}etyl)fenyl)tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 -(4-( 1 -metyl-1 {morfolin-4-yl} etyl)fenyl)tiofen-3 - karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- [4-((4-metylpiperazin-1 -yl)metyl)fenyl] tiofen-3 - karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((2-etoksykarbonylpiperidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((3-dietylaminokarbonylpiperidin-l-yl)metyl)fenyl] tiofen-3 -karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((3-hydroksypyrrolidin-l-yl)metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-({(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl}metyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-4-metyl-4- {4-[4-morfolin]metylfenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-((4-hydroksypiperidin-l-yl)metyl)fenyl] karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2-piperazin-l-ylfenyl)tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5- {2- [3 -metylamino)pyrrolidin-1 -yl] fenyl} tiofen-3 - karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-(2-{piperidin-l-yl} etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-{piperidin-l-yl}etoksy)-4-pyrrolidin-l-ylfenyl]tiofen-3 -karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-piperidin-1-yl-2-(2-{piperidin-1-yl} etoksy)fenyl]tiofen-3 -karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(morfolin-4-ylmetyl)-2-(2- {piperidin-1 - yl}etoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-metoksyetoksy)-2-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-morfolin-4-yl-2-(2-piperidin-l-yletoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-hydroksyetoksy)fenyl]tiofen-3-karboksamid; (3R)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[tetrahydrofuran-3-yloksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
(3 S)-2-[(aminokarbonyl)amino] -5- {2-[tetrahydrofuran-3 -yloksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [(tetrahydropyran-4-yloksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[cyklopropylmetoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [cyklopentyloksy] fenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [(1 -etylpyrrolidin-3 -yl)oksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-tert-butyloksykarbonyl-3-pyrrolidinyl)oksy]fenyl}-3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5 - [2-(pyrrolidin-3-yloksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[(l -metylpiperidin-2-yl)metoksy]fenyl} -3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-metylpyrrolidm^ tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-(2-metoksyetyl)pyrrolidin-3-yl]oksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid; (2R)-2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[l-metylpyrrolidin-2-yl]metoksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(2,2,6-trimetylpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{5-klor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {4-fluor-2- [(1 -isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{4,5-difluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-metylfenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{5-cyano-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-metoksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{3,5-difluor-2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-3-metoksyfenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-5-trifluormetylfenyl} -3 -tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-isopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]-4-trifluormetyl fenyl} -3 -tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5-{2-[(l -isopropoylpyrrolidin-3 -yl)oksy] -4-metoksyfenyl} -
3- tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5- {5-fluor-2-[( 1 -isopropylpyrrolidin-3 -yl)oksy] fenyl} -3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [(1 -isopropylpyrrolidin-3 -yl)oksy] -3 -(morfolin-4-ylmetyl)fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-(2-{[(l-(cyklopropylmetyl)pyrrolidin-3-yl]oksy}fenyl)-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-cyklopropylpyrrolidin-3-yl)oksy]fen tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(2-(4-fluorpiperidin-l-yl)etoksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[(l-metylpiperidin-4-yl)oksy]fenyl}-3-tiofenkarboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - {2- [(1 -metylpyrrolidin-3 -yl)oksy] fenyl} -3 - tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-{morfolin-4-yl}-acetyl)fenyl]3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino] -5-[2- {2-(4-hydroksy-1 -piperidinyl)etoksy} fenyl] -3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(2-(2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-yl)etoksy)fenyl]-3-tiofenkarboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[2-(3-pyrrolidin-1 -yl)etoksy]fenyl} -3-tiofenkarboksamid; cis/trans-2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[2-(2,5-dimetyl-3-pyrrolidin-1 - yl)etoksy] fenyltiofen-3 -karboksamid; (2S)- 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(2-metoksymetylpyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid;
2- [(aminokarbonyl)amino] -5 - [4-(4-aminokarbonylpipeirdin-1 -ylmetyl)fenyltiofen-3 - karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(3-hydroksymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[4-(4-hydroksymetylpiperidin-l-ylmetyl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-[2-(3-{morfolin-4-yl}pyrrolidin-l-yl)fenyl]tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5-{2-[4-(2-metoksyetyl)piperazin-l-yl]fenyl}tiofen-3-karboksamid; 2-[(aminokarbonyl)amino]-5- {2-[(l S,4S)-2,5-diazabisyklobisyklo[2.2.1 ]hept-2-yl] fenyl} tiofen-3 -karboksamid; og farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel (I), ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 som omfatter: (a) reaksjon av en forbindelse med formel (II): derA,R<z>,R<J> og n er som definert i krav 1, med et isocyanat eller et isotiocyanat eller et acyl derivat, R'-CO-L der L er en utgående gruppe; eller (b) reaksjon av en forbindelse med formel (III): der R , n og A er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel (IV) der X, R<1> og R<2> er som definert i krav 1, og LG står for en utgående gruppe; eller (c) reaksjon av forbindelse med formel (V) der R<3>, n og A er som definert i krav 1, og LG står for en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (VI) der X, R<1> og R<2> er som definert i krav 1; og når det er nødvendig å omdanne den oppnådde forbindelsen med formel (I) eller et annet salt derav, til et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller å omdanne den oppnådde forbindelsen med formel (I) til en ytterligere forbindelse med formel (I); og når det er ønskelig å omdanne den oppnådde forbindelsen med formel (I) til en optisk isomer derav.
7. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -5 sammen med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7 som omfatter å blande en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i et hvilket som helst av kravene 1-5 med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
9. Forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabel salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for å anvendelse ved terapi.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller profylakse av sykdommer eller tilstander der inhibisjon av IKK-2 aktivitet er fordelaktig.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller profylakse av inflammatoriske sykdommer.
12. Anvendelse ifølge krav 11, der sykdommen er astma.
13. Anvendelse ifølge krav 11, der sykdommen er reumatoid artritt.
14. Anvendelse ifølge krav 11, der sykdommen er multipel sklerose.
15. Anvendelse ifølge krav 11, der sykdommen er kronisk obstruktiv lungesykdom.
16. Anvendelse ifølge krav 11, der sykdommen er kreft.
NO20040313A 2001-07-25 2004-01-23 Nye tiofenkarboksamidderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike derivater, samt deres anvendelse ved terapi NO326684B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102616A SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Novel compounds
PCT/SE2002/001403 WO2003010158A1 (en) 2001-07-25 2002-07-19 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040313L NO20040313L (no) 2004-03-25
NO326684B1 true NO326684B1 (no) 2009-01-26

Family

ID=20284944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040313A NO326684B1 (no) 2001-07-25 2004-01-23 Nye tiofenkarboksamidderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike derivater, samt deres anvendelse ved terapi

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7125896B2 (no)
EP (1) EP1421074B1 (no)
JP (1) JP4571800B2 (no)
KR (1) KR100931172B1 (no)
CN (1) CN1263751C (no)
AT (1) ATE482944T1 (no)
AU (1) AU2002355245B2 (no)
BR (1) BR0211473A (no)
CA (1) CA2454703C (no)
CY (1) CY1111543T1 (no)
DE (1) DE60237828D1 (no)
DK (1) DK1421074T3 (no)
ES (1) ES2351436T3 (no)
HK (1) HK1071129A1 (no)
IL (2) IL160028A0 (no)
MX (1) MXPA04000756A (no)
NO (1) NO326684B1 (no)
NZ (1) NZ530750A (no)
PT (1) PT1421074E (no)
SE (1) SE0102616D0 (no)
WO (1) WO2003010158A1 (no)
ZA (1) ZA200400492B (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
SI1401825T1 (sl) * 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA04004064A (es) * 2001-10-30 2004-09-06 Pharmacia Corp Derivados heteroaromaticos de carboxamida para el tratramiento de la inflamacion.
WO2003104218A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Nf-:b inhibitors
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
JP2006510676A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
CN100413861C (zh) 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2529790A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
CA2535652A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
JP2007516270A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ソマンタ リミテッド 抗ガン性化合物としてのアントラキノン化合物
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
DE102005029382B3 (de) * 2005-06-24 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
PE20070173A1 (es) 2005-06-30 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
KR20080052650A (ko) * 2005-09-07 2008-06-11 라보라토리스 세로노 에스.에이. 자궁내막증 치료용 ｉｋｋ 저해제
EP1976828B1 (en) 2005-12-29 2016-12-21 Celtaxsys, Inc. Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
US8106091B2 (en) 2006-11-01 2012-01-31 Chroma Therapeutics Ltd. Inhibitors of IKK-beta serine-threonine protein kinase
MX2009004442A (es) 2006-11-01 2009-05-22 Chroma Therapeutics Ltd Inhibidores de la proteina cinasa de serina-treonina ikk-beta.
NZ576780A (en) * 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR20090109551A (ko) * 2007-01-15 2009-10-20 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 ＩκＢ 키나아제 β 저해 활성을 갖는 신규 인돌 유도체
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EA201001708A1 (ru) * 2008-04-26 2011-06-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Замещённые тиофенкарбоксамиды их применение в качестве ингибиторов ikk-бета серин-треонин протеинкиназ
JP2011525892A (ja) * 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
RU2503661C2 (ru) * 2008-07-14 2014-01-10 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу
PL2366699T3 (pl) 2008-10-02 2013-12-31 Asahi Kasei Pharma Corp 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
AU2010236980A1 (en) * 2009-04-16 2011-11-10 Telik, Inc. Substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carbonitriles and substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carboxamides as tubulin polymerization inhibitors
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CN101812007B (zh) * 2010-04-27 2011-11-23 浙江大学 氨基吡咯类化合物及其制备方法
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012046793A1 (ja) * 2010-10-07 2012-04-12 参天製薬株式会社 ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体を有効成分として含有する新規ｊａｋ３阻害剤
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
JP6212534B2 (ja) * 2012-03-14 2017-10-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニストの製造方法
ES2864862T3 (es) 2013-03-12 2021-10-14 Celltaxis Llc Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa
JP6534650B2 (ja) 2013-03-14 2019-06-26 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
CA2906086A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR20150127245A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
EP2821791A1 (en) * 2013-07-04 2015-01-07 Université de Strasbourg 3-aryl propiolonitrile compounds for thiol labeling
BR112016008541B1 (pt) 2013-10-17 2022-11-22 Blueprint Medicines Corporation Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, uso do mesmo para tratar mastocistose, tumor do estroma gastrointestinal e leucemia, e composição farmacêutica
JP6344923B2 (ja) * 2014-01-29 2018-06-20 株式会社Uacj 高強度アルミニウム合金及びその製造方法
ES2913282T3 (es) * 2014-05-09 2022-06-01 Shanghai Syncores Tech Inc Ltd Producto intermedio de vortioxetina y procedimiento de síntesis del mismo
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
WO2019232306A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Celtaxsys, Inc. Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
EP3953357B1 (en) 2019-04-12 2024-04-17 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolotriazine derivatives for treating kit- and pdgfra-mediated diseases
CA3136707A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1468012A (en) * 1973-08-09 1977-03-23 Beecham Group Ltd 2-amino-3-carboxy-thiophene derivatives
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
GB2195634B (en) * 1986-10-01 1990-08-15 Roussel Lab Ltd Thiophene derivatives
JPH02193990A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Taisho Pharmaceut Co Ltd チオフェンカルボン酸誘導体
US5258357A (en) * 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
US5378703A (en) * 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
JPH09194476A (ja) * 1996-01-12 1997-07-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd チオフェンアルカン酸誘導体
AU3044197A (en) 1996-07-11 1998-02-09 Pfizer Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
PT853083E (pt) 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6037340A (en) 1997-05-28 2000-03-14 Cadus Pharmaceutical Corporation Synthesis and use of thiophene- and pyrrole-based heteroaromatic compounds
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DK1095016T3 (da) * 1998-07-08 2006-03-13 Sanofi Aventis Deutschland Svovlsubstituerede sulfonylaminocarboxylsyre-N-arylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmaceutiske præparater omfattende dem
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002030353A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
US20040024047A1 (en) * 2001-10-12 2004-02-05 Callahan James F. Nf-kb inhibitors
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
SI1401825T1 (sl) * 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7166639B2 (en) * 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
WO2003029241A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003028731A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
US7196106B2 (en) * 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
SE0300091D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20040242573A1 (en) 2004-12-02
BR0211473A (pt) 2004-10-26
JP2005503372A (ja) 2005-02-03
US20110152234A1 (en) 2011-06-23
JP4571800B2 (ja) 2010-10-27
US7125896B2 (en) 2006-10-24
ZA200400492B (en) 2005-04-22
DK1421074T3 (da) 2010-12-13
CN1541214A (zh) 2004-10-27
CA2454703A1 (en) 2003-02-06
CA2454703C (en) 2011-01-04
HK1071129A1 (en) 2005-07-08
AU2002355245B2 (en) 2008-05-15
EP1421074B1 (en) 2010-09-29
KR20040018520A (ko) 2004-03-03
WO2003010158A1 (en) 2003-02-06
US20070015819A1 (en) 2007-01-18
US7956084B2 (en) 2011-06-07
CN1263751C (zh) 2006-07-12
PT1421074E (pt) 2010-11-29
KR100931172B1 (ko) 2009-12-11
ATE482944T1 (de) 2010-10-15
MXPA04000756A (es) 2004-04-20
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25
IL160028A (en) 2012-01-31
NO20040313L (no) 2004-03-25
NZ530750A (en) 2005-08-26
CY1111543T1 (el) 2015-08-05
ES2351436T3 (es) 2011-02-04
DE60237828D1 (de) 2010-11-11
IL160028A0 (en) 2004-06-20
EP1421074A1 (en) 2004-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2454703C (en) Novel thiophene carboxamide derivatives
AU2002355245A1 (en) Novel compounds
DE60218048T2 (de) Thiophenverbindungen als arzneimittel
US7358376B2 (en) Substituted Thiophene compounds
US20070219266A1 (en) N-Acylated-3-(Benzoyl)-Pyrrolidines as 11-Beta-HSD1 Inhibitors Useful for the Treatment of Metabolic Disorders
US20090215829A1 (en) Thiophene carboxamides as inhibitors of the enzyme ikk-2
US20100029754A1 (en) Thiophene-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme ikk-2
EP1910307A1 (en) Pyrazole based lxr modulators
CA2660604A1 (en) Tetrahydrobenzothiophene derivatives
TWI670267B (zh) 新穎ｐｄｅ４抑制劑
EP1725232B1 (en) (indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid cb1 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees