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KR20050098248A - 효소 ｉｋｋ-２의 저해제로서의 티오펜 카르복사미드 - Google Patents

효소 ｉｋｋ-２의 저해제로서의 티오펜 카르복사미드 Download PDF

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KR20050098248A
KR20050098248A KR1020057013033A KR20057013033A KR20050098248A KR 20050098248 A KR20050098248 A KR 20050098248A KR 1020057013033 A KR1020057013033 A KR 1020057013033A KR 20057013033 A KR20057013033 A KR 20057013033A KR 20050098248 A KR20050098248 A KR 20050098248A
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KR
South Korea
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formula
compound
pharmaceutically acceptable
disease
alkyl
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KR1020057013033A
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English (en)
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앤드류 데이비드 모를레이
제프리 필립 포이서
Original Assignee
아스트라제네카 아베
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Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 티오펜 카르복사미드, 그 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

효소 ＩＫＫ-２의 저해제로서의 티오펜 카르복사미드 {THIOPHENE CARBOXAMIDES AS INHIBITORS OF THE ENZYME IKK-2}
본 발명은 티오펜 카르복사미드 유도체, 그 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
NF-κB(핵 인자 κB)류는 전사 인자의 Rel 류의 동종- 및 이종이량체로 구성되어 있다. 전사 인자의 주요 역할은 사이토킨, 케모킨, 인터페론, MHC 단백질, 성장 인자 및 세포 부착 분자를 포함하는 전-염증 유전자의 넓은 스펙트럼의 발현을 유도 및 조정하는 것이다(개괄을 위해 문헌 Verma 등, Genes Dev. 9:2723-35, 1995; Siebenlist 등, Ann. Rev. Cell. Biol. 10:405-455, 1994; Bauerle and Henkel, Ann. Rev. Immunol., 12:141-179, 1994; Barnes and Karin, New Engl. J. Med., 336:1066-1071, 1997 참고).
가장 일반적으로 발견되는 Rel류의 이량체 복합체는 p50 NFκB 및 p65 RelA(Baeuerle and Baltimore, Cell 53:211-217, 1988; Baeuerle and Baltimore, Genes Dev. 3:1689-1698)로 구성되어 있다. 휴지 상태 하에 NF-κB 이량체는 저해 단백질의 IκB 류의 하나에 의해 세포질에 보유되어 있다(Beg 등, Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends Genet. 9:427-433, 1993; Haskil 등, Cell 65:1281-1289, 1991). 그러나, 각종 사이토킨 또는 기타 외부 자극에 의한 세포 활성화 시, IκB 단백질은 두 결정적인 세린 잔기 상에 포스포릴화되고(Traenckner 등, EMBO J., 14:2876, 1995) 그후 유비퀴틴화 및 프로테오솜-매개 분해(Chen, Z.J. 등, Genes and Dev. 9:1586-1597, 1995; Scherer, D.C. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11259-11263, 1996; Alkalay, I. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:10599-10603, 1995)를 대해 표적화된다. 방출된 NF-κB는 그 후 핵으로 전위하여 유전자 전사를 활성화시킬 수 있다(Beg 등, Genes Dev., 6:1899-1913, 1992).
광범위한 외부 자극이 NF-κB를 활성화할 수 있는 것으로 나타났다(Baeuerle, P.A., and Baichwal, V.R., Adv. Immunol., 65:111-136, 1997). 대부분의 NF-κB 활성화제는 IκB 포스포릴화를 초래하지만, 다수의 경로가 이러한 주요 현상을 선도하는 것이 명백하다. 수용체-매개된 NF-κB 활성화는 상기 수용체와 어댑터/신호 분자(예, TRADD, RIP, TRAF, MyD88) 및 결합된 키나아제(IRAK, NIK) 사이의 특이적 상호 작용에 의존한다(Song 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:9792-9796, 1997; Natoli 등, JBC 272:26079-26082, 1997). UV 광 및 γ-선과 같은 환경적 스트레스가 다른 선택의 잘 정의되지 않은 메카니즘에 의해 NF-κB를 자극하는 것으로 나타난다.
최근의 간행물은 NF-κB 활성화를 부분적으로 밝혀냈다. 상기 연구는 특이적 IκB/NF-κB 상호작용을 조절하는 3 가지 주요 효소를 동정하였다: NF-κB 유도 키나아제(NIK)(Boldin 등, Cell 85:803-815, 1996), IκB 키나아제-1(IKK-1)(Didonato 등, Nature 388:548, 1997; Regnier 등, Cell 90:373 1997) 및 IκB 키나아제-2(IKK-2)(Woronicz 등, Science 278:866, 1997; Zandi 등, Cell 91:243, 1997).
NIK는 종양 괴사 인자 및 인터류킨-1에 의해 유발되는 NF-κB 신호 캐스케이드의 통상적인 매개체를 나타내며, IκB 포스포릴화의 강력한 유도자이다. 그러나, NIK는 직접 IκB를 포스포릴화할 수 없다.
IKK-1 및 IKK-2는 NIK의 바로 하류에 놓이는 것으로 생각되며, 세 가지 IκB 아종을 모두 직접 포스포릴화할 수 있다. IKK-1 및 IKK-2는 아미노산 수준에서 52% 동일하지만 유사한 기질 특이성을 갖는 것으로 나타난다; 하지만, 효소 활성은 상이한 것으로 나타난다: IKK-2는 IKK-1보다 여러 배 더 강력하다. 돌연변이 유발 연구와 결합된 발현 데이터는, IKK-1 및 IKK-2가 그들의 C-말단 로이신 지퍼 모티프를 통해 동종- 및 이종이량체를, 바람직하게는 이종이량체 형태를 형성할 수 있음을 암시한다(Mercurio 등, Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999; Zandi 등, Science; 281:1360, 1998; Lee 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319, 1998).
NIK, IKK-1 및 IKK-2는 모두 세린/트레오닌 키나아제이다. 최근의 데이터는 티로신 키나아제도 NF-κB의 활성화를 조절하는 역할을 가짐을 나타내었다. 다수의 그룹이 TNF-α유도된 NF-κB 활성화가 단백질 티로신 포스파타아제(PTP) 및 티로신 키나아제에 의해 조절될 수 있음을 보여주었다(Amer 등, JBC 273:29417-29423, 1998; Hu 등, JBC 273:33561-33565, 1998; Kaekawa 등, Biochem. J. 337:179-184, 1999; Singh 등, JBC 271 31049-31054, 1996). 이들 효소의 작용 메카니즘은 IκB의 포스포릴화 상태를 조절하는 데 있는 것으로 나타난다. 예를 들면, PTP1B 및 동정되지 않은 티로신 키나아제는 IκB-α 상의 리신 잔기(K42)의 포스포릴화를 직접 제어하며, 이는 다시 IKK에 의한 포스포릴화에 대한 표적으로서 인접한 세린 잔기의 접근성에 결정적인 영향을 갖는 것으로 나타난다.
IKK-1 및 IKK-2가 IKAP(Cohen 등, Nature 395:292-296, 1998; Rothwarf 등, Nature 395:297-300, 1998), MEKK-1, 추정되는 MAP 키나아제 포스파타아제(Lee 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:9319-9324, 1998), 뿐만 아니라 NIK 및 IκB를 포함하는 추가의 단백질과 함께 '시그날로솜(signalosome)' 구조의 부분을 형성함을 여러 그룹이 보여주었다. 이제 데이터는, IKK-1 및 IKK-2가 모두 NIK과 결합하지만 그들이 차별적으로 활성화되고, 따라서 NF-κB를 활성화하는 신호의 스펙트럼에 대한 중요한 통합점을 나타낼 수 있음을 암시하는 것으로 나타난다. 중요하게는, MEKK-1 (UV 광, LPS 유도된 신호화 분자 및 작은 GTP아제에 대한 추정되는 시그날로솜 및 표적의 성분의 하나)은 IKK-2를 활성화하지만 IKK-1은 활성화하지 않음이 발견되었다. 유사하게는, IKK-1의 NIK 포스포릴화는 IKK-1 활성의 극적인 증가를 초래하지만 IKK-2에 대해서는 작은 영향을 미칠 뿐이다(개괄을 위해, Mercurio, F., and Manning, A.M., Current Opinion in Cell Biology, 11:226-232, 1999).
NF-κB 활성화의 저해는 염증성 질환의 치료에 넓은 유용성을 갖는 것으로 보인다.
NF-κB 신호화가 암의 진행과 전이에 중대한 역할을 한다는 축적되는 증거가 있다. c-Rel, NF-κB2 또는 IκBα의 비정상적 발현은 다수의 종양 형태 및 종양 세포주에서 기재되었으며, 이제 IKK-2를 통한 구성적 NF-κB 신호화가 광범위한 종양 세포주에서 일어난다는 것을 보여주는 데이터가 존재한다. 이러한 활성은 자가분비 고리의 구축, 또는 종양유전자 생성물, 예를 들면 IKK 복합체의 활성화에 수반되는 Ras, AKT, Her2의 존재와 같은 성장 인자 신호화에서 다양한 상류 결함과 관련되어 왔다. 구성적 NF-κB 활성은 예를 들면 A1/Bfi-1, IEX-1, XIAP와 같은 항-아폽토시스 유전자의 범위의 활성화를 통한 종양발생에 기여하여, 세포사 경로의 억제, 및 세포 성장을 촉진하는 시클린 D1의 전사 상향조절을 초래하는 것으로 생각된다. 다른 데이터는 상기 경로가 세포 부착 및 세포 표면 프로테아제의 조절에도 수반되는 것으로 보임을 제시한다. 이는 전이의 진행에 있어서 NF-κB 활성에 대한 가능한 추가의 역할을 암시한다. 종양발생에서 NF-κB 활성의 수반을 확인하는 증거는 종양 세포 성장의 IκBα의 개질된 형태(초억제자 IκBα)의 생체 외 및 생체 내 발현에 대한 저해를 포함한다.
많은 종양 유형에서 관찰된 구성적 NF-κB 신호화 외에도, NF-κB는 특정 종류의 화학요법에 반응하여 활성화된다는 것이 보고되었다. 화학요법 처치와 병행된 IκBα의 초억제자 형태의 발현을 통한 NF-κB 활성화의 저해는 이종이식 모델에서 화학요법의 항-종양 효과를 향상시키는 것으로 나타났다. 따라서 NF-κB 활성은 유도가능한 약품 내성에도 관계된다.
특허 출원 WO 01/58890은 IKK-2 저해제로 유용한 특정 티오펜 카르복사미드 유도체를 개시한다. 본 발명자들은 이제 유익한 약동학적 성질과 함께 바람직한 약리 활성 프로파일을 갖는 일군의 티오펜 카르복사미드 유도체를 개시한다.
발명의 개시
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 H 또는 CH3를 나타내고;
R2는 H, 할로겐, 시아노, C1 내지 2 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1 내지 2 알콕시를 나타내며;
n은 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내며;
R3는 H, C2 내지 4 알케닐 또는 C1 내지 4 알킬 (상기 알킬기는 CN, C1 내지 4 알콕시, C1 내지 4 알킬-SO2- 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 임의로 더 치환됨)을 나타내거나; 또는
R3는 방향족 고리 Ar 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 4 내지 7원 아자시클릭 고리를 형성하는 C1 내지 4 알킬렌 기를 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 내지 2 알킬을 나타내거나; CR4R5 기는 함께 O 또는 S에서 선택된 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 나타내고; 각 R4, 각 R5 및 각 CR4R5 기는 독립적으로 선택되며;
Ar은 페닐 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, C1 내지 2 알킬, 트리플루오로메틸, C1 내지 2 알콕시, NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)pR6, -SO2NR6R7 및 -NR6SO2R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 독립적으로 H, C2 내지 4 알케닐 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내고; 상기 알킬 또는 알케닐 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 더 치환되며;
p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 기하학적 및 광학 이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 국면을 형성한다.
하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 n은 정수 1을 나타낸다.
또하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 R1은 H를 나타낸다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I)의 R2는 H를 나타낸다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I)의 m은 정수 1을 나타낸다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I)의 각 R4 및 각 R5는 H를 나타낸다.
또다른 구현예에서, -CR4R5-(CR4R5)n-은 R3와 결합되어, R3 및 R3가 결합된 질소 원자와 함께 5원 아자시클릭 고리를 형성한다.
또다른 구현예에서, R3는 수소 또는 C1 내지 4 알킬이거나 R3는 방향족 고리, Ar, 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 4 내지 7원 아자시클릭 고리를 형성하는 C1-4 알킬렌 기를 나타낸다.
또다른 구현예에서, R3는 수소 또는 메틸이거나 R3는 방향족 고리, Ar, 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 5원 아자시클릭 고리를 형성하는 C1 내지 2 알킬렌 기를 나타낸다.
또다른 구현예에서, R3는 수소 또는 메틸이거나, R3는 -(CR4R5)m-이 메틸렌일 경우, 그것이 결합된 질소, -(CR4R5)m- 및 Ar와 함께, 방향족 고리 Ar에 추가로 결합됨으로써 피롤리딘 고리를 형성하는 메틸렌 기를 나타내거나, 또는 R3는 -CR4R5-(CR4R5)n-(n은 1임) 중 -CR4R5-기에 추가로 결합되는 것에 의해 피롤리딘 고리를 형성하는 에틸렌 기를 나타낸다.
하나의 구현예에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1 내지 4 알킬을 나타낸다.
또하나의 구현예에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
하나의 구현예에서, Ar은 할로게노에 의해 치환되지 않거나 치환된다.
하나의 구현예에서, Ar은 1, 2 또는 3 개의 치환체로 임의로 치환된다.
또하나의 구현예에서, Ar은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환된다.
또다른 구현예에서, Ar은 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
또다른 구현예에서, Ar은 치환되지 않은 것이다.
또하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 Ar은 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I)의 Ar은 임의로 치환된 피리딜을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 카르복사미도 기는 티오펜 고리의 3-위치에 결합되어 있다.
또하나의 구현예에서, 화학식 (I)의 카르복사미도 기는 티오펜 고리의 2-위치에 결합되어 있다.
하나의 구현예에서 본 발명은 n과 m이 각각 정수 1을 나타내고; R1 및 R2가 각각 H를 나타내며; 각 R4 및 각 R5가 H를 나타내고; Ar이 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며; R3, R6, R7 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서 본 발명은 n과 m이 각각 정수 1을 나타내고; R1 및 R2가 각각 H를 나타내며; 각 R4 및 각 R5가 H를 나타내고; Ar이 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며; R3이 수소 또는 메틸이거나 R3이 방향족 고리 Ar 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 5원 아자시클릭 고리를 형성하는 C1 내지 2 알킬렌 기를 나타내고; R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내며 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서 본 발명은 n과 m이 각각 정수 1을 나타내고; R1 및 R2가 각각 H를 나타내며; 각 R4 및 각 R5가 H를 나타내고; Ar이 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며; R3이 수소 또는 메틸이거나 R3이 방향족 고리 Ar 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 5원 아자시크릭 고리를 형성하는 C1 내지 2 알킬렌 기를 나타내고; Ar이 그것이 페닐일 경우 1 또는 2 개의 선택적 치환체가 그 위에 존재하고 이는 할로게노에서 독립적으로 선택되며, Ar이 피리딜일 경우 이는 치환되지 않은, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서 본 발명은 n과 m이 각각 정수 1을 나타내고; R1 및 R2가 각각 H를 나타내며; 각 R4 및 각 R5가 H를 나타내고; Ar이 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며; R3이 수소 또는 메틸이거나 R3이 방향족 고리 Ar 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 5원 아자시클릭 고리를 형성하는 C1 내지 2 알킬렌 기를 나타내고; R6 및 R7 및 p가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 효소 IKK-2의 저해제라는 이점을 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성체 또는 라세미 혼합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염이 또한 제공된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의, IKK-2 활성의 저해가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 더욱 특별한 국면은 화학식 (I) 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명에 따르면, IKK-2 활성의 저해가 유익한 질환 또는 상태를 앓거나 그러한 위험이 있는 인간에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하거나 그 위험을 경감시키는 방법이 제공된다.
더욱 특별하게는, 염증성 질환을 앓거나 그러한 위험이 있는 인간에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 앓거나 그러한 위험이 있는 인간에게서 상기 질환을 치료하거나 그 위험을 경감시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 특정한 화합물은 여기에 예시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염들을 포함한다:
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[{N-(2-클로로벤질)-N-메틸}아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[{N-(4-클로로벤질)-N-메틸}아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(벤질아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[N-벤질-N-메틸아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{[1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일]옥시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{[1-벤질피롤리딘-3-일]옥시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[(4-플루오로벤질)아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(피리딘-3-일메틸아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(피리딘-2-일메틸아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(피리딘-4-일메틸아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[N-(피리딘-3-일메틸)-N-메틸아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드;
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에톡시}페닐]티오펜-2-카르복사미드.
달리 명시되지 않는 한, 여기에 언급된 "C1 내지 4 알킬"이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 그러한 기의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다. "C1 내지 2 알킬"이라는 용어도 유사하게 해석되어야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 여기에 언급된 "C2 내지 4 알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 그러한 기의 예로서 에테닐 및 프로페닐을 들 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 여기에 언급된 "C1 내지 4 알킬렌"이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지고 두 개의 자유 원자가를 제공하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 그러한 기의 예로서 메틸렌 및 에틸렌을 들 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 여기에 언급된 "C1 내지 4 알콕시"라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 의미한다. 그러한 기의 예로서 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 들 수 있다. "C1 내지 2 알콕시"라는 용어도 유사하게 해석되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 여기에 언급된 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
4 내지 7원 아자시클릭 고리의 예로서 피롤리딘 및 피페리딘을 들 수 있다.
O, N 및 S에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리의 예로서 피리딜, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 이속사졸, 트리아졸 및 피라졸을 들 수 있다.
O 및 S에서 선택된 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리의 예로서 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 들 수 있다.
본 발명에 따르면,
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물과 이소시아네이트와의 반응;
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ar, m 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음); 또는
(b) 하기 화학식 (III)의 화합물과 아민 (R3NH(CR4R5)m-Ar)(식 중 R3, R4, R5, Ar 및 m은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)과의 반응;
(상기 식에서, R1, R2, R4, R5 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈 기를 나타냄); 또는
(c) 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물과의 반응;
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, m, n 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)
(상기 식에서 R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈 기임); 또는
(d) 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물과의 반응
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, m, n 및 Ar은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈 기를 나타냄)
(상기 식에서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)
을 포함하고, 필요하다면 상기 화학식 (I)의 수득되는 화합물 또는 그의 또다른 염을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키거나; 상기 화학식 (I)의 수득되는 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환시키고; 경우에 따라 상기 수득되는 화학식 (I)의 화합물을 그의 광학적 이성체로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성체 또는 라세미 혼합물의 제조 방법이 또한 제공된다.
방법 (a)에서, 적합한 이소시아네이트 시약으로서 트리메틸실릴이소시아네이트, 트리클로로아세틸이소시아네이트 및 소듐 이소시아네이트를 들 수 있다. 트리메틸실릴이소시아네이트와의 반응은 디클로로메탄/디메틸포름아미드와 같은 용매 중 적합한 상승된 온도에서, 예를 들면 상기 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 소듐 이소시아네이트와의 반응은 주위 온도에서 수성 아세트산과 같은 적합한 용매 계에서 수행될 수 있다. 트리클로로아세틸이소시아네이트 반응은 주위 온도에서 아세토니트릴과 같은 적합한 용매계에서 수행될 수 있고, 이어서 상기 혼합물을 암모니아로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이소시아네이트는 트리클로로아세틸이소시아네이트이다.
방법 (b)에서는, 화학식 (III)의 화합물을 적절한 반응 조건 하에 아민과 반응시킨다. 이는 염기의 존재 또는 부재 하에 이루어질 수 있다. 상기 염기는 무기 또는 유기 염기일 수 있다. 적합한 이탈 기로서 요오도, 브로모, 클로로, 술포네이트 및 트리플레이트를 들 수 있다.
방법 (c) 및 (d)에서는, 화학식 (IV) 및 (V) 또는 화학식 (VI) 및 (VII)의 화합물을 팔라듐 또는 니켈과 같은 전이 금속의 착물에 의해 제공된 촉매 하에 함께 반응시킨다. 화학식 (IV) 및 (VII)의 화합물에서, 적절한 조건 하에, "금속"은 마그네슘, 아연, 구리, 주석, 규소, 지르콘, 알루미늄 또는 붕소와 같은 금속 또는 반-금속일 수 있다. 적합한 이탈 기로서 요오도, 브로모, 클로로, 트리플레이트 또는 포스포네이트를 들 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물 중 히드록실 또는 아미노 기와 같은 특정 관능기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수도 있음을 당업자는 잘 인식할 것이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 제조는 적절한 단계에서, 1종 이상의 보호 기의 부가 및 제거를 수반할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), 및 'Protetive Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 염, 특히 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 적합한 염으로서 유기 및 무기 산으로 형성된 것들을 들 수 있다. 그러한 산 부가염은 통상적으로 약제학적으로 허용될 것이지만, 비약제학적으로 허용되는 산의 염도 본 화합물의 제조 및 정제에서 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 것들을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상 이성체 또는 라세미 혼합물을 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 그 염이 불용성이거나 염이 용해성인 용매 또는 매질, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매의 혼합물에서 수행될 수 있고, 상기 용매는 진공 하에 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있다. 반응은 또한 복분해 공정이거나 이온 교환 수지 상에서 수행될 수도 있다.
화학식 (II)의 화합물은 문헌에 기재된 표준 화학에 의해 제조되거나[예를 들면, J. Heterocyclic Chem., 36, 333 (1999)], 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 암모니아와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ar, m 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈 기를 나타낸다. 적합한 기 LG로서 할로겐, 특히 클로로를 들 수 있다.
LG가 할로인 화학식 (VIII)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 상응하는 화합물로부터, 티오닐 클로라이드 같은 할로겐화제를 이용한 처리에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ar, m 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (III), (IV), (V), (VI), (VII) 및 (IX)의 화합물은 시판되거나 여기에 예시된 바와 같이 표준 화학을 이용하여 제조될 수 있다.
특정의 신규 중간체 화합물이 본 발명의 또다른 국면을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 약제, 특히 IKK-2 효소 저해제로서의 활성을 가지며 인간 또는 비-인간 동물에서 IKK-2의 저해가 유익한 상태/질환의 처치(치료적 또는 예방적)에 사용될 수 있다. 그러한 상태/질환의 예로서 염증성 질환 또는 염증 요소를 갖는 질환을 들 수 있다. 특정 질환으로서 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 라이터 증후군, 건선 관절염, 루푸스 및 골흡수 질환을 비롯한 염증성 관절염; 다발성 경화증, 크론병을 비롯한 염증성 장 질환; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 공기증, 비염, 중증 근육무력증, 그레이브스병, 동종이식 거부, 건선, 피부염, 알레르기성 질환, 면역 복합체 질환, 악액질, ARDS, 독성 쇼크, 심부전증, 심근 경색, 죽상경화증, 재관류 손상, AIDS, 암 및 인슐린 내성에 의해 특징되는 질환, 예컨대 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 비만, 다낭성 난소 질환, 고혈압, 심혈관 질환 및 X 증후군을 들 수 있다.
종양발생 및 약품 내성에 있어서 NF-κB의 보고된 역할은, 소분자 IKK-2 저해제와 같은 IKK-2 저해제의 사용을 통한 상기 경로의 저해가 암에 대한 신규의 단독요법 및(또는) 약품 내성 종양의 치료를 위한 및 IKK-2 저해제와 표준 요법 또는 기타 신규 약품과의 병용 요법의 결과로서 아폽토시스의 상승적 유도에서 중요한 보조 치료를 제공할 수 있음을 시사한다.
본 발명자들은 천식, 류머티스 관절염, 건선, 크론병을 포함하는 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골흡수 질환, 골관절염, 당뇨병/혈당 조절 및 암에서 선택된 질환에 특히 관심을 가지고 있다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 IKK-2 효소 활성의 조절이 유익한 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서, 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, "치료"라는 용어는 반대로 특정하게 명시되지 않는 한 "예방"을 또한 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어도 이와 같이 간주되어야 한다.
예방은 문제의 질환 또는 상태의 이전 에피소드를 앓거나 그의 증가된 위험을 갖는 것으로 달리 간주되는 인간의 처치에 특히 관련되는 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태 진행의 위험에 있는 인간은 일반적으로 상기 질환 또는 상태의 가족 내력을 갖는 인간들, 또는 유전적 시험 또는 분석에 의해 상기 질환 또는 상태의 진행이 특히 쉬운 것으로 확인된 인간들을 포함한다.
또한 본 발명은 환자에게 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IKK-2 매개된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 특히 천식, 류머티스 관절염 또는 다발성 경화증을 상기 질환을 앓거나 그 위험이 있는 환자에게서 치료하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료적 용도를 위해, 투여 형태는 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 처치 및 나타난 장애에 따라 변할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 그 자체로서 사용될 수 있지만, 화학식 (I)의 화합물/염(활성 성분)이 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 약제학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 상기 약제학적 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 보다 더 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약제학적 조성물은 용액제, 현탁제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 산제의 형태로 국소적으로 (예, 폐 및(또는) 기도 또는 피부에); 또는 예를 들면 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액제 또는 현탁제의 형태로 주사 투여에 의해, 또는 제제의 형태로 직장 투여에 의해 또는 경피적으로 전신적으로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적 제제의 선택 및 제조를 위한 통상의 방법은 예를 들면 문헌["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 국면에서 상기 조성물은 흡입 또는 통기법에 의해 투여되도록 적합화될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 예를 들면 미분된 분말 또는 주로 수용액 또는 현탁액으로부터 형성된 에어로졸 같은 액체 에어로졸로서 흡입에 적합한 형태로, 또는 예를 들면 미분된 분말로서 통기법에 의해 투여하기 적합한 형태로 투여될 수 있다.
흡입 또는 통기법에 의한 전달은, 의약의 전신적 흡수에 따르는 바로 수득가능한 것에 비하여 보다 높은 농도의 의약을 필요한 부위, 즉 폐의 상피 내층에 제공한다는 것이 잘 인식될 것이다. 따라서, 조절되어야 할 특정 세포에 의약을 국소적으로 전달하는 데 보다 적은 투여량이 사용될 수 있다. 그럼으로써, 의약의 임의의 유해한 전신적 부작용이 감소되고 치료의 유익한 효과가 더욱 신속하게 실현될 수 있다.
그러한 투여는 의약을 용기로부터 분출하기 위해 압축된 기체를 사용할 수 있으며, 예를 들면 가압 하의 추진 기체에 의해 담지된 미세 액체 또는 고체 입자를 포함하는 에어로졸 제제가 사용될 수 있다. 에어로졸은 유체 담체 및 추진제의 혼합물 중에 용해, 현탁 또는 유화된 의약을 함유한다. 예를 들면 탄화수소 또는 다른 적합한 기체 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 추진제가 사용될 수 있다. 통상의 계량된 투여량 에어로졸 및 호흡-활성화된 전달 장치(MDI)가 사용될 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 의약은 환자의 기도 내로 침투할 수 있는 작은 방울로서 분산된 의약을 함유하는 실질적으로 균일한 크기의 미세 액체 입자를 생성하는 통상의 분무기를 이용하여 투여될 수도 있다. 그렇지 않으면, 윤활제, 담체 또는 추진제를 포함하거나 포함하지 않는, 의약을 함유하는 분말 조성물이 사용될 수 있다. 예를 들면 화합물과 유당 또는 전분 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물이 흡입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투여 형태에 존재할 수 있다.
그러나, 어떤 환자들은 폐에서 다량의 점액을 생성할 수 있고, 그러한 환자는 초기에는 흡입에 의해 치료가능하지 않다. 그러한 경우에는, 본 발명의 약제학적 조성물을 주사에 의해 또는 경구적으로 전달하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당 분야에 공지된 통상의 약제학적 부형제를 이용하는 통상의 방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 예를 들면 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예로 설명한다:
다음의 약어가 사용된다:
DCM 디클로로메탄;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
THF 테트라히드로푸란.
달리 지적되지 않는 한, 유기 용액은 무수 황산 마그네슘을 이용하여 건조되었다. 달리 지적되지 않는 한, 양이온 교환 컬럼은 암모니아/메탄올 혼합물을 이용하여 용리되었다.
실시예 1
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[{N-(2-클로로벤질)-N-메틸}아미노]에톡시}페닐]-티오펜-3-카르복사미드
a) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-(2-클로로벤질)메틸아민(1.75 g)을 아르곤 하에 THF(15 ml)에서 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 n-부틸 리튬(3.4 ml, 헥산 중 1.6 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 트리-이소프로필보레이트(1.88 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 용매를 감압에서 증발시켰다. 잔류물을 디메톡시에탄(25 ml)에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액(12 ml)에 이어, 2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-3-카르복사미드(0.35 g)를 가하였다. 환류 하에 교반되는 혼합물을 통해 아르곤을 5 분 동안 버블링하고 Pd(PPh3)4(0.1 g)를 가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 환류시키면서 2 시간 동안 더 교반하고, 냉각시킨 다음 디메톡시에탄을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(10 ml) 및 DCM(30 ml)과 함께 30 분 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 물, DCM 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체(0.204 g)로 수득하였다.
b) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-(2-클로로벤질)메틸아민
N-2-클로로벤질메틸아민(3.0 g), 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠(4.0 g), 요오드화칼륨(0.165 g) 및 탄산칼륨(7.0 g)을 DMF(45 ml) 중에서 교반하면서 115℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과제거한 다음, DMF 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 증발시킨 다음 에틸 아세테이트-이소헥산 혼합물에서 크로마토그래프하여 생성물을 오일(1.7 g)로 수득하였다.
실시예 2
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[{N-(4-클로로벤질)-N-메틸}아미노]에톡시}페닐]-티오펜-3-카르복사미드
a) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-(4-클로로벤질)메틸아민으로부터 실시예 1(a)에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 및 물과 함께 교반하였다. DCM 층을 실리카 상에서 메탄올-DCM 혼합물로 크로마토그래프하고, 관련된 분획을 검이 되도록 증발시키고, 이를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
b) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-(2-클로로벤질)메틸아민
이는 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 2-(2-브로모페녹시)에틸 클로라이드 및 N-메틸-4-클로로벤질아민으로부터 제조되었고 DCM으로 용리하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
실시예 3
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(벤질아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-벤질카바메이트(0.16 g)를 DCM(3 ml)에 용해시키고; 티오아니솔 (0.5 g) 및 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 물(5 ml)을 가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM을 SCX 양이온 교환 컬럼에 가하고 30% 메탄올-DCM으로 용리시켜 티오아니솔을 제거한 다음 메탄올성 암모니아-DCM 혼합물로 용리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체(0.04 g)로 수득하였다.
b) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-벤질카바메이트
이는, DCM 층을 DCM-메탄올 혼합물로 실리카 상에서 2회 크로마토그래프하여 표제 화합물을 수지상 고체로서 수득한 것 외에는 실시예 1(a)에서와 유사한 방법으로 t-부틸 N-벤질-N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]카바메이트로부터 제조되었다.
c) t-부틸 N-벤질-N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]카바메이트
디-t-부틸 디카보네이트(0.96 g)의 DCM(4 ml) 중 용액을, N-벤질-N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]아민(1.3 g)의 교반되는 DCM (16 ml) 중 용액에 5 분에 걸쳐 가하고, 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 6 ml로 농축시키고, 이소헥산(12 ml)으로 희석하였다. 상기 용액을 이소헥산-DCM 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물을 무색 오일(0.9 g)로 수득하였다.
d) N-벤질-N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]아민
이는 실시예 1(b)의 방법에 의해 벤질아민과 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠으로부터 제조되었다. DCM-메탄올성 암모니아 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래프한 후 수득된 물질을 DCM 중에서 교반하고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 모액을 증발시켜 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
실시예 4
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[N-벤질-N-메틸아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 디메톡시에탄을 증발시킨 후 수성 잔류물을 DCM(100 ml)으로 추출하는 것 외에는 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 N-벤질-N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]메틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이를 그 후 5% 수성 아세트산으로 추출하고, 상기 아세트산 추출물을 10N 수산화 칼륨 용액으로 pH 8로 조절하고, 수득되는 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 메탄올(5 ml)로 침지시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
b) N-벤질-N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]메틸아민.
이는 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 N-메틸 벤질아민으로부터, 상기 혼합물을 65℃에서 16 시간 동안 교반한 것 외에는 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 5
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 수득된 고체 조생성물을 DCM에 용해시키고 이를 5% 아세트산 수용액으로 추출하고; 상기 아세트산 추출물을 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 pH 9로 조절하고 수득되는 침전물을 여과에 의해 수거한 것 외에는 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 2-[2-(2-브로모페녹시)에틸]이소인돌린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 2-[2-(2-브로모페녹시)에틸]이소인돌린
이는 상기 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하고 생성물을 에틸 아세테이트-이소헥산 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 것 외에는 실시예 1(b)와 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 6
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{[1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일]옥시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 농축된 반응 혼합물을 DCM과 포화 탄산나트륨 사이에서 분배한 것 외에는 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 3-(2-브로모페녹시)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매 층을 세척하고(염수), 건조 및 증발시켜 오일을 잔류시키고, 이를 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
b) 3-(2-브로모페녹시)-1-(4-플루오로벤질)피롤리딘
2-브로모페놀(0.52 g)의 디메틸아세트아미드(10 ml) 중 교반되는 용액에 수소화나트륨(0.144 g, 60% 오일 분산액)을 분할하여 가하였다. 15 분 동안 교반 후, 1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트(3.7 mmol)의 디메틸아세트아미드(10 ml) 중 용액을 분할하여 가하고, 수득되는 혼합물을 75℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 용해시켰다. 용매 상을 2 회 세척하고(염수), 건조 및 증발시켜 오일을 잔류시키고, 이를 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.6 g)을 수득하였다.
c) 1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-올 (0.72 g) 및 트리에틸아민(0.62 ml)의 톨루엔(50 ml) 중 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄술포닐 클로라이드(0.34 ml)를 교반하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 가온되도록 방치하고 4 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일을 잔류시키고, 이를 즉시 사용하였다.
d) 1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-올
3-피롤리딘올(1.74 g) 및 4-플루오로벤질 브로마이드(4.9 g)의 아세톤 중 용액을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 30% w/v 수산화 칼륨 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 용매 층을 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 수득된 오일을 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.72 g)을 수득하였다.
실시예 7
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{[1-벤질피롤리딘-3-일]옥시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 실시예 6(a)와 같은 방법으로 1-벤질-3-(2-브로모페녹시)피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
b) 1-벤질-3-(2-브로모페녹시)피롤리딘
실시예 6(b)와 유사한 방법으로 1-벤질피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 및 2-브로모페놀로부터 표제 화합물을 제조하고 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
c) 1-벤질-피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
실시예 6(c)와 유사한 방법으로 1-벤질피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES) 256 (M+H)+.
실시예 8
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[(4-플루오로벤질)아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[4-플루오로벤질]카바메이트를 10% 트리플루오로아세트산 수용액으로 주위 온도에서 2 시간 동안 처리한 다음 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
b) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[4-플루오로벤질]카바메이트
농축된 반응 혼합물을 DCM과 포화된 탄산나트륨 사이에서 분배한 것 외에는 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[4-플루오로벤질]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매 층을 세척하고(염수), 건조 및 증발시켜 오일을 수득하였다. DCM/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 순수한 생성물이 수득되었다.
c) t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[4-플루오로벤질]카바메이트
디-t-부틸 디카보네이트(1.86 g)의 DCM (5 ml) 중 용액을 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[4-플루오로벤질]아민(2.5 g)의 DCM (20 ml) 중 교반되는 용액에 5 분에 걸쳐 가하고, 수득되는 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석한 다음 물로 세척하였다. 건조 후, 용매를 증발시켜 오일(2.9 g)을 수득하였다.
MS (ES) 424 (M+H)+.
d) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[4-플루오로벤질]아민
실시예 1(b)와 유사한 방법으로 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 4-플루오로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES) 324 (M+H)+.
실시예 9
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(피리딘-3-일메틸아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 실시예 8(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[피리딘-3-일메틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
b) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[피리딘-3-일메틸]카바메이트
실시예 1(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-3-일메틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
MS (ES) 512 (M+H)+.
c) t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-3-일메틸]카바메이트
실시예 8(c)와 유사한 방법으로 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-3-일메틸]아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
d) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-3-일메틸]아민
실시예 8(d)와 유사한 방법으로 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 (피리딘-3-일메틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(피리딘-2-일메틸아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 실시예 8(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[피리딘-2-일메틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
b) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[피리딘-2-일메틸]카바메이트
실시예 1(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-2-일메틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
MS (ES) 512 (M+H)+.
c) t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-2-일메틸]카바메이트
실시예 8(c)와 유사한 방법으로 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-2-일메틸]아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
d) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-2-일메틸]아민
실시예 8(d)와 유사한 방법으로 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 (피리딘-2-일메틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(피리딘-4-일메틸아미노)에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 실시예 8(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[피리딘-4-일메틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
b) t-부틸 N-[2-(2-{3-(아미노카르보닐)-2-[(아미노카르보닐)아미노]티엔-5-일}페녹시)에틸]-N-[피리딘-4-일메틸]카바메이트
실시예 1(a)와 유사한 방법으로 t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-4-일메틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
MS (ES) 512 (M+H)+.
c) t-부틸 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-4-일메틸]카바메이트
실시예 8(c)와 유사한 방법으로 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-4-일메틸]아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제를 수행하였다.
d) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-[피리딘-4-일메틸]아민
실시예 8(d)와 유사한 방법으로 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 (피리딘-4-일메틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ES) 307 (M+H)+.
실시예 12
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-[N-(피리딘-3-일메틸)-N-메틸아미노]에톡시}페닐]티오펜-3-카르복사미드
a) 농축된 반응 혼합물을 DCM과 포화 탄산나트륨의 사이에서 분배하는 것 외에는 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용매 층을 세척하고(염수), 건조 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 순수한 생성물이 수득되었다.
b) N-[2-(2-브로모페녹시)에틸]-N-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)아민
실시예 1(b)와 유사한 방법으로 1-브로모-2-(2-클로로에톡시)벤젠 및 3-(메틸아미노메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(1,3-디히드로-2 H -이소인돌-2-일)에톡시}페닐]티오펜-2-카르복사미드
a) 2-브로모티오펜-4-카르복실산
문헌[J. Am. Chem. Soc., 1954, 76 , 2445]에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
b) 2-브로모-4-( N-t -부틸옥시카르보닐)아미노티오펜
2-브로모티오펜-4-카르복실산(3 g)을 따뜻한 무수 t-부탄올(24 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(2.02 ml)에 이어 디페닐포스포릴 아지드(3.12 ml)를 가하였다. 상기 용액을 천천히 환류하도록 가열하고, 환류 하에 밤새 계속 가열하였다. 다음 상기 반응 혼합물을 식히고, 물(150 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.69 g)를 수득하였다.
c) 5-브로모-3-[( t -부틸옥시카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실산
2-브로모-4-(N-t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜(1.68 g)을 무수 THF (45 ml) 중 아르곤 하에 교반하고, 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드(7.55 ml, 2M 용액)를 적가하고 3.5 시간 동안 계속 교반하였다. 분말화된 CO2(과량)을 가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 더 교반한 후, 실온까지 더워지도록 두었다. 물(50 ml)을 가하고, THF를 진공 하에 제거한 다음, 물 층을 에틸 아세테이트(3 x 40 ml)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 1M HCl 용액(50 ml), 물 (50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 건조, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 분쇄하고 생성물을 연황색 고체로 여과에 의해 수거하였다(1.57 g).
d) 5-브로모-3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜-2-카르복사미드
5-브로모-3-[(t-부틸옥시카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실산(0.80 g)을 아세토니트릴(80 ml)에서 교반하였다. 히드록시벤즈트리아졸(1.41 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.62 g)를 가하고 실온에서 10 분 동안 교반을 지속하였다. 진한 암모니아 수용액(8 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하도록 1 시간 동안 가열하였다. 아세토니트릴을 증발에 의해 제거하였다. 물(100 ml)을 가하고, 상기 혼합물을 초음파 처리하고 분쇄하였다. 수득되는 회백색 고체를 여과 수거하고, 물로 세척하고 진공 하에 건조시켰다(0.763 g).
e) 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드
5-브로모-3-(t-부틸옥시카르보닐)아미노티오펜-2-카르복사미드(0.76 g)를 DCM(30 ml) 중에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산(5 ml)을 가하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액(200 ml)에 붓고 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(150 ml)로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜 황색 고체(0.511 g)를 수득하였다.
f) 3-[(아미노카르보닐)아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드
3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복사미드(0.25 g)를 무수 THF (10 ml) 중에서 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음 트리클로로아세틸이소시아네이트(0.148 ml)를 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 더워지도록 방치하고, 1.5 시간 동안 교반한 다음, 메탄올 중 2M 암모니아(16 ml)를 가하였다. 1.5 시간 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 다음 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(0.26 g).
g) 3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-[2-{2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에톡시}페닐]티오펜-2-카르복사미드
실시예 1(a)와 유사한 방법으로 2-[2-(2-브로모페녹시)에틸]이소인돌린 및 3-[(아미노카르보닐)아미노]-5-브로모티오펜-2-카르복사미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. DCM/메탄올 혼합물로 용리하는 실리카 크로마토그래피에 의해 순수한 생성물을 수득하였다.
화합물의 약리학적 및 약동학적 평가
IKK-2 필터 키나아제 분석
필터 키나아제 분석을 이용하여 IKK-2의 저해에 대하여 화합물을 시험하였다. 시험 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO) 중 10 mM로 용해시켰다. 그 후 화합물을 키나아제 완충액(0.1 mM EGTA, 0.1 mM 소듐 오르토바나데이트 및 0.1% β-머캅토에탄올을 함유하는 50 mM 트리스, pH 7.4) 중 40의 1로 희석하였다. 상기 용액으로부터 키나아제 완충액 중 2.5% DMSO를 이용하여 연이은 3의 1 희석을 수행하였다. 20 μl의 화합물 희석액을 96 웰 평판의 웰에 2개 씩 가하였다. 화합물 대신 20 μl의 키나아제 완충액 중 2.5% DMSO를 대조 웰에 가하였다(0% 저해). 화합물 대신 20 μl의 0.5 M EDTA를 배경 웰에 가하였다(100% 저해).
마그네슘 아세테이트, 표지되지 않은 ATP, 및 33P-표지된 ATP의 혼합물 10 μl를 최종 농도가 10 mM 마그네슘 아세테이트, 1 μM ATP 및 0.1 μCi33P ATP가 되도록 각 웰에 가하였다. IKK-2 (0.15 μg/웰), 1-53 GST-IκB (0.5 μg/웰) 및 소 혈청 알부민(BSA)(8.5 μg/웰)의 혼합물 20 μl를 각 웰에 가하여 반응을 개시하였다. 최종 반응 부피는 50 μl였다.
키나아제 반응을 21℃에서 80 분 동안 항온에 두고, 같은 부피(50 μl)의 20% 트리클로로아세트산(TCA)의 첨가에 의해 단백질을 침전시킴으로써 반응을 중지시켰다. 침전을 10 분 동안 형성되도록 방치한 다음 GF/C 단일필터 96 웰 평판 상에 여과하였다. 각 필터를 약 1 ml의 2% TCA로 2 회 세척하였다. 상기 필터 평판을 30 내지 40℃에서 60 분 동안 건조시키고, 20 μl의 섬광제(scintillant)를 각 웰에 가한 다음, 상기 평판을 봉하고 패커드 탑카운트 (Packard Topcount) 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 방사능을 계수하였다.
상기 분석에서 시험할 때, 실시예 1 내지 13의 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값을 나타냈고, 이는 유용한 치료적 활성을 나타내는 것으로 기대됨을 의미한다.
IKK-1 필터 키나아제 분석
필터 키나아제 분석을 이용하여 IKK-1의 저해에 대하여 화합물을 시험함으로써 화합물의 선택성을 평가하였다. 분석 조건은 IKK-1 (0.25 μg/웰) 및 1-53 GST IκB (9 μg/웰)의 혼합물을 각 웰에 가하여 반응을 개시하는 것 외에는 IKK-2 필터 키나아제 분석과 동일하였다.
PBMC에 의한 LPS-유도된 TNFα 생성의 저해
세균성 지다당류(LPS)에 의해 자극된 인간의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 의한 종양 괴사 인자 알파(TNFα) 생성의 저해를 측정함으로써, 시험 화합물의 세포 내 핵 인자 카파 B (NFκB) 활성화에 대한 영향을 평가하였다.
헤파린으로 항응고된 인간 혈액(250 ml)을 건강한 자원자로부터 수집하였다. 혈액의 분획(25 ml)을 50 ml 폴리프로필렌 원심분리 관에서 20 ml 림포프렙(Lymphoprep)(Nycomed) 위에 층을 이루게 하였다. 상기 관을 2,500 rpm에서 30 분 동안 원심분리하였다(Sorval RT600B). PBMCs를 함유하는 탁한 층을 미세한 팁을 가진 파스퇴르(Pasteur) 피펫으로 수거하고, 8 개의 깨끗한 폴리프로필렌 원심분리 관(튜브 당 약 10 ml)으로 옮기고, 인산염-완충된 염수(PBS)로 50 ml까지 희석하였다. 상기 튜브를 2,000 rpm에서 8 분 동안 원심분리하였다. PBS(10 ml)를 각 세포 펠렛에 가하고, 세포를 서서히 재현탁시켰다. 상기 세포를 4 개의 원심분리 관에 풀링시키고, PBS를 각 관에 가하여 부피를 50 ml가 되게 하고, 상기 관을 1,400 rpm에서 8 분 동안 원심분리하였다. 상기 세포 펠렛을 다시 10 ml의 PBS에 재현탁시키고, 2 개의 원심분리 관에 풀링시키고, PBS를 이용하여 부피를 50 ml로 만들고, 상기 관을 900 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다.
최종 세포 펠렛을 10 ml 조직 배양 배지(1% 열-비활성화된 인간 혈청, L-글루타민 및 페니실린과 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI)에 서서히 재현탁시키고, 하나의 관에 합치고, RPMI 배지를 이용하여 부피를 30 ml로 만들었다. 세포를 계수하고 세포 현탁액을 2.6 x 106 세포/ml까지 희석하였다.
시험 화합물을 10 mM이 되도록 DMSO에 용해시키고 RPMI 배지를 이용하여 250의 1(40 μM)로 희석하였다. 다음, 상기 화합물을 RPMI 배지 중 0.4% DMSO로 3의 1로 순차적으로 희석하였다. 시험 화합물 희석액(50 μl)의 분획을 96-웰 평판의 웰로 옮겼다. 대조 웰은 화합물 대신 RPMI 중 0.4% DMSO를 함유하였다.
세포 현탁액의 분획(100 μl)을 각 웰에 가하고 상기 평판을 37℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. 50 μl의 40 μg/ml LPS(Sigma, L-4130)를 웰에 가하여 세포에 의한 TNFα 생성을 자극하고, 상기 평판을 37℃에서 밤새 항온처리하였다. RPMI 배지(50 μl)를 음성 대조 웰에 LPS 대신 가하였다. 최종 항온 부피는 200 μl였다.
평판을 1,200 rpm에서 4 분 동안 원심분리하고 TNFα 농도의 측정을 위해 상청액을 제거하였다. 남아 있는 세포 펠렛의 생존능력을 WST-1 시약(Boehringer Mannheim, 1044807)을 이용하여 측정하였다. 10 μl의 WST-1 시약을 함유하는 100 μl의 RPMI 배지를 각 웰에 가하고, 상기 평판을 0.5 내지 3 시간 동안 항온처리하였다. 다음, 96-웰 평판 분광광도계를 이용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
상청액(바로 수확하거나 -20℃에서 냉동 보관된) 중 TNFα를 효소-결합 면역흡착 분석법(enzyme-linked immunosorbant assay, ELISA)을 이용하여 측정하였다. ELISA 평판은 96 웰 평판의 웰을 양의 항-인간 TNFα 모노클로날 항체(피복 완충액; 0.5 M 탄산염/중탄산염 완충액, 0.2 g/l의 소듐 아지드를 함유하는 pH 9.6; 중에 희석된 1 μg/ml의 항체 100μl)로 피복하고 이를 4℃에서 밤새 항온처리함으로써 제조되었다. 공시험 웰은 피복되지 않았다. 상기 웰을 0.05% 트윈(Tween)을 함유하는 PBS (PBS/Tween) 중 0.1% BSA로 1 회 세척하고, 피복 완충액(200 μl) 중 1% BSA로 실온에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 그 후 상기 웰을 PBS/트윈 중 0.1% BSA로 3 회 세척하였다.
PBMC 항온으로부터의 상청액 시료를 PBS/트윈 중 1% BSA를 이용하여 3의 1로 희석하였다. 상기 희석액의 100 μl 분획을 ELISA 평판에 가하였다. 다른 웰들은 100 μl의 TNFα 표준물(10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014 및 0 ng/ml)을 함유하였다. ELISA 평판을 실온에서 2 시간 동안 항온처리한 후 상기 웰을 PBS/트윈 중 0.1% BSA로 3 회 세척하였다. 토끼 항-인간 TNFα 항체(2.5 μg/ml 용액 100 μl)를 각 웰에 가하고, 상기 평판을 실온에서 1.5 시간 동안 항온처리하였다. 다음 상기 웰을 PBS/트윈 중 0.1% BSA로 3 회 세척하였다. 염소 항-토끼 IgG-서양고추냉이 퍼옥시다아제 컨쥬게이트(ICN, 674371; 10,000의 1 희석액 100 μl)를 각 웰에 가하고 상기 평판을 실온에서 1.5 시간 동안 항온처리하였다. 다음 상기 웰을 PBS/트윈 중 0.1% BSA로 3 회 세척하였다.
1 mg의 TMB 정제(Sigma, T-5525)를 100 μl의 DMSO(100 μl)에 용해시키고, 이것과 36 μl UHPO(BDH, 30559; 25 ml 증류수에 용해시킨 1 g 정제)를 10 ml의 0.1 M 시트르산염/아세트산염 완충액, pH 6에 가함으로써 퍼옥시다아제 기질을 제조하였다. 각 웰에 100 μl의 기질을 가하고, 평판을 어두운 데서 약 30 분 동안 실온에서 항온처리하였다. 각 웰에 25 μl의 2M 황산을 가하여 반응을 중지시켰다. 96 웰 평판 분광광도계에서 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
CACO-2 세포 단층을 이용한 화합물 투과 및 유출 능력의 평가
Caco-2 세포는 인간 결장암 세포로부터 유래된 세포주이다. Caco-2 세포는 단단한 접합 및 수송체 단백질(예, pgp 수송체)를 포함하는 인간 창자의 많은 성질을 유지하며, 경구 투여 후 흡수되는 화합물의 능력을 평가하는 데 주로 사용된다. 상기 분석 프로토콜에서, 꼭대기로부터 기저외측 방향(A-B 방향) 뿐만 아니라 반대 방향(B-A 방향)에서의 이송을 측정하여 시험 화합물의 투과 및 유출 능력을 평가한다.
세포를 24-웰 평판(Beckton-Dickinson, UK)의 각 웰 내의 1 μm 필터 상에 100,000 세포/웰의 밀도로 접종하고, 세포의 손상되지 않은 단일층이 각 웰에 걸쳐 형성될 때까지 성장시켰다(14 일).
사용을 위해 준비되었을 때, 각 웰 내의 상피 투과 저항(Trans-Epithelial Resistance, TEER)의 측정을 이용하여 단일 층의 완전성을 평가한다. TEER이 허용가능할 경우, 각 시험 화합물을, 24-웰 평판의 각 웰의 상부 (꼭대기; A) 또는 하부 (기저외측; B) 챔버에 2 개씩, pH 7.4 완충액에 10 μM의 농도로 가하여, A-B 및 B-A 방향 모두에서 단일층을 통해 각 화합물의 투과율의 반복 측정을 하였다. 4 개의 기준 화합물을 품질 관리 목적을 위해(낮은, 중간 및 높은 투과율 및 하나의 알고 있는 유출 기질) 시험 화합물 옆에서 항온처리한다.
혼합 후, 공여 챔버의 분획을 분석을 위해 즉시 취한다(T0). 다음, 평판을 37℃에서 120 분 동안 항온처리 후, 공여 챔버로부터 또다른 분획을 취하고 (실험 기간에 걸친 회수율을 평가하기 위해 사용됨), 이 때 유사한 분획을 수용 챔버로부터 취한다(T120 시료).
모든 시료 취급은 테칸 제네시스(Tecan Genesis) RS200 로봇 상에서 수행된다.
모든 시료는 LC-일렉트로스프레이 MS(+ 및 - 모드 양쪽)를 이용하여 분석되며, 피크 면적이 각 시험 물질을 정량하기 위해 사용된다.
수득된 데이터로부터 각 화합물의 단일층을 가로지르는 전달 속도(Papp)가 A-B 또는 B-A 방향에서 계산되었다. Papp(A-B) 데이터로부터 잠재적인 인간 흡수는 낮음(Papp<=0.5 x 106·cm2·sec-1), 부분적(Papp>0.5 <= 2.9 x 106·cm2·sec-1) 또는 높음(Papp>2.9 x 106·cm2·sec-1)으로 분류되는 한편, Papp(B-A)/Papp(A-B) 비로부터, 시험 화합물의 유출 능력은 상기 비가 5 이상이면 높음으로, 5 미만이면 낮음으로 분류함으로써 평가된다.
결과
화합물 IKK-2의 저해(μM) Caco-2 분석
Papp(cm2·sec-1x10-6) Papp(B-A)/Papp(A-B)비
실시예 4 0.04 13.4 0.83
실시예 5 0.15 14.3 0.66
실시예 7 0.04 15.7 1.07
실시예 13 1.43 23.6 1.26
실시예 82, WO 01/58890 0.26 0.1 내지 0.4 64 내지 472
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-[{1-메틸피롤리딘-3-일}옥시]페닐)-3-티오펜카르복사미드 0.01 2.19 8.14
2-[(아미노카르보닐)아미노]-5-(2-{[1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일]옥시}페닐)-3-티오펜카르복사미드 0.03 1.86 5.88

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 CH3를 나타내고;
    R2는 H, 할로겐, 시아노, C1 내지 2 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1 내지 2 알콕시를 나타내며;
    n은 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
    m은 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내며;
    R3는 H, C2 내지 4 알케닐 또는 C1 내지 4 알킬 (상기 알킬기는 CN, C1 내지 4 알콕시, C1 내지 4 알킬-SO2- 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 임의로 더 치환됨)을 나타내거나; 또는
    R3는 방향족 고리 Ar 또는 링커 기 -CR4R5-(CR4R5)n-에 추가로 결합되는 것에 의해 4 내지 7원 아자시클릭 고리를 형성하는 C1 내지 4 알킬렌 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 내지 2 알킬을 나타내거나; CR4R5 기는 함께 O 또는 S에서 선택된 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 나타내고; 각 R4, 각 R5 및 각 CR4R5 기는 독립적으로 선택되며;
    Ar은 페닐 고리 또는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리를 나타내고; 상기 페닐 또는 헤테로방향족 고리는 할로겐, 시아노, C1 내지 2 알킬, 트리플루오로메틸, C1 내지 2 알콕시, NR6R7, -CONR6R7, -COOR6, -NR6COR7, -S(O)pR6, -SO2NR6R7 및 -NR6SO2R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C2 내지 4 알케닐 또는 C1 내지 4 알킬을 나타내고; 상기 알킬 또는 알케닐 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 더 치환되며;
    p는 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n이 정수 1을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R4 및 각 R5가 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m이 정수 1을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  7. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물과 이소시아네이트와의 반응;
    <화학식 II>
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, Ar, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같음); 또는
    (b) 하기 화학식 (III)의 화합물과 아민 (R3NH(CR4R5)m-Ar)(식 중 R3, R4, R5, Ar 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같음)과의 반응;
    <화학식 III>
    (상기 식에서, R1, R2, R4, R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈 기를 나타냄); 또는
    (c) 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물과의 반응;
    <화학식 IV>
    (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, m, n 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    (상기 식에서 R1은 제1항에 정의된 바와 같고, LG는 이탈 기임); 또는
    (d) 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물의 반응
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, m, n 및 Ar은 제1항에 정의된 바와 같고 LG는 이탈 기를 나타냄)
    <화학식 VII>
    (상기 식에서, R1은 제1항에 정의된 바와 같음)
    을 포함하고, 필요하다면 상기 화학식 (I)의 수득되는 화합물 또는 그의 또다른 염을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나, 상기 화학식 (I)의 수득되는 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환시키고; 경우에 따라 상기 수득되는 화학식 (I)의 화합물을 그의 광학적 이성체로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 흡입 또는 주입법에 의한 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제 8 항에 따르는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  11. 치료법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  12. IKK-2 활성의 저해가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  13. 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 질환이 류머티스 관절염인 용도.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환인 용도.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 질환이 암인 용도.
  17. IKK-2 활성의 저해가 유익한 질환 또는 상태를 앓거나 그러한 위험이 있는 인간에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하거나 그 위험을 경감시키는 방법.
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