PT1400240E

PT1400240E - Pensos de absorção percutânea

Info

Publication number: PT1400240E
Application number: PT02724672T
Authority: PT
Inventors: Y Takada; K Tanaka; T Kurita; Y Ikeura
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2010-06-18
Also published as: BRPI0210074B1; DE60236084D1; EP1400240A4; KR20090037983A; US20040146548A1; KR20040002890A; WO2002098396A1; EP1400240A1; CN1511027A; ES2343168T3; EP1400240B1; JPWO2002098396A1; CA2448689A1; BR0210074A; JP4627985B2; HK1060842A1; ATE464887T1; CA2448689C; CN1253149C

Description

ΕΡ 1 400 240/ΡΤ DESCRIÇÃO "Pensos de absorção percutânea"

Campo técnico

Esta invenção refere-se a um penso de absorção percutânea que aumenta a absorção percutânea de um agente anti-inflamatório na forma de um sal e é capaz de contribuir para um tratamento mais eficaz.

Arte anterior 0 tratamento por meio de uma preparação aplicável de um agente anti-inflamatório por via percutânea tem sido realizado desde tempos antigos e muitas preparações tais como cremes, unguentos, líquidos, cataplasmas, emplastros, etc., foram já colocadas no mercado. Adicionalmente, com o objectivo de desenvolver uma preparação que se espera tenha um efeito curativo mais eficaz, foram realizados vastos estudos. No entanto, não é fácil fornecer uma quantidade eficaz de droga ao sítio da inflamação através da pele, a qual tem uma função barreira para evitar a invasão por corpos estranhos e a droga fica limitada a uma que tenha uma propriedade de ser facilmente absorvida pela pele, tal como uma substância livre. Entre os agentes anti-inflamatórios existem muitas substâncias que estão na forma de um sal e, uma vez que a pele alcança uma função barreira mais forte para agentes anti-inflamatórios na forma de um sal como tal, a permeabilidade da droga é baixa e não pode ser esperado um efeito farmacêutico suficiente. Assim, foram realizadas várias investigações para aumentar a capacidade de absorção percutânea. Por exemplo, em JP-B-07-47535, é feita uma proposta em que é adicionado um ácido orgânico que é mais fortemente mais ácido do que uma droga ácida para tornar a droga numa forma livre por meio da qual a absorção percutânea é aumentada. No entanto, como resultado de tornar a droga numa forma livre, existem problemas tais como a diminuição da estabilidade da droga, irritação da pele pelo ácido orgânico que lhe é adicionado, diminuição da propriedade física da base, etc. Em JP-A-05-155762, é feita uma proposta de um penso contendo AINEs (agentes anti-inflamatórios não esteróides), o qual possui uma solubilidade elevada em 2 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ trietilenoglicol e uma composição de incremento da absorção tal como trietilenoglicol e terpeno. No entanto, a acção de incremento da absorção do terpeno para um agente anti-inflamatório na forma de um sal é baixa e não pode ser esperado um efeito farmacêutico suficiente.

Em JP-B-03-67043 é proposto um penso em que está contido um acetato de metal ou similar para aumentar a solubilidade da droga que possui um sal de metal de grupo carboxilo numa molécula, mas essa é uma proposta para aumentar a estabilidade da preparação e a capacidade de absorção percutânea para o efeito curativo não é satisfatória.

Por outro lado, existem investigações para aumentar a capacidade de absorção percutânea por meio da utilização de um melhorador de absorção. Por exemplo, em JP-A-09-48739 existe uma proposta de um penso de um agente anti-inflamatório para aplicação externa em que é utilizado um agente tensioactivo não iónico com um grupo hidrocarboneto alifático insaturado como melhorador de absorção. No entanto, não há um efeito melhorador de absorção para um agente anti-inflamatório na forma de um sal.

Em JP-A-10-512245, apesar de ser proposta uma composição melhoradora da absorção percutânea para uma droga que é instável a ácidos utilizando um derivado funcional de ácido gordo da droga que é instável a ácido ali mencionada, existe um composto que tem uma cetona a,β-insaturada.

Em WO 01/05381 é proposta uma preparação que é absorvida por via percutânea, na qual é combinado um composto de sal de adição de uma substância básica, por meio do que é aumentada a capacidade de absorção percutânea de uma droga ácida na forma de um sal. No entanto, mesmo nessa preparação que é absorvida por via percutânea existem problemas porque a capacidade de absorção percutânea da droga ácida na forma de um sal não é suficiente e porque se dá cristalização da droga em periodos de conservação longos com o que a capacidade de absorção diminui.

Divulgação da invenção A presente invenção foi desenvolvida para resolver os problemas mencionados acima da arte anterior e o seu 3 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ objectivo é proporcionar um penso de absorção percutânea em que a capacidade de absorção percutânea de um agente anti-inflamatório na forma de um sal é melhorada e, além disso, a sua estabilidade é melhorada.

Breve descrição da invenção A Fig. 1 mostra o resultado de um ensaio de permeação na pele utilizando ratinhos nus para os pensos de absorção percutânea do Exemplo 9, Exemplo 25 e Exemplos Comparativos 1 a 3. A Fig. 2 mostra o resultado de um ensaio de permeação na pele utilizando ratinhos nus para os pensos de absorção percutânea do Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo Comparativo 4 e Exemplo Comparativo 5.

Melhor modo de realizar a invenção

Na presente invenção, em resultado de estudos aprofundados para resolver os problemas acima mencionados, verificou-se que quando um sal de um composto de amónio, um melhorador de absorção como definido aqui e/ou um agente solubilizante como definido aqui são/é combinado com uma camada de substrato adesivo que contém um anti-inflamatório na forma de um sal, a capacidade de absorção percutânea do agente anti-inflamatório é significativamente melhorada e é obtido um penso de absorção percutânea no qual, mesmo se for conservado durante um longo periodo, não se separam cristais da droga mas antes a estabilidade é melhorada, com o que a presente invenção é alcançada.

Assim, a presente invenção proporciona um penso de absorção percutânea que possui uma camada de substrato adesivo que contém um agente anti-inflamatório na forma de um sal, um sal de um composto de amónio, um melhorador de absorção escolhido de entre um ácido gordo insaturado, álcool oleilico e éter de polioxietileno e/ou um agente solubilizante seleccionado de entre o grupo constituído por um álcool poli-hidrico, um agente tensioactivo não iónico e crotamiton. 4 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ A presente invenção será agora ilustrada em detalhe como segue.

No que se refere ao agente anti-inflamatório na forma de um sal de acordo com a presente invenção, não há uma limitação particular desde que seja aceitável como uma droga. Numa concretização preferida, o agente anti-inflamatório é uma droga ácida. Exemplos de um sal do agente anti-inflamatório na forma de um sal são sal de metal alcalino, sal de metal alcalino-terroso, sal de aluminio e sal de trometamina e exemplos da droga especifica são salicilato de sódio, sulpirina, amfenac sódico, diclofenac de sódio, diclofenac de potássio, loxoprofeno sódico, tolmetin sódico, lobenzarit dissódico, cetorolac de trometamina, cetoprofeno sódico, ibuprofeno sódico, felbinac sódico, flurbiprofeno sódico, indometacina sódica, zomepirac sódico, flufenamato de aluminio, fenoprofeno cálcico, bromfenac de sódio, hidrocortisona succinato de sódio, hidrocortisona fosfato de sódio, dexametasona fosfato de sódio, dexametasona m-sulfobenzoato de sódio, betametasona fosfato de sódio, prednisolona succinato de sódio, prednisolona fosfato de sódio, metilprednisolona succinato de sódio e prasterona sulfato de sódio.

Um agente anti-inflamatório preferido na forma de um sal é um sal de diclofenac, em particular diclofenac de sódio ou diclofenac de potássio.

Em relação a esses agentes anti-inflamatórios na forma de um sal, um deles pode ser utilizado isoladamente ou dois ou mais podem ser utilizados juntamente. Não há uma limitação particular para a quantidade desse agente anti-inflamatório na forma de um sal com um penso de absorção percutânea, desde que essa seja uma quantidade que consiga o efeito farmacológico e encontra-se usualmente no intervalo de 0,1 a 40% em massa ou, de preferência, 0,5 a 30% em massa. O sal do composto de amónio na presente invenção é um composto em que é formado um sal por adição de outra substância a um composto de amónio e, no que se refere ao composto de amónio, é preferida uma base de Lewis. Um composto preferido é aquele em que uma substância que tenha 5 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ uma substância deficiente em electrões tal como um ácido de Lewis ou uma substância que seja capaz de formar um sistema deficiente em electrões tal como um halogeneto é adicionada a uma parte excessiva em electrões de uma base de Lewis, por meio do que é formado um sal que compreende uma parte catiónica e uma parte aniónica. A parte aniónica do sal de adição formado pode ser orgânica tal como um ácido carboxilico ou ácido sulfónico ou pode ser inorgânica tal como um ião de halogéneo ou fosfato, carbonato ou sulfato e não há uma limitação particular para esta desde que seja farmaceuticamente aceitável. No que se refere ao sal de um composto de amónio da presente invenção, apesar de ser preferido um solúvel em água, não está limitado apenas aos solúveis em água.

No que se refere ao sal de composto de amónio preferido da presente invenção, pode ser um inorgânico tal como um halogeneto de amónio ou pode ser um orgânico tal como um sal de amónio primário, secundário, terciário ou quaternário. Exemplos do sal de composto de amónio preferido são um sal solúvel em água de amoniaco aquoso, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina; um sal solúvel em água de uma alquilamina ou alcanolamina primária, secundária ou terciária; um sal de amónio quaternário solúvel em água; um sal solúvel em água que possua um grupo piridinio; e um sal solúvel em água que possua um sal de pirrolidinio. Para ser mais especifico, podem ser listados como exemplos preferidos cloreto de amónio, cloridrato de dimetilamina, cloridrato de dietilamina, cloridrato de 2-etil-hexilamina, cloreto de n-dodeciltrimetilamónio, cloreto de benzalcónio, cloreto de tetrametilamónio, cloreto de n-hexadecilpiridínio, cloridrato de trietanolamina, cloreto de benzetónio, brometo de domifeno, cloridrato de nonilamina, cloridrato de colina fosfato de colina, cloreto de cetilpiridinio, cloreto de metilrosanilina, cloridrato de arginina, cloridrato de lisina, carbacol, sulfato de hidroxiquinolina. São particularmente preferidos o cloreto de amónio e/ou o cloridrato de dietilamina.

No que se refere aos sais de compostos de amónio, um deles pode ser utilizado isoladamente ou dois ou mais deles 6 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ podem ser utilizados em conjunto. Apesar de não haver limitação particular para a quantidade de sal de um composto de amónio com o penso de absorção percutânea, é usualmente preferido um intervalo de 0,5-vezes em moles a 7-vezes em moles para o agente anti-inf lamatório na forma de um sal. Quando a combinação é realizada nesse intervalo, obtém-se uma elevada capacidade de absorção percutânea. Pelo contrário, quando a quantidade é inferior a 0,5-vezes em moles, a capacidade de absorção percutânea do agente anti-inflamatório não é suficiente e não é alcançado um efeito farmacêutico suficiente. Quando é maior do que 7-vezes em moles, apesar de ser alcançada uma capacidade suficiente de absorção percutânea do agente anti-inflamatório, a solubilidade do composto de amónio do sal no substrato torna-se pobre e resulta numa diminuição das propriedades da preparação. Isto não é preferido. O melhorador de absorção utilizado na presente invenção é um ácido gordo insaturado ou é preferido um derivado de ácido gordo insaturado.

Exemplos do ácido gordo insaturado são ácido lauroleico, ácido oleico, ácido petroselinico, ácido gadoleico, ácido erúcico, ácido linoleico e ácido linolénico e, entre estes o ácido oleico é particularmente preferido.

No que se refere ao derivado de ácido gordo insaturado, os derivados de ácido oleico são preferidos. Exemplos desses são álcool oleilico, oleato de etilo, éter oleilico de polioxietileno e oleamida e, entre estes o álcool oleico e o oleato de etilo são particularmente preferidos.

Os ácidos gordos insaturados ou seus derivados preferidos são o ácido oleico e/ou álcool oleico.

No que se refere aos melhoradores de absorção, um deles pode ser utilizado isoladamente ou dois ou mais podem ser utilizados conjuntamente. No que se refere à quantidade desses melhoradores de absorção com o penso de absorção percutânea, apesar de não haver uma limitação particular desde que seja uma quantidade que apresente uma acção de incremento de absorção para o agente anti-inflamatório na 7 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ forma de um sal, encontra-se usualmente num intervalo de 0,5 a 15% em massa ou, de preferência, 0,7 a 10% em massa. Quando a combinação é realizada dentro deste intervalo, obtém-se uma capacidade elevada de absorção percutânea do agente anti-inflamatório. Quando a quantidade é inferior a 0,5% em massa, a capacidade de absorção percutânea do agente anti-inflamatório não é suficiente e não é alcançado um efeito farmacêutico suficiente. Quando é maior do que 15% em massa, apesar de ser alcançada uma capacidade suficiente de absorção percutânea do agente anti-inflamatório, a solubilidade do melhorador de absorção no substrato torna-se pobre e tem lugar uma diminuição das propriedades da preparação, pelo que o resultado não é favorável. 0 agente solubilizante utilizado na presente invenção é seleccionado de entre álcool poli-hidrico, um agente tensioactivo não iónico e crotamiton. Numa concretização, um agente solubilizante preferido é crotamiton. são etilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, polietilenoglicol,

Exemplos do álcool poli-hídrico propilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, 1,3-butanodiol, pentanodiol, polipropilenoglicol, glicerol, 1,2,6-hexanotriol e pentaeritritol e, entre eles, o dipropilenoglicol, o trietilenoglicol e o polietilenoglicol são preferidos.

Exemplos do agente tensioactivo não iónico são éter oleilico de polioxietileno, éter laurílico de polioxietileno, monoestearato de polietilenoglicol, éter cetílico de polioxietileno e polioxipropileno, éter decilico tetradecilico de polioxietileno e polioxipropileno, éter cetilico de polioxietileno, éter nonilico fenilico de polioxietileno, polioxietileno óleo de ricino hidrogenado e monooleato de polioxietileno sorbitano e, entre eles, o éter laurilico de polioxietileno e o monooleato de polioxietileno sorbitano são preferidos.

Cada um desses agentes solubilizantes pode ser utilizado isoladamente ou dois ou mais deles podem ser utilizados conjuntamente. Apesar de não haver uma limitação particular para a quantidade desse agente solubilizante para o penso de 8 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ absorção percutânea desde que seja uma quantidade que exiba uma acção de dissolução para o aqente anti-inflamatório, encontra-se usualmente dentro de um intervalo de 0,5 a 20% em massa ou, de preferência, 0,7 a 15% em massa. Quando a combinação é realizada dentro desse intervalo, o agente anti-inflamatório na forma de um sal é capaz de ser misturado com o penso de absorção percutânea numa concentração elevada e pode ser mantida uma capacidade de absorção percutânea elevada durante um longo período de tempo. Quando a quantidade é inferior a 0,5% em massa, a solubilidade do agente anti-inflamatório na forma de um sal no penso de absorção percutânea torna-se baixa e, durante a conservação durante um período elevado, separam-se cristais da droga e a capacidade de absorção percutânea diminui pelo que o resultado não é preferido. Quando é superior a 20% em massa, apesar da solubilidade do agente anti-inflamatório na forma de um sal se tornar elevada, a solubilidade do agente anti-inflamatório na forma de um sal no substrato torna-se má a propriedade da preparação diminui e a capacidade de absorção percutânea diminui pelo que o resultado não é favorável. A razão óptima do agente anti-inflamatório na forma de um sal, do sal de um composto de amónio, do melhorador de absorção e do agente solubilizante no penso de absorção percutânea da presente invenção em termos da razão em massa para 1 parte do agente anti-inflamatório na forma de um sal é de 0,08 a 5 parte (s) do composto de amónio, 0,03 a 10 parte (s) do melhorador de absorção e 0,1 a 10 parte (s) do agente solubilizante. Quando o melhorador de absorção e o agente solubilizante são utilizados em conjunto, a razão de combinação óptima do agente solubilizante em termos de razão em massa para 1 parte do melhorador de absorção é de 0,05 a 15 parte(s). Quando a razão é assim estabelecida, torna-se possível preparar um penso de absorção percutânea em que a adesão à pele é boa, a capacidade de absorção percutânea do agente anti-inflamatório é elevada e a estabilidade é boa.

No que se refere ao substrato adesivo utilizado no penso de absorção percutânea da presente invenção, listam-se um ou mais polímeros seleccionados de entre copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno, poliisobutileno e um adesivo de tipo acrilato. 9 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplos específicos do copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno são Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 ou TR-1117 (designação comercial; Shell Kagaku K. K.), Quintac 3530, 3570C ou 3421 (designação comercial; Nippon Zeon Co., Ltd.), JSR SIS-5000 ou 5002 (Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Solprene 428 (designação comercial, Phillip Petroleum K.K.). A sua quantidade de combinação é de 10 a 40% em massa ou, de preferência, 15 a 35% em massa do penso de absorção percutânea e, quando a quantidade de combinação está neste intervalo, verificam-se grandes melhoramentos na propriedade adesiva, na adesão à pele por longos períodos, na capacidade de absorção percutânea da droga, na dor ao arrancar o adesivo e na erupção cutânea. Pelo contrário, quando a quantidade de mistura é menor do que 10% em massa, a força de coesão e a propriedade de manutenção da forma diminuem e o resultado não é favorável. Quando é superior a 40% em massa, a força de coesão do substrato aumenta resultando numa redução da força adesiva e em heterogeneidade do penso e o resultado não é favorável.

Exemplos específicos de poliisobutileno são Oppanol B-3, B-10, B-15, B-50, B-100 e B-200 (designações comerciais; BASF), Vistanex LM-MS, LM-MH, MML-80, LLM-100, LLM-120 e LLM-140 (designações comerciais; Exxon Chemical K.K.), Tetrax 3T, 4T, 5T e 6T (designações comerciais; Nippon Petrochemical Co., Ltd.) . A sua quantidade de combinação é de 6 a 40% em massa ou, de preferência, 7 a 20% em massa do penso de absorção percutânea e, quando a quantidade de combinação está neste intervalo, verificam-se grandes melhoramentos na adesividade, adesão à pele durante um tempo prolongado, capacidade de absorção percutânea da droga, dor ao arrancar o adesivo e na erupção da pele. Pelo contrário, quando a quantidade de combinação é inferior a 6% em massa, a adesividade e adesão à pele por um período prolongado diminuem a e dor ao arrancar o adesivo e a erupção cutânea aumentam o que torna o resultado não favorável. Quando é mais do que 40% em massa, a propriedade de manutenção da forma diminui e a adesividade aumenta pelo que o resultado não é favorável. O adesivo do tipo acrilato compreende um copolímero que compreende pelo menos dois membros de acrilato de butilo, 10 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, metacrilato, acrilato de hidroxietilo, metacrilato de glicidilo, acrilato de metoxietilo, ácido acrílico, e exemplos específicos destes são DURO-TAK 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516 e 87-2852 (designações comerciais; National Starch e Chemical Corporation), Nissetsu KP-77 e AS-370 (designações comerciais; Nippon Carbide Industries Co., Ltd.)· A sua quantidade de combinação é de 5 a 99% em massa ou, de preferência, 10 a 90% em massa do penso de absorção percutânea e, quando a quantidade de combinação está neste intervalo, verificam-se grandes melhoramentos na adesividade, adesão à pele durante um tempo prolongado, capacidade de absorção percutânea da droga, dor ao arrancar o adesivo e erupção cutânea. Pelo contrário, quando a quantidade de combinação é inferior a 5% em massa, a adesividade e adesão à pele durante um tempo prolongado diminuem e a dor ao arrancar o adesivo e a erupção cutânea aumentam tornando o resultado não favorável.

Entretanto, o penso de absorção percutânea da presente invenção pode, se necessário, ser combinado com um ou mais membro(s) de agente que confere adesividade, plastificante.

No que se refere ao agente que confere adesividade, podem ser utilizados éster de colofónia, éster de colofónia hidrogenado, colofónia maleica, resina de hidrocarbonetos saturados alicíclicos e terpenofenol e os seus exemplos específicos são Ester Gum A, AA-G, H ou HP (designações comerciais; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Hariester-L, S ou P (designações comerciais; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), PINECRYSTAL KE-100 (designação comercial; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), KE-311 (designação comercial; Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Hercolyn D (designação comercial; Riken Hercules K.K.), Foral 85 ou 105 (designação comercial; Riken Hercules K.K.), Stebelite ester 7 ou 10 (designação comercial; Riken Hercules K.K.), Pentalyn 4820 ou 4740 (designação comercial; Riken Hercules K.K.), Arkon P-85 ou P-100 (designação comercial; Arakawa Chemical Industries, Ltd.). A sua quantidade de combinação é de 5 a 50% em massa ou, de preferência, 10 a 40% em massa do penso total e, quando a quantidade de combinação está neste intervalo, verificam-se grandes melhoramentos na adesividade, adesão à 11 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ pele durante um longo tempo, capacidade de absorção percutânea da droga, dor ao arrancar o adesivo, e erupção cutânea. Pelo contrário, quando a quantidade de combinação é inferior a 5% em massa, a adesividade e adesão à pele durante um tempo prolongado diminuem pelo que o resultado não é favorável. Quando é mais do que 50% em massa, a capacidade de absorção percutânea da droga, a propriedade de manutenção da forma diminuem e a dor ao arrancar o adesivo a erupção cutânea e a adesividade aumentam tornando o resultado não favorável.

Exemplos do plastificante são óleo do tipo petróleo (tal como parafina liquida, óleo de processo do tipo parafina, óleo de processo do tipo nafteno e óleo de processo aromático), esqualano, esqualeno, óleo vegetal (tal como azeite, óleo de camélia, óleo de ricino, óleo de tolu e óleo de amendoim), éster de ácido dibásico (tal como ftalato de dibutilo e ftalato de dioctilo), borracha liquida (tal como polibuteno liquido e borracha de isopreno liquida) e miristato de isopropilo. Entre eles, a parafina liquida, o polibuteno liquido e o miristato de isopropilo são particularmente preferidos. A sua quantidade de combinação é de 10 a 70% em massa ou, de preferência, 15 a 60% em massa do penso total e, quando a quantidade de combinação está neste intervalo, verificam-se grandes melhoramentos na adesividade, adesão à pele durante um tempo prolongado, capacidade de absorção percutânea da droga, dor ao arrancar o adesivo e erupção da pele. Pelo contrário, quando a quantidade de combinação é inferior a 10% em massa, a dor ao arrancar o adesivo torna-se forte e resulta erupção da pele, pelo que o resultado não é favorável. Quando é superior a 70% em massa, e força de coesão e a propriedade de manutenção da forma diminuem e a adesividade aumentam pelo que o resultado não é favorável. 0 penso de absorção percutânea da presente invenção pode, se necessário, ser ainda combinado com um antioxidante (tal como ácido ascórbico, galhato de propilo, butil-hidroxianisole, dibutil-hidroxitolueno (BHT), ácido nor-hidroxiguaiarretinico, tocoferol e acetato de tocoferol), absorvente no ultravioleta (tal como ácido p-aminobenzóico, p-aminobenzoato, p-dimetilaminobenzoato de amilo, salicilato, 12 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ metilantranilato, umbeliferona, aesculina, benzilcinamato, cinoxato, guaiazuleno, ácido urocânico, 2-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzotriazole, 4-metoxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona, octabenzona, dioxibenzona, di-hidroxi-dimetoxibenzofenona, sulisobenzona, benzoresorcinol, p-amino-benzoato de octildimetilo e p-metoxicinamato de etil-hexilo), antibacterianos (tal como p-hidroxibenzoato, ácido benzóico, benzoato, ácido sórbico, sorbato, desidroacetato, 4-isopropil-3-metilfenol, 2-isopropil-5-metilfenol, hinoquitiol, cresol, éter 2,4,4-tricloro-2'-hidroxi-difenílico, 3,4,4'-triclorocarbanida e clorobutanol), cargas inertes (tais como hidróxido de alumínio, silicato de alumínio hidratado, caulino, óxido de titânio, talco, óxido de zinco, sílica hidratada, carbonato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, silicato de magnésio, terra de diatomáceas, anidrido de ácido silícico, bentonite, estearato de sódio, estearato de cálcio, estearato de potássio, estearato de magnésio, estearato de zinco, miristato de magnésio, laurato de zinco e undecilenoato de zinco), agentes anti-histamínicos (tais como cloreto de isopentilo, cloridrato de difenidramina, cloridrato de ipro-heptina, cloridrato de difenilpiralina, cloridrato de cipro-heptadina, cloridrato de triprolidina, cloridrato de prometazina, cloridrato de homoclorciclizina, cloridrato de alimemazina, tanato de difenidramina, teoclato de difenilpiralina, fumarato de clemastina, maleato de clorfeniramina, maleato de dimetindeno e mequitazina), agente refrescante, perfume.

No que se refere a um suporte utilizado para o penso de absorção percutânea da presente invenção, é preferido um que não afecte a descarga e a estabilidade da droga e são utilizados pensos com e sem elasticidade. É seleccionado apropriadamente, por exemplo, de entre um filme ou folha de polietileno, polipropileno, polibutadieno, copolímero de etileno-acetato de vinilo, poli(cloreto de vinilo), poliéster, Nylon, poliuretano, assim como produto em camadas, produto poroso e produto em espuma daqueles, papel, tecido, tecido não tecido.

No que se refere ao revestimento descartável para o penso de absorção percutânea da presente invenção, não há limitação particular desde que não afecte a descarga e 13 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ estabilidade da droga e pode ser seleccionado apropriadamente de entre revestimento descartável de papel, celofane, polietileno, polipropileno ou poliéster.

Exemplos A presente invenção será agora mais especificamente ilustrada por meio dos Exemplos que se seguem. Por outro lado, nos Exemplos e Exemplos Comparativos, o termo "parte (s)" significa aquela/aquelas em massa.

Exemplo 1

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 30, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 39, 0 partes Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico 20, 0 partes (Designação comercial: Arkon P-100) Diclofenac de sódio 4,0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Álcool oleílico 5, 0 partes

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 2

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 30, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 43,0 partes Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico 20, 0 partes (Designação comercial: Arkon P-85) Diclofenac de sódio 1,0 parte Cloridrato de dietilamina 1,0 parte Ácido oleico 5, 0 partes 14 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 3 20.0 partes 31.0 parte 40.0 partes 3.0 partes 1.0 parte 5.0 partes

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno (Designação comercial: Cariflex TR-1107)

Parafina líquida

Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico (Designação comercial: Arkon P-100)

Loxoprofeno sódico Cloreto de amónio Ácido oleico

Exemplo 4 25.0 partes 52.0 partes 15.0 partes 3.0 partes 2.0 partes 3.0 partes

Parafina líquida

Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico (Designação comercial: Arkon P-85)

Cetorolac de trometamina n-Dodeciltetrametilcloreto de amónio Álcool oleílico

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento 15 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 5

Adesivo do tipo acrilato 66,0 partes (Designação comercial: DURO-TAK 87-2194)

Loxoprofeno sódico 20,0 partes

Cloridrato de dietilamina 4,0 partes Álcool oleilico 10,0 partes

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se todos os outros componentes seguindo-se a aplicação sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 50 ym. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 6 38.0 partes 30.0 partes 20.0 partes 2,0 partes 10.0 partes

Adesivo do tipo acrilato (Designação comercial: DURO-TAK 87-2194) Miristato de isopropilo Diclofenac de sódio Cloreto de amónio Ácido oleico

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se todos os outros componentes seguindo-se a aplicação sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 50 ym. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção. 16 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 7

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 15, 0 partes (Designação comercial: Quintac 3530) Parafina líquida 43, 0 partes Resina do tipo colofónia 10, 0 partes (Designação comercial: Stebelite ester 10) Poli-isobutileno 20, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Cetorolac de trometamina 5, 0 partes Cloreto de amónio 3, 0 partes Éter de polioxietileno (2) oleílo 4,0 partes

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 150 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 8

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 20, 0 partes (Designação comercial: Quintac 3421) Parafina líquida 37,0 partes Resina do tipo colofónia 20, 0 partes (Designação comercial: Stebelite ester 7) Poli-isobutileno 15, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-200) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Ácido oleico 1,0 parte

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção. 17 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 9

Copolimero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 39,0 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Álcool oleílico 4,0 partes Todos estes componentes foram adicionados a tolueno < após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 10

Copolimero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 42,8 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Álcool oleílico 0,2 partes

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção. 18 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ 18 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ Exemplo 11 Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 18, 0 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Álcool oleílico 25, 0 partes

Exemplo 12 20, 0 partes 31,0 parte 20, 0 partes 15, 0 partes 5, 0 partes 2,0 partes 7,0 partes

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno (Designação comercial: Cariflex TR-1111)

Parafina líquida Resina do tipo colofónia (Designação comercial: KE-100)

Poli-isobutileno (Designação comercial: Vistanex MML-80)

Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina Ácido oleico

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção. 19 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 13 35.0 partes 47.0 partes 10.0 partes 3.0 partes 5.0 partes

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno (Designação comercial: Quintac 3570 C)

Adesivo do tipo acrilato (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516)

Diclofenac de sódio Cloreto de amónio Álcool oleilico

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se todos os outros componentes seguindo-se a aplicação sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 14 35.0 partes 47.0 partes 10.0 partes 3.0 partes 5.0 partes

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno (Designação comercial: JSR ΞΙΞ-5000)

Adesivo do tipo acrilato (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516)

Diclofenac de sódio Cloreto de amónio Ácido oleico

Exemplo 15 20.0 partes 65,5 partes 10.0 partes 4,0 partes 0,5 partes

Poliisobutileno (Designação comercial: Vistanex LM-MS) Adesivo do tipo acrilato (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516) Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina Ácido oleico 20 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se diclofenac de sódio, ácido oleico e cloridrato de dietilamina, adicionou-se uma solução de poli-isobutileno dissolvido em tolueno e a mistura foi agitada homogeneamente e aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 16

Poli-isobutileno 20, 0 partes (Designação comercial: Tetrax 4T) Adesivo do tipo acrilato 65,5 partes (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516) Diclofenac de sódio 10, 0 partes Cloridrato de dietilamina 4,0 partes Álcool oleilico 0,5 partes

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se diclofenac de sódio, álcool oleilico e cloridrato de dietilamina, adicionou-se uma solução de poli-isobutileno dissolvido em tolueno e a mistura foi agitada homogeneamente e aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 50 ym. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 17

Copolimero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina liquida 40, 0 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Dipropilenoglicol 3, 0 partes 21 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 18 25, 0 partes 42,8 partes 15, 0 partes 10, 0 partes 5, 0 partes 2,0 partes 0,2 partes

Parafina líquida

Resina do tipo colofónia (Designação comercial: Foral 85)

Poli-isobutileno (Designação comercial: Oppanol B-100)

Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina Dipropilenoglicol

Exemplo 19 25, 0 partes 13, 0 partes 15, 0 partes 10, 0 partes 5, 0 partes 2,0 partes 30, 0 partes

Parafina líquida

Resina do tipo colofónia (Designação comercial: Foral 85)

Poli-isobutileno (Designação comercial: Oppanol B-100)

Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina Dipropilenoglicol 22 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 20

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 30, 0 partes (Designação comercial: Parafina líquida Cariflex TR-1107) 34,0 partes Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico 10, 0 partes (Designação comercial: Poli-isobutileno Arkon P-85) 15, 0 partes (Designação comercial: Diclofenac de sódio Oppanol B-100) 3, 0 partes Cloreto de amónio 1,0 parte Trietilenoglicol 7,0 partes

Exemplo 21

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 30, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 36, 0 partes Resina do tipo colofónia 10, 0 partes (Designação comercial: KE-311) Poli-isobutileno 15, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 3, 0 partes Cloridrato de dietilamina 1,0 parte Polietilenoglicol 400 5, 0 partes 23 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 22 30.0 partes 10.0 partes 46.0 partes 3.0 partes 1.0 parte 10.0 partes

Parafina líquida Adesivo do tipo acrilato (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516)

Diclofenac de sódio

Cloreto de amónio Éter laurílico de polioxietileno

Exemplo 23 15.0 partes 20.0 partes 46.0 partes 3.0 partes 1.0 parte 15.0 partes

Poli-isobutileno (Designação comercial: Tetrax 4T)

Miristato de isopropilo Adesivo do tipo acrilato (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516) Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina Monooleato de polioxietileno e sorbitano

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se diclofenac de sódio, monooleato de polioxietileno e sorbitano e cloridrato de dietilamina, adicionou-se uma solução de poli-isobutileno dissolvido em 24 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ tolueno e a mistura foi agitada homogeneamente e aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 50 ym. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 24

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 30,0 partes (Designação comercial: Parafina líquida Cariflex TR-1107) 30, 0 partes Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico 20, 0 partes (Designação comercial: Poli-isobutileno Arkon P-100) 15, 0 partes (Designação comercial: Diclofenac de sódio Oppanol B-100) 3, 0 partes Cloreto de amónio 1,0 parte Crotamiton 1,0 parte

Exemplo 25

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 35, 0 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Cloridrato de dietilamina 2,0 partes Álcool oleílico 5, 0 partes Dipropilenoglicol 3, 0 partes

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou 25 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo 26 25, 0 partes 29, 0 partes 15, 0 partes 15, 0 partes 3, 0 partes 1,0 parte 5, 0 partes 7,0 partes

Parafina líquida

Poli-isobutileno (Designação comercial: Oppanol B-100)

Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina Ácido oleico Trietilenoglicol

Exemplo 27

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 20, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 31,0 parte Resina do tipo colofónia 20, 0 partes (Designação comercial: Foral 105) Poli-isobutileno 15, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 3, 0 partes Cloreto de amónio 1,0 parte Ácido oleico 5, 0 partes Polietilenoglicol 400 5, 0 partes 26 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo 28 10, 0 partes 21,0 partes 50, 0 partes 3, 0 partes 1,0 parte 5, 0 partes 10, 0 partes

Diclofenac de sódio Cloreto de amónio Álcool oleílico Éter laurílico de polioxietileno

Exemplo 29

Poli-isobutileno 16, 0 partes (Designação comercial: Tetrax 4T) Miristato de isopropilo 30, 0 partes Adesivo do tipo acrilato 30, 0 partes (Designação comercial: DURO-TAK 87-2516) Diclofenac de sódio 3, 0 partes Cloridrato de dietilamina 1,0 parte Álcool oleílico 5, 0 partes Monooleato de polioxietileno e sorbitano 15,0 partes

Numa solução de um adesivo do tipo acrilato dissolveram-se ou dispersaram-se diclofenac de sódio, monooleato de polioxietileno e sorbitano e cloridrato de dietilamina, 27 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ adicionou-se uma solução de poli-isobutileno dissolvido em tolueno e a mistura foi agitada homogeneamente e aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer uma espessura após secagem de 50 pm. Após a secagem, efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para dar um penso de absorção percutânea da presente invenção

Exemplo 30

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 30, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 30, 0 partes Resina do tipo colofónia 10, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Resina de hidrocarboneto saturado alicíclico 10, 0 partes (Designação comercial: Arkon P-85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 3, 0 partes Cloreto de amónio 1,0 parte Álcool oleílico 5, 0 partes Crotamiton 1,0 parte

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 pm. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo Comparativo 1

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Parafina líquida Cariflex TR-1107) 45, 0 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou 28 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo Comparativo 2 25, 0 partes 43, 0 partes 15, 0 partes 10, 0 partes 5, 0 partes 2,0 partes

Parafina líquida

Resina do tipo colofónia (Designação comercial: Foral 85)

Poli-isobutileno (Designação comercial: Oppanol B-100)

Diclofenac de sódio Cloridrato de dietilamina

Exemplo Comparativo 3 (Sal de um composto de amónio não combinado)

Copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno 25, 0 partes (Designação comercial: Cariflex TR-1107) Parafina líquida 41,0 partes Resina do tipo colofónia 15, 0 partes (Designação comercial: Foral 85) Poli-isobutileno 10, 0 partes (Designação comercial: Oppanol B-100) Diclofenac de sódio 5, 0 partes Álcool oleílico 4,0 partes

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento 29 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção.

Exemplo Comparativo 4 20.0 partes 36.0 partes 40.0 partes 3.0 partes 1.0 parte

Parafina líquida

Loxoprofeno sódico Cloreto de amónio

Exemplo Comparativo 5 25.0 partes 55.0 partes 15.0 partes 3.0 partes 2.0 partes

Parafina líquida

Cetorolac de trometamina n-Dodeciltetrametilcloreto de amónio

Todos estes componentes foram adicionados a tolueno e, após os componentes do substrato pegajoso se dissolverem ou dispersarem, a mistura foi aplicada sobre um revestimento descartável de modo a perfazer a espessura após secagem de 100 ym. Após a secagem efectuou-se a sua adesão a um suporte feito de poliéster para originar um penso de absorção percutânea da presente invenção. 30 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo de Ensaio 1 (Ensaio de permeação na pele in vitro)

Efectuou-se a excisão da pele do dorso de ratinhos nus (8 semanas de idade; fêmeas) , a gordura do lado da derme foi cuidadosamente removida e a pele foi ligada a uma célula com atravessamento de fluxo na qual se fez circular água a 37°C na circunferência exterior de uma camada receptora em que o lado da derme era a camada receptora. Aplicou-se um penso de absorção percutânea de um Exemplo ou de um Exemplo Comparativo à sua camada calosa e aplicou-se um tampão fosfato de pH 7,4 à camada receptora a um caudal de 1 ml/hora e efectuou-se amostragem a cada quatro horas até um periodo de 24 horas. 0 caudal da solução obtida de cada amostragem foi medido com exactidão, a concentração de droga foi medida por meio de cromatografia liquida de alta eficiência, a velocidade permeada a cada quatro horas foi calculada e a velocidade de permeação na pele em estado estacionário foi determinada de acordo com a fórmula seguinte.

Velocidade de Permeação na Pele (pg/cm2/h) = [Concentração da amostra (pg/ml) χ Caudal (ml)]/Área sobre a qual a Preparação foi Aplicada (cm2) χ 4 h 0 resultado é apresentado nas Fig. 1 e Fig. 2.

Na Fig. 1, - -, -A-, -χ- e -□- mostram os resultados para os pensos de absorção percutânea do Exemplo 9, Exemplo 25, Exemplo Comparativo 1, Exemplo Comparativo 2 e Exemplo Comparativo 3, respectivamente.

Na Fig. 2, - -, -A- e -χ- mostram os resultados para os pensos de absorção percutânea do Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo Comparativo 4 e Exemplo Comparativo 5, respectivamente.

Tal como é evidente da Fig. 1 e da Fig. 2, os pensos de absorção percutânea dos Exemplos 3, 4, 9 e 25 que são os pensos de absorção percutânea da presente invenção exibem uma maior capacidade de absorção percutânea do que os dos Exemplos Comparativos 1 a 5. 31 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Exemplo de Ensaio 2 (Ensaio da força de coesão)

Uma amostra que tinha sido deixada previamente em repouso durante mais do que 30 minutos numa câmara de temperatura constante de 25°C foi cortada com um tamanho de anel de suporte de amostra e após lhe ser removido um revestimento descartável fez-se a sua adesão ao anel de suporte de amostra com a superfície adesiva virada para baixo e colocou-se sobre um suporte de amostra. Em seguida, fez-se ascender uma sonda em forma de fuso a uma velocidade constante e o lado adesivo da amostra foi contactado com uma sonda de 5 mm de diâmetro feita de baquelite com uma carga de pressão de 100 g/cm2 durante um segundo. Em seguida, a sonda em forma de fuso foi descida a uma velocidade de 0,5 cm/s e a sonda foi separada do lado adesivo. A força requerida para esta separação foi medida como força de coesão. A força de coesão para cada amostra foi medida imediatamente após a manufactura e após preservação durante um mês a 40°C e a força de coesão para o estágio inicial e a estabilidade da coesão com um lapso de tempo foram avaliadas. O resultado é apresentado na Tabela 1.

Tabela 1

Ensaio da Força de Coesão

Força de Coesão (g) Imediatamente após a Manufactura Após Conservação a 40°C durante 1 Mês Exemplo 3 98 94 Exemplo 8 90 91 Exemplo 9 95 92 Exemplo 11 42 18 Exemplo 19 35 12 Exemplo 21 85 85 Exemplo 25 83 86

Exemplo de Ensaio 3 (Observação de Cristalização)

Após a amostra ser conservada durante um mês numa câmara de temperatura constante e humidade constante de 40°C e 75%, observou-se se tinha lugar cristalização no substrato. O resultado é apresentado na Tabela 2. 32 ΕΡ 1 400 240/ΡΤ

Tabela 2

Observação da Cristalização Exemplo 17 não cristalizado Exemplo 20 não cristalizado Exemplo 21 não cristalizado Exemplo 25 não cristalizado Exemplo 26 não cristalizado Exemplo Comparativo 2 cristalizado Exemplo Comparativo 5 cristalizado

Tal como é evidente a partir da Tabela 2, nos pensos de absorção percutânea do Exemplo Comparativo 2 e Exemplo Comparativo 5 em que não estava contido agente solubilizante na camada adesiva do substrato, observou-se a separação de cristais no substrato após conservação durante um mês, enquanto que nos pensos de absorção percutânea dos Exemplos 17, 20, 21, 25 e 26 em que estava contido um agente solubilizante na camada adesiva do substrato, não se observou qualquer separação de cristais.

Aplicabilidade industrial

Tal como mencionado acima, de acordo com a presente invenção, um sal de composto de amónio e um melhorador de absorção e/ou um agente solubilizante são combinados numa camada de substrato adesivo contendo uma forma de sal de um agente anti-inflamatório, por meio do que é agora possivel preparar um penso de absorção percutânea no qual a capacidade de absorção percutânea de um agente anti-inflamatório na forma de um sal é significativamente melhorada e não se dá separação de cristais da droga mesmo quando ocorre conservação durante um longo periodo, mas a estabilidade é aumentada. Assim, é alcançada uma vantagem notável pelo facto de uma preparação farmacêutica útil que ainda não estava disponível poder ser proporcionada.

Lisboa, 2010-06-11

Claims

ΕΡ 1 400 240/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Penso de absorção percutânea que possui uma camada de substrato adesivo que contém um agente anti-inflamatório na forma de um sal, um sal de um composto de amónio; e que compreende um melhorador de absorção seleccionado de entre um ácido gordo insaturado, álcool oleilico e éter oleilico de polioxietileno e/ou um agente solubilizante seleccionado de entre o grupo constituído por um álcool poli-hídrico, um tensioactivo não iónico e crotamiton.
2. Penso de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de sal do composto de amónio se encontra no intervalo de 0,5-vezes molar a 7-vezes molar para o agente anti-inflamatório na forma de um sal.
3. Penso de absorção percutânea de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que a quantidade de melhorador da absorção é de 0,5 a 15% em massa.
4. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o melhorador da absorção é ácido oleico e/ou álcool oleilico.
5. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a quantidade de agente solubilizante é de 0,5 a 20% em massa.
6. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o agente solubilizante é crotamiton.
7. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o substrato adesivo é um ou mais polímeros seleccionado(s) de entre o grupo constituído por copolímero de blocos de estireno-isopreno-estireno, poli-isobutileno e um agente adesivo de um tipo acrilato.
8. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o agente anti-inf lamatório é uma droga acídica. ΕΡ 1 400 240/ΡΤ 2/2
9. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o agente anti-inflamatório na forma de um sal é um sal de diclofenac.
10. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o agente anti-inflamatório na forma de um sal é diclofenac de sódio ou diclofenac de potássio.
11. Penso de absorção percutânea de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o sal de composto de amónio é cloreto de amónio e/ou cloridrato de dietilamina. Lisboa, 2010-06-11