[go: up one dir, main page]

NO326105B1 - Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse ved fremstilling av en sammensetning egnet for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering - Google Patents

Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse ved fremstilling av en sammensetning egnet for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering Download PDF

Info

Publication number
NO326105B1
NO326105B1 NO20033711A NO20033711A NO326105B1 NO 326105 B1 NO326105 B1 NO 326105B1 NO 20033711 A NO20033711 A NO 20033711A NO 20033711 A NO20033711 A NO 20033711A NO 326105 B1 NO326105 B1 NO 326105B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
oxadiazole
cyano
acid
dichloromethane
Prior art date
Application number
NO20033711A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033711L (no
NO20033711D0 (no
Inventor
Bradford C Van Wagenen
Daryl L Smith
Susan M Sheehan
Donald A Mcleod
Methvin Benjamin Isaac
Abdelmalik Slassi
Thomas M Stormann
Scott T Moe
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23028892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326105(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20033711D0 publication Critical patent/NO20033711D0/no
Publication of NO20033711L publication Critical patent/NO20033711L/no
Publication of NO326105B1 publication Critical patent/NO326105B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser og farmasøytiske preparater som virker som antagonister ved metabotrope glutamatreseptorer og som er anvendelige for behandling av nevrologiske sykdommer og lidelser. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene er også beskrevet.
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er aktive ved metabotrope glutamatreseptorer, spesielt forbindelser som virker som antagonister ved metabotrope glutamatreseptorer, nærmere bestemt ved mGluR5-reseptoren. Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av slike forbindelser for fremstilling av en sammensetning egnet for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Nyere fremskritt i kartleggingen av de nevrofysiologiske rollene til metabotrope glutamatreseptorer har etablert disse reseptorene som lovende medikamentmål i behandlingen av akutte og kroniske nevrologiske og psykiatriske sykdommer og lidelser. Hovedutfordringen for realiseringen av denne forventningen har imidlertid vært utviklingen av metabotrope undertypeselektive glutamatreseptorforbindelser.
Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren i det sentrale nervesystemet i pattedyr (CNS). Glutamat utøver sine virkninger på sentrale nevroner ved hjelp av binding til og derved aktivering av celleoverflatereseptorer. Disse reseptorene har blitt delt inn i to hovedklasser, de ionotrope og metabotrope glutamatreseptorene, basert på de strukturelle trekkene til reseptorproteinene, måten reseptorene overfører signaler til cellene på og farmakologiske profiler.
De metabotrope glutamatreseptorene (mGluRs) er G-proteinkoblede reseptorer som aktiverer en rekke intracellulære sekundære budbringersystemer etter bindingen av glutamat. Aktivering av mGluRs i intakte pattedyrnevroner fremkaller en eller flere av de følgende responsene: Aktivering av fosfolipase C; økninger i fosfoinositid (PI) hydrolyse; intracellulær kalsiumfrigjøring; aktivering av fosfolipase D; aktivering eller inhibering av adenylsyklase; økninger eller reduksjoner i dannelsen av syklisk adenosin monofosfat (cAMP); aktivering av guanylylsyklase; økninger i dannelsen av syklisk guanosin monofosfat (cGMP); aktivering av fosfolipase A2; økninger i arakidonsyrefrigjøring; og økninger eller reduksjoner i aktiviteten av spennings- og ligandregulerte ionekanaler. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14: 13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995).
Åtte forskjellige mGluR-undertyper, kalt mGluRl til og med mGluR8, er blitt identifisert ved hjelp av molekylær kloning. Se for eksempel Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Ytterligere reseptorvariasjoner opptrer via ekspresjon av alternativt spleisede fonner av visse mGluR-undertyper. Pin et al, PNAS 89: 10331
(1992); Minakami et al, BBRC 199: 1136 (1994); Joly et al, J. Neurosci. 15: 3970
(1995).
Metabotrope glutamatreseptorundertyper kan igjen inndeles i tre grupper, gruppe I, gruppe II og gruppe III mGluRs, basert på aminosyresekvenshomologi, det andre budbringersystemet som benyttes av reseptorene, og av deres farmakologiske karakteristika. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Gruppe I mGluR omfatter mGluRl, mGluR5 og deres alternativt spleisede varianter. Agonistbindingen til disse reseptorene resulterer i aktiveringen av fosfolipase C og den påfølgende mobiliseringen av intracellulært kalsium. Elektrofysiologiske målinger har blitt anvendt for å demonstrere disse virkningene, for eksempel i Xenopus- oocytter som uttrykker rekombinant mGluRl -reseptorer. Se for eksempel Masu et al, Nature 349: 760 (1991); Pin et al, PNAS 89: 10331
(1992). Lignende resultater har blitt oppnådd med oocytter som uttrykker rekombinante mGluR5-reseptorer. Abe et al, J. Biol. Chem. 267: 13361 (1992); Minakami et al, BBRC 1999: 1136 (1994); Joly et al, J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Alternativt stimulerer agonistaktivering av rekombinant mGluRl-reseptorer uttrykt i eggstokkceller fra kinesiske hamstere (CHO) PI-hydrolyse, cAMP-dannelse og arakidonsyrefrigjøring som målt ved hjelp av standard biokjemiske analyser. Aramori et al, Neuron 8: 757 (1992).
Aktiveringen av mGluR5-reseptorer uttrykt i CHO-celler, stimulerer til sammenligning PI-hydrolyse og påfølgende intracellulære
kalsiumgjennomstrømninger, men ingen stimulering av cAMP-dannelse eller arakidonsyrefrigjøring observeres. Abe et al, J. Biol Chem. 267: 13361 (1992). Aktivering av mGluR5-reseptorer uttrykt i LLC-PK1-celler, resulterer imidlertid i PI-hydrolyse og økt cAMP-dannelse. Joly et al, J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Agonistkraftprofilen for gruppe I mGluR er quisqualat > glutamat = ibotenat >
(2S,/'S,2'S)-2-(karboksysyklopropyl)glysin (L-CCG-I) > ( lS, 3R)-\-aminosykklopentan-l,3-dikarboksylsyre (ACPD). Quisqualat er relativt selektiv for gruppe I-reseptorer sammenlignet med gruppe II- og gruppe III mGluR'er, men er også en kraftig aktivator av ionotrope AMPA-reseptorer. Pin et al, Neuropharmacology 34: 1, Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Mangelen på undertypespesifikke mGluR-agonister og -antagonister har vanskeliggjort kartleggingen av de fysiologiske funksjonene til spesielt mGluR'er og mGluR-assosierte patofysiologiske prosesser som påvirker CNS har ennå ikke blitt definert. Arbeidet med de tilgjengelige ikke-spesifikke agonistene og antagonistene har imidlertid gitt noe generell kunnskap om gruppe I mGluR'er sammenlignet med gruppe II- og gruppe III mGluR'er.
Forsøk på å kartlegge de fysiologiske funksjonene til gruppe I mGluR'er antyder at aktivering av disse reseptorene fremkaller nevronal eksitering. Forskjellige studier har demonstrert at aCPD kan produsere postsynaptisk eksitering ved påføring til nevroner i hippocampus, cerebral cortex, cerebellum og thalamus, så vel som andre områder i hjernen. Bevis indikerer at denne eksiteringen skyldes direkte aktivering av postsynaptisk mGluR'er, men det har også blitt foreslått at aktiveringen av presynaptiske mGluR'er opptrer og resulterer i økt nevrotransmitterfrigjøring. Baskys, Trends Pharmacol. Sei. 15: 92 (1992); Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439
(1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995).
Farmakologiske eksperimenter impliserer gruppe I mGluR'er som mediatorer for denne eksitatoriske mekanismen. Virkningene av ACPD kan reproduseres ved lave konsentrasjoner av quisqualat i nærværet av ionotrofe GluR-antagonister. Hu et al, Brain Res. 568: 339 (1991); Greene et al, Eur. J. Pharmacol 226: 279 (1992). To fenylglysinforbindelser som er kjente for å aktivere mGluRl, det vil si ( S)- 3-hydroksyfenylglysin ((Sj-3HPG) og (S;-3,5-dihydroksyfenylglysin ((5)-DHPG), kan også frembringe eksitering. Watkins et al, Trends Pharmacol. Sei. 15: 33 (1994). I tillegg kan eksiteringen blokkeres av (S^-4-karboksyfenylglysin (( S)- 4CPG), ( S)- 4-karboksy-3-hydroksyfenylglysin (fSj-4C3HPG) og (+)-alfametyl-4-karboksyfenylglysin ((+)-MCPG), forbindelser som er kjente for å være mGluRl-antagonister. Eaton et al, Eur. J. Pharmacol. 244: 195 (1993); Watkins et al, Trends Pharmacol Sei. 15: 333 (1994).
Metabotrope glutamatreseptorer er også implisert i en rekke andre normale prosesser i pattedyr CNS. Aktivering av mGluR'er har blitt vist å være nødvendig for induksjon av hippocampal langtids forsterkning og cerebellar langtids depresjon. Bashir et al, Nature 363: 347 (1993); Bortolotto et al, Nature 368: 740 (1994); Aiba et al, Cell 79: 365 (1994); Aiba et al, Cell 79: 377 (1994). En funksjon for mGluR-aktivering i nocisepsjon og analgesi har også blitt demonstrert. Meller et al, Neuroreport 4: 879 (1993). I tillegg har mGluR-aktivering blitt foreslått å spille en modulerende rolle i en rekke andre normale prosesser inkludert synaptisk transmisjon, nevronal utvikling, apoptotisk nervedød, synaptisk plastisitet, romlig læring, luktehukommelse, sentral kontroll av hjerteaktivitet, oppvåkning, motorisk kontroll og kontroll av vestibulokulær refleks. Se generelt Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1; Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Metabotrope glutamatreseptorer har også blitt foreslått å spille roller i en rekke patofysiologiske prosesser og sykdomstilstander som påvirker CNS. Disse inkluderer slag, hodetraume, oksygenmangel og ischemiske skader, hypoglykemi, epilepsi og nevrodegenererende sykdommer slik som Alzheimers sykdom. Schoepp et al, Trends Pharmacol Sei. 14: 13 (1993); Cunningham et al, Life Sei. 54: 135
(1994); Hollman et al, Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994); Pin et al, Neuropharmacology 34: 1 (1995); Knopfel et al, J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Mye av patologien i disse tilstandene er antatt å skyldes overdrevet glutamatindusert eksitering av CNS-nevroner. Fordi gruppe I mGluR'er synes å øke glutamatmediert nevronal eksitering via postsynaptiske mekanismer og økt presynaptisk glutamatfrigjøring, bidrar disses aktivering sannsynligvis til patologien. Selektive antagonister fra gruppe I mGluR-reseptorer kan følgelig være terapeutisk fordelaktige, spesielt som nevrobeskyttende midler, smertestillende midler eller antikrampemidler.
Forberedende studier som vurderer terapeutiske potensialer med de tilgjengelige mGluR-agonistene og -antagonistene har gitt tilsynelatende motstridende resultater. For eksempel har det blitt rapportert at påføringen av ACPD på hippocampale nevroner medfører slagtilfeller og nevronal skade (Sacaan et al, Neurosci. Lett. 139: 77 (1992); Lipparti et al, Life Sei. 52: 85 (1993)). Andre studier indikerer imidlertid at ACPD hemmer epileptiform aktivitet og kan også utøve nevrobeskyttende egenskaper. Taschenberger et al, Neuroreport 3: 629 (1992); Sheardown, Neuroreport 3: 916 (1992); Koh et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88: 9431 (1991); Chiamulera et al, Eur. J. Pharmacol. 216: 335 (1992); Siliprandi et al, Eur. J. Pharmacol. 219: 173 (1992); Pizzi et al, J. Neurochem. 61: 683 (1993).
Det er sannsynlig at disse motstridende resultatene skyldes mangelen på selektivitet hos ACPD som forårsaker aktivering av flere forskjellige mGluR-undertyper. I studiene som finner nevronal skade synes det som om gruppe I mGluR'er ble aktivert og derved økte uønsket eksitatorisk nevrotransmisjon. I studiene som viser nevrobeskyttende virkninger, synes det som om aktivering av gruppe II og/eller gruppe III mGluR'er opptrer, og inhiberer presynaptisk glutamatfrigjøring og synkende eksitatorisk nevrotransmisjon.
Denne tolkningen er i samsvar med observasjonen om at (S[)-4C3HPG, en gruppe I mGluR-antagonist og gruppe II mGluR-agonist, beskytter mot audiogene slagtilfeller i DBA/2-mus, mens de gruppe II mGluR-selektive agonistene DCG-IV og L-CCG-I beskytter nevroner fra NMDA- og KA-indusert toksisitet. Thomsen et al, J. Neurochem. 62: 2492 (1994); Bruno et al, Eur. J. Pharmacol. 256: 109
(1994); Pizzi et al, J. Neurochem. 61: 683 (1993).
Basert på det forannevnte, er det klart at en mangel på kraft og selektivitet begrenser verdien av mGluR-agonister og -antagonister som nå er tilgjengelige. I tillegg er de fleste for tiden tilgjengelige forbindelsene aminosyrer eller aminosyrederivater som har begrensede biotilgjengeligheter og derved hindrer in vivo studier for vurdering av mGluR-fysiologi, farmakologi og terapeutisk potensiale. På den annen side er forbindelser som selektivt inhiberer aktiveringen av metabotrofe glutamatreseptor gruppe I-undertyper indikert for behandling av nevrologiske tilstander og lidelser slik som senil demens, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntington's Chorea, smerte, epilepsi, hodetraume, anaerobe og ischemiske skader og psykiatriske tilstander slik som angst, schizofreni og depresjon.
Det eksisterer følgelig et behov for kraftige mGluR-agonister og -antagonister som viser en høy selektivitet for en mGluR-undertype, spesielt en gruppe I reseptorundertype.
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav valgt fra gruppen bestående av følgende forbindelser:
I en spesifikk utførelsesform ifølge oppfinnelsen er nevnte forbindelse gitt ved en av de følgende formler:
Et andre aspekt ved oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv ikke-toksisk mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Et tredje aspekt ved oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for fremstilling av en sammensetning for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering, slik som en sykdom asosiert med gruppe I-mGluR-aktivering.
Testing av forbindelser for mGluR gruppe I antagonistaktivitet
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan analyseres ved anvendelse av standard analyser for funksjonell aktivitet. Eksempler på glutamat reseptoranalyser er velkjente i teknikkens stand, se for eksempel Aramori et al, Neuron 8: 757 (1992); Tanabe et al, Neuron 8: 169 (1992); Miller et al, J. Neuroscience 15: 6103 (1995); Balazs, et al, J. Neurochemistry 69: 151
(1997).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan passende studeres ved hjelp av analysemåter som måler mobiliseringen av intracellulært kalsium, [Ca<2+>]; i celler som uttrykker mGluR5 som kan binde forbindelsene. En velkjent cellelinje som er egnet for dette formålet er beskrevet i Miller et al, J. Neuroscience 15: 6103 (1995). Det har blitt vist at eksponering av vekstfaktorer, basiske fibroblastvekstfaktorer, EGF og transformerende vekstfaktor-cc for rotteastrocytter markert øker proteinekspresjonen og den funksjonelle aktiviteten av endogent mGluR5 (Miller et al, J. Neuroscience, 15( 9) : 6103-6109, 1995).
Kort fortalt ble primære astrocyttkulturer fremstilt fra 3-5 dager gamle Sprague-Dawley rottebarn ved anvendelse av en modifisert Miller et «/-metode sådd ut på poly-L-lysinbelagte flasker i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) som inneholdt fosterkalveserum (FCS). For analyse på en liten skål, ble kulturer oppregulert med vekstfaktorer i flasker i 3-5 dager, deretter høstet og klargjort for måling av [Ca<2+>]j-mobilisering som beskrevet tidligere (Nemeth et al., 1998).
For FLIPR-analyse, ble celler sådd på poly-D-lysinbelagte klarbunnede 96 brønners plater med svarte sider og analyse av [Ca<2+>]i-mobilisering ble utført 3 dager etter oppregulering av vekstfaktor.
FLIPR-eksperimenter ble utført ved anvendelse av et laseroppsett på 0,800 W og en 0,4 sekunders CCD-kamera lukkehastighet. Hvert FLIPR-eksperiment ble initiert med 180 ul buffer tilstede i hver brønn i celleplaten. Etter hver tilsetning av forbindelse, ble fluorescenssignalet målt 50 ganger ved 1 sekunds intervaller etterfulgt av 3 prøver ved 5 sekunders intervaller. Responser ble målt som responsens topphøyde innenfor prøveperioden.
EC50- og IC5o-bestemmelser ble dannet fra data oppnådd fra 8 punktkonsentrasjons responskurver (CRC) utført i duplikat. Agonist CRC ble generert ved å vekte alle responser til den observerte maksimalresponsen for platen. Antagonistblokkering av agonistutfordringen ble normalisert til gjennomsnittsresponsen til agonistutfordringen i 14 kontrollbrønner på den samme platen. En detaljert protokoll for testing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tilveiebrakt nedenfor i eksempel 6.
Fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder mGluR- antagonister og deres anvendelse i behandling av nevrologiske tilstander Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan være anvendelige for behandling av nevrologiske tilstander eller sykdommer. Mens disse forbindelsene vanligvis vil bli anvendt i terapi for humane pasienter, kan de også anvendes i veterinærmedisinen for å behandle lignende eller identiske lidelser.
I terapeutiske og/eller diagnostiske applikasjoner kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres for en rekke forskjellige administreringsmåter, inkludert systemiske og topiske eller lokal administrering. Teknikker og formuleringer finnes generelt i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18. utgave), Mack Publishing Co. (1990).
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er effektive over et stort doseringsområde. I behandlingen av voksne mennesker, kan for eksempel doseringer fra omtrent 0,01 til omtrent 1000 mg, fortrinnsvis fra omtrent 0,5 til omtrent 100 mg pr dag anvendes. En mest foretrukket dosering er omtrent 2 mg til omtrent 70 mg pr dag. Den eksakte doseringen vil avhenge av administreirngsruten, formen som forbindelsen administreres i, individet som skal behandles, kroppsvekten til individet som skal behandles og preferansen og erfaringen til den foreskrivende legen.
Farmasøytisk akseptable salter er generelt godt kjente for fagfolk på området og kan for eksempel inkludere, men er ikke begrenset til, acetat, benzensulfonat, besylat, benzoat, bikarbonat, bitartrat, bromid, kalsiumedetat, kamsylat, karbonat, citrat, edetat, disylat, estolat, esylat, fumarat, gluseptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jod, isotionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mesylat, mukat, napsylat, nitrat, pamoat (embonat), pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, salicylat, stearat, subacetat, succinat, sulfat, tannat, tartrat eller teoklat. Andre farmasøytisk akseptable salter kan for eksempel finnes i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18. utgave), supra.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter inkluderer for eksempel acetat, benzoat, bromid, karbonat, citrat, glukonat, hydrobromid, hydroklorid, maleat, mesylat, napsylat, pamoat (embonat), fosfat, salicylat, succinat, sulfat eller tartrat.
Avhengig av de spesifikke tilstandene som behandles, kan slike midler formuleres til flytende eller faste doseringsformer og administreres systemisk eller lokalt. Midlene kan for eksempel leveres på en tids- eller forsinket frigjøringsform som er kjent for fagfolk på området. Teknikker for formulering og administrering finnes i REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (18. utgave), supra. Egnede ruter kan blant annet inkludere oral, bukal, sublingual, rektal, transdermal, vaginal, transmukosal, nasal eller intestinal administrering; parenteral levering, inkludert intramuskulær, subkutan, intramedulære injeksjoner, så vel som intratekal, direkte intraventrikulære, intravenøse, intrapeirtoneale, intranasale eller intraokulære injeksjoner.
For injeksjon kan midlene ifølge oppfinnelsen formuleres i vandige løsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere slik som Hanks løsning, Ringers løsning eller fysiologiske saltoppløsningsbuffere. For slik transmukosal administrering, anvendes i formuleringen, penetrerende midler som er tilpasset barrieren som skal gjennomtrenges. Slike penetrerende midler er velkjente i teknikkens stand.
Anvendelse av farmasøytisk akseptable bærere for å formulere forbindelsene heri beskrevet for utøvelsen av oppfinnelsen til doseringer som er egnet for systemisk administrering, er innenfor rammen av oppfinnelsen. Med riktig valg av bærer og egnet fremstillingspraksis, kan preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, spesielt de formulert som løsninger, administreres parenteralt slik som ved hjelp av intravenøs injeksjon. Forbindelsene kan lett formuleres ved anvendelse av farmasøytisk akseptable bærere som er velkjente for fagfolk på området til egnede doseringer for oral administrering. Slike bærere gjør det mulig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres som tabletter, piller, kapsler, væsker, geler, siruper, vellinger, suspensjoner og lignende for oralt inntak av en pasient som behandles.
Farmasøytiske sammensetninger som er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer sammensetninger hvor de aktive ingrediensene er inneholdt i en effektiv mengde for å oppnå det tilsiktede formålet. Bestemmelse av de effektive mengdene er godt innenfor kunnskapene til fagfolk, spesielt i lys av den detaljerte beskrivelsen tilveiebrakt heri.
I tillegg til de aktive ingrediensene, kan disse farmasøytiske sammensetningene inneholde egnede farmasøytisk akseptable bærere som omfatter eksipienter og hjelpestoffer som letter prosesseringen av de aktive forbindelsene til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Preparatene som er formulert for oral administrering kan være i form av tabletter, drops, kapsler eller løsninger.
Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan oppnås ved å kombinere de aktive forbindelsene med faste eksipienter, eventuelt maling av en resulterende blanding og fremstilling av en blanding av granuler, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, om ønskelig, for å oppnå tabletter eller dropskjerner. Egnede eksipienter er for eksempel fyllstoffer slik som sukkere, inkludert laktose, sukrose, mannitol eller sorbitol; cellulosepreparater som for eksempel maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, gummi tragakant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose (CMC) og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP:povidon). Dersom ønskelig kan oppløsningsmidler tilsettes, slik som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav slik som natriumalginat.
Dropskjerner er tilveiebrakt med egnede belegg. For dette formålet kan konsentrerte sukkerløsninger anvendes som eventuelt inneholder gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol (PEG) og/eller titaniumdioksid, "laquer"-løsninger og egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger. Fargestoffer og pigmenter kan tilsettes til tablettene eller dropsbeleggene for identifisering eller for å karakterisere forskjellige kombinasjoner av aktive forbindelsesdoser.
Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt inkluderer sugepasningskapsler dannet av gelatin, så vel som myke, forseglede kapsler dannet av gelatin og et bløtgjørende middel slik som glyserol eller sorbitol. Sugepasningskapslene kan inneholde de aktive ingrediensene i blanding med fyllstoffer slik som laktose, bindemidler slik som stivelse og/eller smøremidler slik som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler kan de aktive forbindelsene være løst eller suspendert i egnede væsker, slik som fettaktige oljer, flytende parafin eller flytende polyetylenglykoler (PEG). I tillegg kan stabiliserende midler tilsettes.
Den foreliggende oppfinnelsen vil enklere forstås ved henvisning til de følgende eksemplene som er tilveiebrakt for å illustrere og er ikke ment å begrense den foreliggende oppfinnelsen.
Eksemplene som vedrører forbindelsene B57-B152 er eksempler ifølge oppfinnelsen, mens de resterende kun er referanse eksempler.
Fremstilling av mGluR gruppe 1- antagonister
Mange utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er tilgjengelige fra kommersielle kilder slik som Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles videre enkelt fra tilgjengelige forløpere ved anvendelse av enkle omdanninger som er velkjente for fagfolk. Fagfolk vil gjenkjenne at mGluR gruppe 1-antagonister i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles via metodologi som er velkjent, ved anvendelse av en rekke anerkjente teknikker innen den organiske kjemien. Egnede reaksjoner er beskrevet i standard lærebøker i organisk kjemi. Se for eksempel March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2. utgave, McGraw Hill (1977).
Nærmere bestemt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen generelt fremstilles ved hjelp av dannelse av G-enheten mellom to forløperforbindelser som inneholder egnede Ar<1-> og År<s>enheter. Når linkeren inneholder en 1,2,4-oksadiazol, kan heterosyklus dannes ved anvendelse av velkjente teknikker, slik som reaksjon mellom et amidoksim og et syreklorid, eller ved hjelp av omsetningen av et amidoksim og et acylimidazol. En illustrasjon på en slik omdannelse er tilveiebrakt i eksemplene 4 og 5 nedenfor.
Amidoksimer kan fremstilles ved anvendelse av velkjente teknikker ved omsetningen av et Ar<1> substituert nitril med hydroksylamin. En illustrasjon på en slik omdanning er tilveiebrakt nedenfor i eksempel 1.
I de fleste tilfellene er forløperen Ar<2> syreklorider lett tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av enkle teknikker innen den organiske kjemien. For eksempel kan karboksylsyrer omdannes til de korresponderende syrekloridene ved omsetning med for eksempel tionylklorid eller oksalylklorid.
I tilfellet hvor linkeren inneholder en 1,3-oksazol, ble forbindelser fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet av Kelly et al., J. Org. Chem. 61, 4623-4633 (1996). 3,5-disubstituerte 1,3-oksazoler på denne måten fremstilt ved å blande et haloketon med karboksamid i toluentilbakeløp i 3 dager. Den resulterende blandingen ble tillatt avkjølt til romtemperatur, løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble renset.
Skjema 1 illustrerer en fremgangsmåte for å syntetisere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Spesielt anvendes fremgangsmåten som er illustrert i skjema 1 for å danne de følgende eksemplifiserte forbindelsene: B77-B81, B86, B89, B101, B108, Bl 15, B120-B122, B124, B129-B141.
Skjema 2 illustrerer en annen fremgangsmåte for å syntetisere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Spesielt anvendes fremgangsmåten i skjema 2 for fremstilling av den eksemplifiserte forbindelsen Bl44.
Skjema 3 illustrerer en ytterligere fremgangsmåte for å syntetisere forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Spesielt anvendes fremgangsmåten i skjema 3 for fremstilling av de følgende eksemplifiserte forbindelsene: B57-B76, B82-B85, B87, B88, B90, B91, B93-B100, B102-B107, B109-B114, B116-B119, B123, B125-B128, B142, B143.
Andre forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan lett fremstilles ved modifiseringer av reaksjonene som er eksemplifisert i skjemaene ovenfor, og som vil være åpenbare for fagfolk på området.
EKSEMPLER
Generelle eksperimentelle fremgangsmåter
Kapillær gasskromatografi og massespekterdata ble oppnådd ved anvendelse av en Hewlett-Packard (HP) 5890 serie II gasskromatograf koblet til en HP 5971 serie masseselektiv detektor [Ultra-2 ultra ytelses kapillærkolonne (kryssbundet 5% PhMe silikon); kolonnelengde, 25 m; kolonne i.d., 0,20 mm; helium gjennomstrømningshastighet, 60 ml/minutt; injektortemperatur, 250°C; temperaturprogram, 20°C/minutt fra 125 til 325°C i 10 minutter, deretter holdt konstant ved 325°C i 6 minutter]. Tynnsjiktskromatografi ble utført ved anvendelse av Analtech Uniplate 250 um silikagel HF TLC-plater. UV-lys, noen ganger sammen med ninhydrin og Dragendorff sprayreagenser (Sigma Chemical Co.) ble anvendt for påvisning av forbindelser på TLC-platene. De fleste reagensene som ble anvendt i reaksjonene ble anskaffet fra Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI), Fisher Scientific (Pittsburg, PA), TCI America (Portland, OR) eller Lancaster Synthesis (Windham, NH).
Eksempel 1: Syntese av amidoksim mellomprodukter
Pyrid-2-ylamidoksim
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten til Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125-128, ble hydroksylaminhydroklorid (7,65 g, 110 mmol) i etanol (100 ml) behandlet med en 10 N løsning av natriumhydroksid (11 ml, 110 mmol). Et bunnfall ble raskt dannet og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det uorganiske bunnfallet ble filtrert og renset med etanol (100 ml). Filtratet og etanolvaskingene ble kombinert og behandlet med 2-cyanopyridin (10,4 g, 100 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved tilbakeløp i 20 timer. Etter avkjøling ble de flyktige forbindelsene fjernet in vacuum, hvilket ga 13,3 g (97%) av pyrid-2-ylamidoksim.
5-metylpyrid-2-ylamidoksim
En blanding av 2-brom-5-metylpyridin (2,001 g, 11,63 mmol), sinkcyanid (830 mg, 7 mmol), sink (støv, 35 mg, 0,53 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1)
(192,5 mg, 0,24 mmol) i AfiV-dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med etylacetat og
ekstrahert med vann og saltoppløsning. Den organiske løsningen ble filtrert gjennom en plugg av silikagel og vasket med diklormetan. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga 770 mg (56%) av 5-metyl-2-cyanopyridin.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 5-metyl-2-cyanopyridin (770 mg, 6,5 mmol), 5 M hydroksylaminhydroklorid (1,5 ml, 7,5 mmol) i etanol (10 ml) og 10 N natriumhydroksid (0,75 ml, 7,5 mmol) oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Standard opparbeidelse ga 594 mg (60%) av 5-metylpyrid-2-ylamidoksim.
5-cyanopyrid-2-ylamidoksim
På lignende måte ble en blanding av 2,5-dicyanopyridin (740 mg, 5,74 mmol), 5 M hydroksyaminhydroklorid (1,15 ml, 5,75 mmol) og 1 M natriumhydroksid (5,74 ml, 5,74 mmol) i etanol (10 ml) oppvarmet til 80°C i 5 minutter. Bunnfallet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering, hvilket ga 555 mg (60%) av 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim.
5-fluorpyrid-2-ylamidoksim
En blanding av 2-cyano-5-klorpyridin (1 g, 7,22 mmol) og kaliumfluorid (1,26 g, 21,68 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltoppløsning. De organiske løsningsmidlene ble deretter fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi av resten ga 425 mg (48%) av 2-cyano-5-fluorpyridin.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 2-cyano-5-fluorpyridin (425 mg, 3,48 mmol), 5 M hydroksylaminhydroklorid (0,79 ml, 3,95 mmol) i etanol (5 ml) og 10 N natriumhydroksid (0,398 ml, 3,98 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeidelse ga 330 mg (61%) av 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim.
S-tert-butoksykarbonylpyrid-2-ylamidoksim
En suspensjon av 6-cyanonikotinsyre (535 mg, 3,6 mmol) i diklormetan (8 ml) ved 0°C ble behandlet med 2 M oksalylklorid (3,6 ml, 7,2 mmol, diklormetan) og en katalytisk mengde av JV,iV-dimetylformamid. Reaksjonen ble deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum og resten ble løst i diklormetan (10 ml). Den resulterende løsningen ble behandlet med pyridin (2 ml) og tert-butanol (0,8 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (200 ml) og vasket sekvensielt med mettet natriumbikarbonat (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 5% til 10% etylacetat i heksan, ga 623 mg (84%) av 5-tert-butoksykarbonyl-2-cyanopyridin som et gult fast stoff.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 5-tert-butoksykarbonyl-2-cyanopyridin (623 mg, 3,05 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (0,69 ml, 3,4 mmol) i etanol (7 ml) og 10 N natriumhydroksid (0,34 ml, 3,4 mmol) oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Standard opparbeidelse ga 570 mg (79%) av 5-tert-butoksykarbonylpyrid-2-ylamidoksim.
3-cyano-5-metoksypyrid-2-ylamidoksim
En løsning av dimetyl-5-hydroksyisoftalat (6 g, 28,6 mmol) og kaliumkarbonat (9g, 65,4 mmol) i aceton (120 ml) ble fremstilt. Til dette ble metyljod (4 ml, 63,7 mmol) tilsatt og reaksjonen ble tillatt rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter konsentrert. Resten ble løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 6,4 g (kvantitativt) av dimetyl-5-metoksyisoftalat ble isolert som et hvitaktig fast stoff.
En løsning av dimetyl-5-metoksyisoftalat (2,5 g, 11,1 mmol) i tetrahydrofuran/metanol (56 ml/20 ml) ble behandlet med 2,0 N natriumhydroksid (12 ml, 25 mmol). Reaksjonen ble oppbevart under røring i 15 timer ved romtemperatur. Etter at løsningen var konsentrert, ble det faste stoffet løst i vann og surgjort med 2,0 N saltsyre. Etylacetat ble anvendt for å ekstrahere bunnfallet, som deretter ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet in vacuum, ble totalt 2,5 g (kvantitativt) av 5-metoksyisoftalinsyre isolert.
En løsning av 5-metoksyisoftalinsyre (2,5 g, 13,8 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (38 ml, 76,6 mmol) og noen få dråper av DMF. Etter røring i 17 timer, ble reaksjonen konsentrert in vacuum og deretter ble den resulterende brune oljen overført til en kald, rørt løsning av ammoniumhydroksid i etylacetat (70 ml/200 ml) med en liten mengde av diklormetan. Reaksjonen ble tillatt å fortsette i 1 time, hvoretter et bunnfall ble dannet. Vann (100 ml) og etylacetat (1500 ml) ble kombinert med reaksjonen i en separasjonstrakt, og det organiske laget ble samlet, vasket med saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Det gjenværende faste stoffet i det vandige laget ble isolert ved hjelp av filtrering, vasket med vann og tørket. Det organiske laget ble filtrert og konsentrert og deretter finmalt med heksaner. Totalt 2,5 g (kvantitativt) av 5-metoksyisoftalamidet ble isolert.
En suspensjon av 5-metoksyisoftalamid (3,1 g, 16 mmol) i en diklormetan (27 ml) ved 0°C ble behandlet med pyridin (5,2 ml, 65 mol) og deretter trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis (5,4 ml, 39 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksanenetylacetatdiklormetan ga 940 mg (46%) av 5-metoksyisoftalonitril som et hvitt fast stoff.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 5-metoksyisoftalonitril (600 mg, 3,8 mmol), 5 M hydroksylaminhydroklorid (0,76 ml, 3,8 mmol) i etanol (6 ml) og 1 N natriumhydroksid (3,8 ml. 3,8 mmol) oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Standard opparbeidelse og kolonnekromatografi ved anvendelse av 30-40% etylacetat/heksaner, ga 329 mg (45%) av 3-cyano-5-metoksyfenylamidoksim.
3-cyano-5-fluorfenylamidoksim
5-fluorisoftalonitril (730 mg, 5 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1 ml, 5 mmol) i etanol (10 ml) og 1 N natriumhydroksid (5 ml, 5 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Standard opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi ga 473 mg (52,8%) av 3-cyano-5-fluorfenylamidoksim. 5-brompyrid-3-ylamidoksim 5-bromnikotinonitril (982 mg, 5,4 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1,098 ml, 5,4 mmol) i etanol (5 ml) og 1 N natriumhydroksid (5,4 ml, 5,4 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 minutter. Standard opparbeidelse ga 925 mg (79,3%) av 5-brompyrid-3-ylamidoksim. 3-cyano-5-metylfenylamidoksim 3,5-dicyanotoluen (1000 mg, 7,04 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1,4 ml, 7,04 mmol) i etanol (5 ml) og 1 N natriumhydroksid (5,4 ml, 5,4 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 minutter. Standard opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi ga 215 mg (17,4%) av 3-cyano-5-metylfenylamidoksim. 3-cyanofenylamidoksim
Isoftalonitril (640 mg, 5 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1 ml, 5 mmol) i etanol (5 ml) og 1 N natriumhydroksid (5 ml, 5 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer. Standard opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi ga 650 mg (80,7%) av 3-cyanofenylamidoksim.
3-jodfenylamidoksim
3-jodbenzonitril (1145 mg, 5 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1 ml, 5 mmol) i etanol (5 ml) og 1 N natriumhydroksid (5 ml, 5 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer. Standard opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi ga 920 mg (70,2%) av 3-jodfenylamidoksim. 3-cyano-5-dimetylaminofenylamidoksim
5-dimetylaminoisoftalonitril (856 mg, 5 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1 ml, 5 mmol) i etanol (10 ml) og 1 N natriumhydroksid (5 ml, 5 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Standard opparbeidelse etterfulgt av
kolonnekromatografi ga 280 mg (28,4%) av 3-cyano-5-dimetylaminofenylamidoksim.
6-cyanopyrid-2-ylamidoksim
2,6-diktanopyridin (3,87 g, 30 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (6 ml, 30 mmol) i etanol (50 ml) og 1 N natriumhydroksid (30 ml, 30 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 minutter. Standard opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi ga 2,87 mg (59%) av 6-cyanopyrid-2-ylamidoksim. 3-brom-5-fluorfenylamidoksim 3-brom-5-fluorbenzonitril (1,9 g, 9,5 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (4 ml, 20 mmol) i etanol (20 ml) og 1 N natriumhydroksid (20 ml, 20 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Standard opparbeidelse etterfulgt av kolonnekromatografi ga 721 mg (32,6%) av 3-brom-5-fluorfenylamidoksim. 3-fluor-5-metoksyfenylamidoksim
3-fluor-5-metoksybenzonitril (379 mg, 2,5 mmol) og 5 M
hydroksylaminhydroklorid (0,5 ml, 2,5 mmol) i etanol (2,5 ml) og 1 N natriumhydroksid (2,5 ml, 2,5 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Standard opparbeidelse ga 431 mg (93,4%) av 3-fluor-5-metoksyfenylamidoksim.
5-fluor-3-(tiometyl)benzosyre
l-brom-3,5-difluorbenzen (1,00 g, 5,18 mmol) ble løst i vannfritt DMF (10 ml). Løsningen ble avkjølt i et isbad, og NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med heksaner. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgSO,}), filtrert og konsentrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av den standard cyaneringsprosedyren, ble 5-cyano-3-fluor-l-(tiometyl)benzen fremstilt som en gul olje. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard saponifiseringsprosedyre, ble tittelforbindelsen fremstilt med et 0,60 g utbytte (63% over 3 trinn) som et fargeløst fast stoff.
3-fluor-5-(l//-imidazol-l-yl)benzosyre
l.brom-3,5-diflurbenzen (1,00 g, 5,18 mmol) ble løst i vannfritt DMF (10 ml). Løsningen ble avkjølt på et isbad. Imidazol (0,36 g, 5,18 mmol) og K2CO3 (0,72 g, 5,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert. Mellomproduktet 3-fluor-5-brom-(lH-imidazol-l-yl)benzen ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard cyaneringsprosedyre, ble 3-fluor-5-cyano-(lH-imidazol-l-yl)benzen fremstilt som et fargeløst fast stoff. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard saponifiseringsprosedyre, ble tittelforbindelsen fremstilt som et fargeløst fast stoff. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet.
3-jod-5-trifluormetylbenzosyre
Tittelproduktet ble fremstilt i henhold til prosedyren i litteraturen (Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji; et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321) fra 3,5-bis(trifluormetyl)benzen (7,3 ml, 47 mmol) og jod (11,95 g, 47 mmol) i 30% oleum (30 ml) ved 55°C i 15 timer. Brå avkjøling med is ble etterfulgt av ekstraksjon av det ubearbeidede produktet i eter, sekvensiell vasking av det vandige laget med natriumsulfitt (1 M) og vann. Natriumhydroksid (1 N, ~ 150 ml) ble tilsatt til den ubearbeidede eterløsningen inntil basisk pH, lagene ble separert og det vandige laget ble deretter surgjort ved anvendelse av HC1 (12 N, ~ 10 ml, pH sur). Ekstraksjon i eter etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat, ga den ubearbeidede syren (4,3 g, 29%). Materialet var utilstrekkelig rent for anvendelse, så produktet ble esterifisert ved anvendelse av acetylklorid i metanol, renset ved anvendelse av flashkromatografi (silikagel, 20% diklormetan i heksan) og hydrolysert med natriumhydroksid i metanol, hvilket ga 2,95 g (69%) av rent 3-jod- 5-trifluormetylbenzosyre.
3-allyloksy-5-cyanobenzosyre
En suspensjon av 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (5,5 mg, 23 mmol) i tionylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble deretter fjernet in vacuum og syrekloridmellomproduktet ble løst i diklormetan (25 ml). Etter avkjøling til 0°C, ble løsningen behandlet med 0,5 M ammoniakk i 1,4-dioksan (100 ml) og deretter tillatt oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timers røring ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum og resten ble finmalt med vann. Bunnfallet ble samlet, vasket med vann og tørket in vacuum, hvilket ga 5,0 g (92%) av metyl 3-(allyloksy)-(5-aminokarbonyl)benzoat som et hvitt fast stoff.
En suspensjon av metyl 3-(allyloksy)-(5-aminokarbonyl)benzoat (5,0 g, 21 mmol) i diklormetan (70 ml) ved 0°C ble behandlet med pyridin (3,5 ml, 43 mmol) og deretter trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis (3,6 ml, 25 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en 10% etylacetat/heksaner ga 3,8 g (81%) av metyl 3-(allyloksy)-5-cyanobenzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av metyl 3-(allyloksy)-5-cyanobenzoat (1,5 g, 6,9 mmol) i metanoltetrahydrofuran (1:2, 30 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (17 ml, 8,3 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde vann og deretter surgjort (pH ~ 4) ved tilsetning av 2 N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,0 g (74%) av 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre som et hvitt fast stoff.
3-cyano-5-propoksybenzosyre
En suspensjon av 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (5,5 mg, 23 mmol)i tionylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble deretter fjernet in vacuum, og syrekloridmellomproduktet ble løst i diklormetan (25 ml). Etter avkjøling til 0°C, ble løsningen behandlet med 0,5 M ammoniakk i 1,4-dioksan (100 ml) og deretter tillatt oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timers røring ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum og resten ble finmalt med vann. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket in vacuum, hvilket ga 5,0 g (92%) av metyl 3-(allyloksy)-(5-aminokarbonyl)benzoat som et hvitt fast stoff.
Metanol (20 ml) og diklormetan (20 ml) ble tilsatt til en rundbunnet flaske som inneholdt metyl 3-(allyloksy)-(5-aminokarbonyl)benzoat (2,0 g, 8,5 mmol) og palladium (10 vekt% på aktivert karbon, 200 mg) under argon. Flasken ble evakuert ved anvendelse av en vannaspirator og deretter fylt med hydrogen fra en ballong. Den hydrogenfylte ballongen ble festet til flasken ettersom reaksjonen ble rørt i 2 timer. Palladium på karbon ble fjernet ved filtrering gjennom celite. Løsningsmiddelet ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper og deretter ble prøven tørket under vakuum, hvilket ga 2,0 g (97%) av metyl 3-(aminokarbonyl)-5-propoksybenzoat som et hvitt fast stoff.
En suspensjon av 3-(aminokarbonyl)-5-propoksybenzoat (2,0 g, 8,2 mmol) i diklormetan (25 ml) ved 0°C, ble behandlet med pyridin (1,3 ml, 17 mmol) og deretter trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis (1,4 ml, 9,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 40% diklormetan/heksaner ga 1,5 g (84%) av metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat (1,5 g, 6,8 mmol) i metanoltetrahydrofuran (1:2, 30 ml) ble behandlet med 0,5 M litiumhydroksid (16 ml, 8,2 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort (pH ~ 4) ved tilsetningen av 2 N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,2 g (86%) av 3-cyano-5-propoksybenzosyre.
3-cyano-5-nitrobenzosyre
Ved anvendelse av den samme fremgangsmåten som for 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre, ble 3-cyano-5-nitrobenzosyre (2,0 g, 10,7 mmol) fremstilt fra monometyl 5-nitroisoftalat (5,0 g, 22 mmol).
3-cyano-5-dimetylaminobenzosyre
Metyl-3-cyano-2-nitrobenzoat (6,0 g, 29 mmol) og tinn(II) kloriddihydrat (26 g, 12 mmol) i metanol (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble overført til en 1 1 Erlenmeyerflaske utstyrt med en rørestav og inneholdende is. Mens reaksjonsblandingen ble rørt, ble 1 N natriumhydroksid tilsatt inntil pH ~ 4-5. Ved dette punktet ble fast natriumbikarbonat tilsatt inntil pH ~ 8. Blandingen ble overført til en separasjonstrakt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat/heksaner ga 2,4 g (47%) av metyl 3-amino-5-cyanobenzoat som et lysebrunt fast stoff.
Formaldehyd, 38 vekt% løsning i vann, (4,3 ml, 57 mmol), fast natriumcyanoborhydrid (752 mg, 11 mmol) og deretter eddiksyre (909 ul, 16 mmol) ble tilsatt til metyl 3-amino-5-cyanobenzoat (500 mg, 2,8 mmol) i acetonitril (10 ml). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 5 timer, ble reaksjonsblandingen overført til en separasjonstrakt, og deretter ble etylacetat tilsatt. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksaner, ga 390 mg (55%) metyl-3-cyano-5-dimetylaminobenzoat.
En løsning av metyl-3-cyano-5-dimetylaminobenzoat (318 mg, 1,6 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (3,7 ml, 1,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort ved dråpevis tilsetning av 2 N saltsyre inntil et hvitt bunnfall ikke lenger ble dannet. Etter ekstraksjon av det vandige laget med dietyleter, ble det organiske laget deretter vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 308 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-dimetylaminobenzosyre.
3-cyano-5-(2-metoksyetyoksy)benzosyre
En blanding av metyl 3-allyloksy-5-cyanobenzoat (1,5 g, 6,9 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (2,8 g, 7,6 mmol) i diklormetan (38 ml) ved -78°C under argon, ble behandlet med en løsning av 1 M bortriklorid i diklormetan (24 ml, 24 mmol). Etter 5 minutter ved -78°C, ble reaksjonsblandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonen ble deretter bråavkjølt med isvann og rørt i ytterligere 30 minutter. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 20-30% etylacetat/heksaner, ga 811 mg (67%) av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat som et lysegult fast stoff.
En blanding av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (302 mg, 1,7 mmol), kaliumkarbonat (471 mg, 3,4 mmol) og 2-kloretylmetyleter (309 ul mg, 3,4 mmol) i A<f>.N-dimetylformamid (4 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 140°C i 15 minutter. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av diklormetan ga 375 mg (93%) av metyl 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzoat.
En løsning av metyl 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzoat (375 mg, 1,6 mmol) i
tetrahydrofuran (4 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (3,8 ml, 1,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort med 2 N saltsyre inntil pH ~ 2. Etter ekstraksjon av det vandige laget med etylacetat, ble det organiske laget vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 343 mg (97%) av 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzosyre.
3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzosyre
En blanding av metyl 3-(brommetyl)-5-jodbenzoat (500 mg, 1,4 mmol), kaliumkarbonat (388 mg, 2,8 mmol) og imidazol (96 mg, 1,4 mmol) i N, N-dimetylformamid (4 ml) ble oppvarmet til 70°C i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og deretter ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 100% etylacetat, ga 242 mg (51%) av metyl 3-(imidazol-l-ylmetyl)-5-jodbenzoat som et hvitt fast stoff.
Etter bobling av argon inn i en løsning av metyl 3-(imidazol-l-ylmetyl)-5-jodbenzoat (242 mg, 0,70 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) i 5 minutter, ble sinkcyanid (90 mg, 0,77 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (80 mg, 0,070 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter under argon. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og deretter ble det dannede bunnfallet fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet ble vasket med vann og med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble finmalt med 20% dietyleter/heksaner, filtrert og tørket in vacuum, hvilket ga 150 mg (89%) av 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzoat (150 mg, 0,62 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (1,5 ml, 0,75 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 10 minutter, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort (pH ~ 4) ved tilsetning av 2 N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 140 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzosyre.
3-cyano-5-(metoksymetyl)benzosyre
En blanding av metyl 3-(brommetyl)-5-jodbenzoat (400 mg, 1,1 mmol) og kaliumkarbonat (311 mg, 2,3 mmol) i metanol/tetrahydrofuran (5ml/5 ml) ble
oppvarmet til 55°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Etter tørking in vacuum, ble 325 mg (94%) av metyl 3-(metoksymetyl)-5-jodbenzoat isolert som et hvitt fast stoff.
Etter bobling av argon inn i en løsning av metyl 3-(metoksymetyl)-5-jodbenzoat (316 mg, 1,03 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) i 5 minutter, ble sinkcyanid (133 mg, 1,13 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (119 mg, 0,010 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i 15 minutter under argon. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og deretter ble det dannede bunnfallet fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-30% etylacetat/heksaner ga 184 mg (86%) av metyl 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzoat som en fargeløs olje.
En løsning av metyl 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzoat (184 mg, 0,75 mmol) i tetrahydrofuran (2,1 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (1,8 ml, 0,90 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter, og deretter etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort med 2 N saltsyre inntil pH ~ 2-3. Etter ekstraksjon av det vandige laget med etylacetat, ble det organiske laget vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 145 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzosyre.
3-cyano-5-etoksybenzosyre
En løsning av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (270 mg, 1,5 mmol) og kaliumkarbonat (482 mg, 3,4 mmol) i aceton (5,5 ml) ble fremstilt. Til dette ble etyljodid (272 ul, 3,4 mmol) tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 52°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, igjen løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske løsningsmiddellaget ble samlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 321 mg (99%) av metyl 3-cyano-5-etoksybenzoat ble isolert som et lysebrunt fast stoff.
Metyl 3-cyano-5-etoksybenzoat (312 mg, 1,5 mmol) ble hydrolysert som tidligere beskrevet, hvilket ga 290 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-etoksybenzosyre som et hvitaktig fast stoff.
3-cyano-5-propoksybenzosyre
En løsning av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (200 mg, 1,3 mmol) og kaliumkarbonat (357 mg, 2,6 mmol) i aceton (4,0 ml) ble fremstilt. Til dette ble propyljodid (245 ul, 2,5 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, igjen løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble samlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 222 mg (90%) av metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat ble isolert som et lysebrunt fast stoff.
Metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat (222 mg, 1,0 mmol) ble hydrolysert som beskrevet tidligere, hvilket ga 169 mg (80%) av 3-cyano-5-propoksybenzosyre som et hvitaktig fast stoff.
3-cyano-5-heksyloksybenzosyre
En løsning av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (170 mg, 0,95 mmol) og kaliumkarbonat (304 mg, 2,2 mmol) i aceton (4,0 ml) ble fremstilt. Til dette ble 1-bromheksan (300 ul, 2,1 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, igjen løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske løsningsmiddellaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Finmaling med heksaner ga 250 mg (kvantitativt) av metyl 3-cyano-5-heksyloksybenzoat som et lysebrunt fast stoff.
Metyl 3-cyano-5-heksyloksybenzoat (250 mg, 0,95 mmol) ble hydrolysert som beskrevet tidligere, hvilket ga 247 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-heksyloksybenzosyre som et hvitaktig fast stoff.
4-amino-3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre
Til en løsning av 4-amino-3-trifluormetoksybenzosyre (5 g, 22,6 mmol) i eddiksyre (50 ml), ble brom (3,98 g, 24,9 mmol) i eddiksyre (10 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen ble oppbevart med røring i 1 time, ble vann tilsatt til blandingen. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga 4-amino-3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (3,9 g, 54,9%).
3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre
4-amino-3-brom-5-trifluorrnetoksybenzosyre (1,5 g, 5 mmol) ble blandet med etanol (15 ml) ved 0°C og deretter ble konsentrert svovelsyre (2,26 g, 10,2 mmol) tilsatt. Natriumnitrit (0,38 g, 5,5 mmol) vannløsning (1,2 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C i løpet av 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter, ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket og konsentrert. Resten ble løst i 1 M natriumhydroksid og ekstrahert med eter. Den vandige løsningen ble surgjort med 2 M HC1 til pH = 2, hvilket ga 3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (1,08 g, 75,5%). 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre
Til en eterløsning av 3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (1,08 g, 3,79 mmol), ble trimetylsilylmetylazid tilsatt og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonen ble bråavkjølt med metanol og passert gjennom en kolonne med 2% etylacetat i heksaner, hvilket ga en fargeløs olje (0,74 g). Denne fargeløse oljen ble blandet med sinkcyanid (0,33 g, 2,8 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPli3)4, 467 mg, 0,404 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) under argon ved 85°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann to ganger. Diklormetanlaget ble tørket og konsentrert. Resten ble blandet med 1 M natriumhydroksid (8 ml) og metanol (4 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1 M HC1 til pH = 1-2 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning og konsentrert. Resten ble passert gjennom en kolonne med 2% etylacetat i heksaner, hvilket ga 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre som inneholdt 3-[imino(metoksy)metyl]-5-trifluormetoksybenzosyre (3:1, 145 mg, 16,6%).
3-fluor-5-(3-pyridyl)benzosyre
En løsning av 3-brom-5-fluorbenzosyre (2,00 g, 9,13 mmol) i tionylklorid (16 ml) og dimetylformamid (0,4 ml) ble rørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble løst i metanol (15 ml) og oppbevart ved røring i romtemperatur4 over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og resten ble løst i etylacetat (50 ml). Organisk fase ble sekvensielt vasket med vann (50 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml, vandig), vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen (1,97 g, 92%) som en gul olje.
Til løsningen av metyl-3-brom-5-fluorbenzoat (1,97 g, 8,44 mmol) i toluen (40 ml) ble pyridin-3-borsyre-1,3-propandiolester (1,79 g, 7,63 mmol), kaliumkarbonat (11,66 g, 84,4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,49 g, 0,42 mmol) tilsatt sekvensielt. Den resulterende brungule reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C under argon over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en celitepute og konsentrert in vacuum. Resten ble renset på silikagel ved å bruke 1% metanol i diklormetan for å isolere tittelforbindelsen (0,92 g, 47%) som en gul olje. 1 en 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav, ble metyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)benzoat (0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 ml) og natriumhydroksid (5,89 ml, 5,89 mmol, 1 N vandig) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuum og resten ble løst i metanol (20 ml). Til denne blandingen ble saltsyre (1 N dietyleter) dråpevis tilsatt og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble finmalt med dietyleter, hvilket tilveiebrakte det ubearbeidede hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen (1,00 g) som et hvitaktig fast stoff. 3-brom-5-(3-pyridyl)benzosyre
En løsning av 3-brom-5-jodbenzosyre (5,00 g, 15,3 mmol) i metanol (30 ml) og saltsyre (15,3 ml, 15,3 mmol, 1 N dietyleter) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og resten ble fortynnet med diklormetan (100 ml). Den organiske fasen ble sekvensielt vasket med natriumhydroksid (100 ml, 1 N vandig), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble løst i 10% etylacetat i heksaner (100 ml) og filtrert gjennom en silikagelpute. Ved konsentrering in vacuum, ble metylesteren (4,98 g, 95%) isolert som et gulaktig hvitt fast stoff.
Til løsningen av metyl-3-brom-5-jodbenzoat (2,00 g, 5,87 mmol) i toluen (50 ml), ble pyridin-3-borsyre-1,3-propandioester (1,24 g, 7,63 mmol), kaliumkarbonat (8,11 g, 58,7 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,34, 0,29 mmol) sekvensielt tilsatt. Den resulterende brunaktige gule reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C under argon i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en pute av celite og konsentrert in vacuum. Resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 3% metanol i diklormetan for å isolere metyl-3-brom-5-(3-pyridyl)benzoat (1,16 g, 67%) som et hvitt fast stoff. 1 en 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav, ble metyl-3-brom-5-(3-pyridyl)benzoat (1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 ml) og natriumhydroksid (5,94 ml, 5,94 mmol, 1 N vandig) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuum, og resten ble løst i metanol (20 ml). Til denne blandingen ble saltsyre (IN dietyleter) dråpevis tilsatt og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og resten ble finmalt med dietyleter, hvilket tilveiebrakte det ubearbeidede hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen (1,50 g) som et hvitt fast stoff. 3-fluor-5-metoksybenzosyre
I en 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav, ble 3,5-difluorbenzonitril (4,2 g, 30,4 mmol), natriummetoksid (10,4 ml, 45,6 mmol, 25% metanol) og dimetylformamid (40 ml) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble løst i diklormetan (200 ml). Den organiske fasen ble vasket sekvensielt med vann (150 ml) og saltoppløsning (150 ml), tørket (natriumsulfat) og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 10% dietyleter i heksaner for å isolere 3-fluor-5-metoksybenzonitril (1,63 g) som et hvitt fast stoff.
I en 50 ml rundbunnet flaske utstyrt med rørestav og tilbakeløpskondensator, ble 3-fluor-5-metoksybenzonitril (0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 ml) og natriumhydroksid (6,2 ml, 6 N vandig) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuum. Resten ble fortynnet med diklormetan (100 ml) og surgjort ved anvendelse av saltsyre (IN vandig). Den organiske fasen ble separert, sekvensielt vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket (natriumsulfat) og konsentrert in vacuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,64 g, 91%) som et hvitt fast stoff.
3-cyano-5-tiometylbenzosyre
3-brom-5-tiometylbenzosyre (519,6 mg, 2,1 mmol) ble løst i dietyleter (20 ml). Diazometan i dietyleter ble tilsatt til benzosyreløsningen inntil blandingen sluttet å boble og en gul farge kom frem. Iseddiksyre ble tilsatt dråpevis til denne løsningen inntil gulfargen forsvant. Reaksjonen ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, hvilket ga 537 mg (98%) av 3-brom-5-tiometylester som en fargeløs olje. 3-brom-5-tiometylester (536 mg, 2,05 mmol) ble løst i vannfritt N, N-
dimetylformamid (5 ml) i en argonatmosfære. Sinkcyanid (42 mg, 0,36 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (41 mg, 0,356 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble rørt ved 80°C i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Forbindelsen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 356 mg (85%) av 3-cyano-5-tiometylester som var et hvitt fast stoff.
3-cyano-5-tiometylester (360 mg, 1,74 mol) ble løst i vannfritt tetrahydrofuran (22 ml) og 21,6 ml av vandig litiumhydroksid (0,5 M) og 11 ml metanol ble tilsatt. Reaksjonen ble varmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Blandingen ble fortynnet med vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble deretter surgjort il pH 1 med HC1 (1 M) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraksjonene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, hvilket ga 330 mg (98%) av 3-cyano-5-tiometylbenzosyre som et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-tiometylbenzosyre
En løsning av 3,5-difluorbrombenzen (1,0 g, 5,18 mmol) i iV.Af-dimetylformamid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og natriumtiometoksid (363 mg, 5,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble rørt i 30 minutter før blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med heksaner. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum og produktet ble eluert gjennom et SPE-rør (10 g) med heksaner, hvilket ga 618 mg (54%) av en fargeløs olje.
5-fluor-3-tiometylbrombenzen (618 mg, 2,80 mmol) ble løst i MAf-dimetylformamid (6 ml) og sinkcyanid (329 mg, 2,80 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(324 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt til løsningen. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 5% etylacetat i heksaner ga 430 mg (92%) av et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-cyanotiometylbenzen (430 mg, 2,57 mmol) som var løst i vann (6,0 ml) og vandig natriumhydroksid (6 M, 6,0 ml) og varmet under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, hvilket ga 470 mg (98%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-tioetylbenzosyre
En løsning av 3,5-difluorbrombenzen (1,0 g, 5,18 mmol) i jV.iV-dimetylformamid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og natriumtioetoksid (436 mg, 5,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter før blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med heksaner. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidler ble fjernet in vacuum, og produktet ble eluert gjennom et SPE-rør (10 g) med heksaner, hvilket ga 366 mg (30%) av en fargeløs olje.
5-ffluor-3-tioetylbrombenzen (365 mg, 1,55 mmol) som var løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og sinkcyanid (182 mg, 1,55 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (179 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt til løsningen. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 5% etylacetat i heksaner ga 241 mg (86%) som et hvitt fast stoff, 5-fluor-3-cyanotioetylbenzen (240 mg, 1,32 mmol) som var løst i vann (3,0 ml) og vandig natriumhydroksid (6 M, 3,0 ml) og kokt under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, hvilket ga 274 mg (103%) av et hvitaktig fast stoff.
3,5-dimetoksyfenylamidoksim
j]
OH
3,5-dimetoksybenzonitril (228 mg, 1,4 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (0,336 ml, 1,68 mmol) i etanol (2 ml) og 1 N natriumhydroksid (1,68 ml, 1,68 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp over natten. Standard opparbeidelse ga 250 mg (91%) av 3,5-dimetoksyfenylamidoksim.
3-fluor-5-(l/7-imidazol-l-yl)fenylamidoksim
3-fluor-5-(l//-imidazol-l-yl)benzonitril (950 mg, 5,08 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (1,02 ml, 5,08 mmol) i etanol (5 ml) og 1 N natriumhydroksid (5,08 ml, 5,08 mmol), ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og 20 minutter. Standard opparbeidelse ga 901 mg (81,4%) av 3-brom-5-fluorfenylamidoksim. 6-cyano-4-metoksypyrid-2-ylamidoksim
Chelidaminsyremonohydrat (2,01 g, 10 mmol) ble blandet med 1 M HC1 (20 ml, 20 mmol, eter) i etanol (50 ml) og oppvarmet til 85°C i 24 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum og blandet med etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tørket og konsentrert. Resten ble finmalt med heksaner og eter, hvilket ga 1,6 g (66%) av dietyl 4-hydroksy-2,6-pyridindikarboksylat.
Til en suspensjon av 60% natriumhydrid (0,351 g, 8,77 mmol) i dimetylformamid (7,5 ml), ble en løsning av dietyl 4-hydroksy-2,6-pyridindikarboksylat (1,4 g, 5,85 mmol) i dimetylformamid (9 ml) tilsatt dråpevis under argon ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt i 5 minutter. Jodmetan (1,245 g, 8,77 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket og konsentrert, noe som ga 1,45 g (97,8%) av dietyl 4-metoksy-2,6-pyri dindikarboksyl at.
Dietyl 4-metoksy-2,6-pyridindikarboksylat (1,45 g, 5,73 mmol) ble rørt med konsentrert ammoniakk (40 ml) ved romtemperatur i 10 minutter. Bunnfallet ble filtrert, hvilket ga 0,93 g (83%) av 4-metoksypyridin-2,6-dikarboksamid.
4-metoksypyridin-2,6-dikarboksamid (900 mg, 4,6 mmol) ble blandet med trifluoreddiksyreanhydrid (2,32 g, 11,1 mmol) og pyridin (1,6 g, 20,0 mmol) i diklormetan (20 ml) og rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Standard opparbeidelse ga 461 mg av 2,6-dicyano-4-metoksypyridin. 2,6-dicyano-4-metoksypyridin (460 mg, 2,89 mmol) og 5 M hydroksylaminhydroklorid (0,578 ml, 2,89 mmol) i etanol (3 ml) og 1 N natriumhydroksid (2,89 ml, 2,89 mmol) ble rørt ved romtemperatur over natten. Standard opparbeidelse ga 180 mg (32,4%) av 6-cyano-4-metoksypyrid-2-ylamidoksim.
3-metoksybenzamidoksim
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ga hydroksylaminhydroklorid (7,65 g, 110 mmol), natriumhydroksid (11 ml av 10 N, 110 mmol) og 3-metoksybenzylnitril (12,2 ml, 100 mmol) 9,9 g (60%) av 3-metoksybenzamidoksim.
5-klorpyrid-2-ylamidoksim
En blanding av 2,5-diklorpyridin (1,48 g, 10 mmol), sinkcyanid (705 mg, 6 mmol), sink (støv, 29 mg, 0,45 mmol), [l,r-bis(difenylfosfm)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (0,18 g, 0,22 mmol) i A^A^-dimetylformamid (10 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltoppløsning. Silikagelkromatografi ga 735 mg (53%) av 2-cyano-5-klorpyridin.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 2-cyano-5-klorpyridin (735 mg, 5,3 mmol), en løsning av
hydroksylaminhydroklorid (1,2 ml av 5 M, 6 mmol) i etanol (7 ml) og natriumhydroksid (0,61 ml av 10 N, 6,1 mmol) oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeidelse ga 707 mg (77%) av 5-klorpyrid-2-ylamidoksim.
5-metoksypyrid-2-ylamidoksim
En løsning av 2-cyano-5-fluorpyridin (0,65 g, 5,3 mmol) i natriummetoksid (1,83 ml, 25 vekt% løsning i metanol, 7,95 mmol) ble rørt ved 0°C i 1,5 timer og i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble deretter fortynnet med etylacetat og vasket med vann og saltoppløsning. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga 304 mg (43%) av 2-cyano-5-metoksypyridin.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 2-cyano-5-metoksypyridin (270 mg, 2,01 mmol), en løsning av hydroksylaminhydroklorid (0,457 ml av 5 M, 2,28 mmol) i etanol (4 ml) og natriumhydroksid (0,230 ml av 10 N, 2,30 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeidelse ga 79 mg (24%) av 5-metoksypyrid-2-ylamidoksim.
3-fluorpyrid-2-ylamidoksim
En blanding av 2,3-diklorpyridin (1,48 g, 10 mmol), sinkcyanid (705 mg, 6 mmol), sink (støv, 29 mg, 0,45 mmol), [l,r-bis(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (0,18 g, 0,22 mol) i Af.Af-dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltoppløsning. Fjerning av løsningsmiddelet og silikagelkromatografi ga 1,05 (76%) av 2-cyano-3-klorpydirin.
En løsning av 2-cyano-3-klorpydirin (1 g, 7,22 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (25 ml) ble behandlet med kaliumfluorid (1,26 g, 21,68 mmol) og oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltoppløsning. Silikagelkromatografi ga 442 mg (50%) av 2-cyano-3-fluorpyridin.
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 2-cyano-3-fluorpyridin (442 mg, 3,62 mmol), en løsning av
hydroksylaminhydroklorid (0,82 ml av 5 M, 4,1 mmol) i etanol (5 ml) og natriumhydroksid (0,415 ml av 10 N, 4,15 mmol) oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Standard opparbeidelse ga 368 mg (66%) av 3-fluorpyrid-2-ylamidoksim.
Kinol-2-ylamidoksim
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntesen av amidoksimer, ble 2-kinolinkarbonitril (1,02 g, 6,6 mmol), en løsning av hydroksylaminhydroklorid (1,44 ml av 5 N løsning, 7,2 mmol) i etanol (10 ml) og natriumhydroksid (0,72 ml av 10 N løsning, 7,2 mmol) oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Standard opparbeidelse ga 990 mg (80%) av kinol-2-ylamidoksim.
EKSEMPEL 2: Syntese av karboksylsyremellomprodukter
5-allyloksy-3-(metoksykarbonyl)benzosyre
En rørt suspensjon av dimetyl-5-hydroksyisoftalat (5,0 g, 23,8 mmol) og kaliumkarbonat (7,5 g, 54,5 mmol) i aceton (120 ml) ble behandlet med allylbromid (4,6 ml, 53,0 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Blandingen ble deretter filtrert og konsentrert. Resten ble løst i etylacetat og vasket med vann og saltoppløsning. Den gjenværende organiske løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Finmaling med heksan ga 5,0 g (84%) av dimetyl 5-allyloksyisoftalat.
En blanding av dimetyl 5-allyloksyisoftalat (3,7 g, 14,9 mmol) i metanol (75 ml) ble behandlet med 1 M natriumhydroksid (13,4 ml, 13,4 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og den resulterende resten ble løst i vann. Det vandige laget ble vasket med etylacetat
(3 ganger) og deretter surgjort (pH 1) ved tilsetningen av vandig HC1. Den vandige løsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 2,6 g (74%) av 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre.
3-metoksykarbonyl-5-metoksybenzosyre
På lignende måte ga dimetyl 5-hydroksyisoftalat (1,0 g, 4,8 mmol), kaliumkarbonat (1,5 mg, 10,9 mmol) og metyljodid (0,7 ml, 10,6 mmol) i aceton (25 ml) 1,1 g (99%) av dimetyl 5-metoksyisoftalat. Hydrolyse og standard opparbeidelse ga 0,7 g (68%) av 3-metoksykarbonyl-5-metoksybenzosyre.
3-brom-5-cyanobenzosyre
En blanding av 3-brom-5-jodbenzosyre (9,0 g) i metanol (40 ml) ble behandlet med 1 M HC1 i dietyleter (27,5 ml). Reaksjonen ble oppvarmet over natten til 40°C. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble løst i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 8,8 g (94%) av metyl 3-brom-5-jodbenzoat.
En løsning av metyl 3-brom-5-jodbenzoat (4,5 g, 13,2 mmol) i N, N-dimetylformamid (36 ml) ble behandlet med sinkcyanid (1,7 g, 14,5 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPli3)4, 1,5 g, 1,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 1 time til 80°C. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat. Den resulterende organiske løsningen ble vasket med vann (3 ganger), mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av heksan til 10% etylacetat i heksan, ga 1,9 g (61%) av metyl 3-brom-5-cyanobenzoat.
Hydrolyse av metylesteren (1,9 g, 8,0 mmol) i metanol (20 ml) og 1 M natriumhydroksid (8,0 ml, 8,0 mmol), ga etter standard opparbeidelse 1,6 g (88%) av 3-brom-5-cyanobenzosyre.
3-metoksykarbonyl-5-jodbenzosyre
På en lignende måte, ga hydrolyse av dimetyl-5-jodisoftalat (4,5 g, 14,058 mmol) i metanol (60 ml) med 1 M NaOH (12,6 ml, 12,6 mmol), etter standard opparbeidelse, 3,43 g (80%) av 3-metoksykarbonyl-5-jodbenzosyre.
3-cyano-5-jodbenzosyre
En løsning av 3-metoksykarbonyl-5-jodbenzosyre (3 g, 10 mmol) i tionylklorid (2 ml) ble oppvarmet i 2 timer til 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert in vacuum. Mellomproduktsyrekloridet ble deretter fortynnet med tetrahydrofuran (10 ml) og avkjølt til 0°C. Blandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2 M ammoniakk (20 ml, 40 mmol, metanol) og reaksjonen ble rørt i 1 time ved 0°C. Blandingen ble deretter filtrert og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Rekrystallisering fra metanol ga 2,5 g (82%) av 3-metoksykarbonyl-5-jodbenzamid som et hvitt fast stoff.
En blanding av 3-metoksykarbonyl-5-jodbenzamid (2,5 g, 8,2 mmol) i tionylklorid (2 ml) ble oppvarmet i 2 timer til 90°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ga 670 mg (29%) av metyl-3-cyano-5-jodbenzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av metyl-3-cyano-5-jodbenzoat (640 mg, 2,3 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble behandlet med 0,5 M LiOH (5,5 ml, 2,75 mmol) og metanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningsmiddelet ble konsentrert in vacuum, og blandingen ble behandlet med 1 N HC1. Det resulterende hvite bunnfallet ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med diklormetan. Resten og det ekstraherte filtratet ble kombinert og konsentrert in vacuum, hvilket ga 590 mg (94%) av 3-cyano-5-jodbenzosyre som et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-(tiometyl)benzosyre
l-brom-3,5-difluorbenzen (1,00 g, 5,18 mmol) ble løst i vannfritt DMF (10 ml). Løsningen ble avkjølt i et isbad og NaSMe (0,36 g, 5,18 mmol) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med heksaner. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgSCU), filtrert og konsentrert, hvilket tilveiebrakte tittelforbindelsen som en fargeløs olje. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard cyaneringsprosedyre, ble 5-cyano-3-fluor-1-(tiometyl)benzen fremstilt som en gul olje. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard saponifiseringsprosedyre, ble tittelforbindelsen fremstilt i 0,60 g utbytte (63% over 3 trinn) som et fargeløst fast stoff.
3-fluor-5-(l/f-imidazol-l-yl)benzosyre
l-brom-3,5-difluorbenzen (1,00 g, 5,18 mmol) ble løst i vannfritt DMF (10 ml). Løsningen ble avkjølt på et isbad. Imidazol (0,36 g, 5,18 mmol) og K2CO3 (0,72 g, 5,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, og ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgSCv), filtrert og konsentrert. Mellomproduktet 3-fluor-5-brom-(lH-imidazol-l-yl)benzen ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard cyaneringsprosedyre, ble 3-fluor-5-brom-(lH-imidazol-l-yl)benzen fremstilt som et fargeløst fast stoff. Det ubearbeidede produktet ble anvendt direkte i det neste trinnet. Ved anvendelse av standard saponifiseringsprosedyre, ble tittelforbindelsen fremstilt som et fargeløst fast stoff. Det ubearbeidede produktet ble anvendt i direkte i det neste trinnet.
3-jod-5-trifluormetylbenzosyre
Tittelproduktet ble fremstilt i henhold til prosedyren i litteraturen (Fujiki, Kanji; Kashiwagi, Mitsuyoshi; Miyamoto, Hideyuki; Sonoda, Akinari; Ichikawa, Junji; et al J. Fluorine Chem. 1992, 57, 307-321) fra 3,5-bis(trifluormetyl)benzen (7,3 ml, 47 mmol) og jod (11,95 g, 47 mmol) i 30% oleum (30 ml) ved 55°C i 15 timer. Bråavkjøling med is ble etterfulgt av ekstraksjon av det ubearbeidede produktet i eter, sekvensiell vasking av det vandige laget med natriumsulfitt (1 M) og vann. Natriumhydroksid (1 N, ~ 150 ml) ble tilsatt til den ubearbeidede eterløsningen inntil pH var basisk, lagene ble separert og det vandige laget ble deretter surgjort ved anvendelse av HC1 (12 N, ~ 10 ml, sur pH). Ekstraksjon i eter etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat ga den ubearbeidede syren (4,3 g, 29%). Materialet var ikke tilstrekkelig rent for anvendelse, så produktet ble esterifisert ved anvendelse av acetylklorid i metanol, renset ved anvendelse av flashkromatografi (silikagel, 20% diklormetan og heksan) og hydrolysert med natriumhydroksid i metanol, hvilket ga 2,95 g (69%) av rent 3-jod-5-trifluormetylbenzosyre.
3-allyloksy-5-cyanobenzosyre
En suspensjon av 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (5,5 mg, 23 mmol) i tionylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tinylklorid ble deretter fjernet in vacuum og syrekloridmellomproduktet ble løst i diklormetan (25 ml). Etter avkjøling til 0°C, ble løsningen behandlet med 0,5 M ammoniakk i 1,4-dioksan (100 ml) og deretter tillatt oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timers røring, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum og resten ble finmalt med vann. Bunnfallet ble samlet, vasket med vann og tørket in vacuum, hvilket ga 5,0 g (92%) av metyl 3-(allyloksy)-5-(aminokarbonyl)benzoat som et hvitt fast stoff.
En suspensjon av metyl 3-(allyloksy)-5-(aminokarbonyl)benzoat (5,0 g, 21 mmol) i diklormetan (70 ml) ved 0°C, ble behandlet med pyridin (3,5 ml, 43 mmol) og deretter trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis (3,6 ml, 25 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksaner ga 3,8 g (81%) av metyl 3-(allyloksy)-5-cyanobenzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av metyl 3-(allyloksy)-5-cyanobenzoat (1,5 g, 6,9 mmol) i metanoltetrahydrofuran (1:2, 30 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (17 ml, 8,3 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort (pH ~ 4) ved tilsetningen av 2 N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,0 g (74%) av 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre som et hvitt fast stoff.
3-cyano-5-propoksybenzosyre
En suspensjon av 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (5,5 mg, 23 mmol) i tionylklorid (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble deretter fjernet in vacuum, og syrekloridmellomproduktet ble løst i diklormetan (25 ml). Etter avkjøling til 0°C, ble løsningen behandlet med 0,5 M ammoniakk i 1,4-dioksan (100 ml) og deretter tillatt oppvarmet til romtemperatur. Etter 2 timers røring ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum, og resten ble finmalt med vann. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket in vacuum, hvilket ga 5,0 g (92%) av metyl 3-(allyloksy)-(5-aminokarbonyl)benzoat som et hvitt fast stoff.
Metanol (20 ml) og diklormetan (20 ml) ble tilsatt en rundbunnet flaske som inneholdt metyl 3-(allyloksy)-(5-aminokarbonyl)benzoat (2,0 g, 8,5 mmol) og palladium (10 vekt% på aktivert karbon, 200 mg) under argon. Flasken ble evakuert ved anvendelse av en vannaspirator og deretter fylt med hydrogen fra en ballong. Den fylte hydrogenballongen ble festet til flasken ettersom reaksjonen ble rørt i 2 timer. Palladiumet på karbon ble fjernet ved hjelp av filtrering gjennom celite. Løsningsmiddelet ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper og deretter ble prøven tørket under vakuum, hvilket ga 2,0 (97%) av metyl 3-aminokarbonyl-5-propoksybenzoat som et hvitt fast stoff.
En suspensjon av metyl 3-aminokarbonyl-5-propoksybenzoat (2,0 g, 8,2 mmol) i diklormetan (25 ml) ved 0°C ble behandlet med pyridin (1,3 ml, 17 mmol) og deretter trifluoreddiksyreanhydrid dråpevis (1,4 ml, 9,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 40% diklormetan/heksaner ga 1,5 g (84%) av metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av 3-cyano-5-propoksybenzoat (1,5 g, 6,8 mmol) i metanoltetrahydrofuran (1:2, 30 ml), ble behandlet med 0,5 M litiumhydroksid (16 ml, 8,2 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort (pH ~ 4) ved tilsetningen av 2 N hydrogenklorid. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga 1,2 g (86%) av 3-cyano-5-propoksybenzosyre.
3-cyano-5-nitrobenzosyre
Ved anvendelse av den samme fremgangsmåten som for 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre, ble 3-cyano-5-nitrobenzosyre (2,0 g, 10,7 mmol) fremstilt fra monometyl 5-nitroisoftalat (5,0 g, 22 mmol).
3-cyano-5-dimetylaminobenzosyre
Metyl-3-cyano-2-nitrobenzoat (6,0 g, 29 mmol) og tinn(II)kloriddihydrat (26 g, 12 mmol) i etanol (100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble overført til 1 1 Erlenmeyerflaske utstyrt med en rørestav og inneholdende is. Under røring av reaksjonsblandingen, ble 1 N natriumhydroksid tilsatt inntil pH ~ 4-5. Ved dette punktet ble fast natriumbikarbonat tilsatt inntil pH ~ 8. Blandingen ble overført til en separasjonstrakt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat/heksaner ga 2,4 g (47%) metyl 3-amino-5-cyanobenzoat som et lysebrunt fast stoff.
Formaldehyd, 37 vekt% løsning i vann (4,3 ml, 57 mmol), fast natriumcyanoborhydrid (752 mg, 11 mmol) og deretter eddiksyre (9090 ul, 16 mmol) ble tilsatt til metyl 3-amino-5-cyanobenzoat (500 mg, 2,8 mmol) i acetonitril (10 ml). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 5 timer, ble reaksjonsblandingen overført til en separasjonstrakt, og deretter ble etylacetat tilsatt. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 15% etylacetat/heksaner, ga 390 mg (55%) metyl-3-cyano-5-dimetylaminobenzoat.
En løsning av metyl-3-cyano-5-dimetylaminobenzoat (318 mg, 1,6 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (3,7 ml, 1,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort ved dråpevis tilstetning av 2 N saltsyre inntil et hvitt bunnfall ikke lenger ble dannet. Etter ekstraksjon av det vandige laget med dietyleter, ble det organiske laget deretter vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, noe som ga 308 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-dimetylaminobenzosyre.
3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzosyre
En blanding av metyl 3-allyloksy-5-cyanobenzoat (1,5 g, 6,9 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (2,8 g, 7,6 mmol) i diklormetan (38 ml) ved -78°C under argon ble behandlet med en løsning av 1 M bortriklorid i diklormetan (24 ml, 24 mmol). Etter 5 minutter ved -78°C, ble reaksjonsblandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonen ble bråavkjølt med isvann og rørt i ytterligere 30 minutter. Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 20-30% etylacetat/heksaner, ga 811 mg (67%) av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat som lysegult fast stoff.
En blanding av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (302 mg, 1,7 mmol), kaliumkarbonat (471 mg, 3,4 mmol) og 2-kloretylmetyleter (309 ul mg, 3,4 mmol) i 7V,iV-dimetylformamid (4 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 140°C i 15 minutter. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av diklormetan ga 375 mg (93%) av metyl 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzoat.
En løsning av metyl 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzoat (375 mg, 1,6 mmol) i
tetrahydrofuran (4 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (3,8 ml, 1,9 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort med 2 N saltsyre inntil pH ~ 2. Etter ekstraksjon av det vandige laget med etylacetat, ble det organiske laget vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 343 mg (97%) av 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzosyre.
3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzosyre
En blanding av metyl 3-(brommetyl)-5-jodbenzoat (500 mg, 1,4 mmol), kaliumkarbonat (388 mg, 2,8 mmol) og imidazol (96 mg, 1,4 mmol) i N, N-dimetylformamid (4 ml) ble oppvarmet til 70°C i 3 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og deretter ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 100% etylacetat, ga 242 mg (51%) av metyl 3-(imidazol-l-ylmetyl)-5-jodbenzoat som et hvitt fast stoff.
Etter bobling med argon inn i en løsning av metyl 3-(imidazol-l-ylmetyl)-5-jodbenzoat (242 mg, 0,70 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) i 5 minutter, ble sinkcyanid (90 mg, 0,77 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (80 mg, 0,070 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter under argon. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og deretter ble det dannede bunnfallet fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble finmalt med 20% dietyleter/heksaner, filtrert og tørket in vacuum, hvilket ga 150 mg (89%) av 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzoat som et hvitt fast stoff.
En løsning av 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzoat (150 mg, 0,62 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (1,5 ml, 0,75 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°c i 10 minutter, og deretter ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort (pH ~ 4) ved tilsetningen av 2 N saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og tørket, noe som ga 140 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzosyre.
3-cyano-5-(metoksymetyl)benzosyre
En blanding av metyl 3-(brommetyl)-5-jodbenzoat (400 mg, 1,1 mmol) og kaliumkarbonat (311 mg, 2,3 mmol) i metanol/tetrahydrofuran (5 ml/5 ml) ble
oppvarmet til 55°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Etter tørking in vacuum, ble 325 mg (94%) av metyl 3-(metoksymetyl)-5-jodbenzoat isolert som et hvitt fast stoff.
Etter bobling med argon i en løsning av metyl 3-(metoksymetyl)-5-jodbenzoat (316 mg, 1,03 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) i 5 minutter, ble sinkcyanid (133 mg, 1,13 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (119 mg, 0,010 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 15 minutter under argon. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, og deretter ble det dannede bunnfallet fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-30% etylacetat/heksaner, ga 184 mg (86%) av metyl 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzoat som en fargeløs olje.
En løsning av metyl 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzoat (184 mg, 0,75 mmol) i tetrahydrofuran (2,1 ml) ble behandlet med 0,5 N litiumhydroksid (1,8 ml, 0,90
mmol). Reaksjonen ble rørt ved 70°C i 30 minutter og deretter, etter avkjøling, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort med 2 N saltsyre inntil pH ~ 2-3. Etter ekstraksjon av det vandige laget med etylacetat, ble det organiske laget vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 145 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzosyre.
3-cyano-5-etoksybenzosyre
En løsning av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (270 mg, 1,5 mmol) og kaliumkarbonat (482 mg, 3,4 mmol) i aceton (5,5 ml) ble fremstilt. Til dette ble etyljodid (272 ul, 3,4 mmol) tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 52°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, igjen løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske løsningsmiddellaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 321 mg (99%) av metyl 3-cyano-5-etoksybenzoat (312 mg, 1,5 mmol) ble isolert som et lysebrunt fast stoff.
Metyl 3-cyano-5-etoksybenzoat (312 mg, 1,5 mmol) ble hydrolysert som tidligere beskrevet, noe som ga 290 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-etoksybenzosyre som et hvitaktig fast stoff.
3-cyano-5-propoksybenzosyre
En løsning av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (200 mg, 1,3 mmol) og kaliumkarbonat (357 mg, 2,6 mmol) i aceton (4,0 ml) ble fremstilt. Til dette ble propyljodid (245 ul, 2,5 mmol) tilsatt, og reaksjonen ble oppvarmet til 50°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, igjen løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske løsningsmiddellaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. 222 mg (90%) av metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat ble isolert som et lysebrunt fast stoff.
Metyl 3-cyano-5-propoksybenzoat (222 mg, 1,0 mmol) ble hydrolysert som tidligere beskrevet, noe som ga 169 mg (80%) av 3-cyano-5-propoksybenzosyre som et hvitaktig fast stoff.
3-cyano-5-heksyloksybenzosyre
En løsning av metyl 3-cyano-5-hydroksybenzoat (170 mg, 0,95 mmol) og kaliumkarbonat (304 mg, 2,2 mmol) i aceton (4,0 ml) ble fremstilt. Til dette ble 1-bromheksan (300 ul, 2,1 mmol) tilsatt og reaksjonen ble oppvarmet til 50°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, igjen løst i etylacetat og vasket med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske løsemiddellaget ble oppsamlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Finmaling med heksaner ga 250 g (kvantitativt) av metyl 3-cyano-5-heksyloksybenzoat som et lysebrunt fast stoff.
Metyl 3-cyano-5-etoksybenzoat (250 mg, 0,95 mmol) ble hydrolysert som tidligere beskrevet, noe som ga 247 mg (kvantitativt) av 3-cyano-5-heksyloksybenzosyre som et hvitaktig fast stoff.
4-amino-3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre
Til en løsning av 4-amino-3-trifluormetoksybenzosyre (5 g, 22,6 mmol) i eddiksyre (50 ml), ble brom (3,98 g, 24,9 mmol) i eddiksyre (10 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var oppbevart ved røring i l time, ble vann tilsatt til blandingen. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med vann, noe som ga 4-amino-3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (3,9 g, 54,9%).
3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre
4-amino-3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (1,5 g, 5, mmol) ble blandet med etanol (15 ml) ved 0°C og deretter ble konsentrert svovelsyre (2,26 g, 10,2 mmol) tilsatt. Natriumnitrit (0,38 g, 5,5 mmol) vannløsningen (1,2 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter, ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Diklormetanlaget ble tørket og konsentrert. Resten ble løst i 1 M natriumhydroksid og ekstrahert med eter. Den vandige løsningen ble surgjort med 2 M HC1 til pH = 2, noe som ga 3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (1,08, 75,5%). 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre
Til en eterløsning av 3-brom-5-trifluormetoksybenzosyre (1,08 g, 3,79 mmol), ble trimetylsilylmetylazid tilsatt rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonen ble bråavkjølt med metanol og passert gjennom en kolonne med 2% etylacetat i heksaner, hvilket ga en fargeløs olje (0,84 g). Denne fargeløse oljen ble blandet med sinkcyanid (0,33 g, 2,8 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 467 mg, 0,404 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) under argon ved 85°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket to ganger med vann. Diklormetanlaget ble tørket og konsentrert. Resten ble blandet med 1 M natriumhydroksid (8 ml) og metanol (4 ml) og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble surgjort med 1 M HC1 til pH = 1~2 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning og konsentrert. Resten ble passert gjennom en kolonne med 2% etylacetat i heksaner, noe som ga 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre som inneholdt 3-[imino(metoksy)metyl]-5-trifluormetoksybenzosyre (3:1, 145 mg, 16,6%).
3-fluor-5-(3-pyridyl)benzosyre
En løsning av 3-brom-5-fluorbenzosyre (2,00 g, 9,13 mmol) i tionylklorid (16 ml) og dimetylformamid (0,4 ml) ble rørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble løst i metanol (15) og etterlatt ved røring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble løst i etylacetat (50 ml). Organisk fase ble sekvensielt vasket med vann (50 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml, vandig), vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,97 g, 92%) som en gul olje.
Til løsningen av metyl-3-brom-5-fluorbenzoat (1,97 g, 8,44 mmol) i toluen (40 ml) ble pyridin-3-borsyre-1,3-propandiolester (1,79 g, 7,63 mmol), kaliumkarbonat, 11,66 g, 84,4 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,49, 0,42 mmol) sekvensielt tilsatt. Den resulterende brunaktige gule reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C under argon over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en pute av celite og konsentrert in vacuum. Resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 1% metanol i diklormetan for å isolere tittelforbindelsen (0,92 g, 47%) som et gult fast stoff.
I en 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav, ble metyl-3-fluor-5-(3-pyridyl)benzoat (0,92 g, 3,93 mmol), metanol (10 ml) og natriumhydroksid (5,89 ml, 5,89 mmol, 1 N vandig) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuum og resten ble løst i metanol (20 ml). Til denne blandingen ble saltsyre (1 N dietyleter) dråpevis tilsatt og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og resten ble finmalt med dietyleter for å tilveiebringe det ubearbeidede hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen (1,00 g) som et hvitaktig fast stoff.
3-brom-5-(3-pyridyl)benzosyre
En løsning av 3-brom-5-jodbenzosyre (5,00 g, 15,3 mmol) i metanol (30 ml) og saltsyre (15,3 ml, 15,3 mmol, 1 N dietyleter) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble fortynnet med diklormetan (100 ml). Den organiske fasen ble sekvensielt vasket med natriumhydroksid (100 ml, 1 N vandig), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble løst i 10% etylacetat i heksaner (100 ml) og filtrert gjennom en pute av silikagel. Ved konsentrering in vacuum ble metylesteren (4,98 g, 95%) isolert som et gulaktig hvitt fast stoff.
Til løsningen av metyl-3-brom-5-jodbenzoat (2,00 g, 5,87 mmol) i toluen (50 ml) ble pyridin-3-borsyre-1,3-propandiolester (1,24 g, 7,63 mmol), kaliumkarbonat (8,11 g, 58,7 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,34, 0,29 mmol) sekvensielt tilsatt. Den resulterende brunaktige gule reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C under argon i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en kake av celite og konsentrert in vacuum. Resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 3% metanol i diklormetan for å isolere metyl-3-brom-5-(3-pyridyl)benzoat (1,16 g, 67%) som et hvitt fast stoff. 1 en 100 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav, ble metyl-3-brom-5-(3-pyridyl)benzoat (1,16 g, 3,96 mmol), metanol (15 ml) og natriumhydroksid (5,94 ml, 5,94 mmol, 1 N vandig) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuum, og resten ble løst i metanol (20 ml). Til denne blandingen ble saltsyre (1 N dietyleter) dråpevis tilsatt og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum og resten ble finmalt med dietyleter, hvilket tilveiebrakte det ubearbeidede hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen (1,50 g) som et hvitt fast stoff. 3-fluor-5-metoksybenzosyre
I en 250 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav, ble 3,5-difluorbenzonitril (4,2 g, 30,4 mmol), natriummetoksid (10,4 ml, 45,6 mmol, 25% metanol) og dimetylformamid (40 ml) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og resten ble løst i diklormetan (200 ml). Den organiske fasen ble vasket sekvensielt med vann (150 ml) og saltoppløsning (150 ml), tørket (natriumsulfat) og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 10% dietyleter i heksaner for å isolere 3-fluor-5-metoksybenzonitril (1,63 g) som et hvitt fast stoff.
I en 50 ml rundbunnet flaske utstyrt med en rørestav og tilbakeløpskondensator, ble 3-fluor-5-metoksybenzonitril (0,62 g, 4,10 mmol), metanol (6,2 ml) og natriumhydroksid (6,2 ml, 6 N vandig) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 100°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuum. Resten ble fortynnet med diklormetan (100 ml) og surgjort ved anvendelse av saltsyre (1 N vandig). Den organiske fasen ble separert, sekvensielt vasket med vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørket (natriumsulfat) og konsentrert in vacuum, noe som ga tittelforbindelsen (0,64 g, 91%) som et hvitt fast stoff.
3-cyano-5-tiometylbenzosyre
3-brom-5-tiometylbenzosyre (519,6 mg, 2,1 mmol) ble løst i dietyleter (20 ml). Diazometan i dietyleter ble tilsatt til benzosyreløsningen inntil blandingen sluttet å boble og en gul farge oppsto. Iseddiksyre ble tilsatt dråpevis til denne løsningen inntil den gule fargen forsvant. Reaksjonen ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, noe som ga 537 mg (98%) av 3-brom-5-tiometylester som en fargeløs olje. 3-brom-5-tiometylester (536 mg, 2,05 mmol) ble
løst i vannfritt A^Af-dimetylformamid (5 ml) i en argonatmosfære. Sinkcyanid (42 mg, 0,36 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (41 mg, 0,356 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble rørt ved 80°C i 10 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Forbindelsen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika, hvilket ga 356 mg (85%) av 3-cyano-5-tiometylester som et hvitt fast stoff.
3-cyano-5-tiometylester (360 mg, 1,74 mmol) ble løst i vannfritt tetrahydrofuran (22 ml) og 21,6 ml av vandig litiumhydroksid (0,5 M) og 11 ml metanol ble tilsatt. Reaksjonen ble kokt ved tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonen ble avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Blandingen ble fortynnet med vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble deretter surgjort til pH 1 med HC1 (1 M) og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraksjonene ble kombinert og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, noe som ga 330 mg (98%) av 3-cyano-5-tiometylbenzosyre som et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-tiometylbenzosyre
En løsning av 3,5-difluorbrombenzen (1,0 g, 5,18 mmol) i A^i^-dimetylformamid (15 ml) ble avkjølt il 0°C og natriumtiometoksid (363 mg, 5,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble rørt i 30 minutter før blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med heksaner. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og produktet ble eluert gjennom et SPE-rør (10 g) med heksaner, noe som ga 618 mg (54%) av en fargeløs olje.
5-fluor-3-tiometylbrombenzenet (618 mg, 2,80 mmol) ble løst i N, N-dimetylformamid (6 ml) og sinkcyanid (329 mg, 2,80 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (324 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt til løsningen. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 5% etylacetat i heksaner, ga 430 mg (92%) av et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-cyanotiometylbenzen (430 mg, 2,57 mmol) som var oppløst i vann (6,0 ml) og vandig natriumhydroksid (6 M, 6,0 ml) ble kokt ved tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlene ble fjernet in vacuum, hvilket ga 470 mg (98%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
5-fluor-3-tioetylbenzosyre
En løsning av 3,5-difluorbrombenzen (1,0 g, 5,18 mmol) i iV.Af-dimetylformamid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og natriumtioetoksid (436 mg, 5,18 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble rørt i 30 minutter før blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med heksaner. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum og produktet ble eluert gjennom et SPE-rør (10 g) med heksaner, noe som ga 366 mg (30%) av en fargeløs olje.
5-fluor-3-tioetylbrombenzen (365 mg, 1,55 mmol) som ble løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og sinkcyanid (182 mg, 155 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (179 mg, 0,16 mmol) ble tilsatt til løsningen. Reaksjonen ble rørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 5% etylacetat i heksaner ga 241 mg (86%) av et hvitt fast stoff, 5-fluor-3-cyanotioetylbenzen (240 mg, 1,32 mmol) som ble løst i vann (3,0 ml) og vandig natriumhydroksid (6 M, 3,0 ml) og kokt ved tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, noe som ga 274 mg (103%) av et hvitaktig fast stoff.
3-klor-5-cyanobenzosyre
En blanding av metyl 3,5-diklorbenzoat (14,66 g, 71,5 mmol), sinkcyanid (5,04 g, 42,9 mmol), sink (støv, 0,21 g, 3,21 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1)
(1,3 g, 1,57 mmol) i A^N-dimetylformamid (70 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltoppløsning. Silikagelkromatografi ga 2,34 g (17%) metyl 2-klor-5-cyanobenzoat.
Estermellomproduktet ble behandlet med en løsning av natriumhydroksid (7,5 ml, 4 N løsning, 30 mmol) i metanol (50 ml) og rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble løst i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 5% HC1 og saltoppløsning. Fjerning av løsningsmiddelet ga 1,8 g (83%) av 3-klor-5-cyanobenzosyre.
3-klor-5-fluorbenzosyre
En blanding av l-brom-3-klor-5-fluorbenzen (25,0 g, 120 mmol), sinkcyanid (8,45 g, 72 mmol), sink (støv, 235 mg, 3,6 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1)
(1,5 g, 1,8 mmol) i Ar.jV-dimetylformamid (70 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med etylacetat og ekstrahert med vann og saltoppløsning. Silikagelkromatografi ga 15,9 (85%) 3-klor-5-fluorbenzonitril).
Nitrilmellomproduktet ble behandlet med en løsning av natriumhydroksid (100 ml av 10 N løsning, 1 mol) i 100 ml vann og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etter denne tiden ble løsningen avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre. Ekstraksjon med diklormetan og fordampning av løsningsmiddelet ga 15,14 g (85%) av 3-klor-5-fluorbenzosyre.
3-fluor-5-cyanobenzosyre
3-klor-5-fluorbenzosyre (13,74 g, 78,7 mmol) ble behandlet med 50 ml tionylklorid og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet in vacuum og resten ble behandlet med 100 ml tørr metanol, noe som ga 13,6 g (92%) av metyl 3-klor-5-fluorbenzoat.
En blanding av metyl 3-klor-5-fluorbenzoatet, sinkcyanid (8,46 g, 72,3 mmol), sink (støv, 235 mg, 3,6 mmol), [l,r-bis(difenylfosfin)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (1,5 g, 1,8 mmol) i A^Af-dimetylformamid (70 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med etylacetat. Den organiske løsningen ble ekstrahert med vann og saltoppløsning og konsentrert in vacuum, noe som ga ubearbeidet metyl 3-klor-5-cyanobenzoat.
Det ubearbeidede metyl 3-klor-5-cyanobenzoatet ble behandlet med en løsning av natriumhydroksid (45 ml av en 4 N løsning, 180 mmol) i metanol (350 ml) ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum og resten ble løst i etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med 5% vandig HC1 og saltoppløsning. Silikagelkromatografi ga 7,0 g (54%) av 3-fluor-cyanobenzosyre.
EKSEMPEL 3: Syntese av 3-kIorbenzhydrazid for triazolsynteser
3-klorbenzhydrazid
En blanding av 3-klorbenzosyre (0,5 g, 3,19 mmol), 1,3-disykloheksylkarbodiimid (0,72 g, 3,51 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,04 g, 0,32 mmol) i etanol ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Det hvite faste stoffet ble filtrert fra og filtratet ble fortynnet med diklormetan (100 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 1 N natriumhydrogensulfat (100 ml), mettet natriumbikarbonat (100 ml), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble løst i etanol (15 ml) og behandlet med hydrazinmonohydrat (0,46 ml, 9,58 mmol). Den resulterende klare løsningen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet in vacuum. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av 3% metanol i diklormetan ga 0,29 g (53%) av 3-klorbenzhydrazid som et hvitt fast stoff.
EKSEMPEL 4
3-(2-pyridyl)-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B2
En blanding av 3,5-diklorbenzoylklorid (2,1 g, 10 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet i forseglet rør til 190°C i 2 timer. Etter dette tidspunktet, ble reaksjonsblandingen tilsatt til iskaldt vann for utfelle oksadiazolet. Det faste stoffet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering, vasket med vann og deretter rekrystallisert fra etanol, noe som ga 2,1 g (72%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 162-166°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 291 (M<+>, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15).
3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B3
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-klorbenzoylklorid (127 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, l mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Standard opparbeidelse ga 156 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 136-140°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 257 (M<+>, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20).
3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazoI
Bl
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for å syntetisere 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-anisoylklorid (151 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Standard opparbeidelse ga 200 mg (79%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 96-99°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 253 (M<+>, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23).
3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B5
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-klorbenzoylklorid (127 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Standard opparbeidelse ga 157 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 93-94°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 257 (M<+>, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120
(100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21).
3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenylJ-l,2,4-oksadiazole
B6
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-(trifluormetyl)benzoylklorid (151 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Standard opparbeidelse ga 233 mg (80%) av 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazole: Smeltepunkt 116-118°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 291 (M<+>, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 (23), 51 (11).
3-(2-pyridyl)-5-(3-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B7
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fluorbenzoylklorid (122 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Standard opparbeidelse ga 176 mg (73%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 88-98°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 241 (M<+>, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), 75 (19), 51 (15).
3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B9
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-toluoylklorid (264 ul, 2 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (274 mg, 2 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 200°C i 2 timer. Standard opparbeidelse ga 387 mg (82%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 127-128°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 237 (M<+>, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23).
3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oksadiazol B10
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 1-naftoylklorid (150 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 200°C i 3 timer. Standard opparbeidelse ga 50 mg (18%) av 3-(2-pyridyl)-5-(l-naftyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 132-136°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 273 (M<+>, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14).
3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol
Bil
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-(trifluormetoksy)benzoylklorid (220 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 200°C i 3 timer. Standard opparbeidelse ga 175 mg (57%) av 3-(2-pyridyl)-5-[3-(trifluormetoksy)fenyl]-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 86-88°C; GC/EI-MS gam/z (rel. int.) 307 (M<+>, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10).
3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B16
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,3-difluorbenzoylklorid (124 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 100°C i 16 timer. Standard opparbeidelse ga 158 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 120-121°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 259 (M<+>, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11), 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17).
3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B17
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,5-difluorbenzoylklorid (124 ul, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 100°C i 16 timer. Standard opparbeidelse ga 3-(2-pyridyl)-5-(2,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 120-126°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 259 (M<+>, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14).
3-(2-pyridyl)-5-(3,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B18
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,5-difluorbenzoylklorid (1,25 ml, 10 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 200°C i 4 timer. Standard opparbeidelse ga 1,2 g (46%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-difluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 115-119°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 259 (M<+>, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15).
3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B21
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (165 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 100°C i 72 timer. Standard opparbeidelse ga 158 mg (64%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 148-149°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 248 (M<+>, 85), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30).
3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B23
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,5-dimetoksybenzoylklorid (200 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 100°C i 72 timer. Standard opparbeidelse ga 210 mg (74%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 145-148°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 283 (M<+>, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19).
3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B25
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,3-diklorbenzoylklorid (209 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 100°C i 48 timer. Standard opparbeidelse ga 236 mg (81%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-diklorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 128-133°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 291 (M<+>, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14).
3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B26
3-klor-5-cyanobenzosyre (0,82 g, 4,97 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (10 ml, 2,5 M i diklormetan, 25 mmol) og en katalytisk mengde av Af.A^dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3-klor-5-cyanobenzoyklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-klor-5-cyanobenzoyklorid og pyrid-2-ylamidoksim (682 mg, 5 mmol, 1 ekvivalent) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra 2-propanol ga 250 mg (19%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 282 (M<+>, 100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), 100 (10), 78 (15), 51 (6).
3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B27
3-fluor-5-cyanobenzosyre (2,5 g, 15,14 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (30 ml, 2,5 M i diklormetan, 75 mmol) og en katalytisk mengde av W, Af-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3-fluor-5-cyanobenzoyklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fluor-5-cyanobenzoyklorid og pyrid-2-ylamidoksim (2,076 g, 15,15 mmol, 1 ekvivalent) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra 2-propanol ga 1,5 g (37%) av 3-(2-pyridyl)-5-
(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 266 (M<+>, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20).
3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-lfuorfenyl)-l,2,4-oksadiazoI
B28
3-klor-5-fluorbenzosyre (400 mg, 2,3 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (4,6 ml av 2,5 M i diklormetan, 11,5 mmol) og en katalytisk mengde av N,//-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3-klor-5-fluorbenzoyklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-klor-5-fluorbenzoyklorid og pyrid-2-ylamidoksim (314 mg, 2,3 mmol, 1
ekvivalent) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra 2-propanol ga 250 mg (39%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 275 (M<+>, 89), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), 90 (20), 78 (31), 51 (14).
3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B29
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (675 mg, 4 mmol) og 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (686 mg, 4 mmol) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra 2-propanol ga 357 mg (32%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 282 (M<+>, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76 (28), 64(13).
3-(5-fluorpyrid-2-yI)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B30
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoylklorid (0,534 g, 3,2 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,5 g, 3,2 mmol) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra 2-propanol ga 370 mg (43%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 266 (M<+>, 100), 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8).
3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fiuorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B31
3-fluor-5-cyanobenzosyre (1,0 g, 6 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (12 ml av 2,5 M i diklormetan, 30 mmol) og en katalytisk mengde av A^Af-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3-fluor-5-cyanobenzoyklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fluor-5-cyanobenzoyklorid (1,1 g, 6 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,93 g, 6 mmol) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra 2-propanol ga 0,41 g (24%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 284 (M<+>, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57(11).
3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B32
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoyklorid (107 mg, 0,64 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,1 g, 0,64 mmol) i pyridin (5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse, silikagelkromatografi og rekrystallisering fra 2-propanol ga 32 mg (19%) av 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 266 (M<+>, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (5).
3-(5-fluo rpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l ,2,4-oksadiazol
B33
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,5-dimetoksybenzoyklorid (0,10 g, 0,5 mmol) og 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (78 mg, 0,5 mmol) i pyridin (3 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse, silikagelkromatografi og rekrystallisering fra 2-propanol ga 94 mg (62%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 301 (M<+>, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122 (27), 96 (15), 77 (11), 63 (12).
3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B34
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoyklorid (79 mg, 0,47 mmol) og 5-metoksypyrid-2-ylamidoksim
(79 mg, 0,47 mmol) i pyridin (2,5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 175°C i 4 timer. Standard opparbeidelse, silikagelkromatografi og rekrystallisering fra 2-propanol ga 59 mg (45%) av 3-(5-metoksypyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol: GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 278 (M<+>, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5).
3-(2-kinolinyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B35
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoyklorid (68 mg, 0,41 mmol) og kinol-2-ylamidoksim (75,9 mg, 0,405 mmol) i pyridin (0,5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 165°C i 22 timer. Standard opparbeidelse, rekrystallisering fra etanol og fast faseekstraksjon (SPE) ga 23,7 mg (20%) av 3-(2-kinolinyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64 (t, 1H).
3-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B36
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-cyanobenzoyklorid (66 mg, 0,40 mmol) og 3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-ylamidoksim (96,5 mg, 0,403 mmol) i pyridin (0,5 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 165°C i 22 timer. Standard opparbeidelse og fast faseekstraksjon (SPE) ga 45,9 mg (33%) av 3-(3-klor-5-trifluormetylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B37
5-klor-Ø-anisinsyre (187 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av MAf-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 5-klor-2-metoksybenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 5-klor-2-metoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 115°C i 17 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ga 49 mg (17%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B38
2,3-dimetoksybenzosyre (182 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av MAf-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 2,3-dimetoksybenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2,3-dimetoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 115°C i 17 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ga 120 mg (42%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,3-dimetoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-l,2,4-oksadiazol B39
2-klor-5-metyltiobenzosyre (182 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av AC iV-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 2-klor-5-metyltiobenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-klor-5-metyltiobenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 115°C i 17 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ga 250 mg (82%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-metyltiofenyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 7,37 (dd, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,89 (ddd, J = 1,4 Hz, 7,4 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,85 (m, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(3-fenoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B40
3-fenoksybenzosyre (214 mg, 1,0 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av A^N-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3-fenoksybenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-fenoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør over natten til 110°C. Standard opparbeidelse ga 118 mg (37%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fenoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyI)-5-(3-benzoylfenyI)-l,2,4-oksadiazoI
B41
3-benzoylbenzosyre (226 mg, 1,0 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av N,//-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3-benzoylbenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3-benzoylbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør over natten til 110°C. Standard opparbeidelse og filtrering gjennom silikagel (med diklormetan) ga 200 mg (61%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-benzoylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,88 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,49 (m, 3H).
3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B42
2-brom-5-metoksybenzpsyre (231 mg, 1,0 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av MAf-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 2-brom-5-metoksybenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-brom-5-metoksybenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør over natten til 110°C. Standard opparbeidelse og filtrering gjennom silikagel (med diklormetan) ga 147 mg (44%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H).
3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B43
2-klor-5-(trifluormetyl)benzosyre (224 mg, 1,0 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av MN-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 2-klor-5-(trifluormetyl)benzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 2-klor-5-(trifluormetyl)benzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør over natten til 110°C. Standard opparbeidelse og filtrering gjennom silikagel (med diklormetan) ga 136 mg (42%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-klor-5-(trifluormetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol som et beige fast stoff. 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B44
3,4,5-trifluorbenzosyre (0,176 g, 1,0 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av A^Af-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 3,4,5-trifluorbenzoylklorid.
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for syntesen av 1,2,4-oksadiazoler, ble 3,4,5-trifluorbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet i et forseglet rør over natten til 110°C. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi (med 10-30% etylacetat i heksan) ga 15 mg (5%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3,4,5-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trilfuorfenyl)-l,2,4-oksadiazol B45
2,5,6-trifluorbenzosyre (176 mg, 1 mmol) ble behandlet med en løsning av oksalylklorid (1,5 ml av 2 M i diklormetan, 3 mmol) og en katalytisk mengde av A^Af-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum, noe som ga 2,5,6-trifluorbenzoylklorid.
En løsning av mellomproduktet 2,5,6-trifluorbenzoylklorid og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i diklormetan ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Silikagelkromatografi ga 151 mg (51%) av Ar-[(2,5,6-trifluorbenzoyl)oksy]pyridin-2-karboksimidamid.
En løsning av N-[(2,5,6-trifluorbenzoyl)oksy]pyridin-2-karboksimidamid (50 mg, 0,169 mmol) i pyridin (0,3 ml) ble oppvarmet til 115°C i 17 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ga 9,5 mg (20%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2,5,6-trifluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol.
3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol
B8
Ved å anvende modifikasjoner av fremgangsmåten til Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26: 125-128, ble en løsning av pikolinsyre (123 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) behandlet med l,l'-karbonyldiimidazol (162 mg, 1 mmol), og reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur inntil utviklingen av karbondioksid avtok (30 minutter). Mellomproduktet acylimidazol ble deretter behandlet med 3-metoksybenzamidoksim (166 mg, 1 mmol), og reaksjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Iskaldt vann ble tilsatt reaksjonsblandingen for å felle ut oksadiazolet. Det faste stoffet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering, vasket med vann og tørket, noe som ga 80 mg (32%) av 3-(3-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 90-94°C; GC/EI-MS ga m/ z (rel. int.) 253 (M<+>, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18).
3-(pyrid-2-yl)-5-(2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B46
Ved å anvende fremgangsmåten til Korbonits et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I
(1982) 759-766, ble en blanding av etylsalicylat (200 mg, 1,2 mmol), pyrid-2-ylamidoksim (82,5 mg, 0,6 mmol), 21% natriumetoksid (19,4 ml, 6 mmol) i etanol (12 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med vann og mettet natriumhydrokarbonat. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat og konsentrert in vacuum. Rekrystallisering fra dietyleter ga 15 mg (5%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B47
På en lignende måte ble metyl 5-klor-2-hydroksybenzoat (372 mg, 2 mmol), pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol), 21% natriumetoksid (34,2 ml, 10 mmol) i etanol (20 ml) oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Standard opparbeidelse og rekrystallisering fra dietyleter ga 14,2 mg (5%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B48
Ved å anvende modifikasjonene fra fremgangsmåten til Nagahara et al., Chem. Pharm. Bull, (1975) 23: 3178-3183, ble en blanding av isatonanhydrid (163 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 115°C i 17 timer. Etter avkjøling av reaksjonen ble blandingen fortynnet med 50 ml diklormetan og vasket med vann og mettet natriumhydrokarbonat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, filtrert gjennom silikagel og konsentrert in vacuum. Rekrystallisering fra dietyleter ga 45,6 mg (19%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-l ,2,4-oksadiazol.
3-(2-pyridyI)-5-(2-aminofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B49
På en lignende måte ble 5-klorisatonanhydrid (197 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) i pyridin (1 ml) oppvarmet til 115°C i 17 timer. Opparbeidelse ga 138 mg (51%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-aminofenyl)-1,2,4-oksadiazol.
2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol
B50
Ved å anvende fremgangsmåten til Kelly et al., J. Org. Chem., (1996) 61: 4623-4633, ble en løsning av 2-bromacetylpyridin (120 mg, 0,6 mmol) i toulen (5 ml) behandlet med 3-klorbenzamid (300 mg, 1,9 mmol), og blandingen oppvarmet i et forseglet rør ved tilbakeløp i 60 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av heksan til etylacetat ga 38 mg (9%) av 2-[3-klorfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oksazol som et blekgult fast stoff. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-bromfenyl]-4-[pyridin-2-yll-l,3-oksazol B51
På en lignende måte ble 2-bromacetylpyridin (500 mg, 2,5 mmol) og 3-klorbenzamid (1,2 g, 6 mmol) i toluen (10 ml) oppvarmet i et forseglet rør ved tilbakeløp i 60 timer. Opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av heksan til etylacetat ga 50 mg (7%) av 2-[3-bromfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol som et hvitt fast stoff. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
2-[3-cyanofenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol
B52
En blanding av 2-[3-bromfenyl]-4-[pyridin-2-yl]-l,3-oksazol (23 mg, 0,076 mmol) og sinkcyanid (112 mg, 0,96 mmol) i A^N-dimetylformamid (2 ml) ble behandlet med Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,064 mmol) og oppvarmet over natten til 80°C. Standard opparbeidelse og kromatografi ga 6 mg (32%) av 2-[3-cyanofenyl]-4-[pyridin-2-yl]-1,3-oksazol som et hvitt fast stoff. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H).
5-[3-hydroksyfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol
B53
En rørt løsning av pyridin-2-karbohydroksimoylklorid (300 mg, 1,9 mmol) og 3-hydroksyfenylacetylen (760 mg, 6,4 mmol) i en 1:1 blanding av THF/CH2CI2 (10 ml) ved 0°C ble behandlet med trietylamin (2 ml, 1,45 g, 15 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Resten ble løst i diklormetan, vasket med saltoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum etter fulgt av finmaling med 10% etylacetat i heksan, ga 200 mg (44%) av 5-[3-hydroksyfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol som et beige fast stoff.
5- [3-cyanofenyl] -3- [py ridin-2-yl]-1,2-oksazol
B54
En blanding av 5-[3-trifluormetansulfonylfenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol (98 mg, 0,26 mmol), KCN (230 mg, 4 mmol), NiBr2(PPh3)2 (52,4 mg, 0,07 mmol) og PPh3 (42 mg, 0,16 mmol) i acetonitril (1 ml) ble behandlet med sinkpulver (20 mg, 0,3 mmol), og blandingen ble oppvarmet over natten til 60°C. Silikagelkromatografi av den resulterende blandingen ved anvendelse av en gradient av heksan til etylacetat ga 15 mg (23%) av 5-[3-cyanofenyl]-3-[pyridin-2-yl]-l,2-oksazol som et hvitt fast stoff.
3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-triazol
B55
Ved å anvende fremgangsmåtene til Browne et al., Aust. J. Chem., (1975) 28: 2543-2546, ble en løsning av 2-cyanopyridin (0,1 ml, 1,00 mmol) i metanol (5 ml) behandlet med natriummetall (6,9 mg, 0,30 mmol) og rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter dette tidspunktet ble en løsning av 3-klorbenzhydrazid (0,17 g, 1,0 mmol) i metanol (5 ml) tilsatt, og den resulterende løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og det resulterende gule faste stoffet (100 ml) ble løst i toluen (2 ml). Blandingen ble oppvarmet til 175°C i 3 timer og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Fordampning av løsningsmiddelet in vacuum og silikagelkromatografi ved anvendelse av 1% metanol i diklormetan, ga 29 mg (11%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klorfenyl)-l,2,4-triazol som et hvitaktig fast stoff.
3-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-l,2,4-triazol B56
På en lignende måte ga 2-cyanopyridin (0,15 ml, 1,53 mmol), natriummetall (10,5 mg, 0,46 mmol) og 3-jodbenzhydrazid (0,40 g, 1,53 mmol) etter opparbeidelse og kromatografi 210 mg (40%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-l,2,4-triazol som et hvitt fast stoff.
EKSEMPEL 5
3-(5-metylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol
B57
En suspensjon av 5-metylpyrid-2-ylamidoksim (449,5 mg, 2,97 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 3-cyanobenzoylklorid (495 mg, 2,99 mmol), og blandingen ble rørt i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og mellomproduktet ble løst i A^A^-dimetylformamid (15 ml). Reaksjonen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 20 timer til 120°C. Etter dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen avkjølt og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 20% til 75% etylacetat i heksan ga 674 mg (86%) av 3-(5-metylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 ppm): 8,69 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (t, 2H).
3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B58
Fremgangsmåte A: På en lignende måte ble en løsning av 5-tert-butoksykarbonylpyrid-2-ylamidoksim (89,5 mg, 0,38 mmol) i diklormetan (5 ml) behandlet med 3-cyanobenzoylklorid (64,9 mg, 0,39 mmol) og rørt i 2 minutter ved romtemperatur. Mettet natriumbikarbonat (1 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt kraftig i 30 minutter. Blandingen ble passert gjennom en EX-TUBE (3 ml) og produktet ble eluert med diklormetan (25 ml). Den organiske vaskingen ble konsentrert in vacuum, og mellomproduktet ble løst i N, N-dimetylformamid (2,5 ml). Løsningen ble oppvarmet i et forseglet rør i 21 timer ved 120°C. Etter dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen tilsatt til iskaldt vann og det ubearbeidede oksadiazolet ble oppsamlet og tørket. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 10% til 30% etylacetat i heksan ga 114,2 mg (87%) av 3-(5-tert-butoksykarbonyl-2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol.
Fremgangsmåte B: En blanding av 3-(5-cyanopyridyl)amidoksim (95 mg, 0,586 mmol), 3-cyanobenzoylklorid (96 mg, 0,586 mmol) og trietylamin (175 mg, 1,74 mmol) i diklormetan ble rørt i 5 minutter. Deretter ble DMF (1 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med vann, deretter finmalt i eter, hvilket tilveiebrakte 125 mg (78%) av 3-(5-tert-butoksykarbonyl-2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol.
En blanding av 3-(5-tert-butoksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (114 mg, 0,33 mmol) i maursyre (98%, 6 ml) ble oppvarmet i 2 dager til 45°C. Den ufullstendige reaksjonen ble igjen utsatt for ytterligere maursyre (96%», 6 ml) i 1 dag ved 45°C. Samtidig fordampning av løsningsmiddelet in vacuum ved anvendelse av toluen, ga 103,6 mg av 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
En suspensjon av 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (49,7 mg, 0,17 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,19 ml, 0,38 mmol, diklormetan) og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Syrekloridet ble løst i diklormetan (5 ml) og behandlet med konsentrert ammoniumhydroksid (1 ml) i 1 time. Det vandige laget ble fjernet, og det gjenværende organiske løsningsmiddelet ble fordampet in vacuum, azeotropisk med etanol.
Det ubearbeidede amidet i tinylklorid (1,5 ml) ble oppvarmet i 4,5 timer til 80°C. Etter avkjøling ble overskuddet av tionylklorid fjernet in vacuum, og resten ble løst i diklormetan. Det organiske løsningsmiddelet ble vasket med vandig natriumkarbonat og tørket ved å passere denne gjennom en EX-TUBE. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 20% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 22,2 mg (47%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 009,11 (s, lh), 8,59 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,75 (t, 1H).
3-(5-cyano-2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B59
En blanding av 3-brombenzoylklorid (0,17 ml, 1,28 mmol) og 5-tert-butoksykarbonylpyrid-2-ylamidoksim (302 mg, 1,27 mmol) i diklormetan (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Mellomproduktet ble løst i ACA^-dimetylformamid (7,5 ml) og oppvarmet i et forseglet rørt til 120°C i 23 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 5% til 10% etylacetat i heksan, ga 329 mg (64%) av 3-(5-tert-butoksykarbonyl-2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-1,2,4-oksadiazol.
En blanding av 3-(5-terNbutoksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,25 mmol) i maursyre (98%, 6 ml) ble oppvarmet til 45°C i 23 timer. Fordampning av løsningsmiddelet in vacuum etterfulgt av finmaling med diklormetan ga 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol (65,4 mg, 76%) som et hvitt fast stoff.
En blanding av 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol (269,4 mg, 0,78 mmol) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,90 ml, 1,8 mmol, diklormetan) og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer og løsningsmiddelet og overskuddet av oksalylklorid ble fjernet in vacuum. Syrekloridet i diklormetan (5 ml) ble deretter behandlet med fast natriumklorid (450 mg, 8,4 mmol) og pyridin (1,5 ml, 18,5 mmol). Blandingen ble rørt kraftig ved omgivelsestemperatur i 15 timer og deretter behandlet med 2 M ammoniakk (5 ml, 10 mmol, metanol). Løsningsmiddelet ble deretter fjernet in vacuum og resten behandlet med vann. Oppsamling av bunnfallet ved hjelp av filtrering ga ubearbeidet 3-(5-aminokarbonylpyrid-2-yl)-5-(bromfenyl)-1,2,4-oksadiazol.
En løsning av dette amidmellomproduktet i tionylklorid (5 ml) ble oppvarmet i 6 timer til 80°C. Etter avkjøling ble overskuddet av tionylklorid fjernet in vacuum. Resten ble løst i diklormetan, vasket med vandig natriumkarbonat og tørket ved passasje gjennom en EX-TUBE. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 5% til 30% etylacetat i heksan ga 130,8 mg (51%) av 3-(5-cyano-2-pyridyl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,47 (t, 1H).
3-(5-cyano-2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol B60
Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-fluorbenzosyre (106 mg, 0,63 mmol). Syrekloridet i diklormetan (2,5 ml) ble behandlet med 5-tert-butoksykarbonylpyrid-2-ylamidoksim (149 mg, 0,63 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Mellomproduktet ble løst i A^N-dimetylformamid (2,5 ml) og oppvarmet i et forseglet rør i 13 timer til 120°C. Etter avkjøling ble vann tilsatt og produktet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 10% til 30% etylacetat i heksan ga 71,2 mg (31%) av 3-(5-tert-butoksykarbonyl-2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol.
En blanding av 3-(5-te^butoksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol (69 mg, 0,19 mmol) i maursyre (98%, 3,5 ml) ble oppvarmet til 40°C i 17 timer. Fordampning av løsningsmiddelet in vacuum ga ubearbeidet 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
En løsning av ubearbeidet 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol i diklormetan (5 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,25 ml, 0,5 mmol, diklormetan) og en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer og løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Det ubearbeidede produktet ble løst i diklormetan (5 ml) og behandlet med 0,5 M ammoniakk (2 ml, 1 mmol, dioksan). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og løsningsmidlene fjernet in vacuum. Det ubearbeidede amidet i diklormetan (2 ml) og pyridin (0,10 ml, 1,23 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (0,09 ml, 0,64 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og fortynnet med diklormetan. Den organiske løsningen ble vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning, og tørket over natriumsulfat og silikagel. Filtrering og fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga det ubearbeidede produktet. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 20% til 50%» etylacetat i heksan ga 48,8 mg (88%) av 3-(5-cyano-2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
3-(5-cyano-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B61
Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-brom-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-brom-5-fluorbenzysureklorid (554 mg, 2,52 mmol). Syrekloridet i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 5-tert-butoksykarbonylpyrid-2-ylamidoksim (601 mg, 2,53 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Mellomproduktet ble løst i DMF (15 ml) og oppvarmet i et forseglet rør til 120°C i 13 timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 5% til 10% etylacetat i heksan, ga 556 mg av ubearbeidet 3-(5-tert-butoksykarbonyl-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol.
En blanding av dette ubearbeidede mellomproduktet i maursyre (98%, 20 ml) ble oppvarmet til 40°C i 17 timer. Fordampning av løsningsmiddelet in vacuum ga 3-(5-hydroksykarbonylpyrid-2-yl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff.
Den ubearbeidede syren i diklormetan (20 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (1,4 ml, 2,8 mmol, diklormetan) og en katalytisk mengde av Af.iV-dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og løsningsmiddelet og overskudd av reagens ble fjernet in vacuum. Det ubearbeidede produktet ble løst i diklormetan (25 ml) og behandlet med 0,5 M ammoniakk (10 ml, 5 mmol, dioksan) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga det ubearbeidede amidet.
Det ubearbeidede amidet i en blanding av diklormetan (7,5 ml) og pyridin (0,46 ml, 5,6 mmol) ble behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (0,44 ml, 3,1 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter fortynnet med etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning og deretter tørket over natriumsulfat og silikagel. Filtrering og fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga det ubearbeidede produktet. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan ga 22 mg (6%) av 3-(5-cyano-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol: <*>H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B62 ;;En blanding av 5-brom-2-metoksybenzosyre (1,49 g, 6,45 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (9,7 ml, 19,4 mmol, diklormetan) og 3 dråper av A^iV-dimetylforrnamid. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (884 mg, 6,45 mmol) og trietylamin (1,95 g, 19,35 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (10 ml) i 2 timer ved 120°C. Standard opparbeidelse ga 1,2 g (67%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B63 ;;På en lignende måte ble 5-brom-2-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 5-brom-2-fluorbenzosyre (2,19 g, 10 mmol). Behandling med syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) og trietylamin (3,03 g, 30 mmol) i diklormetan (20 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (20 ml) til 120°C i 2 timer, ga 3,2 g (100%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-lfuorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-2-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B64 ;;På en lignende måte ble 5-cyano-2-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 5-cyano-2-fluorbenzosyre (185 mg, 1,12 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (1,153 g, 1,12 mmol) og trietylamin (340 mg, 3,34 mmol) i diklormetan (3 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (2 ml) til 120°C i 16 timer, ga 17 mg (6%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-2-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B65 ;;På en lignende måte ble 5-bromnikotinoylklorid fremstilt fra 5-bromnikotinsyre (2,02 g, 10 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) og trietylamin (4,04 g, 40 mmol) i diklormetan (20 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (20 ml) til 120°C i 16 timer. Etter dette tidspunktet ble vann tilsatt og bunnfallet oppsamlet og tørket. Filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av diklormetan etterfulgt av finmaling med heksan, ga 2,58 g (85%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-klorpyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B66 ;På en lignende måte ble 5-klornikotinoylklorid fremstilt fra 5-klornikotinsyre (157 mg, 1 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (2 ml) til 120°C i 3 timer, ga 149 mg (58%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-klorpyrid-3-yl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B67 ;;På en lignende måte ble 5-bromnikotinoylklorid fremstilt fra 5-bromnikotinsyre (262,6 mg, 1,3 mmol). Behandling av syrekloridet med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (162 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (2 ml) til 120°C i 16 timer, ga 230 mg (70%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B68 ;;På en lignende måte ble 5-bromnikotinoylklorid fremstilt fra 5-bromnikotinsyre (202 mg, 1 mmol). Behandling av syrekloridet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155,13 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (2 ml) til 120°C i 3 timer, ga 216,5 mg (67%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(2-tiometoksypyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol B69 ;;På en lignende måte ble 2-tiometoksynikotinoylklorid fremstilt fra 2-tiometoksynikotinsyre (169 mg, 1 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (137 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (2 ml) til 120°C i 16 timer, ga 20 mg (7%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-tiometoksypyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-metylpyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B70 ;;På en lignende måte ble 5-metylnikotinoylklorid fremstilt fra 5-metylnikotinsyre (548 mg, 4 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (822 mg, 6 mmol) og trietylamin (1,2 g, 12 mmol) i diklormetan (6 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (6 ml) til 120°C i 2,5 timer, ga 448 mg (47%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-metylpyrid-3-yl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-hydroksypyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B71 ;;På en lignende måte ble 5-hydroksynikotinoylklorid fremstilt fra 5-hydroksynikotinsyre som ble oppnådd fra hydrolysen av 5-hydroksynikotinsyremetylester (1,53 g, 10 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) og trietylamin (4,04 g, 40 mmol) i diklormetan (10 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (20 ml) til 120°C i ;20 timer, ga 497 mg (21%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-hydroksypyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. 3-(2-pyridyl)-5-(5-metoksypyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol B72 ;På en lignende måte ble 5-metoksynikotinoylklorid fremstilt fra 5-metoksynikotinsyrehydroklorid (112,7 mg, 0,59 mmol). Behandling av syrekloridet med pyrid-2-ylamidoksim (80,8 mg, 0,59 mmol) og trietylamin (0,3 ml) i diklormetan (2 ml) etterfulgt av oppvarming i dimetylformamid (1 ml) til 120°C i 2,2 timer, ga 25 mg (17%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-metoksypyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B73 ;;En løsning av 5-metylisoftalonitril (1,0 g, 7,03 mmol) i metanol (9 ml) ved 64°C ble behandlet dråpevis med en løsning av 20% NaOH (0,78 g, 10,5 mmol). Reaksjonen ble rørt i ytterligere 14 timer ved denne temperaturen. Opparbeidelse og silikagelkromatografi ga 0,420 g (37%) av 3-cyano-5-metylbenzamid. Mellomproduktamidet (0,110 g, 0,69 mmol) ble behandlet med 70 vekt% H2S04 (3,75 ml) og natriumnitrit (0,071 g, 1,03 mmol), og blandingen ble rørt ved 40°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt og bunnfallet oppsamlet, noe som ga 0,0447 g (42%) av 3-metyl-5-cyanobenzosyre. ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-metyl-5-cyanobenzoylklorid fremstilt fra 3-metyl-5-cyanobenzosyre (0,0447 g, 0,28 mmol). Syrekloridet og pyrid-2-ylamidoksim (0,038 g, 0,28 mmol) i N, N-dimetylformamid (4 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 120°C i 12 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ga 0,480 g (80%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 2,52 (s, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol B74 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-fluor-5-brombenzoylklorid fremstilt fra 3-fluor-5-brombenzosyre (300 mg, ;1,369 mmol). Syrekloridet ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (187,7 mg, 1,369 mmol) i pyridin (2 ml) og blandingen ble oppvarmet i et forseglet rør til 130°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og det faste stoffet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 168,3 mg (38%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol: <l>H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (td, 2H), 7,50 (m, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-jod-5-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B75 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-jod-5-brombenzoylklorid fremstilt fra 3-jod-5-brombenzosyre (1,0 g, 3,058 mmol). Syrekloridet ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (419,3 mg, 3,058 mmol) i pyridin (5 ml) og blandingen ble oppvarmet i et forseglet rør til 130°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og det faste stoffet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 140 mg (10,7%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-jod-5-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,49 (td, 1H). ;3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol B76 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-fluor-5-brombenzoylklorid fremstilt fra 3-fluor-5-brombenzosyre (350 mg, 1,598 mmol). Syrekloridet ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (223 mg, 1,438 mmol) i dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble oppvarmet i et forseglet rør til 130°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og det faste stoffet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 218 mg (48%) av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,93 (td, 1H), 7,61 (td, 1H), 7,53 (td, 1H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B77 Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzoylklorid fremstilt fra 3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (3,24 g, 13,7 mmol). En løsning av nevnte syreklorid i diklormetan (20 ml) ved 0°C ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (1,9 g, 13,9 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etter dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (50 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan (3,5:0,5:4) ga 1,8 g (39%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,93 (s, 3H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-jod-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B78 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-jod-5-(metoksykarbonyl)benzoylklorid fremstilt fra 3-jod-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (1,7 g, 5,554 mmol). Syrekloridet ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (0,685 g, 4,998 mmol) i dimetylformamid (10 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør til 130°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonen behandlet med vann, og det faste stoffet ble oppsamlet ved hjelp av filtrering. Rekrystallisering fra etanol ga 357 mg (17,8%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-jod-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,91 (td, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksy-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B79 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-metoksy-5-(metoksykarbonyl)benzoylklorid fremstilt fra 3-metoksy-5-(metoksykarbonyl)benzosyre (400 mg, 1,9 mmol). Syrekloridet i diklormetan (20 ml) ved 0°C ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (261 mg, 1,9 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i A^TV-dimetylformamid (4 ml) og oppvarmet over natten til 110°C. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av heksan:etylacetat:diklormetan (3:1:4) ga 191,3 mg (32%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksy-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B80 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-brom-5-cyanobenzoylklorid fremstilt fra 3-brom-5-cyanobenzosyre (1,6 g, ;7,0 mmol). Syrekloridet i diklormetan (20 ml) ved 0°C ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (965 mg, 7,0 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (30 ml) og oppvarmet over natten til 110°C. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av heksan:etylacetat:diklormetan (3:1:4) ga 739 g (32%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,51 (m, 1H). ;3-(2-pyridyI)-5-(5-cyano-3-jodfenyI)-l,2,4-oksadiazoI ;B81 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-jodbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-jodbenzosyre (570 mg, 2,1 mmol). Syrekloridet i diklormetan (5 ml) ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (287 mg, 2,1 mmol) og trietylamin (1 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble løst i iV,JV-dimetylformamid (5 ml). Blandingen ble oppvarmet over natten til 120°C. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum og finmaling med 20% etylacetat i heksan, ga 250 mg (32% utbytte) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-3-jodfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,45 (m, 1H). GC/EI-MS ga m/z 374 (M<+>). S-Cl-pyridyO-S-CS-iV^-dimetylaminofenyO-l^^-oksadiazol B82 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-dimetylaminobenzoylklorid fremstilt fra 3-dimetylaminobenzosyre (632 mg, ;3,1 mmol). Syrekloridet i diklormetan (20 ml) ved 0°C ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (430 mg, 3,1 mmol). Blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer. Standard opparbeidelse ga en rest som ble løst i W, iV-dimetylformamid (15 ml) og oppvarmet over natten til 110°C. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i diklormetan og deretter vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av ;heksan:etylacetat:diklormetan (3:1:4) etterfulgt av finmaling med 10% dietyleter i heksan, ga 27 mg (3%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-N,N-dimetylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,06 (s, 6H). ;3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B83 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-fluorbenzosyre (0,10 g, 0,6 mmol). Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (0,103 g, 0,6 mmol) etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi og rekrystallisering, ga 30 mg (16%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol B84 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-klorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-klorbenzosyre (0,10 g, ;0,55 mmol). Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (0,094 g, 0,55 mmol) etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi og rekrystallisering, ga 4,5 mg (2,6%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B85 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-klor-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-klor-5-fluorbenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent av 5-klorpyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B86 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-metoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-metoksybenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av AT.Af-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent av 5-klorpyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere metoder, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B87 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-klorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-klorbenzosyre (0,10 g, 0,55 mmol). Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (0,086 g, 0,55 mmol) etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi og rekrystallisering, ga 1,8 mg (1%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol B88 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-klor-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-klor-5-fluorbenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B89 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-metoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-metoksybenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av A^N-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol B90 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-klorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-klorbenzosyre (0,10 g, ;0,55 mmol). Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (0,099 g, 0,55 mmol) etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi og rekrystallisering, ga 1,1 mg (0,65%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-klorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B91 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-klor-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-klor-5-fluorbenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-klor-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B92 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-metoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-metoksybenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av AC N-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-fiuorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dicyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B93 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3,5-dicyanobenzoylklorid fremstilt fra 3,5-dicyanobenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering og finmaling, ga renset 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3,5-dicyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(3-(4-dimetylaminobutyoksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-lfuorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B94 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-fluorbenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av ACN-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 3-(4-dimetylaminobutoksy)pyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i ACiV-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering, finmaling og revers fase høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC), ga renset 3-(3-(4-dimetylaminobutyoksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;Alternativt ga behandling av 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol med kalium 4-dimetylaminobutoksid i ACAf-dimetylformamid med en katalytisk mengde av 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklooktadekan (18-krone-6) og oppvarming til 110°C ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering, finmaling og revers fase høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC), ga renset 3-(3-(4-dimetylaminobutyoksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(3-(5-dimetylaminopentyloksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B95 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-fluorbenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av ACN-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 3-(5-dimetylaminopentyloksy)pyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i ACAf-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering, finmaling og revers fase høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC), ga renset 3-(3-(5-dimetylaminopentyloksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;Alternativt ga behandling av 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol med kalium 5-dimetylaminopentyloksid i ACN-dimetylformamid med en katalytisk mengde av 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklooktadekan (18-krone-6) og oppvarming til 110°C ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering, finmaling og revers fase høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC), ga renset 3-(3-(5-dimetylaminopentyloksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-! ,2,4-oksadiazol. ;3-(3-(6-dimetylaminoheksyloksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B96 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-fluorbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-fluorbenzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av ACA^-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 3-(6-dimetylaminoheksyloksy)pyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i ACN-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering, finmaling og revers fase høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC), ga renset 3-(3-(6-dimetylaminoheksyloksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;Alternativt gir behandling av 3-(3-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol med kalium 6-dimetylaminoheksyloksid i ACN-dimetylformamid med en katalytisk mengde av 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklooktadekan (18-krone-6) og oppvarming til 110°C ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av en eller flere fremgangsmåter, inkludert silikagelkromatografi, rekrystallisering, finmaling og revers fase høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC), ga renset 3-(3-(6-dimetylaminoheksyloksy)pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-! ,2,4-oksadiazol. ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(5-fluor-3-(tiometyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B153 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 5-fluor-3-(tiometyl)benzoylklorid fremstilt fra 5-fluor-3-(tiometyl)benzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av ACAf-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim etterfulgt av oppvarming i N, N-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi, ga den rensede tittelforbindelsen i et utbytte på 52 mg (64%) som et fargeløst fast stoff. ;3-(2-pyridyl)-3-[3-(l/T-imidazol-l-yl)-5-fluorfenyl]-l,2,4-oksadiazol B1S4 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-fluor-5-(l//-imidazol-l-yl)benzoylklorid fremstilt fra 3-fluor-5-(l#-imidazol-l-yl)benzosyre ved anvendelse av en løsning av oksalylklorid i diklormetan og en katalytisk mengde av ACN-dimetylformamid. Behandling av syrekloridmellomproduktet i diklormetan med 1 ekvivalent 2-pyridylamidoksim etterfulgt av oppvarming i ACiV-dimetylformamid over natten til 110°C, ga ubearbeidet produkt. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av silikagelkromatografi etterfulgt av preparativ revers fase HPLC, ga tittelforbindelsen i et utbytte på 6,9 mg (5% over 4 trinn) som et fargeløst fast stoff. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B155 ;3-fluor-5-trifluormetylbenzoylklorid (0,11 ml, 0,73 mmol) ble tilsatt på en dråpevis måte til en løsning av pyridylamidoksim (99,3 mg, 0,73 mmol) i diklormetan (10 ml) under argon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. DMF (4 ml) ble tilsatt til den oljeaktige resten, og den resulterende løsningen ble rørt ved 120°C i 16 timer under argon. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Flashkromatografi på silikagel (15%-20% etylacetat i heksaner) ga 150 mg (66,9%, GC/MS produkt RT 7,59 min, 98% renhet) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDCU), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (m, 1H). 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B156 3-fluor-5-trifluormetylbenzoylklorid (0,10 ml, 0,65 mmol) ble tilsatt til en løsning av 5-fluorpyridylamidoksim (102,9 mg, 0,66 mmol) i diklormetan (2 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter konsentrert in vacuum. DMF (4 ml) ble tilsatt til resten, og den resulterende løsningen ble rørt ved 120°C i 16 timer under argon. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Flashkromatografi på silikagel (10%-20% etylacetat i heksan) ga 131,1 mg (62,5%, GC/MS produkt RT 7,34 min, 96% rent) av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,60 (dt, 1H). 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B157 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-allyloksy-5-cyanobenzoylklorid fremstilt fra 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre (303 mg, 1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (162 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (418 ul, 3,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan (3,5:0,5:4), ga 131 mg (40%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,11 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B158 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-allyloksy-5-cyanobenzoylklorid fremstilt fra 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre (203 mg, 1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (418 ul, 3,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan (3,5:0,5:4), ga 59 mg (18%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,34 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H). ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B159 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-propoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-propoksybenzosyre (205 mg, 1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (162 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (418 ul, 3,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan (3,7:0,3:4), ga 65 mg (20%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,09 (s, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B160 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-propoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-propoksybenzosyre (205 mg, 1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (418 ul, 3,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i l time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan ;(3,7:0,3:4), ga 120 mg (37%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (s, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazoI ;B161 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-nitrobenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-nitrobenzosyre (1,0 g, ;5,1 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (5 ml) ved 0°C ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (700 mg, 5,1 mmol) og trietylamin (2,1 ml, 15,3 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACAT-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 110°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan (3,5:0,5:4), ga 149 mg (50%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,35 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,53 (m, 1H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B162 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-nitrobenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-nitrobenzosyre (1,0 g, ;5,1 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (5 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (791 mg, 5,1 mmol) og trietylamin (2,1 ml, ;15,3 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 110°C i 4 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan ;(3,5:0,5:4), ga 131 mg (8%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,34 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 2H), 8,30 (m, 1H), 7,66 (m, 1H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol B163 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-dimetylaminobenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-dimetylaminobenzosyre (190 mg, 1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (3 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (697 ul, 5,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACN-dimetylformamid (5 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ble bunnfallet oppsamlet og tørket. Filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av diklormetan etterfulgt av finmaling med diklormetan, ga 14 mg (5%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,11 (s, 6H). 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B164 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)benzosyre (221 mg, 1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155 mg, 1,0 mmol) og trietylamin (418 ul, 3,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACN-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og bunnfallet ble deretter oppsamlet og tørket. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 40% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 169 mg (50%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B165 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-(lH-imidazol-l-ylmetyl)benzosyre (140 mg, 0,62 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (96 mg, 0,62 mmol) og trietylamin (258 ul, 1,9 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACN-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ble bunnfallet oppsamlet og tørket. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 40% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 4 mg (2%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3 -cyano-5 -(1 H-imidazol-1 -ylmetyl)fenyl)-1,2,4-oksadiazol: <1>H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,71 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,30 (s, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(metoksymetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B166 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzosyre (157 mg, 0,82 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (113 mg, ;0,82 mmol) og trietylamin (343 ul, 2,5 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i Af.iV-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. ;Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og bunnfallet som ble dannet oppsamlet og tørket. Det faste stoffet ble løst i diklormetan og silikagel ble tilsatt til løsning for å fjerne den mørke fargen. Silikagelen ble deretter filtrert fra, og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Finmaling av resten med dietyleter, ga 4 mg (18%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(metoksymetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). ;3-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol ;B167 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble pikolinoylklorid fremstilt fra pikolinsyre (300 mg, 2,4 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 3-cyano-5-metoksyfenylamidoksim (100 mg, 0,52 mmol) og trietylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACN-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-20% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med heksaner, ga 10 mg (7%) av 3-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). ;3-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B168 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 5-fluorpikolinoylklorid fremstilt fra 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (177 mg, ;1,0 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 3-cyano-5-metoksyfenylamidoksim (100 mg, 0,52 mmol) og trietylamin (418 ul, 3,0 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av 10-20% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med dietyleter/heksaner, ga 20 mg (19%) av 3-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,75 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B169 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-etoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-etoksybenzosyre (145 mg, 0,75 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (117 mg, 0,75 mmol) og trietylamin (315 ul, ;2,26 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over ;vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-20% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 54 mg (23%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H). ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B170 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-etoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-etoksybenzosyre (145 mg, 0,75 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (122 mg, 0,75 mmol) og trietylamin (315 ul, 2,3 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACN-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-20% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 85 mg (35%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 1,50 (t, 3H). 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B171 ;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-allyloksy-5-cyanobenzoylklorid fremstilt fra 3-allyloksy-5-cyanobenzosyre (279 mg, 1,4 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (3 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (231 mg, 1,4 mmol) og trietylamin (574 ul, 4,1 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (3 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av 5-20% etylacetat/heksaner etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 192 mg (42%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: "H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,79 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,07 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 4,67 (d, 2H). ;3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B172 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-propoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-propoksybenzosyre (93 mg, 0,45 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (3 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (76 mg, 0,45 mmol) og trietylamin (188 ul, 1,4 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av 10% etylacetat/heksaner, ga 7 mg (4%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,80 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). ;3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B173 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-etoksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-etoksybenzosyre (189 mg, 0,94 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-klorpyrid-2-ylamidoksim (159 mg, 0,94 mmol) og trietylamin (399 ul, 2,9 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACN-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ble bunnfallet oppsamlet og tørket. Filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av diklormetan etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 193 mg (62%) av 3-(5-klorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: <l>H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,79 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,49 (t, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-heksyloksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B174 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-heksyloksybenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-heksyloksybenzosyre (247 mg, 0,96 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (149 mg, 0,96 mmol) og trietylamin (399 ul, 2,9 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i N, N-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Standard opparbeidelse og filtrering gjennom silikagel ved anvendelse av diklormetan etterfulgt av finmaling med dietyleter ga 75 mg (21%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-heksyloksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,93 (t, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-(metoksymetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B175 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-(metoksymetyl)benzosyre (143 mg, 0,75 mmol). En løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml) ved 0°C ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (123 mg, 0,75 mmol) og trietylamin (313 ul, 2,2 mmol) og deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Resten ble løst i ACiV-dimetylformamid (2 ml) og oppvarmet til 120°C i 16 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og bunnfallet som ble dannet, ble oppsamlet og tørket. Det faste stoffet ble løst i diklormetan, og silikagel ble tilsatt til løsningen for å fjerne den mørke fargen. Silikagelen ble deretter filtrert fra og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Finmaling av resten med dietyleter, ga 60 mg (25%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-(metoksymetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,48 (s, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B176 ;;En blanding av 5-cyano-2-metoksybenzosyre (1,77 mg, 1 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan) og 1 dråpe med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 3 timer til 120°C. Standard opparbeidelse ga 75 mg ;(25,3%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,10 (s, 3H). ;5-(5-cyano-2-metoksyfenyl)-3-(5-cyanopyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B177 ;;En blanding av 5-cyano-2-metoksybenzosyre (1,77 mg, 1 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan) og 1 dråpe med ACW-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (162 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 3 timer til 120°C. Standard opparbeidelse ga 67 mg (22%) av 5-(5-cyano-2-metoksyfenyl)-3-(5-cyanopyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 9,10 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,11 (s, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B178 ;;Til diklormetanløsningen (2 ml) ble 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (155 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol), 3-brombenzoylklorid (1,77 mg, 1 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 40 minutter til 120-130°C. Standard opparbeidelse ga 225 mg (70,3%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;5-(3-klor-5-metylpyrid-4-yl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B179 ;;En blanding av 2-klor-6-metylisonikotinsyre (1,71 g, 10 mmol) i diklormetan ;(15 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (15 ml, 30 mmol, diklormetan) og 3 dråper med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 2-pyridylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) og trietylamin (3,03 g, 30 mmol) i diklormetan (15 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (10 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 1,63 g (60%) av 5-(3-klor-5-metylpyrid-4-yl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. ;5-(3-klor-5-metoksypyrid-4-yl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol ;B180 ;;En blanding av 2-klor-6-metoksyisonikotinsyre (1,87 g, 10 mmol) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (15 ml, 30 mmol, diklormetan) og 3 dråper med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 2-pyridylamidoksim (1,37 g, 10 mmol) og trietylamin (3,03 g, 30 mmol) i diklormetan (15 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (10 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 1,63 g (60%) av 5-(3-klor-5-metoksypyrid-4-yl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(3-cyano-5-metylfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B181 ;;En blanding av pikolinsyre (123 mg, 1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-metylfenylamidoksim (80 mg, ;0,457 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 5,8 mg (4,8%) av 3-(3-cyano-5-metylfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,30 (s, m, 3H), 7,96 (dt, 1H), 7,60 (s, dd, 2H), 2,50 (s, 3H). ;3-(5-brompyrid-3-yl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol ;B182 ;;En blanding av pikolinsyre (123 mg, 1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-brompyrid-3-ylamidoksim (216 mg, 1 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 103 mg (34%) av 3-(5-brompyrid-3-yl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,36 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,98 (dt, 1H), 7,58 (dd, 1H). ;3-(3-cyano-5-lfuorfenyl)-5-(2-pyridyI)-l,2,4-oksadiazol B183 ;;En blanding av pikolinsyre (184,6 mg, 1,5 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (3 ml, 6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-fluorfenylamidoksim (100 mg, ;0,558 mmol) og trietylamin (558 mg, 5,58 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 43 mg (28,9%) av 3-(3-cyano-5-fluorfenyl)-5-(2-pyridyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,34 (s, d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (m, 2H). ;3-(3-jodfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol ;B184 ;;En blanding av pikolinsyre (300 mg, 2,4 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-jodfenylamidoksim (263 mg, 1 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120-130°C. Standard opparbeidelse ga 64,5 mg (18,5%) av 3-(3-jodfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,25 (m, 1H). ;3-(3-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B186 ;;En blanding av pikolinsyre (300 mg, 2,4 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-jodfenylamidoksim (161 mg, 1 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120-130°C. Standard opparbeidelse ga 21,1 mg (8,5%) av 3-(3-cyanofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,58 (m, 1H). ;3-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol ;B187 ;;En blanding av pikolinsyre (300 mg, 2,4 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-dimetylaminofenylamidoksim (100 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120-130°C. Standard opparbeidelse ga 11,8 mg (8,1%) av 3-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,08 (s, 6H). ;3-(3-cyano-5-metyIfenyl)-5-(5-lfuorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B188 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (177 mg, 1 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-metylfenylamidoksim (90 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 37,4 mg (26,7%) av 3-(3-cyano-5-metylfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,50 (s, 3H). ;3-(3-cyano-5-fluorfenyI)-S-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B189 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (177 mg, 1 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-fluorfenylamidoksim (120 mg, 0,67 mmol) og trietylamin (303 mg, 3 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2 ml) i 1 time til 120°C. Standard opparbeidelse ga 33 mg (17,3%) av 3-(3-cyano-5-fluorfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,18 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,53 (d, 1H). ;5-(4-cyanofenyl)-3-(6-cyanopyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazoI ;B190 ;;Til en diklormetanløsning av 6-cyanopyrid-2-ylamidoksim (81 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (202 mg, 2 mmol), ble 4-cyanobenzoylklorid (91 mg, 0,55 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 2 timer til 120-130°C. Standard opparbeidelse ga 64,4 mg (46,4%) av 5-(4-cyanofehyl)-3-(6-cyanopyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,24 (m, 3H), 8,06 (t, 1H), 7,92 (d, 3H). ;5-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B191 ;;En blanding av 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre, så som 3-[imino(metoksy)metyl]-5-trifluormetoksybenzosyre (3:1, 50 mg, 0,2165 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,433 ml, 0,866 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 2-pyridylamidoksim (29,7 mg, 0,216 mmol) og trietylamin (87 mg, 0,866 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (0,5 ml) i 3 timer til 120°C. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av preparativ HPLC (Cl8-kolonne, CH3CN:H20 = 60:40), ga 3,2 mg (4,5%) av 5-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (w, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,73 (m, 1H). ;5-(3-metoksykarbonyl-5-trilfuormetoksyfenyl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B192 ;En blanding av 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre med 3-[imino(metoksy)metyl]-5-trifluormetoksybenzosyre (3:1, 50 mg, 0,2165 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,433 ml, 0,866 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 2-pyridylamidoksim (29,7 mg, 0,216 mmol) og trietylamin (87 mg, 0,866 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (0,5 ml) i 3 timer til 120°C. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av preparativ HPLC (C18-kolonne, CH3CN:H20 = 60:40), ga 1,2 mg (1,5%) av 5-(3-metoksykarbonyl-5-trifluormetoksyfenyl)-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, w, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 4,01 (s, 3H). 5-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-3-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B193 ;En blanding av 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre som inneholdt 3-[imino(metoksy)metyl]-5-trifluormetoksybenzosyre (3:1, 50 mg, 0,2165 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,433 ml, 0,866 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (33,6 mg, 0,216 mmol) og trietylamin (87 mg, ;0,866 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (0,5 ml) i 3 timer til 120°C. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av preparativ HPLC (C18-kolonne, CH3CN:H20 = 60:40), ga 14,9 mg (19,6%) av 5-(3-cyano-5-tirfluormetoksyfenyl)-3-(5-fluorpyrid-2-yl)-1,2,4- ;oksadiazol. 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H). ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B194 ;;En blanding av 3-cyano-5-trifluormetoksybenzosyre med 3-[imino(metoksy)metyl]-5-trifluormetoksybenzosyre (3:1, 50 mg, 0,2165 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,433 ml, 0,866 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-cyanopyrid-2-ylamidoksim (33,6 mg, 0,216 mmol) og trietylamin (87 mg, 0,866 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (0,5 ml) i 3 timer til 120°C. Standard opparbeidelse og rensing ved hjelp av preparativ HPLC (C18-kolonne, CH3CN:H20 = 60:40), ga 18 mg (22,2%) av 5-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-3-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 9,12 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, d, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,79 (s, 1H). ;3-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B195 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyre (177,5 mg, 1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-dimetylaminofenylamidoksim (102 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 1 time til 130°C. Standard opparbeidelse ga 24 mg (15,5%) av 3-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-5- ;(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,72 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 3,10 (s, 6H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol B196 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-dimetylaminofenylamidoksim (40,8 mg, 0,2 mmol) og trietylamin (162 mg, ;1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 3,8 mg (5,8%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-dimetylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,06 (s, 6H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B197 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-metoksyfenylamidoksim (76 mg, 0,4 mmol) og trietylamin (162 mg, 1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 45,8 mg (36,6%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 3,92 (s, 3H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(6-cyano-4-metoksypyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B198 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 6-cyano-4-metoksypyrid-2-ylamidoksim (38,4 mg, 0,2 mmol) og trietylamin (162 mg, ;1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 1,9 mg (3%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(6-cyano-4-metoksypyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. <!>H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,36 (d, IH), 7,97 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 4,03 (s, 3H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(6-cyano-4-hydroksypyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B199 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 6-cyano-4-metoksypyrid-2-ylamidoksim (38,4 mg, 0,2 mmol) og trietylamin (162 mg, ;1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 2,2 mg (3,67%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(6-cyano-4-hydroksypyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,91 (d,lH), 7,57 (d, 1H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B200 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-trifluormetoksyfenylamidoksim (68,6 mg, 0,28 mmol) og trietylamin (162 mg, ;1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 17,4 mg (16,9%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B201 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyanofenylamidoksim (64,4 mg, 0,4 mmol) og trietylamin (162 mg, 1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 24,5 mg (21,7%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66 (t, 1H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B202 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-metylfenylamidoksim (24 mg, 0,137 mmol) og trietylamin (162 mg, 1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 21,2 mg (52%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,84 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 7,9d (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,48 (s, 3H). ;5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B203 ;;En blanding av 5-klorpikolinsyrehydroklorid (72 mg, 0,4 mmol) i diklormetan ;(2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,8 ml, 1,6 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-fluorfenylamidoksim (71,6 mg, 0,4 mmol) og trietylamin (162 mg, 1,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 70,4 mg (58,5%) av 5-(5-klorpyrid-2-yl)-3-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H). ;3-(3-cyano-5-trifIuormetoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B204 ;;En blanding av pikolinsyre (123 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med isobutylklorformat (0,118 ml, 1,1 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 1,5 timer og behandlet med 3-cyano-5-trifluormetoksyfenylamidoksim (50 mg, 0,204 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 7,1 mg (10,5%) av 3-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,00 (dt, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H). ;3-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol ;B205 ;;En blanding av pikolinsyre (123 mg, 1 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble behandlet med isobutylklorformat (0,118 ml, 1,1 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 1,5 timer og behandlet med 3-fluor-5-metoksyfenylamidoksim (73,8 mg, 0,4 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 4 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 40,1 mg (37%) av 3-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,56 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H). ;3-(3-cyanofenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B206 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (45,8 mg, 0,3 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,6 ml, 1,2 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyanofenylamidoksim (24,2 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (121 mg, 1,2 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 6 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 10,6 mg (26,5%) av 3-(3-cyanofenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,72 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,68 (m, 2H). ;3-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B207 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (45,8 mg, 0,3 mmol) i diklormetan ;(1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,6 ml, 1,2 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-cyano-5-trifluormetoksyfenylamidoksim (36,5 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (121 mg, 1,2 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 6 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 7,2 mg (14,4%) av 3-(3-cyano-5-trifluormetoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H). ;3-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-5-(5-lfuorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol B208 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (45,8 mg, 0,3 mmol) i diklormetan ;(1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,6 ml, 1,2 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-fluor-5-metoksyfenylamidoksim (27,7 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (121 mg, 1,2 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 6 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 9,0 mg (20%) av 3-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,73 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H). ;3-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B209 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (45,8 mg, 0,3 mmol) i diklormetan ;(1 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (0,6 ml, 1,2 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3,5-dimetoksyfenylamidoksim (29,4 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (121 mg, 1,2 mmol) i diklormetan (1 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 6 timer til 130°C. Standard opparbeidelse ga 12 mg (26,6%) av 3-(3,5-dimetoksyfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,71 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,64 (dt, 1H), 7,37 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,87 (s, 6H). ;3-[3-fluor-5-(l^-imidazol-l-yl)fenyl]-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B210 ;;En blanding av pikolinsyre (62 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (202 mg, 2 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ble behandlet med isobutylklorformat (0,059 ml, 0,55 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 2 timer og behandlet med 3-fluor-5-(li/- imidazol-l-yl)fenylamidoksim (100 mg, 0,45 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) over natten til 130°C. Standard opparbeidelse ga 24,4 mg (17,6%) av 3-[3-fluor-5-(l//-imidazol-l-yl)fenyl]-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,90 (d, IH), 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (m, 2H). ;3-(5-fiuor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B211 ;;En blanding av hydrokloridsaltet til 3-fluor-5-(3-pyridyl)benzosyre (1,00 g, ;3,93 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med oksalylklorid (5,9 ml, ;11,8 mmol, 2 M diklormetan) og 3 dråper med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-fluor-2-pyridylamidoksim (0,61 g, 3,93 mmol) og trietylamin (1,64 ml, 11,8 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (10 ml) over natten til 120°C. Standard opparbeidelse etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (452 mg) som et lysegult fast stoff. ;3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B212 ;;En blanding av hydrokloridsaltet til 3-brom-5-(3-pyridyl)benzosyre (1,50 g, ;4,78 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med oksalylklorid (7,2 ml, ;14,3 mmol, 2 M diklormetan) og 3 dråper med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-fluor-2-pyridylamidoksim (0,74 g, 4,78 mmol) og trietylamin (2,0 ml, 14,3 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (10 ml) over natten til 120°C. Standard opparbeidelse etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (457 mg) som et hvitaktig fast stoff. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,91 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,61 (dt, 1H), 7,44 (dd, 1H). ;3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B213 ;;En blanding av 3-fluor-5-metoksybenzosyre (0,20 g, 1,18 mmol) i diklormetan (2,5 ml) ble behandlet med oksalylklorid (1,76 ml, 3,53 mmol, 2 M diklormetan) og 3 dråper med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-fluor-2-pyridylamidoksim (182 mg, 1,18 mmol) og trietylamin (0,49 ml, 3,53 mmol) i diklormetan (2,5 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (2,5 ml) over natten til 120°C. Standard opparbeidelse ved hjelp av rensing på silikagel ved anvendelse av 20% etylacetat i heksaner, ga tittelforbindelsen (43,1 mg, 13%) som et lysegult fast stoff. 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,87 (m, 1H). ;3-(pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B214 ;;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-tiometylbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-tiometylbenzosyre (330 mg, 1,71 mmol). En suspensjon av pyrid-2-ylamidoksim (123 mg, 0,9 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med 3-cyano-5-tiometylbenzoylklorid (190 mg, 0,9 mmol) og blandingen ble rørt i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og mellomproduktet ble løst i N, N-dimetylformamid (8 ml). Reaksjonen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 20 timer til 120°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på fra 0% til 10% etylacetat i diklormetan, ga 159 mg (60%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,82 (t, 1H), 8,31 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 2,61 (s, 3H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B215 ;;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-cyano-5-tiometylbenzoylklorid fremstilt fra 3-cyano-5-tiometylbenzosyre (330 mg, 1,71 mmol). En suspensjon av 5-fluorpyrid-2-ylamidoksim (161 mg, 1,04 mmol) i diklormetan (4 ml) ble behandlet med 3-cyano-5-tiometylbenzoylklorid (220 mg, 1,04 mmol) og blandingen ble rørt i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og mellomproduktet ble løst i N, N-dimetylformamid (8 ml). Reaksjonen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 20 timer til 120°C. Ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 5% til 50% etylacetat i heksaner, ga produktet som ikke var helt rent. Produktet ble rekrystallisert fra heksaner og metanol, noe som ga 78 mg (24%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff: 'H-NMR (CDCh), 5 (ppm): 8,70 (s, 1H), 8,27 (t, 3H), 7,62 (m, 2H), 2,61 (s, 3H). ;3-(pyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B216 ;;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 5-fluor-3-tiometylbenzoylklorid fremstilt fra 5-fluor-3-tiometylbenzosyre (470 mg, 2,52 mmol). En suspensjon av pyrid-2-ylamidoksim (346 mg, 2,52 mmol) i diklormetan (3 ml) ble behandlet med 5-fluor-3-tiometylbenzoylklorid, og blandingen ble rørt i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og mellomproduktet ble løst i ACAf-dimetylformamid (10 ml). Reaksjonen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 4 timer til 120°C. Ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 0% til 4% etylacetat i diklormetan, ga 567 mg (78%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,57 (s, 3H). ;3-(pyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-tiometylsulfoksidfenyl)-l,2,4-oksadiazol B217 ;;3-(pyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-tiometylfenyl)-l,2,4-oksadiazol (50 mg, 0,17 mmol) ble løst i diklormetan i en argonatmosfære ved -78°C og løsningen av m-klorperoksybenzosyre (30 mg, 0,17 mmol) i diklormetan ble tilsatt. Etter 10 minutter ble reaksjonen tillatt oppvarmet til 0°C og bråavkjølt med vandig natriumbikarbonat. Reaksjonen ble ekstrahert med diklormetan, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kolonnekromatografi ved anvendelse av 5% metanol i diklormetan, ga 31 mg (59%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-tiometylsulfoksidfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitaktig fast stoff. 'H-NMR ;(CDC13), 8 (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 2,82 (s, 3H). ;3-(pyrid-2-yl)-5-(5-fluor-3-tioetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B218 ;;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 5-fluor-3-tioetylbenzoylklorid fremstilt fra 5-fluor-3-tioetylbenzosyre (274 mg, 1,37 mmol). En suspensjon av pyrid-2-ylamidoksim (188 mg, 1,37 mmol) i diklormetan (3 ml) ble behandlet med 5-fluor-3-tioetylbenzoylklorid, og blandingen ble rørt i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og mellomproduktet ble løst i ACA^-dimetylformamid (5 ml). Reaksjonen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 12 timer til 120°C. Ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 0% til 4% etylacetat i diklormetan, ga 245 mg (59%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(5-fluor-3-tioetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,76 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 2,96 (q, 2H), 1,28 (t, 3H). ;3-(pyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-tioetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B219 ;;Ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 5-fluor-3-tioetylbenzoylklorid fremstilt fra 5-fluor-3-tioetylbenzosyre (274 mg, 1,20 mmol). En suspensjon av pyrid-2-ylamidoksim (165 mg, 1,20 mmol) i diklormetan (3 ml) ble behandlet med 5-fluor-3-tiotertbutylbenzoylklorid, og blandingen ble rørt i 3 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og mellomproduktet ble løst i ACAf-dimetylformamid (6 ml). Reaksjonen ble oppvarmet under en argonatmosfære i 12 timer til 120°C. Ved dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av diklormetan, ga 31 mg (8%) av 3-(pyrid-2-yl)-5-(5-fluor-3-tiotertbutylfenyl)-l,2,4-oksadiazol som et hvitt fast stoff: 'H-NMR (CDCla), 8 (ppm): 8,85 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 1,34 (t, 9H). (a) 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B220 ;Til en blanding av 3-cyano-5-metylbenzosyre (80 mg, 0,5 mmol) og oksalylklorid (1 ml, 2 M løsning i CH2C12, 2 mmol) i CH2C12 (5 ml), ble noen få dråper med DMF (en pipettedråpe) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet in vacuum. Resten ble deretter løst i CH2C12 (5 ml) etterfulgt av tilsetningen av 5-fluor-2-pyridylamidoksim (78 mg, 0,5 mmol) og Et3N (0,2 ml), og røringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga den ubearbeidede resten som ble løst i DMF (5 ml). Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 120°C over natten, hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble finmalt med 20% etylacetat/heksan, noe som ga produktet som et hvitt fast stoff (21 mg, 15% utbytte). 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,70 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (dt, 1H), 2,50 (s, 3H). ;(b) 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B221 ;;Til en blanding av 3-cyano-5-metylbenzosyre (81 mg, 0,5 mmol) og oksalylklorid (1 ml, 2 M løsning i CH2C12, 2 mmol) i CH2C12 (5 ml), ble noen få dråper med DMF (en pipettedråpe) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet in vacuum. Resten ble deretter løst i CH2CI2 (5 ml) etterfulgt av tilsetningen av 5-cyano-2-pyridylamidoksim (78 mg, 0,5 mmol) og Et3N (0,2 ml), og røringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga den ubearbeidede resten som ble løst i DMF (5 ml). Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 120°C over natten, hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble finmalt med 20% etylacetat/heksan, noe som ga produktet som et hvitaktig fast stoff (10 mg, 7% utbytte). 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,10 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). ;(c) 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(4-cyano-2-tienyl)-l,2,4-oksadiazol B222 ;;Til en blanding av 4-cyano-2-tiofenkarboksylsyre (70 mg, 0,46 mmol) og oksalylklorid (1 ml, 2 M løsning i CH2CI2, 2 mmol) i CH2CI2 (5 ml), ble noen få dråper med DMF (en pipettedråpe) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet in vacuum. Resten ble deretter løst i CH2CI2 (5 ml) etterfulgt av tilsetningen av 5-cyano-2-pyridylamidoksim (71 mg, 0,46 mmol) og Et3N (0,2 ml), og røringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga den ubearbeidede resten som ble løst i DMF ;(2 ml). Den resulterende løsningen ble oppvarmet til 120°C over natten, hvoretter løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble finmalt med 20% etylacetat/heksan, noe som ga produktet som et hvitaktig fast stoff (20 mg, 16% utbytte). 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,68 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). ;EKSEMPEL 6 ;3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B97 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (66,4 mg, 0,2 mmol), sinkcyanid (35,1 mg, 0,3 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (Pd(PPh3)4, 23,1 mg, 0,02 mmol) i N, N-dimetylformamid (2 ml) ble oppvarmet under en argonatmosfære til 80°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og det ubearbeidede produktet ble ekstrahert med diklormetan. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat i heksan, ga 6,9 mg (12%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(2-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B98 ;;På en lignende måte ble en blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(2-brom-5-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol (33,2 mg, 0,1 mmol), sinkcyanid (17,6 mg, 0,15 mmol) og Pd(PPh3)4 (11,5 mg, 0,01 mmol) i N,//-dimetylformamid (1 ml) oppvarmet under en argonatmosfære til 80°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og det ubearbeidede produktet ble ekstrahert med diklormetan. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat i heksan, ga 1,1 mg (4%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-cyanopyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B99 ;;På en lignende måte ble en blanding av 3-(2-pyridyl)-5-[3-(5-brompyridyl)]-l,2,4-oksadiazol (90,9 mg, 0,3 mmol), sinkcyanid (24,6 mg, 0,21 mmol) og Pd(PPh3)4 (34,7 mg, 0,03 mmol) i ACiV-dimetylformamid (1 ml) rørt under en argonatmosfære ved 80°C i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og det ubearbeidede produktet ble ekstrahert med diklormetan. Silikagelkromatografi ga 16 mg (21%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-cyanopyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B100 ;;På en lignende måte ble en løsning av 3-(2-pyridyl)-5-(3-jod-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (50 mg, 0,122 mmol) i N, N-dimetylformamid (2 ml) behandlet med sinkcyanid (22,5 mg, 0,191 mmol) og Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C under en argonatmosfære i 2 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (25 ml) og vasket med vann (3x5 ml) og saltoppløsning (3x5 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket over vannfritt MgSC>4, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat i heksan, ga 29,2 mg (78%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,19 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,09 (s, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B223 ;;Ved å anvende den generelle fremgangsmåten for fremstillingen av syreklorider, ble 3-jod-5-trifluormetylbenzoylklorid fremstilt fra 3-jod-5-trifluormetylbenzosyre (711 mg, 4,46 mmol). Til en løsning av syrekloridet i diklormetan (10 ml), ble pyridylamidoksim (217,7 mg, 1,588 mmol) tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter konsentrert in vacuum. DMF (8 ml) ble tilsatt til resten, og den resulterende løsningen ble rørt ved 120°C i 16 timer under argon. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Flashkromatografi på silikagel (10%-20% etylacetat i heksan) ga 439 mg (66%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-jod-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. Dette mellomproduktet (100,8 mg, 241,6 mmol), sinkcyanid (34,7 mg, 296 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ;(Pd(PPh3)4, 30,5 mg, 0,026 mmol) ble tilsatt og gjennomboblet med argon. DMF ;(1 ml) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble rørt i 2 timer ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat (50 ml). Den ubearbeidede blandingen ble ekstrahert inn i etylacetat (100 ml), vasket sekvensielt med vann (3 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og tørket over natriumsulfat. Flashkromatografi på silikagel (50% etylacetat i heksan), ga 53 mg (69%, GC/MS-renhet 97%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 (m, 1H). ;3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B224 ;;På lignende måte ble 3-jod-5-trifluormetylbenzoylklorid fremstilt fra 3-jod-5-trifluormetylbenzosyre (118,2 mg, 0,374 mmol). Til en løsning av syrekloridet i diklormetan (2 ml), ble 5-fluorpyridylamidoksim (124,4 mg, 0,3861 mmol) tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter konsentrert in vacuum. DMF (8 ml) ble tilsatt til resten, og den resulterende løsningen ble rørt ved 120°C i 16 timer under argon. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Flashkromatografi på silikagel (10%-20% etylacetat i heksan) ga 38,6 mg (24,4%) av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-jod-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. Dette mellomproduktet (38,6 mg, 0,089 mmol), sinkcyanid (16,8 mg, 0,143 mmol) og Pd(PPh3)4 (11,8 mg, 0,01 mmol) ble blandet og gjennomboblet med argon. DMF (2 ml) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble rørt i 1 time ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat (50 ml). Den ubearbeidede blandingen ble ekstrahert inn i etylacetat (300 ml), vasket sekvensielt med vann (6 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og tørket over natriumsulfat. Finmaling av det faste stoffet med eter, ga et utbytte på 7,5 mg (26%) av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-trifluormetylfenyl)-l,2,4-oksadiazol. <l>H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (m, IH). ;EKSEMPEL 7 ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(4-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B101 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (70 mg, 0,21 mmol), 4-pyridylborsyre (52 mg, 0,43 mmol) og ;tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 25 mg, 0,021 mmol) i en løsning av etylglykoldimetyleter (3 ml) og 2 M natriumkarbonat (3 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time med kraftig røring. Reaksjonen ble avkjølt og fortynnet med kloroform. Den organiske løsningen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av en gradient av 50% etylacetat i heksan til 100% etylacetat etterfulgt av finmaling med 5% etylacetat i dietyleter, ga 6 mg (9%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(4-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,78 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-[2-metoksy-5-(4-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol ;B102 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (66,4 mg, 0,2 mmol), 4-pyridylborsyre (48,8 mg, 0,4 mmol) og Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (2 ml) og etylenglykoldimetyleter (2 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 6,6 mg (10%) av 3-(2-pyridyl)-5-[2-metoksy-5-(4-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-[2-fluor-5-(4-pyridyl)fenyI]-l,2,4-oksadiazol B103 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,312 mmol), 4-pyridylborsyre (76,7 mg, 0,6265 mmol) og Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,03123 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (4 ml) og etylenglykoldimetyleter (4 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 4,1 mg (4%) av 3-(2-pyridyl)-5-[2-fluor-5-(4-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(4-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B104 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,093 mmol), pyridin-4-borsyre (17,1 mg, 0,093 mmol) og Pd(PPh3)4 (10,4 mg, 0,0093 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1 ml) og 2 M natriumkarbonat (1 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 50% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 2 mg (7%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(4-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,79 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (md, 1H), 7,90 (td, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,50 (ddd, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B105 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,312 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiolsyklisk ester (102 mg, 0,624 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (Pd(PPh3)4, 35,8 mg, 0,031 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (3 ml) og 2 M natriumkarbonat (3 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med kloroform, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 50% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 19 mg (19%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,92 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,70 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,90 (td, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-[2-fluor-5-(3-pyridyl)fenylJ-l,2,4-oksadiazol ;B106 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,312 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (101,8 mg, 0,625 mmol) og Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,0312 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (4 ml) og etylenglykoldimetyleter (4 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 8,7 mg (9%) av 3-(2-pyridyl)-5-[2-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-py ridyl)-5- [2-metoksy-5-(3-pyridyl)fenyl] -1,2,4-oksadiazol B107 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (66,4 mg, 0,2 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (65 mg, ;0,4 mmol) og Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (2 ml) og etylenglykoldimetyleter (2 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 21 mg (32%) av 3-(2-pyridyl)-5-[2-metoksy-5-(3-pyridyl)fenyl]-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B108 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (71 mg, 0,22 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (70 mg, 0,43 mmol) og Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (3 ml) og 2 M natriumkarbonat (3 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 50% etylacetat i heksan til 100% etylacetat etterfulgt av finmaling med 5% etylacetat i dietyleter, ga 16 mg (22%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,94 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,50 (m, 2H). ;3-(5-fluor-2-pyridyI)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B109 ;;På en lignende måte ble 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (60 mg, 0,154 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (50,4 mg, 0,309 mmol) og Pd(PPh3)4 (17,8 mg, 0,015 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (2 ml) og 2 M natriumkarbonat (2 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 50% til 70% etylacetat i heksan, ga 24,7 mg (48%) av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,62 (td, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,45 (dd, 1H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol ;B110 ;;På en lignende måte ble 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol (164 mg, 0,5 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (163,0 mg, 1 mmol) og Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (2,5 ml) og etylenglykoldimetyleter (2,5 ml), oppvarmet til 105°C i 1 time. Standard opparbeidelse ga 57 mg (18%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol ;Bill ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;(60,6 mg, 0,2 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (48,9 mg, ;0,3 mmol) og Pd(PPh3)4 (34,65 mg, 0,03 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (2 ml) og etylenglykoldimetyleter (2 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 21 mg (35%) av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-(pyrid-3-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B112 ;;På en lignende måte ble 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol (50 mg, 0,15 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (50,5 mg, 0,31 mmol) og Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (2 ml) og 2 M natriumkarbonat (2 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 90°C i 45 minutter. Standard opparbeidelse, silikagelkromatografi (gradient av 20% til 50% etylacetat i heksan) og finmaling (dietyleter) av hydrokloridsaltet, ga 11,7 mg (42%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-(pyrid-3-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. <L>H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,15 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H). ;3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-fiuor-5-(pyrid-3-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B113 ;;På en lignende måte ble 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-1,2,4-oksadiazol (16,7 mg, 0,048 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (24 mg, 0,15 mmol) og Pd(PPlvj)4 (12 mg, 0,01 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1 ml) og 2 M natriumkarbonat (1 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 90°C i 1 time. Standard opparbeidelse, silikagelkromatografi (gradient av 20% til 50% etylacetat i heksan) og finmaling (diklormetan) av hydrokloridsaltet, ga 4,9 mg (24%) av 3-(5-cyanopyrid-2-yl)-5-(3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 9,36 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (d, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-[(3-(3-lfuorfenyl)-5-fluorfenyl)]-l,2,4-oksadiazol B114 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-[(3-brom-5-fluorfenyl)]-l,2,4-oksadiazol (55,5 mg, 0,173 mmol), 3-fluorfenylborsyre (48,4 mg, 0,346 mmol), ;tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 20 mg, 0,017 mmol) i en løsning av dimetoksyetan (1,5 ml) og 2 M natriumkarbonat (1,5 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør over natten til 100°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan (3 ganger). Silikagelkromatografi av det ubearbeidede produktet ved anvendelse av 30% i heksan, ga 21,2 mg (37%) av 3-(2-pyridyl)-5-[(3-(3-fluorfenyl)-5-fluorfenyl)]-1,2,4-oksadiazol: Smeltepunkt 146-150°C. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-tiofen)fenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B115 ;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (70 mg, 0,21 mmol), 3-tiofenborsyre (55 mg, 0,43 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (3 ml) og etylenglykoldimetyleter (3 ml), oppvarmet til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 10% til 30% etylacetat i heksan, ga 22 mg (31%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-tiofen)fenyl)-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 3H). 3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-tienyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol B116 ;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol (42 mg, 0,1385 mmol), 3-tiofenborsyre (26,6 mg, 0,208 mmol) og Pd(PPh3)4 (24,0 mg, 0,021 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (1,5 ml) og etylenglykoldimetyleter (1,5 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 3,2 mg (8%) av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-tienyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-furyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol ;B117 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;(152 mg, 0,5 mmol), 3-furylborsyre (111,9 mg, 1,0 mmol) og Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (3 ml) og etylenglykoldimetyleter (3 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 47 mg (32%) av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-furyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(5-fenylpyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;B118 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol ;(152 mg, 0,5 mmol), fenylborsyre (121,9 mg, 1,0 mmol) og Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (3 ml) og etylenglykoldimetyleter ;(3 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 45 mg av 3-(2-pyridyl)-5-(5-fenylpyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-metoksyfenyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol B119 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-[3-(5-brompyridyl)]-l,2,4-oksadiazol ;(45 mg, 0,148 mmol), 3-metoksyfenylborsyre (45 mg, 0,296 mmol) og Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (1 ml) og etylenglykoldimetoksyeter (1 ml), oppvarmet til 105°C i 2 timer. Standard opparbeidelse ga 14,8 mg av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-metoksyfenyl)pyrid-3-yl]-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(5-pyrimidyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B120 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (71 mg, 0,22 mmol), pyrimidyl-5-borsyrepinakolat (89 mg, 0,43 mmol) og Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (3 ml) og etylenglykoldimetyleter (3 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 30% etylacetat i heksan til 100% etylacetat etterfulgt av finmaling med etylacetat, ga 4 mg (6%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(5-pyrimidyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,37 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,89 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,52 (m, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-aminofenyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B121 ;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (70 mg, 0,21 mmol), 3-aminofenylborsyre (66 mg, 0,43 mmol) og Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (3 ml) og 2 M natriumkarbonat (3 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 30% etylacetat i heksan til 100% etylacetat etterfulgt av finmaling med 50% etylacetat i heksan, ga 32 mg (45%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-aminofenyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,82 (d, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,69 (d, 1H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-fluorfenyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B122 På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (70 mg, 0,21 mmol), 3-fluorfenylborsyre (60 mg, 0,43 mmol) og Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (3 ml) og 2 M natriumkarbonat (3 ml), oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av heksan:etylacetat:diklormetan (3,5:0,5:4) etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 27 mg (36%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(3-fluorfenyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H). 3-(2-pyridyl)-5-[5-(5-pyrimidyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol B123 ;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brompyrid-3-yl)-l,2,4-oksadiazol (42 mg, 0,1385 mmol), 5-pyrimidylborsyre (26,6 mg, 0,208 mmol) og Pd(PPh3)4 (23,99 mg, 0,021 mmol) i en løsning av 2 M natriumkarbonat (1,5 ml) og etylenglykoldimetyleter (1,5 ml), oppvarmet over natten til 105°C. Standard opparbeidelse ga 3,2 mg (8%) av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(5-pyrimidyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[3-(3-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol ;B225 ;En blanding av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-bromfenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,313 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (102 mg, 0,624 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 50,8 mg, 0,044 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (2 ml) og 2 M natriumkarbonat (2 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 110°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient på 50% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 50 mg (50,2%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[3-(3-pyridyl)fenyl]-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,91 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,44 (dd, 1H). 3-[3-metyl-5-(3-pyridyl)pyrid-4-yl]-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B226 En blanding av 5-(3-klor-5-metylpyrid-4-yl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol (75 mg, 0,275 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (75 mg, 0,46 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 30 mg, 0,026 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1 ml) og 2 M natriumkarbonat (1 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 40% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 5,4 mg (7,4%) av 3-[3-metyl-5-(3-pyridyl)pyrid-4-yl]-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,32 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,77 (s, 3H). 5-[3-metoksy-5-(3-pyridyl)pyrid-4-yl]-3-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B227 ;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-klor-5-metoksypyrid-4-yl)-l,2,4-oksadiazol ;(75 mg, 0,260 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (75 mg, ;0,46 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 30 mg, 0,026 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1 ml) og 2 M natriumkarbonat (1 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 40% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 3,5 mg (4,1%) av 3-(2-pyridyl)-5-[3-metoksy-5-(3-pyridyl)pyrid-4-yl]-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,39 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (dt, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,12 (s, 3H). ;5-(2-py ridyl)-3- [5-(3-py ridyl)py rid-3-yl] -1,2,4-oksadiazol B228 ;;En blanding av 3-(5-brompyrid-3-yl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol (30,3 mg, ;0,1 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (32,5 mg, 0,2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 15 mg, 0,013 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1 ml) og 2 M natriumkarbonat (1 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat i heksan og 100% etylacetat, ga 13 mg (43,2%) av 5-(2-pyridyl)-3-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,49 (d, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,93 (dd, 2H), 8,72 (t, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,00 (dt, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H). ;5-(2-pyridyl)-3-[3-(3-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol ;B229 ;;En blanding av 3-(3-jodfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol (55 mg, 0,158 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (51,4 mg, 0,3152 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 25 mg, 0,0216 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1,5 ml) og 2 M natriumkarbonat (1,5 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 40% og 100% etylacetat i heksan og deretter behandling med 1 M HC1 (0,2 ml), ga 29,4 mg (55,45%) av 5-(2-pyridyl)-3-[3-(3-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,34 (s, 1H), 8,88 (m, 3H), 8,54 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,82 (m, 2H). ;5-(5-fluorpyrid-2-yl)-3-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol B230 ;;En blanding av 5-fluorpikolinsyrehydroklorid (177,5 mg, 1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (2 ml, 4 mmol, diklormetan). Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 3-brom-5-fluorfenylamidoksim (102 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (404 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (1 ml) i 1 time til 130°C. Standard opparbeidelse ga 80 mg (47%) av 3-(3-brom-5-fluorfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. ;En blanding av 3-(3-brom-5-fluorfenyl)-5-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol ;(80 mg, 0,236 mmol), pyridin-3-borsyre 1,3-propandiol syklisk ester (80 mg, ;0,49 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 40 mg, 0,0346 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (1,5 ml) og 2 M natriumkarbonat (1,5 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 50% etylacetat i heksan, ga 14 mg (17,7%) av 5-(5-fluorpyrid-2-yl)-3-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl]-1,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,95 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,37 (dd, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,43 (m, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B124 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (101 mg, 0,31 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (Pd(PPh3)4, 25 mg, 0,021 mmol) og tri-«-butyl(2-pyridyl)tin i tetrahydrofuran (2 ml), ble oppvarmet over natten til 100°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og overført direkte på en flash silikakolonne. Eluering med en gradient av heksan:etylacetat:kloroform 3:1:4 til 2,5:1:4 etterfulgt av finmaling med heksan i diklormetan, ga 22 mg (22%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. 'H-NMR (CDC13), 6 (ppm): 9,12 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-[2-metoksy-5-(2-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol B125 ;;På en lignende måte ble en blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol (110 mg, 0,331 mmol), pyridin-2-tributyltin (138,8 mg, ;0,663 mmol) og Pd(PPh3)4 (38,5 mg, 0,0333 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml), oppvarmet i et forseglet rør over natten til 100°C. Standard opparbeidelse ga 13,9 mg (13%) av 3-(2-pyridyl)-5-[2-metoksy-5-(2-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-[2-fluor-5-(2-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol ;B126 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(5-brom-2-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,312 mmol), pyridin-2-tributyltin (172 mg, 0,468 mmol) og Pd(PPh3)4 (36,1 mg, 0,0312 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml), oppvarmet i et forseglet rør over natten til 100°C. Standard opparbeidelse ga 11,3 mg (11%) av 3-(2-pyridyl)-5-[2-fluor-5-(2-pyridyl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-aminometyl-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B127 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-oksadiazol (0,5 g, 1,91 mmol), Af-bromsuccinimid (0,339 g, 1,91 mmol) og benzoylperoksid (0,0010 g, 0,04 mmol) i karbontetraklorid (25 ml) ble oppvarmet til 80°C i 18 timer. Etter dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen avkjølt og fortynnet med diklormetan. Den organiske løsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, noe som ga 0,595 g (91%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brommetyl-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;En løsning av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brommetyl-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (0,5 g, 1,91 mmol) i diklormetan (1,5 ml) ble behandlet med 0,5 M ammoniakk (1,5 ml, 1,5 mmol, dioksan) og oppvarmet til 50°C i 90 minutter. Etter dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen avkjølt og fortynnet med diklormetan. Den organiske løsningen ble vasket med vann og saltoppløsning. Silikagelkromatografi av det ubearbeidede produktet ga 3,5 mg (5,5%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-aminometyl-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-[5-(2-propenyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol ;B128 ;;Under en argonatmosfære ble en løsning av 5-bromnikotinsyre (1,01 g, 5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C behandlet dråpevis med en 1,6 M løsning av n-butyllitium (6,99 ml, 11 mmol, heksan). Etter at reaksjonsblandingen var blitt rørt i 15 minutter, ble aceton (1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og bråavkjølt med 1 N HC1. Løsningen ble deretter konsentrert in vacuum. Resten ble behandlet med overskudd av tionylklorid (10 ml) og oppvarmet til 80°C i 10 minutter. Overskuddet av tionylklorid ble deretter fjernet. Syrekloridet i diklormetan (10 ml) ble behandlet med pyrid-2-ylamidoksim (0,685 g, 5 mmol) og trietylamin (2,02 g, 20 mmol) og rørt ved romtemperatur i 15 minutter. N, N-dimetylformamid (10 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 16 timer. Reaksjonen ble bråavkjølt ved tilsetning av vann, og bunnfallet ble oppsamlet og tørket. Silikagelkromatografi av dette materialet ved anvendelse av 20% etylacetat i heksan, ga 153 mg (12%) av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(2-propenyl)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-vinylfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B129 ;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-brom-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (1,005 g, 3,21 mmol) og Pd(PPh3)4 (369 mg, 0,32 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med vinyltributyltinn (0,985 ml, 3,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i et forseglet rør til 85°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med diklormetan og vann. Det organiske laget ble tørket ved hjelp av filtrering gjennom en EX-TUBE. Silikagelkromatografi ga 691 mg (78%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-vinylfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): ????? (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,55 (d, 1H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-hydroksyetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B130 En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-vinylfenyl)-l,2,4-oksadiazol (83 mg, 0,30 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med 9-BBN-dimer (40 mg, 0,16 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Natriumperborattetrahydrat (157 mg, 1,02 mmol) og vann (1 ml) ble tilsatt, og den resulterende tofaseblandingen ble kraftig rørt i 18 timer. Blandingen fortynnet med diklormetan og vann, og det organiske laget ble tørket ved hjelp av filtrering gjennom en EX-TUBE. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 20% til 75% etylacetat i heksan etterfulgt av finmaling i 10% etylacetat i heksan, ga 3,4 mg (3,7%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-hydroksyetyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,02 (t, 2H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2,3-diklorpropoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B131 ;En rørt suspensjon av 3-(2-pyridyl)-5-(3-alloksy-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (160 mg, 0,47 mmol) i metanol (5 ml) ved omgivelsestemperatur ble behandlet med 1 M natriumhydroksid (0,8 ml, 0,80 mmol). Reaksjonen ble rørt i 16 timer og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort med 1 N saltsyre. Ekstraksjon av den vandige fasen med diklormetan etterfulgt av konsentrering in vacuum, ga 104,5 mg av 3-(2-pyridyl)-5-(3-alloksy-5-(hydroksykarbonyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;Karboksylsyren (104,5 mg, 0,32 mmol) ble behandlet med overskudd av tionylklorid (2,5 ml), og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Tionylkloridet ble deretter fjernet in vacuum og syrekloridet ble løst i kloroform (2,5 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 2 M ammoniakk i metanol. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2 timer. Etter dette tidspunktet ble reaksjonen filtrert og konsentrert, noe som ga 86 mg av ubearbeidet 3-(2-pyridyl)-5-(alloksy-5-(karboksamid)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;Mellomproduktbenzamidet (86 mg) ble behandlet med tionylklorid (2 ml) og oppvarmet i et forseglet rør i 16 timer. Tionylkloridet ble deretter fjernet in vacuum. Resten ble løst i vann etterfulgt av tilsetning av 10% natriumbikarbonat, og det ubearbeidede produktet ble ekstrahert i etylacetat. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 30% etylacetat i heksaner til 40% etylacetat i heksaner, ga 15,4 mg (9%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2,3-diklorpropoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 3,91 (m, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-karboksy-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B132 ;;En rørt suspensjon av 3-(2-pyridyl)-5-(3-metoksykarbonyl-5-metoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol (191,3 mg, 0,62 mmol) i metanoltetrahydrofuran (1:1, 10 ml) ble behandlet med 1 M natriumhydroksid (1,5 ml, 1,5 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 50°C i 5 timer og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Resten ble løst i en liten mengde med vann og deretter surgjort (pH 4-5) ved tilsetning av 2 N saltsyre. Bunnfallet ble samlet og tørket, noe som ga 131,8 mg (72%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-karboksy-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-(karboksamido)-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B133 ;En løsning av 3-(2-pyridyl)-5-(3-karboksy-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (131,8 mg, 0,44 mmol) i tionylklorid (2 ml) og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid ble behandlet ved tilbakeløp i 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble deretter fjernet in vacuum og syrekloridmellompdoruktet ble løst i kloroform (2 ml). Etter avkjøling til 0°C, ble løsningen deretter behandlet med 2 M ammoniakk i metanol (2 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Bunnfallet ble samlet, vasket med vann og tørket in vacuum. Silikagelkromatografi av dette materialet ved anvendelse av en gradient av 50% etylacetat i heksan til 100% etylacetat, ga 106,7 mg (81%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-(karboksamido)-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,66 (t, 2H), 3,95 (s, 3H). 3-(2-pyridyI)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyI)-l,2,4-oksadiazoI B134 ;En løsning av 3-(2-pyridyl)-5-(3-(karboksamido)-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (56,3 mg) i tionylklorid (1,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Overskuddet av tionylklorid ble deretter fjernet in vacuum. Standard opparbeidelse og silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av heksaner, etylacetat og diklormetan (3,5:0,5:4), ga 12,1 mg (23%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,04 (s, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-karboksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B135 ;;En rørt suspensjon av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-(metoksykarbonyl)fenyl)-1,2,4-oksadiazol (1,8 g, 5,28 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med 1 M natriumhydroksid (7,9 ml, 7,9 mmol), og reaksjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 36 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og resten ble løst i vann (30 ml) og deretter surgjort (pH 4-5) ved tilsetning av 2 N saltsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket, noe som ga 1,6 g (94%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-karboksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,47 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 4,80 (d, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B136 ;;En løsning av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-(karboksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (1,2 g, 3,7 mmol) i tionylklorid (24 ml) og en katalytisk mengde av N, N-dimetylformamid ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Tionylkloridet ble deretter fjernet in vacuum, og syrekloridet ble løst i kloroform (20 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av 0,5 M ammoniakk i dioksan (22 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket, noe som ga 1,1 g av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-(karboksamid)fenyl)-l,2,4-oksadiazol. ;En suspensjon av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-(karboksamid)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (1,1 g, 3,6 mmol) i diklormetan ved 0°C ble behandlet med pyridin (0,6 ml, 7,6 mmol) og deretter trifluoreddiksyreanhydrid (0,636 ml, 4,5 mmol). Reaksjonen ble rørt ved 0°C i 20 minutter og deretter rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av heksaner, etylacetat og diklormetan (3,5:0,5:1), ga 1,0 g (91%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B137 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-allyloksy-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (1,0 g, 3,4 mmol) og tetrabutylammoniumjodid (1,4 g, 3,8 mmol) i diklormetan (18 ml) ved ;-78°C under argon, ble behandlet med løsning av 1 M bortriklorid i diklormetan (22 ml, 22 mmol). Etter 5 minutter ved -78°C, ble reaksjonsblandingen rørt ved ;omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonen ble deretter bråavkjølt med isvann og rørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter vasket med mettet natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 10% etylacetat i heksaner til 80% etylacetat i heksaner, ga 460 mg (51%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,81 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-iV,A^-dimetylaininoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazoI ;B138 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol), kaliumkarbonat (374 mg, 2,7 mmol) og 2-dimetylaminoetylkloridhydroklorid (46 mg, 0,32 mmol) i N,//-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i 5 minutter. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av 1% metanol i diklormetan til 5% metanol i diklormetan, ga 24 mg (53%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-ACA<r->dimetylaminoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(N,N-dimetylaminopropoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B139 ;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol (31 mg, 0,12 mmol), kaliumkarbonat (381 mg, 2,8 mmol) og 2-dimetylaminopropylkloridhydroklorid (51 mg, 0,32 mmol) i ACAf-dimetylformamid ;(1 ml) oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i 5 minutter. Standard opparbeidelse og kromatografi ga 10 mg (24%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(N,N-dimetylaminopropoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,02 (q, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-aminoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B140 ;;På en lignende måte ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (63 mg, 0,24 mmol), trifenylfosfin (100 mg, 0,38 mmol), N-( tert-butoksykarbonyl)etanolamin (60 mg, 0,37 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) behandlet med dietylazodikarboksylat (0,060 ml, 0,38 mmol) dråpevis, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Standard opparbeidelse og kromatografi ga det Boc-beskyttede mellomproduktet. ;En løsning av det Boc-beskyttede mellomproduktet i diklormetan (2 ml) ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) ved 0°C. Etter røring i 1,5 timer, ble mettet natriumbikarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen og det ubearbeidede produktet ble ekstrahert med diklormetan. Silikagel kolonnekromatografi ved anvendelse av en gradient av 1% metanol i diklormetan til 10% metanol i diklormetan, ga 27 mg (37%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-aminoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,17 (m, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B141 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (20 mg, 0,077 mmol), kaliumkarbonat (107 mg, 0,77 mmol) og propyljodid (0,023 ml, ;0,23 mmol) i ACiV-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i 5 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. ;Silikagelkromatografi ved anvendelse av en blanding av heksaner, etylacetat og diklormetan (3,5:0,5:4) etterfulgt av finmaling med dietyleter og heksaner, ga 9 mg (40%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-propoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-3-[3-hydroksypropyn-l-yl]fenyl)-l,2,4-oksadiazol B142 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-3-jodfenyl)-l,2,4-oksadiazol (140 mg, 0,374 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) og Cul (30 mg, 0,158 mmol) i N, N-dimetylformamid (3 ml) ble behandlet med trietylamin (1 ml, 726 mg, 7 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med propargylalkohol (56 mg, 1 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 5 timer og deretter filtrert gjennom en kort plugg av silikagel og vasket med etylacetat. Den organiske løsningen ble konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ga 20 mg (18%) av 3-(2-pyridyl)-5-(5-cyano-3-[3-hydroksypropyn-l-yl]fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,80 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 4,5 (s, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-iV-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol ;B143 ;;En blanding av 5-bromnikotinsyre (101 g, 5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) under en argonatmosfære ble avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis med en løsning av 1,6 M n-butyllitium (6,99 ml, 11 mmol, heksan). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter ved -78°C og deretter behandlet med Af-benzyl-3-piperidinon (1,89 g, ;10 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt oppvarmet til romtemperatur hvor den ble bråavkjølt ved tilsetning av 1 N HC1. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet in vacuum. Resten ble behandlet med tionylklorid (10 ml), og blandingen ble oppvarmet i 10 minutter til 80°C. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet in vacuum, og resten ble behandlet med etanol. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 1% metanol i diklormetan ga 120 mg (8%) av ;nikotinetylestermellomproduktet. Hydrolyse av esteren til den korresponderende syren ble oppnådd ved å anvende 1 N natriumhydroksid (1 ml) og metanol (2 ml). ;Aktivering av syremellomproduktet ved anvendelse av oksalylklorid etterfulgt av behandling med pyrid-2-ylamidoksim (120 mg, 0,876 mmol) og trietylamin (0,404 g, 4 mmol) i diklormetan (10 ml) etterfulgt av oppvarming til 120°C i N, N-dimetylformamid (2 ml) i 4 timer, ga etter standard opparbeidelse 14,5 mg (10%) av 3-(2-pyridyl)-5-[5-(3-A^-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin)pyrid-3-yl]-l,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(2-ZV-metylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B144 ;;En blanding av Af-metylisatonsyreanhydrid (177,2 mg, 1 mmol) og pyrid-2-ylamidoksim (137,14 mg, 1 mmol) i toluen (2 ml) ble oppvarmet til 120°C i 5 timer. Etter avkjøling ble det faste stoffet filtrert, løst i etyl engl ykol (1 ml) og oppvarmet til 125°C i 6 timer. Løsningen ble helt over i vann. Oppsamling av det faste stoffet ved hjelp av filtrering, ga 54 mg (21%) av 3-(2-pyridyl)-5-(2-N-metylaminofenyl)-1,2,4-oksadiazol. ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-hydroksyetyoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B231 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (40 mg, 0,15 mmol), kaliumkarbonat (42 mg, 0,30 mmol) og brometan (30 mg, 0,23 mmol) i ACN-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 2% metanol i diklormetan, ga 18 mg (39%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-hydroksyetyoksy)f«enyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDCl3/MeOD), 8 (ppm): 8,80 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,99 (t, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-isopropoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B232 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,12 mmol), kaliumkarbonat (32 mg, 0,23 mmol) og 2-jodpropan (17 ul, ;0,17 mmol) i N,//-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 90°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner/etylacetat/diklormetan (3,5:0,5:4), ga 24 mg (68%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-isopropoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 1,41 (m, 6H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B233 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (25 mg, 0,095 mmol), kaliumkarbonat (26 mg, 0,19 mmol) og jodetan (11 ul, 0,14 mmol) i N,//-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 70°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av heksaner/etylacetat/diklormetan (3,5:0,5:4) etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 11 mg (39%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-etoksyfenyl)-1,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 1,49 (t, 3H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B234 ;;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (25 mg, 0,095 mmol), kaliumkarbonat (53 mg, 0,38 mmol) og 2-jod-l,l,l-trifluoretan (28 ul, 0,28 mmol) i ACA^-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i 5 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av heksaner/etylacetat/diklormetan (3,5:0,5:4), ga 9 mg (27%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2,2,2-trifluoretoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (q, 2H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-syklopropylmetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B235 ;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (25 mg, 0,095 mmol), kaliumkarbonat (26 mg, 0,19 mmol) og (brommetyl)syklopropan (14 ul, 0,14 mmol) i N,//-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 90°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av heksaner/etylacetat/diklormetan (3,5:0,5:4) etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 12 mg (41%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-syklopropylmetoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (s, IH), 7,99 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,41 (m, 2H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-amino-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol B236 ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,10 mmol) og tinn(II)kloriddihydrat (115 mg, 0,51 mmol) i etanol (1 ml) ble forseglet i et glassrør og deretter oppvarmet til 78°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt og diklormetan ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 1:3:4 etterfulgt av rekrystallisering ved anvendelse av metanol, ga 2,8 mg (10%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-amino-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 (bs, 2H). ;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-amino-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol ;B237 ;;3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, ;0,096 mmol) og tinn(II)kloriddihydrat (109 mg, 0,48 mmol) i etanol (1 ml) ble forseglet i et glassrør og deretter oppvarmet til 78°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt og diklormetan ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 1:3:4 etterfulgt av rekrystallisering ved anvendelse av metanol, ga 6,3 mg (23%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-amino-5-cyanofenyl)-1,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,17 (bs, 2H). ;3-(2-pyridyI)-5-(3-cyano-5-(trifluormetylsulfonyloksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B238 ;;Trifluormetansulfonanhydrid (22,9 ul, 0,14 mmol) og trietylamin (23,8 ul, ;0,17 mmol) ble tilsatt under argon til et rør som inneholdt 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol) i diklormetan (1 ml). Røret ble deretter forseglet og reaksjonen ble etterlatt ved røring over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble plassert direkte på en flashkolonne og renset ved hjelp av eluering med heksaner:etylacetat:diklormetan 3,5:0,5:4, noe som ga 11 mg (25%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(trifluormetylsulfonyloksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,52 (m, 1H). ;3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-metoksy-2-oksoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazoI ;B239 ;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol), kaliumkarbonat (31 mg, 0,23 mmol) og metylbromacetat (16 ul, 0,17 mmol) i ACAf-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 100°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 3,5:0,5:4 etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 10 mg (26%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-metoksy-2-oksoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-tert-butoksy-2-oksoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B240 ;En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (80 mg, 0,30 mmol), kaliumkarbonat (84 mg, 0,61 mmol) og /erf-butylbromacetat (67 ul, 0,46 mmol) i ACJV-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 90°C i 1 time. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 3,5:0,5:4, ga 62 mg (62%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-tert-butoksy-2-oksoetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: <*>H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(metoksymetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B241
En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol), kaliumkarbonat (31 mg, 0,23 mmol) og klormetylmetyleter (26 ul, 0,34 mmol) i N,//-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 70°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 20-30% heksaner/etylacetat, ga 19 mg (54%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(metoksymetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52 (s, 3H).
3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B242
En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (40 mg, 0,15 mmol), kaliumkarbonat (42 mg, 0,30 mmol) og 2-kloretylmetyleter (83 ul, 0,91 mmol) i iV.Af-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i 5 minutter. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 1:1:2 etterfulgt av finmaling med dietyleter, ga 24 mg (50%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-metoksyetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,48 (s, 3H).
3-(S-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-syklopentylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol B243
En blanding av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-amino-5-cyanofenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol), syklopentanon (24 ul, 0,26 mmol), natriumcyanoborhydrid, 1,0 M løsning i tetrahydrofuran (128 ul, 0,12 mmol) i eddiksyre (4 ml) ble oppvarmet til 60°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og deretter vasket med vann (2 ganger) og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 20% etylacetat/heksaner, ga 15 mg (39%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-syklopentylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 0,87 (m, 2H).
3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-heksyloksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B244
En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (31 mg, 0,12 mmol), kaliumkarbonat (32 mg, 0,24 mmol) og heksylbromid (25 ul, 0,18 mmol) i ACAf-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 90°C i 35 minutter. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 2% etylacetat i diklormetan, ga 18 mg (39%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(2-hydroksyetoksy)fenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,86 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 0,93 (t, 3H). 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(dimetylamino)karbonylfenyl)-l,2,4-oksadiazol B245
En blanding av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-hydroksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (39 mg, 0,15 mmol), kaliumkarbonat (32 mg, 0,30 mmol) og dimetylkarbamylklorid (27 ul, 0,30 mmol) i AC N-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 140°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 2,5:0,5:4, ga 3 mg (29%) av 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(dimetylamino)karbonylfenyl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazoI
B246
En blanding av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol), kaliumkarbonat (29 mg, 0,21 mmol) og etyljodid (98 ul, 1,2 mmol) i ACN-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 140°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 3:1:4, ga 6 mg (38%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-etylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol: 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,12 (br, s, 1H), 3,26 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-dietylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol B247 En blanding av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-nitrofenyl)-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,11 mmol), kaliumkarbonat (29 mg, 0,21 mmol) og etyljodid (98 ul, 1,2 mmol) i ACN-dimetylformamid (1 ml) ble oppvarmet i et forseglet rør til 140°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med vann (3 ganger) og mettet saltoppløsning, filtrert og konsentrert. Silikagelkromatografi ved anvendelse av heksaner:etylacetat:diklormetan 3:1:4, ga 3 mg (20%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-(3-cyano-5-dietylaminofenyl)-l,2,4-oksadiazol:<1>H-NMR (CDCla), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,04 (s, 1H),3,45 (q, 4H), 1,23 (t, 6H). 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[3-lfuor-5-(l/T-tetrazol-5-yl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol B248
Til en blanding av 2 M trimetylaluminium (0,45 ml, 0,9 mmol, toluen) med toluen (1 ml) ved 10°C, ble trimetylsilylazid (0,119 ml, 0,9 mmol) tilsatt etterfulgt av tilsetningen av 5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-3-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol. Reaksjonen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer og deretter bråavkjølt med 6 N saltsyre (2 ml) og fast stoff ble oppsamlet ved hjelp av filtrering. Produktet ble rekrystallisert med dimetylformamid, noe som ga 59 mg (36%) av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[3-fluor-5-(l//-tetrazol-5-yl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,83 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,04 (dt, 1H).
5-[3-fluor-5-(l-metyl-m-tetrazol-5-yl)fenyl]-3-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol
B249
Til en løsning av 3-(5-fluorpyrid-2-yl)-5-[3-flyor-5-(l/f-tetrazol-5-yl)fenyl]-l,2,4-oksadiazol (30 mg, 0,092 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml), ble 0,5 M diazometan (1 ml, 0,5 mmol, eter) tilsatt. Reaksjonen ble bråavkjølt med vann og ekstrahert med diklormetan. Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi med 20% etylacetat i heksaner, noe som ga 6,7 mg (21,4%) av 5-[3-fluor-5-(l-metyl-l#-tetrazol-5-yl)fenyl]-3-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,2,4-oksadiazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,87 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,62 (dt, 1H), 4,46 (s, 3H).
3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-(l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol
B250
I et rør med skrulokk utstyrt med en rørestav, ble 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(3-pyridyl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (100 mg, 0,30 mmol), acetonitril (2 ml) og benzylbromid (0,05 ml, 0,39 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 90°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuum, og resten ble finmalt med 30% etylacetat i heksaner for å isolere det kvaternære saltet. Det isolerte faste stoffet ble løst i metanol (2 ml) og behandlet med natriumborhydrid (22,6 mg, 0,60 mmol) ved 0°C. Den klare gule reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum, og resten ble løst i diklormetan (20 ml). Den organiske fasen ble sekvensielt vasket med vann (20 ml) og saltoppløsning (20 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 30% etylacetat i heksaner for å isolere tittelforbindelsen (10,1 mg, 8%) som en gul olje. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,69 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (dt, 1H), 7,32 (m, 6H), 6,34 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (bs, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,39 (m, 2H). 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(l/T-imidazol-4-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B251
En blanding av 3-brom-5-fluorbenzosyre (0,41 g, 1,87 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med oksalylklorid (2,8 ml, 5,60 mmol, 2 M diklormetan) og 3 dråper med ACN-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av reagens ble fjernet in vacuum. Resten ble behandlet med 5-fluor-2-pyirdylamidoksim (0,29 g, 1,87 mmol) og trietylamin (0,78 ml, 5,60 mmol) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet i dimetylformamid (5 ml) til 120°C over natten. Standard opparbeidelse etterfulgt av rensing på silikagel ved anvendelse av 20% etylacetat i heksaner, ga 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (150 mg).
Til løsningen av 4-tributylstannyl-l-trityl-lH-imidazol (106 mg, 0,18 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml), ble 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-brom-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (50,0 mg, 0,15 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (17,1 mg, 0,01 mmol) tilsatt sekvensielt. Den resulterende brunaktige gule reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C under argon over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuum. Resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 30% etylacetat i heksaner for å isolere 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(l-trityl-l//-imidazol-4-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (20,0 mg).
Til en løsning av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-(l-trityl-l//-imidazol-4-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol (20,0 mg, 0,04 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml), ble saltsyre (0,14 ml, 2 N vandig) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (30 ml), vasket suksessivt med natriumhydroksid (30 ml, 1 N vandig), vann (30 ml) og saltoppløsning (30 ml), tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den isolerte resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 5% metanol i diklormetan, noe som ga tittelforbindelsen (1,7 mg) som et beige fast stoff. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 9,64 (bs, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,61 (dt, 1H), 7,54 (s, 1H).
l-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluor-2-pyridyl)-lH-imidazol
B252
Til en løsning av 4-jod-l-trityl-lH-imidazol (5,0 g, 11,6 mmol) i diklormetan
(100 ml), ble etylmagnesiumbromid (3 M i dietyleter) (4,6 ml, 13,9 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble rørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Ved dette tidspunktet ble tributyltinnklorid (4,1 ml, 13,9 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blandingen ble etterlatt med røring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml), suksessivt vasket med mettet ammoniumklorid (100 ml), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in
vacuum, noe som ga 4-tributylstannyl-l-trityl-lH-imidazol (2,35 g) som et hvitt voksaktig fast stoff.
Til løsningen av 4-tributylstannyl-l-trityl-lH-imidazol (1,00 g, 1,67 mmol) i toluen (10 ml), ble 2-klor-5-fluorpyridin (0,31 g, 2,38 mmol) og
tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,19 g, 0,17 mmol) tilsatt sekvensielt. Den resulterende brunaktige gule reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuum. Resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 30% dietyleter i heksaner for å isolere 4-(5-fluor-2-pyridyl)-l-trityl-lH-imidazol (0,23 g) som en klar olje.
Til en løsning av 4-(5-fluor-2-pyridyl)-l-trityl-lH-imidazol (0,23 g, 0,56 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml), ble saltsyre (2,4 ml, 2 N vandig) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuum. Den isolerte resten ble finmalt med dietyleter, noe som ga 4-(5-fluor-2-pyridyl)imidazol (0,06 g) som hydrokloridsaltet.
I en rør med skrulokk ble 4-(5-fluor-2-pyridyl)imidazol (0,06 g, 0,30 mmol), 3-fluorbenzonitril (0,04 ml, 0,36 mmol), kaliumkarbonat (0,21 g, 1,5 mmol) og dimetylformamid (1 ml) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved 110°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med kloroform (50 ml), sekvensielt vasket med vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble finmalt med 10% dietyleter i heksaner, noe som ga tittelforbindelsen (45 mg) som et skittent gulfarget fast stoff. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,43 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,48 (dt, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(3-(lH-imidazol-l-yl)-5-tiometoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol B253
I et rør med skrulokk utstyrt med en rørestav, ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-fluor-5-tiometoksyfenyl)-l,2,4-oksadiazol (20 mg, 0,07 mmol), kaliumkarbonat (17,5 mg, 0,13 mmol), imidazol (4,3 mg, 0,06 mmol) og dimetylformamid (1 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 150°C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (30 ml) og vasket med vann (30 ml). Den vandige fasen ble igjen ekstrahert med kloroform (30 ml), og den kombinerte organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 2% metanol i diklormetan for å isolere den frie basen av den ønskede forbindelsen. Den frie basen ble omdannet til dets hydrokloridsalt (4,5 mg), gult fast stoff. 1 H-NMR (DMSO), 8 (ppm): 9,64 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (m, 4H), 7,86 (bs, 1H), 7,70 (dt, 1H).
3-(3-cyano-5-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol B254
I et rør med skrulokk utstyrt med en rørestav, ble 3-(3-cyano-5-fluorfenyl)-5-(2-pyridyl)-l,2,4-oksadiazol (20 mg, 0,08 mmol), kaliumkarbonat (20,8 mg,
0,15 mmol), imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) og dimetylformamid (1 ml) tilsatt. Den , resulterende blandingen ble rørt ved 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (30 ml) og vasket med vann (30 ml). Den vandige fasen ble igjen ekstrahert med kloroform (30 ml), og den kombinerte organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 1% metanol i diklormetan for å isolere den frie basen av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff. Den frie basen ble omdannet til dets hydrokloridsalt (11,7 mg), hvitt fast stoff. 1 H-NMR (DMSO), 8
(ppm): 9,81 (s, 1H), 8,83 (m, 4H), 8,42 (m, 2H), 8,19 (dt, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H).
3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-(lH-imidazol-l-yl)fenyl)-l,2,4-oksadiazol B255
I et rør med skrulokk utstyrt med en rørestav, ble 3-(2-pyridyl)-5-(3-cyano-5-fluorfenyl)-l,2,4-oksadiazol (20 mg, 0,08 mmol), kaliumkarbonat (20,8 mg,
0,15 mmol), imidazol (7,7 mg, 0,11 mmol) og dimetylformamid (1 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 120°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (30 ml) og vasket med vann (30 ml). Den vandige fasen ble igjen ekstrahert med kloroform (30 ml), og den kombinerte organiske fasen ble tørket (natriumsulfat), filtrert og konsentrert in vacuum. Den ubearbeidede resten ble renset på silikagel ved anvendelse av 2% metanol i diklormetan for å isolere den frie basen av den ønskede forbindelsen som et hvitt fast stoff. Den frie basen ble omdannet til dets hydrokloridsalt (10,0 mg), hvitt fast stoff. 'H-NMR (DMSO), 8 (ppm): 9,85 (s, 1H), 8,86 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H).
EKSEMPEL 8
2-(3-jodfenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-tiazol
B145
En suspensjon av 3-jodbenzosyre (4,04 g, 16,2 mmol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med 2 M oksalylklorid (16 ml, 32 mmol, heksan) etterfulgt av 2 dråper med ACN-dimetylformamid og rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Etter dette tidsrommet ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum, og resten ble løst i tetrahydrofuran (30 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 2 M ammoniakk (20 ml, 40 mmol, metanol), og blandingen ble rørt i 30 minutter. Blandingen ble deretter filtrert og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Rekrystallisering av resten fra metanol ga 3,5 g (87%) av 3-jodbenzamid som et hvitt fast stoff.
En blanding av 3-jodbenzamid (500 mg, 2,0 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med Lawessons reagens (404 mg, 1 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ga silikagelkromatografi 260 mg (99% utbytte) av 3-jodtiobénzamid som et gult fast stoff.
En løsning av 2-bromacetylpyridin (400 mg, 2,0 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med 3-jodtiobenzamid (1,2 g, 6 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi av resten ved anvendelse av en gradient av heksan til etylacetat, ga 302 mg (55%) av 2-(3-jodfenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-tiazol som et hvitt fast stoff.
2-(3-cyanofenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-tiazol
B146
En blanding av 2-(3-jodfenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-tiazol (130 mg, 0,36 mmol), sinkcyanid (117 mg, 1,0 mmol) og Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) i N, N-dimetylformamid (2 ml) ble oppvarmet over natten til 80°C. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med toluen (5 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 2 N NH4OH (2x10 ml). Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, og det organiske ekstraktet ble vasket med saltoppløsning. Den organiske løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ga 28 mg (30%) av 2-(3-cyanofenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-tiazol: 'H-NMR (CDCI3), 8 (ppm): 8,65 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,28 (m, 1H). GC/EI-MS ga m/ z 263
(M<+>).
2-(3-brom-5-jodfenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-oksazol B147
En løsning av 2-bromacetylpyridin (1,0 g, 5 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med 3-brom-5-jodbenzamid (2,0 g, 6 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 60 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av en gradient av heksan til etylacetat, ga 10 mg (1%) av 2-(3-brom-5-jodfenyl)-4-(pyridin-2-yl)-l,3-oksazol: 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,27 (m, 1H).
2-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-l,3,4-oksadiazol
B148
En blanding av pikolinsyre (0,47 g, 3,82 mmol), 3-jodbenzhydrazid (1,00 g,
3,82 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,80 g, 4,20 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,05 g, 0,38 mmol) i diklormetan (10 ml) ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Etter dette tidspunktet ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (200 ml). Den organiske løsningen ble vasket sekvensielt med vann (100 ml), mettet natriumbikarbonat (150 ml), natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum, noe som ga 0,33 g av mellomproduktet diacylhydrazid.
Mellomproduktet diacylhydrazid (0,15 g, 0,41 mmol) ble deretter behandlet med fosforoksyklorid (2 ml) og oppvarmet til 110°C i 40 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonen fortynnet med diklormetan (10 ml). Den organiske løsningen ble vasket sekvensielt med 1 N natriumhydroksid (10 ml), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat i heksaner, ga 0,03 g (22%) av 2-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-l,3,4-oksadiazol.
2-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,3,4-oksadiazol B149
Under en argonatmosfære ble en blanding av 2-(2-pyridyl)-5-(3-jodfenyl)-1,3,4-oksadiazol (0,03 g, 0,08 mmol), sinkcyanid (0,01 g, 0,12 mmol) og Pd(PPh3)4
(9,1 mg, 0,01 mmol) i N,//-dimetylformamid (2 ml) oppvarmet til 80°C i 2,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og sekvensielt vasket med vann (3 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Rekrystallisering av det ubearbeidede produktet fra 5% etylacetat i heksaner, ga 5,8 mg (30%) av 2-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,3,4-oksadiazol.
2-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-l,3,4-triazol
B150
En løsning av 3-cyanobenzosyre (1,0 g, 6,80 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C ble behandlet med trietylamin (2,84 ml, 20,4 mmol) og etylklorformat (0,78 ml, 8,16 mmol) og rørt ved 0°C i 1 time. Det resulterende hvite bunnfallet ble fjernet ved hjelp av filtrering, og filtratet ble avkjølt tilbake til 0°C. Hydrazinmonohydrat (1,00 ml, 20,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet in vacuum, og resten ble løst i diklormetan (150 ml). Den organiske fasen ble sekvensielt vasket med vann (100 ml), 1 N natriumhydroksid (100 ml), vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 3% metanol i diklormetan, ga 0,32 g (30%) av 3-cyanobenzhydrazid.
En løsning av 2-cyanopyridin (0,18 ml, 1,86 mmol) i metanol (5 ml) ble behandlet med natriummetall (12,8 mg, 0,56 mmol) og rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 3-cyanobenzhydrazid (0,30 g, 1,86 mmol) i metanol (5 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuum. Det resulterende gule faste stoffet ble løst i toluen (2 ml) og oppvarmet over natten til 175°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 2% metanol i diklormetan, ga 0,12 g (26%) av 2-(2-pyridyl)-5-(3-cyanofenyl)-1,3,4-triazol.
4-(3-cyanofenyl)-l-(2-pyridyl)-lH-imidazol
B151
En blanding av 4-brom-l-trityl-lH-imidazol (0,2 g, 0,51 mmol), 3-cyanofenylborsyre (0,11 g, 0,77 mmol) og Pd(PPh3)4 (0,06 g, 0,05 mmol) i en løsning av etylenglykoldimetyleter (2 ml) og 2 M natriumkarbonat (2 ml), ble oppvarmet i et forseglet rør over natten til 120°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (30 ml) og vasket med vann (50 ml) og saltoppløsning (30 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi av den ubearbeidede resten ved anvendelse av 2% etylacetat i heksaner, ga 0,07 g (34%) av 4-(3-cyanofenyl)-l-trityl-lH-imidazol som et hvitt skum.
En løsning av 4-(3-cyanofenyl)-l-trityl-lH-imidazol (0,07 g, 0,17 mmol) i tetrahydrofuran (1,36 ml) ble behandlet med 2 N saltsyre (0,68 ml), og den
resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuum, og resten løst i diklormetan (20 ml). Den organiske fasen ble suksessivt vasket med 1 N natriumhydroksid (10 ml), vann (20 ml) og saltoppløsning (20 ml). Den organiske løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi av restene
ved anvendelse av 3% metanol i diklormetan, ga 0,02 g (72%) av 4-(3-cyanofenyl)imidazol som et hvitt fast stoff.
En løsning av 4-(3-cyanofenyl)imidazol (0,02 g, 0,11 mmol) i Af-metylpyrrolidinon (0,5 ml) ble behandlet med 2-brompyridin (1,05 ml, 11,1 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet over natten til 160°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (40 ml), og den organiske fasen ble suksessivt vasket med vann (10 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi ved anvendelse av 30% etylacetat i heksaner, ga 2,5 mg (9%) av 4-(3-cyanofenyl)-l-(2-pyridyl)-lH-imidazol som et hvitaktig fast stoff.
4-(2-pyridyl)-l-(3-cyanofenyl)-lH-imidazol B152
Under en argonatmosfære ble en løsning av 4-jod-l-trityl-lH-imidazol (1,00 g, 2,29 mmol) i diklormetan (10 ml) behandlet med isopropylmagnesiumbromid (2,75 ml av en 1 M løsning, 2,75 mmol i tetrahydrofuran) og rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Etter dette tidspunktet ble reaksjonen behandlet med tributyltinnklorid (0,81 ml, 2,98 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan (50 ml) og suksessivt vasket med mette ammoniumklorid (50 ml), vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum, noe som ga 1,37 g av ubearbeidet 4-tributylstannyl-1 -trityl-1 H-imidazol.
Det ubearbeidede 4-tributylstannyl-1-trityl-1 H-imidazol (1,37 g) i toluen (10 ml) ble behandlet sekvensielt med 2-brompyridin (0,33 ml, 3,43 mmol) og Pd(PPh3)4 (0,26 g, 0,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp til omgivelsestemperatur under en argonatmosfære i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuum. Resten ble løst i kloroform (50 ml) og sekvensielt vasket med vandig mettet kaliumfluorid (75 ml), vann (75 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske fasen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum, noe som ga 0,69 g av ubearbeidet 4-(2-pyridyl)-1 -trityl-1 H-imidazol.
En løsning av det ubearbeidede 4-(2-pyridyl)-1-trityl-1 H-imidazol (0,69 g) i tetrahydrofuran (14 ml), ble behandlet med 2 N saltsyre (7,2 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert in vacuum, og resten ble løst i diklormetan (20 ml). Den organiske løsningen ble suksessivt vasket med vandig 1 N natriumhydroksid (10 ml), vann (20 ml) og saltoppløsning (20 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum, noe som ga 0,12 g av ubearbeidet 4-(2-pyridyl)imidazol som et klebrig hvitt fast stoff.
Til et flammetørket, argonrenset rør med skrukork som inneholdt kobber(II)triflatbenzenkompleks (0,01 g, 0,03 mmol), 1,10-fenantrolin (0,10 g, 0,54 mmol), trans-dibenzylidenaceton (0,01 g, 0,03 mmol) og cesiumkarbonat (0,20 g, 0,60 mmol), ble en løsning av 4-(2-pyridyl)imidazol (0,08 g, 0,54 mmol) og 3-jodbenzonitril (0,19 g, 0,82 mmol) i orto- xylen (2 ml) tilsatt. Den resulterende brunaktige svarte reaksjonsblandingen ble oppvarmet over natten til 120°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (20 ml) og sekvensielt vasket med mettet ammoniumklorid (20 ml) og saltoppløsning (20 ml). Den organiske fasen ble deretter tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuum. Silikagelkromatografi av den ubearbeidede resten ved anvendelse av 1% metanol (2 M i ammoniakk) i diklormetan, ga 11 mg av 4-(2-pyridyl)-l-(3-cyanofenyl)-l H-imidazol som et hvitaktig fast stoff.
EKSEMPEL 9
3-(2-pyridyl)-2-(3-cyanofenyl)furan
B256
En løsning av n-butyllitium (6,8 ml, 1,6 M i heksaner, 11,0 mmol) ble på en dråpevis måte tilsatt til en løsning av tetrahydro-2-(2-propynyloksy)-2H-pyran (1,43 ml, 10,0 mmol) i THF (30 ml) ved -78°C, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -50°C i 30 minutter forut for den dråpevise tilsetningen av 3-cyanobenzaldehyd (1,44 ml, 11,0 mmol) ved -78°C. Den resulterende blandingen ble rørt i 30 minutter ved -78°C. Etter at reaksjonsblandingen var blitt oppvarmet til romtemperatur, ble den bråavkjølt ved å bli helt over is. Det ubearbeidede produktet ble fordelt mellom etylacetat (450 ml) og natriumhydrogensulfat (1 M, vandig). Det organiske laget ble sekvensielt vasket med vann og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet in vacuum ga det ubearbeidede produktet (2,87 g, 100%).
En løsning av dette ubearbeidede produktet i diklormetan (5 ml) ble tilsatt til en mekanisk rørt heterogen blanding av mangandioksid (9,660 g, 4,42 mol) i diklormetan (25 ml) ved 0°C og rørt ved denne temperaturen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, noe som ga det ubearbeidede acetylenketonet. Pyridinium-p-toluensulfonat (220,0 mg) ble tilsatt til en løsning av det ubearbeidede acetylenketonet i etanol (25 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved 50°C i 4 timer. Etter å ha tillatt blandingen å bli avkjølt til romtemperatur, ble den fortynnet med etylacetat (80 ml), sekvensielt vasket med vann (3 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet in vacuum, ga flashkromatografi på silikagel (10%-20% etylacetat i heksaner) den ubearbeidede ubeskyttede alkoholen (793,1 mg, 30% over 2 trinn).
Til en rørt løsning av den ubeskyttede alkoholen (793,1 mg, 4,28 mmol) og diklormetan (3 ml), ble HBr i eddiksyre (30%, 1,69 ml) dråpevis tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og deretter bråavkjølt ved å helle den over is, eter og natriumbikarbonat. Det ubearbeidede produktet ble deretter tatt over i etylacetat (300 ml), vasket sekvensielt med vann, natriumsulfitt og saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Flashkromatografi på silikagel (0-5% etylacetat i heksan), ga 1,5098 g (100% utbytte) av 3-brom-2-(3-cyanofenyl)furan. Oljen ble tatt videre til det neste trinnet uten ytterligere rensing.
En løsning av 3-brom-2-(3-cyanofenyl)furan (112 mg, 0,45 mmol), pyridyl 2-trimetylstannan (240 mg, 0,996 mmol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) ble rørt ved 110°C i 3 dager. Etter avkjøling til romtemperatur, ble produktet filtrert gjennom et 1 g SPE-rør og vasket gjennom med diklormetan (50 ml), og løsningsmiddelet ble deretter fjernet in vacuum. Flashkromatografi på silikagel (15-50% etylacetat i heksaner) ga 32,4 mg (42%, GC/MS RT 9,209 min, 100% rent) av 3-(2-pyridyl)-2-(3-cyanofenyl)furan. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (m, 1H).
3-(5-fluor-2-pyridyl)-2-(3-cyanofenyl)furan
B257
På en lignende måte ble en løsning av 3-brom-2-(3-cyanofenyl)furan (110 mg, 0,44 mmol), 5-fluorpyridyl 2-trimetylstannan (172 mg, 0,66 mmol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) rørt ved 110°C i 3 dager. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet filtrert gjennom et 1 g SPE-rør og vasket gjennom med diklormetan (50 ml), og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Kromatografi (5 g silika SPE-rør, 10% etylacetat i heksaner), ga 29,3 mg (35%, GC/MS RT 9,029 min, 97% rent) av 3-(5-fluor-2-pyridyl)-2-(3-cyanofenyl)furan. 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,40-7,57 (m, 5H), 7,21 (s, 1H). 3-(5-klor-2-pyridyl)-2-(3-cyanofenyl)furan B258
På en lignende måte ble en løsning av 3-brom-2-(3-cyanofenyl)furan (99,04 mg, 0,395 mmol), 5-klorpyridyl 2-trimetylstannan (170 mg, 0,35 mmol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 mmol) i vannfritt toluen (5 ml) rørt ved 110°C i 3 dager. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet filtrert gjennom et 1 g SPE-rør og vasket gjennom med diklormetan (50 ml), og løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum. Kromatografi (5 g silika SPE-rør, 10% etylacetat i heksaner), ga 5,9 mg (7,3%, GC/MS RT 9,876 min, 100% rent) av 3-(5-klor-2-pyridyl)-2-(3-cyanofenyl)furan. 1 H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,56 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,57 (dAB, 1H), 7,53 (dAB, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,23 (s, 1H).
2-(2-pyridyl)-5-(5-fluor-3-(l-imidazolyl)fenyl)furan
B259
Mellomprodukter: 5-brom-2-(2-pyridyl)furan.
N-bromsuccinimid (187 mg, 1,05 mmol) og p-toluensulfonsyre (11 mg) ble tilsatt til en løsning av 2-pyridyl-2-furan (150 mg, 1,03 mmol) i benzen (12,5 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble rørt ved 80°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble produktet vasket sekvensielt med vandig natriumsulfitt (3x5 ml), vann (5 ml) og saltoppløsning (5 ml), og tørket ved passering gjennom et EX-rør (3 ml) ved anvendelse av ytterligere løsningsmiddel (diklormetan) for å rense. Kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, 70-100% diklormetan i heksan), ga 180 mg (69% basert på 88% renhet ved hjelp av GC/MS) av 5-brom-2-(2-pyridyl)furan som en lysebrun olje. l-(3-brom-5-fluorfenyl)-l//-imidazol:l-brom-3,5-difluorbenzen (1,78 ml, 15,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av imidazol (1,07 g, 15,7 mmol) og kaliumkarbonat (2,2 g, 15,9 mmol) i DMF (20 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved 110°C i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann (75 ml) tilsatt, og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat (3 x 150 ml). Det organiske laget ble vasket sekvensielt med vann (3 x 100 ml) og saltoppløsning (100 ml) og tørket over natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, noe som ga 2,35 g av det ubearbeidede produktet som var kontaminert med 5-brom-l,3-bis(l-imidazolyl)benzen. En 320 mg del av produktet ble ytterligere renset ved hjelp av kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, 1-5% metanol i diklormetan), som ga 193,6 mg (38%) av l-(3-brom-5-fluorfenyl)-l#-imidazol.
Syntese av tittelforbindelsen: Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) ble tilsatt til en løsning av heksametylditin (169 mg, 0,52 mmol) og 5-brom-2-(2-pyridyl)furan (90 mg, 88% renhet, 0,36 mmol) i toluen (2 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble rørt ved 80°C i 19 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en andre porsjon av Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) og l-(3-brom-5-fluorfenyl)-l//- imidazol (86 mg, 0,36 mmol) tilsatt og den resulterende løsningen ble rørt ved 110°C i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, 0-3% metanol i 1:1 kloroform:etylacetat), ga 72,3 mg (66%) av 2-(2-pyridyl)-5-(5-fluor-3-(l-imidazolyl)fenyl)furan. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,63 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (d, 1H).
3-(5-(2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril
B260
På lignende måte ble Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,019 mmol) tilsatt til en løsning av 3-(5-bromfuran-2-yl)benzonitril (35 mg, 0,14 mmol) og 2-tributylstannylpyridin (71 mg, 0,19 mmol) i toluen (2 ml) under argon. På en lignende måte ble benzylbis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (10,5 mg, 0,014 mmol) tilsatt til en løsning av 3-(5-bromfuran-2-yl)benzonitril (35 mg, 0,14 mmol) og 2-tributylstannylpyridin (75 mg, 0,20 mmol) i toluen (2 ml) under argon. Begge løsningene ble rørt ved 110°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingene kombinert, ettersom TLC fra begge reaksjonene viste seg å være identiske. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum fra det kombinerte produktet. Kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, diklormetan) etterfulgt av finmaling med 10% etylacetat i heksaner, ga 26,2 mg (38%) av 3-(5-(2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril. 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,63 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,89 (d, 1H).
3-(5-(5-klor-2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril B261
Pd(PPh.3)4 (5 mg, 0,004 mmol) ble tilsatt til en løsning av heksametylditin (160 mg, 0,49 mmol) og 5-klor-2-brompyridin (76 mg, 0,395 mmol) i toluen (1 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble rørt ved 80°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en andre del av Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,019 mmol) og 3-(5-bromfuran-2-yl)benzonitril (79 mg, 0,32 mmol) tilsatt, og den resulterende løsningen ble rørt ved 110°C i 14 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, 25-50% kloroform i heksan til 2% etylacetat i 1:1 kloroform:heksan) etterfulgt av finmaling med heksaner og rensing ved hjelp av preparatig TLC (90% diklormetan i heksan), ga 15,7 mg (17%) av 3-(5-(5-klor-2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril (97,5% rent ved hjelp av GC/MS, kontaminert med 2,5% dimer). 'H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,54 (m, 12), 7,16 (d, 1H), 6,88 (d, 1H).
3-(5-(5-cyano-2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril
B262
På en lignende måte ble Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) tilsatt til en løsning av 2-trimetylstannyl-5-cyanopyridin (22,7 mg, 0,085 mmol) og 3-(5-bromfuran-2-yl)benzonitril (31 mg, 0,125 mmol) i toluen (1 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble rørt ved 110°C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, 50% kloroform i heksan til 20% etylacetat i 1:1 kloroform:heksan) etterfulgt av finmaling med 50% diklormetan i heksan, ga 5,3 mg (23%) av 3-(5-(5-cyano-2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril (91% rent ved hjelp av GC/MS, kontaminert med 9% dimer). 1 H-NMR (CDC13), 8 (ppm): 8,85 (s, 1H), 7,87-8,05 (m, 5H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), dimerurenhet forårsaket at toppintensiteten økte i regionen 8,00, 7,92, 7,49-7,57, pluss to ytterligere topper som eksakt overlapper med ren dimer @ 8 (ppm): 6,87 (d) & 6,80 (d).
3-(5-(5-fluor-2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril B263
På en lignende måte ble Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) tilsatt til en løsning av heksametylditin (163 mg, 0,50 mmol) og 5-fluor-2-brompyridin (87 mg, 0,49 mmol) i toluen (4 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble rørt ved 80°C i 15 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble en andre del av Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) og 3-(5-bromfuran-2-yl)benzonitril (105 mg, 0,42 mmol) tilsatt, og den resulterende løsningen ble rørt ved 110°C i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmiddelet fortynnet med diklormetan og passert gjennom et 1 g silikagel SPE-rør ved anvendelse av diklormetan for å eluere produktet. Flashkromatografi (silikagel, 50-100% diklormetan i heksan), ga 48,4 mg (43%) av 3-(5-(5-fluor-2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril (rent ved hjelp av GC/MS). 'H-NMR (CDC13), 5 (ppm): 8,48 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,87 (d, 1H).
3-fluor-5-(5-(2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril
B264
Mellomproduktet 3-(5-bromfuran-2-yl)-5-fluorbenzonitril: På en lignende måte ble 3-(5-bromfuran-2-yl)-5-fluorbenzonitril fremstilt fra N-bromsuccinimid (123 mg, 0,69 mmol), p-toluensulfonsyre (8 mg) og 3-furan-2-ylbenzonitril (128 mg,
0,68 mmol) i benzen (10 ml) ved 80°C i 2,5 timer. Standard opparbeidelse og kromatografi (5 g silikagel SPE-rør, 2,5-5% etylacetat i heksan), ga 181 mg (86% basert på 86% renhet ved hjelp av GC/MS) av 3-(5-bromfuran-2-yl)-5-fluorbenzonitril.
Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3-(5-bromfuran-2-yl)-5-fluorbenzonitril (180 mg, 86% renhet, 0,59 mmol) og 2-trimetylstannylpyridin (193 mg, 0,80 mmol) i toluen (2,5 ml) under argon. Den resulterende løsningen ble rørt ved 110°C i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum. Flashkromatografi (silikagel, 35-100% diklormetan i heksan), ga 67,7 mg (43%) av 3-fluor-5-(5-(2-pyridyl)-2-furyl)benzonitril (rent ved hjelp av GC/MS). 'H-NMR (CDCI3), 5 (ppm): 8,64 (d, 1H), 7,76-7,83 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,92 (d, 1H).
EKSEMPEL 10
Oksazoler via oksazolonmellomprodukt
Generell syntese av 3-cyano-5-substituerte benzamider:
Til en blanding av vandig ammoniumhydroksid og etylacetat (i et forhold på 1:5) ved 0°C, ble benzoylklorid (også fremstilt fra syren og oksalylkloridet) langsomt tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter etylacetatlaget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert kraftig med etylacetat, det kombinerte organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt Na2SC>4 og konsentrert in vacuum, noe som ga produktet.
Generell syntese av 2-aryloksazolonene:
Til en løsning av benzamidet i 1,2-dikloretan, ble oksalylklorid (4-5 ekvivalenter) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og de ubearbeidede acylisocyanatene ble løst i tørr eter og diazometan (fremstilt fra N-metyl-N-nitrosourea og 50% vandig KOH) i eter, ble tilsatt fra en dråpetrakt svært langsomt inntil boblingen avtok. Blandingen ble deretter filtrert, noe som ga 2-aryloksazolonet.
Generell syntese av 2-aryl-4-trifluormetansulfonyloksy-l,3-oksazolet:
Til en løsning av 2-aryloksazolonet og 2,6-lutidin (2 ekvivalenter) i CH2CI2 ved 0°C, ble triflinanhydrid (1,5 ekvivalenter) tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur og rørt over natten. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og deretter renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi på silikagel med CH2CI2 som elueringsmiddel.
Generell syntese av 2-aryl-4-pyrid-2-yl-l,3-oksazoler:
Til en blanding av 2-aryl-4-trifluormetansulfonyloksy-l,3-oksazol, LiCl og 2-trimetylstannylpyridin i dioksan under argon, ble Pd(PPli3)4 tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 100°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet in vacuum og resten ble renset ved hjelp av flash kolonnekromatografi på silikagel, noe som ga det endelige produktet.
På denne måten og ved anvendelse av den generelle fremgangsmåten for syntese av oksazoler via oksazolonmellomproduktet, ble de følgende forbindelsene oppnådd:
2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol B265
2-(3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol (et hvitaktig fast stoff, 180 mg, 72% utbytte): 'H-NMR (CDCI3): 8,48 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,52 (dt, 1H).
2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol
B266
2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol (et hvitaktig fast stoff, 65 mg, 55% utbytte): 'H-NMR (CDC13): 8,48 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (m, 1H).
2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol
B267
2-(3-cyano-5-fluorfenyl)-4-(2-pyridyl)-l,3-oksazol (et hvitt fast stoff, 75 mg, 65%» utbytte): 'H-NMR (CDC13): 8,62 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,24 (m, 1H). 2-(5-allyloksy-3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol B268
2-(5-allyloksy-3-cyanofenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol (et hvitaktig fast stoff, 11 mg, 15% utbytte): 'H-NMR (CDCI3): 8,47 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,40 (m, 2H), 3,65 (d, 2H).
2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yl)-l,3-oksazol
B269
2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yl)-l,3-oksazol (et hvitt fast stoff, 600 mg, 65% utbytte): 'H-NMR (CDC13): 8,62 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 3,94 (s, 3H).
2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol
B270
2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol (et hvitt fast stoff, 35 mg, 35% utbytte): 'H-NMR (CDC13): 8,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). 2-(3-cyano-5-n-propyloksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazoI B271
2-(3-cyano-5-n-propyloksyfenyl)-4-(5-fluorpyrid-2-yl)-l,3-oksazol (et hvitt fast stoff, 430 mg, 55% utbytte): 'H-NMR (CDCI3): 8,46 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,02 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,07 (t, 3H).
2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yl)-5-klor-l,3-oksazol
B272
N-klorsuccinimid (32 mg, 0,24 mmol) og benzoylperoksid (4,6 mg, 0,019 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(5-pyrid-2-yl)-l,3-oksazol (52 mg, 0,10 mmol) i karbontetraklorid (2 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til 80°C i 4 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet in vacuum, og forbindelsen ble renset ved hjelp av gjennomeluering og 5 g SPE-rør med en gradient på 5-10% etylacetat i heksaner. 2-(3-cyano-5-metoksyfenyl)-4-(pyrid-2-yl)-5-klor-l,3-oksazol ble oppnådd som et hvitt fast stoff (30 mg, 51% utbytte). 'H-NMR (CDCI3): 8,75 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 3,93 (s, 3H).
EKSEMPEL 11: Analyse av gruppe I reseptorantagonistaktivitet
Primære astrocyttkulturer ble fremstilt fra 3-5 dager gamle Sprague-Dawley
. rotteunger ved anvendelse av en modifikasjon av Miller (Miller et al, J. Neuroscience, 15( 9) : 6103-6109, 1995). Kort fortalt ble primære kulturer sådd på poly-L-lysinbelagte flasker i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) som inneholdt kalvefosterserum (FCS). Etter 6 dager ble cellekulturene ristet over natten ved 280 rpm, deretter overført til astrocyttdefinert medium (ADM) som inneholdt vekstfaktorer som oppregulerer ekspresjonen av mGluR5 (Miller et al., 1995). For cuvetteanalyse ble kulturene oppregulert med vekstfaktorer i flasker i 3-5 dager, deretter høstet og klargjort for måling av [Ca<2+>]j-mobilisering som tidligere beskrevet (Nemeth et al., 1998).
For FLIPR-analyse ble celler sådd på poly-D-lysinbelagte klarbunnede 96 brønners plater med svarte sider og analyse av [Ca<2+>];-mobilisering ble utført 3 dager etter vekstfaktoroppreguleringen. Cellekulturer i de 96 brønners platene ble lastet med en 4 uM løsning av en acetoksymetylesterform av den fluorescerende kalsiumindikatoren fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) i 0,1% pluron. Alle analyser ble utført i en buffer som inneholdt 127 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 raM MgCl2, 0,7 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 0,422 mg/ml NaHC03, 2,4 mg/ml HEPES, 1,8 mg/ml glukose og 1 mg/ml BSA fraksjon IV (pH 7,4).
FLIPR-eksperimenter ble utført ved anvendelse et laseroppsett på 0,800 W og et CCD-kamera med 0,4 sekunds lukkehastighet. Hvert FLIPR-eksperiment ble initiert med 180 ul buffer tilstede i hver brønn på celleplaten. En 20 (il tilsetning fra antagonistplaten ble etterfulgt av en 50 ul tilsetning fra agonistplaten. Etter hver tilsetning, ble fluorescenssignalet målt 50 ganger ved 1 sekunds intervaller etterfulgt av 3 prøver ved 5 sekunders intervaller. Responser ble målt som topphøyden av responsen innenfor prøveperioden.
EC5o/IC5o-bestemmelser ble gjort fra data oppnådd fra 8 punktkonsentrasjons responskurver (CRC) utført i duplikat. Agonist CRC ble dannet ved å skalere alle responsene til den maksimale responsen som var observert for platen. Antagonistblokkering av agonistutfordringen ble normalisert til gjennomsnittsresponsen til agonistutfordringen i 14 kontrollbrønner på den samme platen. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen antagoniserte mGluR5 som bestemt ved deres IC50-verdi er falt innenfor området 11-9140 nM.

Claims (10)

1. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, valgt fra gruppen bestående av forbindelser som angitt i den følgende tabellen:
2. Forbindelse ifølge krav l, hvor nevnte forbindelse er
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, for fremstilling av en sammensetning for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor sykdommen er en sykdom assosiert med gruppe I-mGluR-aktivering.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori sykdommen er en nevrologisk sykdom.
9. Anvendelse ifølge krav 7, hvori sykdommen er en psykiatrisk sykdom.
10. Anvendelse ifølge krav 7, hvori sykdommen er valgt fra gruppen bestående av slag, hodetraume, anoksisk skade, ischemisk skade, hypoglykemi, epilepsi, smerte, migrenehodepiner, Parkinsons sykdom, senil demens, Huntingtons Chorea og Alzheimers sykdom.
NO20033711A 2001-02-21 2003-08-20 Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse ved fremstilling av en sammensetning egnet for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering NO326105B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26984701P 2001-02-21 2001-02-21
PCT/US2002/004689 WO2002068417A2 (en) 2001-02-21 2002-02-19 Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033711D0 NO20033711D0 (no) 2003-08-20
NO20033711L NO20033711L (no) 2003-10-17
NO326105B1 true NO326105B1 (no) 2008-09-22

Family

ID=23028892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033711A NO326105B1 (no) 2001-02-21 2003-08-20 Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse ved fremstilling av en sammensetning egnet for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1679313A3 (no)
JP (2) JP4519404B2 (no)
KR (1) KR100838447B1 (no)
CN (2) CN1853630A (no)
AT (1) ATE375340T1 (no)
AU (1) AU2002306517B2 (no)
BR (1) BR0207390A (no)
CA (1) CA2438991C (no)
CY (1) CY1107005T1 (no)
DE (1) DE60222872T2 (no)
DK (1) DK1379525T3 (no)
ES (1) ES2292830T3 (no)
HK (1) HK1060559A1 (no)
IL (1) IL157491A0 (no)
IS (1) IS2564B (no)
MX (1) MXPA03007513A (no)
NO (1) NO326105B1 (no)
NZ (1) NZ527691A (no)
PL (1) PL369598A1 (no)
PT (1) PT1379525E (no)
RU (1) RU2319701C2 (no)
SI (1) SI1379525T1 (no)
UA (1) UA74419C2 (no)
WO (1) WO2002068417A2 (no)
ZA (1) ZA200306493B (no)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002360621B2 (en) * 2001-12-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2002349754B2 (en) * 2002-01-28 2008-01-31 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Novel 1,2,4-triazole compound
US7964609B2 (en) 2002-06-20 2011-06-21 Astrazeneca Ab Use of mGluR5 antagonists for the treatment of gerd
JP2006516250A (ja) * 2002-12-18 2006-06-29 サイトビア インコーポレイティッド カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質としての３，５−二置換−［１，２，４］−オキサジアゾールおよびそれらの誘導体ならびにそれらの使用
GB0303503D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2004103279A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
EP1646377A4 (en) * 2003-07-11 2009-09-09 Merck & Co Inc TREATMENT OF MOVEMENT DISORDERS USING A METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR POSSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR 4
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
SE0303418D0 (sv) * 2003-12-17 2003-12-17 Astrazeneca Ab New use 1
WO2005060971A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of reflux-related diseases
US20070255061A1 (en) * 2003-12-19 2007-11-01 Astrazeneca Ab 5-Fluoro-, Chloro-and Cyano-Pyridin-2-Yl-Tetrazoles as Ligands of the Metabotropic Glutamate Receptor-5
US8207147B2 (en) 2003-12-24 2012-06-26 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
EP1764362A4 (en) * 2004-06-30 2009-12-30 Banyu Pharma Co Ltd Biaryl derivatives
CA2583159A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
DK1848430T3 (da) 2004-12-31 2017-11-06 Dr Reddys Laboratories Ltd Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors
ATE474839T1 (de) 2005-01-14 2010-08-15 Hoffmann La Roche Thiazol-4-carboxamid-derivate als mglur5- antagonisten
GB0510142D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
CN101203220A (zh) * 2005-06-28 2008-06-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 新用途
US8168793B2 (en) 2005-07-26 2012-05-01 Portela & Ca., S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
UY29796A1 (es) 2005-09-29 2007-04-30 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos o del dolor
EP1940829A2 (en) * 2005-10-14 2008-07-09 NeuroSearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
ES2382162T3 (es) 2005-11-08 2012-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazolo[4,5-c]piridina como antagonistas de receptor MGLU5
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
MY149853A (en) 2006-09-07 2013-10-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
WO2008029370A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
AU2007298593A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
EP2079734A1 (en) * 2006-10-25 2009-07-22 NeuroSearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
RU2009127095A (ru) 2006-12-15 2011-01-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Новые оксадиазольные соединения
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
JP5517629B2 (ja) 2007-01-31 2014-06-11 ノヴィファーマ，エス．アー． Ｃｏｍｔ阻害剤用の投薬計画
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9233941B2 (en) 2007-02-02 2016-01-12 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of body weight related disorders
WO2008097835A2 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US9085566B2 (en) 2007-02-02 2015-07-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and related disorders
EP2125797B1 (en) 2007-03-16 2014-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
US8012986B2 (en) 2007-04-02 2011-09-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine and pyrimidine derivatives as MGLUR2 antagonists
US20080255203A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
RU2492168C2 (ru) 2007-08-17 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные пиридина в качестве модуляторов s1p1/edg1 рецептора
CA2974477C (en) * 2007-08-27 2019-12-31 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
MX2010005237A (es) 2007-11-20 2010-05-27 Sumitomo Chemical Co Compuesto de piridina, composicion pesticida y metodo para controlar una plaga.
ES2455197T3 (es) 2007-12-07 2014-04-14 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol 5,6-disustituidos y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina
KR20100097195A (ko) 2007-12-07 2010-09-02 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 ５－할로겐－치환된 옥스인돌 유도체 및 바소프레신－의존성 질병을 치료하기 위한 이의 용도
WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CN102015696A (zh) 2008-03-17 2011-04-13 比艾尔-坡特拉有限公司 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的晶型
CA2741718A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010048564A1 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
JP2012051807A (ja) * 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
PT2413912T (pt) 2009-04-01 2019-06-11 Bial Portela & Ca Sa Formulações farmacêuticas compreendendo derivados de nitrocatecol e métodos para as produzir
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
AR077413A1 (es) 2009-07-16 2011-08-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados piridin-4-ilo
US8314250B2 (en) 2009-11-24 2012-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sultam derivatives
PL2665720T3 (pl) 2011-01-19 2015-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne 2-metoksypirydyn-4-ylowe
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CN104144925A (zh) * 2011-10-17 2014-11-12 拜耳知识产权有限责任公司 作为hif抑制剂的取代的噁二唑基吡啶酮和噁二唑基哒嗪酮
RS59666B1 (sr) 2011-12-13 2020-01-31 BIAL PORTELA & Cª S A Hemijsko jedinjenje korisno kao intermedijer za pripremu inhibitora katehol-o-metiltransferaze
EP2853532B1 (en) * 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
US9969726B2 (en) 2014-06-10 2018-05-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMS) and uses thereof
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
JP6674967B2 (ja) 2015-05-20 2020-04-01 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 化合物 （ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの結晶形
EA034912B1 (ru) 2015-06-03 2020-04-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани 4-гидрокси-3-(гетероарил)пиридин-2-оновые агонисты apj для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
EP3939973A1 (en) 2015-07-06 2022-01-19 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN105541753B (zh) * 2015-12-17 2018-02-27 浙江工业大学 一种含有噻唑环的羧酰胺衍生物及其制备与应用
CN105503716A (zh) * 2016-01-30 2016-04-20 天长市淳峰精细材料合成厂 一种2,6-二氰基吡啶的制备方法
CN109069490B (zh) 2016-02-19 2021-07-16 上海根乃津药业科技有限公司 痴呆症治疗药或预防药
US10882841B2 (en) 2016-03-01 2021-01-05 University Of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
BR112018069868A2 (pt) * 2016-03-30 2019-01-29 Sinntaxis AB modulador alostérico negativo do receptor metabotrópico de glutamato 5, usos de um nam, e método de tratamento ou atenuação de dano cerebral maduro
US11168068B2 (en) 2016-07-18 2021-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Tau PET imaging ligands
WO2018016898A1 (ko) * 2016-07-20 2018-01-25 주식회사 엘지화학 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 이용한 유기발광 소자
CN110023290B (zh) 2016-09-15 2022-08-12 勃林格殷格翰国际有限公司 作为ripk2抑制剂的杂芳基甲酰胺化合物
CN110290789B (zh) 2017-01-11 2022-10-18 罗丹疗法公司 组蛋白去乙酰化酶的双环抑制剂
CN110621316B (zh) 2017-04-21 2024-01-26 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
KR20190070586A (ko) 2017-12-13 2019-06-21 엘지디스플레이 주식회사 전자수송 재료용 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 다이오드
FI3904350T3 (fi) * 2018-04-12 2023-11-15 Bayer Ag N-(syklopropyylimetyyli)-5-(metyylisulfonyyli)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yyli)-1h-1,2,4-triatsol-5-yyli]etyyli}bentsamidijohdannaisia ja vastaavia pyridiinikarboksamidijohdannaisia tuholaistorjunta-aineina
CN113620829B (zh) * 2020-05-07 2024-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种非布司他中间体化合物
AU2022345071A1 (en) * 2021-09-14 2024-05-02 Vanderbilt University Heteroaryl-linked analogs as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
CN1313465C (zh) * 1999-08-19 2007-05-02 Nps药物有限公司 杂多环化合物及其用于制备代谢性谷氨酸受体拮抗剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
PT1379525E (pt) 2007-12-04
AU2002306517B2 (en) 2007-08-30
PL369598A1 (en) 2005-05-02
IS2564B (is) 2009-12-15
KR100838447B1 (ko) 2008-06-16
CA2438991C (en) 2010-08-17
NO20033711L (no) 2003-10-17
CN1332959C (zh) 2007-08-22
ZA200306493B (en) 2004-11-22
DK1379525T3 (da) 2007-12-27
DE60222872T2 (de) 2008-07-24
RU2319701C2 (ru) 2008-03-20
BR0207390A (pt) 2004-10-13
JP2006182789A (ja) 2006-07-13
EP1679313A3 (en) 2006-08-16
EP1679313A2 (en) 2006-07-12
WO2002068417A3 (en) 2002-11-14
CY1107005T1 (el) 2012-09-26
ES2292830T3 (es) 2008-03-16
WO2002068417A2 (en) 2002-09-06
NZ527691A (en) 2007-01-26
RU2003128535A (ru) 2005-04-10
MXPA03007513A (es) 2004-07-30
CA2438991A1 (en) 2002-09-06
IS6922A (is) 2003-08-20
EP1379525A2 (en) 2004-01-14
HK1060559A1 (en) 2004-08-13
JP2004536037A (ja) 2004-12-02
NO20033711D0 (no) 2003-08-20
UA74419C2 (uk) 2005-12-15
EP1379525B1 (en) 2007-10-10
ATE375340T1 (de) 2007-10-15
CN1649865A (zh) 2005-08-03
SI1379525T1 (sl) 2007-12-31
DE60222872D1 (de) 2007-11-22
IL157491A0 (en) 2004-03-28
JP4519404B2 (ja) 2010-08-04
CN1853630A (zh) 2006-11-01
KR20030088434A (ko) 2003-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326105B1 (no) Heteropolysykliske forbindelser og deres anvendelse ved fremstilling av en sammensetning egnet for behandling av en sykdom assosiert med mGluR-aktivering
US6660753B2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2002306517A1 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU780191B2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2002507968A (ja) 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US20060189661A1 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
MXPA05001590A (es) Compuestos que tienen actividad en los receptores metabotropicos de glutamato.
DE69211568T2 (de) 1-akylheteroarylalkyl substituierte 1-h-1,2,4-triazole zur behandlung von durchblutungsstörungen
US20240092746A1 (en) Opioid receptor modulators
EP1582519A2 (en) Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CN117425644A (zh) 阿片样物质受体调节剂

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA, 0125 OSLO, NO

MM1K Lapsed by not paying the annual fees