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JP6674967B2 - 化合物 （ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの結晶形 - Google Patents

化合物 （ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの結晶形 Download PDF

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Description

本発明は、化合物 （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（以下、当該化合物は「化合物」とも記載する。）の結晶形に関する。
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの製造及びその医薬としての使用は、公開ＰＣＴ出願、ＷＯ２０１１／００７３２４及びＷＯ２０１３／１７５３９７に記載されている。（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールは、下記の実施例１に記載の通りに製造することもできる。
本発明の目的は、「化合物」の結晶形、特に有利な特性を有する結晶形を提供することである。そのような有利な特性は、より高い融点、より良い流動特性、より高い熱力学的安定性、より小さい吸湿性、異なる溶解性、より高い純度、製造におけるより良い再現性（例えば、より良いろ過パラメーター及び固体の形成のより良い再現性）、制御された形態学的特性及び/又はより良い長期安定性を含むかもしれない。本明細書に記載する「化合物」の結晶形Ａが有利な特性を有することが見いだされた。
図の説明
図１は、結晶形Ａの「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｃｕ Ｋα１照射に対して示す。上記のダイアグラムにおいては、屈折角（ａｎｇｌｅ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｉｏｎ）２θを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有するピークを報告する。）：４．０°（１８％）、４．２°（４６％）、５．４°（１００％）、８．０°（５９％）、８．５°（６８％）、９．１°（１２％）、１０．８°（７２％）、１２．７°（３１％）、１３．４°（１８％）、１３．６°（１５％）、１４．４°（２８％）、１６．０°（１８％）、１７．０°（３１％）、１７．３°（１５％）、１７．７°（２２％）、１９．０°（１５％）、１９．３°（１７％）、２０．４°（４７％）、２１．０°（２２％）、２１．３°（２６％）、２１．８°（２２％）、２２．８°（２３％）、２５．０°（２０％）及び２５．５°（１９％）。 図２は、結晶形Ｂの「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｃｕ Ｋα１照射に対して示す。上記のダイアグラムにおいては、屈折角２θを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有する著しく広いピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有するピークを報告する。）：５．９°（７４％）、７．１°（７０％）、８．１°（３５％）、１１．９°（６１％）、１４．６°（４８％）、２０．１°（６５％）及び２１．５°（１００％）。 図３は、結晶形Ｃの「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｃｕ Ｋα１照射に対して示す。上記のダイアグラムにおいては、屈折角２θを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有するピークを報告する。）：３．７°（１１％）、６．４°（５５％）、７．４°（１００％）、９．８°（７７％）、１２．８°（４９％）、１３．２°（２８％）、１４．７°（１５％）、１７．０°（２４％）、１９．５°（２４％）、２０．５°（２２％）、２１．２°（１９％）、２３．３°（１７％）及び２５．９°（２０％）。 図４は、非晶質状態の「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｃｕ Ｋα１照射に対して示す。上記のダイアグラムにおいては、屈折角２θを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。上記Ｘ線回折は、非晶質物質に対して得られる典型的なダイアグラムを示す。
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１〜図３に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
本発明の記述
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．４°、８．５°及び１０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、化合物、（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
２） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：４．２°、５．４°、８．０°、８．５°及び１０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う結晶形に関する。
３） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：４．２°、５．４°、８．０°、８．５°、１０．８°、１２．７°、１４．４°、１７．７°、２０．４°及び２１．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う結晶形に関する。
４） 別の態様において、本発明は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う結晶形に関する。
５） 別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた示差走査熱量測定により決定した約７９℃の融点を有する、態様１）〜４）のいずれか１つに従う結晶形に関する。
６） 別の態様において、本発明は、
ｉ） ２０ｍｇの非晶質形態の（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メ
トキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを０．１ｍＬの酢酸エチル中に溶解し；
ｉｉ） ０．９ｍＬのｎ−ヘプタンを１ｈに渡ってゆっくりと添加し；そして
ｉｉｉ） ２０−２５℃にて一晩封止して放置するか；又は、
ｉｖ） ２５−３０ｍｇの非晶質形態の（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールを、５ｍＬの酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １／９（体積／体積）と混合し、７０℃に加熱し；そして、
ｖ） 溶液を２０−２５℃に冷却し、それを４℃にて一晩貯蔵する；
ことにより得ることができる、化合物、（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
７） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：５．４°、８．５°及び１０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様６）に従う結晶形に関する。
８） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：４．２°、５．４°、８．０°、８．５°及び１０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様６）に従う結晶形に関する。
９） 別の態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：４．２°、５．４°、８．０°、８．５°、１０．８°、１２．７°、１４．４°、１７．７°、２０．４°及び２１．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様６）に従う結晶形に関する。
１０） 別の態様において、本発明は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様６）に従う結晶形に関する。
１１） 別の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた示差走査熱量測定により決定した約７９℃の融点を有する、態様６）〜１０）のいずれか１つに従う結晶形に関する。
１２） 別の態様において、本発明は、態様６）の方法により得ることができる、態様１）〜５）のいずれか１つに従う結晶形に関する。
従って、上記に開示した異なる態様１）〜１２）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、５＋４＋３＋１、６、７＋６、８＋６、９＋６、１０＋６、１１＋６、１１＋７＋６、１１＋８＋６、１１＋９＋６及び１１＋１０＋６。同様に、態様１２）は、個々の形態としてここに具体的に開示される下記の態様に関する：６により得ることができる１、６により得ることができる２＋１、６により得ることができる３＋１、６により得ることができる４＋１、６により得ることができる４＋２＋１、６により得ることができる４＋３＋１、６により得ることができる５＋１、６により得ることができる５＋２＋１、６により得ることができる５＋３＋１、６により得ることができる５＋４＋１、６により得ることができる５＋４＋２＋１及び６により得ることができる５＋４＋３＋１。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋４＋１」は、態様５）であって、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋４＋１」は、態様４）及び５）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。さらに、「６により得ることができる」は、示された個々の態様が、態様６）の方法により得ることができることを意味する。
ここに記載される定義は、態様１）〜１２）のいずれか１つに定義されるような主題に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、結晶形Ａで存在すること、を特に意味するものと理解される。
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解されるべきである。
結晶形が、図１に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、少なくとも当該図に表されるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−５℃からＹ＋５℃に渡る間、好ましくはＹ−３℃からＹ＋３℃に渡る間を表す。
本出願において、ピークに対して屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載する値は当該値−０．２°から当該値＋０．２°の間、好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°の間として理解されるべきである。
本発明の結晶形Ａは、医薬として、例えば、特に経口投与等の経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、哺乳類、特にヒトにおいて、循環するリンパ球の数を減少させ、及び／又は、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を見よ。）、本発明の結晶形Ａを、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
「化合物」の結晶形Ａは、単一成分として、又は「化合物」の他の結晶形若しくはアモルファス形態との混合物として使用してもよい。
本発明の結晶形Ａにより治療及び／又は予防できる活性化免疫系と関連した疾患又は障害は、例えば、ＷＯ２０１１／００７３２４に記載されている。
本発明の結晶形Ａにより治療及び／又は予防されるべき好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；移植片対宿主病；シェーグレン症候群、脊椎関節炎／強直性脊椎炎、若年性関節炎、亜急性皮膚狼瘡（ｓｕｂａｃｕｔｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｕｐｕｓ）、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、びまん皮膚硬化型全身性強皮症、血管炎（例えば、Ｍ．Ｗｅｇｅｎｅｒ）、巨細胞動脈炎、ベーチェット病、非感染性ぶどう膜炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、バセドウ病、ギラン−バレー症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆道炎、自己免疫性肝炎、多発性筋炎、膠原病、顕微鏡的大腸炎、セリアック病、サルコイドーシス、白斑、円形脱毛症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎及び全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎及びアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱を含む感染後自己免疫疾患からなる群より選択される。
非常に好ましくは、本発明の結晶形Ａは全身性エリテマトーデスの治療に使用される。
本発明はまた、薬学的に活性な量の本発明の結晶形Ａを対象（特に、対象としてのヒト）に投与することを含む、本明細書において言及し、又はＷＯ２０１１／００７３２４において言及した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
さらにまた、本発明の結晶型Ａは、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、当該薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
また、本発明は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と任意に組み合わせて使用するための、本明細書において言及し、又はＷＯ２０１１／００７３２４において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、本発明の結晶型Ａの使用に関する。
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールは、例えば、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／００７３
２４（特に実施例２を見よ。）に記載の通りに、又は公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１３／１７５３９７に開示される製造方法を用いることにより製造することができる。特に、前記化合物は、下記の通りに製造することもできる。
実験の部
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。温度は摂氏度で記載する。他の記載が無い場合には、室温は１８−２５℃の範囲にあり、そして百分率は重量によって記載する。
本明細書で使用する略語：
ａ／ａ 面積／面積
ＡＰＩ 活性薬効成分
ｃａ． 約
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｈｕｅｎｉｎｇ塩基、ジエチルイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ｅｑ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｉｇ． 図
ｈ 時間
１Ｈ−ＮＭＲ 水素−１ 核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＲＨ 相対湿度
ｒｔ 室温
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
使用した方法
１Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｃｋｅｒ、化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示す。
粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）におけるＣｕ Ｋα−照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３〜５０°、２θの走査範囲に渡って、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、そして分析の
間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、装置評価ソフトウェア（ＥＶＡ）を用いてＫa２成分を除去した後、Ｃｕ Ｋα１（λ＝１．５４０６Å）を用いてレポートされる。これまでに測定された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、３４サンプルのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲ ソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、１−５ｍｇの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−２０℃から２８０℃に、１０℃ ｍｉｎ−１で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍＬ ｍｉｎ−１で維持した。ピーク温度は融点に対してレポートする。
実施例１
（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの製造
ａ） （Ｒ）−Ｎ−（（２−シクロペンチル−６−メトキシイソニコチノイル）オキシ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾイミドアミド
３０Ｌの反応器に、２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（１．２７ｋｇ、１ｅｑ．；例えば、ＷＯ２０１３／１７５３９７に記載の通りに製造することができる）、ＤＭＦ（１７ｍＬ）及びＤＣＭ（１８Ｌ）を添加する。懸濁液に、塩化オキサリル（５３４ｍＬ、１．１ｅｑ．）を、２０℃にて、３０ｍｉｎに渡って添加する。混合物を３０ｍｉｎ撹拌する。ＬＣ−ＭＳ分析により反応の完結を確認する。（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾアミジン（１．７７ｋｇ、１ｅｑ．；ＷＯ２０１１／００７３２４に記載の通りに製造することができる）及びＴＥＡ（１．７８Ｌ、２．２ｅｑ．）をＤＣＭ（４Ｌ）中に溶解したものを、酸クロリドに、３０℃未満にて、２０ｍｉｎの間に渡って添加する。１５ｍｉｎ撹拌した後、ＬＣ−ＭＳ分析により反応の完結を確認する。反応混合物を水（７Ｌ）で洗浄する。溶媒（１８Ｌ）を、５５℃にて、減圧下で除去する。ＥｔＯＨ（２６Ｌ）を添加し、懸濁液を０℃に冷却し、ろ過する。フィルターケークをＥｔＯＨ（７Ｌ）で洗浄する。固体をロータリーエバポレーター上で５０℃にて乾燥し、灰白色の固体を得る。収量：２２６１ｇ（７７％）。ＬＣ−ＭＳ：純度：１００％ａ／ａ、ｔＲ＝１．８８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝５１２；、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝２１．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ｂ） （Ｒ）−５−（２−シクロペンチル−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−エチル−５−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
（Ｒ）−Ｎ−（（２−シクロペンチル−６−メトキシイソニコチノイル）オキシ）−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾイミドアミド
（２１５０ｇ、１ｅｑ．）をトルエン（１０Ｌ）中に混合したものを４ｈ加熱還流する。水をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置内で集める。溶液を、７０℃にて、減圧下で濃縮乾固して、黄色のオイルを得る。収量：２１１６ｇ（１０２％）。ＬＣ−ＭＳ：純度：９６％ａ／ａ（４％ａ／ａ トルエン）、ｔＲ＝２．６６５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝４９４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
工程ａ）及びｂ）で使用したＬＣ−ＭＳ法：
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ（ＭＳ、イオン化：ＥＳＩ＋、ＡＰＣＩ）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２Ｂ Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６Ｂ（温度制御されたカラムコンパートメント）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６７Ｃ（オートサンプラー）。注入量：２μＬ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：水／アセトニトリル：２．８ｍｉｎで９５：５から５：９５へ、次いで９５：５で０．２ｍｉｎ。
ｃ） （Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
３０ＬのＢｕｅｃｈｉ反応器に、（Ｒ）−５−（２−シクロペンチル−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−３−エチル−５−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（２．２８ｋｇ、１ｅｑ．）及びＥｔＯＨ（５Ｌ）を添加する。溶液を４５℃に加熱し、１Ｎ
ＨＣｌ（３Ｌ、０．７５ｅｑ．）を添加する。得られた混合物を、４５℃にて１ｈ、さらに減圧下（４００ｍｂａｒ）で３ｈ撹拌する。混合物を３２％ＮａＯＨ（３００ｍＬ、０．７５ｅｑ．）で中和し、６０℃にて、最小撹拌体積（ｃａ．２Ｌ）に達するまで減圧下で濃縮する。反応器を窒素で常圧に設定する。残渣をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で希釈する。混合物を水（２ｘ１０Ｌ）で洗浄する。有機層を、６０℃にて、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得る。収量：２０５３ｇ（９８％）。第２バッチを製造する；収量：１９０７ｇ（９８％）。
結晶化：
両バッチ（２０５３ｇ＋１９０７ｇ）を合わせ、Ｐｙｒｅｘフラスコ内でＥｔＯＡｃ（５．５Ｌ）中に溶解する（ＡＰＩ溶液）。３０Ｌの反応器に、結晶形Ａの（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（１４ｇ）及びｎ−ヘプタン（３０Ｌ）を添加する。懸濁液を４０℃に加熱し、ＡＰＩ溶液を、４０℃にて、１ｈに渡って添加する。懸濁液を０．５ｈさらに撹拌し、２０℃に冷却し、３０ＬのＢｕｅｃｈｉヌッチェ上でろ過する。生成物をｎ−ヘプタン（６Ｌ）で洗浄する。生成物を、穏やかな窒素流を当ててヌッチェ上で２日間乾燥する。収量：３３００ｇ（８３％）、純度（ＨＰＬＣ法）：９９．５１％ａ／ａ；ｍ．ｐ．：約７９℃（ＤＳＣ）、結晶形Ａの「化合物」（Ｆｉｇ．１）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ ７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）
、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
ＨＰＬＣ法：
ＨＰＬＣシステム Ａｇｉｌｅｎｔ １１００；注入量：５μＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ
Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８、３．５μｍ、１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；温度：３０℃；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；検出波長：２５０ｎｍ；勾配：水／アセトニトリル：２．８ｍｉｎで９５：５から５：９５へ、次いで９５：５で０．２ｍｉｎ。溶出液：溶出液Ａ：水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５）、溶出液Ｂ：水／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（５／９５／０．０５）；勾配：０−１ｍｉｎ ４０％Ａ、７−２２ｍｉｎ ０％Ａ、２２．１−２７ｍｉｎ ４０％Ａ。
非晶質「化合物」の製造：
非晶質「化合物」は、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１１／００７３２４の実施例２に記載された方法により得ることができる。当該方法は下記の通りである：
ａ） ２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸（１６２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（１８９ｍｇ、２５１μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（２３５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した後、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾアミジン（２２６ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、濃縮する。残渣（３７５ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、混合物を１０５℃に１８ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、粗製の生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、薄層ＴＬＣプレート（シリカゲル、０．５ｍｍ）上で精製して、４−｛３−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン（３９６ｍｇ）を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．３１。
ｂ） ４−｛３−［４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン（３９０ｍｇ、７９０μｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１６ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて９０ｍｉｎ撹拌した後、濃縮する。
粗製の生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、薄層ＴＬＣプレート上で精製して、（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール（８０ｍｇ）を灰白色のフォームとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ１＝４．３Ｈｚ、Ｊ２＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ１＝５．５Ｈｚ、Ｊ２＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３
Ｈ）；図４に示すＸＲＰＤダイアグラム。
非晶質「化合物」の製造についての上記の記載において、化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（登録商標）、４００ＭＨｚ（１Ｈ）、１００ＭＨｚ（１３Ｃ））；化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分の一部（ｐｐｍ）で報告し、多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｈｅｘ（六重項）、ｈｅｐｔ（七重項）又はｍ（多重項）、ｂｒ＝広域として示し、結合定数はＨｚで示す。）；及び／又は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２２０Ａポンプ及びＡＧｉｌｅｎｔ Ｇ４２１２Ａ
ＤＡＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ、スイス）を備えたＬＣ−ＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ（登録商標） ｐｌｕｓ又はＭＳＱ（登録商標） ｓｕｒｖｅｙｏｒ（Ｄｉｏｎｅｘ、スイス）；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ−ＡＱ、１．８μｍ、３．０ｘ２０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）；勾配：１．２ｍｉｎ以内に０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む５−９５％のアセトニトリル水溶液、流速：１．６ｍＬ／ｍｉｎ；ｔＲは分で示す。）により特徴を明らかにした。
化合物は、シリカゲル６０ Ｆ２５４をコート（０．５ｍｍ）した分取用ＴＬＣガラスプレートにより精製した。
実施例２：形態Ａの製造
非晶質形態の「化合物」２０ｍｇを０．１ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、０．９ｍＬのｎ−ヘプタンを１ｈに渡ってゆっくりと添加する。封止して、２０−２５℃にて一晩放置した後、生成した固体を集め、それは結晶形Ａの「化合物」である。あるいは、２５−３０ｍｇの非晶質形態の「化合物」を、５ｍＬのＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン １／９（体積／体積）と混合し、７０℃に加熱する。溶液を２０−２５℃に冷却し、次いで４℃にて一晩貯蔵する。得られた固体を集め、それが結晶形Ａの「化合物」である。ＤＳＣにより、約６６℃〜約８８℃の範囲において、約７９℃にピークを有する広域吸熱が観察される（結晶形Ａのｍ．ｐ．）。
実施例３：形態Ｂの製造
０．５ｇの結晶形Ａの「化合物」、２．５ｍＬのＤＣＭ及び３ｍＬのｎ−ヘプタンを混合し、（直径約９ｃｍの）ペトリ皿内にろ過する。溶液を２０−２５℃にて一晩蒸発させる。固体残渣を集め、真空下で蒸発させる（２ｍｂａｒで１ｈ）。そのようにして得られた固体残渣は図２に示す結晶形Ｂの「化合物」である。ＤＳＣにより、約４４℃〜約６３℃の範囲において、約５８℃にピークを有する広域吸熱が観察される（結晶形Ｂのｍ．ｐ．）。
実施例４：形態Ｃの製造
１５ｍＬの茶色のガラスバイアル内に、２６６ｍｇの結晶形Ａの「化合物」及び３６ｍｇの尿素を、１０ｍＬのメタノール中に溶解する。バイアルを開放して２０−２５℃にて放置し、溶媒を蒸発させる。すべての溶媒が蒸発したら速やかに、そして遅くとも１週間後に、１０ｍＬの水を添加し、試料を磁気撹拌により２０−２５℃にて５日間撹拌する。懸濁液をろ過し、回収した固体を２ｍｂａｒにて１ｈ乾燥する。そのようにして得られた固体残渣は図３に示す結晶形Ｃの「化合物」である。ＤＳＣにより、約３０℃〜約６０℃の範囲において、約４８℃にピークを有する広域吸熱が観察される（結晶形Ｃのｍ．ｐ．）。
実施例５：結晶形Ａ、Ｂ及びＣの「化合物」の吸湿性の比較
方法：
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析：
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ−１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で、結晶形Ａ、Ｂ及びＣの「化合物」について同時に行った。予め既定された湿度プログラム（４０−０−９５−０−９５−４０％ＲＨ、５％のDＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設けた。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化した。各試料を約２０〜３０ｍｇ使用した。吸湿性の分類は、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）、例えば、非吸湿性：０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ未満の質量増加；わずかに吸湿性：質量増加が２％未満かつ０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上；吸湿性：質量増加が１５％未満かつ２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上）に従って行った。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮した。
形態Ａ：０．２％未満の質量増加：非吸湿性
形態Ｂ：０．５％の質量増加：わずかに吸湿性
形態Ｃ：０．８％の質量増加：わずかに吸湿性
Figure 0006674967
活性物質、（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの非常に低い水溶性（水中に約０．０６μｇ／ｍＬ）及び貧濡れ性（ｐｏｏｒ ｗｅｔｔｉｎｇ ａｂｉｌｉｔｙ）のために、第１工程として薬剤物質をコートする。そのために、メチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ、懸濁剤）、ラウリル硫酸ナトリウム及びジパルミトイルホスファチジルコリン（湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ））を、撹拌下、順々に精製水に添加する：各賦形剤は、前のものが完全に溶解した後にのみ添加する。ＡＰＩ、すなわち結晶形Ａの「化合物」を、メッシュサイズ４０を通してふるいにかけ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ溶液に添加し、完全に均一な懸濁液が形成されるまで３ｈ撹拌する。懸濁液を噴霧乾燥し（出口空気温度（ｏｕｔｌｅｔ ａｉｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）４０−５０℃、乾燥ガス流速１１０ｋｇ／ｈ、噴霧化Ｎ２ガス流速８ｋｇ／ｈ、Ｎ２噴霧化圧 ０．７ｂａｒ）、コートしたＡＰＩが得られる。コーティングにより、活性物質の溶解性が増大する（水中約２９μｇ／ｍＬ）。
一旦コートすると、薬剤物質量はコートした薬剤物質の量中で決定され、次工程で使用する物質はそれに従って最終的に補正される。
コートしたＡＰＩを、メチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標） Ａ１５ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）、ラウリル硫酸ナトリウム及びマンニトールの一部（ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標） Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標） Ｍ ２００ Ｍａｎｎｉｔｏｌ）と共にふるいにかけ、混合する。ふるいにかけた後、マンニトールをさらにブレンドに２工程で添加し、各回の後に混合する。次いで、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００）を残りのマンニトールと共にふるいにかけ、そして粉末混合物に添加する。最終混合物をさらに混ぜ合わせる。次いで、粉末を、サイズ「０」の乳色のＨＰＭＣカプセル（ＶＣａｐｓ＋（登録商標））に充填する。

Claims (4)

  1. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：４．２°、５．４°、８．０°、８．５°及び１０．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、化合物、（Ｓ）−３−｛４−［５−（２−シクロペンチル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオールの結晶。
  2. 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：４．２°、５．４°、８．０°、８．５°、１０．８°、１２．７°、１４．４°、１７．７°、２０．４°及び２１．３°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶。
  3. 示差走査熱量測定により決定した７９℃±５℃の融点を有する、請求項１又は２に記載の結晶。
  4. 活性成分として請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶を含む、全身性エリテマトーデスの治療用又は予防用の医薬。
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