[go: up one dir, main page]

KR20040018520A - 신규 화합물 - Google Patents

신규 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040018520A
KR20040018520A KR10-2004-7001154A KR20047001154A KR20040018520A KR 20040018520 A KR20040018520 A KR 20040018520A KR 20047001154 A KR20047001154 A KR 20047001154A KR 20040018520 A KR20040018520 A KR 20040018520A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
aminocarbonyl
thiophenecarboxamide
phenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
KR10-2004-7001154A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100931172B1 (ko
Inventor
알란 파울
크레이그 존스톤
앤드류 모레이
제프리 필립 포이서
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20040018520A publication Critical patent/KR20040018520A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100931172B1 publication Critical patent/KR100931172B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티오펜 카르복스아미드, 그 제조 방법 및 그 제조에서 사용되는 중간체, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료 요법에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중, A, R1, R2, R3, n 및 X는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규 화합물 {Novel Compounds}
NF-κB(핵인자 κB) 패밀리(family)는 전사 인자 Rel 패밀리의 동형 및 이형이량체로 구성된다. 이들 전사 인자의 중요 역할은 사이토카인, 케모카인, 인터페론, MHC 단백질, 성장 인자 및 세포 유착 분자를 포함하는 폭넓은 범위의 염증성 전구 유전자의 발현을 유도하고 조절하는 것이다 (문헌[Verma et. al., Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist et. al., Ann. Rev. Cell. Biol. 10;405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997)] 참조).
가장 흔히 발견되는 Rel 패밀리 이량체 복합체는 p50 NFκB 및 p65 RelA로 이루어진다 [Baeuerle and Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle and Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698, 1989]. 휴지기 조건 하에서, NF-κB 이량체는 억제 단백질인 IκB 패밀리 구성원에 의해 세포질 내에 머무른다 [Beg et al., Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-433,1993; Haskil et al., Cell 65:1281-1289, 1991]. 그러나, 다양한 사이토카인 또는 기타 외부 자극에 의해 세포가 활성화된 후에는, IκB 단백질의 두 중요 세린 잔기가 인산화되며 [Traenckner et. al., EMBO J., 14:2876, 1995], 이후 유비퀴틴화(ubiquitination) 반응 및 프로테오좀(proteosome) 매개된 분해의 표적이 된다 [Chen, Z. J. et. al., Genes and Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA 92:10599-10603, 1995]. 이후, 방출된 NF-κB 는 핵 안으로 이동해 갈 수 있으며, 유전자 전사를 활성화시킬 수 있다 [Beg et. al., Genes Dev., 6:1899-1913, 1992].
넓은 범위의 외부 자극이 NF-κB를 활성화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 [Baeuerle, P. A., and Baichwal, W. R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997]. 비록 대다수의 NF-κB 활성제가 IκB의 인산화를 일으키지만, 다수의 경로가 이 중요 이벤트에 이른다는 것이 분명하다. 수용체-매개된 NF-κB 활성화는 수용체 및 어댑터/신호전달 (adaptor/signalling) 분자 (예를 들어, TRADD, RIP, TRAF, MyD88)와 관련 키나아제(IRAK, NIK) 사이의 특정 상호작용에 의존한다 [Song et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9792-9796, 1997; Natoli et. al., JBC 272:26079-26082, 1997]. UV광 및 γ-선과 같은 환경적 스트레스가 다른 덜 밝혀진 기작을 통해 NF-κB를 자극하는 것으로 보인다.
최근 문헌은 NF-κB 활성화를 부분적으로 밝혔다. 이 연구는 특정 IκB/NF-κB 상호작용을 조절하는 3개의 주요 효소를 확인하였다: NF-κB 유도 키나아제(NIK) [Boldin et. al., Cell 85:803-815, 1996], IκB 키나아제-1 (IKK-1) [Didonato et. al., Nature 388:548, 1997; Regnier et. al., Cell 90:373 1997] 및 IκB 키나아제-2 (IKK-2) [Woronicz et. al., Science 278:866, 1997; Zandi et. al., Cell 91:243, 1997].
NIK는 종양 괴사 인자 및 인터루킨-1에 의해 시작되는 NF-κB 신호전달 연쇄반응의 공통된 매개인자를 나타내며, IκB 인산화의 강력한 유도인자이다. 그러나, NIK는 IκB 를 직접적으로 인산화시킬 수는 없다.
IKK-1 및 IKK-2는 NIK 바로 밑에 위치하는 것으로 생각되며, 3종의 IκB 아형을 모두 직접적으로 인산화시킬 수 있다. IKK-1 및 IKK-2는 아미노산 수준에서 52% 동일성을 갖지만, 유사한 기질 특이성을 갖는 것으로 보인다; 그러나, 효소 활성은 상이한 것으로 보인다; IKK-2는 IKK-1보다 몇 배 이상 더 강력하다. 돌연변이 유발 연구와 함께 발현 데이타는 IKK-1 및 IKK-2가 이들의 C-말단 루신 지퍼 모티브(Leucins Zipper Motif)를 통해 동형- 및 이형이량체를 형성할 수 있으며, 이형이량체 형태가 바람직하다는 것을 제시하고 있다 [Mercurio et. al., Mol. Cell. Biol., 19:1526. 1999; Zandi et. al., Science; 281:1360, 1998; Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998].
NIK, IKK-1 및 IKK-2는 모두 세린/트레오닌 키나아제이다. 최근 데이타는 티로신 키나아제 또한 NF-κB의 활성화 조절에서 역할을 한다는 것을 보여주었다. 많은 수의 그룹이 TNF-α유도된 NF-κB 활성화가 단백질 티로신 포스파타아제 (PTPs) 및 티로신 키나아제에 의해 조절될 수 있다는 것을 보여주었다 [Amer et.al., JBC 273:29417-29423, 1998; Hu et. al., JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa et. al., Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh et. al., JBC 271 31049-31054, 1996]. 이들 효소의 작용 기작은 IκB 의 인산화 상태를 조절하는 데 있는 것으로 보인다. 예를 들어, PTP1B 및 미확인된 티로신 키나아제가 IκB-α상의 리신 잔기 (K42)의 인산화를 직접적으로 조절하며, 이는 이어서 IKK에 의한 인산화에 대한 표적으로서 인접한 세린 잔기의 접근용이성에 중요한 영향을 미치는 것으로 나타났다.
몇몇 그룹은 IKK-1 및 IKK-2가 IKAP [Cohen et. al., Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf et. al., Nature 395:297-300, 1998], MEKK-1, 추정적 MAP 키나아제 포스파타아제 [Lee et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998] 와 아울러 NIK 및 IκB를 포함하는 추가적인 단백질들과 함께 "시그날로좀(signalosome)" 구조를 형성한다는 것을 보여주었다. 현재 드러난 데이타는 비록 IKK-1 및 IKK-2가 둘 다 NIK과 결합하지만, 이들은 서로 다르게 활성화되고, 따라서, NF-κB를 활성화시키는 시그날의 스펙트럼에서 중요한 통합 지점을 나타낼 것이라는 것을 제시하고 있다. 중요하게, MEKK-1 (추정적 시그날로좀의 한 구성성분이며, UV광, LPS 유도된 신호전달 분자 및 소(小) GTP아제의 표적)은 IKK-2를 활성화시키지만, IKK-1을 활성화시키지는 않는 것으로 나타났다. 유사하게, IKK-1의 NIK 인산화는 IKK-1의 활성에서 급격한 증가를 일으키지만, IKK-2에 미치는 영향은 작다 (문헌[Mercurio, F., and Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999] 참조).
NF-κB 활성화의 억제는 염증성 질환의 치료에 폭넓은 유용성이 있을 것이다.
NF-κB 신호전달이 암 및 전이의 전개에 중요한 역할을 한다는 축적된 증거들이 존재한다. c-Rel, NF-κB2 또는 IκBα의 비정상적 발현이 여러가지 유형의 종양 및 종양 세포주에서 나타났으며, 현재 IKK-2를 통한 구성적 NF-κB 신호전달이 광범위한 종양 세포주에서 일어나는 것을 보여주는 증거가 존재한다. 이러한 활성은 자가분비 루프의 확립과 같이 성장 인자 신호전달에서 다양한 상류 결함, 또는 IKK 복합체의 활성화와 관련된 종양유전자 생성물, 예를 들어 Ras, AKT, Her2의 존재와 관련되어 왔다. 구성적 NF-κB 활성이 항-세포자멸 유전자, 예를 들어 Al/Bfi-1, IEX-1, XIAP 범위의 활성화를 통한 종양발생에 기여하여, 세포 사멸 경로를 억제하고, 세포 사멸을 촉진하는 시클린 D1 전사를 상향조절하는 것으로 여겨진다. 다른 데이타는 상기 경로가 세포 유착 및 세포 표면 프로테아제의 조절과도 관련될 수 있음을 나타낸다. 이는 전이 진행에서 NF-κB 활성의 가능한 추가 역할을 시사한다. 종양발생에서 NF-κB 활성의 관여를 확인하는 증거에는 IκBα의 개질 형태 (과도-억제 IκBα)의 발현시 시험관내 및 생체내 종양 세포 성장의 억제가 포함된다.
수많은 유형의 종양에서 관찰되는 구성적 NF-κB 신호전달 외에, NF-κB가 또한 특정 유형의 화학요법에 대한 반응에서 활성화되는 것으로 보고되었다. 화학요법과 함께 IκBα의 과도-억제 형태의 발현을 통한 NF-κB 활성화의 억제가 이종이식 모델에서 화학요법의 항암 효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 따라서, NF-κB 활성이 또한 유도성 화학내성과 관련된다.
본 발명은 티오펜 카르복스아미드 유도체, 그 제조 방법 및 그 제조에서 사용되는 중간체, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료 요법에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 제공되나, 단, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-테트라메틸)피페리디닐)에톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드 및 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-(티아졸-4-일-메톡시)페닐)-3-티오펜카르복스아미드의 2개의 화합물은 제외된다.
상기 식 중,
R1은 NH2를 나타내거나 또는 R1은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-C4알콕시, S(O)vCH3및 NR4R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 메틸 기를 나타내고;
X는 O 또는 S를 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C2알킬, 트리플루오로메틸, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, 트리플루오로메톡시, C1-C2알콕시 또는 C1-C2알카노일을 나타내고;
A는 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리를 나타내며, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, -(CH2)tR10, -O(CH2)tR11또는 -OR12로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
n은 1 또는 2의 정수를 나타내고; n이 2를 나타내는 경우, R3기는 각각 독립적으로 선택될 수 있고;
R3는 -W-Y-Z 기를 나타내며, 여기서
W는 O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O- 또는 결합을 나타내고;
Y는 결합 또는 -(CH2)p-T-(CH2)q- 기를 나타내고, 여기서 p 및 q는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, T는 O, -CO- 또는 CR14R15을 나타내고;
R14및 R15은 독립적으로 H, CH3또는 F를 나타내거나;
R14은 H 또는 CH3를 나타내고, R15은 히드록실 또는 OCH3를 나타내거나;
CR14R15기가 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 나타내고;
Z는
(a) 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리 (여기서, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환됨)를 나타내거나; 또는
(b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 임의로는 카르보닐 기가 혼입된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 포화 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 고리계는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17,히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환됨)를 나타내나, 단, 포화 고리 Z가 또한 비치환된 경우 -W-Y- 기가 -(CH2)2-4- 또는 -O-(CH2)2-4- 를 나타내면, 상기 포화 모노시클릭 고리 Z는 질소를 통해 Y에 결합되지 않거나; 또는
(c) W가 O를 나타내면, Z는 또한 히드록실, OCH3, CF3, CHF2또는 CH2F를 나타낼 수 있으나, 단 -Y-Z 기는 이로인해 -O-(CH2)2-4-OCH3를 나타내지 않고;
R10및 R11은 독립적으로 NR20R21(여기서, R20및 R21은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알콕시로 임의 치환되는 C1-C6알킬이거나, 또는 NR20R21기는 O, S 또는 NR22기 (여기서, R22는 수소 또는 C1-C6알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리를 나타냄)을 나타내거나, 또는 R10및 R11은 독립적으로 C1-C6알콕시를 나타내고;
R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬을 나타내거나; 또는 NR4R5기는 O,S 또는 NR23기 (여기서, R23는 수소 또는 C1-C4알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
R8, R9및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R13은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
R16및 R17은 독립적으로 H, 또는 OH, C1-C4알콕시 또는 1개 이상의 플루오로 원자로 임의 치환되는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 NR16R17기는 O, S 또는 NR24기 (여기서, R24는 수소, 또는 OH, C1-C4알콕시 또는 1개 이상의 플루오로 원자로 임의 치환되는 C1-C6알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 불포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
R18및 R19은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬을 나타내거나; 또는 NR18R19기는 O, S 또는 NR25기 (여기서, R25는 수소 또는 C1-C4알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
m, r, s, u 및 v는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
t는 정수 2, 3 또는 4를 나타낸다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체를 포함하여 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적 및 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 호변이체 및 이들의 혼합물이 또한 본 발명의 일면을 이룬다.
일 실시양태에서, 본 발명은 Z가
(a) 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리 (여기서, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16S02R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환됨)를 나타내거나; 또는
(b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 임의로는 카르보닐 기가 혼입된 포화 3원 내지 7원 고리 (상기 포화 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16,-SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환됨)를 나타내나, 단, 상기 포화 고리 Z가 또한 비치환된 경우 -W-Y- 기가 -(CH2)2-4- 또는 -O-(CH2)2-4-를 나타내면, 상기 포화 고리 Z는 질소를 통해 Y에 결합되지 않고; 또는
(c) W가 O를 나타내면, Z는 또한 히드록실, OCH3, CF3, CHF2또는 CH2F를 나타낼 수 있으나, 단 -Y-Z 기는 이로인해 -0-(CH2)2-4-OCH3를 나타내지 않고;
다른 모든 치환기들이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, 화학식 I에서 X는 산소를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R1은 NH2를 나타낸다.
적합하게, 화학식 I에서 A 기는 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, -(CH2)tR10, -O(CH2)tR11또는 -OR12로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된다. 일 실시양태에서, A는 임의로 치환되는 페닐을 나타낸다. 다른 실시양태에서, A는 임의로 치환되는 피리딜을 나타낸다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 R2기는 H, 할로겐 또는 C1-C2알킬을 나타낸다. 다른 실시양태에서, R2기는 H 또는 메틸을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 R2기는 H를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 W는 O, CH2또는 결합을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 Y는 -CH2-CH2- 또는 결합을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 Z는 O, N 및 S로부터 독립적을 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 및 임의로는 카르보닐 기가 혼입된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 포화 비시클릭 고리계를 나타내며, 상기 고리계는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실,C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 더 치환되나, 단, 상기 포화 고리 Z가 또한 비치환된 경우 -W-Y- 기가 -(CH2)2-4- 또는 -O-(CH2)2-4-를 나타내면, 상기 포화 모노시클릭 고리 Z는 질소를 통해 Y에 결합되지 않는다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 Z는 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내며, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환된다.
일 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염은 효소 IKK-2의 억제제라는 이점을 갖는다
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 에난티오머 또는 라세미체의 제조 방법을 제공한다
본 발명에 따르면, 의약으로 사용되기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이 또한 제공된다.
본 발명의 다른 측면은 IKK-2 활성 억제가 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 보다 구체적인 측면은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
또한 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, IKK-2 활성의 억제가 유익한 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 그 위험을 감소시키는 방법이 제공된다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 염증성 질환을 앓고 있거나 또는 그 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 염증성 질환을 치료하거나 또는 그 위험을 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 구체적인 화합물에는 본원에서 예시하는 하기 화합물들이 포함된다:
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-비페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(5-클로로티엔-2-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(푸란-2-일메톡시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4-아세틸)피페라진-1-일]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
(R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(N-메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(피롤리딘-1-일)-5-메틸]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(티엔-2-일메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(시클로펜틸메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(6-벤질옥시)피리딘]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(시클로프로필메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
(S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로피란-4-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로티오피란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-이소프로필아제티딘-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(벤질옥시-2-에톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(N-메틸피페리딘-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(2-(1-피롤리딘-2-온)에톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(6-(모르폴린-4-일))피리딘]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-시클로프로필메톡시페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-모르폴리닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-피페리디닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-피롤리디닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4H-피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-메틸피페라진-1-일}]피리미디닐)-3- 티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{2(S)-아미노카르보닐피롤리딘-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-아세틸피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-{2-[4,4-디플루오로피페리딘-1-일]}피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-{2-[3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]}피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(5-N-모르폴리노메틸)티에닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-벤질옥시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(4-플루오로페닐메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-[4-플루오로페닐]에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-[4-클로로페닐]에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-페닐에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-클로로페닐메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-모르폴리닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-피롤리디닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-피페리디닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피롤리디닐)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피페리디닐)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(N-이미다졸릴)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-{(1-메틸피롤리딘-2-온-4-일)메톡시}피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(시클로프로필메톡시)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(2,2-디메틸-3-피롤리디닐프로폭시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-클로로-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[(6-시클로프로필메틸티오)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-3-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-클로로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-메틸피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-이소프로필피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피롤리디닐메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드;
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[(6-{4-모르폴리노}메틸)피리딘-3-일]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)-4-이소부톡시페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-{[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]메틸}페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-클로로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(1-{피페리딘-1-일}에틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(1R)-1-모르폴린-4-일에틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
5-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-[(아미노카르보닐)아미노]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(1,4-옥사제판-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
(1S)-2-((아미노카르보닐)아미노)-5-(4-(1-{모르폴린-4-일}에틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
2-((아미노카르보닐)아미노)-5-(4-(1-메틸-1-{모르폴린-4-일}에틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((2-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((3-디에틸아미노카르보닐피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-({(2-히드록시에틸)피페라진-1-일}메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-{4-[4-모르폴리노]메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-피페라진-1-일페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[3-메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)-4-피롤리딘-1-일페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-피페리딘-1-일-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-메톡시에톡시)-2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-모르폴린-4-일-2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
(3R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
(3S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(테트라히드로피란-4-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[시클로프로필메톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[시클로펜틸옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-2-일)메톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
(2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
(2R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(2,2,6-트리메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-클로로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4,5-디플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-시아노-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3,5-디플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-트리플루오로메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-트리플루오로메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-3-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[(1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-시클로프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노-5-{2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-{모르폴린-4-일}아세틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에톡시}페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(3-피롤린-1-일)에톡시]페닐}티오펜-3- 카르복스아미드;
시스/트랜스-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(2,5-디메틸-3-피롤린-1- 일)에톡시]페닐티오펜-3-카르복스아미드;
(2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(4-아미노카르보닐피페리딘-1-일메틸)페닐티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(3-{모르폴린-4-일}피롤리딘-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로비시클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드; 및 제약상 허용되는 이들의 염.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C1-C6알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다. "C1-C2알킬" 및 "C1-C4알킬"이란 용어들도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C2-C3알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 탄소수 2 또는 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다. "C2-C6알케닐"이란 용어도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C2-C3알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 또는 3의 직쇄 알킬기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. "C2-C6알키닐"이란 용어도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C3-C6시클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화된 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 이같은 기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C1-C4알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 이같은 기의 예에는메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시가 포함된다. "C1-C2알콕시" 및 "C1-C6알콕시"란 용어들도 유사하게 해석된다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "C1-C2알카노일"이란 용어는 포르밀 또는 아세틸기를 나타낸다.
달리 표시되지 않는다면, 본 명세서에서 언급된 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리의 예에는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이 포함된다.
O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 임의로는 카르보닐기가 혼입된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 포화 비시클릭 고리계의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 3-피롤린, 피페리딘, 피페라진, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 피롤리돈, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 1,4-옥사제판, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 피페리돈 및 모르폴린이 포함된다.
추가의 O, S 또는 NR기를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린이 포함된다.
본 발명에 따라,
(a) 하기 화학식 II의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 또는 아실 유도체인 R1-CO-L (식 중, L은 이탈기임)과의 반응; 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응; 또는
(c) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물과의 반응
을 포함하며, 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 변환시키거나, 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변환시키고, 바람직하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 변환시키는, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 에난티오머 또는 라세미체의 제조 방법이 제공된다.
상기 식 중,
A, X, R1, R2, R3및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이다.
반응 (a)에서, 적합한 이소시아네이트 반응물은 트리메틸실릴이소시아네이트, 트리메틸실릴이소티오시아네이트, 클로로술포닐이소시아네이트, 트리클로로아세틸이소시아네이트 및 나트륨 이소시아네이트를 포함한다. 트리메틸실릴이소시아네이트 또는 트리메틸실릴이소티오시아네이트와의 반응은 디클로로메탄/디메틸포름아미드와 같은 용매 중 적합한 승온, 예를 들어, 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 클로로술포닐이소시아네이트와의 반응은 톨루엔과 같은 용매 중 주위 온도에서 수행될 수 있다. 나트륨 이소시아네이트와의 반응은 아세트산 수용액과 같은 적합한 용매계 중 주위 온도에서 수행될 수 있다. 트리클로로아세틸이소시아네이트 반응은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매계 중 주위 온도에서 수행될 수 있으며, 그 후 혼합물을 암모니아로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 R1-CO-L의 적합한 아실 유도체는 아실 할라이드, 특히 아실 클로라이드, 및 산 무수물을 포함한다. 이러한 아실 유도체와의 반응은 일반적으로 주위 온도에서 피리딘과 같은 적합한 용매 중, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행된다. X가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물은 그 후 예를 들어 로웨손 (Lawesson) 시약과의 반응에 의해 X가 S를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물로 변환될 수 있다.
반응 (b) 및 (c) 중에서, 화학식 III 및 IV 또는 화학식 V 및 VI의 화합물은 팔라듐 또는 니켈과 같은 전이 금속의 착물에 의해 제공된 촉매 하에서 함께 반응된다. 화학식 III 및 VI의 화합물에서, 적절한 조건하에서 "금속"은 마그네슘, 아연, 구리, 주석, 규소, 지르코늄, 알루미늄 또는 붕소와 같은 금속 또는 반금속일 수 있다. 적합한 이탈기에는 요오도, 브로모, 클로로, 트리플레이트 또는 포스포네이트가 포함된다.
당업자들은 본 발명의 방법 중에서 출발 물질 또는 중간체 화합물 중의 히드록실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 1종 이상의 보호기의 첨가 및 제거를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973); and 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기술되어 있다.
본 발명은 염, 특히 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산 및 무기산 모두에 의해 제조된 염을 포함한다. 제약상 허용되지 않은 염이 특정 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있지만, 이같은 산 부가염은 일반적으로 제약상 허용된다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 제조된 염들을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 염은 그의 유리 염기, 또는 염, 에난티오머 또는 라세미체를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행되어, 진공하에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 또한, 반응은 복분해 방법일수 있거나, 또는 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 문헌[예를 들어, J. Het. Chem. 36, 333 (1999)]에 기술된 표준 화학법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 하기 화학식 VII의 화합물과 암모니아의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 식 중, A, R2, R3및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같고, L은 이탈기를 나타낸다. 적합한 L기에는 할로겐, 특히 클로로가 포함된다.
L이 할로인 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 상응하는 화합물을 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 식 중, A, R2, R3및 n은 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
화학식 III, IV, V, VI 및 VII의 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본 명세서에서 예시된 표준 화학법을 이용하여 제조될 수 있다.
특정한 신규 중간체 화합물이 본원 발명의 또다른 측면을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 제약, 특히 IKK-2 효소 억제제로서 활성을 가지며, IKK-2 억제가 유익한 사람 및 사람을 제외한 동물의 증상/질환의 (치료적 또는 예방적) 치료에서 사용될 수 있다. 이같은 증상/질환의 예에는 염증성 질환 또는 염증 성분에 의한 질환을 포함한다. 구체적인 질환에는 류마티스성 관절염을 비롯한 염증성 관절염, 골관절염, 척추염, 리이터스(Reiters) 증후군, 건선 관절염, 루푸스 및 골 흡수 질환; 다발성 경화증, 크론(Chron) 병을 비롯한 염증성 장 질환; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐기종, 비염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 동종이식편대 거부반응, 건선, 피부염, 알레르기성 장애, 면역 복합체 질환, 악액질, ARDS, 독소 쇼크, 심부전, 심근 경색, 죽상 경화증, 재혈관 손상, AIDS, 암, 및 인슐린 내성을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 당뇨병, 고혈당증, 과인슐린혈증, 이상지혈증, 비만, 다낭포성 난소 질환, 고혈압, 심혈관 질환 및 X 증후군이 포함된다.
종양발생 및 화학내성 둘다에서 보고된 NF-κB의 역할은, IKK-2 억제제, 예를 들어 소분자 IKK-2 억제제를 이용하는 경로의 억제가 암을 위한 신규한 단일치료법 (monotherapy) 및(또는) 화학내성인 종양의 치료를 위한 중요한 보조 치료법을 제공할 수 있음을 시사하고 있다.
본 발명자들은 특히 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 크론병을 비롯한 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골 흡수 질환, 골관절염, 당뇨병/당뇨증 조절 (glycaemic control) 및 암으로부터 선택된 질환에 관심이 있다.
따라서, 본 발명은 치료 요법에서 사용하기 위한 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료 요법에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 IKK-2 효소 활성의 조절이 유익한 질환 또는 증상의 치료를 위한 의약 제조에서의 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, "치료법"이란 용어는 또한 특별히 달리 표시되지 않는다면 "예방"도 포함한다. 따라서, "치료적" 및 "치료적으로"란 용어도 이와 같이 해석되어야 한다.
예방이란 구체적으로 이전에 관련 질환 또는 증상의 에피소드를 앓았거나, 또는 그 위험이 증가된 것으로 생각되는 사람의 치료에 관련된 것으로 예상된다. 구체적인 질환 또는 증상이 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 증상의 가족력이 있는 사람, 또는 유전적 테스트 또는 스크리닝에 의해 질환 또는 증상을 특히 나타내기 쉬운 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에게 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, IKK-2 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 질환, 특히 천식, 류마티스성 관절염 또는 다발성 경화증을 앓고 있거나, 또는 그 위험이 있는 환자에게 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 특히 천식, 류마티스성 관절염 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기에서 언급된 치료 용도에서, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타난 질환에 따라 달라질 것이다.
화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염은 단독으로 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 더욱더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분 (모든 중량％는 총 조성물 기준임)을 포함할 것이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염과 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체가 조합된 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상허용되는 그의 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소 (예, 폐 및(또는) 기도 또는 피부로) 투여되거나, 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여, 또는 좌약 형태로 직장 투여에 의해 전신 투여되거나, 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 적합한 제약 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 문헌, 예를 들어 ["Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되나, 이로써 제한되지 않는다:
실시예 1
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-비페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 2-아미노-4-메틸-5-(4-비페닐)-3-티오펜카르복스아미드
에탄올 (5 ml) 중 4-비페닐 아세톤 (2.0 g), 시아노아세트아미드 (0.88 g), 황 (0.37 g) 및 모르폴린 (1 ml)을 교반하고, 55℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시킨 후 물 (150 ml)에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과해 내고 물로 세척한 후 건조시켰다. 이어서, 생성물을 에테르로 분쇄하고 수집하였다.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-비페닐)-3-티오펜카르복스아미드
2-아미노-4-메틸-5-(4-비페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (0.44 g)를 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트 (0.11 ml)를 적가하면서 교반하였다. 실온에서 추가의 30분 동안 교반을 계속한 후에 메탄올 중의 암모니아 용액 (10% 용액 8 ml)을 첨가하고, 추가의 3시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 생성물을 여과해 내었다.
실시예 2
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1의 방법을 이용하여 4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐 아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐 아세톤
디메틸포름아미드 (10 ml) 중 4-히드록시페닐 아세톤 (1.5 g), 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸 (1.6 g) 및 탄산칼륨 (1.5 g)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하면서 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 용매상을 염수로 2회 세척하고, 건조 (황산마그네슘)시킨 후에 증발시켰다. 생성된 오일을 이소헥산 내지 이소헥산 혼합물 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
실시예 3
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1의 방법에 의해 4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐 아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐 아세톤
실시예 2 (b)의 방법에 의해 4-클로로벤질 클로라이드 및 4-히드록시페닐 아세톤으로부터 제조하였다.
실시예 4
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(5-클로로티엔-2-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1의 방법에 의해 4-[(5-클로로티엔-2-일)메톡시]페닐 아세톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[(5-클로로티엔-2-일)메톡시]페닐 아세톤
실시예 2 (b)의 방법에 의해 2-클로로메틸-5-클로로티오펜 및 4-히드록시페닐 아세톤으로부터 제조하였다.
실시예 5
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1 (b)의 방법에 의해 2-아미노-4-메틸-5-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-아미노-4-메틸-5-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
실시예 1 (a)의 방법에 의해 4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐 아세톤으로부터 제조하였다.
c) 4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐 아세톤
실시예 2 (b)와 유사한 방식으로 2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸 클로라이드 및 4-히드록시페닐아세톤으로부터 제조하였다.
실시예 6
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1의 방법에 의해 2-아미노-4-메틸-5-(4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-아미노-4-메틸-5-(4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
실시예 1의 방법에 의해 4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐 아세톤으로부터 제조하였다.
c) 4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐 아세톤
실시예 1의 방법에 의해 4-클로로메틸티아졸 및 4-히드록시페닐아세톤으로부터 제조하였다.
실시예 7
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1의 방법에 의해 2-아미노-4-메틸-5-(4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-아미노-4-메틸-5-(4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
실시예 1의 방법에 의해 4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐 아세톤으로부터 제조하였다.
c) 4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐 아세톤
실시예 1의 방법에 의해 3-브로모메틸-1,2,5-티아디아졸 및 4-히드록시페닐아세톤으로부터 제조하였다.
실시예 8
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 1의 방법에 의해 2-아미노-4-메틸-5-(4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-아미노-4-메틸-5-(4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드
실시예 1의 방법에 의해 4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐 아세톤으로부터 제조하였다.
c) 4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐 아세톤
실시예 1의 방법에 의해 1-메틸-2-클로로메틸피페리딘 및 4-히드록시페닐아세톤으로부터 제조하여 상기 생성물과 4-([1-메틸피페리딘-2-일]메톡시)페닐 아세톤의 혼합물 (50: 50)을 수득하였다.
실시예 9
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 2-아미노-3-티오펜카르복스아미드
에탄올 (120 ml) 중 2,5-디히드록시-1,4-디티안 (25 g) 및 시아노아세트아미드 (19.3 g)의 현탁액을 교반하면서 50℃로 가열하였다. 트리에틸아민 (9.2 ml)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 빙냉시킨 후에, 고체를 여과해 내고 건조시켰다 (21.4 g).
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-3-티오펜카르복스아미드
2-아미노-3-티오펜카르복스아미드 (0.44 g)를 아세토니트릴 (25 ml) 중에 현탁시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트 (0.2 ml)를 10분에 걸쳐 적가하면서 교반하였다. 실온에서 추가의 3시간 동안 교반을 계속한 후에 메탄올 중의 암모니아 용액 (2M 용액 10 ml)을 첨가하고, 추가의 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 처리하였다. 생성된 고체를 여과해 내고, 더 많은 양의 물로 세척하였다. 에테르로 분쇄하여 표제 우레아 (0.2 g)를 수득하였다.
c) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-3-티오펜카르복스아미드 (1.0 g)를 아세트산 (20 ml) 중에 용해시키고, 아세트산 (5 ml) 중 브롬 (0.35 ml)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하면서 빠르게 교반하였다. 혼합물을 90분 동안 교반한 후에 물 (50 ml)에 첨가하였다. 생성물을 여과해 내고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다 (0.55g).
d) 5-요오도-2-피롤리딘-1-일 피리딘
피롤리딘 (1.74 ml)을 디메틸아세트아미드 (5 ml) 중의 2-클로로-5-요오도피리딘 (1 g)에 첨가하고, 용액을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 물 (60 ml)에 붓고, 고체 침전물을 여과로 수집하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물을 회백색 침정 (0.33 g)으로서 수득하였다; 남아있는 물질을 실리카에 흡착시키고, 헥산 중 0 내지 3% 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (0.65 g)를 수득하였다.
e) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
2-피롤리디닐-5-요오도피리딘 (0.778 g)을 아르곤하에 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에서 교반하였다. 트리이소프로필보레이트 (1.31 ml)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (2.66 ml, 헥산 중의 1.6M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 30분 동안 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 건조상태로 증발시켰다. 1,2-디메톡시에탄 (20ml)을 잔류물에 첨가하고 아르곤 증기로 퍼징하였다. 이어서, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (0.250 g)를 첨가한 후에 포화 수성 탄산수소나트륨 (7 ml) 및 Pd(PPh3)4(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 2M 수성 수산화나트륨 (30 ml) 및 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 (40 ml)에 취하였다. 층을 분리하고 유기상을 2M 수성 수산화나트륨의 추가 부분 (20 ml)으로 추출하였다. 경계면에 용해되지 않고 남아있는 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 생성물을 담갈색 고체 (0.219 g)로서 수득하였다.
실시예 10
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 5-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘 (0.541 g)을 아르곤하에 (10 ml) 중에서 교반하였다. 트리이소프로필보레이트 (1.05 ml)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬 (2.13 ml, 헥산 중의 1.6M 용액)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 계속 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공 중에 제거하고, 디메톡시에탄 (12 ml)을 첨가하고 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드를 첨가한 후에, 탄산수소나트륨 (포화 수용액 3.5 ml) 및 Pd(PPh3)4(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 90℃에서 6시간 동안 가열한 후, 냉각시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 2M 수성 수산화나트륨 (30 ml) 및 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 (40 ml)에 취하였다. 층을 분리하고, 유기상을 2M 수성 수산화나트륨의 추가 부분 (20 ml)으로 세척하였다. 합한 수성층을 디클로로메탄 (40 ml)으로 세척한 후에 여과하고, 여액을 6M 수성 염산으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 생성물을 담갈색 고체 (146 mg)로서 수득하였다.
b) 5-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘
2,2-디플루오로에탄올 (0.40 ml)을 아르곤하에 빙조에서 냉각된 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 수소화나트륨 (0.270 g)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 빙조에서 재-냉각시켰다. 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2,5-디브로모피리딘 (1 g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 용액을 아르곤하에 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물 (50 ml)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (0.946 g)을 수득하였다.
실시예 11
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 5-요오도-2-피페리디닐피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-요오도-2-피페리디닐피리딘
실시예 9 (d)의 방법에 의해 2-클로로-5-요오도피리딘 및 피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 12
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(시클로펜틸옥시)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-(시클로펜틸옥시)피리딘
실시예 10 (b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 시클로펜탄올로부터 제조하였다.
실시예 13
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9 (e)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)피리딘
2,5-디브로모피리딘 (1 g)을 디메틸아세트아미드 (2.5 ml) 중에서 에탄술포닐피페라진 (0.752 g) 및 디이소프로필에틸아민 (1.84 ml)과 함께 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 붓고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 생성물을 디클로로메탄 (0.50 g)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 14
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]피리딘
실시예 10 (b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 테트라히드로푸란-2-메탄올로부터 제조하였다.
실시예 15
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(푸란-2-일메톡시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(푸란-2-일메톡시)-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-(푸란-2-일메톡시)-피리딘
실시예 10 (b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 2-푸란메탄올로부터 제조하였다.
실시예 16
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4-아세틸)피페라진-1-일]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식이나 n-부틸 리튬 대신에 t-부틸 리튬 (2 당량)을 사용하여 1-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-[4-(5-브로모-피리딘-2-일)피페라진-1-일]에탄온
실시예 13 (b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 1-아세틸피페라진으로부터 제조하였다.
실시예 17
(R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 (R)-5-브로모-2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) (R)-5-브로모-2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-피리딘
실시예 10 (b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 (R)-3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 제조하였다.
실시예 18
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘
실시예 10 (b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 1-이소프로필피롤리딘-3-올로부터 제조하였다.
실시예 19
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 2-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
MS (ES) 462 (M+H)+.
b) 2-[1-(t-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
실시예 20
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드 (65 mg)를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 그 잔사를 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 이 용액을 포화 수성 탄산수소 나트륨 (3 ml)에 가하였다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 고형 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (28 mg).
실시예 21
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 10 (a)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(1-메톡시에틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘으로부터 제조하였다.
b) 5-브로모-2-(1-메톡시에틸피페리딘-4-일옥시)-피리딘
5-브로모-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 트리플루오로아세테이트 (0.86 g)를 디메틸아세트아미드 (5 ml) 중 탄산칼륨 (0.838 g)과 함께 교반하였다. 브로모에틸 메틸 에테르 (0.342 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각 후에 혼합물을 물 (30 ml)에 붓고 에테르로 3회 추출하였다. 합친 추출액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 이 잔사를 0 내지 2% 디클로로메탄 중 2M 메탄올산 암모니아로 용출하면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 무색 오일로 얻었다 (0.71 g).
c) 5-브로모-2-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 트리플루오로아세테이트
2-[1-(t-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-일옥시]-5-브로모피리딘을 디클로로메탄 (8 ml) 중에 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 그 잔사를에테르 및 헥산으로 분쇄한 다음, 여과로 수집하여 생성물을 백색 고상물로 얻었다 (0.86 g).
실시예 22
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(N-메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
2-[(N-메탄술포닐)피페리디닐-4-옥시]-5-브로모피리딘 (0.335 g)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 트리이소프로필 붕산염 (0.46 ml)을 첨가한 다음, n-부틸 리튬 (1.0 ml, 헥산 중 1.6 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발 제거하고, 그 잔사를 1,2-디메톡시에탄 (8 ml)과 물 (1 ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 아르곤 증기로 퍼징하였다. 이어서, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (0. 137 g)를 첨가한 다음, 탄산 나트륨 (30 mg) 및 Pd(PPh3)4(100 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과 및 증발시켜 건조시켰다. 상기 잔사를 3N 수성 탄산나트륨 및 디클로로메탄에 분배하고, 고상 층간물을 여과 제거하였다. 조생성물을 물로 세척한 다음, 디클로로메탄 혼합물 중 10% 메탄올로 세척하였다. 상기 고상물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카상 크로마토그래피하여 요구된 생성물을 얻었다 (20 mg).
출발 물질은 하기와 같이 제조되었다.
a) 2-(피페리디닐-4-옥시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 4-히드록시피페리딘을 제조하였다.
b) 2-[(N-메탄술포닐)피페리디닐-4-옥시]-5-브로모피리딘
디클로로메탄 (150 ml) 중 2-(피페리디닐-4-옥시)-5-브로모피리딘 (4.4 g)과 트리에틸아민 (7.2 ml) 용액을 아르곤 하의 빙조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 중 염화메실 (1.9 ml) 용액 (50 ml)을 교반하면서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 실온에서 추가 18 시간 교반하였다. 혼합물을 추가 디클로로메탄으로 희석하고, 물 다음 염수로 세척하고, 건조시켰다 (황산나트륨). 용매를 증발 제거하고, 그 잔사를 이소헥산으로 세척하고, 고상 생성물을 여과하였다 (3.8 g).
실시예 23
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9 (e)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)피리딘으로부터 제조하였다.
b) 5-브로모-2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)피리딘
2,5-디브로모피리딘 (1.30 g)을 디메틸아세트아미드 (4 ml) 중 4,4-디플루오로피페리딘 (2 g)과 함께 120℃에서 24 시간 동안 가열한 다음, 150℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 그 후 물 (30 ml)에 부었다. 수성상을 에테르 (x 3)로 추출하고, 합친 추출액을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 무색 오일로 얻었다 (0.70 g).
실시예 24
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(피롤리딘-1-일)-5-메틸]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9 (e)와 유사한 방식으로 5-요오도-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-피리딘으로부터 제조하였다.
b) 5-요오도-3-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-피리딘
실시예 9 (d)와 유사한 방식으로 2-브로모-5-요오도-3-메틸피리딘 (문헌[J Org Chem. 1995,60 (10), 5358])으로부터 제조하였다.
실시예 25
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(티엔-2-일메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-(티엔-2-일메톡시)-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-(티엔-2-일메톡시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 티오펜-2-메탄올로부터 제조하였다.
실시예 26
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(시클로펜틸메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-시클로펜틸메톡시-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-시클로펜틸메톡시-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 시클로펜틸메탄올로부터 제조하였다.
MS (ES) 256 (M+H)+.
실시예 27
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(6-벤질옥시)피리딘]-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-벤질옥시-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-벤질옥시-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 벤질 알코올로부터 제조하였다.
MS (ES) 264 (M+H)+.
실시예 28
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 제조하였다.
실시예 29
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 테트라히드로푸란-3-메탄올로부터 제조하였다.
실시예 30
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(시클로프로필메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-시클로프로필메톡시-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
MS (ES) 333 (M+H)+.
b) 2-(시클로프로필메톡시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 시클로프로필메탄올로부터제조하였다.
실시예 31
(S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 (S)-2-(테트라히드로푸란-3-일옥시) -5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) (S)-2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 S-3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 제조하였다.
실시예 32
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로피란-4-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-(테트라히드로피란-4-일옥시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 테트라히드로피란-4-올로부터 제조하였다.
MS (ES) 258 (M+H)+.
실시예 33
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로티오피란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 22의 방법으로 2-(테트라히드로티오피란-3-일옥시) -5-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-(테트라히드로티오피란-3-일옥시)-5-브로모피리딘
실시예 10 (b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 테트라히드로티오피란-3-올로부터 제조하였다.
실시예 34
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-이소프로필아제티딘-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 22의 방법에 의해 2-(1-이소프로필아제티딘-3-올)-5-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(1-이소프로필아제티딘-3-올)-5-브로모피리딘
실시예 10(b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 1-이소프로필아제티딘-3-올로부터 제조하였다 (J.Heterocycle.Chem,1987,24,255-259).
실시예 35
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(벤질옥시-2-에톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 22의 방법에 의해 2-(벤질옥시-2-에톡시)-5-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(벤질옥시에톡시)-5-브로모피리딘
실시예 10(b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 벤질옥시-2-에탄올로부터 제조하였다.
실시예 36
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(N-메틸피페리딘-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 22의 방법에 의해 2-(N-메틸피페리딘-3-일옥시)-5-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(N-메틸피페리딘-3-일옥시)-5-브로모피리딘
실시예 10(b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 N-메틸피페리딘-3-올을 제조하였다.
실시예 37
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(2-(1-피롤리딘-2-온)에톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 22의 방법에 의해 2-(2-(1-피롤리딘-2-온)에톡시)-5-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(2-(1-피롤리딘-2-온)에톡시)-5-브로모피리딘
실시예 10(b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여 제조하였다.
실시예 38
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(6-(모르폴린-4-일))피리딘)]-3-티오펜카르복스아미드
a) 디메틸아세트아미드 (15ml) 중 5-요오도-2-모르폴리노피리딘 (1.26g), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.16g), 아세트산 칼륨 (1.28g) 및 PdCl₂(dppf) (40mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하고 4시간 동안 80 ℃에서 가열한 후 냉각시켰다. 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (0.287g)를 첨가한 후 추가 부분의 PdCl₂(dppf) 및 2M 수성의 탄산수소나트륨 (8ml)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 90 ℃에서 가열한 후 실온에서 냉각시키고, 48시간 더 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 2M 수성 수산화나트륨 (30ml) 및 디클로로메탄 (30ml) 중에 잔사를 용해시켰다. 층을 분리하고 유기 상을 2M 수성 수산화나트륨 (20ml) 추가 부분으로 세척하였다. 그 후 합쳐진 수성층을 추가 디클로로메탄 (30ml)으로 세척하였다. 수성층을 여과시킨 후 소량의 불용성 물질을 제거하기 위해 6M 염산으로 여액을 중화시켰다. 여과시켜 침전된 생성물을 수집하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올과 에테르의 혼합물로 분쇄하고 여과시키고 건조시켜 갈색 고형물 (112mg)로서의 생성물을 수득하였다.
b) 4-(5-요오도-피리딘-2-일)모르폴린
실시예 9(d)의 방법에 의해 2-클로로-5-요오도피리딘 및 모르폴린으로부터 제조하였다.
실시예 39
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 38과 유사한 방법으로 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-4-메틸피페라진
실시예 9(d)와 유사한 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 4-메틸피페라진으로부터 제조하였다.
실시예 40
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐)-3-티오펜카르복스아미드
1,2-디메톡시에탄 (10ml) 및 물 (1ml)중에서 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (0.26g), 탄산나트륨 (0.23g) 및 4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐 보론산 (0.38g)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 그 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2g)을 첨가하였고 혼합물을 8시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 냉각 후에 혼합물을 여과시키고 생성된 고형물을 2N 수산화나트륨 용액, 그 후 물 및 마지막으로 메탄올로 세척하여 목적 생성물(0.1g)을 수득하였다.
4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐 보론산은 독일 공개 DE 19857765호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 41
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-시클로프로필메톡시페닐)-3-티오펜카르복스아미드
실시예 40과 유사한 방법으로 4-(시클로프로필메톡시)-페닐 보론산을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 42
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 얻어지는 조질 고형물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 갈색 고형물 (15mg)을 수득하는 것을 제외하고는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-[3-브로모페녹시)메틸]-1,3-티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[3-브로모페녹시)메틸]-1,3-티아졸
4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드 (3.0g), 3-브로모페놀 (2.77g) 및 탄산 칼륨 (7.30g)을 60 ℃에서 디메틸포름아미드에서 가열하면서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 디에틸 에테르 (50ml)와 물 (50ml) 사이에 분배하였고 수성상을 에테르 (50ml)로 더 추출하였다. 합쳐진 유기물을 2M 수성의 수산화나트륨 (100ml) 및 물 (100ml)로 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 결정성 고형물로서 생성물을 수득하였다.
실시예 43
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 화합물을 염기성 수성상의 중화에 의해 단리한 후, 여과하고, 물 세척하고, 그 결과로 생긴 침전물을 건조시키는 것을 제외하고는 실시예 9와 유사한 방법으로 N-(4-브로모벤질)모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하여 크림형 고형물 (97mg)을 수득하였다.
b) N-(4-브로모벤질)모르폴린
4-브로모벤질 브로마이드 (2.0g) 및 모르폴린 (1.39ml)을 디메틸포름아미드 (25ml)에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (50ml)와 물 (80ml) 사이에 분배하였다. 수성상은 추가로 에테르 (50ml)로 추출하였고 합쳐진 유기물은 물(80ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔사는 컬럼 크로마티그래피로 정제시키고 에틸 아세테이트/이소-헥산의 구배; 0/100에서 50/50으로 용출시켜 백색의 결정성 고형물(1.44g)로서 생성물을 수득하였다.
실시예 44
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-모르폴리닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 2-(N-모르폴리노)-5-브로모피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(N-모르폴리노)-5-브로모피리미딘
디메톡시아세트아미드 (8ml) 중 2-클로로-5-브로모피리미딘 (1.0g) 및 모르폴린 (1.12ml) 용액을 가열하고, 6시간 동안 150 ℃에서 교반하였다. 냉각 후에 반응 혼합물을 물에 첨가하고 고형물을 여과하고 물로 세척하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 용매 상을 건조시켰다. 증발로 고형물 (1.2g)을 얻었다.
실시예 45
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-피페리디닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 2-(N-피페리디닐)-5-브로모피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(N-피페리디닐)-5-브로모피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 2-클로로-5-브로모피리미딘 및 피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 46
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-피롤리디닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 2-(N-피롤리디닐)-5-브로모피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(N-피롤리디닐)-5-브로모피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 2-클로로-5-브로모피리미딘 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.
실시예 47
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 5-브로모-2-[4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일]피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일]피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 1-t-부톡시카르보닐피페라진으로부터 제조하였다.
실시예 48
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4H-피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드 (120mg), 트리에틸실란 (1ml) 및 디클로로메탄 (2ml)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 (2ml)으로 처리하고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 증발 건조 후에 생성된 오일을 에테르로 분쇄하여 고형물을 수득하였다. 이것을 물에 용해시켜 여과시키고 pH 7로 조정하여 황색 고형물로서 생성물 (56mg)을 수득하였다.
실시예 49
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-메틸피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10(a)의 방법에 의해 5-브로모-2-[4-메틸피페라진-1-일]피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[4-메틸피페라진-1-일]피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 1-메틸피페리진으로부터 제조하였다.
실시예 50
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)]]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10(a)의 방법에 의해 5-브로모-2-[3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 제조하였다.
실시예 51
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{2(S)-아미노카르보닐피롤리딘-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10(a)의 방법에 의해 5-브로모-2-{2-(S)아미노카르보닐피롤리딘-1-일}피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-{2-(S)아미노카르보닐피롤리딘-1-일}피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 L-프롤린 아미드로부터 제조하였다.
실시예 52
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-아세틸피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 5-브로모-2-{4-아세틸피페라진-1-일}피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-{4-아세틸피페라진-1-일}피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 1-아세틸피페라진으로부터 제조하였다.
실시예 53
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-{2-[4,4-디플루오로피페리딘-1-일]}피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 5-브로모-2-[4,4-디플루오로피페리딘-1-일]피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[4,4-디플루오로피페리딘-1-일]피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 4,4-디플루오로피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 54
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-{2-[3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]}피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)의 방법에 의해 5-브로모-2-[3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘
실시예 44(b)의 방법에 의해 3,3-디플루오르피롤리딘으로부터 제조하였다.
실시예 55
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(5-N-모르폴리노메틸)티에닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 디클로로메탄 혼합물 중 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 추가 정제를 달성한 것을 제외하고는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-(5-브로모티엔-2-일메틸)모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-(5-브로모티엔-2-일메틸)모르폴린
모르폴린 (0.96g)을 테트라히드로푸란 (50ml)중에서 2-브로모티오펜 카르복스알데히드(1.195g)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 5분 동안 실온에서 교반한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.18g)를 첨가하고 혼합물을 3시간 더 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 (100ml)에 첨가하고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 건조를 위해 합쳐진 추출액을 증발시켜 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 헥산 혼합물 중에 에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 오일 (2.414g)을 수득하였다.
실시예 56
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-벤질옥시페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-브로모페닐벤질 에테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-브로모페닐벤질 에테르
탄산 칼륨 (9.12g)을 디메틸포름아미드 (25ml)에 현탁시키고 2-브로모페놀 (3.46g)을 부분적으로 첨가하였다. 벤질 브로마이드 (3.76g)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 냉각 후에 혼합물을 물 (250ml)에 첨가하고 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨으로 건조시키기 전에 2M 수산화나트륨 용액 (100ml)으로 세척하였다. 여과 후에 증발로 무색의 오일(5.13g)을 얻었다.
실시예 57
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(4-플루오로페닐메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-(4-플루오로페닐메톡시)브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(4-플루오로페닐메톡시)브로모벤젠
실시예 56(b)와 유사한 방법으로 4-플루오로벤질브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 58
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-[4-플루오로페닐]에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-(2-[4-플루오로페닐]에톡시)브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(2-[4-플루오로페닐]에톡시)브로모벤젠
2-브로모페놀 (3.46g)을 테트라히드로푸란 (60ml)과 혼합하고 트리페닐포스핀 (6.3g)을 4-플루오로펜에틸 알코올 (4.2g)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 얼음 조에서 냉각시킨 후 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.85g)를 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 가온하였다. 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르 (100ml)를 첨가하였다. 3시간 동안 계속해서 교반하고 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제시켜 황색 오일 (4.47g)을 수득하였다.
실시예 59
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-[4-클로로페닐]에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-(2-[4-클로로페닐]에톡시)브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)2-(2-[4-클로로페닐]에톡시)브로모벤젠
실시예 58(b)와 유사한 방법으로 4-클로로펜에틸 알코올로부터 제조하였다.
실시예 60
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-페닐에톡시))페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-(2-페닐에톡시)브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(2-페닐에톡시)브로모벤젠
실시예 58(b)와 유사한 방법으로 펜에틸 알코올로부터 제조하였다.
실시예 61
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-클로로페닐메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-(4-클로로페닐메톡시)브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(4-클로로페닐메톡시)브로모벤젠
실시예 56(b)와 유사한 방법으로 4-클로로벤질 브로마이드로부터 제조하였다.
실시예 62
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-모르폴리닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-[2-(2-브로모페닐티오)에틸]모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[2-(2-브로모페닐티오)에틸]모르폴린
탄산 칼륨 (10.95g) 및 2-클로로에틸모르폴린 히드로클로라이드 (5.9g)를 디메틸포름아미드 (50ml)와 혼합하고, 2-브로모티오페놀을 첨가한 후에 혼합물을 3일동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에 물 (500ml)을 첨가하였다. 디에틸 에테르 (x3)로 생성물을 추출하였다. 합쳐진 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 전에 여과시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 적갈색의 오일 (6.024g)을 수득하였다.
실시예 63
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-피롤리디닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-[2-(2-브로모페닐티오)에틸]피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-[2-(2-브로모페닐티오)에틸]피롤리딘
실시예 62(b)와 유사한 방법으로 2-클로로에틸피롤리딘 히드로클로라이드 (5.36g)를 이용하여 제조하였다.
실시예 64
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-피페리디닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-[2-(2-브로모페닐티오)에틸]피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-[2-(2-브로모페닐티오)에틸]피페리딘
실시예 62(b)와 유사한 방법으로 2-클로로에틸피페리딘 히드로클로라이드 (5.36g)를 이용하여 제조하였다.
실시예 65
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피롤리디닐)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10(a)와 유사한 방법으로 1-(4-요오도페닐)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-(4-요오도페닐)피롤리딘
요오드 (6.09g)를 물 (30ml) 중 페닐피롤리딘 (3.21g) 및 중탄산나트륨의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 밤새 방치하였다. 고형물을 여과로 분리하고 에탄올(50ml)에 용해시키고 수성 티오황산나트륨으로 변색시켰다. 생성물을 여과로 단리시키고 에탄올로부터 재결정화시켜 적갈색의 분말(1.17g)로서 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 66
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피페리디닐)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10(a)와 유사한 방법으로 1-(4-요오도페닐)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-(4-요오도페닐)피페리딘
실시예 65(b)와 유사한 방법으로 페닐피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 67
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(N-이미다졸릴)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10(a)와 유사한 방법으로 N-(브로모페닐)-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 68
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-{(1-메틸피롤리딘-2-온-4-일)메톡시}피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 5-브로모-2-{(1-메틸피롤리딘-2-온-4-일)메톡시}피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-{(1-메틸피롤리딘-2-온-4-일)메톡시}피리딘
실시예 10(b)의 방법으로 2,5-디브로모피리딘 및 4-히드록시메틸-1-메틸피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 69
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-브로모-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-브로모-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-벤젠
문헌[M.Ouchi et. al., J. Org. Chem., 52, 2420-7, 1987]의 방법에 의해 4-브로모페놀 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 토실레이트로부터 제조하였다.
실시예 70
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(시클로프로필메톡시)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 정제용 HPLC에 의해 조질 고형물을 정제한 것을 제외하고는 실시예 22의 방법에 의해 4-(2-시클로프로필메톡시)에톡시)-브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-(2-시클로프로필메톡시)에톡시)-브로모벤젠
실시예 10(b)의 방법에 의해 2-(4-브로모펜녹시)에탄올 및 시클로프로필메틸 브로마이드를 이용하여 제조하였다.
실시예 71
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(2,2-디메틸-3-피롤리디닐프로폭시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 정제용 HPLC에 의해 조질 고형물을 정제한 것을 제외하고는 실시예 22의 방법에 의해 2-(2,2-디메틸-3-피롤리디닐프로폭시)-5-브로모피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-(2,2-디메틸-3-피롤리디닐프로폭시)-5-브로모피리딘
실시예 10(b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘과 2,2-디메틸-1-피롤리디닐프로판올을 이용하여 제조하였다.
실시예 72
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-클로로-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 22의 방법에 의해 3-클로로-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3-클로로-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-브로모벤젠
실시예 42(b)의 방법에 의해 2-클로로-4-브로모페놀 및 테트라히드로푸르푸릴 브로마이드를 이용하여 제조하였다.
실시예 73
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 정제용 HPLC로 조질 고형물을 정제한 것을 제외하고는 실시예 22의 방법에 의해 4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-브로모벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-브로모벤젠
실시예 42(b) 방법에 의해 4-브로모페놀 및 테트라히드로푸르푸릴 브로마이드를 이용하여 제조하였다.
실시예 74
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[(6-시클로프로필메틸티오)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 10과 유사한 방법으로 5-브로모-2-시클로프로필메틸티오-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 5-브로모-2-시클로프로필메틸티오-피리딘
실시예 10(b)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘과 시클로프로필메탄 티올로부터 제조하였다.
실시예 75
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-3-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-브로모-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-2-메틸벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 4-브로모-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-2-메틸벤젠
실시예 42(b)의 방법에 의해 4-브로모-2-메틸페놀 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 토실레이트로부터 제조하였다.
실시예 76
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-클로로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-브로모-2-클로로-[2-(2-메톡시에톡시) 에톡시]벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-브로모-2-클로로-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠
실시예 42(b)의 방법에 의해 4-브로모-2-클로로페놀 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 토실레이트로부터 제조하였다.
실시예 77
2-(아미노카르보닐)아미노)-5-[2-(4-메틸피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-포르밀페닐]-3-티오펜카르복스아미드 (0.1 g) 및 나트륨 트리-아세톡시 보로히드리드 (0.1g)를 테트라히드로푸란 (10ml)과 혼합시켰다. N-메틸피페라진 (0.04g)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출하는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 분리를 달성하였다. 이를 통해, 표제 화합물 (0.07g)을 수득하였다.
(b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-포르밀페닐]-3-티오펜카르복스아미드
실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-포르밀페닐 보론산으로부터 제조하였다.
실시예 78
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-이소프로필피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
실시예 77(a)와 유사한 방법으로 N-이소프로필피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
실시예 77(a)와 유사한 방법으로 N-t-부틸옥시카르보닐피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 80
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피롤리디닐메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 실시예 10(a)와 유사한 방법으로 1-(4-브로모벤질)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-(4-브로모벤질)피롤리딘
실시예 43 (b)와 유사한 방법으로 피롤리딘을 이용하여 제조하였다.
실시예 81
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4,4-디플루오로-(2-(2-브로모페녹시)에틸)피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4,4-디플루오로-(2-(2-브로모페녹시)에틸)피페리딘
2-(2-브로모페녹시)에틸 토실레이트 (1.86g), 4,4-디플루오로피페리딘 (0.73 g) 및 탄산 칼륨 (0.97g)을 디메틸포름아미드 (30ml)와 혼합시키고 18시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (300ml)에 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (x3)로 추출하고 건조시키고 증발시켰다. 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출하는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 달성하여 4-디플루오로-(2-(2-브로모페녹시)에틸)피페리딘 (0.77g)을 수득하였다.
c) 2-(2-브로모페녹시)에틸 토실레이트
2-(2-브로모페녹시)에탄올 (17.4g)을 디클로로메탄 (250ml)에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (9.7g)을 토실 클로라이드 (18.3g)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후에 물 (500ml)을 첨가하였다. 유기물을 2N 염산으로 2회 세척하고 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출하는 실리카 크로마토그래피를 이용하여 분리를 달성하였다. 이를 통해, 2-(2-브로모페녹시)에틸 토실레이트 (14.4g)를 수득하였다.
d) 2-(2-브로모페녹시)에탄올
탄산 칼륨 (23.8g) 및 2-브로모페놀 (14.9g)을 디메틸포름아미드 (150 ml)와 혼합하였다. 2-브로모에탄올 (12.9g)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (1500ml)에 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르 (x3)로 추출하고 묽은 수소화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 증발로 2-(2-브로모페녹시)에탄올 (17.4g)을 수득하였다.
실시예 82
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3,3-디플루오로-(2-(2-브로모페녹시)에틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3,3-디플루오로-(2-(2-브로모페녹시)에틸)피롤리딘
실시예 81 (a)와 유사한 방법으로 3,3-디플루오로피롤리딘으로부터 제조하였다.
실시예 83
3-[(아미노카르보닐)아미노l-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐티오펜-2-카르복스아미드
a) 실시예 9(b)와 유사한 방법으로 3-아미노-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3-[4(모르폴린-4-일메틸)페닐-3-옥소프로판니트릴
(i) 5 ℃로 냉각된 디메틸포름아미드 (50ml)중의 메틸 4-브로모메틸벤조에이트 (14.75g) 용액에 모르폴린 (13.8ml)을 급속히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시키고 에틸 아세테이트/이소-헥산(20:80)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(모르폴린-4-일메틸)벤조에이트 (14.13g)를 오일로서 수득하였다.
(ii) 5 ℃로 냉각된 테트라히드로푸란 (80ml) 중의 아세토니트릴 (1.35ml)의용액에 수소화나트륨 (0.94g, 오일중 60% 분산액)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (20ml)중 메틸 4-(모르폴린-4-일메틸)벤조에이트 (5.53g)의 용액을 첨가하기 전에 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 포화 염화암모늄 (20ml)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 검을 수득하여 20-100% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3-옥소프로판니트릴 (0.97g)을 수득하였다.
c) 시스/트랜스-2-시아노-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에테닐] 4-메틸벤젠 술포네이트
테트라히드로푸란 (12ml) 중의 3-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3-옥소프로판니트릴 (0.96g) 용액에 수소화나트륨 (190mg, 오일중 60% 분산액)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20ml) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.9 g)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물로 반응물을 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 검을 수득하여 에틸 아세트/이소헥산(50:50)으로 용출되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-시아노-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에테닐 4-메틸벤젠술포네이트 (0.94g)의 시스/트랜스 혼합물을 오일로서 수득하였다.
d) 시스/트랜스-2-({2-시아노-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에테닐}티오) 아세트아미드
아세토니트릴 (20 ml) 중 2-시아노-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에테닐 4-메틸벤젠술포네이트 (940mg)의 상기 시스/트랜스 혼합물 용액에 새로 준비한 티오아세트아미드 (430mg)를 첨가한 후에 트리에틸아민 (0.75ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 티오아세트아미드 (660mg) 및 트리에틸아민 (1.5ml)을 첨가하고 생성된 화합물을 3시간 더 교반 시켰다. 혼합물을 증발시키고 그 결과로 나온 검을 1-8% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-({2-시아노-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에테닐}티오)아세트아미드 (712mg)의 시스/트랜스 혼합물을 검으로서 수득하였다.
e) 3-아미노-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐l티오펜-2-카르복스아미드
테트라히드로푸란 (15ml)중의 시스/트랜스-2-({2-시아노-1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에테닐}티오)아세트아미드 (705mg)의 현탁액에 칼륨 t-부톡시드 (250 mg)를 첨가하고 생성된 화합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 50% 염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조시키고 증발시켜 검을 수득하고, 1-8% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-티오펜-2-카르복스아미드 (161mg)를 수득하였다.
실시예 84
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드
a) 실시예 9(b)와 유사한 방법으로 3-아미노-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3-아미노-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드
실시예 83 (b-e)와 유사한 방법으로 시스 2,6-디메틸모르폴린을 이용하여 제조하였다.
실시예 85
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 10(a)와 유사한 방식으로 N-(4-브로모벤질)-시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 제조하였다.
b) N-(4-브로모벤질)-시스-2,6-디메틸모르폴린
본 화합물은 실시예 43(b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 86
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[(6-{4-모르폴리노}메틸)피리딘-3-일]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-[(4-모르폴리노)메틸]피리딘으로부터 제조하였다.
b) 5-브로모-2-[(4-모르폴리노)메틸]피리딘
무수 디클로로에탄 (20 ㎖) 중의 5-브로모피리딘-2-카르복스알데히드 (0.88 g) 용액에 모르폴린 (0.48 ㎖)을 첨가한 후에, 빙초산 (0.29 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.49 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 반응을 중단시키고 (20 ㎖) 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 검을 얻고, 상기 검을 에틸 아세테이트/이소-헥산 (1:1)으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 (1.035 g)을 얻었다.
실시예 87
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 3-(4-브로모벤질)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 제조하였다.
b) 3-(4-브로모벤질)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄
본 화합물을 실시예 43(b)와 유사한 방식으로 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 제조하였다.
실시예 88
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)-4-이소부톡시페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 4-(5-브로모-2-이소부톡시벤질)모르폴린으로부터 제조하였다.
b) 4-(5-브로모-2-이소부톡시벤질)모르폴린
1,2-디클로로에탄 (40 ㎖) 중의 5-브로모-2-이소부톡시벤즈알데히드 (2.46 g) 용액에 모르폴린 (0.96 ㎖) 및 아세트산 (0.57 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.04 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (30 ㎖)으로 반응을 중단시키고 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 오일을 얻고, 에틸 아세테이트/이소-헥산 (20:80)으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-(5-브로모-2-이소부톡시벤질)모르폴린 (2.88 g)을 얻었다.
c) 5-브로모-2-이소부톡시벤즈알데히드
디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중의 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (7.63 g) 용액에 무수 탄산칼륨 (15.7 g)을 첨가한 후에 1-브로모-2-메틸프로판 (6.2 ㎖)을 첨가하였다. 그 생성된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 2N 수산화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 오일을 얻고, 에틸 아세테이트/이소-헥산 (10:90)으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 5-브로모-2-이소부톡시벤즈알데히드 (9.52 g)를 얻었다.
실시예 89
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물은 생성물을 역상 실리카에 흡착시키고 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산으로 용출한 것을 제외하고는 실시예 43과 유사한 방식으로 N-(3-브로모벤질)모르폴린으로부터 제조하여 크림상 고체 (120 ㎎)로서 얻었다.
실시예 90
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-{[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]메틸}페닐)티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물은 실시예 43과 유사한 방식으로 4-(4-브로모벤질)-2-(메톡시메틸)모르폴린 (0.7 g)으로부터 제조하여 밝은 갈색의 고체 생성물 (28 ㎎)로서 얻었다.
4-(4-브로모벤질)-2-(메톡시메틸)모르폴린
2-(메톡시메틸)모르폴린 (1 g), 무수 탄산칼륨 (2.1 g), 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (1.91 g) 및 디메틸포름아미드 (30 ㎖)를 상온에서 48시간 동안 교반하여 증발시키고, 에테르/이소헥산의 0/100 내지 100/0 구배, 1/9 MeOH/디클로로메탄 및 최종적으로 메탄올 중 2M 암모니아를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 고체 생성물 (0.7 g)로서 얻었다.
실시예 91
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 4-(4-브로모-2-플루오로벤질)모르폴린 (1.2 g)을 아르곤 하 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중에서 교반하고 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (4.1 ㎖, 헥산 중 1.6M 용액)을 20분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 추가로 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리이소프로필보레이트 (1.52 ㎖)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후에 진공농축하였다. 1,2-디메톡시에탄 (45 ㎖)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 아르곤 스트림으로 퍼징하였다. 이어서, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (0.385 g)를 첨가한 후에, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖) 및 Pd(PPh3)4(100 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 2M 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 디클로로메탄 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 수용액 층을 추가로 디클로로메탄 (50 ㎖)으로 추출하고, 화합물을 염기성 수성상의 중화에 의하여 단리한 후에, 여과하고, 물로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시켜 고형 갈색 생성물 (370 ㎎)을 얻었다.
b) 4-4-(4-브로모-2-플루오로벤질)모르폴린
4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 (3.0 g) 및 모르폴린 (2.15 ㎖)을 상온에서 18시간 동안 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (80 ㎖) 및 물 (80 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 디에틸 에테르 (80 ㎖)로 추출하고 합한 유기 상을 건조시키고 (황산 마그네슘) 진공농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소-헥산의 0 내지 30％ 구배로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 생성물 (2.92 g)을 얻었다.
실시예 92
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-클로로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 91(a)와 유사한 방식으로 4-(4-브로모-2-클로로벤질)모르폴린으로부터 제조하여 갈색 고형물 (270 ㎎)로서 얻었다.
b) 4-(4-브로모-2-클로로벤질)모르폴린
표제 화합물은 잔류물을 에틸 아세테이트/이소-헥산의 0 내지 20％ 구배로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 실시예 91(b)과 유사한 방식으로 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하여 무색 오일인 생성물 (1.20 g)로서 얻었다.
c) 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠
4-브로모-2-클로로톨루엔 (7.02 g) 및 N-브로모숙신이미드 (6.07 g)를 자외선 하 클로로벤젠 (50 ㎖) 중에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축하였다. 잔류물을 이소-헥산으로 용출시킨 중간압 액체 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (2.65 g)을 얻었다.
실시예 93
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 4,4-디플루오로-1-(4-브로모벤질)피페리딘 (0.81 g)을 아르곤 하 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중에서 교반하고 혼합물을 -65℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (2.66 ㎖, 헥산 중 1.6M 용액)을 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가로 -65℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리이소프로필보레이트 (1.31 ㎖)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후에 진공농축하였다. 1,2-디메톡시에탄 (25 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 아르곤 스트림으로 퍼징하였다. 이어서, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드(0.250 g)를 첨가한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖) 및 Pd(PPh3)4(100 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 수용액 (15 ㎖) 및 디클로로메탄 (15 ㎖) 사이에 분배하였다. 계면에서 용해되지 않고 잔류하는 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척한 후 건조시켜 회색 고체 생성물 (0.243 g)을 얻었다.
b) 4,4-디플루오로-1-(4-브로모벤질)피페리딘
4-브로모벤질 브로마이드 (1.55 g) 및 4,4-디플루오로피페리딘 (1.50 g)을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (40 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 에테르 (40 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공농축하여 백색 결정상 고체 생성물 (1.57 g)을 얻었다.
실시예 94
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(1-{피페리딘-1-일}에틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 6M HCl 수용액으로 염기성 수성상을 중화시켜 단리한 후에 물로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 93(a)과 유사한 방식으로 제조하여 밝은 갈색 고체 (307 ㎎)로서 얻었다.
b) 1-[1-(4-브로모페닐)에틸]피페리딘
4-브로모아세토페논 (1.95 g), 피페리딘 (0.97 ㎖) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (3.64 ㎖)를 아르곤 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에탄올 (10 ㎖)을 첨가한 후에, 나트륨 시아노보로히드리드 (0.41 g)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (2 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 생성된 무기 침전물을 여과하여 분리하고, 에탄올 (20 ㎖)로 세척하고, 합한 유기 상을 진공농축한 후에, 톨루엔 중에 재용해시켜 0 내지 20％ 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용출시킨 본델루트(등록상표) (Bondelute, 등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일 생성물 (1.07 g)을 얻었다.
실시예 95
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(1 R )-1-모르폴린-4-일에틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 6M HCl 수용액으로 염기성 수성상을 중화시켜 단리한 후에 여과하고 물로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 93(a)과 유사한 방식으로 4-[(lR)-1-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린으로부터 제조하여 갈색 고형물 (278 ㎎)로서 얻었다.
b) (1R)-4-[1-(4-브로모페닐)에틸]모르폴린
(R)-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (0.98 g), 2,2'-디브로모디에틸 에테르 (1.36 g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.5 ㎖)을 아르곤 하 100℃에서 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (100 ㎖)로 세척하여, 건조시키고(MgS04), 진공농축시키고, 톨루엔 중에 재용해시키고 0 내지 50％ 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용출시킨 본델루트(등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 생성물 (0.86 g)을 얻었다.
실시예 96
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 6M HCl 수용액으로 염기성 수성상을 중화시켜 단리한 후에 여과하고 물로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 93(a)과 유사한 방식으로 1-(4-브로모벤질)-4-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 제조하여 밝은 갈색 고형물 (271 ㎎)로서 얻었다.
b) 1-(4-브로모벤질)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
4-브로모벤질 브로마이드 (2.0 g)와 1-(2-메톡시에틸)피페라진 (2.31 g)을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성상을 추가로 에테르 (30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (50 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 (MgS04), 진공농축시키고, 0 내지 100％ 에틸 아세테이트/이소-헥산에 이어서 10 내지 50％ 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시킨 본델루트(등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일 생성물 (1.61 g)을 얻었다.
실시예 97
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 6M HCl 수용액으로 염기성 수성상을 중화시켜 단리한 후에 여과하고 물로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 93(a)과 유사한 방식으로 1-(4-브로모벤질)피페리딘으로부터 제조하여 옅은 갈색 고형물 (182 ㎎)로서 얻었다.
b) 1-(4-브로모벤질)피페리딘
본 화합물은 실시예 96(b)과 유사한 방식으로 피페리딘으로부터 제조하여 투명한 오일 (1.22 g)인 화합물을 얻었다.
실시예 98
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 실시예 93(a)과 유사한 방식으로 (1S, 4S)-5-(4-브로모벤질)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄으로부터 제조하여 옅은 갈색 고체 (180 ㎎)로서 얻었다.
b) (1S,4S)-5-(4-브로모벤질)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄
(1S,4S)-(+)-2-아자-5-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄 히드로클로라이드 (1.26 g), 4-브로모벤질 브로마이드 (2.32 g) 및 트리에틸아민 (3.88 ㎖)을 디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (60 ㎖) 및 물 (60㎖) 사이에 분배하고, 유기 상을 추가로 물 (60 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공농축하고, 0 내지 100％ 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 용출시킨 본델루트(등록상표) 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일 생성물 (1.91 g)을 얻었다.
실시예 99
5-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-[(아미노카르보닐)아미노]티오펜-3-카르복스아미드
a) 비스-(피나콜라토)디보론 (1.23 g), 아세트산칼륨 (1.19 g) 및 디클로로[1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (59 ㎎)을 아르곤으로 퍼징하면서 디메틸아세트아미드(20 ㎖) 중의 1-아세틸-4-(4-브로모벤질)피페라진 (1.20 g) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시킨 후에 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (213 ㎎), 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 ㎖) 및 디클로로{1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (59 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성상을 추가로 디클로로메탄 (2 × 20 ㎖)으로 추출하고, 6M HCl 수용액으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 갈색 고체상인 표제 화합물 (17 ㎎)을 얻었다.
b) 1-아세틸-4-(4-브로모벤질)피페라진
본 화합물은 실시예 96(b)와 유사한 방식으로 1-아세틸피페라진으로부터 제조하여 황색 오일인 화합물 (1.23 g)로서 얻었다.
실시예 100
2-[아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(1,4-옥사제판-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 6M HCl 수용액으로 염기성 수성상을 중화시켜 단리한 후에 여과하고 물로 세척하고, 생성된 침전물을 건조시킨 것을 제외하고는 실시예 93(a)과 유사한 방식으로 4-(4-브로모벤질)-1,4-옥사제판으로부터 제조하여 어두운 갈색고체 (341 ㎎)로서 얻었다.
b) 4-(4-브로모벤질)-1,4-옥사제판
본 화합물은 실시예 98(b)와 유사한 방식으로 호모모르폴린 히드로클로라이드로부터 제조하여 황색 오일인 생성물 (4.51 g)로서 얻었다.
실시예 101
(1S)-2-((아미노카르보닐)아미노)-5-(4-(1-{모르폴린-4-일}에틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드
a) 본 화합물은 제1단계에서 부틸리튬 용액을 첨가한 후에 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고; 제2단계의 용매가 디메톡시에탄/물 (10:1)이고 고체 탄산수소나트륨을 사용하고, 최종 정제를 정제용 HPLC로 실시한 것을 제외하고는 실시예 10(a)와 유사한 방식으로 (1S)-4-(1-(4-브로모페닐)에틸)모르폴린 (1.6 g)으로부터 제조하여 크림상 고체 (530 ㎎)로서 얻었다.
b) (1S)-4-(1-(4-브로모페닐)에틸)모르폴린
(lS)-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (2.4 g), 2,2'-디브로모디에틸에테르(3.25 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6 ㎖)을 디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중에서 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 증발시키고, 0 내지 40％ 에틸 아세테이트/이소-헥산 구배를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일인 생성물 (1.91 g)을 얻었다.
실시예 102
2-((아미노카르보닐)아미노)-5-(4-(1-메틸-1-모르폴린-4-일}에틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드
a) 본 화합물은 제1단계에서 부틸리튬 용액 첨가 후에 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고; 제2단계의 용매가 디메톡시에탄/물 (10:1)이고, 고체 탄산수소나트륨을 사용하고, 최종 정제로 정제용 HPLC를 실시한 것을 제외하고는 실시예 10(a)와 유사한 방식으로 4-({1-(4-브로모페닐)-1-메틸}에틸)모르폴린 (150 ㎎)으로부터 제조하여 크림상 고형 생성물 (6 ㎎)로서 얻었다.
b) 4-({1-(4-브로모페닐)-1-메틸}에틸)모르폴린
본 화합물은 1-(4-브로모페닐)-1-메틸에틸아민을 사용하여 실시예 101(b)와유사한 방식으로 제조하여 황색 검 생성물 (150 ㎎)로서 얻었다.
1-(4-브로모페닐)-1-메틸에틸아민
표제 화합물을 문헌 [J. Org. Chem., 1968, 33 (12), 4515]에 따라 제조하였다.
실시예 103
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-포르밀페닐)티오펜-3-카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-3-티오펜카르복스아미드 (11.75 g)를 1,2-디메톡시에탄 (500 ㎖)과 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 중에서 교반하고, 4-포르밀페닐 보론산 (10 g)을 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러슁한 후, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.1 g)을 첨가하였다. 그 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시켜 감압 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 ㎖) 및 2N 수산화나트륨 용액 (100 ㎖)으로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 이어서 생성된 고형물을 여과하여 단리하고, 에탄올 (100 ㎖)로 분쇄 정제하여 옅은 녹색 고형 생성물 (5.75 g)을 얻었다.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-포르밀페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (100 ㎎)를 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖)과 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖)의 혼합물 중에서 교반하였다. 1-메틸 피페라진 (0.16 g)을 첨가한 후에, 트리메틸 오르토포름산 (5㎖) 및 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20분 동안 교반한 후에, 중합체-지지된 시아노보로히드리드 (0.45 g)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 중합체-지지된 이소시아네이트 (0.5 g)를 첨가하였다. 수지를 여과하여 제거한 후, 여액을 5 g SCX 칼럼에 통과시켜, 메탄올 (25 ㎖)로 세척하였다. 그 생성물을 1M 메탄올성 암모니아 (45 ㎖)로 용출한 후, 이 용액을 감압하여 증발건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 용출시킨 실리카상 크로마토그래피하여 정제하여 회백색 고형 생성물 (16 ㎎)을 얻었다.
실시예 104
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((2-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103(b)와 유사한 방식으로, 2-(에톡시카르보닐)피페리딘 (CAS 등록 제15862-72-3호)으로부터 제조하였다.
실시예 105
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((3-디에틸아미노카르보닐피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 103(b)와 유사한 방식으로 3-([N,N-디에틸]카르복사미도)피페리딘을 출발물질로 하여 제조하였다.
실시예 106
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-포르밀페닐)-3-티오펜카르복스아미드 (100 ㎎)를 1,2-디메톡시에탄 (10 ㎖) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖)의 혼합물 중에서 교반하였다. 3-피롤리딘올 (0.15 g)을 첨가한 후에, 트리메틸오르토포름산 (5 ㎖) 및 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 20분 동안 교반한 후에, 중합체-지지된 시아노보로히드리드 (0.45 g)를 첨가하였다. 반응물을 추가로80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 중합체-지지된 벤즈알데히드 (0.5 g)를 첨가하였다. 수지를 여과하여 제거한 후에, 여액을 5 g SCX 칼럼에 통과시키고, 메탄올 (25㎖)로 세척하였다. 생성물을 1M 메탄올성 암모니아 (45 ㎖)로 용출하고, 그 용액을 감압 하에 증발건조시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (9:1)으로 용출시킨 실리카상 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형 생성물 (30 ㎎)을 얻었다.
실시예 107
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-({(2-히드록시에틸)피페라진-1-일}메틸)페닐]-티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 106과 유사한 방식으로, 4-(2-히드록시에틸)피페라진 (CAS 등록 제103-76-4호)을 사용하여 제조하였다.
실시예 108
2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-{4-[4-모르폴리노]메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로, 1-브로모-4-(4-모르폴리노)메틸벤젠 및 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-4-메틸-3-티오펜카르복스아미드를 사용하여 제조하였다. 조질 고형물을 암모니아/디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-3-티오펜카르복스아미드
테트라히드로푸란을 용매로 사용하고 메탄올로 분쇄하여 생성물을 얻은 것을 제외하고는 실시예 9(b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
c) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모-4-메틸-3-티오펜카르복스아미드
침전된 생성물을 반응물로부터 여과하고 메탄올로 분쇄한 것을 제외하고는 실시예 9(c)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 109
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3카르복스아미드
a) 1-(4-브로모벤질)피페리딘-4-올
4-브로모벤질브로마이드 (3 g)를 디메틸아세트아미드 (15㎖) 중의 4-히드록시피페리딘 (1.21 g) 및 탄산칼륨 (1.99 g)과 함께 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (80 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 3％ 메탄올 구배로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 점성이 있는 무색 오일인 생성물 (2.02 g)을 얻었다.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 38(a)와 유사한 방식으로 1-(4-브로모벤질)피페리딘-4-올로부터 제조하였으나, 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 110
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-피페라진-1-일페닐)티오펜-3-카르복스아미드
a) 1-(2-브로모페닐)-4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진
1,2-디브로모벤젠 (2.56 ㎖)을 톨루엔 (100 ㎖) 중에서 교반하고, 용액을 아르곤으로 퍼지하였다. 1-t-부틸옥시카르보닐피페라진 (4.74 g), t-부톡시드나트륨 (2.85 g), BINAP (95 ㎎) 및 아세트산팔라듐 (50 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일인 생성물 (1.85 g)을 얻었다.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물은 후처리시에 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 2M 수산화나트륨 수용액 중에서 취한 것을 제외하고는 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 1-(2-브로모페닐)-4-(t-부틸옥시카르보닐)-피페라진으로부터 제조하였다. 수성상을 디클로로메탄 추가 부분으로 세척하고, 합한 유기층을 진공에서 증발시킨 후에 디클로로메탄 중의 5 내지 10％ 메탄올으로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과하여 고체 생성물을 수집하였다.
c) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(피페라진-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드 (64 ㎎)를 디클로로메탄 (4 ㎖) 중에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (2 ㎖) 중에 희석하고 암모니아 수용액 몇 방울로 염기성화하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고 물로 세척하였다. 얻어진 검상 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 에테르의 혼합물로 분쇄한 후에 여과하여 회백색 고체 생성물 (20 ㎎)을 얻었다.
실시예 111
2-[(아미노카르보닐)아미노l-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a)1-(2-브로모페닐)-4-메틸피페라진
표제 화합물을 실시예 110(a)와 유사한 방식으로 디브로모벤젠 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다.
b) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물은 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ 2M 암모니아/메탄올로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 1-(2-브로모페닐)-4-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고, 에테르로 분쇄하고 여과하여 생성물을 수집하였다.
실시예 112
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[3-메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 1-(2-브로모페닐)-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)]피롤리딘
표제 화합물을 실시예 110(a)에서와 동일하게 디브로모벤젠 및 3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리딘으로부터 제조하였다.
b) 2-[아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물은 후처리시에 반응 혼합물을 증발건조시키고 디클로로메탄 및 2M 수산화나트륨 수용액에 취하여 층을 분리시킨 것을 제외하고는 실시예 9(e)와유사한 방식으로 1-(2-브로모페닐)-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)]피롤리딘으로부터 제조하였다. 유기 상을 진공농축시키고 디클로로메탄 중의 0 내지 4％ 구배의 2M 암모니아/메탄올로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시키고, 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과하여 수집하였다.
c) 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[3-메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
2-[아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[3-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드 (187 ㎎)를 디클로로메탄 (2 ㎖) 중에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 적가하고, 실온에서 10시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 내지 10％ 구배의 2M 암모니아/메탄올로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시키고, 에테르로 분쇄하고 여과하여 생성물 (88 ㎎)을 수집하였다.
실시예 113
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트 (2 ×100 ㎖)로 추출하고 증발시켜 얻은 검을 메탄올/디클로로메탄/0.88 암모니아 1/9/0.01로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 실시예 43과 유사한 방식으로 1-{2-[2-브로모-5-(시클로펜틸옥시)페녹시]에틸}피페리딘으로부터 제조하였다. 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 구배로 용출시키는 추가적인 칼럼 크로마토그래피로 얻은 생성물을 암모니아로 분쇄하여 밝은 갈색 고형 생성물 (20 ㎎)을 얻었다.
b) 1-{2-[2-브로모-5-(시클로펜틸옥시)페녹시]에틸}피페리딘
4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페놀 (1.5 g), 브로모시클로펜탄 (0.59 ㎖) 및 무수 탄산칼륨 (1.04 g)을 디메틸포름아미드 중에서 80℃에서 18시간 동안 교반하고 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 물 (70 ㎖) 사이에 분배하였다. 수용액을 추가로 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 2N 수산화나트륨 용액 (50 ㎖), 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고 건조시키고 (MgS04) 증발시켜 오일 생성물 (1.5 g)을 얻었다.
c) 4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페놀
4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐 4-메틸벤젠술포네이트 (24.2 g), 수산화칼륨 (16.1 g), 물 (96 ㎖) 및 에탄올 (860 ㎖)을 2시간 동안 증기 수조에서 가열하였다. 진한 염산으로 pH를 4로 조정한 후에, 고체 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 거의 건조되도록 증발시키고, 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×150 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 오일 (16.4 g)을 얻었다.
d) 4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐 4-메틸벤젠술포네이트
4-브로모-3-히드록시페닐 4-메틸벤젠술포네이트 (17.6 g), 탄산칼륨 (7.32 g), 1-(2 클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 (9.2 g) 및 아세톤 (300 ㎖)을 3시간 동안 환류 하에 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 밝은 갈색 발포체인 생성물 (24.2 g)을 얻었다.
상기 구조를 n.O.e. 실험으로 확인하였다.
실시예 114
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)-4-피롤리딘-1-일페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 에테르로 분쇄한 것을 제외하고는 실시예 113(a)와 유사한 방식으로 1-[2-(2-브로모-5-피롤리딘-1-일페녹시)에틸]피페리딘으로부터 제조하여 밝은 갈색 고형 생성물 (20㎎)로서 얻었다.
b) 1-[2-(2-브로모-5-피롤리딘-1-일페녹시)에틸)피페리딘
4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)아닐린 (2.99 g), 1,4-디브로모부탄 (1.2 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (4.18 ㎖) 및 톨루엔 (15 ㎖)을 110℃에서 18시간 동안 교반하고 가열하였다. 냉각된 후에, 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 ×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 증발시켜 오렌지-갈색 오일인 생성물 (2.25 g)을 얻었다.
c) 4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)아닐린
N-[4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]아세트아미드 (17.48 g), 35％ 염산 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖)을 95℃에서 2시간 동안 가열하고, 거의 건조되도록 증발시킨 후에, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 탄산나트륨으로 pH를 8로 조정하였다. 디클로로메탄 (3 ×200 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 증발시켜 고체 생성물 (13.64 g)을 얻었다.
d) N-[4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]아세트아미드
N-(4-브로모-3-히드록시페닐)아세트아미드 (19.4 g), 무수 탄산칼륨 (25.6 g), 1-(2 클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 (15.78 g) 및 아세톤 (400 ㎖)을 환류 하에 18시간 동안 가열하고, 여과하고 건조되도록 증발시켜 고체 생성물 (17.48 g)로서 얻었다.
실시예 115
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-피페리딘-1-일-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 114(a)와 유사한 방식으로 1-[4-브로모-3-(2-{피페리딘-일}에톡시)페닐]피페리딘으로부터 제조하여 고체 생성물 (20 ㎎)로서 얻었다.
b) 1-[4-브로모-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]피페리딘
표제 화합물은 최종 생성물을 메탄올/디클로로메탄 1:9으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 실시예 114(b)에서와 동일하게 1,5-디브로모펜탄을 사용하여 제조하여 오일 생성물 (2.1 g)로서 얻었다.
실시예 116
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 43과 유사한 방식으로 4-[4-브로모-3-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)벤질]모르폴린 (1.95 g)으로부터 제조하여 엷은 황갈색 고체 (60 ㎎)로서 얻었다.
b) 4-[4-브로모-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)벤질]모르폴린
표제 화합물은 생성물을 디클로로메탄과 1:9 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 실시예 114(d)와 유사한 방식으로 2-브로모-5-(모르폴린-4-일메틸)페놀 (4.75 g)로부터 제조하여 오일 (2.28 g)로서 얻었다.
c) 2-브로모-5-(모르폴린-4-일메틸)페놀
빙초산 (60 ㎖) 중의 3-(모르폴린-4-일메틸)페놀 (9.65 g)을 아세트산 (8 ㎖) 중의 브롬 (2.88 ㎖)으로 2시간 동안 처리하고, 거의 건조되도록 증발시키고, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 0.880 암모니아로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04) 증발건조시켜 오일을 얻고, 그 오일을 1:1 에테르/이소헥산으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 오일 (4.75 g)로서 얻었다.
실시예 117
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-메톡시에톡시)-2-(2-피페리딘-일에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 잔류물을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산으로 용출시킨 역상 크로마토그래피로 정제한 후에 추가로 메탄올/디클로로메탄/0.88 암모니아로 칼럼 크로마토그래피한 것을 제외하고는 실시예 113(a)와 유사한 방식으로 1-{2-[2-브로모-5-(2-메톡시에톡시)페녹시]에틸}피페리딘 (1.35 g)으로부터 제조하여 옅은 황갈색 고형 생성물 (80 ㎎)로서 얻었다.
b) 1-{2-[2-브로모-5-(2-메톡시에톡시)페녹시]에틸}피페리딘
본 화합물은 실시예 113(b)와 유사한 방식으로 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.52 ㎖)을 사용해서 제조하여 오일 생성물 (1.35 g)로서 얻었다.
실시예 118
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-모르폴린-4-일-2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 표제 화합물은 생성물을 메탄올/디클로로메탄/0.880 암모니아 95:5:0.1로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 실시예 43과 유사한 방식으로 4-[4-브로모-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]모르폴린 (1.85 g)으로부터 제조하여 엷은 황갈색의 고체 생성물 (146 ㎎)로서 얻었다.
b) 4-[4-브로모-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]모르폴린
표제 화합물은 실시예 114(b)와 유사한 방식으로 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.4 ㎖)을 사용하여 제조하여 오일 생성물 (2.30 g)로서 얻었다.
실시예 119
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
표제 화합물은 디클로로메탄 추출물을 디클로로메탄으로 용출시키고 이어서 1:9 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후에, 추가로 정제 HPLC한 것을 제외하고는 실시예 43과 유사한 방식으로 [2-(2-브로모페녹시)에톡시](tert-부틸)디메틸실란 (1.68 g)으로부터 제조하였고, 에테르로 분쇄하여 고체 (142 ㎎)로서 얻었다.
b) [2-(2-브로모페녹시)에톡시](tert-부틸)디메틸실란
2-브로모페놀 (1.88 g), 무수 탄산칼륨 (1.51 g), (2-브로모에톡시(tert-부틸)디메틸실란 (2.61 g) 및 디메틸포름아미드 (30 ㎖)를 90℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물 (100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발건조시켰다. 잔류물을 1:9 에테르/이소헥산으로 용출시킨 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 결정상 고체 생성물 (1.68 g)을 얻었다.
실시예 120
(3R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 R-3-(2-브로모페녹시)테트라히드로푸란을 사용하여 제조하였다.
b) R-3-(2-브로모페녹시)테트라히드로푸란.
디-이소프로필아조디카르복실레이트 (5.5 g)를 건조시킨 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중의 2-브로모페놀 (4.0 g), 트리페닐포스핀 (7.1 g) 및 S-3-히드록시테트라히드로푸란 (2.4 g)의 교반 용액에 0 내지 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 그 잔류물을 에테르 (150 ㎖) 중에서2시간 동안 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 침전물을 여과하여 제거하고 모액을 2N 수산화나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고, 증발시키고, 그 잔류물을 이소헥산 중의 10 내지 50 ％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (4.5 g)을 얻었다.
실시예 121
(3 S )-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로S-3-(2-브로모페녹시)테트라히드로푸란을 사용하여 제조하였다.
b) S-3-(2-브로모페녹시)테트라히드로푸란
본 화합물은 실시예 120(b)와 유사한 방식으로 R-3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 제조하였다.
실시예 122
2-[(아미노카르보닐)아미노-5-{2-[(테트라히드로피란-4-일옥시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물은 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 4-(2-브로모페녹시)-테트라히드로피란을 사용하여 제조하였다.
b) 4-(2-브로모페녹시)테트라히드로피란
본 화합물은 실시예 120(b)와 유사한 방식으로 4-히드록시테트라히드로피란으로부터 제조하였다.
실시예 123
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[시클로프로필메톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 표제 화합물을 실시예 9(e)와 유사한 방식으로 1-브로모-2-(시클로프로필메톡시)벤젠을 사용하여 제조하였다.
b) 1-브로모-2-(시클로프로필메톡시)벤젠
반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 42(b)의 방법으로 시클로프로필메틸 브로마이드와 2-브로모페놀로부터 제조하였다. 무색 오일인 생성물을 얻었다.
실시예 124
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[시클로펜틸옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 1-브로모-2-(시클로펜틸옥시)벤젠을 사용하는 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
b)1-브로모-2-(시클로펜틸옥시)벤젠
실시예 120(b)와 유사한 방법으로 시클로펜탄올로부터 제조하였다.
실시예 125
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 제1 단계에서 부틸 리튬 용액을 가한 후 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고, 제2 단계의 용매는 디메톡시에탄/물 (10:1)이고 탄산수소나트륨을 사용하였으며, 고체 생성물을 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 42 mg을 얻은 것 이외에는 실시예 10(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
디메틸아세트아미드 20 ml 중 2-브로모페놀 2.6 g의 용액에 수소화 나트륨 640 mg을 나누어 넣었다. 디메틸아세트아미드 20 ml 중 1-이소프로필피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (실시예 134(c))의 용액을 첨가하고 그 혼합물을 150 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각하고 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기상을 2N 염산 수용액으로 추출하고 중화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시킨 후, 진공 하에 용매를 제거하고 생성물을 디클로로메탄/암모니아수/메탄올 혼합물을 사용한 실리카 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 형태의 표제 화합물 496 mg을 얻었다.
실시예 126
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 43(a)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-에틸피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-에틸피롤리딘
1-에틸-3-피롤리딘올 0.5 ml, 2-브로모페놀 0.37 ml 및 트리페닐포스핀 1.02 g을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시키고 그 혼합물을 빙냉조에서 냉각시킨 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.77 ml를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3 시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 이를 진공 하에 농축시키고 에테르 50 ml와 물 50 ml 사이에 분배하고, 수상을 에테르 50 ml로 더 추출하였다. 유기상을 취합하여 물 (2 x 25 ml)과 염수 (2 x 25 ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 50 ml에 용해시키고 2M 염산 수용액 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 물로 세척한 것을 취합하고 고체 수산화나트륨을 첨가하여 염기성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출한 후 MgSO4로 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 엷은 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물 529 mg을 얻었다.
실시예 127
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-tert-부틸옥시카르보닐 3-(2-브로모페녹시)-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘
3-(2-브로모페녹시)피롤리딘 1 g을 메탄올 50 ml에 용해시키고 디-tert-부틸 디카르보네이트 992 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하여, 방치시 흰색 고형물로 응고되는 엷은 오렌지색의 오일 1.5 g을 얻었다.
c)3-(2-브로모페녹시)피롤리딘
1-tert-부틸옥시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 1g, 2-브로모페놀 710 mg 및트리페닐포스핀 1.29 g을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시키고 그 혼합물을 빙냉조에서 냉각시킨 후 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.96 ml를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3 시간에 걸쳐 실온까지 승온시키고 진공 하에 농축시킨 후 에테르 50 ml와 물 50 ml 사이에 분배시키고, 수상을 에테르 50 ml로 더 추출하였다. 유기상을 취합하여 물 (2 x 25 ml)과 염수 (2 x 25 ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고 트리플루오로 아세트산 5 ml를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 엷은 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물 437 mg을 얻었다.
d)1-tert-부틸옥시카르보닐-3-히드록시피롤리딘
생성물을 디에틸 에테르 50 ml에 용해시키고 물 (3 x 20 ml)과 염수 (2 x 20 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 진공 하에 농축시킨 것을 제외하면 실시예 127(b)과 유사한 방법으로 피롤리딘-3-올 2 g으로부터 투명한 오일인 표제 화합물 3.5 g을 제조하였다..
실시예 128
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드 200 mg을 디클로로메탄 30 ml에 현탁시키고 트리플루오로 아세트산 5 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 이어서 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 38 ％의 암모니아수로 처리하고 여과시켜 단분리하여 갈색 분말 98 mg을 얻었다.
실시예 129
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-2-일)메톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 43(a)와 유사한 방법으로 2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1-메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1-메틸피페리딘
실시예 126(b)와 유사한 방법으로 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄올로부터 표제화합물을 제조하였다.
실시예 130
(2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 43(a)와 유사한 방법으로 (2S)-2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1-메틸피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고, 그 침전물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
b)(2S)-2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1-메틸피롤리딘
실시예 126(b)와 유사한 방법으로 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 131
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 43(a)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 침전물을 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘
3-(2-브로모페녹시)피롤리딘 1.23 g, 1-브로모-2-메톡시에탄 0.526 ml 및 탄산칼륨 842 mg을 디메틸포름아미드 50 ml와 혼합하고 2 일간 교반하였다. 그 혼합물을 물 100 ml에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 ml)로 추출하고 물 (2 x 50 ml)과 염수 (2 x 30 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 암모니아/메탄올/디클로로메탄 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일 형태의 생성물 0.8 g을 얻었다.
실시예 132
(2R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 43(a)와 유사한 방법으로 (2R)-2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1-메틸피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고, 그 침전물을 정제용 LCMS로 정제하였다.
b)(2R)-2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1-메틸피롤리딘
(2R)-2-[(2-브로모페녹시)메틸]피롤리딘 1.84 g, 탄산칼륨 1.09 g 및 요오드화 메틸 0.49 ml를 디메틸포름아미드 10 ml 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공 하에 농축시키고 물 50 ml를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 취합하여 물 (2 x 20 ml)과 염수 (2 x 20 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 진공 하여 농축시켜, 엷은 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물 0.75 g을 얻었다.
c)(2R)-2-[(2-브로모페녹시)메틸]피롤리딘
실시예 127(b) 및 (c)와 유사한 방법으로 (2R)-1-tert-부틸옥시카르보닐-2-(히드록시메틸)피롤리딘 2 g으로부터, 갈색 오일 형태의 표제 화합물 1.84 g을 제조하였다.
실시예 133
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(2,2,6-트리메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-2,2,6-트리메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-2,2,6-트리메틸피페리딘
실시예 2(b)와 유사한 방법으로 1-(2-클로로에틸)-2,2,6-트리메틸피페리딘 염산염 및 2-브로모페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)1-(2-클로로에틸)-2,2,6-트리메틸피페리딘
영국 특허 제831345호에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 134
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-클로로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 농축된 반응 혼합물을 디클로로메탄과 탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시킨 것을 제외하고는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4-클로로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카 크로마토그래피로 순수한 생성물을 수득하였다.
b)3-(2-브로모-4-클로로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
수소화 나트륨 (오일 중 60％ 분산물) 0.43 g을 2-브로모-4-클로로페놀 2.1 g의 디메틸아세트아미드 15 ml의 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 15 분간 교반시킨 후 디메틸아세트아미드 15 ml 중 1-이소프로필피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 15 mmol의 용액을 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시켰다. 용매상을 염수로 2 회 세척한 후 건조 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 용출시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.0 g을 얻었다.
c)1-이소프로필피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
톨루엔 25 ml 중 1-이소프로필피롤리딘-3-올 2.0 ml 및 트리에틸아민 2.5 ml의 용액을 0 ℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 1.4 ml를 교반하면서 적가하였다. 그 혼합물을 상온으로 승온시키고 2 시간 더 교반하였다. 반응물을 여과하고 여과액을 증발시켜 오일을 수득하여 이를 즉시 사용하였다.
실시예 135
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-5-플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 136
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4,5-디플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4,5-디플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-4,5-디플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-4,5-디플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 137
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물을 사용하여 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하고 정제용 HPLC로 최종 정제한 것을 제외하면 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4-메틸페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-4-메틸페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-4-메틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 138
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-시아노-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물을 사용하여 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하고 정제용 HPLC로 최종 정제한 것을 제외하면 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4-시아노페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-4-시아노페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-4-시아노페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 139
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 조생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 분쇄하여 정제한 것을 제외하면 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-4-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)2-브로모-4-메톡시페놀
문헌 [S.Afr.J.Chem., 1999, 52 , 112]에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 140
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3,5-디플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 정제용 HPLC로 정제한 것을 제외하면 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4,6-디플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-4,6-디플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC로 정제했다는 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-4,6-디플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 141
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC로 정제한 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-6-메톡시페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-6-메톡시페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-6-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)2-브로모-6-메톡시페놀
문헌 [Synthesis, 2001, 741]에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 142
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-트리플루오로메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올로 세척하여 순수한 화합물을 얻은 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-[2-브로모-4-트리플루오로메틸페녹시]-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-[2-브로모-4-트리플루오로메틸페녹시]-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-4-트리플루오로메틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)2-브로모-4-트리플루오로메틸페놀
문헌 [Chem.Pharm.Bull, 1996, 44, 4]에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 143
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-트리플루오로메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 순수한 화합물을 얻은 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-[2-브로모-5-트리플루오로메틸페녹시]-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-[2-브로모-5-트리플루오로메틸페녹시]-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-5-트리플루오로메틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페놀
문헌 [Chem.Pharm.Bull., 1996, 44, 4]에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 144
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물료 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 순수한 화합물을 얻은 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-5-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)2-브로모-5-메톡시페놀
문헌 [J.Chem.Soc.Perkin Trans1; 12,2927 (1983)]에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 145
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 순수한 화합물을 얻은 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예134(a)에서와 같이 정제하였다.
b)3-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-1-이소프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-5-플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 146
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-3-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물로 용출시킨 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-{3-브로모-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]벤질}모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 예비 정제하였다. 최종 정제는 정제용 HPLC를 사용하여 행해졌다.
b)4-{3-브로모-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]벤질}모르폴린
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모-6-(모르폴린-4-일메틸)페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)2-브로모-6-(모르폴린-4-일메틸)페놀
나트륨 트리아세톡시보로히드리드 3.18 g을 테트라히드로푸란 30 ml 중 3-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 2.0 g 및 모르폴린 1.04 ml의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 일부 물질을 여과한 후, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고 용매상을 물로 세척한 후 건조 및 증발시켜 오일을 수득했다.
실시예 147
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[(1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드
a) 암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(a)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-(시클로프로필메틸)피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모페놀 및 1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-올을 사용한 것 이외에는 실시예 134(c)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
d)1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-올
시클로프로판메틸 브로마이드를 사용한 것 이외에는 문헌 [Bull.Chem.Soc.Japan, 69, 213 (1996)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 148
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-시클로프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 메탄올/암모니아 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 생성물을 디클로로메탄 추출물로부터 단리시킨 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-시클로프로필피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다. 최종 정제는 정제용 HPLC를 사용하여 행해졌다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-시클로프로필피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모페놀 및 1-시클로프로필피롤리딘-3-일 메탄술포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)1-시클로프로필피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
1-시클로프로필피롤리딘-3-올을 사용한 것 이외에는 실시예 134(c)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
d)1-시클로프로필피롤리딘-3-올
시클로프로필아민을 사용한 것 이외에는 문헌 [J.Med.Pharm.Chem., 1, 73(1959)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 149
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 생성물을 메탄올/암모니아 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피를 사용해서 디클로로메탄 상으로부터 단리시킨 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-4-플루오로피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 134(a)에서와 같이 정제하였다. 최종 정제는 정제용 HPLC를 사용하여 행해졌다.
b)1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-4-플루오로피페리딘
디메틸포름아미드 20 ml 중 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 2.35 g, 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 1.54 g, 탄산칼륨 4.06 g 및 요오드화 칼륨 0.83 g 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 용매층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 오일1.0 g을 얻었다.
실시예 150
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 조 고형물을 분쇄하여 순수한 생성물을 수득한 것을 제외하면 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-(2-브로모페녹시)-1-메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)4-(2-브로모페녹시)-1-메틸피페리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모페놀 및 1-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)1-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트
1-메틸피페리딘-4-올을 사용한 것 이외에는 실시예 134(c)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 151
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드
a) 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 조 고상물을 분쇄하여 순수한 생성물을 수득한 것을 제외하면 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-메틸피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)3-(2-브로모페녹시)-1-메틸피롤리딘
암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것 이외에는 실시예 134(b)와 유사한 방법으로 2-브로모페놀 및 1-메틸피롤리딘-3-일 메탄술포네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)1-메틸피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
1-메틸피롤리딘-3-올을 사용한 것 이외에는 실시예 134(c)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 152
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-{모르폴린-4-일}아세틸)페닐]3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-(4-브로모페닐)-2-(모르폴린-4-일)에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)1-(4-브로모페닐)-2-(모르폴린-4-일)에탄온
무수 톨루엔 70 ml 중 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온 6.95 g의 분취량을 무수 톨루엔 8 ml 중 모르폴린 4.35 g에 교반 하에 첨가하였다. 얻어지는 침전물을 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켜 담황색 고형 생성물 7.2 g을 얻었다 (J. Amer. Chem. Soc., 1940,62, 2882).
실시예 153
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에톡시}페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 38과 유사한 방법으로 1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-4-피페리딘올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 암모니아/메탄올 혼합물로 용출시키는 양이온교환 크로마토그래피로 정제하여 생성물 320 mg을 얻었다.
b)1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-4-피페리딘올
실시예 149(b)와 유사한 방법으로 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 4-히드록시피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 154
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b)1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]2,2,6-테트라메틸피페리딘
실시예 2(b)와 유사한 방법으로 1-(2-클로로에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 히드로클로라이드 및 2-브로모페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
c)1-(2-클로로에틸)-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 히드로클로라이드
문헌 [J.Med.Chem., 1963,6, 681]에 기재된 것과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 155
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(3-피롤린-1-일)에톡시]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-3-피롤린을 사용하는 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
b)1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-3-피롤린
실시예 42(b)와 유사한 방법으로 3-피롤린 및 2-(2-브로모페녹시)에틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 156
시스/트랜스-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(2,5-디메틸-3-피롤린-1-일)에톡시]페닐티오펜-3-카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 시스/트랜스-1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-2,5-디메틸-3-피롤린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 메탄올-디클로로메탄 혼합물을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다.
b)시스/트랜스-1-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-2,5-디메틸-3-피롤린
실시예 42(b)와 유사한 방법으로 시스/트랜스-2,5-디메틸-3-피롤린 및 2-(2-브로모페녹시)에틸 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 메탄올성 암모니아/디클로로메탄 혼합물을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 157
(2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
(2S)-2-메톡시메틸피롤리딘을 사용하는 것 이외에는 실시예 103(b)와 유사한방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 158
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(4-아미노카르보닐피페리딘-1-일메틸)페닐티오펜-3-카르복스아미드
4-카르복스아미도피페리딘에서 출발한 것 이외에는 실시예 103(b)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 159
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
3-히드록시메틸피페리딘을 사용한 것 이외에는 실시예 106과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 160
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
4-히드록시메틸피페리딘을 사용한 것 이외에는 실시예 106과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 161
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(3-{모르폴린-4-일}피롤리딘-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드
a) 후처리시 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 수용액 중에서 초음파 처리하는 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 4-[1-(2-브로모페닐)피롤리딘-3-일]모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 기울여 따르고 잔류하는 검은 검을 메탄올에 용해시키고 디클로로메탄 중 0 내지 5 ％의 메탄올에 이어 디클로로메탄 중 2 내지 5 ％의 암모니아 용액 (메탄올 중 7M)을 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 고형 생성물을 여과하여회수하였다.
b)4-[1-(2-브로모페닐)피롤리딘-3-일]모르폴린
1-(2-브로모페닐)피롤리딘-3-올 1 g을 톨루엔 30 ml 중에서 교반하였다. 트리에틸아민 0.69 ml를 첨가하고 용액을 빙냉조에서 냉각시켰다. 메탄 술포닐 클로라이드 0.38 ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 승온시키고 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 톨루엔으로 충분히 세척한 후, 여과액을 진공 하에 약 20 ml로 농축시켰다. 이어서 모르폴린 10 ml를 첨가하고 용액을 실온에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 모르폴린의 일부 (10 ml)를 첨가하고 용액을 24 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 잔류물을 물 40 ml로 희석시키고 디에틸 에테르 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 추출물을 취합하여 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산/디에틸 에테르로 분쇄하고 여과한 것을 회수하여 황색 고형물 0.93 g을 얻었다.
c)1-(2-브로모페닐)피롤리딘-3-올
2-브로모아닐린 2 g을 톨루엔 10 ml 중 1,4-디브로모-2-부탄올 1.58 ml 및 디이소프로필에틸아민 4.9 ml와 20 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 60 ml로 희석시킨 후, 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 추출물을 취합하여 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 후 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 위에 흡착시키고 0 내지 20 ％ 농도 구배의 이소헥산 중 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일 형태의 생성물 2.30 g을 얻었다.
실시예 162
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 후처리시 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 수용액중에서 초음파 처리하는 것 이외에는 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 1-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시에틸)-피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 층을 분리시켜 수상을 디클로로메탄의 나머지 일부로 추출했다. 유기 추출물을 취합하여 증발시키고 디클로로메탄 중 0 내지 8 ％ 메탄올에 이어 디클로로메탄 중 2 내지 6 ％의 암모니아 용액 (메탄올 중 7M)으로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하고 여과하여 고형 생성물을 회수하였다.
b)1-(2-브로모페닐)-4-(2-메톡시에틸)피페라진
1-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용하는 것 이외에는 실시예 110(a)와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 163
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[( 1 S ,4 S)-2,5-디아자비시클로비시클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드
a) 실시예 9(e)와 유사한 방법으로 2-[(아미노카르보닐)아미노-5-브로모티오펜-3-카르복스아미드 및 tert-부틸-5-(2-브로모페닐)-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵탄]-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 후처리시 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올의 농도 구배로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물 분획을 증발시키고 메탄올과 에테르의 혼합물로 분쇄한 후, 여과하여 회수하였다. 이어서 BOC-보호된 생성물을 물:TFA (1:10) 2 ml 중에서 실온 하에 1 시간 동안 교반했다. 건조 상태까지 증발시킨 후디클로로메탄에 다시 용해시키고 디클로로메탄 중 0 내지 12 ％의 암모니아 용액 (메탄올 중 7M)으로 용출시키는 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
b)tert-부틸 5-(2-브로모페닐)-[( 1 S ,4 S)-2,5-디아자비시클로[2. 2.1]헵탄]-2-카르복실레이트
실시예 110(a)와 유사한 방법으로 1,2-디브로모벤젠 및 tert-부틸 (1S,4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
화합물의 약리학적 평가
IKK-2 필터 키나아제 분석
필터 키나아제 분석을 사용하여 화합물의 IKK-2 억제를 시험하였다. 시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시켰다. 이후, 화합물을 키나아제 완충용액 (50 mM Tris, pH 7.4, 0.1 mM EGTA , 0.1 mM 나트륨 오르토반데이트 및 0.1% β-멀캅토에탄올 함유) 중에 1/40로 희석시켰다. 키나아제 완충용액 중 2.5% DMSO를 사용하여 이 용액으로부터 1/3의 연속 희석액을 제조하였다. 20㎕의 화합물 희석액을 2쌍의 96웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 대조구 웰에는 화합물 대신 20 ㎕의 키나아제 완충용액 중 2.5%의 DMSO를 첨가하였다 (0% 억제). 백그라운드(background) 웰에는 화합물 대신 20 ㎕의 0.5M EDTA를 첨가하였다 (100% 억제).
최종 농도가 10 mM 마그네슘 아세테이트, 1 μM ATP 및 0.1 μCi33P ATP가 되도록 마그네슘 아세테이트, 비표지화된 ATP 및33P-표지된 ATP의 10 ㎕ 혼합물을 각각의 웰에 첨가하였다. IKK-2 (0.15 ㎍/웰), 1-53 GST-IκB (0.5 ㎍/웰) 및 소 혈청 알부민 (BSA) (8.5 ㎍/웰)의 20 ㎕ 혼합물을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 시작하였다. 최종 반응 부피는 50 ㎕이었다.
키나아제 반응을 21℃에서 80분 동안 인큐베이션하고, 동일 부피 (50 ㎕)의 20% 트리클로로아세트산 (TCA)을 첨가하여 단백질을 침전시켜 반응을 정지시켰다. 10분 동안 침전물이 형성되도록 한 후, GF/C 유니필터 (unifilter) 96 웰 플레이트 상에서 여과시켰다. 각각의 필터를 약 1 ml의 2% TCA로 2회 세척하였다. 필터 플레이트를 30-40℃에서 60분간 건조시키고, 20 ㎕의 섬광물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 패커드 톱카운트 마이크로플레이트 (Packard Topcount microplate) 섬광 계수기 상에서 방사능을 계수하였다.
상기 분석으로 시험하였을 때, 실시예 1 내지 165의 화합물은 유용한 치료 활성을 나타낼 것으로 예상되는 수치인 10 μM 이하의 IC50을 제공하였다.
IKK-1 필터 키나아제 분석
필터 키나아제 분석을 사용하여 IKK-1 억제에 대해 화합물을 시험하여 화합물의 선택성을 평가하였다. 분석 조건은 반응을 시작하기 위해 각각의 웰에 IKK-1 (0.25 ㎍/웰)과 1-53 GST IκB(9 ㎍/웰)의 혼합물을 첨가한다는 것을 제외하고는 IKK-2 필터 키나아제 분석과 동일하였다.
PBMC에 의한 LPS-유도된 TNFα생성의 억제
세포에서 핵 인자 카파 B(NFκB) 활성화에 대한 시험 화합물의 영향을 박테리아 리포폴리사카리드 (LPS)에 의해 자극된 사람 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)에 의한 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 생성 억제를 측정하여 평가하였다.
헤파린으로 항응고된 사람 혈액 (250 ml)을 건강한 지원자로부터 수집하였다. 혈액 분취량 (25 ml)을 50 ml의 폴리프로필렌 원심분리 튜브 중에서 니코메드 (Nycomed) 사의 20 ml 림포프렙 (Lymphoprep) 중에 깔았다. 튜브를 2,500 rpm에서 30분 동안 원심분리하였다 (Sorval RT600B). PBMC를 함유한 불투명한 층을 가느다란 끝을 가진 파스퇴르 피펫으로 수집하고, 8개의 깨끗한 폴리프로필렌 원심분리 튜브 (약 10 ml/튜브)로 옮기고, 인산 완충용액 염수 (PBS)로 50 ml로 희석하였다. 이들 튜브를 2,000 rpm에서 8분 동안 교반하였다. PBS(10 ml)을 각각의 세포 펠렛에 첨가하고, 세포를 부드럽게 재현탁시켰다. 4개의 원심분리 튜브 중에 세포를 모으고, 부피가 50 ml이 될 때까지 PBS를 각각의 튜브에 첨가하였고, 튜브를 1,400 rpm에서 8분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 다시 10 ml PBS 중에 재현탁시켰으며, 2개의 원심분리 튜브에 모았으며, PBS로 부피를 50 ml로 만들고 튜브를 900 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다.
최종 세포 펠렛을 10 ml 조직 배양 배지 (1% 가열 비활성화된 사람 혈청, L-글루타민 및 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유한 RPMI) 중에 부드럽게 재현탁시켰으며, 1개의 튜브에 모으고 RPMI 배지로 부피를 30 ml로 만들었다. 세포를 계수하고, 세포 현탁액을 2.6×106세포/ml로 희석하였다.
시험 화합물을 DMSO 중에서 10 mM로 용해시키고, RPMI 배지로 1/250 (40 μM)로 희석시켰다. 이후, 화합물을 RPMI 배지 중 0.4% DMSO로 1/3로 연속적으로 희석하였다. 시험 화합물의 분취량 (50 ㎕)을 96웰 플레이트의 웰 중에 옮겼다. 대조구 웰은 화합물 대신 RPMI 중 0.4% DMSO를 함유하였다.
세포 현탁액의 분취량 (100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 40 ㎍/ml의 LPS (시그마 (Sigma)사, L-4130) 50 ㎕fmf 웰에 첨가하여 세포에 의한 TNFα의 생성을 자극하였으며, 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. LPS 대신 RPMI 배지 (50 ㎕)을 음성 대조구에 첨가하였다. 최종 인큐베이션 부피는 200 ㎕이었다.
플레이트를 1,200 rpm에서 4분 동안 원심분리하고, TNFα 농도 측정을 위해 상청액을 제거하였다. 나머지 세포 펠렛의 생활성을 WST-1 시약 (베링거 만하임 (Boehringer Mannheim)사, 1044807)을 사용하여 측정하였다. 10 ㎕의 WST-1 시약을 함유한 100 ㎕의 RPMI 배지를 각각의 웰에 첨가하였으며, 플레이트를 0.5 내지 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 96-웰 플레이트 분광 광도계를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
상청액 (새로 수집되거나 또는 -20℃에서 냉동 보존되었음) 중에서 TNFα를 효소 면역 측정법 (ELISA)를 사용하여 측정하였다. 96웰 플레이트의 웰을 양의 항 사람 TNFα모노클론 항체로 코팅하여 (코팅 완충용액 중 희석된 1 ㎍/ml의 항체 100 ㎕; 0.5 M 탄산염/중탄산염 완충용액, 0.2g/l의 나트륨 아지드 함유, pH 9.6) ELISA 플레이트를 제조하였으며, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 블랭크(blank) 웰은 코팅하지 않았다. 0.05% Tween (PBS/Tween)을 함유한 PBS 중 0.1% BSA로 웰을 1번 세척하였으며, 코팅 완충용액 (200 ㎕) 중 1% BSA와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 웰을 PBS/Tween 중 0.1% BSA로 3회 세척하였다.
PBMC 인큐베이션으로부터의 상청액 샘플을 PBS/Tween 중 1% BSA로 1/3로 희석하였다. 이들 희석액의 100 ㎕의 분취량을 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 다른 웰은 100 ㎕의 TNFα표준물 (10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014 및 0 ng/ml)을 함유하였다. PBS/Tween 중 0.1% BSA로 웰을 3회 세척하기 전에 ELISA 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 토끼의 항 사람 TNFα항체 (2.5 ㎍/ml 용액 100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 1.5시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이후, PBS/Tween 중 0.1% BSA로 웰을 3회 세척하였다. 염소의 항-토끼 IgG-양고추냉이 퍼옥시다아제 접합체 (ICN, 674371; 1/10,000 희석액 100 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. PBS/Tween 중 0.1% BSA로 웰을 3회 세척하였다.
100 ㎕의 DMSO 중 1mg의 TMB 정제 (시그마사, T-5525)를 용해시키고 (100 ㎕), 이 용액 및 36 ㎕의 UHPO (BDH, 30559; 25 ml의 증류수에 용해된 1g의 정제)를 10 ml의 0.1 M 시트레이트/아세테이트 완충용액 (pH 6)에 첨가하여 퍼옥시다아제 기질을 제조하였다. 100 ㎕의 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 상태에서 실온에서 약 30분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 25 ㎕의 2 M 황산을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 96웰 플레이트 분광 광도계 중에서 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 NH2를 나타내거나 또는 R1은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 히드록실, C1-C4알콕시, S(O)vCH3및 NR4R5로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 메틸 기를 나타내고;
    X는 O 또는 S를 나타내고;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, -NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)mR6, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C2알킬, 트리플루오로메틸, C2-C3알케닐, C2-C3알키닐, 트리플루오로메톡시, C1-C2알콕시 또는 C1-C2알카노일을 나타내고;
    A는 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로방향족 고리를 나타내며, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, -NR8R9, -CONR8R9, -COOR8, -NR8COR9, -S(O)sR8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, -(CH2)tR10, -O(CH2)tR11또는 -OR12로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    n은 1 또는 2의 정수를 나타내고; n이 2를 나타내는 경우, R3기는 각각 독립적으로 선택될 수 있고;
    R3는 -W-Y-Z 기를 나타내며, 여기서
    W는 O, S(O)r, NR13, CH2, -CH2-O- 또는 결합을 나타내고;
    Y는 결합 또는 -(CH2)p-T-(CH2)q- 기를 나타내고, 여기서 p 및 q는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, T는 O, -CO- 또는 CR14R15을 나타내고;
    R14및 R15은 독립적으로 H, CH3또는 F를 나타내거나;
    R14은 H 또는 CH3를 나타내고, R15은 히드록실 또는 OCH3를 나타내거나;
    CR14R15기가 함께 C3-C6시클로알킬 고리를 나타내고;
    Z는
    (a) 페닐 고리, 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리 (여기서, 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환됨)를 나타내거나; 또는
    (b) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자가 임의로 혼입되고, 임의로는 카르보닐 기가 혼입된 3원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 포화 비시클릭 고리계 (여기서, 상기 고리계는 할로겐, 시아노, -NR16R17, -CONR16R17, -COOR16, -COR16, -NR16COR17, -S(O)uR16, -SO2NR16R17, -NR16SO2R17, 히드록실, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시 및 NR18R19로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 더 치환됨)를 나타내나, 단, 포화 고리 Z가 또한 비치환된 경우 -W-Y- 기가 -(CH2)2-4- 또는 -O-(CH2)2-4- 를 나타내면, 상기 포화 모노시클릭 고리 Z는 질소를 통해 Y에 결합되지 않거나; 또는
    (c) W가 O를 나타내면, Z는 또한 히드록실, OCH3, CF3, CHF2또는 CH2F를 나타낼 수 있으나, 단 -Y-Z 기는 이로인해 -O-(CH2)2-4-OCH3를 나타내지 않고;
    R10및 R11은 독립적으로 NR20R21(여기서, R20및 R21은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4알콕시로 임의 치환되는 C1-C6알킬이거나, 또는 NR20R21기는 O, S 또는 NR22기 (여기서, R22는 수소 또는 C1-C6알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리를 나타냄)을 나타내거나, 또는 R10및 R11은 독립적으로 C1-C6알콕시를 나타내고;
    R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬을 나타내거나; 또는 NR4R5기는 O, S 또는 NR23기 (여기서, R23는 수소 또는 C1-C4알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C2알킬을 나타내고;
    R8, R9및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
    R13은 H 또는 C1-C4알킬을 나타내고;
    R16및 R17은 독립적으로 H, 또는 OH, C1-C4알콕시 또는 1개 이상의 플루오로 원자로 임의 치환되는 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 NR16R17기는 O, S 또는 NR24기 (여기서, R24는 수소, 또는 OH, C1-C4알콕시 또는 1개 이상의 플루오로 원자로 임의 치환되는 C1-C6알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 불포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
    R18및 R19은 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬을 나타내거나; 또는 NR18R19기는 O, S 또는 NR25기 (여기서, R25는 수소 또는 C1-C4알킬임)를 임의로 더 함유하는 5원 또는 6원 포화 아자시클릭 고리를 나타내고;
    m, r, s, u 및 v는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
    t는 정수 2, 3 또는 4를 나타내며,
    단, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-[2-(1-(2,2,6,6-테트라메틸)피페리디닐)에톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드 및 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-(티아졸-4-일-메톡시)페닐)-3-티오펜카르복스아미드의 2개의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환되는 페닐 또는 임의로 치환되는 피리딜을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O, CH2또는 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-비페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(4-클로로페닐)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(5-클로로티엔-2-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-{4-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(티아졸-4-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(1,2,5-티아디아졸-3-일)메톡시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-(4-[(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)옥시]페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(시클로펜틸옥시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(4-에탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-[(테트라히드로푸란-2-일)메톡시]피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(푸란-2-일메톡시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4-아세틸)피페라진-1-일]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    (R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-(2-메톡시에틸)-피페리딘-4-일옥시)]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(N-메탄술포닐)-피페리딘-4-일옥시]-피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(피롤리딘-1-일)-5-메틸]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(티엔-2-일메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(시클로펜틸메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(6-벤질옥시)피리딘]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(시클로프로필메톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    (S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로피란-4-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(테트라히드로티오피란-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(1-이소프로필아제티딘-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(벤질옥시-2-에톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(N-메틸피페리딘-3-일옥시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(2-(1-피롤리딘-2-온)에톡시)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(6-(모르폴린-4-일))피리딘]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)]피리딘}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-시클로프로필메톡시페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(1,3-티아졸-4-일메톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-모르폴리닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-피페리디닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(N-피롤리디닐)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4H-피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-메틸피페라진-1-일}]피리미디닐)-3- 티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{2(S)-아미노카르보닐피롤리딘-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-[2-{4-아세틸피페라진-1-일}]피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-{2-[4,4-디플루오로피페리딘-1-일]}피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(5-{2-[3,3-디플루오로피롤리딘-1-일]}피리미디닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(5-N-모르폴리노메틸)티에닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-벤질옥시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(4-플루오로페닐메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-[4-플루오로페닐]에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-[4-클로로페닐]에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-(2-페닐에톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-클로로페닐메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-모르폴리닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-피롤리디닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(N-피페리디닐)]에틸티오)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피롤리디닐)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피페리디닐)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(N-이미다졸릴)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-{(1-메틸피롤리딘-2-온-4-일)메톡시}피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(시클로프로필메톡시)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[6-(2,2-디메틸-3-피롤리디닐프로폭시)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-클로로-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[(6-시클로프로필메틸티오)피리딘-3-일]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-3-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3-클로로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-메틸피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-이소프로필피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라지닐메틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피롤리디닐메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드;
    3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-2-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[(6-{4-모르폴리노}메틸)피리딘-3-일]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)-4-이소부톡시페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-{[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]메틸}페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[3-클로로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(1-{피페리딘-1-일}에틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(1R)-1-모르폴린-4-일에틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(4-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
    5-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-[(아미노카르보닐)아미노]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(1,4-옥사제판-4-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    (1S)-2-((아미노카르보닐)아미노)-5-(4-(1-{모르폴린-4-일}에틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
    2-((아미노카르보닐)아미노)-5-(4-(1-메틸-1-{모르폴린-4-일}에틸)페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((2-에톡시카르보닐피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((3-디에틸아미노카르보닐피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-({(2-히드록시에틸)피페라진-1-일}메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-메틸-5-{4-[4-모르폴리노]메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-피페라진-1-일페닐)티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[3-메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)-4-피롤리딘-1-일페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-피페리딘-1-일-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(2-{피페리딘-1-일}에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-메톡시에톡시)-2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-모르폴린-4-일-2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-히드록시에톡시)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    (3R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    (3S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(테트라히드로피란-4-일옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[시클로프로필메톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[시클로펜틸옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-2-일)메톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    (2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    (2R)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(2,2,6-트리메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-클로로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4-플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{4,5-디플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-시아노-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{3,5-디플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-5-트리플루오로메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-트리플루오로메틸페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-4-메톡시페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{5-플루오로-2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시]-3-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[(1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-시클로프로필피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에톡시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노-5-{2-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-{모르폴린-4-일}아세틸)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(4-히드록시-1-피페리디닐)에톡시}페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시)페닐]-3-티오펜카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(3-피롤린-1-일)에톡시]페닐}티오펜-3- 카르복스아미드;
    시스/트랜스-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[2-(2,5-디메틸-3-피롤린-1- 일)에톡시]페닐티오펜-3-카르복스아미드;
    (2S)-2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(4-아미노카르보닐피페리딘-1-일메틸)페닐티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(3-히드록시메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[4-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일메틸)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-(3-{모르폴린-4-일}피롤리딘-1-일)페닐]티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드;
    2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-{2-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로비시클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}티오펜-3-카르복스아미드; 또는 제약상 허용되는 이들의 염으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. (a) 하기 화학식 II의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 또는 아실 유도체인 R1-CO-L (식 중, L은 이탈기임)과의 반응; 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물과의 반응; 또는
    (c) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물과의 반응
    을 포함하며, 필요에 따라 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 변환시키거나, 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변환시키고, 바람직하다면 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 변환시키는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식 중,
    A, X, R1, R2, R3및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타낸다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제9항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  11. 치료 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  12. IKK-2 활성 억제가 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.
  13. 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 질환이 천식인 용도.
  15. 제13항에 있어서, 질환이 류마티스성 관절염인 용도.
  16. 제13항에 있어서, 질환이 다발성 경화증인 용도.
  17. 제13항에 있어서, 질환이 만성 폐쇄성 폐질환인 용도.
  18. 제13항에 있어서, 질환이 암인 용도.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 치료 유효량을 IKK-2 활성의 억제가 유익한 질환 또는 증상을 앓거나 또는 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 그 위험을 감소시키는 방법.
KR1020047001154A 2001-07-25 2002-07-19 신규 화합물 KR100931172B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102616A SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Novel compounds
SE0102616-0 2001-07-25
PCT/SE2002/001403 WO2003010158A1 (en) 2001-07-25 2002-07-19 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040018520A true KR20040018520A (ko) 2004-03-03
KR100931172B1 KR100931172B1 (ko) 2009-12-11

Family

ID=20284944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047001154A KR100931172B1 (ko) 2001-07-25 2002-07-19 신규 화합물

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7125896B2 (ko)
EP (1) EP1421074B1 (ko)
JP (1) JP4571800B2 (ko)
KR (1) KR100931172B1 (ko)
CN (1) CN1263751C (ko)
AT (1) ATE482944T1 (ko)
AU (1) AU2002355245B2 (ko)
BR (1) BR0211473A (ko)
CA (1) CA2454703C (ko)
CY (1) CY1111543T1 (ko)
DE (1) DE60237828D1 (ko)
DK (1) DK1421074T3 (ko)
ES (1) ES2351436T3 (ko)
HK (1) HK1071129A1 (ko)
IL (2) IL160028A0 (ko)
MX (1) MXPA04000756A (ko)
NO (1) NO326684B1 (ko)
NZ (1) NZ530750A (ko)
PT (1) PT1421074E (ko)
SE (1) SE0102616D0 (ko)
WO (1) WO2003010158A1 (ko)
ZA (1) ZA200400492B (ko)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
SI1401825T1 (sl) * 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA04004064A (es) * 2001-10-30 2004-09-06 Pharmacia Corp Derivados heteroaromaticos de carboxamida para el tratramiento de la inflamacion.
WO2003104218A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Smithkline Beecham Corporation Nf-:b inhibitors
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
JP2006510676A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＮＦ−κＢ阻害剤
CN100413861C (zh) 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2529790A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
CA2535652A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Astrazeneca Ab Substituted thiophenes and uses thereof
JP2007516270A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ソマンタ リミテッド 抗ガン性化合物としてのアントラキノン化合物
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005105777A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted thiophene amide compounds for the treatment of inflammation
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE602006003661D1 (de) 2005-06-06 2008-12-24 Lilly Co Eli Ampa-rezeptoren-verstärker
DE102005029382B3 (de) * 2005-06-24 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
PE20070173A1 (es) 2005-06-30 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
KR20080052650A (ko) * 2005-09-07 2008-06-11 라보라토리스 세로노 에스.에이. 자궁내막증 치료용 ｉｋｋ 저해제
EP1976828B1 (en) 2005-12-29 2016-12-21 Celtaxsys, Inc. Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
US8106091B2 (en) 2006-11-01 2012-01-31 Chroma Therapeutics Ltd. Inhibitors of IKK-beta serine-threonine protein kinase
MX2009004442A (es) 2006-11-01 2009-05-22 Chroma Therapeutics Ltd Inhibidores de la proteina cinasa de serina-treonina ikk-beta.
NZ576780A (en) * 2006-11-15 2011-12-22 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
KR20090109551A (ko) * 2007-01-15 2009-10-20 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 ＩκＢ 키나아제 β 저해 활성을 갖는 신규 인돌 유도체
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
EA201001708A1 (ru) * 2008-04-26 2011-06-30 Хрома Терапьютикс Лтд. Замещённые тиофенкарбоксамиды их применение в качестве ингибиторов ikk-бета серин-треонин протеинкиназ
JP2011525892A (ja) * 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
RU2503661C2 (ru) * 2008-07-14 2014-01-10 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу
PL2366699T3 (pl) 2008-10-02 2013-12-31 Asahi Kasei Pharma Corp 8-podstawiona pochodna izochinoliny i jej zastosowanie
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
AU2010236980A1 (en) * 2009-04-16 2011-11-10 Telik, Inc. Substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carbonitriles and substituted 4-amino-5-benzoyl-2-(phenylamino)thiophene-3-carboxamides as tubulin polymerization inhibitors
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CN101812007B (zh) * 2010-04-27 2011-11-23 浙江大学 氨基吡咯类化合物及其制备方法
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
WO2012046793A1 (ja) * 2010-10-07 2012-04-12 参天製薬株式会社 ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体を有効成分として含有する新規ｊａｋ３阻害剤
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
US9487523B2 (en) 2012-03-14 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making CGRP receptor antagonists
JP6212534B2 (ja) * 2012-03-14 2017-10-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニストの製造方法
ES2864862T3 (es) 2013-03-12 2021-10-14 Celltaxis Llc Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa
JP6534650B2 (ja) 2013-03-14 2019-06-26 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
CA2906086A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR20150127245A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
EP2821791A1 (en) * 2013-07-04 2015-01-07 Université de Strasbourg 3-aryl propiolonitrile compounds for thiol labeling
BR112016008541B1 (pt) 2013-10-17 2022-11-22 Blueprint Medicines Corporation Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, uso do mesmo para tratar mastocistose, tumor do estroma gastrointestinal e leucemia, e composição farmacêutica
JP6344923B2 (ja) * 2014-01-29 2018-06-20 株式会社Uacj 高強度アルミニウム合金及びその製造方法
ES2913282T3 (es) * 2014-05-09 2022-06-01 Shanghai Syncores Tech Inc Ltd Producto intermedio de vortioxetina y procedimiento de síntesis del mismo
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
WO2019232306A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Celtaxsys, Inc. Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
EP3953357B1 (en) 2019-04-12 2024-04-17 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolotriazine derivatives for treating kit- and pdgfra-mediated diseases
CA3136707A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Blueprint Medicines Corporation Crystalline forms of (s)-1-(4-fluorophenyl)-1-(2-(4-(6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)piperazinyl)-pyrimidin-5-yl)ethan-1-amine and methods of making

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1468012A (en) * 1973-08-09 1977-03-23 Beecham Group Ltd 2-amino-3-carboxy-thiophene derivatives
DE3529247A1 (de) 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung
GB2195634B (en) * 1986-10-01 1990-08-15 Roussel Lab Ltd Thiophene derivatives
JPH02193990A (ja) * 1989-01-20 1990-07-31 Taisho Pharmaceut Co Ltd チオフェンカルボン酸誘導体
US5258357A (en) * 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
US5378703A (en) * 1990-04-09 1995-01-03 Alcon Laboratories, Inc. Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
JPH09194476A (ja) * 1996-01-12 1997-07-29 Taisho Pharmaceut Co Ltd チオフェンアルカン酸誘導体
AU3044197A (en) 1996-07-11 1998-02-09 Pfizer Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
PT853083E (pt) 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
US6809088B2 (en) * 1997-03-24 2004-10-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6037340A (en) 1997-05-28 2000-03-14 Cadus Pharmaceutical Corporation Synthesis and use of thiophene- and pyrrole-based heteroaromatic compounds
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US20020002199A1 (en) * 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DK1095016T3 (da) * 1998-07-08 2006-03-13 Sanofi Aventis Deutschland Svovlsubstituerede sulfonylaminocarboxylsyre-N-arylamider, deres fremstilling, deres anvendelse og farmaceutiske præparater omfattende dem
HN2000000051A (es) * 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
GB0003154D0 (en) * 2000-02-12 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
WO2002030353A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation NF-λB INHIBITORS
US20040024047A1 (en) * 2001-10-12 2004-02-05 Callahan James F. Nf-kb inhibitors
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6713638B2 (en) * 2001-05-18 2004-03-30 Joel M. Linden 2-amino-3-aroyl-4,5 alkylthiophenes: agonist allosteric enhancers at human A1 adenosine receptors
SI1401825T1 (sl) * 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7166639B2 (en) * 2001-10-04 2007-01-23 Smithkline Beecham Corporation NF-κB inhibitors
WO2003029241A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
WO2003028731A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
TWI281916B (en) * 2001-10-25 2007-06-01 Lilly Co Eli Antitumor compounds and methods
US6835745B2 (en) * 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
US7196106B2 (en) * 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
SE0300091D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20040242573A1 (en) 2004-12-02
BR0211473A (pt) 2004-10-26
JP2005503372A (ja) 2005-02-03
US20110152234A1 (en) 2011-06-23
JP4571800B2 (ja) 2010-10-27
US7125896B2 (en) 2006-10-24
ZA200400492B (en) 2005-04-22
DK1421074T3 (da) 2010-12-13
CN1541214A (zh) 2004-10-27
CA2454703A1 (en) 2003-02-06
CA2454703C (en) 2011-01-04
HK1071129A1 (en) 2005-07-08
AU2002355245B2 (en) 2008-05-15
EP1421074B1 (en) 2010-09-29
WO2003010158A1 (en) 2003-02-06
US20070015819A1 (en) 2007-01-18
US7956084B2 (en) 2011-06-07
CN1263751C (zh) 2006-07-12
NO326684B1 (no) 2009-01-26
PT1421074E (pt) 2010-11-29
KR100931172B1 (ko) 2009-12-11
ATE482944T1 (de) 2010-10-15
MXPA04000756A (es) 2004-04-20
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25
IL160028A (en) 2012-01-31
NO20040313L (no) 2004-03-25
NZ530750A (en) 2005-08-26
CY1111543T1 (el) 2015-08-05
ES2351436T3 (es) 2011-02-04
DE60237828D1 (de) 2010-11-11
IL160028A0 (en) 2004-06-20
EP1421074A1 (en) 2004-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100931172B1 (ko) 신규 화합물
AU2002355245A1 (en) Novel compounds
US7358376B2 (en) Substituted Thiophene compounds
US7098240B2 (en) Compounds
JP5237799B2 (ja) ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
KR100966273B1 (ko) 아미노알킬-치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및아제판의 아미드
CN101248048A (zh) 吡唑基lxr调节剂
KR20050098248A (ko) 효소 ｉｋｋ-２의 저해제로서의 티오펜 카르복사미드
EP1725232B1 (en) (indol-3-yl)-heterocycle derivatives as agonists of the cannabinoid cb1 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20040126

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20070711

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20081125

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20090528

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20091125

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20091202

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20091202

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121123

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20121123

Start annual number: 4

End annual number: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee