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PT1379525E - Compostos heteropolicíclicos e sua utilização como antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato - Google Patents

Compostos heteropolicíclicos e sua utilização como antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato Download PDF

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PT1379525E
PT1379525E PT02787093T PT02787093T PT1379525E PT 1379525 E PT1379525 E PT 1379525E PT 02787093 T PT02787093 T PT 02787093T PT 02787093 T PT02787093 T PT 02787093T PT 1379525 E PT1379525 E PT 1379525E
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PT
Portugal
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mmol
cyano
oxadiazole
dichloromethane
acid
Prior art date
Application number
PT02787093T
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English (en)
Inventor
Thomas M Stormann
Abdelmalik Slassi
Susan M Sheehan
Donald A Mcleod
Daryl L Smith
Methvin Benjamin Isaac
Bradford Van Wagenen
Scott T Moe
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HETEROPOLICÍCLICOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos que são activos em receptores metabotrópicos de glutamato, em particular compostos que são activos como antagonistas em receptores metabotrópicos de glutamato e mais particularmente no receptor de glutamato mGluRS.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os avanços recentes na elucidação dos papéis neuro-fisiológicos dos receptores metabotrópicos de glutamato determinaram que tais receptores eram alvos promissores para fármacos para a terapia de distúrbios e doenças neurológicos e psiquiátricos agudos e crónicos. No entanto, o maior desafio à concretização de tal promessa tem sido o desenvolvimento de compostos selectivos para os subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato. 0 glutamato é o principal neurotransmissor de excitação do sistema nervoso central (SNC) dos mamíferos. 0 glutamato produz os seus efeitos sobre os neurónios centrais por ligação aos receptores da superfície celular e subsequente activação dos mesmos. Tais receptores foram divididos em duas classes principais, os receptores de glutamato iono-trópicos e os metabotrópicos, com base nas características estruturais das proteínas receptoras, nos meios pelos quais os receptores transduzem sinais para dentro das células e nos perfis farmacológicos. 2
Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) são receptores acoplados a proteínas G que activam uma variedade de sistemas intracelulares de segundo mensageiro após a ligação do glutamato. A activação de mGluR em neurónios intactos de mamíferos desencadeia uma ou várias das respostas seguintes: activação da fosfolipase C; aumentos na hidrólise da fosfoinositida (PI); libertação de cálcio intracelular; activação da fosfolipase D; activação ou inibição de adenil-ciclase; aumento ou diminuição da formação de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); activação de guanilil-ciclase; aumentos na formação de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP); activação de fosfolipase A2; aumentos na libertação de ácido araquidónico e aumentos ou diminuições da actividade de canais iónicos accionados por voltagem e ligandos. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995).
Por clonagem molecular, foram identificados oito subtipos distintos de mGluR, designados por mGluRl a mGluR8. Veja-se, por exemplo, Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin et al. Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Também se obtém uma diversidade de receptores por expressão de formas de determinados subtipos de mGluR alternativamente montadas. Pin et al., PNAS 89:10331 (1992); Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995).
Os subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato podem ser subdivididos em três grupos, mGluR do Grupo I, do Grupo II e do Grupo III, com base na homologia de sequência de aminoácidos, nos sistemas de segundo mensageiro utilizados pelos receptores e nas suas características 3 farmacológicas. Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin et al. Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chern. 38:1417 (1995).
Os mGluR do grupo I compreendem mGluRl, mGluRS e as suas variantes alternativamente montadas. A ligação de agonistas a estes receptores provoca a activação da fosfolipase C e a subsequente mobilização do cálcio intracelular. Foram utilizadas medições eletrofisiológicas para demonstrar tais efeitos, por exemplo, em oócitos de Xenopus, que expressam receptores mGluRl recombinantes. Veja-se, por exemplo, Masu et al., Nature 349:760 (1991); Pin et al., PNAS 89:10331 (1992). Foram obtidos resultados semelhantes com oócitos que expressam receptores mGluR5 recombinantes. Abe et al., J. Biol. Chem. 287:13361 (1992); Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995). Em alternativa, a activação de agonistas de receptores mGluRl recombinantes expressos em células de ovário de hamster chinês (CHO) estimula a hidrólise de PI, a formação de cAMP e a libertação de ácido araquidónico, conforme medido por ensaios bioquímicos convencionais. Aramori et al., Neuron 8:757 (1992).
Em comparação, a activação de receptores mGluRl expressos em células CHO estimula a hidrólise de PI e subsequentes transições de cálcio intracelular, mas não se observa nenhuma estimulação da formação de cAMP ou libertação de ácido araquidónico. Abe et al., J. Biol. Chem., 267-13361 (1992). No entanto, a activação de receptores mGluR5 expressos em células LLC-PK1 provoca a hidrólise de PI e o aumento da formação de cAMP. Joly et al., J. Neurosci., 15:3910 (1995). O perfil de potência agonista para os mGluR do Grupo I é a seguinte: quisqualato 4 > glutamato = ibotenato > (2S,1'S,2''S)-2-carboxiciclopropil)-glicina (L-CCG-II) > ácido (1S,3R)-1-aminociclopentano-1,3-di-carboxílico (ACPD). 0 quisqualato é relativamente selectivo para os receptores do Grupo I, em comparação com os mGluR dos Grupo II e Grupo III, mas também é um activador potente dos receptores ionotrópicos AMPA. Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995) Knopfel et ai., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). A falta de agonistas e antagonistas de mGluR de subtipo especifico tem impedido a elucidação das funções fisiológicas de mGluR particulares, sendo ainda necessário definir os processos patofisiológicos associados a mGluR que afectam o SNC. No entanto, o processamento com os agonistas e antagonistas não específicos disponíveis tem produzido alguns vislumbres sobre os mGluR do Grupo I por comparação com os mGluR do Grupo II e do Grupo III.
As tentativas efectuadas para esclarecer as funções fisiológicas dos mGluR do Grupo I sugerem que a activaçâo destes receptores desencadeia a excitação neuronal. Vários estudos demonstraram que o ACPD pode produzir excitação pós-sináptica após a aplicação a neurónios no hipocampo, córtex cerebral, cerebelo e tálamo, assim como noutras regiões do cérebro. As provas indicam que essa excitação se fica a dever à activaçâo directa de mGluR pós-sinápticos, mas também foi já sugerida a ocorrência de activaçâo de mGluR pré-sinápticos, daí resultando uma maior libertação de neurotransmissores. Baskys, Trends Pharmacol. Sei. 15:92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995).
As experiências farmacológicas implicam os mGluR do Grupo I como mediadores de tal mecanismo de excitação. Os 5 efeitos do ACPD podem ser reproduzidos com baixas concentrações de quisqualato na presença de antagonistas de GluR ionotrópicos. Hu et al., Brain Res. 568:339 (1991); Greene et al., Eur. J. Pharmacol. 226:219 (1992). Há dois compostos de fenilglicina, sobre os quais se sabe que activam o mGluRl, nomeadamente (S)-3-hidroxifenilglicina ((S)-3HPG) e (S)-3,5-di-hidroxifenilglicina ((S)-DHPG), que também produzem excitação. Watkins et al., Trends Pharmacol. Sei. 15:33 (1994). Além disso, a excitação pode ser bloqueada por (S)-4-carboxifenilglicina ((S)-4CPG), (S)-4-carboxi-3--hidroxifenilglicina ((S)-4C3HPG) e (+)-a-metil-4-carboxi-fenilglicina ((+)-MCPG), compostos estes sobre os quais se sabe que são antagonistas de mGluRl. Eaton et al., Eur. J. Pharmacol. 244:195 (1993), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sei. 15:333 (1994) .
Os receptores de glutamato metabotrópicos têm sido implicados em inúmeros processos normais no SNC de mamíferos. Foi já demonstrado que a activação dos mGluR é necessária para a indução da potenciação a longo prazo do hipocampo e a depressão de longo prazo do cerebelo. Bashir et al., Nature 363:341 (1993); Bortolotto et al., Nature 368:140 (1994); Aiba et al., Cell 79:365 (1994); Aiba et al., Cell 79:311 (1994). Foi também demonstrado que a activação do mGluR desempenhava uma função na nocicepção e na analgesia. Meller et al., Neuroreport 4:819 (1993). Além disso, foi sugerido que a activação do mGluR desempenha um papel modulador numa variedade de outros processos normais, incluindo a transmissão sináptica, o desenvolvimento neuronal, a morte neuronal apoptótica, a plasticidade sináptica, a aprendizagem espacial, a memória olfactiva, o controlo central da actividade cardíaca, a 6 vigília, o controlo motor e o controlo do reflexo vestíbulo-ocular. De um modo geral, veja-se Nakashiki, Neuron 13:1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1; Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
Também foi já sugerido que os receptores de glutamato metabotrópicos desempenham funções numa variedade de processos e estados patofisiológicos que afectam o SNC. Como exemplos refere-se o apoplexia, o traumatismo craniano, as lesões anóxicas e isquémicas, a hipoglicemia, a epilepsia e as doenças neurovegetativas, tais como a doença de Alzheimer. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993); Cunningham et al., Life Sei. 54:135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995). Admite-se que grande parte da patologia em tais condições se fica a dever à excitação excessiva dos neurónios do SNC induzida por glutamato. Uma vez que os mGluR do Grupo I aparentemente aumentam a excitação neuronal mediada por glutamato através de mecanismos pós-sinápticos e libertação intensificada pré-sináptica de glutamato, a sua activação contribui provavelmente para a patologia. Consequentemente, os antagonistas selectivos dos receptores mGluR do Grupo I poderiam ser terapeuticamente benéficos, especificamente como agentes neuroprotectores, analgésicos ou anti-convulsivos.
Estudos preliminares para avaliação dos potenciais terapêuticos dos agonistas e antagonistas de mGluR disponíveis proporcionaram resultados contraditórios. Por exemplo, foi descrito que a aplicação de ACPD aos neurónios do hipocampo provoca convulsões e lesões neuronais (Sacaan et al., Neurosci. Lett. 139:11 (1992); Lipparti et al., 7
Life Sei. 52:85 (1993). No entanto, há outros estudos que indicam que o ACPD inibe a actividade epileptiforme e também pode exibir propriedades neuroprotectoras. Taschenberger et al., Neuroreport 3:629 (1992); Sheardown,
Neuroreport 3:916 (1992); Koh et al., Proc • Natl. Acad. Sei. USA 88:9431 (1991); Chiamulera et al ., Eur. J. Pharmacol. 216: 335 (1992) ; Siliprandi et al ., Eur. J. Pharmacol., 219:111 ! (1992) ; Pizzi et al., J. Neurochem. 61: 683 (1993). É provável que estes resultados contraditórios se fiquem a dever à falta de selectividade do ACPD, o que provoca a activação de vários subtipos de mGluR diferentes. Nos estudos em que ocorreram lesões neuronais, aparentemente foram activados os mGluR do grupo I, intensificando assim a neurotransmissão excitatória indesejável. Nos estudos em que ocorreram efeitos neuroprotectores, aparentemente ocorria a activação dos mGluR do Grupo II e/ou do Grupo III, inibindo assim a libertação pré-sináptica de glutamato e diminuindo a neurotransmissão excitatória.
Esta interpretação é consistente com a observação de que (S)-4C3HPG, um antagonista mGluR do Grupo I e agonista mGluR do Grupo II, protege contra convulsões audiogénicas em ratinhos DBA/2, ao passo que os agonistas selectivos mGluR do Grupo II, DCG-IV e L-CCG-I, protegem os neurónios contra a toxicidade induzida por NMDA e KA. Thomsen et al., J. Neurochem. 62:24 92 (1994); Bruno et al., Eur. J. Pharmacol. 256:109 (1994); Pizzi et al., J. Neurochem. 61:683 (1993). O documento W098/17652 descreve um conjunto de oxadiazois que possuem afinidade para todos os tipos de receptores, incluindo os de histamina Hl, 5-HT1 e 5-HT2a, e que são úteis para o tratamento de distúrbios neuro-degenerativos e isquémia cerebral.
Com base no que foi dito antes, é evidente que a falta de potência e selectividade limita o valor dos agonistas e antagonistas mGluR actualmente disponíveis. Além disso, a maior parte dos compostos actualmente disponíveis são aminoácidos ou derivados de aminoácidos que têm biodisponibilidades limitadas, dificultando a realização de estudos in vivo para avaliar a fisiologia, a farmacologia e o potencial terapêutico de mGluR. Por outro lado, os compostos que inibem selectivamente a activação dos subtipos do Grupo I dos receptores de glutamato metabotrópicos são indicados para o tratamento de distúrbios e doenças neurológicos, tais como demência senil, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, dor, epilepsia, traumatismo craniano, lesões anóxicas e isquémicas, e distúrbios psiquiátricos, tais como ansiedade, esquizofrenia e depressão.
Consequentemente, são necessários agonistas e antagonistas potentes de mGluR que exibam uma selectividade elevada para um subtipo mGluR e particularmente um subtipo de receptor do Grupo I.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos activos para os receptores metabotrópicos de glutamato, que exibem um elevado grau de potência e selectividade para subtipos individuais de receptores de glutamato metabotrópicos e processos para a produção de tais compostos.
Além disso, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm compostos que exibem um elevado 9 grau de potência e selectividade para subtipos individuais de receptores de glutamato metabotrópicos e métodos para a produção de tais composições farmacêuticas.
De acordo com outro dos seus objectos, a invenção proporciona métodos de inibição da activação de um receptor mGluR do Grupo I, especificamente mGluR5. Em particular, como estados patológicos associados aos receptores de glutamato metabotrópicos referem-se: apoplexia, traumatismo craniano, lesão anóxica, lesão isquémica, hipoglicemia, epilepsia, dor, enxaquecas, doença de Parkinson, demência senil, coreia de Huntington e doença de Alzheimer. A invenção proporciona métodos para o tratamento de uma doença associada à activação excitatória de um receptor mGluR do Grupo I e para a inibição de danos neuronais provocados pela activação excitatória de receptor mGluR do Grupo I, especificamente em que o receptor mGluR do Grupo I é mGluR5. Finalmente, a presente invenção proporciona antagonistas potentes de mGluR do Grupo I, especificamente mGluR5.
De acordo com um primeiro aspecto, a invenção diz respeito a um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado entre o conjunto constituído pelos compostos apresentados no quadro seguinte: 10
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Em variantes específicas da invenção, os compostos da fórmula II incluem: 4- (3-cianofenil)-1-(2-piridil)-lH-imidazole (B151) 1-(3-cianofenil)-4-(2-piridil)-lH-imidazole (B152).
Ensaio de compostos quanto à actividade antagonista de
mGluR do Grupo I
As propriedades farmacológicas dos compostos da invenção podem ser analisadas utilizando ensaios convencionais da actividade funcional. Há exemplos de ensaios dos receptores de glutamato bem conhecidos na especialidade, por exemplo, veja-se Aramori et al., Neuron 8:757 (1992); Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992); Miller et al., J. Neuroscience 15:6103 (1995); Balazs et al., J.
Neurochemistry 89:151 (1997). Considera-se a metodologia descrita em tais publicações aqui incorporada por referência.
De um modo conveniente, os compostos da invenção podem ser estudados por meio de um ensaio que mede a mobilização do cálcio intracelular, [Ca2+], em células que expressam mGluR5 e que se conseguem ligar aos compostos. Há uma linhagem celular bem conhecida adequada para tal fim que é descrita por Miller et al., J. Neuroscience 15:6103 (1995), 17 obra esta cujo conteúdo aqui se considera incorporado por referência. Foi já demonstrado que a exposição de astrócitos de rato aos factores de crescimento seleccionados entre factor de crescimento básico de fibroblasto EGF ou factor α de crescimento transformante aumenta notavelmente a expressão proteica e a actividade funcional de mGluR5 endógeno (Miller et al., J. Neuroscience 15(9):6103-6109, 1995).
Dito de uma forma abreviada, foram preparadas culturas de astrócitos primários provenientes de crias de ratos da estirpe Sprague Dawley, com a idade de 3 a 5 dias, utilizando para tal uma modificação de Miller et al., e foram colocadas em placas sobre recipientes revestidos com poli-L-lisina em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que continha soro fetal de vitelo (FCS) . Para a análise em cuvete, as culturas foram hiperreguladas com factores de crescimento em recipientes durante 3 a 5 dias, depois foram recolhidas e preparadas para medição da mobilização de [Ca2^, conforme previamente descrito (Nemeth et al., 1998).
Para a análise FLIPR, as células foram inoculadas sobre placas de 96 cavidades de fundo limpo e laterais opacas, revestidas com poli-D-lisina, e efectuou-se a análise da mobilização de [Ca2+ ] i ao fim de 3 dias após a hiperregulação com factor de crescimento.
As experiências de FLIPR foram efectuadas utilizando laser a 0,800 W e uma velocidade de obturação da máquina fotográfica de CCD de 0,4 segundo. Cada experiência FLIPR foi iniciada com 180 pL de tampão presente em cada cavidade da placa de cultura celular. Após cada adição de composto, efectuou-se a amostragem do sinal de fluorescência 50 18 vezes, a intervalos de 1 segundo, seguindo-se três amostras a intervalos de 5 segundos. As respostas foram medidas pela altura do pico da resposta dentro do período de amostra.
Determinou-se os valores de CE50 e CI5o a partir de dados obtidos a partir de curvas de resposta à concentração (CRC) de 8 pontos, realizadas em duplicado. As CRC dos agonistas foram geradas por comparação de todas as respostas com a resposta máxima observada para a placa. 0 bloqueio com antagonista do estímulo com agonista foi normalizado para a resposta média do estímulo agonista em 14 cavidades de contraprova na mesma placa. Mais adiante, no exemplo 6, encontra-se descrito um protocolo minucioso para testar os compostos da invenção.
Preparação de composições farmacêuticas que contêm antagonistas mGluR e sua utilização para o tratamento de distúrbios neurológicos
Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de distúrbios ou doenças neurológicos. Embora tais compostos venham a ser tipicamente utilizados em terapia para pacientes humanos, também podem ser utilizados em medicina veterinária, para tratar doenças semelhantes ou idênticas.
Em aplicações terapêuticas e/ou de diagnóstico, os compostos da invenção podem ser formulados para uma multiplicidade de modos de administração, incluindo a administração sistémica e tópica ou localizada. De um modo geral, é possível encontrar uma descrição de técnicas e 19 formulações em Remington's Pharmaceutical Sciences (18a edição), Mack Publishing Co. (1990).
Os compostos de acordo com a invenção são eficazes num amplo intervalo de dosagens. Por exemplo, para o tratamento de seres humanos adultos, é possível utilizar dosagens compreendidas entre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg e de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 100 mg por dia. A dosagem mais preferível está compreendida entre cerca de 2 mg e cerca de 70 mg por dia. A dosagem exacta irá depender da via de administração, da forma sob a gual o composto é administrado, do paciente gue se pretende tratar, da massa corporal do paciente que se pretende tratar e da preferência e experiência do médico assistente.
De um modo geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e podem incluir, a título exemplificativo, mas sem que isso constituía qualquer limitação, acetato, benzenossulfonato, besilato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato ou teoclato. É possível encontrar outros sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences (18a edição), supra. 20
Como sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos refere-se, por exemplo, acetato, benzoato, brometo, carbonato, citrato, gluconato, bromidrato, cloridrato, maleato, mesilato, napsilato, pamoato (embonato), fosfato, salicilato, succinato, sulfato ou tartrato.
Dependendo dos estados patológicos que se pretende tratar, tais agentes podem ser formulados em formas de dosagem liquidas ou sólidas e administrados por via sistémica ou local. Os agentes podem ser fornecidos, por exemplo, por libertação controlada ou prolongada, tal como é do conhecimento dos especialistas na matéria. É possível encontrar técnicas de formulação e administração em Remington's Pharmaceutical Sciences (18a edição), supra. Como vias adequadas é possível referir a administração oral, bucal, sublingual, rectal, transdérmica, vaginal, transmucosal, nasal ou intestinal; a administração parentérica, incluindo injecção intramuscular, subcutânea e intramedular, bem como injecção intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal ou intraocular, inter alia.
Para injecção, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, de preferência, em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para tal administração transmucosal, são utilizados na formulação agentes de penetração adequados para a barreira que se pretende atravessar. Tais agentes de penetração são geralmente bem conhecidos na especialidade. A utilização de veículos farmaceuticamente aceitáveis para formular os compostos, aqui descritos para a prática da invenção, em dosagens adequadas para administração 21 sistémica está abrangida no âmbito da invenção. Por selecção adequada do veiculo e prática de fabrico adequada, as composições da presente invenção, em particular as formuladas em soluções, podem ser administradas por via parentérica, tal como por injecção intravenosa. Os compostos podem ser facilmente formulados, utilizando veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade em dosagens adequadas para administração oral. Tais veículos permitem que os compostos da presente invenção sejam formulados sob a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, líquidos, geles, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes, para ingestão oral pelo paciente que se pretende tratar.
As composições farmacêuticas adequadas para utilização na presente invenção compreendem composições que contêm os ingredientes activos numa quantidade eficaz para atingirem o efeito pretendido. A determinação das quantidades eficazes está ao alcance dos especialistas na matéria, especialmente à luz da descrição minuciosa proporcionada.
Para além dos ingredientes activos, tais composições farmacêuticas podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que possam ser utilizadas farmaceuticamente. As preparações formuladas para administração oral podem assumir a forma de comprimidos, drageias, cápsulas ou soluções.
As preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas combinando os compostos activos com excipientes sólidos, facultativamente triturando a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a 22 adição de auxiliares adequados, se desejado, para se obter núcleos de comprimidos ou drageias. Como excipientes adequados refere-se, em particular, cargas, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de alcatira, metil-celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetil-celulose sódica (CMC) e/ou polivinilpirrolidona (PVP: povidona). Se desejado, é possivel adicionar agentes desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, gelose ou ácido alginico, ou um seu sal, tal como alginato de sódio.
Os núcleos das drageias são formulados com revestimentos adequados. Para tal, é possivel utilizar soluções concentradas de açúcar, que podem conter facultativamente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietileno-glicol (PEG) e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. É possivel adicionar corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias para identificar ou caracterizar diferentes combinações de doses de compostos activos.
Como preparações farmacêuticas que podem ser utilizadas oralmente refere-se as cápsulas de encaixe à pressão feitas de gelatina, bem como cápsulas moles fechadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixe à pressão podem conter os ingredientes activos em mistura com cargas, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, facultativamente, estabilizadores. Nas cápsulas moles, os 23 compostos activos podem estar dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida ou polietileno-glicóis (PEG) líquidos. Além disso, é possível adicionar estabilizadores. A presente invenção será mais facilmente compreendida tomando como referência os exemplos seguintes, os quais são apresentdos a título meramente ilustrativo e não pretendem ser limitativos da presente invenção.
Na secção dos exemplos, os exemplos de preparação dos compostos B57 a B152 são conforme a invenção, ao passo que os exemplos restantes são exemplos de referência.
Preparação de antagonistas mGluR do Grupo I
Muitos dos materiais de partida para a preparação dos compostos da presente invenção estão disponíveis em fontes comerciais, tais como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) . Além disso, os compostos da invenção são facilmente preparados, a partir de precursores disponíveis, utilizando transformações directas que são bem conhecidas na especialidade. Tal como é do conhecimento de qualquer especialista na matéria, os antagonistas do Grupo I de mGluR de acordo com a invenção podem ser preparados por metodologias bem conhecidas, utilizando técnicas consagradas da química orgânica. As reações adequadas estão descritas na literatura convencional de química orgânica. Por exemplo, veja-se March, Advanced Organic Chemistry, 2a edição, McGraw Hill (1977).
Mais especificamente, de um modo geral, é possível preparar os compostos da invenção por formação do radical G entre dois compostos precursores que contêm radicais Ar1 e 24
Ar2 adequados. No caso de o ligador conter um 1,2,4-oxadiazole, então é possível formar o heterociclo utilizando técnicas bem conhecidas, tais como a reacção entre uma amidoxima e um cloreto de ácido ou por reacção de uma amidoxima e um acilimidazol. Nos exemplos 4 e 5 seguintes ilustra-se tal transformação.
As amidoximas podem ser preparadas utilizando técnicas bem conhecidas, por reacção de um nitrilo substituído por Ar1 com hidroxilamina. No exemplo 1 seguinte ilustra-se tal transformação.
Na maior parte dos casos, os cloretos de ácido Ar2 precursores encontram-se facilmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando técnicas directas de química orgânica. Por exemplo, os ácidos carboxílicos podem ser convertidos nos correspondentes cloretos de ácido por reacção, por exemplo, com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo.
No caso em que o ligador continha um 1,3-oxazole, os compostos foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito por Kelly et ai., J. Org. Chem 61, 4623-4633 (1996). Assim, preparou-se 1,3-oxazoles 3,5-dissubstituídos misturando uma halocetona com carboxamida em tolueno ao refluxo, durante 3 dias. Deixou-se a mistura resultante arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo. 0 esquema 1 ilustra um método para a síntese de compostos da presente invenção. Em particular, o método ilustrado no esquema 1 é utilizado para preparar os compostos exemplificados seguintes: B77 a B81, B86, B89, ΒΙΟΙ, B108, B115, B120 a B122, B124, B129 a B141. 25
Esquema 1 Ο Π Ο J? -Wo, .......... Ν** δ. 'f S? 'ν!1 .-; halogénio, alcoxi ) V'tVVÁ. νΊ η Τ^Α «· Ο ’ pi ri di na ani dri dotrif I uoroacéti ¢0 kMví-5.. : Dioxano w ' f\i. f' \lViW Ν-Ό *
Alquilação ií.ca,;f;sxf mr TV<vC] >' i j - 'v-to H*"f\ Λ f\ TV\
Acoplamento de Suzuki ou Slille quando Ri ·- S?, (, íl? Fwa.jmii ou íwja. ií)í!'<: Γ:« 0 Esquema 2 ilustra outro método para a síntese de compostos da presente invenção. Em particular, o método do esquema 2 é utilizado exemplificado B144. para preparar o composto
Esquema 2 Τ'
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tolueno SvW P HK. w-o 26 0 esquema 3 ilustra um método suplementar para a síntese de compostos da presente invenção. Em particular, o método do esquema 3 é utilizado para preparar os seguintes compostos exemplificados: B57 a B76, B82 a B85, B87, B88, B90, B91, B93 a B100, B102 a B107, B109 a B114, B116 a B119, B123, B125 a B128, B142, B143.
Esquema 3 R I..............* ^A'y'S;! n V'S, u 1 ;—.............- ^ *w«f***v ^ as “ IT\J vy^.....O •0' 'V “ Λ ’ Ν' w' 1 . IS í?-vy:· PUí.SsvíVt S.í* s ’
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'* IVA.J v"0 \ V £i~»RS fu Há outros compostos da presente invenção que podem ser facilmente preparados por meio de modificações das reacções exemplificadas nos esquemas anteriores, tal como será evidente para um especialista na matéria.
EXEMPLOS Métodos experimentais gerais
Os dados da cromatografia gasosa capilar e dos espectros de massa foram obtidos utilizando um cromatógrafo de gás 5890 de série II da Hewlett-Packard (HP) acoplado a um detector selectivo de massa da série HP 5971 [coluna capilar de ultraperformance 'Ultra-2') (5% de PhMe-silicone reticulada); comprimento de coluna, 25 m; d.i. da coluna, 27 0,20 mm; caudal de hélio, 60 mL/min; temperatura do injector, 250°C; programa de temperatura, 20°C/min desde 125°C até 325°C ao longo de 10 minutos, mantendo-se depois constante a 325°C durante 6 minutos]. A cromatografia em camada fina foi efectuada utilizando placas de HF TLC de gel de sílica com 250 pm Analtech Uniplate. Utilizou-se luz UV, por vezes em conjunto com ninidrina e reagentes de pulverização de Dragendorff (Sigma Chemical Co.) para a detecção de compostos sobre as placas de TLC. A maior parte dos reagentes utilizados nas reações foi adquirida a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) , TCI America (Portland, OR) ou Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Exemplo 1: síntese de intermediários de amidoxima
Pirid-2-ilamidoxima
Utilizando o procedimento geral de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, tratou-se cloridrato de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol) em etanol (100 mL) com uma solução 10N de hidróxido de sódio (11 mL, 110 mmol) . Formou-se rapidamente um precipitado e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado inorgânico foi filtrado e lavado com etanol (100 mL) . O filtrado e os produtos de lavagem com etanol foram combinados e tratados com 2-cianopiridina (10,4 g, 100 mmol). A mistura de reacção foi então aquecida ao refluxo durante 20 horas. Após o arrefecimento, os 28 28 uma pressão de pirid-2- produtos voláteis foram removidos sob hipobárica para se obter 13,3 g (97%) ilamidoxima. 5-Metil-pirid-2-ilamidoxima VX-, ,-Χ, 31:
Uma mistura de 2-bromo-5-metilpiridina (2,001 g, 11,63 mmol) , cianeto de zinco (830 mg, 7 mmol) , zinco (em pó, 35 mg, 0,53 mmol), complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (192,5 mg, 0,24 mmol) em Z7,Z7-dimetilformamida (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo e extraída com água e salmoura. A solução orgânica foi filtrada através de uma camada de gel de sílica, lavando com diclorometano. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou 770 mg (56%) de 5-metil-2-ciano-piridina.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se ao refluxo 5-metil-2-ciano-piridina (770 mg, 6,5 mmol), cloridrato de hidroxilamina 5M (1,5 mL, 7,5 mmol) em etanol (10 mL) e hidróxido de sódio 10N (0,75 mL, 7,5 mmol) durante 18 horas. O processamento convencional proporcionou 594 mg (60%) de 5-metilpirid-2-ilamidoxima. 29 5-Cianopirid-2-ilamidoxima
De um modo semelhante, aqueceu-se a 80°C uma mistura de 2,5-dicianopiridina (740 mg, 5,74 mmol), cloridrato de hidroxiamina 5M (1,15 mL, 5,75 mmol) e hidróxido de sódio 1M (5,74 mL, 5,74 mmol) em etanol (10 mL) durante 5 minutos. O precipitado foi recolhido por filtração para se obter 555 mg (60%) de 5-cianopirid-2-ilamidoxima. 5-Fluoropirid-2-ilamidoxima
Aqueceu-se uma mistura de 2-ciano-5-cloropiridina (1 g, 7,22 mmol) e fluoreto de potássio (1,26 g, 21,68 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (25 mL) ao refluxo durante 18 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e extraída com água e salmoura. Os solventes orgânicos foram então removidos sob uma pressão hipobárica. A cromatografia através de gel de sílica do resíduo proporcionou 425 mg (48%) de 2-ciano-5-fluoropiridina.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se 2-ciano-5-fluoropiridina (425 mg, 3,48 mmol), cloridrato de hidroxilamina 5M (0,79 mL, 3,95 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio 10 N (0,398 mL, 3,98 mmol) ao refluxo durante 24 horas. Por processamento 30 convencional obteve-se 330 mg (61%) de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima. 5-terc-Butoxicarbonil-pirid-2-ilamidoxima
Tratou-se uma suspensão de ácido 6-cianonicotinico (535 mg, 3,6 mmol) em diclorometano (8 mL) a 0°C com cloreto de oxalilo 2M (3,6 mL, 7,2 mmol, diclorometano) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo dissolvido em diclorometano (10 mL). A solução resultante foi tratada com piridina (2 mL) e terc-butanol (0,8 mL) e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano (200 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 623 mg (84%) de 5-terc-butoxicarbonil-2-ciano-piridina com o aspecto de um sólido amarelo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se 5-terc-butoxicarbonil-2-ciano-piridina (623 mg, 3,05 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (0,69 mL, 3,4 mmol) em etanol (7 mL) e hidróxido de sódio 10 N (0,34 mL, 3,4 mmol) ao refluxo durante 18 horas. 31
Por processamento convencional obteve-se 570 mg (79%) de 5-terc-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima. 3-Ciano-5-metoxipirid-2-ilamidoxima
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Preparou-se uma solução de 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (6 g, 28,6 mmol) e carbonato de potássio (9 g, 65.4 mmol) em acetona (120 mL). A esta solução adicionou-se iodeto de metilo (4 mL, 63,7 mmol) e manteve-se a mistura de reacção sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. Isolou-se 6.4 (quantitativo) de 5-metoxi-isoftalato de dimetilo com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Tratou-se uma solução de 5-metoxi-isoftalato de dimetilo (2,5 g, 11,1 mmol) em tetra-hidrofurano/metanol (56 mL/20 mL) com hidróxido de sódio 2,0 N (12 mL, 25 mmol). Manteve-se a mistura sob agitação durante 15 horas à temperatura ambiente. Após a solução ser concentrada, o sólido foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico 2,0 N. Utilizou-se acetato de etilo para extrair o precipitado, que foi então lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente sob uma pressão hipobárica, isolou-se um total de 2.5 g (quantitativo) de ácido 5-metoxi-isoftálico. 32
Tratou-se uma solução de ácido 5-metoxi-isoftálico (2,5 g, 13,8 mmol) em diclorometano (20 mL) com cloreto de oxalilo 2M (38 mL, 76,6 mmol) e algumas gotas de DMF. Após agitação durante 17 horas, A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e depois o óleo castanho resultante foi transferido para uma solução agitada e fria de hidróxido de amónio em acetato de etilo (70 mL/200mL) com uma pequena quantidade de diclorometano. Deixou-se a reacção prosseguir durante 1 hora, após o que se formou um precipitado. Combinou-se água (100 mL) e acetato de etilo (1500 mL) com a mistura de reacção num funil de separação e a camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O sólido restante na camada aquosa foi isolado por filtração, lavado com água e seco. A camada orgânica foi filtrada, concentrada e depois triturada com hexano. Isolou se um total de 2,5 g (quantitativo) da 5-metoxi-isoftalamida.
Tratou-se uma suspensão de 5-metoxi-isoftalamida (3,1 g, 16 mmol) em diclorometano (27 mL) a 0°C com piridina (5,2 mL, 65 mmol) e depois anidrido trifluoracético, gota a gota (5,4 mL, 39 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 20 minutos e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano, proporcionou 940 mg (46%) do 5-metoxi-isoftalonitrilo com o aspecto de um sólido branco.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se 5-metoxi-isoftalonitrilo (600 mg, 3,8 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (0,76 mL, 33 3.8 mmol) em etanol (6 mL) e hidróxido de sódio IN (3,8 mL, 3.8 mmol) ao refluxo durante 3 horas. Por processamento convencional e cromatografia em coluna, utilizando 30% a 40% de acetato de etilo/hexanos, obteve-se 329 mg (45%) de 3-ciano-5-metoxifenil-amidoxima. 3-Ciano-5-fluorofenil-amidoxima È P-'" "-γ
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Aqueceu-se 5-flúor-isoftalonitrilo (730 mg, 5 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (1 mL, 5 mmol) em etanol (10 mL) e hidróxido de sódio IN (5 mL, 5 mmol) ao refluxo durante 30 minutos. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 473 mg (52,8%) de 3-ciano-5-fluorofenilamidoxima. 5-Bromopirid-3-il-amidoxima
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Aqueceu-se 5-bromonicotinonitrilo (982 mg, 5,4 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (,098 mL, 5,4 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio IN (5,4 mL, 5,4 mmol) ao 34 refluxo durante 5 minutos. Por processamento convencional obteve-se 925 mg (79,3%) de 5-bromopirid-3-il-amidoxima. 3-Ciano-5-metilfenil-amidoxima
Aqueceu-se 3,5-dicianotolueno (1000 mg, 7,04 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (1,4 mL, 7,04 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio IN (7,04 mL, 7,04 mmol) ao refluxo durante 12 minutos. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 215 mg (17,4%) de 3-ciano-5-metilfenilamidoxima. 3-Cianofenil-amidoxima çw ,.yjv M·.; N-ó···· X,,··.....* li
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Aqueceu-se isoftalonitrilo (640 mg, 5 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (1 mL, 5 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio IN (5 mL, 5 mmol) ao refluxo durante 2,5 horas. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 650 mg (80,7%) de 3-cianofenilamidoxima. 3-Iodofenilamidoxima 35 A ✓nh, ' \/ \yf í! R. ΌΗ
Aqueceu-se 3-iodobenzonitrilo (1145 mg, 5 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (1 mL, 5 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio IN (5 mL, 5 mmol) ao refluxo durante 2,5 horas. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 920 mg (70,2%) de 3-iodofenilamidoxima. 3-Ciano-5-dimetilaminofenilamidoxima
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Aqueceu-se 5-dimetilaminoisoftalonitrilo (856 mg, 5 mmol) e cloreto de hidroxilamina 5M (1 mL, 5 mmol) em etanol (10 mL) e hidróxido de sódio IN (5 mL, 5 mmol) ao refluxo durante 30 minutos. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 280 mg (27,4%) de 3-ciano-5-dimetilaminofenilamidoxima. 6-Ciano-pirid-2-il-amidoxima .'••À ..<.··Ά ¾ hc' rT Ύ,
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Aqueceu-se 2,6-dictanopiridina (3,87 g, 30 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (6 mL, 30 mmol) em etanol 36 (50 mL) θ hidróxido de sódio IN (30 mL, 30 mmol) ao refluxo durante 10 minutos. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 2,87 g (59%) de 6-ciano-pirid-2-il-amidoxima. 3-Bromo-5-fluorofenilamidoxima r l'í § i' χχ.·<νχ v
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Aqueceu-se 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (1,9 g, 9,5 mmol) e cloreto de hidroxilamina 5M (4 mL, 20 mmol) em etanol (20 mL) e hidróxido de sódio IN (20 mL, 20 mmol) ao refluxo durante 1 hora. Por processamento convencional e subsequente cromatografia em coluna obteve-se 721 mg (32,6%) de 3-bromo-5-fluorofenilamidoxima. 3-Flúor-5-metoxifenilamidoxima i,
Aqueceu-se 3-flúor-5-metoxibenzonitrilo (379 mg, 2,5 mmol) e cloreto de hidroxilamina 5M (0,5 mL, 2,5 mmol) em etanol (2,5 mL) e hidróxido de sódio IN (2,5 mL, 2,5 mmol) ao refluxo durante 1 hora. Por processamento convencional obteve-se 431 mg (93,4%) de 3-flúor-5-metoxifenilamidoxima. Ácido 5-flúor-3-(tiometil)-benzóico
Dissolveu-se l-bromo-3,5-difluorobenzeno (1,00 g, 5,18 mmol) em DMF anidra (10 mL) . A solução foi arrefecida em banho de gelo e adicionou-se NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol). Após 30 minutos, a mistura de reacção foi vertida em água (100 mL) e extraída com hexanos. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSCM, filtrada e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de cianação, preparou-se 5-ciano-3-flúor-l-(tiometil)-benzeno com o aspecto de um óleo amarelo. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de saponificação, foi preparado o composto em epígrafe com um rendimento de 0,60 g (63% em 3 passos) com o aspecto de um sólido incolor. Ácido 3-flúor-5- (lfí-imidazol-l-il) -benzóico
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Dissolveu-se l-bromo-3,5-difluorobenzeno (1,00 g, 5,18 mmol) em DMF anidra (10 mL) . A solução foi arrefecida em banho de gelo. Adicionou-se imidazole (0,36 g, 5,18 mmol) e K2C03 (0,72 g, 5,18 mmol). A mistura de reacção foi 38 agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a 80°C durante 24 horas. A mistura de reacção foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada. O 3-flúor-5-bromo-(lH-imidazol-l-il)-benzeno intermediário foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de cianação, preparou-se 3-flúor-5-ciano-(ΙΗ-imidazol-l-il)-benzeno com o aspecto de um sólido incolor. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de saponificação, foi preparado o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido incolor. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Ácido 3-iodo-5-trifluorometilbenzóico
O produto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito na literatura (Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji, et al., J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307— 321) a partir de 3,5-bis(trifluorometil)-benzeno (7,3 mL, 47 mmol) e iodo (11,95 g, 47 mmol) em óleo a 30% (30 mL) a 55 graus durante 15 horas. Após a extinção com gelo, extraiu-se o produto impuro com éter e lavou-se sequencialmente a camada aquosa com sulfito de sódio (1M) e água. Adicionou-se hidróxido de sódio (IN, -150 mL) à solução impura de éter até um valor de pH básico, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi então acidificada, utilizando HC1 (12 N, -10 mL, pH ácido) . A 39 extracção em éter e subsequente secagem sobre sulfato de magnésio proporcionou o ácido impuro (4,3 g, 29%). 0 material era insuficientemente puro para utilização e por tal motivo o produto foi esterificado, utilizando cloreto de acetilo em metanol, purificado por cromatografia rápida (gel de sílica, 20% de diclorometano em hexano) e hidrolisado com hidróxido de sódio em metanol para se obter 2,95 g (69%) de ácido 3-iodo-5-trifluorometilbenzóico puro.
Acido 3-aliloxi-5-cianobenzóico 5vC. '·>ιι
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Aqueceu-se uma suspensão de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)-benzóico (5,5 mg, 23 mmol) em cloreto de tionilo (30 mL) ao refluxo durante 2 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica e o cloreto de ácido intermédio dissolvido em diclorometano (25 mL) . Após o arrefecimento até 0°C, a solução foi tratada com amónia 0,5 M em 1,4-dioxano (100 mL) e depois deixou-se aquecer à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi triturado com água. O precipitado foi recolhido, lavado com água e seco sob uma pressão hipobárica para proporcionar 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)-benzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Uma suspensão de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)-benzoato de metilo (5,0 g, 21 mmol) em diclorometano (70 40 mL) a 0°C foi tratada com piridina (3,5 mL, 43 mmol) e depois, gota a gota, com anidrido trifluoroacético (3,6 mL, 25 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 20 minutos e depois agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou 3,8 g (81%) de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Uma solução de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) em metanol-tetra-hidrofurano (1:2, 30 mL) foi tratada com hidróxido de lítio 0,5 N (17 mL, 8,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH~4) por adição de ácido clorídrico 2N. 0 precipitado foi recolhido e seco para proporcionar 1,0 g (74%) de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico com o aspecto de um sólido branco. Ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico
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Uma suspensão de ácido 3-aliloxi-5-metoxicarbonil)-benzóico (5,5 mg, 23 mmol) em cloreto de tionilo (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica e o ácido clorídrico intermediário foi dissolvido em diclorometano (25 mL) . Após o arrefecimento 41 até 0°C, a solução foi tratada com amónia 0,5 M em 1,4-dioxano (100 mL) e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o residuo foi triturado com água. O precipitado foi recolhido, lavado com água e seco sob uma pressão hipobárica para se obter 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)-benzoato de metilo na for -ma de sólido branco.
Adicionou-se metanol (20 mL) e diclorometano (20 mL) a um recipiente de fundo redondo que continha 3-(aliloxi)- (5-aminocarbonil)-benzoato de metilo (2,0 g, 8,5 mmol) e paládio (10% em peso sobre carvão activado, 200 mg), sob uma atmosfera de árgon. O recipiente foi evacuado, utilizando um aspirador de água, e depois carregado com hidrogénio a partir de um balão. O balão carregado com hidrogénio estava ligado ao recipiente durante o período de 2 horas de agitação da mistura de reacção. O paládio sobre carvão foi removido por filtração através de celite. O solvente foi removido utilizando um evaporador rotativo e depois a amostra foi seca sob uma pressão hipobárica para se obter 2,0 (97%) de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Uma suspensão de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo (2,0 g, 8,2 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0°C foi tratada com piridina (1,3 mL, 17 mmol) e depois anidrido trifluoroacético, gota a gota (1,4 mL, 9,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 20 minutos e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 40% de 42 diclorometano/hexanos, proporcionou 1,5 g (84%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Uma solução de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (1,5 g, 6,8 mmol) em metanol-tetra-hidrofurano (1:2, 30 mL) foi tratada com hidróxido de litio 0,5 M (16 mL, 8,2 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH~4) por adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi recolhido e seco para proporcionar 1,2 g (86%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico. Ácido 3-ciano-5-nitrobenzóico ί\ίΓ: ll
Utilizando o mesmo procedimento descrito para o ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico, preparou-se ácido 3-ciano-5-nitrobenzóico (2,0 g, 10,7 mmol) a partir de 5-nitroisoftalato de monometilo (5,0 g, 22 mmol). Ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzóico
O
Aqueceu-se 3-ciano-2-nitrobenzoato de metilo (6,0 g, 29 mmol) e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (26 g, 12 mmol) em metanol (100 mL) ao refluxo durante 3 horas. A 43 mistura de reacção foi transferida para um copo de Erlenmeyer com a capacidade de 1 L, equipado com uma vareta de agitação e que continha gelo. Mantendo a mistura de reacção sob agitação, adicionou-se hidróxido de sódio IN até pH~4-5. Nesse momento, adicionou-se bicarbonato de sódio sólido até pH~8. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 30% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou 2,4 g (47%) de 3-amino-5-cianobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro.
Adicionou-se solução de formaldeído a 37% em peso em água (4,3 mL, 57 mmol), ciano-boro-hidreto de sódio sólido (752 mg, 11 mmol) e depois ácido acético (909 pL, 16 mmol) a 3-amino-5-cianobenzoato de metilo (500 mg, 2,8 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura de reacção foi transferida para um funil de separação e depois adicionou-se acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 15% de acetato de etilo/hexano, proporcionou 390 mg (55%) de 3-ciano-5-dimetilaminobenzoato de metilo.
Uma solução de 3-ciano-5-dimetilaminobenzoato de metilo (318 mg, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi tratada com hidróxido de lítio 0,5 N (3,7 mL, 1,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e 44 depois acidificado por adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2N até não se formar mais precipitado branco. A seguir à extracção da camada orgânica com éter dietílico, a camada orgânica foi então lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 308 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzóico. Ácido 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzóico
C
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Uma mistura de 3-aliloxi-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) e iodeto de tetrabutil-amónio (2,8 g, 7,6 mmol) em diclorometano (38 mL) a -78 °C, sob uma atmosfera de árgon, foi tratada com uma solução de tricloreto de boro 1M em diclorometano (24 mL, 24 mmol) . Após 5 minutos a -78°C, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi então arrefecida com água gelada por mais 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 20%-30% de acetato de etilo/hexano, proporcionou 811 mg (67%) de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido amarelo claro.
Aqueceu-se uma mistura de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (302 mg, 1,7 mmol), carbonato de potássio (471 mg, 45 3,4 mmol) e éter 2-cloro-etilmetílico (309 mg, 3,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL), num recipiente selado, a 140°C durante 15 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A filtração através de gel de sílica, utilizando diclorometano, proporcionou 375 mg (93%) de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzoato de metilo.
Uma solução de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzoato de metilo (375 mg, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi tratada com hidróxido de lítio 0,5 N (3,8 mL, 1,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado com ácido clorídrico 2N até pH~2. A seguir à extracção da camada aquosa com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 343 mg (97%) de ácido 3-ciano-5- (2-metoxietoxi)-benzóico. Ácido 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-benzóico o
-v. 1
Aqueceu-se uma mistura de 3-(bromometil)-5-iodobenzoato de metilo (500 mg, 1,4 mmol), carbonato de potássio (388 mg, 2,8 mmol) e imidazole (96 mg, 1,4 mmol) em W/W-dimetilformamida (4 mL) foi aquecida a 70° C durante 3 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com água e depois extraída com diclorometano. A 46 camada orgânica foi lavada com água a salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de silica, utilizando 100% de acetato de etilo, proporcionou 242 mg (51%) de 3-(imidazol-1-imetil)-5-iodobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Depois de se fazer borbulhar árgon numa solução de 3-(imidazol-l-ilmetil)-5-iodobenzoato de metilo (242 mg, 0,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) durante 5 minutos, adicionou-se cianeto de zinco (90 mg, 0,77 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (80 mg, 0,070 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 30 minutos, sob uma atmosfera de árgon. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e depois o precipitado que se formou foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com éter dietílico/hexanos a 20%, filtrado e seco sob uma pressão hipobárica para se obter 150 mg (89%) de 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil) benzoato com o aspecto de um sólido branco.
Uma solução de 3-ciano-5-(lH-imida-zol-l-il-metil)-benzoato (150 mg, 0,62 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi tratada com hidróxido de lítio 0,5 N (1,5 mL, 0,75 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH~4) por adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi recolhido e seco para se obter 140 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-benzóico. 47 Ácido 3-ciano-5-(metoximetil)-benzóico o |\ m
Aqueceu-se uma mistura de 3-(bromometil)-5-iodobenzoato de metilo (400 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (311 mg, 2,3 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano (5 mL/5 mL) a 55°C durante 1 hora. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com água e depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Após secagem sob uma pressão hipobárica, isolou-se 325 mg (94%) de 3-(metoximetil)-5-iodobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Depois de se fazer borbulhar árgon numa solução de 3-(metoximetil)-5-iodobenzoato de metilo (316 mg, 1,03 mmol) em 17,17-dimetilformamida (3 mL) durante 5 minutos,
Adicionou-se cianeto de zinco (133 mg, 1,13 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)-paládio(0) (119 mg, 0,010 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 80 °C durante 15 minutos, sob uma atmosfera de árgon. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e depois o precipitado que se formou foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 10 % — 3 0 % de acetato de etilo/hexano, proporcionou 184 mg (86%) de 3-ciano-5-(metoximetil)-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo incolor. 48
Uma solução de 3-ciano-5-(metoximetilo)-benzoato de metilo (184 mg, 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano (2,1 mL) foi tratada com hidróxido de lítio 0,5 N (1,8 mL, 0,90 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e após o arrefecimento o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado com ácido clorídrico 2n até pH~2-3. A seguir à extracção da camada aquosa com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 145 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)-benzóico. Ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico h
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Foi preparada uma solução de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (270 mg, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (482 mg, 3,4 mmol) em acetona (5,5 mL). A esta solução adicionou-se iodeto de etilo (272 pL, 3,4 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 52°C durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida novamente em acetato de etilo e lavada com água e salmoura saturada. A camada de solvente orgânico foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Isolou-se 321 mg (99%) de 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro. O 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo foi hidrolisado (312 mg, 1,5 mmol), conforme descrito antes, para se obter 49 290 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico
O
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Foi preparada uma solução de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,3 mmol) e carbonato de potássio (357 mg, 2,6 mmol) em acetona (4,0 mL). A esta solução adicionou-se iodeto de propilo (245 pL, 2,5 mmol) e A mistura de reacção foi aquecida a 50°C durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida novamente em acetato de etilo e lavada com água e salmoura saturada. A camada de solvente orgânico foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrada. Isolou-se 222 mg (90%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro. O 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (222 mg, 1,0 mmol) foi hidrolisado, conforme descrito antes, para se obter 169 mg (80%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzóico O
Foi preparada uma solução de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (170 mg, 0,95 mmol) e carbonato de potássio (304 50 mg, 2,2 mmol) em acetona (4,0 mL). A esta solução adicionou-se 1-bromo-hexano (300 pL, 2,1 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida novamente em acetato de etilo e lavada com água e salmoura saturada. A camada de solvente orgânico foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A trituração com hexano proporcionou 250 mg (quantitativo) de 3-ciano-5-hexiloxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro. O 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo (250 mg, 0,95 mmol) foi hidrolisado, conforme descrito antes, para se obter 247 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5- hexiloxibenzóico com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico iXXSií
A uma solução de ácido 4-amino-3-trifluorometoxi-benzóico (5 g, 22,6 mmol) em ácido acético (50 mL) adicionou-se, gota a gota, bromo (3,98 g, 24,9 mmol) em ácido acético (10 mL) à temperatura ambiente. Depois de se manter a mistura de reacção sob agitação durante uma hora, adicionou-se água à mistura. O sólido foi filtrado e lavado com água para se obter ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico (3,9 g, 54,9%). Ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico 51 αχ*!* κ
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Misturou-se ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxi-benzóico (1,5 g, 5 mmol) foi misturado com etanol (15 mL) a 0°C e depois adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (2,26 g, 10,2 mmol). Adicionou-se, gota a gota, 1,2 mL da solução aquosa de nitrito de sódio (0,38 g, 5,5 mmol) a 0°C ao longo de 1 hora. Depois de se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e ao refluxo durante 45 minutos, adicionou-se água. A mistura foi extraida com diclorometano. A camada de diclorometano foi seca e concentrada. O residuo foi dissolvido em hidróxido de sódio 1M e extraído com éter. A solução aquosa foi acidificada com HC1 2M a pH=2 para se obter ácido 3-bromo-5-trifluoro-metoxibenzóico (1,08 g, 75,5%). Ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzóico
A uma solução etérea de ácido 3-bromo-5-trifluoro-metoxibenzóico (1,08 g, 3,79 mmol) adicionou-se trimetil-sililmetil-azida e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. Extinguiu-se a mistura de reacção com metanol e fez-se passar através de uma coluna com 2% de acetato de etilo em hexanos para se obter um óleo incolor (0,84 g) . Esse óleo incolor foi misturado com cianeto de zinco (0,33 g, 2,8 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0), sob 52 uma atmosfera de árgon, a 85°C de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e lavada duas vezes com água. A camada de diclorometano foi seca e concentrada. 0 resíduo foi misturado com hidróxido de sódio 1M (8 mL) e metanol (4 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi acidificada com HC1 1M até pH = 1-2 e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura e concentrada. Fez-se passar o resíduo através de uma coluna com acetato de etilo a 2% em hexanos para se obter ácido 3-ciano-5-tri-fluorometoxibenzóico que continha ácido 3-[imino(metoxi)-metil]-5-trifluorometoxibenzóico (3:1, 145 mg, 16,6%). Ácido 3-flúor-5-(3-piridil)-benzóico
O
Uma solução de ácido 3-bromo-5-fluorobenzóico (2,0 g, 9,13 mmol) em cloreto de tionilo (16 mL) e dimetilformamida (0,4 mL) foi agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em metanol (15 mL) e mantido sob agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) . A fase orgânica foi sequencialmente lavada com água (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL, aquoso), água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica 53 para prover o composto em epígrafe (1,97 g, 92%) com o aspecto de um óleo amarelo. À solução de 3-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (1,97 g, 8,44 mmol) em tolueno (40 mL) adicionou-se éster 1,3-propanodiólido do ácido piridina-3-borónico (1,79 g, 7,63 mmol), carbonato de potássio (11,66 g, 84,4 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,49 g, 0,42 mmol), sequencialmente. A mistura de reacção resultante, amarelo acastanhada, foi aquecida a 120°C, sob uma atmosfera de árgon, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma camada de celite e concentrada sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi purificado sobre gel de sílica, utilizando metanol a 1% em diclorometano, para se isolar o composto em epígrafe (0,92 g, 47%) com o aspecto de um sólido amarelo.
Num balão de fundo redondo, com a capacidade de 100 mL e equipado com vareta de agitação, introduziu-se 3-flúor-5-(3-piridil)-benzoato de metilo (0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 mL) e hidróxido de sódio (5,89 mL, 5,89 mmol, solução aquosa IN). Agitou-se a mistura resultante a 50°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL). A esta mistura adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico (éter dietílico IN) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi triturado com éter dietílico para proporcionar o sal cloridrato impuro do composto em epígrafe (1,00 g) como um sólido esbranquiçado. 54 Ácido 3-bromo-5-(3-piridil)-benzóico
Uma solução de ácido 3-bromo-5-iodobenzóico (5,00 g, 15.3 mmol) em metanol (30 mL) e ácido clorídrico (15,3 mL, 15.3 mmol, éter dietílico IN) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi diluído com diclorometano (100 mL) . A fase orgânica foi sequencialmente lavada com hidróxido de sódio (100 mL, solução aquosa IN), água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo impuro foi dissolvido em acetato de etilo a 10% em hexanos (100 mL) e filtrado através de uma camada de gel de sílica. Após concentração sob uma pressão hipobárica, isolou-se o éster metílico (4,98 g, 95%) com o aspecto de um sólido branco amarelado. À solução de 3-bromo-5-iodobenzoato de metilo (2,00 g, 5,87 mmol) em tolueno (50 mL) adicionou-se éster 1,3-propanodiólico do ácido piridina-3-borónico (1,24 g, 7,63 mmol), carbonato de potássio (8,11 g, 58,7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,34, 0,29 mmol), sequencialmente. A mistura de reacção amarelo acastanhada resultante foi aquecida a 80°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 10 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de um camada de celite e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica, utilizando metanol a 3% 55 em diclorometano, para se isolar 3-bromo-5-(3-piridil)-benzoato de metilo (1,16 g, 67%) com o aspecto de um sólido branco.
Num balão de fundo redondo, com a capacidade de 100 mL e equipado com uma vareta de agitação, introduziu-se 3-bromo-5-(3-piridil)-benzoato de metilo (1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 mL) e hidróxido de sódio (5,94 mL, 5,94 mmol, solução aquosa IN). Agitou-se a mistura resultante a 50°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob uma pressão hipobárica e o residuo foi dissolvido em metanol (20 mL) . A esta mistura adicionou-se, gota a gota, ácido clorídrico (éter dietilico IN) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o residuo foi triturado com éter dietilico para proporcionar o sal cloridrato impuro do composto em epígrafe (1,50 g) com o aspecto de um sólido branco. Ácido 3-flúor-5-metoxibenzóico
Num balão de fundo redondo, com a capacidade de 250 mL e equipado com uma vareta de agitação, introduziu-se 3,5-difluorobenzonitrilo (4,2 g, 30,4 mmol), metóxido de sódio (10,4 mL, 45,6 mmol, metanol a 25%) e dimetilformamida (40 mL). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) . A fase orgânica foi 56 lavada sequencialmente com água (150 mL) e salmoura (150 mL) , seca (sulfato de sódio) e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo impuro foi purificado sobre gel de sílica, utilizando éter dietílico a 10% em hexanos, para se isolar 3-flúor-5-metoxibenzonitrilo (1,63 g) com o aspecto de um sólido branco.
Num balão de fundo redondo, com a capacidade de 50 mL e equipado com vareta de agitação e condensador de refluxo, introduziu-se 3-flúor-5-metoxibenzonitrilo (0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 mL) e hidróxido de sódio (6,2 g, solução aquosa 6N) . Agitou-se a mistura de reacção resultante a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido em dicloro-metano (100 mL) e acidificado utilizando ácido clorídrico (solução aquosa IN) . A fase orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca (sulfato de sódio) e concentrada sob uma pressão hipobárica, para se obter o composto em epígrafe (0,64 g, 91%) com o aspecto de um sólido branco. Ácido 3-ciano-5-tiometilbenzóico
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Dissolveu-se ácido 3-bromo-5-tiometilbenzóico (519,6 mg, 2,1 mmol) em éter dietílico (20 mL) . Adicionou-se diazometano em éter dietílico à solução de ácido benzóico até a mistura cessar de borbulhar e persistir uma cor amarela. Adicionou-se, gota a gota, ácido acético glacial a essa solução até que a cor amarela desaparecesse. A mistura 57 de reacção foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 537 mg (98%) de éster 3-bromo-5-tiometílico com o aspecto de um óleo incolor. 0 éster 3-bromo-5-tiometílico (536 mg, 2,05 mmol) foi dissolvido em i'//i'/-dimetilformamida anidra (5 mL) em atmosfera de árgon. Adicionou-se cianeto de zinco (42 mg, 0,36 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (41 mg, 0,356 mmol) à mistura de reacção, que foi agitada a 80°C durante 10 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O composto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para se obter 356 mg (85%) de éster 3-ciano-5-tiometílico, que era um sólido branco.
Dissolveu-se éster 3-ciano-5-tiometílico (360 mg, 1,74 mol) em tetra-hidrofurano anidro (22 mL) e 21,6 mL de hidróxido de lítio aquoso (0,5 M) e adicionou-se 11 mL de metanol. A mistura de reacção foi mantida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A mistura foi diluída com água e lavada com acetato de etilo. A camada aquosa foi então acidificada até pH 1 com HC1 (1 M) e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 330 mg (98%) de ácido 3-ciano-5-tiometilbenzóico com o aspecto de um sólido branco. Ácido 5-flúor-3-tiometilbenzóico
Uma solução de 3,5-difluorobromobenzeno (1,0 g, 5,18 mmol) em i\J/i\7-dimetilformamida (15 mL) foi arrefecida até 0°C e adicionou-se tiometóxido de sódio (363 mg, 5,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos antes de a mistura ser diluída com água e extraída com hexanos. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e efectuou-se a eluição do produto através de um tubo SPE (10 g) com hexanos para se obter 618 mg (54%) de um óleo incolor.
Dissolveu-se o 5-flúor-3-tiometilbromobenzeno (618 g, 2,80 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) e adicionou-se cianeto de zinco (329 mg, 2,80 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio(0) (324 mg, 0,28 mmol) à solução. A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 12 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou 430 mg (92%) de um sólido branco de 5-flúor-3-cianotiometilbenzeno (430 mg, 2,57 mmol) que foi dissolvido em água (6,0 mL) e hidróxido de sódio aquoso (6 M, 6,0 mL) e mantido ao refluxo durante 12 horas. A mistura de reacção foi acidificada até pH 3 e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob 59 uma pressão hipobárica para se obter 470 mg (98%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.
Acido 5-flúor-3-tioetilbenzóico
Ί ά %
Uma solução de 3,5-difluorobromobenzeno (1,0 g, 5,18 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (15 mL) foi arrefecida até 0°C e adicionou-se tioetóxido de sódio (436 mg, 5,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos antes de a mistura ser diluída com água e extraída com hexanos. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e efectuou-se a eluição do produto através de um tubo SPE (10 g) com hexanos para se obter 366 mg (30%) de um óleo incolor.
Dissolveu-se o 5-flúor-3-tioetilbromo-benzeno (365 g, 1,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e adicionou-se cianeto de zinco (182 mg, 1,55 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (179 mg, 0,16 mmol) à solução. A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 5% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou 241 mg (86%) de um sólido branco, 5-flúor-3-cianotiometilbenzeno (240 mg, 1,32 mmol), que foi dissolvido em água (3,0 mL) e hidróxido de sódio aquoso (6 M, 3,0 mL) e mantido ao refluxo durante 12 horas. 60 A mistura de reacção foi acidificada até pH 3 e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 274 mg (103%) de um sólido esbranquiçado. 3,5-Dimetoxifenilamidoxima o "V*
II
Aqueceu-se 3,5-dimetoxibenzonitrilo (228 mg, 1,4 mmol) e cloreto de hidroxilamina 5M (0,336 mL, 1,68 mmol) em etanol (2 mL) e hidróxido de sódio IN (1,68 mL, 1,68 mmol) ao refluxo de um dia para o outro. Por processamento convencional obteve-se 250 mg (91%) de 3,5-dimetoxifenil-amidoxima. 3-Flúor-5-(lH-imidazol-l-il)-fenil-amidoxima tf \\ íí h } '* / •Λ. / 'u 1
Aqueceu-se 3-flúor-5-(ΙΗ-imidazol-l-il)-benzonitrilo (950 mg, 5,08 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (1,02 mL, 5.08 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio IN (5,08 mL, 5.08 mmol) ao refluxo durante 1 hora e 20 minutos. Por processamento convencional obteve-se 901 mg (81,4%) de 3--bromo-5-fluorofenilamidoxima. 6-Ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima 1 61 ¢7 ,,ΪΦ!., '"m
Misturou-se mono-hidrato de ácido quelidâmico (2,01 g, 10 mmol) com HC1 1M (20 mL, 20 mmol, éter) em etanol (50 mL) e aqueceu-se a 85°C durante 24 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e misturado com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi seca e concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos e éter para se obter 1,6 g (66%) de 4-hidroxi-2,6-piridina-dicarboxilato de dietilo. A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (0,351 g, 8,77 mmol) em dimetilformamida (7,5 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4-hidroxi-2,6-piridinadicarboxilato de dietilo (1,4 g, 5,85 mmol) em dimetilformamida (9 mL), sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente e a mistura de reacção foi agitada durante 5 minutos. Adicionou-se iodometano (1,245 g, 8,77 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi seca e concentrada para se obter 1,45 g (97,8%) de 4-metoxi-2,6-piridinadicarboxilato de dietilo.
Agitou-se 4-metoxi-2,6-piridinadicarboxilato de dietilo (1,45 g, 5,73 mmol) com amónia concentrada (40 mL) à temperatura ambiente durante 10 minutos. O precipitado foi filtrado para se obter 0,93 g (83%) de 4-metoxipiridina-2,6-dicarboxamida.
Misturou-se 4-metoxipiridina-2,6-dicarboxamida (900 mg, 4,6 mmol) com anidrido trifluoroacético (2,32 g, 11,1 62 mmol) e piridina (1,6 g, 20,2 mmol) em diclorometano (20 mL) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e lavada com água. Por processamento convencional obteve-se 461 mg de 2,6-diciano-4-metoxipiridina. Agitou-se 2,6-diciano-4-metoxipiridina (460 mg, 2,89 mmol) e cloridrato de hidroxilamina 5M (0,578 mL, 2,89 mmol) em etanol (3 mL) e hidróxido de sódio IN (2,89 mL, 2,89 mmol) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Por processamento convencional obteve-se 180 mg (32,4%) de 6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima. 3-Metoxibenzamidoxima
51 I 1 ' feS.
OH
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, partindo de cloreto de hidroxilamina (7,65 g, 110 mmol), hidróxido de sódio (11 mL de 10 N, 110 mmol) e 3-metoxibenzilnitrilo (12,2 mL, 100 mmol), obteve-se 9,9 g (60%) de 3-metoxibenzamidoxima. 5-Cloropirid-2-ilamidoxima Ck /\ 1 · νγ* li.
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Aqueceu-se uma mistura de 2,5-dicloropiridina (1,48 mg, 10 mmol), cianeto de zinco (705 mg, 6 mmol), zinco (pó, 29 mg, 0,45 mmol), complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) em W,W-dimetilformamida (10 mL) ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção 63 foi diluída com acetato de etilo e extraída com água e salmoura. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 735 mg (53%) de 2-ciano-5-cloropiridina.
Utilizando o procedimento geral para a síntese das amidoximas, aqueceu-se 2-ciano-5-cloropiridina (735 mg, 5,3 mmol), uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,2 mL de 5M, 6 mmol) em etanol (7 mL) e hidróxido de sódio (0,61 mL de 10 N, 6,1 mmol) ao refluxo durante 24 horas. Por processamento convencional obteve-se 707 mg (77%) de 5-cloropirid-2-il-amidoxima. 5-Metoxipirid-2-ilamidoxima
Agitou-se uma solução de 2-ciano-5-fluoropiridina (0,65 g, 5,3 mmol) em metóxido de sódio (1,83 mL de solução a 25% em peso em metanol, 7,95 mmol) a 0°C durante 1,5 horas e durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou 304 mg (43%) de 2-ciano-5-metoxipiridina.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se 2-ciano-5-metoxipiridina (270 mg, 2,01 mmol), uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,457 mL de 5M, 2,28 mmol) em etanol (4 mL) e hidróxido de sódio (0,230 mL de 10 N, 2,30 mmol) ao refluxo durante 24 horas. Por processamento convencional obteve-se 79 mg (24%) de 5-metoxipirid-2-il-amidoxima. 64 3-Fluoropirid-2-il-amidoxima 64
KL. OH
Aqueceu-se uma mistura de 2,3-dicloropiridina (1,48 mg, 10 mmol), cianeto de zinco (705 mg, 6 mmol), zinco (pó, 29 mg, 0,45 mmol), complexo de [1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) em Ν,,Ν-dimetilformamida (10 mL) ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e extraída com água e salmoura. A remoção do solvente e a cromatografia em gel de sílica obteve-se 1,05 g (76%) de 2-ciano-3-cloropiridina.
Tratou-se uma solução de 2-ciano-3-cloropiridina (1 g, 7,22 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (25 mL) com fluoreto de potássio (1,26 g, 21,68 mmol) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e extraída com água e salmoura. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 442 mg (50%) de 2-ciano-3-fluoropiridina.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se 2-ciano-3-fluoropiridina (442 mg, 3,62 mmol), uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,82 mL de 5M, 4,1 mmol) em etanol (5 mL) e hidróxido de sódio (0,415 mL de 10N, 4,15 mmol) sob refluxo durante 24 horas. Por processamento convencional obteve-se 368 mg (66%) de 3-fluoropirid-2-il-amidoxima .
Quinol-2-il-amidoxima 65 ί 1 -!Ss Α ,ΚΗ, ís ' κ 1 ‘
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Utilizando o procedimento geral para a síntese de amidoximas, aqueceu-se 2-quinolinacarbonitrilo (1,02 g, 6,6 mmol), uma solução de cloridrato de hidroxilamina (1,44 mL de solução 5 N, 7,2 mmol) em etanol (10 mL) e hidróxido de sódio (0,72 mL de solução 10N, 7,2 mmol) ao refluxo durante 18 horas. Por processamento convencional obteve-se 990 mg (80%) de quinol-2-ilamidoxima. EXEMPLO 2: síntese de intermediários de ácido carboxílico Ácido 5-aliloxi-3-(metoxicarbonil)-benzóico
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Tratou-se uma suspensão agitada de 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (5,0 g, 23,8 mmol) e carbonato de potássio (7,5 g, 54,5 mmol) em acetona (120 mL) com brometo de alilo (4,6 mL, 53,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. A solução orgânica restante foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A trituração com hexano proporcionou 5,0 g (84%) de 5-aliloxi-isoftalato de dimetilo. 66
Tratou-se uma mistura de 5-aliloxi-isoftalato de dimetilo (3,7 g, 14,9 mmol) em metanol (75 mL) com hidróxido de sódio 1M (13,4 mL, 13,4 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo resultante foi dissolvido em água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo (3 x) e depois acidificada (pH 1) por adição de HC1 aquoso. A solução aquosa foi então extraída com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para se obter 2,6 g (74%) de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)-benzóico. Ácido 3-metoxicarbonil-5-metoxibenzóico
De um modo semelhante, partindo de 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (1,0 g, 4,8 mmol), carbonato de potássio (1,5 mg, 10,9 mmol) e iodeto de metilo (0,7 mL, 10,6 mmol) em acetona (25 mL) , obteve-se 1,1 g (99%) de 5-metoxi-isoftalato de dimetilo. Por hidrólise e processamento convencional obteve-se 0,7 g (68%) de ácido 3-metoxicarbonil-5-metoxibenzóico. Ácido 3-bromo-5-cianobenzóico \í B: 67
Tratou-se uma mistura de ácido 3-bromo-5-iodobenzóico (9,0 g) em metanol (40 mL) com HC1 1M em éter dietilico (27,5 mL) . A mistura de reacção foi aquecida de um dia para o outro a 40°C. O solvente foi então removido sob uma pressão hipobárica e o residuo dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 8,8 g (94%) de 3-bromo-5-iodobenzoato de metilo.
Uma solução de 3-bromo-5-iodobenzoato de metilo (4,5 g, 13,2 mmol) em i\7/i\7-dimetilformamida (36 mL) foi tratada com cianeto de zinco (1,7 g, 14,5 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (Pd(PPh3)4<, 1^5 g, 1,3 mmol). A mistura de reacção foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 1 hora a 80°C. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com acetato de etilo. A solução orgânica resultante foi lavada com água (3 x), salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre hexano e acetato de etilo a 10% em hexano, proporcionou 1,9 g (61%) de 3-bromo-5-cianobenzoato de metilo. A hidrólise do éster metílico (1,9 g, 8,0 mmol) em metanol (20 mL) e hidróxido de sódio 1M (8,0 mL, 8,0 mmol) proporcionou, após processamento convencional, 1,6 g (88%) de ácido 3-bromo-5-cianobenzóico.
Ácido 3-metoxicarbonil5-iodobenzóico O O ,,.Λ ^ Λ HO Y Oívte 68
De um modo semelhante, a hidrólise do 5-iodoisoftalato de metilo (4,5 g, 14,058 mmol) em metanol (60 mL) com NaOH 1M (12,6 mL, 12,6 mmol) proporcionou, após processamento convencional, 3,43 g (80%) de ácido 3-metoxicarbonil-5- iodobenzóico. Ácido 3-ciano-5-iodobenzóico cl
Uma solução de ácido 3-metoxicarbonil-5-iodobenzóico (3 g, 10 mmol) em cloreto de tionilo (2 mL) foi aquecida durante 2 horas a 60°C. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada sob uma pressão hipobárica. O cloreto de ácido intermediário foi então diluído com tetra-hidrofurano (10 mL) e arrefecido a 0°C. A mistura foi depois tratada com uma solução de amónia 2M (20 mL, 40 mmol, metanol) e a reacção agitada durante 1 hora a 0°C. A mistura foi então filtrada e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A recristalização a partir de metanol proporcionou 2,5 g (82%) de 3-metoxicarbonil-5-iodobenza-mida com o aspecto de um sólido branco.
Uma mistura de 3-metoxicarbonil-5-iodobenzamida (2,5g, 8,2 mmol) em cloreto de tionilo (2 mL) foi aquecida durante 2 horas a 90°C. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 670 mg (29%) de 3-ciano-5-iodobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Uma solução de 3-ciano-5-iodobenzoato de metilo (640 mL, 2,3 mmol) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi tratada com LiOH 0,5 M (5,5 mL) , 2,75 mmol) e metanol. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente 69 foi concentrado sob uma pressão hipobárica e a mistura tratada com HC1 IN. 0 precipitado branco resultante foi filtrado e o filtrado foi extraído com diclorometano. 0 resíduo e o filtrado extraído foram combinados e concentrados sob uma pressão hipobárica para se obter 590 mg (94%) de ácido 3-ciano-5-iodobenzóico com o aspecto de um sólido branco. Ácido 5-flúor-3-(tiometil)-benzóico
ík ,OH Ύ 5 A, V\-v Κ'"Α'·'θΑ
Dissolveu-se l-bromo-3,5-difluorobenzeno (1,00 g, 5,18 mmol) em DMF anidra (10 mL) . A solução foi arrefecida em banho de gelo e adicionou-se NaSMe (0,36 g, 5, 18 mmol). Após 30 minutos, a mistura de reacção foi vertida em água (100 mL) e extraída com hexanos. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgS04), filtrada e concentrada para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de cianação, preparou-se 5-ciano-3-flúor-l-(tiometil)-benzeno com o aspecto de um óleo amarelo. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de saponificação, o composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 0,60 g (63% em três passos) com o aspecto de um sólido incolor. Ácido 3-flúor-5-(lH-imidazol)-benzóico 70
Dissolveu-se 3,5-difluorobenzeno (1,00 g, 5,18 mmol) em DMF anidra (10 mL) . A solução foi arrefecida em banho de gelo. Adicionou-se imidazole (0,36 g, 5,18 mmol) e K2CO3 (0,72 g, 5,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a 80°C durante 24 horas. A mistura de reacção foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O 3-flúor-5-bromo-(lH-imi-dazol-l-il)-benzeno intermediário foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de cianação, preparou-se 3-flúor-5-ciano-(lH-imidazol-l-il)-benzeno com o aspecto de um sólido incolor. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Utilizando o procedimento convencional de saponificação, o composto em epígrafe foi preparado com o aspecto de um sólido incolor. O produto impuro foi utilizado directamente no passo seguinte. Ácido 3-iodo-5-trifluorometilbenzóico V\ $ A 'h-l O produto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento descrito na literatura (Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji, et ai., J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307- 71 321) a partir de 3,5-bis(trifluorometil)-benzeno (7,3 mL, 47 mmol) e iodo (11,95 g, 47 mmol) em óleo a 30% (30 mL) a 55 graus durante 1 hora. Após o arrefecimento com gelo, procedeu-se à extracção do produto impuro em éter e à lavagem sequencial da camada aquosa com sulfito de sódio (1 M) e água. Adicionou-se hidróxido de sódio (IN, ~150 mL) à solução impura de éter até pH básico, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi então acidificada, utilizando HC1 (12N, ~10 mL, pH acidico) . A extracção em éter e subsequente secagem sobre sulfato de magnésio proporcionou o ácido impuro (4,3 g, 29%). O material era insuficientemente puro para utilização e por tal motivo o produto foi esterificado utilizando acetato de acetilo em metanol, purificado por cromatografia rápida (gel de silica, 20% de diclorometano em hexano) e hidrolisado com hidróxido de sódio em metanol para se obter 2,95 g (69%) de ácido 3-iodo-5-trifluorometilbenzóico puro. Ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico o
Aqueceu-se uma suspensão de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)-benzóico (5,5 mg, 23 mmol) em cloreto de tionilo (30 mL) ao refluxo durante 2 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica e o cloreto de ácido intermediário foi dissolvido em diclorometano (25 mL). Após o arrefecimento até 0°C, a solução foi tratada com amónia 0,5 M em 1,4-dioxano (100 mL) e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, o solvente 72 foi removido sob uma pressão hipobárica e o residuo foi triturado com água. 0 precipitado foi recolhido, lavado com água e seco sob uma pressão hipobárica para proporcionar 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)-benzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Tratou-se uma suspensão de 3- (aliloxi)- (5-aminocarbonil)-benzoato de metilo (5,0 g, 21 mmol) em diclorometano (70 mL) a 0°C com piridina (3,5 mL, 43 mmol) e depois adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoroacético (3,6 mL, 25 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 20 minutos e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de silica, utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou 3,8 g (81%) de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Tratou-se uma suspensão de 3-(aliloxi)-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) em metanol-tetra-hidrofurano (1:2, 30 mL) com hidróxido de litio 0,5N (17 mL, 8,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH~4) por adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi recolhido e seco para se obter 1,0 g (74%) de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico com o aspecto de um sólido branco. Ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico
Aqueceu-se uma suspensão de ácido 3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)-benzóico (5,5 mg, 23 mmol) em cloreto de tionilo (30 mL) ao refluxo durante 2 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica e o cloreto de ácido intermédio dissolvido em diclorometano (25 mL). Após o arrefecimento até 0°C, a solução foi tratada com amónia 0,5 M em 1,4-dioxano (100 mL) e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o residuo foi triturado com água. O precipitado foi recolhido, lavado com água e seco sob uma pressão hipobárica para proporcionar 5,0 g (92%) de 3-(aliloxi)-(5-aminocarbonil)-benzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Adicionou-se metanol (20 mL) e diclorometano (20 mL) a um balão de fundo redondo que continha 3-(aliloxi)- (5-aminocarbonil)-benzoato de metilo (2,0 g, 8,5 mmol) e paládio (10% em peso sobre carvão activado, 200 mg) , sob uma atmosfera de árgon. O balão foi evacuado utilizando um aspirador de água e depois carregado com hidrogénio a partir de um balão. O balão carregado com hidrogénio estava ligado ao recipiente, enquanto se agitava a mistura de reacção, durante 2 horas. O paládio sobre carvão foi removido por filtração através de celite. O solvente foi removido utilizando um evaporador rotativo e depois a amostra foi seca sob uma pressão hipobárica para se obter 2,0 (97%) de 3- (aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco. 74
Tratou-se uma suspensão de 3-(aminocarbonil)-5-propoxibenzoato de metilo (2,0 g, 8,2 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0°C com piridina (1,3 mL, 17 mmol) e depois, gota a gota, com anidrido trifluoroacético (1,4 mL, 9,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 20 minutos e depois agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de silica, utilizando 40% de diclorometano/hexanos, proporcionou 1,5 g (84%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Tratou-se uma solução de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (1,5 g, 6,8 mmol) em metanol-tetra-hidrofurano (1:2, 30 mL) com hidróxido de litio 0,5 M (16 mL, 8,2 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH~4) por adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi recolhido e seco para se obter 1,2 g (86%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico. Ácido 3-ciano-5-nitrobenzóico £ HO,
Utilizando o mesmo procedimento descrito para o ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico, preparou-se ácido 3-ciano-5-nitrobenzóico (2,0 g, 10,7 mmol) a partir de 5-nitroisoftalato de monometilo (5,0 g, 22 mmol). 75 Ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzóico
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Aqueceu-se 3-ciano-2-nitrobenzoato de metilo (6,0 g, 29 mmol) e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (26 g, 12 mmol) em metanol (100 mL) ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi transferida para um copo de Erlenmeyer com a capacidade de 1 L, equipado com agitador e que continha gelo. Enquanto se agitava a mistura de reacção, adicionou-se hidróxido de sódio IN até pH~4,5. Nesse momento, adicionou-se bicarbonato de sódio sólido até pH~8. A mistura foi transferida para um funil de separação e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 30% de acetato de etilo/hexano proporcionou 2,4 g (47%) de metil 3-amino-5-cianobenzoato com o aspecto de um sólido castanho-claro.
Adicionou-se formaldeído, solução a 37% em peso em água (4,3 mL, 57 mmol), ciano-boro-hidreto de sódio sólido (752 mg, 11 mmol) e depois ácido acético (909 pL, 16 mmol) a 3-amino-5-cianobenzoato de metilo (500 mg, 2,8 mmol) em acetonitrilo (10 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura de reacção foi transferida para um funil de separação e então adicionou-se acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 76 15% acetato de etilo/hexanos, proporcionou 390 mg (55%) de 3-ciano-5-dimetilaminobenzoato de metilo.
Tratou-se uma solução de 3-ciano-5-dimetilamino-benzoato de metilo (318 mg, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) com hidróxido de litio 0,5 M (3,7 mL, 1,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado por adição de ácido clorídrico 2N até que não se formasse mais um precipitado branco. A seguir à extracção da camada aquosa com éter dietílico, a camada orgânica foi então lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar 308 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-dimetilaminobenzóico. Ácido 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzóico
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Tratou-se uma mistura de 3-aliloxi-5-cianobenzoato de metilo (1,5 g, 6,9 mmol) e iodeto de tetrabutil-amónio (2,8 g, 7,6 mmol) em diclorometano (38 mL) a -78°C, sob uma atmosfera de árgon, com uma solução de tricloreto de boro 1 M em diclorometano (24 mL, 24 mmol) . Após 5 minutos a -78°C, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi então arrefecida com água gelada e agitada durante mais 30 minutos. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 77 um gradiente de 20-30% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou 811 mg (67%) de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido amarelo claro.
Aqueceu-se uma mistura de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (302 mg, 1,7 mmol) , carbonato de potássio (471 mg, 3,4 mmol) e éter 2-cloroetilmetílico (309 pL, 3,4 mmol) em T7,Z\7-dimetilformamida (4 mL) , num recipiente selado, a 140°C durante 15 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A filtração através de gel de sílica, utilizando diclorometano proporcionou 375 mg (93%) de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzoato de metilo.
Tratou-se uma solução de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzoato de metilo (375 mg, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) com hidróxido de lítio 0,5 N (3,8 mL, 1,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado com ácido clorídrico 2 N até pH~2. A seguir à extracção da camada aquosa com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 343 mg (97%) de ácido 3-ciano-5- (2-metoxietoxi)-benzóico. Ácido 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-ilmetil)-benzóico
Aqueceu-se uma mistura de 3-(bromometil)-5-iodobenzoato de metilo (500 mg, 1,4 mmol), carbonato de 78 potássio (388 mg, 2,8 mmol) e imidazol (96 mg, 1,4 mmol) em IV,I\f-dimetilformamida (4 mL) a 70°C durante 3 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluida com água e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 100% de acetato de etilo, proporcionou 242 mg (51%) de 3-(imidazol-l-il-metil)-5-iodobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Depois de se fazer borbulhar árgon numa solução de 3-(imidazol-l-il-metil)-5-iodobenzoato de metilo (242 mg, 0,70 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) durante 5 minutos, adicionou-se cianeto de zinco (90 mg, 0,77 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)-paládio(0) (80 mg, 0, 070 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 30 minutos, sob uma atmosfera de árgon. A seguir ao arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e depois o precipitado que se formou foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com éter dietílico/ /hexanos a 20%, filtrado e seco sob uma pressão hipobárica para se obter 150 mg (89%) de 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-benzoato com o aspecto de um sólido branco.
Tratou-se uma solução de 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-benzoato (150 mg, 0,62 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) com hidróxido de lítio 0,5 N (1,5 mL, 0,75 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 10 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH~4) por adição de ácido clorídrico 2 79 Ν. Ο precipitado foi recolhido e seco para se obter 140 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil) benzóico. Ácido 3-ciano-5-(metoximetil)-benzóico òti
Aqueceu-se uma mistura de 3-(bromometil)-5- iodobenzoato de metilo (400 mg, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (311 mg, 2,3 mmol) em metanol/tetra-hidrofurano (5 mL/5 mL) a 55°C durante 1 hora. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com água e depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Após secagem sob uma pressão hipobárica, isolou-se 325 mg (94%) de 3- (metoximetil)-5-iodobenzoato de metilo com o aspecto de um sólido branco.
Depois de se fazer borbulhar árgon numa solução de 3-(metoximetil)-5-iodobenzoato de metilo (316 mg, 1,03 mmol) em Λί,Λί-dimetilformamida (3 mL) durante 5 minutos, Adicionou-se cianeto de zinco (133 mg, 1,13 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)-paládio (0) (119 mg, 0,010 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 15 minutos, sob uma atmosfera de árgon. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e depois o precipitado que se formou foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 80 10%—30% de acetato de etilo/hexanos, proporcionou 184 mg (86%) de 3-ciano-5-(metoximetil)-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo incolor.
Tratou-se uma solução de 3-ciano-5-(metoximetil)-benzoato de metilo (184 mg, 0,75 mmol) em tetra-hidrofurano (2,1 mL) com hidróxido de litio 0,5 N (1,8 mL, 0,90 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 30 minutos e depois o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado com ácido clorídrico 2 N até pH~2-3. A seguir à extracção da camada orgânica com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 145 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-(metoximetil) benzóico. Ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico
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Preparou-se uma solução de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (270 mg, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (482 mg, 3,4 mmol) em acetona (5,5 mL) . A esta solução adicionou-se iodeto de etilo (272 pL, 3,4 mmol) e A mistura de reacção foi aquecida a 52 °C durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida novamente em acetato de etilo e lavada com água e salmoura saturada. A camada de solvente orgânico foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Isolou-se 81 321 mg (99%) de 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro.
Hidrolisou-se o 3-ciano-5-etoxibenzoato de metilo (312 mg, 1,5 mmol), conforme descrito antes, para se obter 290 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico C}
Preparou-se uma solução de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,3 mmol) e carbonato de potássio (357 mg, 2,6 mmol) em acetona (4,0 mL). A esta solução adicionou-se iodeto de propilo (245 pL, 2,5 mmol) e A mistura de reacção foi aquecida a 50°C durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida novamente em acetato de etilo e lavada com água e salmoura saturada. A camada de solvente orgânico foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Isolou-se 222 mg (90%) de 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro.
Hidrolisou-se o 3-ciano-5-propoxibenzoato de metilo (222 mg, 1,0 mmol), conforme descrito antes, para se obter 169 mg (80%) de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzóico
Preparou-se uma solução de 3-ciano-5-hidroxibenzoato de metilo (170 mg, 0,95 mmol) e carbonato de potássio (304 mg, 2,2 mmol) em acetona (4,0 mL) . A esta solução adicionou-se 1-bromo-hexano (300 pL, 2,1 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada, dissolvida novamente em acetato de etilo e lavada com água e salmoura saturada. A camada de solvente orgânico foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A trituração com hexanos proporcionou 250 mg (quantitativo) de 3-ciano-5-hexiloxibenzoato de metilo com o aspecto de um sólido castanho-claro.
Hidrolisou-se o 3-ciano-5-hexiloxibenzoato de metilo (250 mg, 0,95 mmol), conforme descrito antes, para se obter 247 mg (quantitativo) de ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzóico com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico ÇOtflí
A uma solução de ácido 4-amino-3-trifluorometoxibenzóico (5 g, 22,6 mmol) em ácido acético (50 mL) adicionou-se bromo (3,98 g, 24,9 mmol) em ácido acético (10 mL) , gota a gota, à temperatura ambiente. Após a mistura de reacção ser mantida sob agitação durante uma hora, 83 adicionou-se água à mistura. 0 sólido foi filtrado e lavado com água para se obter ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluoro-metoxibenzóico (3,9 g, 54,9%) Ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico
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Misturou-se ácido 4-amino-3-bromo-5-trifluorometoxi-benzóico (1,5 g, 5 mmol) com etanol (15 mL) a 0°C e depois adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (2,26 g, 10,2 mmol). Adicionou-se 1,2 mL da solução aquosa de nitrito de sódio (0,38 g, 5,5 mmol), gota a gota, a 0°C, durante 1 hora. Depois de se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois aquecida ao refluxo durante 45 minutos, adicionou-se água. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi seca e concentrada. O resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio 1M e extraído com éter. A solução aquosa foi acidificada com HC1 2M a pH=2 para se obter ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico (1,08 g, 75,5%). Ácido 3-ciano-5-trifluorometoxibenzóico 1
/ A uma solução de ácido 3-bromo-5-trifluorometoxibenzóico (1,08 g, 3,79 mmol) adicionou-se trimetilsilil-metil-azida e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 84 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida com metanol e passada em coluna com 2% de acetato de etilo com hexanos para se obter óleo incolor (0,84 g). Este óleo incolor foi misturado com cianeto de zinco (0,33 g, 2,8 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0 (Pd(PPh3)4, 4 67 mg,
0,404 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), sob uma atmosfera de árgon, a 85°C de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e lavada duas vezes com água. A camada de diclorometano foi seca e concentrada. O resíduo foi misturado com hidróxido de sódio 1M (8 mL) e metanol (4 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi acidificada com HC1 1 M a pH=l~2 e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi passado em coluna com 2% de acetato de etilo em hexanos para se obter ácido 3-ciano-5-trifluorometoxi-benzóico que continha ácido 3-[imino(metoxi)-metil)]-5-trifluorometoxibenzóico (3:1, 145 mg, 16,6%). Ácido 3-flúor-5-(3-piridil)-benzóico
Agitou-se uma solução de ácido 3-bromo-5-fluorobenzóico (2,00 g, 9,13 mmol) em cloreto de tionilo (16 mL) e dimetilformamida (0,4 mL) a 80°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em metanol (15 mL) e mantido sob agitação à temperatura ambiente de um dia para 85 o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) . A fase orgânica foi sequencialmente lavada com água (50 mL), saturada com bicarbonato de sódio (50 mL, aquoso), água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica para proporcionar o composto em epígrafe (1,97 g, 92%) com o aspecto de um óleo amarelo. À solução de 3-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (1,97 g, 8,44 mmol) em tolueno (40 mL) adicionou-se sequencialmente éster 1,3-propanodiólico do ácido piridina-3-borónico (1,79 g, 7,63 mmol), carbonato de potássio (11,66 g, 84,4 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,49 g, 0,42 mmol). A mistura de reacção amarelo acastanhada resultante foi aquecida a 120°C, sob uma atmosfera de árgon, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma camada de celite e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica, utilizando metanol a 1% em diclorometano para se isolar o composto em epígrafe (0,92 g, 47%) com o aspecto de um sólido amarelo.
Adicionou-se 3-flúor-5-(3-piridil)-benzoato de metilo (0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 mL) e hidróxido de sódio (5,89 mL, 5,89 mmol, solução aquosa IN) num recipiente de fundo redondo de 100 mL equipado com vareta de agitação. Agitou-se a mistura resultante a 50°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL). A esta mistura adicionou-se ácido clorídrico (éter dietílico IN) gota a 86 gota e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o residuo foi triturado com éter dietilico para proporcionar o sal cloridrato impuro do composto em epígrafe (1,00 g) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Ácido 3-bromo-5-(3-piridil)-benzóico
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Agitou-se uma solução de ácido 3-bromo-5-iodobenzóico (5,00 g, 15,3 mmol) em metanol (30 mL) e ácido clorídrico (15,3 mL, 15,3 mmol, éter dietilico IN)) à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL). A fase orgânica foi sequencialmente lavada com hidróxido de sódio (100 mL, solução aquosa IN), água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo impuro foi dissolvido em acetato de etilo a 10% em hexanos (100 mL) e filtrado através de uma camada de gel de sílica. Após concentração sob uma pressão hipobárica, isolou-se o éster metílico (4,98 g, 95%) com o aspecto de um sólido branco amarelado. À solução de 3-bromo-5-iodobenzoato de metilo (2,00 g, 5,87 mmol) em tolueno (50 mL) adicionou-se éster 1,3-propanodiólico do ácido piridina-3-borónico (1,24 g, 7,63 mmol), carbonato de potássio (8,11 g, 58,7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,34 g, 0,29 mmol) 87 sequencialmente. A mistura de reacção amarelo acastanhada resultante foi aquecida a 80°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 10 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma camada de celite e concentrada sob uma pressão hipobárica. O residuo foi purificado sobre gel de sílica, utilizando metanol a 3% em diclorometano, para se isolar o 3-bromo-5-(3-piridil)-benzoato de metilo (1,16 g, 67%) com o aspecto de um sólido branco.
Introduziu-se 3-bromo-5-(3-piridil)-benzoato de metilo (1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 mL) e hidróxido de sódio (5,94 mL, 5,94 mmol, solução aquosa IN) num recipiente de fundo redondo equipado com uma vareta de agitação. Agitou--se a mistura resultante a 50°C durante 2 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em metanol (20 mL). A esta mistura adicionou-se ácido clorídrico (éter dietílico IN) gota a gota e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi triturado com éter dietílico para proporcionar o sal cloridrato impuro do composto em epígrafe (1,50 g) com o aspecto de um sólido branco. Ácido 3-flúor-5-metoxibenzóico o
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Adicionou-se 3,5-difluorobenzonitrilo (4,2 g, 30,4 mmol), metóxido de sódio (10,4 mL, 45,6 mmol, a 25% em metanol) e dimetilformamida (40 mL) num recipiente de fundo redondo de 250 mL equipado com vareta de agitação. Agitou-se a mistura de reacção resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o residuo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) . A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (150 mL) e salmoura (150 mL), seca (sulfato de sódio) e concentrada sob uma pressão hipobárica. O residuo impuro foi purificado sobre gel de silica, utilizando éter dietilico a 10% em hexanos, para se isolar 3-flúor-5-metoxibenzonitrilo (1,63 g) com o aspecto de um sólido branco.
Adicionou-se 3-flúor-5-metoxibenzonitrilo (0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 mL) e hidróxido de sódio (6,2 mL, solução aquosa 6N) num recipiente de fundo redondo com a capacidade de 50 mL e equipado com vareta de agitação e condensador de refluxo. Agitou-se de um dia para o outro, a 100° C, a mistura de reacção resultante. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e acidificado utilizando ácido clorídrico (solução aquosa IN) . A fase orgânica foi separada, lavada sequencialmente com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca (sulfato de sódio) e concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe (0,64 g, 91%) com o aspecto de um sólido branco. Ácido 3-ciano-5-tiometilbenzóico 89 Υ Υ \· .Ύ
Dissolveu-se ácido 3-bromo-5-tiometilbenzóico (519,6 mg, 2,1 mmol) em éter dietilico (20 mL) . Adicionou-se diazometano em éter dietilico à solução de ácido benzóico até que a mistura cessasse de borbulhar e persistisse uma cor amarela. Adicionou-se ácido acético glacial gota a gota a esta solução até que a cor amarela desaparecesse. A mistura de reacção foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 537 mg (98%) de éster 3-bromo-5-tiometílico com o aspecto de um óleo incolor. Dissolveu-se o éster 3-bromo-5-tiometílico (536 mg, 2,05 mmol) em I'//I'/-dimetilformamida anidra (5 mL) em atmosfera de árgon. Adicionou-se cianeto de zinco (42 mg, 0,36 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (41 mg, 0356 mmol) à mistura de reacção, que foi agitada a 80°C durante 10 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O composto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica para se obter 356 mg (85%) de éster 3-ciano-5-tiometílico, que era um sólido branco.
Dissolveu-se éster 3-ciano-5-tiometílico (360 mg, 1,74 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (22 mL) e adicionou-se 21,6 mL de hidróxido de lítio aquoso (0,5 M) e 11 mL de metanol. A mistura de reacção foi mantida ao refluxo 90 durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A mistura foi diluída com água e lavada com acetato de etilo. A camada aquosa foi então acidificada até pH 1 com HC1 (1 M) e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 330 mg (98%) de ácido 3-ciano-5-tiometilbenzóico com o aspecto de um sólido branco. Ácido 5-flúor-3-tiometilbenzóico
X
Arrefeceu-se uma solução de 3,5-difluorobromobenzeno (1,0 g, 5,18 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (15 mL) a 0°C e adicionou-se tiometóxido de sódio (363 mg, 5,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos antes de a mistura ser diluída com água e extraída com hexanos. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e efectuou-se a eluição do produto através de um tubo SPE (10 g) com hexanos para se obter 618 mg (54%) de um óleo incolor.
Dissolveu-se 5-flúor-3-tiometilbromobenzeno (618 mg, 2,80 mmol) em N,N- dimetilformamida (6 mL) e cianeto de zinco (329 mg, 2,80 mmol) e adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (324 mg, 0,28 mmol) à solução. A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 12 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo, 91 lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 5% em hexanos proporcionou 430 mg (92%) de um sólido branco, 5-flúor-3-cianotiometilbenzeno (430 mg, 2,57 mmol) que foi dissolvido em água (6,0 mL) e hidróxido de sódio aquoso (6M, 6,0 mL) e mantido ao refluxo durante 12 horas. A mistura de reacção foi acidificada até pH 3 e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 470 mg (98%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. Ácido 5-flúor-3-tioetilbenzóico i i 0 \
Arrefeceu-se uma solução de 3,5-difluorobromobenzeno (1,0 g, 5,18 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C e adicionou-se tioetóxido de sódio (436 mg, 5,18 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos antes de a mistura ser diluída com água e extraída com hexanos. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e efectuou-se a eluição do produto através de um tubo SPE (10 g) com hexanos para se obter 366 mg (30%) de um óleo incolor. 92
Dissolveu-se 5-flúor-3-tioetilbromobenzeno (365 mg, 1,55 mmol) em 17,17-dimetilformamida (5 mL) e adicionou-se cianeto de zinco (182 mg, 1,55 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (179 mg, 0,16 mmol) à solução. A mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 5% em hexanos proporcionou 241 mg (86%) de um sólido branco, 5-flúor-3-cianotioetilbenzeno (240 mg, 1,32 mmol), que foi dissolvido em água (3,0 mL) e hidróxido de sódio aquoso (6M, 3,0 mL) e mantido ao refluxo durante 12 horas. A mistura de reacção foi acidificada até pH 3 e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 274 mg (103%) de um sólido esbranquiçado. Ácido 3-cloro-5-cianobenzóico r\
Aqueceu-se uma mistura de 3,5-diclorobenzoato de metilo (14,66 g, 71,5 mmol), cianeto de zinco (5,04 g, 42,9 mmol), zinco (pó, 0,21 g, 3,21 mmol), complexo de [1,l'bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (1,3 g, 1,57 mmol) em Ν,Ν-dimetil-formamida (70 mL) ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato 93 de etilo e extraída com água e salmoura. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 2,34 g (17%) de 2-cloro-5-cianobenzoato de metilo. 0 éster intermediário foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio (7,5 mL de solução 4N, 30 mmol) em metanol (50 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com HC1 a 5% e salmoura. A remoção do solvente proporcionou 1,8 g (83%) de ácido 3-cloro-5-cianobenzóico. Ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico O J-v
Aqueceu-se uma mistura de l-bromo-3-cloro-5- fluorobenzeno (25,0, 120 mmol), cianeto de zinco (8,45 g, 72 mmol), zinco (pó, 235 mg, 3,6 mmol), complexo de [1, l'bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) em N,N- dimetilformamida (70 mL) ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e extraída com água e salmoura. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 15,9 g (85%) de 3-cloro-5-fluorobenzonitrilo. O nitrilo intermediário foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio (100 mL de solução 10 N, 1 mol) em 100 mL de água e aquecida ao refluxo durante 2 horas. No final deste período, a solução foi arrefecida e acidificada com ácido clorídrico concentrado. Por extracção com diclorometano 94 e evaporação do solvente obteve-se 15,14 g (85%) de ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico. Ácido 3-flúor-5-cianobenzóico λ \ }
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Tratou-se ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico (13,74 g, 78,7 mmol) com 50 mL de cloreto de tionilo e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. O cloreto de tionilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo tratado com 100 mL de metanol seco para se obter 13,6 g (92%) de 3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo.
Uma mistura de 3-cloro-5-fluorobenzoato de metilo, cianeto de zinco (8,46 g, 72,3 mmol) zinco (em pó, 235 mg, 3,6 mmol), complexo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]di-cloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (70 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi extraída com água e salmoura e concentrada sob uma pressão hipobárica, para proporcionar 3-cloro-5-cianobenzoato de metilo. O 3-cloro-5-cianobenzoato de metilo impuro foi tratado com uma solução de hidróxido de sódio (45 mL de solução 4 N, 180 mmol) em metanol (350 mL) à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com HC1 aquoso a 5% e salmoura. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 7,0 g (54%) de ácido 3-flúor-5-cianobenzóico. 95 EXEMPLO 3: síntese de 3-clorobenzidrazida para a síntese de tríazol 3-Clorobenzidrazida
Agitou-se uma mistura de ácido 3-clorobenzóico (0,5 g, 3,19 mmol), 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (0,72 g, 3,51 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (0,04 g, 0,32 mmol) em etanol à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O sólido branco foi filtrado e o filtrado diluido com diclorometano (100 mL) . A solução orgânica foi lavada com sulfato de hidrogénio sódio IN (100 mL), bicarbonato de sódio saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob uma pressão hipobárica. O resíduo impuro foi dissolvido em etanol (15 mL) e tratado com mono-hidrato de hidrazina (0,46 mL, 9,58 mmol). A solução clara resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então concentrada por secagem sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica do resíduo, utilizando metanol a 3% em diclorometano, proporcionou 0,29 g (53%) de 3-clorobenzidrazida com o aspecto de um sólido branco. EXEMPLO 4 3-(2-Piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazole B2
96
Aqueceu-se uma mistura de cloreto de 3,5-diclorobenzoílo (2,1 g, 10 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) em piridina (5 mL) , num tubo selado, a 190°C, durante 2 horas. No final deste periodo, a mistura de reacção foi adicionada a gelo fundente para precipitar a oxadiazole. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e depois recristalizado a partir do etanol para se obter 2,1 g (72%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazole; p.f. 162°C-166°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 291 (M+, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15). 3-(2-Piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole B3
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-clorobenzoílo (127 pL, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) ao refluxo durante 4 horas. Por processamento convencional obteve-se 156 mg (61%) de 3— (2— piridil)-5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 136-140°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 257 (M+, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26) , 51 (20) . 3-(2-Piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole
BI 97
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se 3-cloreto de anisoilo (151 pL, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) ao refluxo durante 4 horas. Por processamento convencional obteve-se 200 mg (79%) de 3— (2— piridil)-5-(3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 96-99°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 253 (M+, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23) . 3-(2-Piridil) -5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole B5
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 2-clorobenzoílo (127 pL, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) ao refluxo durante 4 horas. Por processamento convencional obteve-se 157 mg (61%) de 3— (2— piridil)-5-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 93-94°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 257 (M+, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21) . 3-(2-Piridil)-5-[3-(trifluorometil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole B6 98
W,>xWI ν< / w Ν-0 '"3
Utilizando ο procedimento geral para a síntese de 1.2.4- oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-(trifluorometil)-benzoílo (151 pL 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) ao refluxo durante 16 horas. Por processamento convencional obteve-se 233 mg (80%) de 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometil)-fenil]- 1.2.4- oxadiazole: p.f. 116-118°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 291 (M+, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11) . 3-(2-Piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B7
A "XA.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-fluorobenzoílo (122 pL, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) ao refluxo durante 16 horas. Por processamento convencional obteve-se 176 mg (73%) de 3-(2-piridil)-5-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 88-98°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 241 (M+, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15) . 3-(2-Piridil)-5-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole B9 99V, ί
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Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-toluoílo (264 pL, 2 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (274 mg, 2 mmol) em piridina (1 mL) num tubo selado a 200°C durante 2 horas. Por processamento convencional obteve-se 387 mg (82%) de 3-(2-piridil)-5-(3-toluoíl)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 127-128°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 237 (M+, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32) , 65 (26), 51 (23) . 3- (2-Piridil) -5-(1-naftil)-1,2,4-oxadiazole B10 VA, A i I I yw /Αχ.
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Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 1-naftoílo (150 pL, 1 mmol) e pirid-2-il-amidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) num tubo selado, a 200°C, durante 3 horas. Por processamento convencional obteve-se 50 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(1-naftil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 132-136°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 273 (M+, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14) . 100 3-(2-Piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-1,2,4- oxadiazole
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1 -J ò OOP,
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3- (trifluorometoxi)-benzoílo (220 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) num tubo selado a 200°C durante 3 horas. Por processamento convencional obteve-se 175 mg (57%) de 3-(2-piridil)-5-[3-(trifluorometoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 86-88°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 307 (M+, 73), 277 (3), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10) . 3-(2-Piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B16
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Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 2,3-difluorobenzoílo (124 pL, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 100°C durante 16 horas. 0 processamento convencional proporcionou 158 mg (61%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 120-121°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 259 (M+, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17) . 101 3-(2-Piridil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B17 í\. sK I 1} / \\ 1 π-o
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 2,5-difluorobenzoílo (124 pL, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 100°C durante 16 horas. O processamento convencional proporcionou 3— (2— piridil)-5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 120-126°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 259 (M+, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27) , 51 (14) . 3-(2-Piridil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B18 $·
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3,5-difluorobenzoílo (1,25 mL, 10 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 200°C, durante 4 horas. Por processamento convencional obteve-se 1,2 g (46%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 115-119°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 259 (M+, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23) , 51 (15) . 102 3-(2-Piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B21
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (165 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 100°C, durante 72 horas. Por processamento convencional obteve-se 158 mg (64%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 148-149°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 248 (M+, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37) , 75 (19), 51 (30) . 3- (2-Piridil) -5-(3, 5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B23
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Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3,5-dimetoxibenzoílo (200 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 100°C durante 72 horas. Por processamento convencional obteve-se 210 mg (74%) de 3-(2-piridil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4- oxadiazole: p.f. 145-148°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 283 (M+, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19). 103 3-(2-Piridil) -5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole B25 j f 1 * Γ1 V^-.. / v;·' \s «-€
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 2,3-diclorobenzoílo (209 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL), a 100°C, durante 48 horas. Por processamento convencional obteve-se 236 mg (81%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-dilorofenil)-1,2,4-oxadiazole: p.f. 128-133°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 291 (M+, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27) , 51 (14) . 3-(2-Piridil) -5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B26 ti
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Tratou-se ácido 3-cloro-5-cianobenzóico (0,82 g, 4,97 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (10 mL de 2,5M em diclorometano, 25 mmol) e uma quantidade catalítica de W,W-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 3-cloro-5-cianobenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 3-cloro-5-cianobenzoílo e pirid-2-ilamidoxima (682 mg, 5 mmol, 1 104 equivalente) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 250 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 282 (M+, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10) , 78 (15), 51 (6) . 3-(2-Piridil)-5-(3-flúor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B27 / "V \\ / Η·"·0
Tratou-se ácido 3-flúor-5-cianobenzóico (2,5 g, 15,14 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (30 mL de 2,5 M em diclorometano, 75 mmol) e uma quantidade catalítica de 17,17-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 3-flúor-5-cianobenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 3-flúor-5-cianobenzoílo e pirid-2-ilamidoxima (2,076 g, 15,15 mmol, 1 equivalente) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 1,5 mg (37%) de 3-(2-piridil)-5-(3-flúor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 266 (M+, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20) . 105 3-(2-Piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B2Õ
Tratou-se ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico (400 mg, 2,3 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (4,6 mL de 2,5 M em diclorometano, 11,5 mmol) e uma quantidade catalítica de NylV-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 3-cloro-5-fluorobenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 3-cloro-5-fluorobenzoílo e pirid-2-ilamidoxima (314 mg, 2,3 mmol, 1 equivalente) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 250 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 275 (M+, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14) . 3-(5-Cloropiridil-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B29
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (675 mg, 4 mmol) e 5-cloropirid-2-ilamidoxima (686 mg, 4 106 mmol) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional e a recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 357 mg (32%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 282 (M+, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30) , 76 (28), 64 (13) . 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B30
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (0,534 g, 3,2 mmol) e 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,5 g, 3,2 mmol) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 370 mg (43%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5- (3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 266 (M+, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8) . 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil) -1,2,4- oxadiazole B31
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Tratou-se ácido 3-cloro-5-cianobenzóico (1,0 g, 6 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (12 mL de 2,5 M em 107 diclorometano, 30 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 3-flúor-5-cianobenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o 3-flúor-5-cianobenzoílo (1,1 g, 6 mmol) e 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,93 g, 6 mmol) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 0,41 g (24%) de 3—(5— fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 284 (M+, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25) , 82 (15), 57 (11) . 3- (3-Fluoropirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B32 .1r
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (107 mg, 0,64 mmol) e 3-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,1 g, 0,64 mmol) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. Por processamento convencional, a cromatografia em gel de sílica e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 32 mg (19%) de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5- (3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 266 (M+, 75), 267 (12), 138 108 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5) . 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B33
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3,5-dimetoxi-benzoílo (0,10 mg, 0,5 mmol) e 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (78 mg, 0,5 mmol) em piridina (5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas. O processamento convencional, a cromatografia em gel de silica e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 94 mg (62%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 301 (M+, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12). 3-(5-Metoxipirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B34
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (79 mg, 0,47 mmol) e 5-metoxipirid-2-ilamidoxima (79 mg, 0,47 mmol) em piridina (2,5 mL) num tubo selado, a 175°C, durante 4 horas.
Por processamento convencional cromatografia em gel de silica e recristalização a partir de 2-propanol obteve-se 59 mg (45%) de 3-(5-metoxipirid-2- 109 il)-5- (3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 278 (M+, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5). 3- (2-Quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B35
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Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (68 mg, 0,41 mmol) e quinol-2-ilamidoxima (75,9 mg, 0,405 mmol) em piridina (0,5 mL) num tubo selado, a 165°C, durante 22 horas. Por processamento convencional, recristalização a partir do etanol e extracção em fase sólida (SPE) obteve-se 23,7 mg (20%) de 3-(2-quinolinil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,62 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8,36 (d, 2H) , 8,28 (d, 1H) , 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H). 3-(3-Cloro-5-trifluorometilpirid-2-il)-5- (3-cianofenil)- -1,2,4-oxadiazole B36 .Ql i, "w \\ / í I S.J,
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se cloreto de 3-cianobenzoílo (66 mg, 0,40 mmol) e 3-cloro-5-trifluorometilpirid-2-ilamidoxima (96,5 mg, 0,403 mmol) em piridina (0,5 mL) num tubo selado, a 165°C, durante 22 horas. Por processamento convencional e a extracção em fase sólida (SPE) obteve-se 110 45,9 mg (33%) de 3-(3-cloro-5-trifluoro-metilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,99 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H). 3-(2-Piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B37 /"a „ Y5^, '••V \\ ! k- ' is·— vl
Tratou-se ácido 5-cloro-O-anísico (187 mg, 1 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N--dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto 5-cloro-2-metoxi-benzoílo e pirid-2-il-amidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 115°C durante 17 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica obteve-se 49 mg (17%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4— oxadiazole: "Y-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 4,00 (s, 3H) , 7,03 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J=8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H) , 7,87 (ddd, J=l,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H). 3-(2-Piridil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B38 111
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Tratou-se ácido 2,3-dimetoxibenzóico (182 mg, 1 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N--dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 2,3-dimetoxibenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 2,3-dimetoxibenzoílo e pirid-2-il-amidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 115°C durante 17 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica obteve-se 120 mg (42%) de 3-(2-piridil)-5-(2,3-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil)-1,2,4-oxadiazole B39 fl >í A i // t Ύ' %.Λ. Is;~ò
Tratou-se ácido 2-cloro-5-metiltio-benzóico (182 mg, 1 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de NfN-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 2-cloro-5-metiltiobenzoílo. 112
Utilizando o procedimento geral para a sintese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 2-cloro-5-metil-tiobenzoílo e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 115°C durante 17 horas. 0 processamento convencional e a cromatografia em gel de silica obteve-se 250 mg (82%) de 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-metiltiofenil) --1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 7,37 (dd, J=2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7, 40-7,50 (m, 2H) , 7,89 (ddd, J=l,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J=2,2 Hz, 8,0 Hz, 1 x H), 8,85 (m, 1H). 3- (2-Piridil)-5-(3-fenoxofenil)-1,2,4-oxadiazole B40
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Tratou-se ácido 3-fenoxibenzóico (214 mg, 1 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de N,N--dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido a vácuo para se obter cloreto de 3-fenoxibenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 3-fenoxibenzoílo e pirid-2-ilamidoxi-ma (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL), num recipiente selado, de um dia para o outro, a 110°C. Por processamento convencional obteve-se 118 mg (37%) de 3— (2— piridil)-5-(3-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazolee com o aspecto de um sólido branco. 3-(2-Piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazole 113 Β41
Tratou-se ácido 3-benzoilbenzóico (226 mg, 1 mmol) em diclorometano (1,5 mL) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de ΙΫ,ΐν-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 3-benzoilbenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 3-benzoilbenzoílo e pirid-2-ilami-doxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL), num recipiente selado, a 110°C, de um dia para o outro. Por processamento convencional e filtração através da gel de sílica (com diclorometano) obteve-se 200 mg (61%) de 3— (2— piridil)-5-(3-benzoilfenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: ^-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H) , 8,53 (dd, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,07 (m, 1H) 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B42 \.
Tratou-se ácido 2-bromo-5-metoxiben-zóico (231 mg, 1 mmol) em diclorometano (1,5 mL) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de W/í/-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura 114 ambiente. 0 cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 2-bromo-5--metoxibenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 2-bromo-5-metoxi-benzoílo e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) , num recipiente selado, a 110°C, de um dia para o outro. Por processamento convencional e filtração através de gel de sílica obteve-se 147 mg (44%) de 3-(2-piridil)-5-(2-bromo-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H) , 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) . 3-(2-Piridil)-5-(2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B43 \
Tratou-se ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzóico (224 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (1,5 mL) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetil-formamida. A mistura de reacçâo foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)-benzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4--oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 2-cloro-5-(trifluoro- 115 metil)-benzoílo e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL), num recipiente selado, de um dia para o outro, a 110°C. Por processamento convencional e filtração através de gel de sílica (com diclorometano) obteve-se 136 mg (42%) de 3-(2-piridil)-5-(2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido bege: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H) , 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H) . 3-(2-Piridil)-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B44
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Tratou-se ácido 3, 4,5-trifluorobenzóico (0,176 mg, 1,0 mol) em diclorometano (1,5 mL) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de W,W-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 3,4,5--trifluorobenzoílo.
Utilizando o procedimento geral para a síntese de 1,2,4-oxadiazoles, aqueceu-se o cloreto de 3,4,5-trifluoro-benzoílo e pirid-2-il-amidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) , num recipiente selado, de um dia para o outro, a 110°C. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica (com 10-30% de acetato de etilo em hexano) obteve-se 15 mg (5%) de 3-(2-piridil)-5- -(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco. 3-(2-Piridil)-5-(2,5, 6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B45
Tratou-se ácido 2,5,β-trifluorobenzóico (176 mg, 1 mmol) com uma solução de cloreto de oxalilo (1,5 mL de 2M em diclorometano, 3 mmol) e uma quantidade catalítica de i7,N-dimetilf ormamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 cloreto de oxalilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter cloreto de 2,5,6-trifluorobenzoílo.
Aqueceu-se uma solução do cloreto de 2,5,6-trifluoro-benzoílo intermediário e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 151 mg (51%) de N-[(2,5,6-trifluorobenzoil)-oxi]-piridina-2-carboximidamida
Aqueceu-se uma solução de N-[ (2,5,6-trifluorobenzoil)--oxi]-piridina-2-carboximidamida (50 mg, 0,169 mmol) em piridina (0,3 mL), a 115°C, durante 17 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica obteve-se 9,5 mg (20%) de 3-(2-piridil)-5-(2,5,6-trifluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(3-Metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 117
Utilizando modificações do método de Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, tratou-se uma solução de ácido picolinico (123 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) com 1,1' -carbonildiimidazol (162 mg, 1 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente até que cessasse a libertação de dióxido de carbono (30 minutos). O acil-imidazol intermediário foi então tratado com 3-metoxi-benzamidoxima (166 mg, 1 mmol) e a reacção aquecida ao refluxo durante 1 hora. Adicionou-se gelo fundente à mistura de reacção para precipitar o oxadiazole. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para se obter 80 mg (32%) de 3-(3-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4--oxadiazole: p.f. 90-94°C; GC/EI-MS proporcionou m/z (int. rei.) 253 (M+, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18). 3- (Pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole. B46 HO.
Utilizando o método de Korbonits et al., J. Chem. Soc Perkin Trans. I (1982) 759-766, aqueceu-se uma mistura de salicilato de etilo (200 mg, 1,2 mmol), pirid-2-ilamidoxima (82,5 mg, 0,6 mmol) e etóxido de sódio a 21% (19,4 mL, 6 mmol) em etanol (12 mL) ao refluxo durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água e hidrocarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob uma pressão hipobárica. A recris- 118 talização a partir do éter dietílico proporcionou 15 mg (5%) de 3-(pirid-2-il)-5-(2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole. B47 HO. ,0-0
De um modo semelhante, aqueceu-se 5-cloro-2-hidroxi-benzoato de metilo (372 mg, 2 mmol) , pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol), etóxido de sódio a 21% (32,4 mL, 10 mmol) em etanol (20 mL) ao refluxo durante 16 horas. Por processamento convencional e recristalização a partir de éter dietílico obteve-se 14,2 mg (5%) de 3-(2-piridil)-5--(5-cloro-2-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole. 3- (2-Piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazole.
B48 hU /V.. * r \ \l N—0 / Íí J
Utilizando modificações do procedimento de Nagahara et al., Chem. Pharm. Buli. (1975) 23:3178-3183, aqueceu-se uma mistura de anidrido isatóico (163 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 115°C durante 17 horas. Após o arrefecimento da reacção, a mistura foi diluída com 50 mL de diclorometano e lavada com água e hidrocarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada através de gel de sílica e concentrada sob uma pressão hipobárica. A recristalização a partir do éter dietílico proporcionou 45,6 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazole. 119 3- (2-Piridil)-5-(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazole. B49
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De um modo semelhante, aqueceu-se anidrido 5-cloro-isatóico (197 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) em piridina (1 mL) a 115°C durante 17 horas. 0 processamento proporcionou 138 mg (51%) de 3-(2-piridil)-5--(2-aminofenil)-1,2,4-oxadiazole. 2-[3-Clorofenil]-4-[piridina-2-il]-1,3-oxazole B50
Utilizando os procedimentos de Kelly et al., J. Org. Chem. (1996) 61:4623-4633, tratou-se uma solução de 2- -bromoacetilpiridina (120 mg, 0,6 mmol) em tolueno (5 mL) com 3-clorobenzamida (300 mg, 1,9 mmol) e a mistura foi aquecida, num recipiente selado, ao refluxo, durante 60 horas. A mistura foi então arrefecida e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre hexano e acetato de etilo proporcionou 38 mg (9%) de 2- -[3-clorofenil]-4- [piridina-2-il]-1,3-oxazole com o aspecto de um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,62 (d, 1H), 120 8,35 (s, 1H) , 8,15 (m, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,80 (td, 1H) , 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H) . 2-[3-Bromofenil]-4-[piridina-2-il]-1,3-oxazole B51
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De um modo semelhante, aqueceu-se 2-bromoacetil-piridina (500 mg, 2,5 mmol) e 3-clorobenzamida (1,2 g, 6 mmol) em tolueno (10 mL), num recipiente selado, ao refluxo, durante 60 horas. Por processamento e cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre hexano e acetato de etilo, obteve-se 50 mg (7%) de 2—[3-bromofenil]-4-[piridina-2-il]-1,3-oxazole com o aspecto de um sólido branco. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,60 (d, 1H) , 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H) , 7,80 (td, 1H) , 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H). 2- [3-Cianofenil]-4-[piridina-2-il]-1,3-oxazole B52
Tratou-se uma mistura de 2-[3-bromo-fenil]-4- - [piridina-2-il]-1,3-oxazole (23 mg, 0, 076 mmol) e cianeto de zinco (112 mg, 0,96 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) com Pd(PPh3)4 (74 mg, 0, 064 mmol) e aqueceu-se de um dia para o outro a 80°C. Por processamento convencional e cromatografia obteve-se 6 mg (32%) de 2-[ 3-cianofenil]-4- - [piridina-2-il]-1,3-oxazole com o aspecto de um sólido branco. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 121 8,38 (s, 1H) , 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H). 5-[3-Hidroxifenil]-3-[piridina-2-il]-1,2-oxazole B53
Tratou-se uma solução agitada de cloreto de piridina-2-carbo-hidroximoílo (300 mg, 1,9 mmol) e 3-hidroxifenil-acetileno (760 mg, 6,4 mmol) numa mistura a 1:1 de THF/CH2CI2 (10 mL) a 0°C com trietilamina (2 mL, 1,45 g, 15 mmol). A mistura foi deixou-se aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro. Por remoção do solvente sob uma pressão hipobárica e subsequente trituração com 10% de acetato de etilo em hexano obteve-se 200 mg (44%) de 5-[3-hidroxifenil]--3-[piridina-2-il]-1,2-oxazole com o aspecto de um sólido bege. 5-[3-Cianofenil]-3-[piridina-2-il]-1,2-oxazole B54 N $ l V*.
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Tratou-se uma mistura de 5-[3-trifluorometanossul-fonilfenil]-3-[piridina-2-il]-1,2-oxazole (98 mg, 0,26 mmol), KCN (230 mg, 4 mmol), NiBr2 (PPh3) 2 (52,4 mg, 0,07 mmol) e PPh3 (42 mg, 0,16 mmol) em acetonitrilo (1 mL) com pó de zinco (20 mg, 0,3 mmol) e a mistura foi aquecida de um dia para o outro a 60°C. A cromatografia em gel de sílica da 122 mistura resultante, utilizando um gradiente entre hexano e acetato de etilo, proporcionou 15 mg (23%) de 5-[3-ciano-fenil]-3-[piridina-2-il]-1,2-oxazole com o aspecto de um sólido branco. 3-[2-Piridil)-5-[3-clorofenil)-1,2,4-triazol B55
Utilizando os procedimentos de Browne et al.r Aust. J. Chem. (1975) 28:2543-2546, tratou-se uma solução de 2- -cianopiridina (0,1 mL, 1,00 mmol) em metanol (5 mL) com sódio metálico (6,9 mg, 0,30 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. No final deste periodo, adicionou-se uma solução de 3-clorobenzidrazida (0,17 g, 1,0 mmol) em metanol (5 mL) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o sólido amarelo resultante (100 mg) foi dissolvido em tolueno. A mistura foi aquecida a 175°C durante 3 horas e depois agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Por evaporação do solvente sob uma pressão hipobárica e cromatografia em gel de sílica, utilizando metanol a 1% em diclorometano, obteve-se 29 mg (11%) de 3--[2-piridil)-5-[3-clorofenil)-1,2,4-triazole com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 3-[2-Piridil)-5-[3-iodofenil)-1,2,4-triazole B56 123
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De um modo idêntico, utilizando 2-cianopiridina (0,15 mL, 1,53 mmol), sódio metálico (10,5 mg, 0,46 mmol) e 3-iodobenzidrazida (0,40 g, 1,53 mmol), obteve-se, após o processamento e a cromatografia, 210 mg (40%) de 3-[2--piridil)-5-[3-iodofenil)-1,2,4-triazole com o aspecto de um sólido branco. EXEMPLO 5 3-(5-Metil-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B57
Tratou-se uma suspensão de 5-metil-pirid-2-ilamidoxima (449,5 mg, 2,97 mmol) em diclorometano (10 mL) com cloreto de 3-ciano-benzoílo (495 mg, 2,99 mmol) e a mistura foi agitada 30 minutos. 0 solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o intermediário dissolvido em I\7,IV-dimetil-formamida (15 mL) . A mistura de reacção foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 20 horas, a 120°C. No final deste periodo, a mistura de reacção foi arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de silica, utilizando um gradiente entre 20% e 75% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 674 mg (86%) de 3-(5-metil-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCla), δ (ppm) : 8,69 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,51 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (t, 2H) . 124 3-(5-Ciano-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B58
OH i Π "11 Método A: de um modo idêntico, tratou-se uma solução de 5-terc-butoxicarbonilpirid-2-ilamidoxima (89,5 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (5 mL) com cloreto de 3-cianobenzoílo (64,9 mg, 0,39 mmol) e agitou-se 2 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (1 mL) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 30 minutos. A mistura foi passada através de um 'EX-TUBE' (3 mL) e efectuou-se a eluição do produto com diclorometano (25 mL) . O produto orgânico da lavagem foi concentrado sob uma pressão hipobárica e o intermediário dissolvido em N,N--dimetilformamida (2,5 mL). A solução foi aquecida em tubo selado, durante 21 horas, a 120°C. No final deste período, a mistura de reacção foi adicionada a gelo fundente e o oxadiazole impuro foi recolhido e seco. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 10% a 30% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 114,2 mg (87%) de 3- (5-terc-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3—cianofenil)-1,2,4-oxadiazole. Método B: uma mistura de 3-(5-cianopiridil)-amidoxima (95 mg, 0,586 mmol), cloreto de 3-cianobenzoílo (96 mg, 0,586 mmol) e trietilamina (175 mg, 1,74 mmol) em diclorometano foi agitada durante 5 minutos. Depois, adicionou-se DMF (1 mL) à mistura de reacção. A mistura foi aquecida a 120°C durante 16 h. Após o arrefecimento, a mistura foi vertida em água. O sólido foi filtrado e lavado com água, depois, triturado em éter para se obter 125 mg (78%) de 3- 125 -(5-terc-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,2,4--oxadiazole.
Uma mistura de 3-(5-terc-butoxicarbonil-2-piridil)-5-- (3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (114 mg, 0,33 mmol) em ácido fórmico (98%, 6 mL) foi aquecida durante 2 dias a 45°C. A reacção incompleta foi sujeita novamente a ácido fórmico adicional (96%, 6 mL) durante 1 dia a 45°C. A co-evaporação do solvente a vácuo utilizando tolueno proporcionou 103,6 mg de 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4--oxadiazole com o aspecto de um sólido branco.
Tratou-se uma suspensão de 3-(5-hidroxicarbonilpirid--2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (49,7 mg, 017 mmol) em diclorometano (5 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,19 mL, 038 mmol, diclorometano) e uma quantidade catalítica de 7/,7/-dimetilformamida. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e os solventes removidos sob uma pressão hipobárica. O cloreto de ácido foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com hidróxido de amónio concentrado (1 mL) durante 1 hora. A camada aquosa foi removida e o solvente orgânico restante evaporado sob uma pressão hipobárica, efectuando-se a destilação azeotrópica com etanol. A amida impura em cloreto de tionilo (1,5 mL) foi tratada durante 4,5 horas a 80 °C. Após o arrefecimento, o excesso de cloreto de tionilo foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso e seca por passagem através de um EX-TUBE. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 20% em acetato de etilo a 100% de acetato de etilo, proporcionou 22,2 mg (47%) de 3-(5-ciano-pirid-2-il)-5-(3-cianofenil)-1,2,4- 126 oxadiazolee. ΧΗ -NMR (CDC13), δ (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8,51 (d, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,20 (dd, 1H) , 7,94 (d, 1H), 7,75 (t, 1H). 3-(5-Ciano-2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole B59
Tratou-se uma mistura de cloreto de 3-bromobenzoílo (0,17 mL, 1,28 mmol) e 5-terc-butoxicarbonilpirid-2-il-amidoxima (302 mg, 1,27 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O intermediário foi dissolvido em W/i\J-dimetilformamida (7,5 mL) e aquecido em tubo selado a 120°C durante 23 horas. O solvente foi então removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de silica, utilizando um gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 329 mg (64%) de 3-(5-terc-butoxicarbonil-2-pi-ridil)-5-(3-bromo-fenil)-1,2,4-oxadiazole.
Uma mistura de 3-(5-terc-butoxicar-bonil-2-piridil)-5--(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole (100 mg, 0,25 mmol) em ácido fórmico (98%, 6 mL) foi aquecida a 45°C durante 23 horas. A evaporação do solvente sob uma pressão hipobárica e subsequente trituração com diclorometano proporcionou 3--(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazolee (65,4 mg, 76%) com o aspecto de um sólido branco.
Tratou-se uma mistura de 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2--il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole (269,4 mg, 0,78 mmol) em diclorometano (15 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,90 mL, 127 1,8 mmol, diclorometano) e uma quantidade catalítica de 17,17-dimetilformamida. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o solvente e o cloreto de oxalilo em excesso removidos, sob uma pressão hipobárica. 0 cloreto de ácido em diclorometano (5 mL) foi então tratado com cloreto de amónio sólido (450 mg, 8,4 mmol) e piridina (1,5 mL, 18,5 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 15 horas e depois tratada com amónia 2M (5 mL, 10 mmol, metanol). O solvente foi então removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo tratado com água. A recolha do precipitado por filtração proporcionou 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5--(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole.
Uma solução de tal amida intermediária em cloreto de tionilo (5 mL) foi aquecida durante 6 horas a 80°C. Após o arrefecimento, o cloreto de tionilo em excesso foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com carbonato de sódio aquoso por passagem através de um EX-TUBE. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 5% a 30% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 130,8 mg (51%) de 3-(5-ciano--2-piridil)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H). 3-(5-Ciano-2-piridil)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)—1,2,4— -oxadiazole B60 128
Utilizando o procedimento geral para a preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de fluorobenzoilo a partir do ácido 3-ciano-5-fluorobenzóico (106 mg, 0,63 mmol) . O cloreto de ácido em diclorometano (2,5 mL) foi tratado com 5-terc-butoxicarbonilpirid-2-il-amidoxima (149 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O intermediário foi dissolvido em Ν,Ν-dimetil-formamida (2,5 mL) e aquecido em tubo selado durante 13 horas a 120 °C. Após o arrefecimento, adicionou-se água e o produto foi recolhido por filtração. A cromato-grafia em gel de silica, utilizando um gradiente de 10% a 30% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 71,2 mg (31%) de 3- (5-terc-butoxicarbonil-2-piridil)-5-(3-cianofenil) —1,2,4-oxadiazole.
Uma mistura de 3-(5-terc-butoxicarbo-nilpirid-2-il)-5-- (3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (69 mg, 0,19 mmol) em ácido fórmico (8%, 3,5 mL) foi aquecida a 40°C durante 17 horas. A evaporação do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou 3-(5-hidroxicarbonilpirid-2-il)-5--(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco.
Uma solução de 3-(5-hidroxicarbonil-pirid-2-il)-5-(3--ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole em diclorometano (5 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo 2M (0,25 mL, 0,5 mmol, diclorometano) e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetil-formamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e o solvente e o reagente em excesso removidos sob uma pressão hipobárica. O produto impuro foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com amónia 0,5 M (2 mL, 1 mmol, dioxano). A mistura foi agitada à temperatura 129 ambiente durante 1 hora e os solventes removidos sob uma pressão hipobárica. A amida impura, em diclorometano (2 mL) e piridina (0,10 mL, 1,23 mmol), foi tratada com anidrido trifluoroacético (0,09 mL, 0,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e diluída com diclorometano. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído e salmoura e seca sobre sulfato de sódio e gel de sílica. A filtração e remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou o produto impuro. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 48,8 mg (88%) de 3- (5-ciano-2-piridil)-5-(3--ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 9,10 (s, 1H) , 8,37 (m, 2H) , 8,22 (m, 2H) , 7,64 (m, 1H) . 3- (5-Ciano-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4- -oxadiazole íc
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se o cloreto de 3-bromo-5--fluorobenzoílo a partir do cloreto de ácido 3-bromo-5--fluorobenzóico (554 g, 2,52 mmol). O cloreto de ácido em diclorometano (10 mL) foi tratado com 5-terc-butoxi-carbonil-pirid-2-ilamidoxima (601 mg, 2,53 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O intermediário foi dissolvido em DMF (15 mL) e aquecido num tubo selado, a 120°C, durante 13 horas. Após o 130 arrefecimento, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de gel de sílica de sílica, utilizando um gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou 556 mg de 3-(5-terc-butoxi--carbonil-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole impuro.
Uma mistura deste intermediário impuro em ácido fórmico (98%, 20 mL) foi aquecida a 40°C durante 17 horas. A evaporação do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou 3- (5-hidroxi-carbonilpirid-2-il)-5-(3-bromo-5--fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco. O ácido impuro em diclorometano (20 mL) foi tratado com cloreto de oxalilo 2M (1,4 mL, 2,8 mmol, diclorometano) e uma quantidade catalítica de I\J,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e o solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O produto impuro foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e tratado com amónia 0,5 M (10 mL, 5 mmol, dioxano) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou a amida impura. A amida impura numa mistura de diclorometano (7,5 mL) e piridina (0,46 mL, 5,6 mmol) foi tratada com anidrido trifluoroacético (0,44 mL, 3,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e depois diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso diluído e salmoura e depois seca sobre sulfato de sódio e gel de sílica. A filtração e a remoção do solvente sob uma pressão hipobárica obteve-se o produto impuro. A cromatografia em gel de sílica, 131 utilizando 10% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 22 mg (6%) de 3-(5-ciano-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDC13), δ (ppm) : 9,10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H) . 3- (2-Piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B62
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Uma mistura de ácido 5-bromo-2-me-toxibenzóico (1,49 g, 6,45 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo 2M (9,7 mL, 19,4 mmol, diclorometano) e 3 gotas de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada 4 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (884 mg, 6,45 mmol) e trietilamina (1,95 g, 19,35 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (10 mL) durante 2 horas a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 1,2 g (67%) de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B63 V\ r-"VA„
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-bromo-2--fluorobenzoílo a partir do ácido 5-bromo-2-fluorobenzóico 132 (2,19 g, 10 mmol) . O tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) e trietilamina (3,03 g, 30 mmol) em diclorometano e subsequente aquecimento em dimetilformamida (20 mL) a 120°C, durante 2 horas, proporcionou 3,2 g (100%) de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluoro-fenil) -1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B64
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-ciano-2-fluorobenzoílo a partir do ácido 5-ciano-2-fluorobenzóico (185 mg, 1,12 mmol). O tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-ilamidoxima (1,153 g, 1,12 mmol) e trietilamina (340 mg, 3,36 mmol) em diclorometano (3 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (2 mL) a 120°C, durante 16 horas, proporcionaram 17 mg (6%) de 3-(2-piridil)-5-(5--ciano-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-bromopirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole B65
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-bromo-nicotinoílo a partir do ácido 5-bro-monicotínico (2,02 g, 10 mmol). Tratou-se o cloreto de ácido com pirid-2-il-amidoxima (1,37 g, 10 mmol) e trietilamina (4,04 g, 40 mmol) em diclorometano (20 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (20 mL) a 120°C, durante 16 horas. No 133 final deste período, foi adicionada água e o precipitado recolhido e seco. A filtração através de gel de sílica, utilizando diclorometano, e subsequente trituração com hexano proporcionaram 2,58 g (85%) de 3-(2-piridil)-5-(5--bromopirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-cloropirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole B66 Γ \ \ \ Λ JL // ΥΓ'Ί. Y jl'V n~ó v/:
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-cloro-nicotinoílo a partir do ácido 5-cloronicotínico (157 g, 1 mmol). 0 tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-il-amidoxima (1,37 g, 10 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) e subsequente aquecimento em di-metilformamida (2 mL) a 120°C durante 3 horas proporcionou 149 mg (58%) de 3-(2-piridil)-5-(5-cloro-pirid-3-il)-1,2,4--oxadiazole (149 mg, 57,6%). 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4- -oxadiazole B67
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-bromo-nicotinoílo a partir do ácido 5-bro-monicotínico (262,6 mg, 1,3 mmol). O tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-il--amidoxima (162 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (2 mL) a 120°C, durante 16 horas, 134 proporcionaram 230 mg (70%) de 3- (5-cianopirid-2-il)-5- (5--bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4- -oxadiazole B68 -.// \
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De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-bromo-nicotinoílo a partir do ácido 5-bromonicotínico (202 mg, 1 mmol). O tratamento do cloreto de ácido com 5-fluoro-pirid-2-ilamidoxi-ma (155,13 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (2 mL) a 120°C, durante 3 horas, proporcionaram 216,5 mg (67%) de 3-(5-fluoropirid-2--il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 3- (2-Piridil)-5-(2-tiometoxi-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. B69
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De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 2-tio-metoxinicotinoílo a partir do ácido 2-tiometoxinicotínico (169 mg, 1 mmol) . O tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-ilamidoxima (137 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (2 mL) a 120°C, durante 16 horas proporcionaram 20 mg (7%) de 3-(2-piridil)-5-(2-tiometoxi--pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 135 3-(2-Piridil)-5-(5-metilpirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole B70
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-metil-nicotinoílo a partir do ácido 5-metilnicotinico (548 mg, 4 mmol). 0 tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-il- amidoxima (822 mg, 6 mmol) e trietilamina (1,2 g, 12 mmol) em diclorometano (6 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (6 mL) a 120°C, durante 2,5 horas, proporcionaram 448 g (47%) de 3-(2-piridil)-5-(5-metil--pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-hidroxipirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole B71
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De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-hidroxi-nicotinoílo a partir do cloreto do ácido 5-hidroxinico-tínico, que foi obtido a partir da hidrólise do éster metilico do ácido 5-hidroxinicotínico (1,53 g, 10 mmol). O tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-ilamidoxima (1,37 g, 10 mmol) e trietilamina (4,04 g, 40 mmol) em diclorometano (10 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (20 mL) a 120°C, durante 2 horas, proporcionaram 497 mg (21%) de 3-(2-piridil)-5-(5-hidroxi-pirid-3-il)--1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-metoxipirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole 136 136 Β72 // ti L Γ ) í í \ M i V-v. / \\ 7 "V lí ΟΙΜι
De um modo idêntico, preparou-se cloreto de 5-metoxi-nicotinoílo a partir do cloreto do ácido 5-metoxinicotínico (112,7 mg, 0,59 mmol) . O tratamento do cloreto de ácido com pirid-2-ilamidoxima (80,8 mg, 0,59 mmol) e trietilamina (0,3 mL) em diclorometano (2 mL) e subsequente aquecimento em dimetilformamida (1 mL) a 120°C, durante 2,5 horas, proporcionaram 25 mg (17%) de 3-(2-piridil)-5-(5-metoxi--pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole B73
Tratou-se uma solução de 5-metilisoftalonitrilo (1,0 g, 7,03 mmol) em metanol (9 mL) a 64°C, gota a gota, com uma solução de NaOH a 20% (0,78 g, 19,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada mais 14 horas a esta temperatura. Por processamento e cromatografia em gel de sílica obteve-se 0,420 g (37%) de 3-ciano-5-metilbenzamida. A amida intermediária (0,110 g, 0,69 mmol) foi tratada com H2S04 a 70% em peso (3,75 mL) e nitrito de sódio (0,071 g, 1,03 mmol) e a mistura agitada a 40°C durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida e o precipitado recolhido para se obter 0,0447 g (42%) de ácido 3-metil-5-cianobenzóico. 137
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-metil-5-ciano-benzoílo a partir do ácido 3-metil-5-cianobenzóico (0,0447 g, 0,28 mmol). O cloreto de ácido e pirid-2-ilamidoxima (0,038 g, 0,28 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foram aquecidos num tubo selado a 120°C durante 12 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica obteve-se 0, 480 g (80%) de 3-(2-piridil)-5- -(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,85 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 2,52 (s, 3H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-flúor-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole B74
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-flúor-5-bromo-benzoílo a partir de ácido 3-flúor-5-bromobenzóico (300 mg, 1,369 mmol). O cloreto de ácido foi tratado com pirid-2-il-amidoxima (187,7 mg, 1,369 mmol) em piridina (2 mL) e a mistura aquecida em tubo selado, a 130°C, durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi tratada com água e o sólido recolhido por filtração. A recristalização a partir do etanol proporcionou 168,3 mg (38%) de 3-(2-piridil)-5-(3-flúor-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazolee: 1H-NMR 138 (CDC13), δ (ppm) : 8,82 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (td, 2H) , 7,50 (m, 2H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-iodo-5-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole B75 ! i ’Γ í\ n I S? W ,λ/ Η k 'U U / V·- \ 1 H~Q *
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-iodo-5-bromo-benzoílo a partir de ácido 3-iodo-5-bromobenzóico (1,0 g, 3,058 mmol). O cloreto de ácido foi tratado com pirid-2--ilamidoxima (419,3 mg, 3,058 mmol) em piridina (5 mL) e a mistura aquecida em tubo selado, a 130°C, durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi tratada com água e o sólido recolhido por filtração. A recristalização a partir de etanol proporcionou 140 mg (10,7%) de 3— (2— piridil)-5-(3-iodo-5-bromofenil)- -1,2,4-oxadiazole: 1H- NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,84 (d, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,90 (t, 2H) , 7,49 (td, 1H) . 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-bromofenil) -1,2,4- -oxadiazole B76
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-flúor-5-bromo- 139 benzoílo a partir de ácido 3-flúor-5-bromobenzóico (350 mg, 1,598 mmol). O cloreto de ácido foi tratado com 5-fluoro-pirid-2-ilamidoxima (223 mg, 1,438 mmol) em dimetilformamida (5 mL) e a mistura aquecida em tubo selado, a 130 °c, durante 16 horas. Após 0 arrefecimento, a mistura de reacção foi tratada com água e 0 sólido recolhido por filtração. A recristalização a partir do etanol proporcionou 218 mg (45%) de 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-bromo-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,70 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,93 (td, 1H), 7,61 (td, 1H) , 7,53 (td, 1H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-aliloxi-5-(metoxicarbonil) fenil)-1,2,4- -oxadiazole B77
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-aliloxi-5--(metoxicarbonil)-benzoílo a partir de ácido 3-aliloxi-5--(metoxicarbonil)-benzóico (3,24 g, 13,7 mmol). Uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (20 mL) a 0°C foi tratada com pirid-2-ilamidoxima (1,9 g, 13,9 mmol) e depois agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. No final deste período, a mistura de reacção foi lavada com água e 140 salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N--dimetilformamida (50 mL) e aquecida a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos: acetato de etilo: diclorometano (3,5:0,5:4), obteve-se 1,8 g (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(metoxicarbonil)-fenil) —1,2,4 — -oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,81 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 2H) , 6,09 (m, 1H) , 5,47 (dd, 1H) , 5,33 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,93 (s, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-iodo-5-(metoxicarbonil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B78 \ La. rr::K ΛΑ H~'Cí 1
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-iodo-5-(metoxicarbonil) -benzoílo a partir de ácido 3-iodo-5-(metoxicarbonil) -benzóico (1,7 g, 5,554 mmol). O cloreto de ácido foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (0,685 g, 4,998 mmol) em dimetilformamida (10 mL) e a mistura aquecida em tubo selado, a 130°C, durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi tratada com água e o sólido 141 recolhido por filtração. A recristalização a partir do etanol proporcionou 357 mg (17,8%) de 3-(2- -piridil)-
5-(3-iodo-5-(metoxicarbonil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,85 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,91 (td, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H). 3- (2-Piridil)-5-(3-metoxi-5-(metoxicarbonil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B79
< r W / N-O 1 'in utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-metoxi-5-(metoxicarbonil) -benzoilo a partir de ácido 3-metoxi-5-(metoxicarbonil) -benzóico (400 mg, 1,9 mmol) . O cloreto de ácido em diclorometano (20 mL) a 0°C foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (261 mg, 1,9 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi então lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (4 mL) e aquecido de um dia para o outro a 110°C. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano:acetato de etilo: diclorometano (3:1:4), obteve-se 191,3 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-(3-metoxi-5-(metoxicarbonil) -fenil) -1,2, 4-oxadiazole: ^-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (t, 142 1Η) , 7,82 (s, 1H), 7,47 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B80
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-bromo-5-ciano-benzoílo a partir de ácido 3-bromo-5-cianobenzóico (1,6 g, 7,0 mmol). O cloreto de ácido em diclorometano (20 mL) a 0°C foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (965 mg, 7,0 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Jí,Jí-dimetil-formamida (30 mL) e aquecida de um dia para o outro a 110°C. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3:1:4), obteve-se 739 g (32%) de 3— (2— piridil)-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole : 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,51 (m, 1H). 3-(2-Piridil)-5-(5-ciano-3-iodofenil)-1,2,4-oxadiazole B81
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Utilizando o procedimento geral para a preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-iodo-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-iodobenzóico (570 mg, 2,1 mmol) . O cloreto de ácido em diclorometano (5 mL) foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (287 mg, 2,1 mmol) e trietilamina (1 mL) e a mistura agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo dissolvido em N,N-dimetil-formamida (5 mL) . A mistura foi aquecida de um dia para o outro a 120°C. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica e a trituração com acetato de etilo a 20% em hexano obteve-se 250 mg (rendimento de 32%) de 3-(2-
-piridil)-5 - (5-ciano-3-iodofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,85 (m, 2H) , 8,54 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,45 (m, 1H). GC/EI-MS proporcionou m/z 374 (M+) . 3- (2-Piridil) -5- (3-17,N-dimetilaminofenil) -1,2, 4-oxadiazole BÕ2 X, ^ 1 ? N-0
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-dimetilamino-benzoílo a partir de ácido 3-dimetilaminobenzóico (632 mg, 3,1 mmol). O cloreto de ácido em diclorometano (20 mL) a 0°C foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (430 mg, 3,1 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Por processamento convencional obteve-se um 144 resíduo que foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 mL) e aquecido de um dia para o outro a 110°C. Após o arrefecimento, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e depois lavado com água e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. A cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3:1:4), e subsequente trituração com éter dietílico a 10% em hexano proporcionaram 27 mg (3%) de 3-(2-piridil) -5- (3-Z/,Z/-dimetilaminofenil) -1,2,4-oxadiazole : 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,86 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,88 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H), 3,06 (s, 6H). 3-(5-Cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4- -oxadiazole BÔ3
I
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-fluoro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobenzóico (0,10 g, 0,6 mmol). O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 5-cloropirid-2-ilamidoxima (0,103 g, 0,6 mmol) e subsequente aquecimento em //-dimetilformamida durante a noite a 110°C geraram o produto impuro. Por 145 processamento convencional e purificação por cromatografia em gel de silica e recristalização obteve-se 30 mg (16%) de 3- (5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3- (5-Cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4- -oxadiazole B84 ^Vv
// V
-N -X, X- N-0
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-cloro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-clorobenzóico (0,10 g, 0,55 mmol). O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 5-cloropirid-2-ilamidoxima (0,094 mg, 0,55 mmol) e subsequente aquecimento em A^N-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geraram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por cromatografia em gel de silica e recristalização obteve-se 4,5 mg (2,6%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Cloropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4- -oxadiazole BÕ5
O f % M-Ο 146
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-cloro-5-fluoro-benzoílo a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico, utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em dicloro-metano e uma quantidade catalítica de 2V,2V-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em di-clorometano com 1 equivalente de 5-cloropirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em I\Z,I\/-dimetilformamida durante a noite a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo cromatografia em gel de silica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B86
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-metoxi-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-metoxibenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida. O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 147 equivalente de 5-cloropirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em I7,IV-dimetilformamida durante a noite a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo cromatografia em gel de silica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole purificado. 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4- -oxadiazole B87 ΐ
N"O
CM
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-cloro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-clorobenzóico (0,10 g, 0,55 mmol). O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (0,086 g, 0,55 mmol) e subsequente aquecimento em N,W-dimetil-formamida durante a noite a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por cromatografia em gel de silica e a recristalização obteve-se 1,8 mg (1%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-flúor-5-clorofenil)—1,2,4— -oxadiazole B88 148
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-cloro-5-fluoro-benzoílo a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em W,W-dimetilformamida durante a noite a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)—1,2,4— -oxadiazole B89
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-metoxi-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-metoxibenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma 149 quantidade catalítica de Ν,ΐν-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em N,N-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole. 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil) -1,2,4- -oxadiazole B90
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-cloro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-clorobenzóico (0,10 g, 0,55 mmol). O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 5-cianopirid-2-ilamidoxima (0,099 g, 0,55 mmol) e subsequente aquecimento em N,W-dimetilformamida durante a noite a 110°C geraram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por cromatografia em gel de sílica e recristalização obteve-se 1,1 mg (0,65%) de 3- (5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-(3-flúor-5-clorofenil) -1,2,4- -oxadiazole B91 150 Oi
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-cloro-5-fluoro-benzoílo a partir de ácido 3-cloro-5-fluorobenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de N/IV-dimetilformamida. O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 5-cianopirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em Ν,Ν-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de silica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)—1,2,4 — -oxadiazole B92
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-metoxi-benzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-metoxibenzóico utilizando 151 uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de i^N-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 5-cianopirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em Ν,Ν-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dicianofenil)-1,2,4- -oxadiazole B93
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3,5-diciano-benzoílo a partir de ácido 3,5-dicianobenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de NfN-dimetilformamida. O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima e subsequente aquecimento em N,N-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização e trituração, obtém-se 3- (5-fluoropirid-2-il)-5-(3,5-dicianofenil)-1,2,4-oxadiazole purificado. 152 3-(3-(4-Dimetilaminobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5--fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B94 152
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-fluoro-benzoílo utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetil-formamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 3-(4-dimetil-aminobutoxi)pirid-2-ilamidoxi-ma e subsequente aquecimento em I7,N-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização, trituração e cromatografia líquida de elevado rendimento em fase inversa (RP-HPLC) , obtém-se 3-(3-(4-dimetilaminobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole.
Em alternativa, o tratamento de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-flúor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole com 4-di-metilaminobutóxido de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida com uma quantidade catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano (18-coroa-6) e o aquecimento a 100°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização, trituração e cromatografia líquida de elevado rendimento em fase inversa (RP-HPLC), 153 obtém-se3- (3-(4-dimetilominobutoxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(3-(5-Dimetilaminopentiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5--fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B95 v. ,,t\/ 1 v r i ..r\. r '
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-fluoro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 3-(5-dimetilaminopentiloxi)-pirid-2-ilamido-xima e subsequente aquecimento em W/i\J-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização, trituração e cromatografia líquida de elevado rendimento em fase inversa (RP-HPLC), obtém-se 3-(3-(5-dimetilaminopentiloxi)pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole.
Em alternativa, o tratamento de 3-(3-fluoropirid-2-il)-5-(3-flúor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole com 5-dimetil-aminopentilóxido de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida com uma quantidade catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano (18-coroa-6) e aquecimento a 110°C geram o 154 produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de silica, recristalização, trituração e cromatografia liquida de elevado rendimento em fase inversa (RP-HPLC), obtém-se3-(3-(5-dimetilaminopentil-oxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxa -diazol. 3-(3-(6-Dimetilamino-hexiloxi)-pirid-2-il)-5-(3-ciano-5--fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B96 'S'<! u Λ Y ÍH)
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-fluoro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-fluorobenzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de I\7,IV-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 3-(6-dimetilamino-hexiloxi)-pirid-2-il-amidoxima e subsequente aquecimento em Z\7,Z\7-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização e trituração, obtém-se 3-(3-(6-dimetilamino-hexiloxi) -pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole purificado.
Em alternativa, o tratamento de 3-(3-fluoropirid-2-il) -5-(3-flúor-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole com 6-dimetil- 155 amino-hexilóxido de potássio em N,N-dimetilformamida com uma quantidade catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano (18-coroa-6) e aquecimento a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por um ou vários métodos, incluindo a cromatografia em gel de sílica, recristalização, trituração e cromatografia líquida de elevado rendimento em fase inversa (RP-HPLC), obtém-se 3-(3-(6-dimetilamino-hexiloxi)-pirid-2-il) -5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(5-flúor-3-(tiometil)-fenil)- 1,2,4-oxadiazole B153 \ >::ΐ· \ / ,> % 4/ &.*.· 5^ y H. :Nf \\ Λ
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 5-flúor-3-(tiometil)-benzoílo a partir de ácido 5-flúor-3-(tiometil)-benzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de A^N-dimetil-formamida. O tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 5-fluoropirid-2-il-amidoxima e subsequente aquecimento em N,N-dimetilformamida de um dia para o outro a 110°C geram o produto impuro. Por processamento convencional e purificação por cromatografia em gel de sílica proporcionou o composto purificado em 156 epígrafe com um rendimento de 52 mg (64%) com o aspecto de um sólido incolor. 5-(2-Piridil)-3-[3-(lH-imidazol-l-il)-5-fluorofenil)]- -1,2,4-oxadiazole B154
Λ
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-flúor-5-(1H— imidazol-l-il)-benzoílo a partir de ácido 3-flúor-5-(1H-imidazol-l-il)-benzóico utilizando uma solução de cloreto de oxalilo em diclorometano e uma quantidade catalítica de W,W-dimetilformamida. 0 tratamento do cloreto de ácido intermediário em diclorometano com 1 equivalente de 2-piridilamidoxima e subsequente aquecimento em I\r,I\7-dimetil-formamida de um dia para o outro a 110°C geraram o produto impuro. Por processamento convencional, purificação por cromatografia em gel de sílica e subsequente HPLC em fase inversa preparativa obteve-se o composto em epígrafe com rendimento de 6,9 mg (5% sobre 4 passos) com o aspecto de um sólido incolor. 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil) -1,2,4- -oxadiazole B155 157
Adicionou-se cloreto de 3-flúor-5-trifluorometil-benzoílo (0,11 mL, 0,73 mmol) , gota a gota, a uma solução de piridilamidoxima (99,3 mg, 0,73 mmol) em diclorometano (10 mL), sob uma atmosfera de árgon. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se DMF (4 mL) ao resíduo oleoso e a solução resultante foi agitada a 120°C durante 16 horas, sob uma atmosfera de árgon. Depois de se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida sobre gel de sílica (15%-20% de acetato de etilo em hexanos) rendeu 150 mg (66,9%, GC/MS, TR do produto: 7,59 minutos, pureza de 98%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluoro-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,86 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,90 (dt, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (m, 1H). 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-trifluorometilfenil)- -1,2,4-oxadiazole B156
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Adicionou-se cloreto de 3-flúor-5-trifluorometil-benzoílo (0,10 mL, 0,65 mmol) a uma solução de 5-fluoro- 158 piridilamidoxima (102,9 mg, 0,66 mmol) em diclorometano (2 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois concentrada sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se DMF (4 mL) ao residuo e a solução resultante foi agitada a 120°C durante 16 horas, sob uma atmosfera de árgon. Depois de se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida sobre gel de sílica (10%-20%, acetato de etilo em hexano) rendeu 131,1 mg (62,5%, GC/MS, TR do produto: 7,34 minutos, pureza de 96%) de 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-trifluorometil-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7,60 (dt, 2H) . 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-(3-aloxi-5-cianofenil)-1,2,4- oxadiazole B157
Qti CAívU . VV .1 jY" Ν-Ό 0
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-aliloxi-5-cianobenzoílo a partir de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico (203 mg, 1,0 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-cianopirid-2-ilamidoxima (162 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (418 pL, 3,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil- 159
formamida (5 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos: acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4), obteve-se 131 mg (40%) de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-l,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,11 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 4,48 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4- -oxadiazole B158 6¾ í H-0 u V>·'
Utilizando 0 procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-aliloxi-5-cianobenzoílo a partir de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico (203 mg, 1,0 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-il-amidoxima (155 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (418 pL, 3,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetil-formamida (5 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos: acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4), obteve-se 59 mg (18%) de 3-(5-fluoropirid-2- il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1
H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,70 (d, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 160 8,01 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 6,04 (m, 1H) , 5,48 (dd, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H). 3-(5-Cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B159 «Yi, A Λ "V 'í Τ N-0 ° ’v-·-
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-propoxibenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico (205 mg, 1,0 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-cianopirid-2-il-amidoxima (162 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (418 pL, 3,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-formamida (5 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos: acetato de etilo:diclorometano (3,7:0,3:4), obteve-se 65 mg (20%) de 3-(5-cianopirid-2- il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1
H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,11 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) , 4,06 (t, 2H) , 1,89 (m, 2H), 1,09 (s, 3) . 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4- -oxadiazole B160 161
CN
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-propoxibenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico (205 mg, 1,0 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-il-amidoxima (155 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (418 pL, 3,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetil-formamida (5 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos: acetato de etilo:diclorometano (3,7:0,3:4), obteve-se 120 mg (37%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 4,06 (t, 2H) 1,88 (m, 2H), 1,08 (s, 3H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazole B161
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-nitro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-nitrobenzóico (1,0 g, 5,1 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em 162 diclorometano (5 mL) a 0°C com pirid-2-ilamidoxima (700 mg, 5,1 mmol) e trietilamina (2,1 mL, 15,3 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (5 mL) e aquecido a 110°C durante 4 horas. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4), obteve-se 149 mg (50%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 9,35 (d, 1H), 8,91 (s, 1H) , 8,89 (d, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 7,94 (m, 1H), 7,53 (m, 1H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil)-1,2,4- -oxadiazole B162 ÇN: y'Q-(S-ò,
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-nitro-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-nitrobenzóico (1 g, 5,1 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (5 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (791 mg, 5,1 mmol) e trietilamina (2,1 mL, 15,3 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e aquecido a 110°C durante 4 horas. Por processamento 163 convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5:4), obteve-se 131 mg (8%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitro-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 9,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 2H), 8,30 (m, 1H), 7,66 (m, 1H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dimetil-aminofenil)- -1,2,4-oxadiazole B163
% % T N--0
"V \n
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-di-metilaminobenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-dimetil-aminobenzói-co (190 mg, 1,0 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (3 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (697 pL, 5,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, adicionou-se água à mistura de reacção e depois o precipitado foi recolhido e seco. Por filtração através de gel de sílica, utilizando diclorometano, e subsequente trituração com diclorometano obteve-se 14 mg (5%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dimetilamino-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,70 (d, 164 1Η) , 8,27 (m, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,11 (s, 6H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-iodo-5-(metoxicarbonil)- fenil)—1,2,4— -oxadiazole B164
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-benzóico (221 mg, 1,0 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (418 pL, 3,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em W/i\J-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, adicionou-se água à mistura de reacção e depois o precipitado foi recolhido e seco. Por cromatografia em gel de sílica, utilizando 40% de acetato de etilo/hexanos, e subsequente trituração com éter dietílico, obteve-se 169 mg (50%) de 3-(5-fluoropirid-2-il) -5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,70 (d, 1H) , 8,27 (m, 1H) , 8,15 (S, 1H), 8,03 (S, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H. 165 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(lH-imidazol-l-metil)- -fenil)-1,2,4-oxadiazole B165 ON f 1 ! Ns I 1 V. K<·· -p \\ ;· V··· \ Kl· ΓΛ
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-(lH-imidazol-1-ilmetil) a partir do ácido 3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-benzóico (140 mg, 0,62 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-ilami-doxima (96 mg, 0,62 mmol) e trietil-amina (258 pL, 1,9 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 residuo foi dissolvido em I\f,I\7-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, adicionou-se água à mistura de reacção e depois o precipitado foi recolhido e seco. A cromatografia em gel de silica, utilizando 40% de acetato de etilo/hexanos e subsequente trituração com éter dietilico proporcionou 4 mg (2%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il-metil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,71 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,28 (m, 1H) , 7,63 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B166 166 I ρ 1 "Μ
Νγ'' '>Λ· ^ / N-D ο \
Utilizando ο procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-(metoximetil)-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)-benzóico (157 mg, 0,82 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com pirid-2-ilamidoxima (113 mg, 0,82 mmol) e trietilamina (343 pL, 2,5 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O residuo foi dissolvido em W,i'/-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, adicionou-se água à mistura de reacção e depois o precipitado que se formou foi recolhado e seco. O sólido foi dissolvido em diclorometano e adicionou-se gel de silica à solução para remover a cor escura. Filtrou-se então o gel de silica e o filtrado foi concentrado até à secura. A trituração do residuo com éter dietilico proporcionou 44 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,50 (s, 2H), 8,23 (d, 1H) , 7,94 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (m, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 3,49 (s, 3H) . 3- (3-Ciano-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B167 167
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de piconiloilo a partir de ácido picolinico (300 mg, 2,4 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 3- ciano-5-metoxifenilamidoxima (100 mg, 0,52 mmol) e tri- etilamina (1,0 mL, 7,2 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando 10-20% de acetato de etilo/hexanos, e subsequente trituração com hexanos obteve-se 10 mg (7%) de 3-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,90 (d, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) . 3-(3-Ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il) -1,2,4- -oxadiazole B168
/ O
168
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 5-fluoropicolinoílo a partir de cloreto de ácido 5-fluoropicolínico (177 mg, 1,0 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 3-ciano-5-metoxifenilamido-xima (100 mg, 0,52 mmol) e trietilamina (418 pL, 3,0 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O residuo foi dissolvido em N,N-dimetil-formamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando 10-20% de acetato de etilo/hexanos, e subsequente trituração com éter dietílico/hexanos obteve-se 20 mg (19%) de 3-(3-ciano-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,75 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,38 (s, 1H), 3,94 (s, 3H) . 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxi-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B169
GN t- n \
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-etoxibenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico (145 mg, 0,75 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (117 mg, 0,75 mmol) e trietilamina (315 pL, 2,26 mmol) e depois 169 agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando 5-20% de acetato de etilo/hexanos, e subsequente trituração com éter dietílico/hexanos obteve-se 54 mg (23%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,69 (d, 1H) , 8,26 (dd, 1H) , 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H). 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil) -1,2,4- -oxadiazole B170 ÇN <5v 1 7 H-0
SVi
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-etoxibenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico (145 mg, 0,75 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-cianopirid-2-ilamidoxima (122 mg, 0,75 mmol) e trietilamina (315 pL, 2,3 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando 5% 170 a 20% de acetato de etilo/hexanos, e subsequente trituração com éter dietílico/hexanos obteve-se 85 mg (35%) de 3— (5— cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,11 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,20 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 4,17 (q, 2H) , 1,50 (t, 3H) . 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-ciano-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B171
CN 0K·/' 1 W- >
WA N“0
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-aliloxi-5-cianobenzoílo a partir de ácido 3-aliloxi-5-cianobenzóico (279 mg, 1,4 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (3 mL) a 0°C com 5-cloropirid-2-ilamidoxima (231 mg, 1,4 mmol) e trietilamina (574 pL, 4,1 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (3 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando 5-20% de acetato de etilo/hexanos, e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 192 mg (42%) de 3-(5-cloro-pirid-2-il)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,79 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,14 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,40 (s, 1H) , 6,07 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 4,67 (d, 2H) . 171 3-(5-Cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B172
O"
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-propoxibenzoilo a partir de ácido 3-ciano-5-propoxibenzóico (93 mg, 0,45 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-cloropirid-2-ilamidoxima (76 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (188 pL, 1,4 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional e croma-tografia em gel de sílica, utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos, obteve-se 7 mg (4%) de 3-(5-cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,80 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H) , 4,05 (t, 2H) , 1,87 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). 3- (5-Cloropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B173
172
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-etoxibenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-etoxibenzóico (189 mg, 0,94 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-cloropirid-2-ilamidoxima (159 mg, 0,94 mmol) e trietilamina (399 pL, 2,9 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, adicionou-se água à mistura de reacção e depois o precipitado foi recolhido e seco. Por filtração através de gel de sílica, utilizando diclorometano e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 193 mg (62%) de 3-(5-cloropirid-2-il)--5-(3-ciano-5-etoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,79 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H) . 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-hexiloxi-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B174
ON w t 7 R-Ó
r>\A O"' " \ Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-hexiloxibenzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-hexiloxibenzóico (247 mg, 0,96 mmol). Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (149 mg, 0,96 mmol) e trietilamina (399 pL, 2,9 mmol) e 173 depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. Por processamento convencional, filtração através de gel de sílica, utilizando diclorometano, e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 75 mg (21%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-hexiloxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 8,69 (d, 1H) , 8,27 (dd, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 4,09 (t, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,49 (m,2H), 1,37 (m, 4H) , 0,93 (t, 3H) . 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B175 0^ í í Γ' \ \ ^ -¾1 & A $
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-(metoximetil)-benzoílo a partir de ácido 3-ciano-5-(metoximetil)-benzóico (143 mg, 0,75 mmol) . Tratou-se uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL) a 0°C com 5-fluoropirid-2-il-amidoxima (123 mg, 0,75 mmol) e trietilamina (313 pL, 2,2 mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL) e aquecido a 120°C durante 16 horas. 174
Após o arrefecimento, adicionou-se água à mistura de reacção e depois o precipitado foi recolhido e seco. 0 sólido foi dissolvido em diclorometano e adicionou-se gel de silica à solução para remover a cor escura. Filtrou-se então o gel de silica e o filtrado foi concentrado até à secura. A trituração do resíduo com éter dietílico proporcionou 60 mg (25%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-(metoximetil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,69 (d, 1H) , 8,48 (s, 2H) , 8,27 (dd, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H. 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-2-(metoximetil)-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B176 // ''Λ > Y N * Μ-Ό CM p'\ t
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Tratou-se uma mistura de ácido 5-ciano-2-metoxibenzóico (1,77 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano) e 1 gota de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi tratado com 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 3 horas a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 75 mg (25,3%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole. XH-NMR (CDC13) , δ 175 (ppm) : 8,69 (d, 1H) , 8,59 (d, 1H) , 8,26 (dd, 1H) , 7,85 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,19 (d, 1H) , 4,10 (s, 3H) . 5-(5-Ciano-2-metoxifenil)-3-(5-ciano-pirid-2-il)-1,2,4- -oxadiazole B177
CN
L ft ,/ í N”0
Tratou-se uma mistura de ácido 5-ciano-2-metoxibenzóico (1,77 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano) e 1 gota de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O residuo foi tratado com 5-cianopirid-2-ilamidoxima (162 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 3 horas a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 67 mg (22%) de 5-(5-ciano-2-metoxifenil)-3-(5-cianopirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 9,10 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,37 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H) , 4,11 (s, 3H) . 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole B178 ϊ f*\
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I 176 À solução em diclorometano (2 mL) de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (155 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol), adicionou-se cloreto de 3-bromofenoílo (1,77 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 40 minutos a 120°C~130°C. Por processamento convencional obteve-se 225 mg (70,3%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole. 5- (3-Cloro-5-metil-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole B179 \
Tratou-se uma mistura de ácido 2-cloro-6-metiliso-nicotínico (1,71 g, 10 mmol) em diclorometano (15 mL) com cloreto de oxalilo 2M (15 mL, 30 mmol, diclorometano) e 3 gotas de i\J/W-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 2-piridilamidoxima (1,37 mg, 10 mmol) e trietilamina (3,03 g, 30 mmol) em diclorometano (15 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (10 mL) durante 1 hora a 120 °C. Por processamento convencional obteve-se 1,63 mg (60%) de 5-(3-cloro-5-metil-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 5-(3-Cloro-5-metoxi-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole B180 177
Tratou-se uma mistura de ácido 2-cloro-6-metoxi-isonicotínico (1,87 mg, 10 mmol) em diclorometano (15 mL) com cloreto de oxalilo 2M (15 mL, 30 mmol, diclorometano) e 3 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 2-piridilamidoxima (1,37 mg, 10 mmol) e trietilamina (3,03 mg, 30 mmol) em diclorometano (15 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (10 mL) durante 1 hora a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 1,63 mg (60%) de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5-metoxi-pirid-4-il)-1,2,4-oxadiazole. 3-(3-Ciano-5-metilfenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B181
Tratou-se uma mistura de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano) . A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi tratado com 3-ciano-5-metilfenil-amidoxima (80 mg, 0,457 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então 178 aquecida em dimetilformamida (2 mL) durante 1 hora a 120°C. O processamento convencional proporcionou 5,8 mg (4,8%) de 3-(3-ciano-5-metilfenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,89 (d, 1H) , 8,30 (s, m, 3H) , 7,96 (dt, 1H), 7,60 (s, dd, 2H), 2,50 (s, 3H) . 3-(5-Bromo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B182 .N- /
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Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (123 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano) . A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 5-bromo-3-ilamidoxima (216 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (2 mL) durante 1 hora a 120°C. O processamento convencional proporcionou 103 mg (34%) de 3-(5-bromo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 9,36 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 7,98 (dt, 1H), 7,58 (dd, 1H). 3- (3-Ciano-5-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B183 179 /é‘ ^C 1 ✓""is/
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Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (184,6 mg, 1,5 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (3 mL, 6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 residuo foi tratado com 3-ciano-5-fluoro-fenilamidoxima (100 mg, 0,558 mmol) e trietilamina (558 mg, 5,58 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 1 hora a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 43 mg (28,9%) de 3-(5-ciano-3-fluorofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,89 (d, 1H) , 8,34 (s, d, 3H) , 8,10 (d, 1H), 7,59 (m, 2H) . 3- (3-Iodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B184
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Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (300 mg, 2,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 residuo foi tratado com 3-iodofenilamidoxima (263 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetil- 180 formamida (2 mL) durante 1 hora a 120°0130°C. Por
processamento convencional obteve-se 64,5 mg (18,5%) de 3-(3-iodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (t, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H). 3-(3-Cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B186
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Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (300 mg, 2,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O residuo foi tratado com 3-iodofenilamidoxima (161 mg, 1 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em di-metilformamida (2 mL) durante 1 hora a 120°0130°C. Por processamento convencional obteve-se 21,1 mg (8,5%) de 3-(3-cianofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,58 (m, 1H). 3-(3-Ciano-5-dimetilamino-fenil)-5-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole 181 Β187
Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (300 mg, 2,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipo-bárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-dimetilamino-fenilamidoxima (100 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (2 mL) durante 1 hora a 120 °O130 °C. Por processamento convencional obteve-se 11,8 mg (8,1%) de 3-(3-ciano-5-dimetilamino-fenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,01 (s, 1H) , 3,08 (s, 6H) . 3-(3-Ciano-5-metilfenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4- -oxadiazole B188
N-- \ 1 x. A V i ff O
Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (177 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano) . A mistura foi agitada 182 durante 2 horas à temperatura ambiente. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi tratado com 3-ciano-5-metilfenil-amidoxima (90 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (2 mL) durante 1 hora a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 37,4 mg (26,7%) de 3-(3-ciano-5-metilfenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,73 (d, 1H) , 8,36 (m, 1H) , 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,50 (s, 3H) . 3-(3-Ciano-5-fluorofenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4- -oxadiazole B189
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Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-fluoro-picolínico (177 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e 0 reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-fluorofenilamidoxima (120 mg, 0,67 mmol) e trietilamina (303 mg, 3 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (2 mL) durante 1 hora a 120°C. Por processamento convencional obteve-se 33 mg (17,3%) de 3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5- (5-fluoropirid-2-il)-1,2,4- 183 oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,73 (d, 1H) , 8,36 (m, 2H), 8,18 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,53 (d, 1H). 5- (4-Cianofenil)-3- (6-ciano-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole B190
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A uma solução em diclorometano (1 mL) de 6-cianopirid-2-ilamidoxima (81 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (202, 2 mmol), adicionou-se cloreto de 4-cianobenzoílo (91 mg, 0,55 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 2 horas a 120°C~130°C. Por processamento convencional obteve-se 63,4 mg (46,4%) de 5-(4-cianofenil)-3- (6-ciano-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,24 (m, 3H) , 8,06 (t, 1H) , 7,92 (d, 3H) . 5-(3-Ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole B191
Tratou-se uma mistura de ácido 3-ciano-5-trifluoro-metoxibenzóico com ácido 3-[imino(metoxi)-metil)-5-trifluoro-metoxibenzóico (3:1, 50 mg, 02165 mmol) em diclorometano (1 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,433 mL, 0,866 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada 3 horas à temperatura 184 ambiente. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi tratado com 2-piridil-amidoxima (29,7 mg, 0,216 mmol) e trietil-amina (87 mg, 0,866 mmol) em diclorometano (1 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (0,5 mL) durante 3 horas a 120°C. O processamento convencional, efectuando a purificação por HPLC prep (coluna C18, CH3CN:H20 = 60:40), proporcionou 3,2 mg (4,5%) de 5-(3-ciano-5-tri-
H-NMR fluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. (CDC13), δ (ppm) : 8,86 (w, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,73 (m, 1H). 5-(3-Metoxicarbonil-5-trifluorometoxifenil)-3-(2-piridil)- -1,2,4-oxadiazole B192
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Tratou-se uma mistura de ácido 3-ciano-5-trifluoro-metoxibenzóico com 3-[imino(metoxi)-metil)-5-trifluoro-metoxibenzóico (3:1, 50 mg, 02165 mmol) em diclorometano (1 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,433 mL, 0,866 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada 3 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 2-piridil-amidoxima (29,7 mg, 0,216 mmol) e trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (0,5 mL) durante 3 horas a 120°C. O processamento convencional, efectuando a purificação por HPLC prep (coluna C18, CH3CN:H20 = 60:40), 185 proporcionou 1,2 mg (1,5%) de 5-(3-metoxicarbonil-5-tri-fluorometoxifenil)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 8,86 (d, w, 2H) , 8,36 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,01 (s, 3H) . 5-(3-Ciano-5-trifluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)- -1,2,4-oxadiazole B193 í>' r l ·>··-·'v·. tf ^ / \\ >7 ς ί-'- !· \
Tratou-se uma mistura de ácido 3-ciano-5-trifluorome-toxibenzóico, que continha ácido 3-[imino(metoxi)-metil)-5-trifluorometoxibenzóico (3:1, 50 mg, 0,2165 mmol) em diclorometano (1 mL), com cloreto de oxalilo 2M (0,433 mL, 0,866 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada 3 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 5-fluoropirid-2-il-amidoxima (33,6 mg, 0,216 mmol) e trietilamina (87 mg, 0,866 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (0,5 mL) durante 3 horas a 120°C. O processamento convencional, efectuando a purificação por HPLC prep (coluna C18, CH3CN:H20 = 60:40), proporcionou 14,9 mg (19,6%) de 5-(3-ciano-5-tri-fluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,72 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H). 3- (5-Ciano-pirid-2-)-5-3-ciano-5-trifluorometoxifenil)- 186 -1,2,4-oxadiazole B194 186
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Tratou-se uma mistura de ácido 3-ciano-5-trifluoro-metoxibenzóico e ácido 3-[imino(metoxi)-metil)-5-trifluoro-metoxibenzóico (3:1, 50 mg, 0,2165 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,433 mL, 0,866 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada 3 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 5-cianopirid-2-ilamidoxima (33,6 mg, 0,216 mmol) e trietil-amina (87 mg, 0,866 mmol) em diclorometano (1 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (0,5 mL) durante 3 horas a 120°C. O processamento convencional, efectuando a purificação por HPLC prep (coluna C18, CH3CN:H20 = 60:40), proporcionou 18 mg (22,2%) de 5-(3-ciano-5-tri-fluorometoxifenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 9,12 (d, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,38 (s, d, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,79 (s, 1H). 187 3- (3-Ciano-5-dimetilaminofenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)- -1,2,4-oxadiazole B195
Tratou-se uma mistura de ácido 5-flúor-5-picolínico (177,5 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (2 mL, 4 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada 3 horas à temperatura ambiente. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi tratado com 3-ciano-5-dimetil-aminofenilamidoxima (102 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 1 hora a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 24 mg (15,5%) de 3-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. ΧΗ -NMR (CDC13), δ (ppm): 8,72 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7,68 (dt, 2H) , 7,02 (d 1H), 3,10 (s, 6H) . 5-(5-Ciano-pirid-2-)-3-(3-ciano-5-dimetil-aminofenil)- -1,2,4-oxadiazole B196
G! 188
Tratou-se uma mistura de cloridrato do ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-dimetilamino-fenil-amidoxima (40,8 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 3,8 mg (5,8%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-dimetilaminofenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 8,82 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 7,95 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,06 (s, 6H) . 5- (5-Cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metoxi-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B197 m
Tratou-se uma mistura de cloridrato do ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-metoxifenilamidoxima (76 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL) . A 189 mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 45,8 mg (36,6%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole. ^-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 8,85 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,95 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) . 5-(5-Cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-metoxi-pirid-2-il)- -1,2,4-oxadiazole B198 rÇ // ('· .w
Tratou-se uma mistura de cloridrato do ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima (38,4 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 1,9 mg (3%) de 5- (5-cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-metoxipirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,85 (d, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 7,97 (m, 2H) , 7,38 (d, 1H), 4,03 (s, 3H). 190 5-(5-Cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-hidroxi-pirid-2-il)- -1,2,4-oxadiazole B199
NC Έ)
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 6-ciano-4-metoxipirid-2-il-amidoxima (38,4 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 2,2 mg (3,67%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(6-ciano-4-hidroxipirid-2-il)-1,2, 4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,23 (dd, 1H) , 7,91 (d, 1H), 7,57 (d, 1H). 5-(5-Cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)- -1,2,4-oxadiazole B200 \
191
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-trifluorometoxifenilamidoxima (68,6 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. O processamento convencional proporcionou 17,4 mg (16,9%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-trifluorometoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole. ^-NMR (CDCls), δ (ppm) : 8,84 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H) , 7,68 (d, 1H). 5-(5-Cloro-pirid-2-il)-3-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B201
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Por
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-cianofenil-amidoxima (64,4 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. 192 processamento convencional obteve-se 24,5 mg (21,7%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole. ^-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,84 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (t, 1H) . 5-(5-Cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4- -oxadiazole B202 m.
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-metilfenil-ami-doxima (24 mg, 0,137 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 21,2 mg (52%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,84 (d, 1H) , 8,28 (m, 3H), 7,91 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,48 (s, 3H). 193 5- (5-Cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil) -1,2,4- oxadiazole B203 M€ l ..-0 ! '
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Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-cloro-picolínico (72 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,8 mL, 1,6 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi tratado com 3-ciano-5-fluorofenil-ami-doxima (71,6 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (162 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 70,4 mg (58,5%) de 5-(5-cloro-pirid-2-il)-3-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,82 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H). 3-(3-Ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole B204
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Tratou-se uma mistura de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) com cloroformato de isobutilo (0,118 mL, 1,1 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5 horas e tratada com 3-ciano-5-trifluorometoxifenilamidoxima (50 mg, 0,204 mmol). A mistura foi então aquecida em dimetil-formamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 7,1 mg (10,5%) de 3-(3-ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H- NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,90 (d, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,34 (m, 2H), 8,00 (dt, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H). 3-(3-Flúor-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole B205 N- U. W N.....0
Tratou-se uma mistura de ácido picolínico (123 mg, 1 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) com cloroformato de isobutilo (0,118 mL, 1,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada 1,5 horas à temperatura ambiente e tratada com 3-flúor-5-metoxifenilamidoxima (73,8 mg, 0,4 mmol). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 4 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 40,1 mg (37%) de 3-(3-flúor-5-metoxifenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazolee. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,56 (m, 3H), 6,80 (dd, 3H), 3,73 (s, 3H) . 195 3- (3-Cianofenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole B206 \\ Λ .Λ vv"·' \\ v. « ÍV" í %
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-fluoro-picolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (1 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,6 mL, 1,2 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-cianofenil-amidoxima (24,2 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (1 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 6 horas a 130°C. 0 processamento convencional proporcionou 10,6 mg (26,5%) de 3-(3-cianofenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,72 (d, 1H) , 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H) , 8,37 (dd, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,68 (m, 2H) . 3-(3-Ciano-5-trifluorometoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)- -1,2,4-oxadiazole B207
MC Λ- yvA. M--0
Tratou-se uma mistura de ácido 5-fluoropicolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (1 mL) com cloreto de 196 oxalilo 2M (0,6 mL, 1,2 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-ciano-5-fluorometoxife-nil-amidoxima (36,5 mg, 0,15 mmol) e tri-etilamina (121 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (1 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 6 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 7,2 mg (14,4%) de 3-(3-ciano-5-trifluorometoxi-fenil)-5-(5-flúor- pi-rid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,74 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) , 8,38 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H) . 3-(3-Flúor-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il) -1,2,4- -oxadiazole B208 0'
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Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-fluoro-picolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (1 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,6 mL, 1,2 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-flúor-5-metoxifenil-amidoxima (27,7 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (1 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 6 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 9,0 mg (20%) de 3-(3-flúor-5-metoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)- 197 1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 6,80 (dd, 1H) , 3,92 (s, 3H). 3-(3,5-Dimetoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4- -oxadiazole B209
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-fluoro-picolínico (45,8 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (1 mL) com cloreto de oxalilo 2M (0,6 mL, 1,2 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3,5-dimetoxi-fenilamidoxima (29,4 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (121 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (1 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 6 horas a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 12 mg (26,6%) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,71 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H) , 7,37 (s, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 3,87 (s, 6H). 198 3-[3-Flúor-5-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-5-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole B210
Tratou-se uma mistura de ácido picolinico (62 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (202 mg, 2 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) com cloroformato de isobutilo (0,059 mL, 0,55 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas e tratada com 3-flúor-5-(ΙΗ-imidazol-l-il)]-fenil-amidoxima (100 mg, 0,45 mmol). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) a 130°C de um dia para o outro. Por processamento convencional obteve-se 24,4 mg (17,6%) de 3- (3-flúor-5- (ΙΗ-imidazol-l-il)]fenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,29 (m, 2H) . 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-(3-piridil)-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B211 * ti—o
Tratou-se uma mistura do sal cloridrato do ácido 3-flúor-5-(3-piridil) benzóico (1,0 g, 3,93 mmol) em dicloro- 199 metano (10 mL) com cloreto de oxalilo (5,9 mL, 11,8 mmol, diclorometano 2M) e 3 gotas de N,N- dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O residuo foi tratado com 5-flúor-2-piridilamido-xima (0,61 g, 3,93 mmol) e trietilamina (1,64 mL, 11,8 mmol) em diclorometano (10 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (10 mL) a 120°C. Por processamento convencional e subsequente trituração com éter dietilico obteve-se 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-(3-piridil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole (452 mg) com o aspecto de um sólido amarelo claro. 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-(3-bromo-5-(3-piridil)-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B212
Tratou-se uma mistura de sal cloridrato de ácido 5-bromo-5-(3-piridil)-benzóico (1,50 mg, 4,78 mmol) em diclorometano (10 mL) com cloreto de oxalilo (7,2 mL, 14,3 mmol, diclorometano 2M) e 3 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 5-flúor-2-piridilamidoxima (0,74 g, 4,78 mmol) e trietilamina (2,0 mL, 14,3 mmol) em diclorometano (10 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (10 mL) a 120°C de um dia para o outro. Por processamento convencional e subsequente 200 trituração com éter dietílico proporcionou 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-bromo-5-(3-piridil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole (457 mg) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,91 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,42 (d, 2H) , 8,27 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H) , 7,61 (dt, 1H) , 7,44 (dd, 1H) . 3- (5-Flúor-2-piridil)-5-(3—flúor-5-metoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B213
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Tratou-se uma mistura de ácido 3-flúor-5-metoxi-benzóico (0,20 g, 1,18 mmol) em diclorometano (2,5 mL) com cloreto de oxalilo (1,76 mL, 3,53 mmol, diclorometano 2M) e 3 gotas de 2V,2V-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente e o reagente em excesso foram removidos sob uma pressão hipo-bárica. O resíduo foi tratado com 5-flúor-2-piridilamidoxima (182 mg, 1,18 mmol) e trietilamina (0,49 mL, 3,53 mmol) em diclorometano (2,5 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (2,5 mL) a 120°C, de um dia para o outro. Por processamento convencional e subsequente purificação sobre gel de sílica, utilizando 20% de acetato de etilo em hexanos proporcionou o composto em epígrafe (43,1 mg, 13%) com o aspecto de um sólido amarelo-claro. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,69 (d, 1H) , 8,26 (dd, 2H) , 7,60 (m, 3H) , 6,87 (m, 1H) . 201 3-(Pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometil-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B214
tV J\VO Λ
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Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-tiometilbenzoilo a partir do ácido 3-ciano-5-tiometilbenzóico (330 mg, 1,71 mmol). Uma suspensão de pirid-2-ilamidoxima (123 mg, 0,9 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com cloreto de 3-ciano-5-tiometilbenzoilo (190 mg, 0,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o intermediário dissolvido em N,N-dimetilformamida (8 mL) . A mistura de reacção foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 20 horas a 120°C. A mistura de reacção foi arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de silica, utilizando um gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo em diclorometano, proporcionou 159 mg (60%) de 3-(pirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDCla), δ (ppm) : 8,82 (t, 1H) , 8,31 (d, 2H) , 8,24 (d, 1H) , 7,91 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 2,61 (s, 3H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometil-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B215 ϋϊ·ί /% ¾ / 14-0
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V 202
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-ciano-5-tiometilbenzoílo a partir do ácido 3-ciano-5-tiometilbenzóico (330 mg, 1,71 mmol). Uma suspensão de 5-fluoropirid-2-ilamidoxima (161 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com cloreto de 3-ciano-5-tiometilbenzoílo (220 mg, 1,04 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o intermediário dissolvido em N,N-dimetilformamida (8 mL) . A mistura de reacção foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 20 horas a 120°C. No final deste periodo, a mistura de reacção foi arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipo-bárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 5% a 50% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou o produto que ainda não estava puro. O produto foi recristalizado a partir de hexanos e metanol para se obter 78 mg (24%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 8,70 (s, 1H), 8,27 (t, 3H), 7,62 (m, 2H), 2,61 (s, 3H). 3-(Pirid-2-il)-5-(3-flúor-5-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazole B216 ft
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 5-flúor-3-tiometoxi-benzoílo a partir do ácido 5-flúor-3-tiometilbenzóico (470 mg, 2,52 mmol). Uma suspensão de pirid-2-ilamidoxima (346 mg, 203 2,52 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com cloreto de 5-flúor-3-tiometilbenzoílo e a mistura foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o intermediário dissolvido em 17,17-dimetilformamida (10 mL) . A mistura de reacção foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 4 horas a 120°C. No final deste período, a mistura de reacção foi arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0% a 4% de acetato de etilo em diclorometano, proporcionou 567 mg (78%) de 3-(pirid-2-il)-5-(5-flúor-3-tiometilfenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 8,85 (t, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 7,89 (m, 2H) , 7,72 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H) . 3-(Pirid-2-il)-5-(3-flúor-5-tiometilsulfoxido-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B217
"A
A
\\ Y K-0
Dissolveu-se 3-(pirid-2-il)-5-(3-flúor-5-tiometilfenil) -1,2,4-oxadiazole (50 mg, 0,17 mmol) em diclorometano, sob uma atmosfera de árgon e a -78°C, e adicionou-se uma solução de ácido m-cloroperoxibenzóico (30 mg, 0,17 mmol) em diclorometano. Após 10 minutos, a mistura de reacção foi deixada aquecer a 0°C e arrefecida com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura de reacção foi extraída com diclorometano, lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. A cromatografia em coluna, utilizando 5% de metanol em diclorometano, proporcionou 31 mg (59%) de 3- 204 (pirid-2-il)-5- (3-flúor-5-tiometilsul-foxidofenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,83 (d, 1H) , 8,20 (t, 2H) , 8,06 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 2,82 (s, 3H). 3-(Pirid-2-il)-5-(3-flúor-5-tioetilfenil)-1,2,4-oxadiazole B218 I" }
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 5-flúor-3-tioetilbenzoilo a partir do ácido 5-flúor-3-tioetilbenzóico (274 mg, 1.37 mmol). Uma suspensão de pirid-2-ilamidoxi-ma (188 mg, 1.37 mmol) em diclorometano (4 mL) foi tratada com cloreto
de 5-flúor-3-tioetilbenzoilo e a mistura foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o intermediário dissolvido em Ν,Ν-dimetil-formamida (5 mL) . A mistura de reacçâo foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 12 horas a 120°C. No final deste período, a mistura de reacção foi arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 0% a 4% de acetato de etilo em diclorometano proporcionou 245 mg (59%) de 3-(pirid-2-il)-5-(5-flúor-3-tioetilfenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,76 (t, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,83 (t, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 2,96 (q, 2H), 1,28 (t, 3H) . 205 3-(Pirid-2-il)-5-(3-flúor-5-tioetilfenil)-1,2,4-oxadiazole B219 vv
Cl
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 5-flúor-3-tioetilbenzoílo a partir do ácido 5-flúor-3-tioetilbenzóico (274 mg, 1.20 mmol). Uma suspensão de pirid-2-ilamidoxi-ma (165 mg, 1.20 mmol) em diclorometano (3 mL) foi tratada com cloreto de 5-flúor-3-tio-terc-butilbenzoílo e a mistura foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e o intermediário dissolvido em 17,17-dimetilformamida (6 mL) . A mistura de reacção foi aquecida, sob uma atmosfera de árgon, durante 12 horas a 120°C. No final deste período, a mistura de reacção foi arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando diclorometano, proporcionou 31 mg (8%) de 3-(pirid-2-il)-5-(5-flúor-3-tiotertbutilfenil)-1,2,4-oxadiazole com o aspecto de um sólido branco: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,85 (t, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,97 (m, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H), 1,34 (t, 9H) . (a) 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metil-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B220
ON f \ \ ,N. / II "-N \\ >. i l· i.....0 206 A uma mistura de ácido 3-ciano-5-metilbenzóico (80 mg, 0,5 mmol), cloreto de oxalilo (1 mL, solução 2M em CH2C12, 2 mmol) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se algumas gotas de DMF (gotas de uma pipeta) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi então dissolvido em CH2C12 (5 mL), seguindo-se a adição de 5-flúor-2-piridil-amidoxima (78 mg, 0,5 mmol) e Et2N (0,2 mL) e a agitação foi continuada durante mais 1 hora. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou o resíduo impuro que foi dissolvido em DMF (5 mL) . A solução resultante foi aquecida a 120°C de um dia para o outro, após o que o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi triturado com 20% de acetato de etilo/hexano para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco (21 mg, rendimento de 15%). 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,70 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,28 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dt, 1H), 2,50 (s, 3H). (b) 3-(5-Cianopirid-2-il)-5-(3-ciano-5-metil-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B221 / AA A\ v> n K A 1;. ti W, ./'A V "ts! \\ ./ A--\ MA5 A uma mistura de ácido 3-ciano-5-metilbenzóico (81 mg, 0,5 mmol) e cloreto de oxalilo (1 mL, solução 2M em CH2C12, 2 mmol) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se algumas gotas de DMF (gotas de uma pipeta) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 0 solvente foi então removido 207 sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi então dissolvido em CH2C12 (5 mL) , seguindo-se a adição de 5-ciano-2-piridil-amidoxima (78 mg, 0,5 mmol) e Et3N (0,2 mL) e a agitação durante mais 1 hora. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou o resíduo impuro que foi dissolvido em DMF (5 mL) . A solução resultante foi aquecida a 120°C de um dia para o outro, após o que o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi triturado com 20% de acetato de etilo/hexano para se obter o produto com o aspecto de um sólido esbranquiçado (10 mg, rendimento de 7%). 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,10 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,20 (dd, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 2,60 (s, 3H). (c) 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(4-ciano-2-tienil)-1,2,4- -oxadiazole B222 1,
•K 1. Λ % M- Ύ 'Ó m A uma mistura de ácido 4-ciano-2-tiofenocarboxílico (70 mg, 0,46 mmol), cloreto de oxalilo (1 mL, solução 2M em CH2C12, 2 mmol) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se algumas gotas de DMF (gotas de uma pipeta) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi então removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi então dissolvido em CH2C12 (5 mL), seguindo-se a adição de 5-ciano-2-piridil-amidoxima (71 mg, 0,46 mmol) e Et3N (0,2 mL) e a agitação durante mais 1 hora. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou o resíduo impuro que foi dissolvido em DMF (2 mL). A solução resultante foi 208 aquecida a 120°C de um dia para o outro, após o que o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o residuo foi triturado com 20% de acetato de etilo/hexano para se obter o produto com o aspecto de um sólido esbranquiçado (20 mg, rendimento de 16%) . 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,68 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) . EXEMPLO 6 3-(2-Piridil)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B97 A feQ V'
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole (66,4 mg, 0,2 mmol), cianeto de zinco (35,1 mg, 0,3 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (Pd(PPh3)4, 23,1 mg, 0,02 mmol) em N,N-dimetil-formamida (2 mL), sob uma atmosfera de árgon, a 80°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi vertida em água e o produto impuro extraído com diclorometano. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 30% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 6,9 mg (12%) de 3— (2— piridil)-5-(5-ciano-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(2-ciano-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B98
209
De um modo semelhante, aqueceu-se uma mistura de 3— (2— piridil)-5-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole (33,2 mg, 0,1 mmol), cianeto de zinco (17,6 mg, 0,15 mmol) e Pd(PPh3)4 (11,5 mg, 0,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) , sob uma atmosfera de árgon, a 80°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi vertida em água e o produto impuro extraído com diclorometano. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 50% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 1,1 mg (4%) de 3-(2-piridil)-5-(2-ciano-5-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(5-ciano-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole B99
De um modo semelhante, agitou-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-(5-bromo-piridil)-1,2,4-oxadiazole (90,9 mg, 0,3 mmol), cianeto de zinco (24,6 mg, 0,21 mmol) e Pd(PPh3)4 (34,7 mg, 0,03 mmol) em Ν,Ν-dimetilformainida (1 mL), sob uma atmosfera de árgon, a 80°C durante 16 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi vertida em água e o produto impuro extraído com diclorometano. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 16 mg (21%) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-metoxi-carbonil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B100
V k ! 210
De um modo semelhante, tratou-se uma solução de 3— (2— piridil)-5-(3-iodo-5-(metoxicarbonil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole (50 mg, 0,122 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 mL) com cianeto de zinco (22,5 mg, 0,191) e Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 80°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 2 horas. A mistura foi então diluida com acetato de etilo e lavada com água (3x5 mL) e salmoura (3x5 mL) . A solução orgânica foi então seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 30% de acetato de etilo em hexano proporcionou 29,2 mg (78%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoxicarbonil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 9,19 (s, 1H) , 8,89 (d, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 7,95 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,09 (s, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometil-fenil)—1,2,4— -oxadiazole B223
Utilizando o procedimento geral de preparação de cloretos de ácido, preparou-se cloreto de 3-iodo-5-trifluorometil-benzoílo a partir de ácido 3-iodo-5-trifluorometilbenzóico (711 mg, 4,46 mmol). A uma solução do cloreto de ácido em diclorometano (10 mL), adicionou-se piridilamidoxima (217,7 mg, 1,588 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois concentrada sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se DMF (8 mL) ao resíduo e a solução resultante foi agitada a 120°C durante 16 horas, sob uma 211 atmosfera de árgon. Depois de se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida sobre gel de silica (10%—20% de acetato de etilo em hexano) proporcionou 439 mg (66%) do 3-(2-piridil)-5-(3-iodo-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazole. Misturou-se esse intermediário (100,8 mg, 241,6 mmol), cloreto de zinco (34,7 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 30,5 mg, 0,026 mmol) e lavou-se com árgon.
Adicionou-se DMF (1 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 h a 80°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etilo (50 mL) . A mistura impura foi extraida em acetato de etilo (100 mL), lavada sequencialmente com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A cromatografia rápida sobre gel de silica (50% de acetato de etilo em hexano) proporcionou 53 mg (69%, GC/MS pureza 97%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazole. ^-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 (m, 1H). 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)- -1,2,4-oxadiazole B224 h ,A Kí
TV <-(3 1 V-í.' 7
De um modo semelhante, preparou-se cloreto de 3-iodo-5-trifluorometilbenzoílo a partir de ácido 3-iodo-5-tri-fluorometilbenzóico (118,2 mg, 0,374 mmol). A uma solução 212 do cloreto de ácido em diclorometano (2 mL), adicionou-se 5-fluoropiridilamidoxima (124,4 mg, 0,3861 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois concentrada sob uma pressão hipobárica. Adicionou-se DMF (8 mL) ao resíduo e a solução resultante foi agitada a 120°C durante 16 horas, sob uma atmosfera de árgon. Depois de se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida sobre gel de sílica (10% a 20% de acetato de etilo em hexano) proporcionou 38,6 mg (24,4%) do 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-iodo-5-trifluoro-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole. Este intermediário (38,6 mg, 0,089 mmol), cloreto de zinco (16,8 mg, 0,143 mmol) e Pd(PPh3)4, (11,8 mg, 0,01 mmol) foram misturados e lavados com árgon. Adicionou-se DMF (2 mL) e a solução resultante foi agitada durante 1 hora a 80°C. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etilo (50 mL). A mistura impura foi extraída em acetato de etilo (300 mL), lavada sequencialmente com água (6 x 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio. A trituração do sólido com éter proporcionou 7,5 mg (26%) de 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,78 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (m, 1H). 213 EXEMPLO 7 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(4-piridil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B101
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (70 mg, 0,21 mmol), ácido 4-piridilborónico (53 mg, 0,43 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 25 mg, 0,021 mmol) numa solução de éter dimetilico de etileno-glicol (3 mL) e carbonato de sódio 2M (3 mL), num recipiente selado, a 100°C durante 1 hora, sob agitação vigorosa. A mistura de reacção foi arrefecida e diluída com cloro-fórmio. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e concentrada. Por cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando um gradiente entre 50% de acetato de etilo em hexano e 100% de acetato de etilo, e subsequente trituração com 5% de acetato de etilo em éter dietílico obteve-se 6 mg (9%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(4-piridil) -fenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,88 (d, 1H) , 8,78 (m, 3H) , 8,64 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,93 (t, 1H), 7,61 (m, 2H) , 7,52 (m, 1H) . 214 3-(2-Piridil)-5-(2-metoxi-5-(4-piridil)-fenil)-1,2,4--oxadiazole B102
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole (66,4 mg, 0,2 mmol), ácido 4-piridil-borónico (48,8 mg, 0,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (2 mL) e éter dimetilico de etileno-glicol (2 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 6,6 mg (10%) de 3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(4-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[2-flúor-5-(4-piridil)-fenil]-1,2,4--oxadiazole B103
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (100 mg, 0,312 mmol), ácido 4-piridil-borónico (76,7 mg, 0,6265 mmol) e Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,03123 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (4 mL) e éter dimetilico de etileno-glicol (4 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 4,1 mg (4%) de 3-(2-piridil)-5-[2-flúor-5-(4-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 215 3-(2-Piridil)-5-(3-flúor-5-(4-piridil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B104
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De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole(30 mg, 0, 093 mmol), ácido 4-piridilborónico (17,1 mg, 0,093 mmol) e Pd(PPh3)4 (10,4 mg, 0,0093 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1 mL) e carbonato de sódio 2M (1 mL), num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. Por processamento convencional e cromatografia em gel de silica, utilizando um gradiente de 50% de acetato de etilo em hexano para 100% de acetato de etilo, obteve-se 2 mg (70%) de 3-(2-piridil)-5-(3-flúor-5-(4-piridil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,79 (d, 2H) , 8,40 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,06 (md, 1H) , 7,90 (td, 1H), 7,60 (m, 3H) , 7,50 (ddd, 1H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-flúor-5-(3-piridil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B105
A
í N -0 Jt 'iJ ,11.
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (100 mg, 0,312 mmol), éster cíclico 1,3-propanodiólico do ácido piridina-3-borónico 216 (102 mg, 0,624 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (Pd(PPh3)4, 35,8 mg, 0,031 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (3 mL) e carbonato de sódio 2M (3 mL), num tubo selado, a 100°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluida com clorofórmio, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de silica, utilizando um gradiente entre 50% de acetato de etilo em hexano e 100% de acetato de etilo, proporcionou 19 mg (19%) de 3-(2-piridil)-5-(3-flúor-5-(3-piridil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, 1H) , 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,00 (m, 2H), 7,90 (td, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H). 3-(2-Piridil)-5-[2-flúor-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4- -oxadiazole B106 t 1 .» Γ Ν' Τ'Λ
í N-0
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (33,2 mg, 0,1 mmol), cianeto de zinco (100 mg, 0,312 mmol), éster cíclico 1,3-propanodiólico do ácido piridina-3-borónico (101,8 mg, 0,625 mmol) e Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,0312 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (4 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (4 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 8,7 mg (9%) de 3-(2-piridil)-5-[2-flúor-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole 217 3-(2-Piridil)-5-[2-metoxi-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4- -oxadiazole B107
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole (66,4 mg, 0,2 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (65 mg, 0,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (2 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (2 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 21 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[3-ciano-5- (3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole B108
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole(71 mg, 0,22 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (70 mg, 0,43 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (4 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (3 mL), num tubo selado, a 100 °C durante 1 hora. Por processamento convencional, 218 cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre 50% de acetato de etilo em hexano e 100% de acetato de etilo, e subsequente trituração com acetato de etilo a 5% em éter dietílico obteve-se 16 mg (22%) de 3— (2— piridil)-5-[3-ciano-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,94 (d, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 8,74 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,98 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 2H). 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-[3-flúor-5-(3-piridil)-fenil]- -1,2,4-oxadiazole B109
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (60 mg, 0,154 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (50,4 mg, 0,309 mmol) e Pd(PPh3)4 (17,8 mg, 0,015 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (2 mL) e carbonato de sódio 2M (2 mL) , num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 50% a 70% de acetato de etilo em hexano, obteve-se 24,7 mg (48%) de 3-(5-flúor-2-piridil)-5-[3-flúor-5-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,92 (d, 1H) , 8,71 (m, 2H) , 8,31 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,00 (m, 2H) , 7,62 (td, 1H) , 7,57 (td, 1H), 7,45 (dd, 1H) . 219 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il)]-1,2,4--oxadiazole B110
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole (164 mg, 0,5 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (163,0 mg, 1 mmol) e Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (2,5 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (2,5 mL) a 105°C durante 1 hora. Por processamento convencional obteve-se 57 mg (18%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il)]—1,2,4— oxadiazole 3- (2-Piridil)-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il)]-1,2,4--oxadiazole
Blll
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole (60,6 mg, 0,2 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (48,9 mg, 0,3 mmol) e Pd(PPh3) 4 (34,65 mg, 0,03 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (2 mL) e éter dimetilico de etileno-glicol (2 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 21 mg (35%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-piridil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole. 220 3- (5-Cianopirid-2-il)-5-[3-(3-pirid-3-il)-fenil-1,2,4-oxadiazole B112
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole (50 mg, 0,15 mmol), éster 1,3-propanodiol cíclico do ácido piridina-3-borónico (50,5 mg, 0,31 mmol) e Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (2 mL) e carbonato de sódio 2M (2 mL), num tubo selado, a 90°C durante 45 minutos. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica (gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo em hexano) e trituração (éter dietílico) do sal cloridrato obteve-se 11,7 mg (42%) do dicloridrato de 3— (5— cianopirid-2-il)-5-[3-(pirid-3-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,15 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H), 8,66 (d, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,34 (m, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H). 3-(5-Cianopirid-2-il)-5-[5-(3-flúor-5-(pirid-3-il)-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B113
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (16,7 mg, 221 0,048 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (24 mg, 0,15 mmol) e Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1 mL) e carbonato de sódio 2M (1 mL) , num tubo selado, a 90°C durante 1 hora. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica (gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo em hexano) e trituração (diclorometano) do sal cloridrato obteve-se 4,9 mg (24%) de dicloridrato de 3-(5-cianopirid-2-il)-5-(3-flúor-5-(pirid- 3-il)-fenil)-1,2,4-oxadiazole (4,9 mg, 2 4 %) : 1 H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 9,36 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H), 9,06 (d, 1H) , 8,95 (d, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 8,27 (t, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,01 (d, 1H). 3-(2-Piridil)-5-[(3-(3-fluorofenil)-5-fluorofenil)]—1,2, 4 — -oxadiazole B114 r
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-[(3-bromo-5-fluorofenil)]-1,2,4-oxadiazole (55,5 mg, 0,173 mmol), ácido 3-fluorofenil-borónico (48,4 mg, 0,346 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (Pd(PPh3)4, 20 mg, 0,017 mmol) numa solução de dimetoxietano (1,5 mL) e carbonato de sódio 2M (1,5 mL), num recipiente selado, de um dia para o outro, a 100°C. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi tratada com água e o produto extraído com diclorometano (3 x). A cromatografia em gel de sílica do produto impuro, utilizando 30% de acetato de 222 etilo em hexano, proporcionou 21,2 mg (37%) de 3- (2-piridil)-5-[3-(3-fluorofenil)-5-fluorofenil)]-l,2,4-oxadiazole: p.f. 146°C-150°C. 3-(2-Piridil)-5-[3-ciano-5-(3-tiofeno)-fenil)]—1,2,4— -oxadiazole B115
De um modo semelhante, aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofe-nil)-1,2,4-oxadiazole (70 mg, 0,21 mmol) ácido 3-tiofenoborónico (55 mg, 0,43 mmol), (Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (3 mL) e éter dimetilico de etileno-glicol (3 mL) a 100°C, durante 1 hora. Por processamento convencional e cromatografia em gel de silica, utilizando um gradiente de 10% a 30% de acetato de etilo em hexano, obteve-se 22 mg (31%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-tiofeno)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,92 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 3H). 3-(2-Piridil)-5-[5-(3-tienil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole B116
223
De um modo semelhante, aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole (42 mg, 0,1385 mmol), ácido 3-tiofenoborónico (26,2 mg, 0,208 mmol) e Pd(PPh3)4 (24,0 mg, 0,021 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (1,5 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (1,5 mL) de um dia para o outro a 105°C. O processamento convencional proporcionou 3,2 mg (8%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-tienil)-pirid-3-il}-l,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[5-(3-furil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole B117
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole (152 mg, 0,5 mmol), ácido 3-furilborónico (111,9 mg, 1,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (3 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (3 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 47 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-furil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[5-fenil-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole B118 \
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole (152 mg, 0,5 mmol), 224 ácido fenilborónico (121,9 mg, 1,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (3 mL) e éter dimetilico de etileno-glicol (3 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 45 mg (32%) de 3-(2-piridil)-5-[5-fenil-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[5-(3-metoxifenil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole B119
v
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-[3-(5-bromo-piridil)]-1,2,4-oxadiazole (45 mg, 0,148 mmol), ácido 3-metoxifenil-borónico (45 mg, 0,296 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (1 mL) e éter dimetilico de etileno-glicol (1 mL) a 105°C durante 2 horas. O processamento convencional proporcionou 14,8 mg de 3-(2-piridil)-5-[5-(3-metoxifenil)-pirid-3-il]- 1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[3-ciano-5-(5-pirimidil)-fenil)-l,2,4-oxadiazole B120
225
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (71 mg, 0,22 mmol), pinacolato de ácido pirimidil-5-borónico (89 mg, 0,43 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (3 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (3 mL) , num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 30% de acetato de etilo em hexano a 100% de acetato de etilo, e subsequente trituração com acetato de etilo obteve-se 4 mg (6%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(5-pirimidil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 9,37 (s, 1H) , 9,07 (s, 2H) , 8,89 (d, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,94 (t, 1H), 7,52 (m, 1H). 3-(2-Piridil)-5-[3-ciano-5-(3-aminofenil)-fenil-1,2,4--oxadiazole B121
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-aminofenilborónico (66 mg, 0,43 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (3 mL) e carbonato de sódio 2M (3 mL), num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 30% de acetato de etilo em hexano a 100% de acetato de etilo, e subsequente trituração 226 com 50% de acetato de etilo obteve-se 32 mg (45%) de 3— (2— piridil)-5-(3-ciano-5-(3-aminofe-nil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,82 (d, 1H), 8,57 (s, 2H) , 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,69 (d, 1H). 3- (2-Piridil)-5-[3-ciano-5-(3-fluorofenil)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B122 c;\!
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De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole(70 mg, 0,21 mmol), ácido 3-fluorofenil-borónico (60 mg, 0,43 mmol) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) numa solução de éter dimetilico de etileno-glicol (3 mL) e de carbonato de sódio 2M (3 mL), num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. Por processamento convencional, cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano:acetato de etilo:diclorometano (3,5:0,5 :4), e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 27 mg (36%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(3-fluorofenil)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,86 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8,07 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H) , 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H) . 227 3-(2-piridil)-5-[5-(5-pirimidil)-pirid-3-il]-1,2,4- -oxadiazole B123
.N
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-pirid-3-il)-1,2,4-oxadiazole (42 mg, 0,1385 mmol), ácido 5-pirimidil-borónico (26,6 mg, 0,208 mmol) e Pd(PPh3)4 (23,99 mg, 0,021 mmol) numa solução de carbonato de sódio 2M (1,5 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (1,5 mL) de um dia para o outro a 105°C. Por processamento convencional obteve-se 3,2 mg (8%) de 3-(2-piridil)-5-[5-(5-pirimidil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole (3,2 mg, 7,6%). 3- (5-fluoropirid-2-il)-5-[3-(3-piridil)-fenil]-1,2,4- -oxadiazole B225
Aqueceu-se uma mistura de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-[(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazole (100 mg, 0,313 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (102 mg, 0,624 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (Pd(PPh3)4, 50,8 mg, 0,044 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (2 mL) e carbonato de sódio 2M (2 mL), num recipiente selado, a 110°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura saturada, 228 filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 50% de acetato de etilo em hexano a 100% de acetato de etilo, proporcionou 50 mg (50,2%) de 3—(5— fluoropirid-2-il)-5-[3-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDCls), δ (ppm) : 8,91 (d, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,49 (s, 1H), 8,28 (m, 2H) , 8,00 (m, 1H) , 7,84 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H, 7,60 (td, 1H), 7,44 (dd, 1H). 5-[3-Metil-5-(3-piridil)-pirid-4-il]-3-(2-piridil) -1,2,4- -oxadiazole B226
v' h" U Κλ. i 1* "Κι « / *· ·' \. t R 54 u 1 V ...J
Aqueceu-se uma mistura de 5-(3-cloro-5-metil-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole (75 mg, 0,275 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (75 mg, 0,46 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 30 mg, 0,026 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1 mL) e carbonato de sódio 2M (1 mL) , num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre 40% de acetato de etilo em hexano e 100% de acetato de etilo, proporcionou 5,4 mg (7,4%) de 5-[3-metil-5-(3-piridil)-pirid-4-il]-3-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 9,32 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,77 (s, 3H). 5-(3-Metoxi-5-(3-piridil)-pirid-4-il)-3-(2-piridil)-1,2,4- 229 -oxadiazole B227 Ο
Χ,
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-cloro-5metoxi-pirid-4-il)-1,2,4-oxadiazole 1 (75 mg, 0,260 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (75 mg, 0,46 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 30 mg, 0,026 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1 mL) e carbonato de sódio 2M (1 mL), num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 40% de acetato de etilo em hexano para 100% de acetato de etilo, proporcionou 3,5 mg (4,1%) de 3-(2-piridil)-5-[3-metoxi-5-(3-piridil)-pirid-4-il]—1,2,4— oxadiazole. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 9,39 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) , 7,92 (dt, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H) , 4,12 (s, 3H) . 5-(2-piridil)-3-[5-(3-piridil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole B228
230
Aqueceu-se uma mistura de 3-(5-bro-mo-pirid-3-il)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole (30,3 mg, 0,1 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (32,5 mg, 0,2 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 15 mg, 0,013 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1 mL) e carbonato de sódio 2M (1 mL) , num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 50% de acetato de etilo em hexano para 100% de acetato de etilo, proporcionou 13 mg (43,2%) de 5— (2— piridil) -3- [5- (3-piridil) -pirid-3-il] -1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,49 (d, 1H) , 9,01 (d, 1H) , 8,93 (dd, 2H), 8,72 (t, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H) , 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H). 5-(2-Piridil)-3-[3-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole B229
Aqueceu-se uma mistura de 3-(3-iodofenil)-5-(2-piridil)-1,2,4-oxadiazole (55 mg, 0,158 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (51,4 mg, 0,3152 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 25 mg, 0,0216 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1,5 mL) e carbonato de sódio 2M (1,5 mL), num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com 231 diclorometano, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. Por cromatografia em gel de sílica, utilizando 40% a 60% de acetato de etilo em hexano, e subsequente tratamento com HC1 1M (0,2 mL) obteve-se 29,4 mg (55,45%) de 5-(2-piridil)-3-[3-(3-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,34 (s, 1H) , 8,88 (m, 3H) , 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H, 8,00 (m, 3H), 7,82 (m, 2H). 5-(5-Fluoropirid-2-il)-3-[3-flúor-5-(3-piridil)-fenil]- -1,2,4-oxadiazole B230 7" "h >v:··'·- ,.·γ \\ ,N. / jl
\\ 7 b.....O
Tratou-se uma mistura de cloreto de ácido 5-fluoropicolínico (177,5 mg, 1 mmol) em diclorometano (2 mL) com cloreto de oxalilo (2 mL, 4 mmol, diclorometano). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente e o excesso de reagente foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 3-bromo-5-fluorofenil-amidoxima (102 mg, 0,5 mmol) e trietilamina (404 mg, 4 mmol) em diclorometano (2 mL) . A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (1 mL) durante 1 hora a 130°C. Por processamento convencional obteve-se 80 mg (47%) de 3-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 232
Uma mistura de 3-(3-bromo-5-fluorofenil)-5-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole (80 mg, 0,236 mmol), éster 1,3-propanodiólico cíclico do ácido piridina-3-borónico (80 mg, 0,49 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (Pd(PPh3)4, 40 mg, 0,0346 mmol) numa solução de éter dimetílico de etileno-glicol (1,5 mL) e carbonato de sódio 2M (1,5 mL) foi aquecida, num recipiente selado, a 100°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 50% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 14 mg (17,7%) de 5-(5-fluoropirid-2-il) - 3-[3-flúor-5-(3-piridil)-fenil]- 1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,95 (s, 1H) , 8,76 (d, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 8,37 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,43 (m, 2H) 3-(2-Piridil)-5-[3-ciano-5-(2-piridil-(fenil)-1,2,4--oxadiazole B124
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (101 mg, 0,31 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (Pd(PPh3)4, 25 mg, 0,021 mmol) e tri-n-butil(2-piridil)-estanho em tetra-hidrofurano (2 mL) de um dia para o outro a 100 °C. A mistura de reacção foi arrefecida e transferida directamente para uma coluna rápida de sílica. Por eluição 233 com um gradiente de hexano:acetato de etilo:clorofórmio 3:1:4 a 2,5:1:4 e subsequente trituração com hexano em diclorometano obteve-se 22 mg (22%) de 3-(2-piridil)-5-[3-ciano-5-(piridil(fenil)-1,2,4-oxadiazole. ^-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 9,12 (s, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H) , 7,89 (m, 3H) , 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H). 3-(2-Piridil)-5-[2-metoxi-5-(2-piridil)-fenil] -1,2,4- -oxadiazole B125
De um modo semelhante, aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5- (5-bromo-2-metoxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole (110 mg, 0,331 mmol), ácido piridina-2-tributilestanho (138,8 mg, 0,663 mmol) e Pd(PPh3)4 (38,5 mg, 0,0333 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) num tubo selado, de um dia para o outro, a 100°C. Por processamento convencional obteve-se 13,9 mg (13%) de 3-(2-piridil)-5-[2-metoxi-5-(2-piridil) -fenil]-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-piridil)-5-[2-flúor-5-(2-piridil)-fenil]-1,2,4- -oxadiazole B126
X) \ ff Λ-, 1 f 234
De um modo semelhante, aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole(100 mg, 0,312 mmol), piridina-2-tributilestanho (172 mg, 0,468 mmol) e Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,0312 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) num tubo selado, de um dia para o outro, a 100°C. O processamento proporcionou 11,3 mg (11%) de 3-(2-piridil)-5-[2-flúor-5-(2-piridil)-fenil]-1,2,4-oxadiazole 3-(2-Piridil)-5-[3-aminometil-5-ciano-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B127
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazole (0,5 mg, 1,91 mmol), N-bromossuccinimida (0,339 g, 1,91 mmol) e peróxido de benzoilo (0,0010 g, 0,04 mmol) em tetracloreto de carbono (25 mL) a 80°C durante 18 horas. No final deste período, a mistura de reacção foi arrefecida e diluída com diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura para proporcionar 0,595 (91%) de 3-(2-piridil)-5-[3-bromometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole.
Tratou-se uma solução de 3-(2-piridil)-5-[3-bromo-metil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (0,5 g, 1,91 mmol) em diclorometano (1,5 mL) com amónia 0,5M (1,5 mL, 1,5 mmol, dioxano) e aqueceu-se a 50°C durante 90 minutos. No final deste período, a mistura de reacção foi arrefecida e diluída com diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura. A cromatografia do produto impuro em 235 gel de sílica proporcionou 3,5 mg (5,5%) de 3-(2-piridil)-5-[3-aminometil-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole 3- (2-Piridil)-5-[5-(2-propenil)-pirid-3-il]-1,2,4--oxadiazole B12Õ
Sob uma atmosfera de árgon, tratou-se uma solução de ácido 5-bromonicotínico (1,01 g, 5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -78°C, gota a gota, com uma solução 1,6 M de n-butil-lítio (6,99 mg, 11 mmol, hexano) . Depois da mistura de reacção ser agitada durante 15 minutos, adicionou-se acetona (1 mL). A mistura de reacção foi então aquecida à temperatura ambiente e arrefecida com HC1 IN. A solução foi depois concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com cloreto de tionilo em excesso (10 mL) e aquecida a 80°C durante 10 minutos. O excesso de cloreto de tionilo foi então removido. O cloreto de ácido em diclorometano (10 mL) foi tratado com pirid-2-ilamidoxima (0, 685g, 5 mmol) e trietilamina (2,02 g, 20 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se então N,N-dimetilformamida (10 mL) e a mistura de reacção foi aquecida a 120°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida por adição de água e o precipitado recolhido e seco. A cromatografia deste material em gel de sílica, utilizando 20% de acetato de etilo em hexano, proporcionou 153 mg (12%) de 3— (2— piridil)-5-[5-(2-propenil)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole. 236 3- (2-Piridil)-5-(3-ciano-5-vinil-fenil)-1,2,4-oxadiazole B129
Λλ. \N, v.
CL
Tratou-se uma mistura 3-(2-piridil)-5-(3-bromo-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (1,005 g, 3,21 mmol) e Pd(PPh3)4 (369 mg, 0,32 mmol em tetra-hidrofurano (10 mL) com vinil tributil estanho (0,985 mL, 3,36 mmol). A mistura de reacção foi aquecida, num recipiente selado, a 85°C, durante 18 horas. Após o arrefecimento, a mistura foi diluída com diclorometano e água. A camada orgânica foi seca por filtração através de um EX-TUBE. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 691 mg (78%) de 3-(pirid-2-il)-5- (3-ciano-5-vinilfenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H), 7,90 (m, 2H) , 7,48 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,55 (d, 1H). 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietil)-fenil-1,2,4- -oxadiazole B130
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Tratou-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-vinilfenil)-1,2,4-oxadiazole (83 mg, 0,30 mmol) em diclorometano (2 mL) com o dímero 9-BBN (40 mg, 0,16 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se tetra-hidrato de perborato de sódio (157 mg, 1,02 mmol) e água (1 mL) e a mistura 237 bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 18 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e água e a camada orgânica seca por filtração através de um EX-TUBE. Por cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente de 20% a 75% de acetato de etilo em hexano, e subsequente trituração em 10% de acetato de etilo em hexano obteve-se 3,4 mg (3,7%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxi-etil)-fenil-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,02 (t, 2H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2,3-dicloro-propoxi)-fenil- -1,2,4-oxadiazole B131
ON
Uma suspensão agitada de 3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(2-metoxicarbonil)-fenil-1,2,4-oxadiazole (160 mg, 0,47 mmol) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente foi tratada com hidróxido de sódio 1M (0,8 mL, 0,80 mmol). A mistura de reacção foi agitada 16 horas e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado com ácido clorídrico IN. Por extracção da fase aquosa com diclorometano e subsequente concentração sob uma pressão hipobárica obteve-se 104,5 mg de 3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(hidroxicarbonil)-fenil-1,2,4-oxadiazole. O ácido carboxílico (104,5 mg, 0,32 mmol) foi tratado com excesso de cloreto de tionilo (2,5 mL) e a mistura 238 resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. 0 cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica, o ácido clorídrico dissolvido em clorofórmio (2,5 mL) . A solução foi arrefecida até 0°C e tratada com amónia 2M em metanol. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. No final deste período, A mistura de reacção foi filtrada e concentrada para se obter 86 mg de 3-(2-piridil)-5-(3-aloxi-5-(carboxamida)-fenil-1,2,4-oxadiazole. A benzamida intermediária (86 mg) foi tratada com cloreto de tionilo (2 mL) e aquecida, num recipiente selado, durante 16 horas. 0 cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi dissolvido em água, e subsequente adição de 10% de bicarbonato de sódio, e o produto impuro foi extraído em acetato de etilo. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre 30% de acetato de etilo em hexanos e 40% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou 15,4 mg (9%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2,3-dicloro- propoxi) fenil-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,87 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8,10 (s, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 3,91 (m, 2H), 7,64 (t, 1H). 3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxi-fenil)-1,2, 4-oxadiazole B132
Uma suspensão agitada de 3- (2-piridil)-5-(3-metoxi-carbonil-5-metoxifenil-l,2,4-oxadiazole (191,3 mg, 0,62 239
mmol) em metanol-tetra-hidrofurano (1:1, 10 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1M (1,5 mL, 1,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 5 horas e o solvente então removido sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de água e depois acidificado (pH 4-5 por adição de ácido clorídrico 2 N. O precipitado foi recolhido e seco para se obter 131,8 mg (72%) de 3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxifenil-l,2,4-oxa -diazol. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,81 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H), 8,06 (t, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-(carboxamido)-5-metoxi-fenl-l,2,4- -oxadiazole B133 y <χ,.·ΝΗν t " f"""
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Uma solução de 3-(2-piridil)-5-(3-carboxi-5-metoxi-fenil-1,2,4-oxadiazole (131,8 mg, 0,44 mmol) em cloreto de tionilo (2 mL) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetil-formamida foram aquecidas ao refluxo durante 2 horas. O cloreto de tionilo em excesso foi então removido sob uma pressão hipobárica e o cloreto de ácido intermediário dissolvido em clorofórmio (2 mL) . Após o arrefecimento até 0°C, a solução foi então tratada com amónia 2M em metanol (2 mL) . A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado foi recolhido, lavado com água e seco sob uma pressão hipobárica. A cromatografia deste material em gel de 240 sílica, utilizando um gradiente entre 50% de acetato de etilo em hexano e 100% de acetato de etilo, proporcionou 106,7 mg (81%) de 3-(2-piridil)-5-(3-(carboxamido)-5-metoxifenil-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (DMSO), δ (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7, 66 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-metoxi-fenil-l,2,4-oxadiazole B134 i {X ,N νΛ \ l-Hv * \\ Ί V-Λ
Aqueceu-se uma solução de 3-(2-piridil)-5-(3-carboxa-mido)-5-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole (56,3 mg) em cloreto de tionilo ao refluxo durante 3 horas. O cloreto de tionilo em excesso foi então removido sob uma pressão hipobárica. Por processamento convencional e cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura de hexanos, acetato de etilo e diclorometano (3,5:0,5:4), obteve-se 12,1 mg (23%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-metoxifenil-l,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCla), δ (ppm): 8,86 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,92 (t, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,40 (s, 1H), 4,04 (s, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-aliloxi-5-carboxi-fenil-l,2,4-oxadiazole B135 O.
N-O 241
Uma suspensão agitada de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(2-metoxicarbonil)-fenil-1,2,4-oxadiazole (1,8 g, 5,28 mmol) em metanol (40 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 1M (7,9 mL, 7,9 mmol) e A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 36 horas. 0 solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e depois acidificado (pH 4-5) por adição de ácido clorídrico 2 N. O precipitado resultante foi recolhido e seco para se obter 1,6 g (94%) de 3 — (2 — piridil)-5-(3-aliloxi-5-carboxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (DMSO) , δ (ppm) : 8,81 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H) , 5,33 (dd, 1H) , 4,80 (d, 2H) 3-(2-Piridil)-5-(3-aliloxi-5-ciano-fenil)-1,2,4-oxadiazole B136
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Aqueceu-se uma solução de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5- (carboxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole (1,2 g, 3,7 mmol) em cloreto de tionilo (24 mL) e uma quantidade catalítica de W,i7-dimetilformamida ao refluxo durante 1,5 horas. O cloreto de tionilo foi então removido sob uma pressão hipobárica e o cloreto de ácido foi dissolvido em clorofórmio (20 mL) . A solução foi arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de amónia 0,5 M em dioxano (22 mL). A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O precipitado resultante foi 242 recolhido e seco para se obter 1,1 g de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxamida)-fenil)-1,2,4 -oxadiazole.
Tratou-se uma suspensão de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-(carboxamida)-fenil)-1,2,4-oxadiazole (1,1 g, 3,6 mmol) em diclorometano a 0°C com piridina (0,6 mL, 7,6 mmol) e depois anidrido trifluoroacético (0,636 mL, 4,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 20 minutos e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de silica, utilizando uma mistura de hexanos, acetato de etilo e diclorometano (3,5:0,5:1), proporcionou 1,0 g (91%) de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 6,06 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole B137 H/"i Ύ Η'Ό CN ó OH-
Tratou-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-aliloxi-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole (1,0 g, 3,4 mmol) e iodeto de tetrabutil-amónio (1,4 g, 3,8 mmol) em diclorometano (18 mL) a -78°C, sob uma atmosfera de árgon, com uma solução de tricloreto de boro 1M em diclorometano (22 mL, 22 mmol) . Após 5 minutos a -78°C, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi então arrefecida com água gelada e agitada durante 30 243 minutos. A mistura foi então lavada com bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre 10% de acetato de etilo em hexanos e 80% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou 460 mg (51%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,81 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 2H). 3- (2-Piridil) -5- (3-ciano-5- (2-17,17-dimetil-aminoetoxi! -fenil)-l,2,4-oxadiazole B138 ΌΗ % / fsi-Ó
Aqueceu-se uma mistura de 3- (2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4oxadiazole (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (374 mg, 2,7 mmol) e cloreto de 2-dimetilamino-etilo (46 mg, 0,32 mmol) em 27,27-dimetilformamida (1 mL), num recipiente selado, a 150°C, durante 5 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre 1% de metanol em diclorometano e 5% de metanol em diclorometano, proporcionou 24 mg (53%) de 3- (2-piridil)-5 - [3-ciano-5-(2- dimetilaminoetoxi)- fenil 1-1,2 ,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,86 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7, 91 (t, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,43 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H). 244 3- (2-Piridil) -5- (3-ciano-5- (N,N-dimetilaminopropoxi) --fenil)-1,2,4-oxadiazole B139
Chi
De um modo semelhante, aqueceu-se 3- (2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole (31 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (381 mg, 2,8 mmol) e cloridrato de dimetilaminopropilo (51 mg, 0,32 mmol) em N,A/-dimetil-formamida (1 mL), num recipiente selado, a 150°C, durante 5 minutos. O processamento convencional e a cromatografia obteve-se 10 mg (24%) de 3- (2-piridil)-5-[3-ciano-5-(dimetilaminopropoxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,86 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,02 (q, 2H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2-amino-etoxi)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B140 ΟΝ I \ A ,r, íJ \\ λ j ; V \A A / N-0 -NH,
De um modo semelhante, tratou-se, gota a gota, 3- (2-piridil)-5- (3-ciano-5-hidroxifenil-l,2,4-oxadiazole (63 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfina (100 mg, 0,38 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-etanolamina (60 mg, 0,37 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) com azocarboxilato de dietilo (0,060 mL, 245 0,38 mmol) e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro. Por processamento convencional e cromatografia obteve-se o intermediário protegido Boc.
Uma solução do intermediário protegido com Boc em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL) a 0 °C. Após agitação durante 1,5 horas, adicionou-se bicarbonato de sódio saturado à mistura da reacção e o produto impuro foi extraído com diclorometano. A cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando um gradiente entre 1% de metanol em diclorometano e 10% de metanol em diclorometano, proporcionou 27 mg (37%) de 3— (2— piridil)-5-(3-ciano-5-(2-aminoetoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,85 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H) , 7,93 (t, 1H) , 7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,17 (m, 2H). 3- (2-Piridil)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazole B141
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piri-il)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil-1,2,4-oxadiazole (20 mg, 0,077 mmol), carbonato de potássio (107 mg, 0,77 mmol) e iodeto de propilo (0,023 mL, 0,23 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) , num recipiente selado, a 150 °C, durante 5 minutos. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano, lavada com água (3 vezes) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. Por cromatografia em gel de sílica, utilizando uma mistura de hexanos, acetato de etilo e diclorometano (3,5:0,5:4), e subsequente trituração 246 com éter dietílico e hexanos obteve-se 9 mg (40%) de 3—(2— piridil)-5-(3-ciano-5-propoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H- NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,86 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) . 3- (2-piridil)-5-(5-ciano-3-[3-hidroxi-propin-l-il)—1,2,4 — -oxadiazole B142
I n N-0
Tratou-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-iodofenil)-1,2,4-oxadiazole (140 mg, 0,374 mmol), (Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009) e Cul (30 mg, 0,158 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) com trietilamina (1 mL, 726 mg, 7 mmol). A mistura de reacção foi arrefecida até 0°C e tratada com álcool propargílico (56 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e depois filtrada através de uma camada estreita de gel de sílica, lavando com acetato de etilo. A solução orgânica foi concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 20 mg (18%) de 3-(2-piridil)-5-(5-ciano-3-[3-hidroxi-propin-l-il]-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (MeOH-d4), δ (ppm): 8,80 (d, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 4,5 (s, 2H) . 3-(2-Piridil)-5-[5-(3-N-benzil-l, 2,5, 6-tetra-hidropiridina) - 247 -pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole B143 rV;í'i VW-C $ í / c..-\ ji ') Γ V-o r \ J ivs··'" j uma mistura de ácido (1,01 g, 5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) , sob uma atmosfera de árgon, a -78°C e tratou-se, gota a gota, com uma solução de n-butil-lítio 1,6 M (6,99 mL, 11 mmol, hexano) . A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos a -78°C e depois tratada com N-benzil-3-piperidinona (1,89 g, 10 mmol). Deixou-se então a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e depois extinguiu-se por adição de HC1 IN. A mistura de reacção foi concentrada até à secura sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com cloreto de tionilo (10 mL) e a mistura aquecida durante 10 minutos a 80°C. O excesso de cloreto de tionilo foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo tratado com etanol. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 1% de metanol em diclorometano, proporcionou 120 mg (8%) do éster etil-nicotínico intermediário. A hidrólise do éster no ácido correspondente foi realizada, utilizando hidróxido de sódio IN (1 mL) e metanol (2 mL).
Por activação do ácido intermediário com cloreto de oxalilo, subsequente tratamento com pirid-2-ilamidoxima (120 mg, 0,876 mmol) e trietilamina (0, 404 g, 4 mmol) em diclorometano (10 mL) e subsequente aquecimento a 120°C em 17,17-dimetilformamida (2 mL) durante 4 horas obteve-se, após processamento convencional, 14,5 mg (10%) de 3-(2-piridil)- 248 5-[5- (3-N-benzil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina)-pirid-3-il]-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-[2-(N-metilaminofenil)-1,2,4-oxadiazole B144
Aqueceu-se uma mistura de anidrido do ácido N-metilisatóico (177,2 mg, 1 mmol) e pirid-2-ilamidoxima (137,14 mg, 1 mmol) em tolueno (2 mL) a 120°C durante 5 horas. Após o arrefecimento, o sólido foi filtrado, dissolvido em etileno-glicol (1 mL) e aquecido a 125°C durante 6 horas. A solução foi vertida em água. A recolha do sólido por filtração proporcionou 54 mg (21%) de 3— (2— piridil)-5-(2-(N-metilaminofenil)-1,2,4-oxadiazole. 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxi-etoxi)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B231
Uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole (40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (42 mg, 0,30 mmol) e bromoetano (30 mg, 0,23 mmol) em Ν,-W-dimetilformamida (1 mL) foi aquecida num tubo selado, a 100°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada, por 249
cromatografia em gel de sílica, utilizando 2% de metanol em diclorometano, obteve-se 18 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-[3-ciano-5-(2-hidroxietoxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,80 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) , 8,00 (t, 1H), 7,58 (m, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 4,24 (t, 2H), 3,99 (t, 2H). 3- (2-piridil)-5-(3-ciano-5-isopropoxifenil]-1,2,4- -oxadiazole B232
A <\ 'T Á\ í 'vA. v: N-O
Uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxi-fenil)-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (32 mg, 0,23 mmol) e 2-iodopropano (17 pL, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi aquecida num tubo selado, a 90°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), proporcionou 24 mg (68%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-isopropoxifenil]-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) , 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) , 7,91 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 1,41 (m, 6H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-etoxifenil]-1,2,4-oxadiazole 250 Β233
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Aqueceu-se 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(5-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazole (25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potássio (26 mg, 0,19 mmol) e iodoetano (11 pL, 0,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi aquecida num tubo selado, a 70°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. Por cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), e subsequente trituração com éter dietílico, obteve-se 11 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5- (3-ciano-5-etoxifenil]-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 7,91 (m, 1H), 7,49 (m, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,17 (q, 2H), 1,49 (t, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2,2,2-triflúor-etoxi)-fenil]- -1,2,4-oxadiazole B234
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Uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil) -1,2,4-oxadiazole (25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potássio (53 mg, 0,38 mmol) e 2-iodo-l,1,1-trifluoretano (28pL, 0,28 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) foi aquecida, num recipiente selado, a 150°C, durante 5 minutos. A mistura de 251 reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia do residuo em gel de silica, utilizando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5:4), proporcionou 9 mg (27%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenil]-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,87 (d, 1H) , 8,27 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (S, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (q, 2H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-ciclopropil-metoxifenil)-1,2,4- -oxadiazole B235 r I, D- &Ϊ H--0
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Uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole (25 mg, 0,095 mmol), carbonato de potássio (26 mg, 0,19 mmol) e (bromometil) ciclopropano (14 pL, 014 mmol) em 2V,2V-dimetilformamida (1 mL) foi aquecida num tubo selado, a 90°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. Por cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando hexanos/acetato de etilo/diclorometano (3,5:0,5: 4), e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 12 mg (41%) de 3-(2-piridil)-5-[3-ciano-5-ciclopropil-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,86 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H), 7,50 (m, 1H) 7,40 (s, 1H), 3,95 (d, 2H) , 1,21 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,41 (m, 2H). 252 3-(2-Piridil)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole B236 Ά fs» 0
Introduziu-se 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5 -nitrofenil]- 1.2.4- oxadiazole (30 mg, 0,10 mmol) e di-hidrato do cloreto de estanho (II) (115 mg, 0,51 mmol) em etanol (1 mL) num recipiente de vidro, fechou-se estanquemente e depois aqueceu-se a 78°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e adicionou-se diclorometano à mistura de reacção. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Por cromatografia em gel de silica do resíduo utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano 1:3:4, e subsequente recristalização a partir de metanol obteve-se 2,8 mg (10%) de 3-(2-piridil)-5-(3-amino-5-cianofenil)- 1.2.4- oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) , 7,91 (m, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,11 (s, 1H), 4,17 (slr, 2H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-amino-5-ciano-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B237 "n » i ··" H-0
Introduziu-se 3- (5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5- nitrofenil]-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,096 mmol) e di-hidrato do cloreto de estanho (II) (109 mg, 0,48 mmol) em 253 etanol (1 mL) num recipiente de vidro, fechou-se estanquemente e depois aqueceu-se a 78°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e adicionou-se diclorometano à mistura de reacção. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Por cromatografia em gel de sílica do resíduo, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano a 1:3:4, e subsequente recristalização a partir de metanol obteve-se 6,3 mg (23%) de 3—(5— fluoropirid-2-il)-5-(3-amino-5-cianofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 8,69 (d, 1H), 8,25 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H) , 7,61 (m, 1H) , 7,11 (s 1H), 4,17 (slr, 2H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(trifluorometil-sulfoniloxi)--fenil)-1,2,4-oxadiazole B238
Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (22,9 pL, 0,14 mmol) e trietilamina (23,7 pL, 0,17), sob uma atmosfera de árgon, a um recipiente que continha 3- (2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxife-nil)-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (1 mL). Fechou-se estanquemente o recipiente e manteve-se a mistura de reacção sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi colocada directamente numa coluna rápida e purificada por eluição com hexanos:acetato de etilo: :diclorometano a 3,5:0,5:4 para se obter 11 mg (25%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(trifluorometil-sulfoniloxi)- 254 fenil)-1,2,4 -oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,93 (t, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,52 (m, 1H0. 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxi-2-oxo-etoxi)-fenil)- -1,2,4-oxadiazole B239 pp J ...-Λ, // à f \ ' 1 h / /; ν' t vVa Λ
Aqueceu-se uma mistura de 3- (2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (31 mg, 0,23 mmol) e bromoacetato de metilo (16 pL, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) num recipiente de vidro selado, aquecido a 100°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. Por cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano a 3,5:0,5:4, e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 10 mg (26%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxi-2-oxoetoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,92 (t, 1H), 7,50 (t, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 4,81 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)--fenil)-1,2,4-oxadiazole B240 255 ΟΝ f\ Μ. " Μ οVA. Ρ"Ό 0 V- d Ν·-- /
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazole (80 mg, 0,30 mmol), carbonato de potássio (84 mg, 0,61 mmol) e bromoacetato de terc-butilo (67 pL, 0,46 mmol) em W,W-dimetilformamida (1 mL) num recipiente de vidro selado, aquecido a 90°C, durante 1 hora. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano a 3,5:0,5:4, proporcionou 62 mg (62%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,28 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 1,52 (s, 9H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetoxi) -fenil) -1,2,4- -oxadiazole B241
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (31 mg, 0,23 mmol) e éter clorometil-metílico (26 pL, 0,34 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) , num recipiente selado, a 70°C, durante 2 horas. A mistura 256 de reacção foi arrefecida, diluida com diclorometano, lavada com água (3x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 20-30% de hexanos/acetato de etilo, proporcionou 19 mg (54%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(metoximetoxi)-fenil) -1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,86 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52 (s, 3H). 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B242
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Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazole (40 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (42 mg, 0,30 mmol) e éter 2-cloroetilmetílico (83 pL, 0,91 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), num recipiente selado, aquecido a 150°C, durante 5 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. por cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano a 1:1:2, e subsequente trituração com éter dietílico obteve-se 24 mg (50%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-metoxietoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H- NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,87 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (t, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,45 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H) . 257 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-ciclopentil-amino-fenil)-1,2,4-oxadiazole B243
CM R;·’"
/\ 7 M-Q O.
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Aqueceu-se uma mistura de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-cianofenil]- 1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,11 mmol), ciclopentanona (24 pL, 0,26 mmol), solução de ciano-boro-hidreto de sódio 1,0 M em tetra-hidrofurano (128 pL, 0,12 mmol) em ácido acético (4 mL) a 60°C durante 1 hora. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato e etilo e depois lavada com água (2 x) e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 20% de acetato de etilo/hexano, proporcionou 15 mg (39%) de 3-(5-fluorpi-rid-2-il)-5-(3-ciano-5-ciclopentilaminofenil)-1,2,4- oxadiazole: : -NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,69 (d, 1H), 8,25 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 6,99 (s, 1H), 4,17 (d, 1H) , 3,88 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,27 (m, 2H) , 0,87 (m, 2H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-hexiloxifenil)-1,2,4-oxadiazole B244 1 « ,.N v Ν-'Ό í Ό, 258
Aqueceu-se uma mistura de 3- (2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazole (31 mg, 0,12 mmol), carbonato de potássio (32 mg, 0,24 mmol) e brometo de hexilo (25 pL, 0,18 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) num recipiente de vidro selado, a 90°C, durante 35 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando metanol a 2% em diclorometano, proporcionou 18 mg (39%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(2-hidroxietoxi)-fenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 8,86 (d, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,13 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,91 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,09 (t, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,37 (m, 4H) , 0,93 (t, 3H) . 3-(2-Piridil)-5-(3-ciano-5-(dimetilamino)-carbonilfenil)- -1,2,4-oxadiazole B245 W. I; Ύ""'
Aqueceu-se uma mistura de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-hidroxifenil]-1,2,4-oxadiazole (39 mg, 0,15 mmol), carbonato de potássio (32 mg, 0,30 mmol) e cloreto de dimetilcarbamoílo (27 pL, 0,30 mmol) em 2V,2V-dimetil-formamida (1 mL) num recipiente de vidro selado, a 140°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando hexano: acetato de etilo:diclorometano a 259 3,5:0,5:4, proporcionou 3 mg (29%) de 3-(2-piridil)-5-(3-ciano-5-(dimetilamino)-carbonilfenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H- NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,85 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (m, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,48 (dd, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etilamino-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B246 F"/"
Aqueceu-se uma mistura de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil]-1,2,4-oxadiazole(30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) e iodeto de etilo (98 pL, 1,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) , num recipiente selado, a 140°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano a 3:1:4, proporcionou 6 mg (38%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-etil-aminofenil)-1,2,4-oxadiazole: 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,69 (d, 1H) , 8,26 (dd, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H) , 4,12 (s lr, 1H) , 3,26 (q, 2H) , 1,32 (t, 3H) . 3- (5-Fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dietil-aminofenil)- -1,2,4-oxadiazole B247 260 m
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Aqueceu-se uma mistura de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-nitrofenil]-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0,11 mmol), carbonato de potássio (29 mg, 0,21 mmol) e iodeto de etilo (98 pL, 1,2 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (1 mL) num recipiente de vidro selado, a 140°C, durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada com água (3 x) e salmoura saturada, filtrada e concentrada. A cromatografia em gel de sílica, utilizando hexanos:acetato de etilo:diclorometano a 3:1:4, proporcionou 3 mg (20%) de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-(3-ciano-5-dietilaminofenil)-1,2,4-oxadiazole: ^-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,69 (d, 1H) , 8,27 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,60 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,45 (q, 4H), 1,23 (t, 6H). 3-(5-Fluoropirid-2-il)-5-[3-flúor-5- (lH-tetra-zol-5-il)--fenil]-l,2,4-oxadiazole B248 v-·" ' ΐι V......\ // / \ * \ 261
Adicionou-se a uma mistura de trimetilamónio 2M (0,45 mL, 0,9 mmol, tolueno) com tolueno (1 mL) a 10°C trimetilsilil-azida (0,119 mL, 0,9 mmol), seguindo-se a adição de 5-(3-ciano-5-fluorofenil)-3-(5-fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 2 horas e depois arrefecida com ácido clorídrico 6N (2 mL) e o sólido foi recolhido por filtração. O produto foi recristalizado com dimetil-formamida para se obter 59 mg (36%) de 3-(5-fluoropirid-2-il) - 5-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (DMSO-d6) , δ (ppm) : 8,83 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,04 (dt, 1H). 3-(5-Flúor-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-fenil]-3-(5--[fluoropirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. B249
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Adicionou-se a uma solução de 3-(5-fluoropirid-2-il)-5-[3-flúor-5-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-1,2,4-oxadiazole (30 mg, 0, 092 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL, ) diazometano 0,5 Μ (1 mL, 0,5 mmol, éter). A mistura de reacção foi arrefecida com água e extraída com diclorometano. O produto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo a 20% em hexanos para se obter 6,7 mg (21,4%) de 5-[3-flúor-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-fenil]-3-(5-fluoro-pirid-2-il)-1,2,4-oxadiazole. 1H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 262 8,87 (s, 1H), 8,70 (d, 1H) , 8,29 (dd, 1H), 8,10 (m, 2H) , 7,62 (dt, 1H), 4,46 (s, 3H) . 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-[3-(1-benzil-l,2,5,6-tetra--hidropiridina-3-il)-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole B250 ,K„ ^r'' Γ j r íí \ o
Num recipiente de tampa roscada, equipado com vareta de agitação, introduziu-se 3-(5-flúor-2-piridil)-5-[3-flúor-5-(3-piridil)-fenil-1,2,4-oxadiazole (100 mg, 0,30 mmol), acetonitrilo (2 mL) e brometo de benzilo (0,05 mL, 0,39 mmol). Agitou-se a mistura resultante a 90°C durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e triturou-se o resíduo com 30% de acetato de etilo em hexanos para se isolar o sal quaternário. 0 sólido isolado foi dissolvido em metanol (2 mL) e tratou-se com boro-hidreto de sódio (22,6 mg, 0,60 mmol) a 0°C. A mistura de reacção amarela brilhante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) . A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo impuro foi purificado sobre gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 30% em hexanos, para se isolar o composto em epígrafe (10,1 mg, 8%) com o aspecto 263 de um óleo amarelo. 1H-NMR (CDCla) , δ (ppm) : 8,69 (d, 1H) , 8, 26 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (dt, 1H) , 7, 32 (m, 6H) , 6,34 (m, 1H), 3,73 (s, 2H) , 3,40 (slr, 2H) , 2, 63 (t, 2H), 2,39 (m, 2H). 3-(5-Flúor-2-piridil)-5-(3-flúor-5-(lH-imida-zol-4-il)--fenil]-l,2,4-oxadiazole B251 f í O .. Λ ti w A / «.....0
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Tratou-se uma mistura de ácido 3-bromo-5-fluoro-benzóico (0,41 g, 1,87 mmol) em diclorometano (5 mL) com cloreto de oxalilo (2,8 mL, 5,60 mmol, diclorometano 2M) e 3 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente e o excesso de reagente foram removidos sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi tratado com 5-flúor-2-piridilamidoxima (0,29 g, 1,87 mmol) e trietilamina (0,78 mL, 5, 60 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura foi então aquecida em dimetilformamida (5 mL) a 120°C de um dia para o outro. Por processamento convencional e subsequente purificação sobre gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 20% em hexanos, obteve-se 3-(5-flúor-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluorofenil]-1,2,4-oxadiazole (150 mg). À solução de 4-tributilestanil-l-tritil-lH-imidazole (106 mg, 0,18 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) adicionou-se sequencialmente 3-(5—flúor-2-piridil)-5-(3-bromo-5-fluoro-fenil)-1,2,4-oxadiazole (50,0 mg, 0,15 mmol) e tetraquis- 264
(trifenilfosfina)-paládio(0) (17,1 mg, 0,01 mmol). A mistura de reacção amarela acastanhado resultante foi aquecida a 100°C, sob uma atmosfera de árgon, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo foi purificado sobre gel de sílica, utilizando 30% de acetato de etilo em hexanos, para se isolar 3-(5-flúor-2-piridil)-5-[3-flúor-5-(1-tritil-lH-imidazol-4-il)-1,2,4-oxadiazole (20,0 mg). A uma solução de 3-(5-flúor-2-piridil)-5-[3-flúor-5-(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-1,2,4-oxadiazole (20,0 mg, 0,04 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) adicionou-se ácido clorídrico (0,14 mL, 2N aquoso). A mistura de reacção resultante foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (30 mL) , lavada sucessivamente com hidróxido de sódio (30 mL, solução aquosa IN), água (30 mL) e salmoura (30 mL), seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo isolado foi purificado sobre gel de sílica, utilizando metanol a 5% em diclorometano, para se obter o composto em epígrafe (1,7 mg) com o aspecto de um sólido bege. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 9,64 (slr, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H) , 7,81 (m, 3H) , 7,61 (dt, 1H), 7,54 (s, 1H).
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1 (3-Cianofenil)-4-(5-flúor-2-piridil)-H-imidazol B252 265 A uma solução de 4-iodo-l-tritil-lH-imidazole (5,0 g, 11,6 mmol) em diclorometano (100 mL), adicionou-se brometo de etil-magnésio (3 M em éter dietilico) (4,6 mL, 13,9 mmol). Agitou-se a reacção, sob uma atmosfera de árgon, à temperatura ambiente. Nesse momento, adicionou-se cloreto de tributil-estanho (4,1 mL, 13,9 mmol) à mistura de reacção e deixou-se a mistura resultante agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano (100 mL), lavada sucessivamente com cloreto de amónia saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter 4-tributilestanil-l-tritil-lH-imidazole (2,35 g) com o aspecto de um sólido ceroso branco. À solução de 4-tributilestanil-l-tritil-lH-imidazole (1,00 g, 1,67 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se 2-cloro-5-fluoropiridina (0,31 g, 2,38 mmol) e tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,19 g, 0,17 mmol), sequencialmente. A mistura de reacção resultante amarela acastanhada foi aquecida ao refluxo em árgon de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica, utilizando 30% de éter dietilico em hexanos para se isolar 4-(5-flúor-2-piridil)-1-tritil-lH-imidazole (0,23 g) com o aspecto de um óleo claro. A uma solução de 4-(5—flúor-2-piridil)-1-tritil-lH-imidazole (0,23 g, 0,56 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) adicionou-se ácido clorídrico (2,4 mL, 2N aquoso). A mistura de reacção resultante foi aquecida ao refluxo 266 durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo isolado foi triturado com éter dietílico para se obter 4-(5-flúor-2-piridil)-imidazole (0,06 g) sob a forma de sal cloridrato.
Num recipiente de tampa roscada, introduziu-se 4—(5— flúor-2-piridil)-imidazole (0,06 g, 0,30 mmol), 3- fluorobenzonitrilo (0,04 mL, 0,36 mmol), carbonato de potássio (0,21 g, 1,5 mmol) e dimetilformamida (1 mL). Agitou-se a mistura de reacção resultante a 110°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com clorofórmio (50 mL) e lavou-se sequencialmente com água (50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo impuro foi triturado com éter dietílico em hexanos para se obter o composto em epígrafe (45 mg) com o aspecto de um sólido colorido amarelo sujo. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm): 8,43 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,48 (dt, 1H) . 3-(2-Piridil)-5-[3-(lH-imidazol-l-il)-5-tio-metoxifenil)- -1,2,4-oxadiazole B253 f \\ „ Γ } no
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Num recipiente de tampa roscada, equipado com vareta de agitação, introduziu-se 3-(2-piridil-5-(3-flúor-5-tio- 267 metoxifenil)-1,2,4-oxadiazole (20 mg, 0,07 mmol), carbonato de potássio (17,5 mg, 0,13 mmol), imidazol (4,3 mg, 0,06 mmol) e dimetilformamida (1 mL). Agitou-se a mistura resultante a 150°C durante 4 dias. A mistura de reacção foi diluída com clorofórmio (30 mL) e lavada com água (30 mL) . A fase aquosa foi novamente extraída com clorofórmio (30 mL) e a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo impuro foi purificado sobre gel de sílica, utilizando 2% de metanol em diclorometano, para se isolar a base livre do composto pretendido. A base livre foi convertida no seu sal cloridrato (4,5 mg), um sólido amarelo. ^-NMR (DMSO) , δ (ppm) : 9,64 (slr, 1H) , 8,83 (d, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,13 (m, 4H) , 7,86 (slr, 1H), 7,70 (dt, 1H). 3-(3-Ciano-5-(lH-imidazol-l-il)-fenil-5-(2-piridil)-1,2,4- -oxadiazole B254
Num recipiente de tampa roscada, equipado com vareta de agitação, introduziu-se 3-(3-ciano-5-fluorofenil)-5- (2-piridil)-1,2,4-oxadiazole (20 mg, 0,08 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol), imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) e dimetilformamida (1 mL). Agitou-se a mistura resultante a 120°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com clorofórmio (30 mL) e lavada com água (30 mL) . A fase aquosa foi novamente extraída com clorofórmio (30 mL) e a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de sódio), 268 filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo impuro foi purificado sobre gel de sílica, utilizando metanol a 1% em diclorometano, para se isolar a base livre do composto pretendido com o aspecto de um sólido branco. A base livre foi convertida no seu sal cloridrato (11,7 mg), um sólido branco. 1H-NMR (DMSO), δ (ppm) : 9,81 (s, 1H) , 8,83 (m, 4H) , 8,42 (m, 2H) , 8,19 (dt, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H). 3-(2-piridil)-5-[3-ciano-5-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-1,2,4- -oxadiazole B255
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Num recipiente de tampa roscada, equipado com vareta de agitação, introduziu-se 3-(2-piridil-5-(3-ciano-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazole (20 mg, 0,08 mmol), carbonato de potássio (20,8 mg, 0,15 mmol), imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) e dimetilformamida (1 mL). Agitou-se a mistura resultante a 150°C durante 4 dias. A mistura de reacção foi diluída com clorofórmio (30 mL) e lavada com água (30 mL) . A fase aquosa foi novamente extraída com clorofórmio (30 mL) e a fase orgânica combinada foi seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. 0 resíduo impuro foi purificado sobre gel de sílica, utilizando 2% de metanol em diclorometano, para se isolar a base livre do composto pretendido com o aspecto de um sólido branco. A base livre foi convertida para o seu sal cloridrato (10,0 mg), um sólido branco. 1H-NMR (DMSO), δ 269 (ppm) : 9,85 (s, 1H), 8,86 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H) . EXEMPLO 8 2-(3-Iodofenil)-4-piridina-2-il)-1,3-triazole B145 V \:X: \\ /’ A \-à
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Tratou-se uma suspensão de ácido 3-iodobenzóico (4,04g, 16,2 mmol) em diclorometano (30 mL) com cloreto de oxalilo 2m (16 mL, 32 mmol, hexano) e depois com duas gotas de i7/i\T-dimetilformamida e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. No final deste período, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL). A solução foi arrefecida até 0°C e tratada com amónia 2M (20 mL, 40 mmol, metanol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi então filtrada e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A recristalização do resíduo a partir do metanol proporcionou 3,5 g (87%) de 3-iodobenzamida com o aspecto de um sólido branco.
Uma mistura de 3-iodobenzamida (500 mg, 2,0 mmol) em tolueno (5 mL) foi tratada com o reagente de Lawesson (404 mg, 1 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após o arrefecimento, a cromatografia em gel de sílica proporcionou 260 mg (99% de rendimento) de 3-iodobenzamida com o aspecto de um sólido amarelo.
Uma solução de 2-bromoacetilpiridina (400 mg, 2,0 mmol) em etanol (5 mL) foi tratada com 3-iodotiobenzamida (1,2 g, 6 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante 16 270 horas. Após o arrefecimento, a mistura foi concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia do resíduo em gel de sílica, utilizando um gradiente entre hexano e acetato de etilo, proporcionou 302 mg (55%) de 2-(3-iodofenil)-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazole com o aspecto de um sólido branco. 2- (3-Cianofenil)-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazole B146
Uma mistura de 2-(3-iodofenil)-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazole (130 mg, 0,36 mmol), cianeto de zinco (117 mg, 1,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi aquecida de um dia para o outro a 80°C. A mistura foi arrefecida e diluída com tolueno (5 mL). A solução orgânica foi lavada com NH4OH 2N (2 x lOmL). A mistura foi então extraída com acetato de etilo e o extracto orgânico foi lavado com salmoura. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica proporcionou 28 mg (30%) de 2-(3-cianofenil)-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazole: 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,65 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,25 (m, 2H) , 8,15 (s, 1H) , 7,85 (m, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7,28 (m, 1H) . GC/EI-MS proporcionou m/z 263 (M+) . 2-(3-Bromo-5-iodofenil)-4-(piridina-2-il)-1,3-oxazole B147 271
Uma solução de 2-bromoacetilpiridina (1,0 g, 5 mmol) em tolueno (5 mL) foi tratada com 3-bromo-5-iodobenzamida (2,0 g, 6 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo durante 60 horas. A mistura foi então arrefecida e o solvente removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando um gradiente entre hexano e acetato de etilo, proporcionou 10 mg (1%) de 2-(3-bromo-5-iodofenil)-4-(piridina-2-il)-1,3-oxa -zol: ^-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,62 (d, 1H) , 8,42 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,27 (m, 1H). 2- (2-Piridil)-5-(3-iodofenil)-1,3,4-oxadiazole B148
N-M'
Uma mistura de ácido picolínico (0,47 g, 3,82 mmol), 3-iodobenzidrazida (0,80g, 4,20 mmol) e 4-dimetilamino- piridina (0,05 g, 0,38 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após este período, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (200 mL). A solução orgânica foi lavada
sequencialmente com água (100 mL) , bicarbonato de sódio saturado (150 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter 0,33 g da diacil-hidrazida intermediária. 272 A diacil-hidrazida intermediária (0,15 g, 0,41 mmol) foi então tratada com oxicloreto de fósforo (2 mL) e aquecida a 110°C durante 40 minutos. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (10 mL). A solução orgânica foi lavada sequencialmente com hidróxido de sódio IN (10 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 30% de acetato de etilo em hexanos, proporcionou 0,03 g (22%) de 2-(2-pi-ridil)-5-(3-iodofenil)-1,3,4-oxadiazole. 2-(2-Piridil)-5-(3-cianofenil-l,3,4-oxadiazole B149 CN í r i ,< Vi V» // A)
Sob uma atmosfera de árgon, aqueceu-se uma mistura de 2-(2-piridil)-5-(3-iodofenil)-1,3,4-oxadiazole (0,03g 0,08 mmol), cianeto de zinco (0,01 g, 0,12 mmol) e Pd(PPh3)4 (9,1 mg, 0,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) a 80°C durante 2,5 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A recristalização do produto impuro a partir de acetato de etilo a 5% em hexanos proporcionou 5,8 mg (30%) de 2-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-oxadiazole 2-(2-Piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-triazole 273 Β150
I d ΟΝ 1 Η ,d, % // η·"Ή
Uma solução de ácido 3-cianobenzóico (1,0 g, 6,80 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) a 0°C foi tratada com trietilamina (2,84 mL, 20,4 mmol) e cloroformato de etilo (078 mL, 8,16 mmol) e agitada a 0°C durante 1 hora. O precipitado branco resultante foi removido por filtração e o filtrado arrefecido de volta a 0°C. Adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (1,00 mL, 20,4 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi, então concentrada até à secura sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 mL) . A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (100 mL) , hidróxido de sódio IN (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando metanol a 3% em diclorometano, proporcionou 0,32 mg (30%) de 3-cianobenzidrazina.
Uma solução de 2-cianopiridina (0,18 mL, 1,86 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com sódio metálico (12,8 mg, 0,56 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi então tratada com uma solução de 3-cianobenzidrazina (0,30 mg, 1,86 mmol) em metanol (5 mL) e aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi então concentrada sob uma pressão hipobárica. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em tolueno (2 mL) e aquecido de um dia para o outro a 175°C. A mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica. A 274 cromatografia em gel de sílica, utilizando metanol a 2% em diclorometano, proporcionou 0,12 mg (26%) de 2-(2-piridil)-5-(3-cianofenil)-1,3,4-triazole . 4-(3-Cianofenil)-1-(2-piridil)-lH-imidazole B151 /7
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Uma mistura de 4-bromo-l-tritil-lH-imidazole (0,2 g, 0,51 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (0,11 g, 0,77 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,06 g, 0,05 mmol em solução de éter dimetílico de etileno-glicol (2 mL) e carbonato de sódio 2M (2 mL) foi aquecida, num recipiente selado, de um dia para o outro, a 120°C. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (30 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia do resíduo impuro em gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 2% em hexanos, proporcionou 0,07 g (34%) de 4-(3-cianofenil)-1-tritil-lH-imidazole com o aspecto de uma espuma branca.
Uma solução de 4-(3-cianofenil)-1-tritil-lH-imidazole (0,07 g, 0,17 mmol) em tetra-hidrofurano (1,36 mL) foi tratada com ácido clorídrico 2N (0,68 mL) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo dissolvido em diclorometano (20 mL) . A fase orgânica foi lavada sucessivamente com hidróxido de sódio IN (10 mL) , água (20 mL) e salmoura (20 mL) . A solução orgânica foi seca sobre 275 sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia dos resíduos em gel de sílica, utilizando 3% de metanol em diclorometano, proporcionou 0,02 g (72%) de 4-(3-cianofenil)-imidazole com o aspecto de um sólido branco.
Uma solução de 4-(3-cianofenil)-imidazole (0,02 g, 011 mmol) em N-metilpirrolidinona (0,5 mL) foi tratada com 2-bromopiridina (1,05 mL, 11,1 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida de um dia para o outro a 160 °C. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (40 mL) e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com água (10 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia em gel de sílica, utilizando 30% de acetato em hexanos, proporcionou 2,5 mg (9%) de 4-(3-cianofenil)-1-(2-piridil)-lH-imidazole com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 4-(2-Piridil)-1-(3-cianofenil)-lH-imidazole B152
Sob uma atmosfera de árgon, tratou-se uma solução de 4-iodo-l-tritil-lH-imidazole (1,0 Og 2,29 mmol) em diclorometano (10 mL) com brometo de isopropilmagnésio (2,75 mL 1M, 2,75 mmol, em tetra-hidrofurano) e agitou-se à 276 temperatura ambiente durante 1 hora. No final deste período, A mistura de reacção foi tratada com cloreto de tributil-estanho (0,81 mL, 2,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então diluída com diclorometano (50 mL) e lavada sucessivamente com cloreto de amónio saturado (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter 1,37 g de 4-tributiestanil-l-tritil-lH-imidazole impuro. O 4-tributiestanil-l-tritil-lH-imidazole impuro (1,37 g) em tolueno (10 mL) foi tratado sequencialmente com 2-bromopiridina (0,33 mL, 3,43 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,26 g, 0,23 mmol). A mistura de reacção foi aquecida em refluxo, sob uma atmosfera de árgon, durante 4 horas. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (50 mL) e lavado sequencialmente com fluoreto de potássio aquoso saturado (75 mL) , água (75 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter 0,69 g de 4-(2-piridil)-1-tritil-lH-imidazole impuro. Uma solução de 4-(2-piridil)-1-tritil-lH-imidazole impuro (0,69 g) em tetra-hidrofurano (14 mL) foi tratada com ácido clorídrico 2N (7,2 mL) e aquecida ao refluxo durante 45 minutos. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi concentrada sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL). A solução orgânica foi lavada sucessivamente com hidróxido de sódio aquoso IN (10 mL) , água (20 mL) e salmoura (20 mL) . A solução orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e 277 concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter 0,12 g de 4- (2-piridil)-imidazole impuro com o aspecto de um sólido branco viscoso. A um recipiente seco à chama e purgado com árgon, que continha complexo de triflato de cobre (I) *benzeno (0,01 g, 0,03 mmol), 1,10-fenantrolina (0,10 g, 0,54 mmol), trans-dibenzilidenoacetona (0,01 g, 0,03 mmol) e carbonato de césio (0,20 g, 0,60 mmol), adicionou-se uma solução de 4-(2-piridil)-imidazole (0,08 g, 0,54 mmol) e 3-iodobenzo-nitrilo (0,19 g, 0,82 mmol) em orto-xileno (2 mL). A mistura de reacção preta acastanhada resultante foi aquecida de um dia para o outro a 120 °C. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (20 mL) e lavada sequencialmente com cloreto de amónio saturado (20 mL) e salmoura (20 mL) . A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob uma pressão hipobárica. A cromatografia do resíduo impuro em gel de sílica, utilizando 1% de metanol (2M em amónia) em diclorometano, proporcionou 11 mg de 4-(2-piridil)-1-(3-cianofenil)-1H-imidazole com o aspecto de um sólido esbranquiçado. EXEMPLO 9 3-(2-Piridil)-2-(3-cianofenil)-furano B256 '> /
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Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio (6,8 mL, 1,6M em hexanos, 11,0 mmol), gota a gota, a uma solução de tetra-hidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano (1,43 mL, 10,0 mmol) em THF (30 mL) a -78°C e a mistura de reacção foi agitada a -50°C durante 30 minutos, antes da adição, gota a 278 gota, de 3-cianobenzaldeído (1,44 mL, 11,0 mmol) a -78°C. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78. Depois de se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente, foi arrefecida por vazamento sobre gelo. O produto impuro foi repartido entre acetato de etilo (450 mL) e sulfato de hidrogénio sódio (1 M, aquoso). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob uma pressão hipobárica proporcionou o produto impuro (2,87 g, 100%).
Adicionou-se uma solução deste produto impuro em diclorometano (5 mL) a uma mistura heterogénea, agitada mecanicamente, de dióxido de manganês (9,660 mg, 4,42 mol) em diclorometano (25 mL) a 0°C e agitou-se a esta temperatura durante 1 hora. A mistura de reacção foi filtrada através de sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica produzindo a cetona acetilénica impura. Adicionou-se p-tolueno-sulfonato de piridinio (220,0 mg) a uma solução da cetona acetilénica impura em etanol (25 mL). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 4 horas. Depois de se deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etilo (80 mL), lavada sequencialmente com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do solvente sob uma pressão hipobárica, a cromatografia rápida sobre gel de sílica (10%—20% de acetato de etilo em hexano) proporcionou o álcool desprotegido impuro (793,1 mg, 30% em dois passos). A uma solução agitada do álcool desprotegido (793,1 mg, 4,28 mmol) e diclorometano (3 mL), adicionou-se HBr em ácido acético (30%, 1,69 mL) gota a gota a 0°C. A mistura 279 de reacção foi agitada durante 1,5 h a 0°C. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (50 mL) e depois arrefecida, vertendo-a sobre gelo, éter e bicarbonato de sódio. O produto impuro foi então retomado em acetato de etilo (300 mL), lavado sequencialmente com água, sulfito de sódio e salmoura (20 mL) e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida em gel de sílica (0%-5% de acetato de etilo em hexano) proporcionou 1,5098 g (rendimento de 100%) de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano. O óleo foi utilizado no passo subsequente sem purificação adicional.
Uma solução de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano (112 mg, 0,45 mmol), piridil-2-trimetil-estanano (240 g, 0,996 mmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol) em tolueno anidro (5 mL) foi agitada a 110 °C durante 3 dias. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi filtrado através de um tubo SPE de 1 g e lavado com diclorometano (50 mL) , tendo o solvente sido depois removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida em gel de sílica (15-50% de acetato de etilo em hexanos) proporcionou 32,4 mg (42%, GC/MS TR de 9,209 min, pureza de 100%) de 3-(2-pi-ridil)-2-(3-cianofenil)-furano. ^-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,61 (d, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (m, 1H). 3-(5-Flúor-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano B257 280
De um modo semelhante, agitou-se uma solução de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano (110 mg, 0,44 mmol), 5-fluoropiridil-2-trimetil-estanano (172 mg, 0,66 mmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol) em tolueno anidro (5 mL) foi agitada a 110°C durante 3 dias. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi filtrado através de um tubo SPE de 1 g, lavado com diclorometano (50 mL) e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia (5 g de silica tubo SPE, 10% de acetato de etilo em hexanos) proporcionou 29,3 mg (35%, GC/MS TR de 9, 029 min, pureza de 97%) de 3-(5-flúor-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,40-57 (m, 5H) , 7,21 (s, 1H). 3-(5-Cloro-2-piridil)-2-(3-cianofenil)-furano B258 > =\ Η
0 IJ
De um modo semelhante, agitou-se uma solução de 3-bromo-2-(3-cianofenil)-furano (98,04 mg, 0, 395 mmol), 5-cloropiridil-2-trimetil-estanano (170 mg, 0,35 mmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol) em tolueno anidro (5 mL) a 110 °C durante 3 dias. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi filtrado através de um tubo SPE de 1 g e lavado com diclorometano (50 mL) e o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia (5 g de silica tubo SPE, 10% de acetato de etilo em hexanos) proporcionou 5,9 mg (7,3%, GC/MS TR de 9, 876 min, pureza de 100%) de 3-(5-cloro-2-piridil)-2-(3- 281 cianofenil)-furano. 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,56 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,57 (dAB, 3H) , 7,46 (d, 1H), 7,23 (s, 1H). 2-(2-Piridil)-5-(5-flúor-3-(1-imidazolil)-fenil)-furano B259 i-
Intermediários: 5-bromo-2- (2-piridil)-furano.
Adicionou-se N-bromossuccinimida (187 mg, 1,05 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (11 mg) a uma solução de 2-piridil-2-furano (150 mg, 1,03 mmol) em benzeno (12,5 mL), sob uma atmosfera de árgon. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi lavado sequencialmente com sulfito de sódio aquoso (3x5 mL), água (5 mL) e salmoura (5 mL) e seco por passagem através de um EX-TUBE (3 mL), utilizando solvente adicional (diclorometano) para a lavagem. A cromatografia (tubo SPE com 5 g de gel de sílica, 70%-100% de diclorometano em hexano) proporcionou 180 mg (69% com base em 88% de pureza por GC/MS) de 5-bromo-2-(2-piridil)-furano com o aspecto de um óleo castanho-claro. Adicionou-se 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-1H-imidazole:l-bromo-3,5-difluorobenzeno (1,78 mL, 15,5 mmol) a uma solução de imidazole (1,07, 15,7 mmol) e carbonato de potássio (2,2 g, 15,9 mmol) em DMF (20 mL) . A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 36 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se água (75 mL) e o produto foi extraído em acetato de etilo (3 x 150 mL) . A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água 282 (3 χ 100 mL) e salmoura (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica para se obter 2,35 g do produto impuro, que estava contaminado com 5-bromo-l,3-bis(1-imidazolil)-benzeno. Uma porção de 320 mg do produto foi ainda purificada por cromatografia (tubo SPE com 5 g de gel de sílica, l%-5% de metanol em diclorometano) para se obter 193,6 mg (38%) de 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-lH-imidazole. Síntese do composto em epígrafe: adicionou-se
Pd(PPh3)4 (10 mg, 0, 009 mmol) a uma solução de hexametil-diestanho (169 mg, 0,52 mmol) e 5-bromo-2-(2-piridil)-furano (90 mg, pureza de 88%, 0,36 mmol) em tolueno (2 mL), sob uma atmosfera de árgon. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 19 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, uma segunda porção do Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) e 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-lH-imidazole (86 mg, 0,36 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada a 110°C durante 36 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia (tubo SPE com 5 g de gel de sílica, 0%-3%de metanol em clorofórmio:acetato de etilo a 1:1) proporcionou 72,3 mg (66%) de 2-(2-piridil)-5-(5-flúor-3-(1-imidazolil)-fenil)-furano. 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,63 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,78 (m, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,23 (m, 3H) , 7,03 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H) . 3-(5-(2-Piridil)-2-furil)-benzonitrilo B260 283 >" \
De um modo semelhante, adicionou-se Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,019 mmol) a uma solução de 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (35 mg, 0,14 mmol) e 2-tributilestanilpiridina (71 mg, 0,19 mmol) em tolueno (2 mL), sob uma atmosfera de árgon. De um modo idêntico, adicionou-se cloreto de benzil-bis (trifenilfosfina)-paládio(II) (10,5 mg, 0,014 mmol) a uma solução de 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (35 mg, 0,14 mmol) e 2-tributilestanilpiridina (75 mg, 0,20 mmol) em tolueno (20 mL), sob uma atmosfera de árgon. As duas soluções foram agitadas a 110°C durante 18 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, as misturas foram combinadas, já que a análise por TLC das duas misturas de reacção demonstrou que estas eram idênticas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica a partir do produto combinado, por cromatografia (tubo SPE com 5 g de gel de silica, diclorometano) e subsequente trituração com acetato de etilo a 10% em hexanos obteve-se 26,2 mg (38%) de 3-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,63 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,96 (d, 1H) , 7,77 (m, 3H) , 7,54 (m, 2H), 7,20 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H) . 3- (5- (5-Cloro-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo B261 ci·, ]’> cm
De um modo semelhante, adicionou-se Pd(PPh3)4 (5 mg, 0, 004 mmol) a uma solução de hexametildiestanho (160 mg, 284 0,49 mmol) e 5-cloro-2-bromopiridina (76 mg, 0,395 mmol) em tolueno (1 mL), sob uma atmosfera de árgon. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, uma segunda porção de Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,019 mmol) e 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (79 mg, 0,32 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada a 110°C durante 14 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. Por cromatografia (5 g de gel de sílica tubo SPE, 25-50% de clorofórmio em hexano para 2% de acetato de etilo em clorofórmio:hexano a 1:1), subsequente trituração com hexanos e purificação por TLC preparativa (90% de diclorometano em hexano) obteve-se 15,7 mg (17%) de 3-(5-(5-cloro-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo (pureza de 97,5% por GC/MS, contaminada com 2,5% de dímero. 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm) : 8,55 (d, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,94 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,54 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H) . 3- (5- (5-Ciano-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo B262
Nu s
De um modo semelhante, adicionou-se Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) a uma solução de 2-trimetilestanil-5-ciano-piridina (22,7 mg, 0,085 mmol) e 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (31 mg, 0,125 mmol) em tolueno (1 mL), sob uma atmosfera de árgon. A solução resultante foi agitada a 110°C durante 15 horas. Após 0 arrefecimento até à 285 temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. Por cromatografia (tubo SPE com 5 g de gel de silica, entre 50% de clorofórmio em hexano e 20% de acetato de etilo em clorofórmio:hexano a 1:1) e subsequente trituração com 50% de diclorometano em hexano obteve-se 5,3 mg (23%) de 3-(5-(5-ciano-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo (91% pura por GC/MS, contaminada com 9% de dimero. 1H-NMR (CDCla), δ (ppm) : 8,85 (s, 1H) , 7,87-8,05 (m, 5H) , 7,52-7,63 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , a impureza do dimero provocou o aumento da intensidade de pico na região 8,00, 7,92, 7,49-7,57, mais 2 picos suplementares que se sobrepõem exactamente ao dimero puro @δ (ppm): 6,87 (d) e 6, 80 (d) . 3- (5- (5-Flúor-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo B263
Cíí
De um modo semelhante, adicionou-se Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) a uma solução de hexametildiestanho (163 mg, 0,50 mmol) e 5-flúor-2-bromopiridina (87 mg, 0,49 mmol) em tolueno (4 mL) , sob uma atmosfera de árgon. A solução resultante foi agitada a 80°C durante 15 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, uma segunda porção de Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) e 3-(5-bromofuran-2-il)-benzonitrilo (105 mg, 0,42 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi agitada a 110°C durante 48 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano e passada através de um tubo SPE com 1 g de gel de sílica, utilizando diclorometano para eluir o produto. A cromatografia rápida (gel de sílica, 286 50%—100% de diclorometano em hexano) proporcionou 48,4 mg (43%) de 3-(5-(5-flúor-2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo (pureza determinada por GC/MS) . 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,48 (d, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,51 (m,3H), 7,11 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) . 3-Flúor-5-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo B264 a.» a * is 'k-if y m
Intermediário de 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluorobenzo-nitrilo: de um modo semelhante, foi preparado 3— (5— bromofuran-2-il)-5-fluorobenzonitrilo a partir de N- bromossuccinimida (123 mg, 0,69 mmol), ácido p- toluenossulfónico (8 mg) e 3-furan-2-il-benzonitrilo (128 mg, 0,68 mmol) em benzeno (10 mL) a 80°C durante 2,5 horas. Por processamento convencional e cromatografia (tubo SPE com 5 g de gel de sílica, 2,5%-5% de acetato de etilo em hexano) obteve-se 181 mg (86% baseado em 86% de pureza por GC/MS) de 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluorobenzonitrilo.
Adicionou-se Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) a uma solução de 3-(5-bromofuran-2-il)-5-fluorobenzonitrilo. (180 mg, pureza de 86%, 0,59 mmol) e 2-trimetilestanilpiridina (193 mg, 0,80 mmol) em tolueno (2,5 mL) , sob uma atmosfera de árgon. A solução resultante foi agitada a 110°C durante 48 h. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica. A cromatografia rápida (gel de sílica, 35%-100% de diclorometano em hexano) proporcionou 67,7 mg (43%) de 3-flúor-5-(5-(2-piridil)-2-furil)-benzonitrilo. 1H-NMR (CDC13) , δ 287 (ppm): 8,64 (d, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H) , 7,66 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,92 (d, 1H). EXEMPLO 10
Oxazoles via intermediário de oxazolona
Sintese geral de 3-ciano-5-benzamidas substituídas A uma mistura de hidróxido de amónio aquoso e acetato de etilo (a 1:5), a 0°C, foi adicionado lentamente cloreto de benzoilo (também preparado a partir do ácido e cloreto de oxalilo). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, após o que se separou a camada de acetato de etilo. A camada aquosa foi extraida vigorosamente com acetato de etilo, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 anidro e concentrada sob uma pressão hipobárica para se obter o produto.
Sintese geral de 2-ariloxazolonas A uma mistura de benzamida em 1,2-dicloroetano foi adicionado cloreto de oxalilo (4-5 equivalentes) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e os isocianatos de acilo impuros dissolvidos em éter anidro eco e diazometano (preparado a partir de N-metil-N-nitrosoureia e KOH aquoso a 50%) em éter foram adicionados muito lentamente, com o auxilio de um funil de gotejamento, até 288 cessar a libertação de bolhas. A mistura foi então filtrada para se obter a 2-ariloxazolona.
Sintese geral de 2-aril-4-trifluorometano-sulfoniloxi- 1.3- oxazole A uma solução de 2-ariloxazolona e 2,6-lutidina (2 eqv.) em CH2C12, a 0°C, adicionou-se, gota a gota, anidrido triflico (1,5 eqv.) durante 15 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e depois purificado por cromatografia rápida em coluna de gel de sílica com CH2C12 como eluente. Síntese geral de 2-aril-4-pirid-2-il-l,3-oxazoles A uma mistura de 2-aril-4-trifluorometanossulfoniloxi- 1.3- oxazole, LiCl e 2-trimetilestanilpiridina em dioxano, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se Pd(PPh3)4 e a mistura foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida de gel de sílica para se obter o produto final.
Assim, utilizando o método geral de síntese de oxazoles via intermediário de oxazolona, foram obtidos os compostos a seguir indicados. 289 2- (3-Cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazole B265
CU
V A V\ / 2-(3-Cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-oxazole (um sólido esbranquiçado, 180 mg, 72% de rendimento); 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,48 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,35 (m, 1H), 8,30 (m, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,62 (t, 1H), 7,52 (dt, 1H). 2- (3-Ciano-5-fluorofenil)-4-(5 — fluoropirid-2-il) -1,3- -oxazole B266
GN / 2- (3-Ciano-5-fluorofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il) -1,3-oxazole (um sólido branco, 65 mg, 55% de rendimento); 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm): 8,48 (d, 1H) , 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H) , 8,00 (dd, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H) . 2-(3-Ciano-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazole B267
ÇN
N, H
F 290 2- (3-Ciano-5-fluorofenil)-4-(2-piridil)-1,3-oxazole (um sólido branco, 75 mg, 65% de rendimento); 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm) : 8,62 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,07 (m, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,80 (dt, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H). 2- (5-Aliloxi-3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3- -oxazole B26Õ v. / "'vi s ,9 > / '"O \ 2- (5-Aliloxi-3-cianofenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3-
Kp' oxazole (um sólido esbranquiçado, 11 mg, 15% de rendimento); 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,47 (d, 1H) , 8,28 (s, 1H), 7,99 1H) , 6,05 (m, (m, 2H) , 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 5,40 (m, 2H) , 4,65 (d, 2H) 1H) , 7,24 (s, 2-(3-Ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-1,3-oxazole B269 ψ J " \ f \S ..,.·? 9 1A,* S j; g
“O 2- (3-Ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-1,3-oxazole (um sólido branco, 600 mg, 65% de rendimento); 1H-NMR (CDCI3) , δ (ppm): 8,62 (d, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 291 7,84 (s, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 3, 94 (s, 1H) . 2-(3-Ciano-5-metoxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1,3- -oxazole B270 F,. C-H \
-Αχ Π ’v 2- (3-Ciano-5-metoxifenil)-4-(5-fluorpi-rid-2-il) -1,3-oxazole (um sólido branco, 35 mg, 35% de rendimento); 1H-NMR (CDC13), δ (ppm) : 8,47 (d, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H) . 2- (3-Ciano-5-n-propiloxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il)-1, 3- -oxazole B271 \\ '*••1 j Ni N , · pi /"" \ N. " V '·· Λ Λ // 2- (3-Ciano-5-n-propiloxifenil)-4-(5-fluoropirid-2-il) -1,3-oxazole (um sólido branco, 430 mg, 55% de rendimento); 1H-NMR (CDC13) , δ (ppm): 8,46 (d, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,02 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,07 (t, 3H) . 292 2-(3-Ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-5-cloro-l,3--oxazole B272
0
Adicionou-se N-succinimida (32 mg, 0,24 mmol) e peróxido de benzoílo (4,6 mg, 0,019 mmol) a uma solução de 2-(3-ciano-5-metoxifenil)-4-(5-pirid-2-il)-1,3-oxazole (52 mg, 0,19 mmol) em tetracloreto de carbono (2 mL). A mistura de reacção foi aquecida a 80°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob uma pressão hipobárica e o composto foi purificado por eluição através de um tubo SPE de 5 g com um gradiente entre 5% e 10% de acetato de etilo em hexanos. Proporcionou-se 2- (3-ciano-5-metoxifenil)-4-(pirid-2-il)-5-cloro-1,3-oxazole com o aspecto de um sólido branco (30 mg, 51% de rendimento). 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) : 8,75 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,29 (d, 2H) , 3, 93 (s, 3H) .
EXEMPLO 11: ensaio da actividade antagonista do receptor do Grupo I
Preparou-se culturas primárias de astrócitos a partir de crias de ratos da estirpe Sprague-Dawley, com a idade de 3 a 5 dias, utilizando uma modificação de Miller (Miller et al.r J. Neuroscience, 15(9):6103-6109, 1995). Dito de uma forma abreviada, as culturas primárias foram colocadas em placas sobre recipientes revestidos com poli-L-lisina em 293 meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que continha soro fetal de vitelo (FCS). Ao fim de 6 dias, agitou-se as culturas celulares de um dia para o outro a 280 r.p.m. e depois transferiu-se para meios com astrócitos definidos (ADM) que continham factores de crescimento que hiperegulam a expressão de mGluR5 (Miller et al., 1995). Para a análise em cuvete, as culturas foram hiperreguladas com factores de crescimento em recipientes durante 3 a 5 dias, depois foram recolhidas e preparadas para medição da mobilização de [Ca2+]i, conforme previamente descrito (Nemeth et al., 1998).
Para a análise FLIPR, as células foram inoculadas sobre placas de 96 cavidades de fundo limpo e laterais opacas, revestidas com poli-D-lisina, e efectuou-se a análise da mobilização de [Ca2+]i ao fim de 3 dias após a hiperregulação com factor de crescimento. Às culturas celulares nas placas de 96 cavidades adicionou-se uma solução 4 μΜ da forma de éster acetoximetilico do indicador de cálcio fluorescente fluo-3 (Molecular Probes, Eugene. Oregon) em 'pluronic' a 0,01%. Todos os ensaios foram realizados num tampão que continha NaCl 127 mM, KC1 5 mM, MgC12 2 mM, NaH2P04 0,7mM, CaC12 2 mM, NaHC03 à razão de 0,422 mg/mL, HEPES à razão de 2m4 mg/mL, glicose à razão de 1,8 mg/mL e fracção IV de BSA à razão de 1 mg/mL (pH 7,4).
As experiências de FLIPR foram efectuadas utilizando laser a 0,800 w e uma velocidade de obturaçãoda máquina fotográfica de CCD de 0,4 segundo. Cada experiência FLIPR foi iniciada com 180 pL de tampão presente em cada cavidade da placa de cultura celular. A uma adição de 20 μL da placa de antagonista, seguia-se uma adição de 50 pL da placa de agonista. Após cada adição, efectuou-se a 294 amostragem do sinal de fluorescência 50 vezes, a intervalos de 1 segundo, seguindo-se três amostras a intervalos de 5 segundos. As respostas foram medidas pela altura do pico da resposta dentro do período de amostra.
Determinou-se os valores de CE50 e CI50 a partir de dados obtidos a partir de curvas de resposta à concentração (CRC) de 8 pontos, realizadas em duplicado. As CRC dos agonistas foram geradas por comparação de todas as respostas com a resposta máxima observada para a placa. O bloqueio com antagonista do estímulo com agonista foi normalizado para a resposta média do estímulo agonista em 14 cavidades de contraprova na mesma placa. Os compostos da presente invenção antagonizaram o mGluR5, conforme determinado pelos seus valores CI50, que ficaram compreendidos entre 11 nM e 9140 nM. 295
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
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Documentos de patente citados na descrição • WO 9817652 A [0017]
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Lisboa, 22/11/2007

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES Composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, seleccionado entre o conjunto constituído pelos compostos apresentados no quadro seguinte: B6Í) 1361 Ϊ <·} f' A ] íSííh*. ! Λ i <V í 'íf \V f \ Λ Ό vt 1 t :L,A, * § / l .N-G 3 ú I * wr... .Χ'Ά .1 CXv Q J..................Γ cl· AWXtvU J J j " [ V^íYU. í f X <> 5 í 8!3i SB4 4...... A „ Ά W '1' ΤΛ-Λ n tf ? H (336 | .1 V A V-_ y /irU Í-Çi íi tv & cc · | ............. i f\ v >' O Ϊ 'vSr y í 1; / : >.vx> c; i i.................. | ! .....v'"i 1 *Y\ tt fs'\ 1 $2 Ó / ! 'ν' vc x -¾ ! § : fí-fi i * | A\ ,’N A) I V i\ V Ά ίί'ίΐ ' 1 i $ "VM \L...... WrU | 8/0 \ 86S 2 τ f \. . . w Í-" \ !s jl Hf” '4 Y ! j 872 í' 'n ». S/"4 γ Γ ) %-X »VÍ> & f............ CK / j 8/3 J ( ’Í..,·"' v·V. T íí-í? f) j y \ B?4 W11 860 881 m: 4 Τ"^· I |ϊ~!ϊ & ϊ $ Γ·> .ni'/ i S/~Í' YYA Í —L-., .......................—... I S $ JsO t-Y 1 1 - | 3 /· > W"i y\j N <xi j V,._ ;í *A | j f j f \ ( \ K 'Yi' 'O-Vl f «·(· · B78 I j Ύ 1 L.,V.O ; L..........-| ·> 5 5 y· " 8,71 "'V > ,, f"\ γ\Λ ..o \'-r' \,.aít· B?S o J ... r > i νΛΛ l............... l·*1- c 1 vV Oy t i H / 9 i \ ΗΓ ,:Â. H í í i γ \A j '. >3 1 '’.!> Λ f A Μ<ι | '"'"τ 4 n r\ | */'"ί ΥΛΑ. 1 ;?··.« W-! t ,<K L <! Κι í Υ\Λ. SB6 | “'tX^V-Cl ; >* t ί —Λ.. .....i fY'\ 8 SS. i M V't T" v\ 3 !.>33 '-A » ή>r^A hi«i} f «« J , I s f ^ V>. .A'·../ ΐΚ.'Α, ’> '">* í ·>" í> BS6 Ai Λ* > ,·' ^ T<AS/^ J A F \^íVU t: ? p í bso i *'/ ^ » rS f W..·' "í 'V'%. Λ 5 í K-$> < 1397 OyU^ Fl íi ? A--\ y ? J ·>Κ3-. ν Λχ> A J .'-'· V t ík - w,x Λ I A' 'νΛ T BBS tWCi « ϊ •V í>Kif
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2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é i f#55''. í | \ 3.....„4. I ^ I '· ;i.·· "& f ·ΐ-\ § 1 -> Kl .! Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é bso | * -f; ) \ Ή k j $ · ísHí * 4. a Composto de acordo com referido composto é reivindicação 1, em que o
5. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz e não tóxica de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
6. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 para a preparação de uma composição para o tratamento de uma doença associada à activação de mGluR.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a doença é uma doença associada à activação de mGluR do grupo I.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é uma doença neurológica.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é uma doença psiquiátrica.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença é seleccionada entre o conjunto constituído por apoplexia, traumatismo craniano, lesão anóxica, lesão isquémica, hipoglicemia, epilepsia, dor, enxaquecas, doença de Parkinson, demência senil, coreia de Huntington e doença de Alzheimer. Lisboa, 22/11/2007
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