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PT109941B - Conjugados de boro multifuncionais com uma estrutura tripodal, composições farmacêuticas e processos de preparação dos mesmos - Google Patents

Conjugados de boro multifuncionais com uma estrutura tripodal, composições farmacêuticas e processos de preparação dos mesmos Download PDF

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PT109941B
PT109941B PT109941A PT10994117A PT109941B PT 109941 B PT109941 B PT 109941B PT 109941 A PT109941 A PT 109941A PT 10994117 A PT10994117 A PT 10994117A PT 109941 B PT109941 B PT 109941B
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nitrogen
phenyl ring
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PT109941A
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Miguel Pimenta Góis Pedro
M F Santos Fábio
Original Assignee
Hovione Farmaciência, S.A.
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Publication date
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Priority to JP2019547506A priority patent/JP2020510666A/ja
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Priority to AU2018228369A priority patent/AU2018228369B2/en
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Abstract

COMPLEXOS MULTIFUNCIONAIS DE BORO TRIVALENTES, CONSTITUIDOS POR LIGAÇÕES COVALENTES/REVERSIVEIS SÃO AQUI DESCRITOS, E PODEM CONTER NA SUA ESTRUTURA, UNIDADES TERAPEUTICAS (EX: BORTEZOMIB (BTZ) ) , UNIDADES HIDROFILICAS (EX: CADEIA DE POLIETILENOGLICOL) E UNIDADES DE RECONHECIMENTO (EX: ÁCIDO FÓLICO). ESTES COMPLEXOS FORAM SINTETIZADOS NUM PASSO REACIONAL E DEMONSTRARAM SER ESTAVEIS EM CONDIÇÕES BIOMIMÉTICAS, TAIS COMO PLASMA HUMANO, SENDO REVERSIVEIS POR EXEMPLO NA PRESENCA DE GLUTATIONA. ESTA TECNOLOGIA PERMITE A CONSTRAÇÃO MODULAR DE CONJUGADOS MULTIFUNCIONAIS COM ELEVADA SELETIVIDADE PARA CÉLULAS CANCERIGENAS QUE SOBRE EXPRESSEM RECEPTORES DE ÁCIDO FÓLICO (MDA-MB-231), TENDO UM IC50 (CONCENTRAÇÃO QUE MATA MAIS DE 50% DAS CÉLULAS) NA REGIÃO DO BAIXO NANOMOLAR.

Description

Descrição
Conjugados de boro multifuncionais com uma estrutura tripodal composições farmacêuticas e processos de preparação dos mesmos
A invenção aqui descrita. refere-se a conjugados para distribuição seletiva de fármacos para células alvo, as suas 10 aplicações e a metodologia sintética para a construção de complexos multivalentes com a capacidade de distribuição de um agente farmacêutico ativo (API) para células ou tecidos alvo. Em particular, esta tecnologia refere-se a conjugados para distribuição seletiva de fármacos para células alvo 15 tais como conjugados para distribuição seletiva de fármacos para células cancerígenas e uma metodologia sintética para a construção de conjugados para distribuição seletiva de fármacos para células alvo com base num assemblagem modular e trivalente promovida pelo boro.
Estado da Técnica
Recentes desenvolvimentos no estudo da biologia humana permitem um conhecimento mais aprofundado da intrincada patogénese associada ao cancro t-t, neurodegeneração4 ou artrite reumatoide5. No cancro, a transformação maligna das células saudáveis é considerada um processo multifatorial, no qual, as células saudáveis adquirem novas propriedades, tais como, replicação ininterrupta, resistência à morte celular, indução de angiogénese, metástase, entre outras3. Por consequência, as estratégias mais recentes para o combate ao cancro, têm como objetivo a interrupção de uma ou mais fases deste processo multifatorlal, usando complexos multifuncionais, nos quais a atividade biológica dos seus constituintes mantém-se preservada. Sendo conceptualmente simples, a assemblagem de conjugados multívalentes é muitas vezes dificultada pela complexidade envolvida no processo de sínteseu-12; ,
Os conjugados para distribuição seletiva de fármacos para células cancerígenas são complexos multifuncionais que combinam a ação de um agente citotóxíco potente com a seletividade de algumas biomoléculas para receptores sobreexpressos nas células cancerígenas13. A tecnologia envolvida 1G na preparação do linker que liga estas duas funções é fundamental para o sucesso destes conjugados, visto que o mesmo deve permitir a funcionalização da biomolécula sem alterar as suas propriedades farmacocinéticas e não deve sofrer hidrólise em circulação de modo a libertar o agente 15 cítotóxico apenas nas células alvótl4'15J. Tendo em contà estes requerimentos, o ''linker geralmente é constituído por unidades químicas seletivas para a conjugação com a biomolécula e com o fármaco; grupos que controlem as propriedades físicõ-quimlcas (por exemplo o 20 polietilenoglicol (PEG)); e por fim unidades que possam ser clivadas na presença de certos estímulos (por exemploenzimas, pH, Glutationa(GSH)) de modo a libertar o fármaco nas células .
Consequentemente, a construção destes línkers envolve geralmente a incorporação de grupos químicos (unidades para pós-funcionalizaçâo, ex: após a síntese do complexo, este pode ainda ser modificado por grupos ou moléculas de interesse terapêutico), de modo a ligar o fármaco a uma biomolécula de reconhecimento das células alvo, e/ou grupos que controlem as propriedades físico-químícas (ex. PEG) e/ou unidades que possam ser clivadas na presença de certos estímulos (ex. enzimas, pH, GSH) de modo a libertar o fármaco nas células alvo^u>nú Assim sendo, a estrutura destes línkers é bastante complexa e os processos envolvidos na sua preparação são dispendiosos e inadequados no ponto de vista de uma diversificação, estrutural eficiente14. Portanto, a construção de conjugados muitivalentes a partir da assemblagem num único passo de unidades funcionais otimizadas é deveras importante no intuito da descoberta de novos conjugados multifuncionais com utilidade terapêutica para distribuição seletiva de fármacos para células alvo.
Durante muitos anos, os compostos de boro permaneceram fora 10 do radar dos químicos medicinais, visto que existiam poucos produtos naturais conhecidos que tivessem este elemento e devido à ideia errónea de que o boro seria tóxico, A. toxicidade associada a este elemento (dose letal mediana (LD50) - 2660 mg/Kg) foi no entanto recentemente revogada, 15 sendo comparável à do sal de cozinha (LD50 - 3000 mg/Kg)'16.
Além disso, havia pouco conhecimento sobre as suas propriedades físico-químicas e também poucas ferramentas sintéticas para a incorporação este elemento em compostos orgânicos17.
Apesar do historial desfavorável, os compostos de boro tornaram-se bastante importantes na síntese moderna, motivando assim a descoberta de novas metodologias para a incorporação deste elemento. Em simultâneo, a avaliação 2.5 biológica destes compostos tornou-se uma área bastante ativa, dando origem à aprovação peia EDA (Food and Drug Administration) de dois compostos de boro, Bortezomib (Btz, Velcade®) que é um potente inibidor do proteassoma para o tratamento do mieloma e linfoma e um agente antifúngico, o 30 tavaborole (KERYDIN®), e ainda outros compostos de boro em várias fases de ensaios clínicos’·*.
Nos compostos orgânicos, o elemento boro encontra-se preferencialmente na forma de ácido borónico (AB) com uma geometria trivalente planar neutra. Nesta configuração eletrónica, o AB têm 5 eletrões de valência e uma orbitai ρ livre, que pode interagir dativamente cora nucleófíios que contenham átomos de oxigénio e azoto, alterando a sua geometria para tetraédrica aniónica15. 0 pKa da função AB em geral varia entre 7 e 9, permitindo aos ABs estarem na forma neutra a pH f isiológico16.
ABs são considerados ácidos de Lewis moderadamente fortes, tendo a capacidade de formar rapidamente ligações covalentes/reversiveis com moléculas (proteínas, açúcares, amino ácidos) que contêm bases de Lewis19. Infelizmente, esta reatividade inespecificá confere aos ABs terapêuticos uma farmacocinética desfavorável e toxicidade secundária. Por exemplo, o Btz está longe de atingir o seu verdadeiro potencial terapêutico devido a problemas de toxicidade secundária (neuropatía e trombocitopenia). Assim sendo, o sucesso no desenvolvimento de novos fármacos contendo o boro, nomeadamente para o tratamento do cancro, depende dramaticamente da descoberta de novas estratégias eficientes para distribuição seletiva de ABs terapêuticos para as células cancerígenas.
Nos últimos anos foram desenvolvidas diversas metodologias com o intuito de tornar a distribuição do Btz mais seletiva para as células cancerígenas. Messemith et al construíram um transportador polimérico sensível ao pH, baseando-se na conjugação de ABs com catecóis, que é reversível em ambientes acídicos23. Esta estratégia revelou ser menos potente contra a inibição do proteassoma, comparando oom o Btz livre. No seguimento deste trabalho, Meng and Huang desenvolveram um sistema anfifílico co-polimérico Btz-catecol, com uma libertação do Btz mais seletiva a pH 5-6, no entanto estes conjugados revelaram similarmente serem menos potentes que o Btz livre hz-mm _ Recen..temente, Bilciger et al desenvolveram nanopartícuias lipossomais, nas quais o Btz encontra-se imobilizado através do ligando ácido Nraetilodiimínodiacético .(MIDA) , Neste estudo os conjugados também revelaram ser menos potentes que o Btz livre uí-su ,
Numa área terapêutica diferente, Montaibano et al26 descrevem o uso da assemblagem modular promovida pelo boro para a construção de complexos de boro como inibidores enzimáticos da elastase de neutrófilos humana. Na assemblagem foram usados salicilaldeídos, ácidos borónicos e ami.no ácidos. Ura trabalho semelhante é descrito na patente WO 2013/084199. No entanto, a distribuição de unidades terapêuticas como o Btz para células cancerígenas, não foi abordada.
Os ABs formam rapidamente ligações covalentes/reversiveis coei ligandos Schiff base, dando origem a complexos de boro com uma estrutura modular e tri valente27. Esta estratégia permite a construção de uma grande variedade de heterociclicos, tais como isósteros de produtos naturais2*, inibidores/raoduladores de algumas enzimas humanas ou compostos fluorescentes (BASHY). Por exemplo, um dos inventores desta patente, Santos preparou sondas fluorescentes BASHY a partir da assemblagem; de ácidos borónicos cora ligandos Schiff base30. No entanto, a distribuição de unidades terapêuticas como o Btz para células cancerígenas não foi abordada.
Consequentemente, os autores desta patente hipotetizaram que se estes complexos de boro tivessem uma estabilidade adequada e uma reversibilidade controlada em condições biomiméticas, poderiam então ser usados no desenvolvimento de conjugados multifuncionais para a distribuição seletiva de unidades de interesse terapêutico para as células alvo, tais como as
Além disso, é importante que a unidade terapêutica não esteja limitada a um API (como Btz), mas também que envolva agentes alternativos ou adicionais para o tratamento, profilaxia, diagnóstico, prognóstico de uma doença, como o cancro, independentemente de que estas unidades contenham ou não um ácido borónico.
Descrição da invenção
Complexos
Devem ser considerados complexos multifuncionais, todos os compostos que contenham uma estrutura complexa que possa ser pó s-func i ona1i z a d a. Os component e s i ni ciais destes comp1exo s 15 multivalentes, devem ser preparados individualmente e devem preservar a sua atividade biológica. Estes conjugados multifuncionais devem também ter a capacidade de interagir com estímulos de modo a regular a sua atividade biológica. Os conjugados multivalentes aqui descritos, baseiam-se em 20 compostos de boro que têm um esqueleto complexo que pode ser pós-funcionalizado dando origem de preferência a um conjugado multivalente com atividade biológica e que este seja reversível na presença de um agente de hidrólise.
agente de hidrólise destes conjugados deve estar preferencialmente presente no meio biológico adjacente ao alvo desejado. Portanto o agente de hidrólise é determinado pelo ambiente que rodeia o alvo desejado. Por exemplo, quando o complexo multivalente é um conjugado para distribuição seletiva de fármacos para células cancerígenas, a glutationa que se encontra em maior concentração na meio intratumoral, pode hidrolisar estes complexos multifuncionais, em que o linker é baseado na sua estrutura de ligações covalent.es e reversíveis.
Os conjugados multifuncionais são baseados nas estruturas dos complexos simples de boro com a seguinte formula química (em que os sistemas de anel opcionais são definidos à direita da linha pontilhada e os substituístes são como os definidos abaixo):
Preferencialmente, os conjugados multifuncionais são baseados em complexos simples de boro, com uma estrutura genérica (I a VI) , esquema 1, Nestes conjugados, os complexos simples de boro permitem a assemblagem ou preparação de conjugados multifuncionais descritos na patente e controlam a sua reversibilidade (ex: hidrólise causada pela quebra de importantes ligações covalentes)
De acordo com a presente invenção, é, portanto, fornecido complexos simples de boro de qualquer uma das fórmulas gerais (I a VI) para utilização na construção de um conjugado multifuncional da presente patente:
Nestas fórmulas:
oxigénio ou enxotre; OH, OCH3, GCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH;, CONHR' NHR' OU NR'R'' , nos quais os grupos R' e R' ' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta 5 e para com Cl-, Br- ou F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, CA-u-e alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre.
Rs - Rg representa H> C^i-r alquilo, alçeno ou alcino que 1C podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem contei opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; formil ou Ch-2-6 alcanoil; amida, ester; Ar, CH^Ar ou CHjCHzAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com 15 Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocí clico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCH3, OCH3CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH?, CONHR.' NHR' ou NR'R'', nos quais os grupos R' e R'' podem ser opcionalmente, 20 anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, Cn-1-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre.
Rio representa H, Cr.-i-s alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre); um grupo vinil com a estrutura genérica CH-CHR' em que R' representa alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre, Ar em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; Ar em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos 5 um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre.
Rn representa H, Cn»i~6 alquilo, alceno ou alcíno que podem, ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou 10 enxofre; formil ou Cn»2-8 alcanoil; amida, ester; Ar, CHjAr ou CHzCHzAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um hetercátomo 15 de azoto, oxigénio ou enxofre,· OH, OCHs, OCH2CH3, OCHCH3CH3,
OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH,. NH?, COMHPC NHR' ou NR*R' ', nos quais os grupos R' e R' ' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, 20 Çc=i-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre.
X e Ϊ cada um representa um heteroátomo de oxigénio ou azoto.
Z representa uma dupla ligação com oxigénio ou azoto, ou uma ligação simples com H, Cn--.i-e alquilo, alceno ou alcíno que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; formil ou Cn~2-€ alcanoil; amida, ester; Ar, CHaAr ou
CH?CH;Ar, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCHj, OCH2CH3, OCHCH3CH3,
OCH2CHCH3CH3, OPh, CGH, CCPh, CN, COOH, NHS, CONHR' NHR' ou
NR'R'', nos quais os grupos R' e R'' podem ser opcionalmen.te, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, .meta e para corri Cl-, Br- ou F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre.
Os complexos simples de boro podem ser usados, ou os seus componentes podem ser adaptados para a construção dos complexos multifuncionais descritos na patente, nos quais segando as fórmulas genéricas descrita na esquema 1, os substituintes Rj-Rio e 2 podem ser selecionados a partir: (a) pelo menos uma unidade terapêutica;
(b) pelo menos uma unidade hidrofílica (ex: polietilenoglicol (PEG), ciclodextrin.es) ;
(c) pelo menos uma unidade funcionalizável, para pós funcionalização com (ex: biomoléculas de reconhecimento das células alvo); e/ou (d) pelo menos uma biomo-lécula de reconhecimento das células alvo);
Em relação aos complexos multifuncionais da patente, a unidade terapêutica incluí APIs, agentes de marcação radioativa (radioimaging agentes), agentes de contraste e unidades fluorescentes e outras moléculas úteis no tratamento, profilaxia, diagnóstico, prognóstico de uma doença. Ao longo desta especificação, a menos que o contexto indique o contrário, estes termos irão ser usados indiferentemente.
Em alguns casos, tãis como quando a unidade terapêutica tem um átomo de boro na sua estrutura (ex: Btz), o substituinte em Ria vai ser a estrutura dessa unidade terapêutica e após a hidrólise do complexo, a unidade terapêutica (ex: Btz) vai ser libertada. Esta situação é também aplicada aos outros componentes (a) a (d) referidos anteriormente.
Nos conjugadas multifuncionais da patente, encontra-se preferencialmente presente mais do que um substituinte funcionalizado Ha) - (d)]. Mais preferencialmente, o complexo multifuncional da patente deve incorporar dois ou três subs.tituint.es funcionalizados. Idealmente, o complexo multifuncional deve ter na sua estrutura: (a) pelo menos uma unidade terapêutica; e (b) pelo menos uma unidade hidrofílica (ex:
polietilenoglicol (PEG), oiclodextrinas); e pelo menos um dos componentes (c) e (d)em que (c) é pelo menos uma unidade funcionalizável, para pós funcionalização com (ex: biomolêculas de reconhecimento das células alvo) ; e (d) é pelo menos uma biomolécula de 15 reconhecimento das células alvo.
Será entendido por um especialista nesta área que não só são os complexos simples de boro intermediários na construção de conjugados multivalentes da patente, como os complexos multifuncionais podem ser eles próprios intermediários de 20 outros conjugados multivaient.es descritos na patente. Em particular, complexos multifuncionais com a estrutura (I) ~ (VI) contêm como componente (b) em. R·. - Rn e Z, uma ou mais cadeias de polietilenoglicol que pode ser funcional!zada de modo a se obter complexas multifuncionais 25 que tenham na sua estrutura ambos os componentes (b) e (c), ex: um complexo multifuncional de estrutura (I) - (VI) contêm como componente (b) em Ri - Rs, Rn e Z, uma ou mais cadeias de polietilenoglicol funcionalizadas com azida, alceno, aldino ou maleimida.
Por exemplo, cadeia de PEG Rx- [-O- (-CH2) 2-] 3-O-, em que Rx representa Cn-ι-ε alquilo, que pode ser funcionalizado na extremidade com azida, alceno, alcino ou maleimida.
Consequentemente, a presente invenção fornece complexos .multifuncionais em que: Rj representa H, Cn=.i-« alquilo, alce.no ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um. ou ma is heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma cadeia de polietílenoglicol funcíonalizada com azida, alceno, alcino ou maleimida; formil ou Cn=2-ô alcanoil; Ar, CH?Ar ou CHsCHzAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre.
R2 ~ Rs representa n, Cn=i-6 alquilo, alceno ou alcino que 15 podem ser lineares, ramificados· ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma cadeia de polietilenoglicol funcíonalizada com. azida, alceno, alcino ou maleimida; formil ou Cn.v2-6 alcanoil; Ar, CHjAr ou CH2CH2A1:, em que o Ar pode ser opcionalmente 20 anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclíco ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com. um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCH3, OCH2CH3, OCHCH.3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH?, COFHR' 25 NHR' ou NR' R' ' , nos quais os grupos R' e R' ' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo. substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos· de azoto, oxigénio ou enxofre.
3.Q
Re - Ra representa H, Cn-i-e alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma cadeia de polietilenoglicol funcíonalizada com 35 azida, alceno, alcino ou maleimida; formil oú alcanoil;
amida, ester; Ar, CH?Ar ou CHsCHzAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos 5 um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre;
OH, OCH3, OCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, CPh, CCH, CCPh, Cd, COOH, NHS, CONHR' NHR' ou NRrR'' , nos quais os grupos R' e Rz' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta, e para com Cl-, Br- ou 10 F, anel azaciclíco de 5 ou 6 membros, alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre.
Rio representa Η, ·0η-ι-& alquilo, alceno ou alcino que podem 15 ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcíonalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre); um grupo vinil com a estrutura genérica CH=CHR' em que R' representa Cn-i-6' alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter 20 opcionaImente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre, Ar em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com. um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; Ar em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre.
Rii representa H, Cn-i-e alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma cadeia de polietilenoglicol funcional!zada com 35 azida, alceno, alcino ou maleímida; formil ou Ιη-.ο-ΐ alcanoil;
amida, estex; Ar, CHiAr ou CHoCHoAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterociclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCH3, OCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH2, CONHR' NHR* ou NR'R;, nos quais os grupos R' e R'' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orlo, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroá tomos de azoto, oxigénio ou enxofre.
Têm-se como preferência complexos de uma das estruturas (I), (II), (IV) e (V), mais especificamente da fórmula (I). Em alternativa, têm-se como preferência complexos de uma das estruturas (I) - (VI), tais como (I), (IV) ou (VI), ou (I), (III) ou (IV), mais especificamente da fórmula (I).
São novidade os complexos, excluindo complexos funcionalizados com unidades (a) - (d), os que se incluem na formula (II) ou (V). Consequentemente, a presente patente fornece complexos novos de estrutura (II) ou (V).
Em qualquer um dos complexos simples de boro aqui descritos, têm se como preferência, quando R3 é H, alquilo (ex: CH3) ou fenilo; R? é H; Rs é H ou uma cadeia de polietilenoglicol, ou uma cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alci.no ou maleimida; Ra é H ou OCH.?; Rõ é H; R6 é H; Rz é H, amida, ou umai cadeia de polietilenoglicol, ou uma cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alcino ou maleimida; Rã e Ra são H; Rio é fenilo ou uma unidade terapêutica (ex: um AP-I, tal como Btz, SN38 (7 eti1-10-hidroxi-cam^ , chalcona ou adamantilamina, ou uma unidade de fluorescência, tal como um derivado da cumar ina); e X, Y e Z são O.
Em qualquer uma das fórmulas (I) - (VI) , têm se como preferência, que um ou mais substituintes estejam presentes:
Ri é H, Cr.=i-« alquilo (preferencialmente metilo) ou fenilo;
Ri é H;
R3 é H, ou inclui uma unidade hidrofilica e/ou uma unidade funcionalizável e/ou uma unidade de reconhecimento, tal como Rx-[-0-(-CHg) 2-] 3-0-, no qual Rx representa Cn i-t alquilo funcionalizado na extremidade com uma azida ou um derivado de folato-ciclooctina (N2-(4-(((2-amino-4-oxo-3, 4dihidropteridina-6-ί1)metil)amino)benzo11)-N5-(2(((((IR, 8S,9s)-biciclo[6.1.0]non~4-iin-9iX)metoxi)carbonil)amino)etil)-L-qlutamina;
R4 é H ou alcoxi (preferencialmente metoxi);
R5 e Rs são H;
R? é H, ou incluí uma unidade hidrofilica e/ou uma unidade 25. funcionalizável e/ou uma unidade de reconhecimento, tal como
Cn-i-g alquilo amida e.g. -CO-NH-(CH.?) 2~ ou
-CO-NH- (CH?) 2-(OCR?) 3-) funcionalizado na extremidade com uma az ida. e/ou um derivado de folato-ciclooctina (N2-(4-( ( (2amino-4-0X0-3,4-dihidropteridina-6-il)metil)amino)benzei 1)30 N5-(2-(((((1R,8S,9s)-biciolo[6.1.0]non-4-in-9il)metoxi)carbonil)amino)etil)-L-glutamlna e/ou um derivado de maleimida/ciclooctina ( (IR, 8S, 9s).biciclo[6.1.0]non-4-in-9-yl)met ii (2-(2-(2-(2-(2,5-dioxô2,5-dihidro-lH-pirrol-li1)etoxi)ethoxi)etoxi)ethil)carbamatO) que vai preferencialmente pós f uncionalizado com uma unidade terapêutica, tal como um péptido API e/ou péptido de reconhecimento tal como péptido de reconhecimento que contem na sua sequencia Arginina-Glicina-Aspartato (RGD).
Rg e R§ são ambos H;
Rxo: é fenilo ou uma unidade terapêutica (ex: um. API, ta.l como Btz, SN38, chalcona ou adaraantilamina, ou uma unidade de 10 fluorescência, tal como ura derivado da cumarina);
Rn (quando presente) ê CHsAr, em que o Ar pode ser opcionalmente fenilo ou benzilo; e
X e/ou ¥ e/ou Z (quando presente) é 0.
Preferencialmente, qualquer um ou mais substituintes Ri. - Rn (inclusive), Rn e Z representam ou uma cadeia de polietilenoglicol, ou uma cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alcino: ou maleimida e ou representam, a alquilo, que contém um ou mais heteroátomos (N, 0, S) . Ura especialista na área saberá que pode .haver mais do que uma maneira de definir estes substituintes. Por exemplo nas definições acima de Rg que inclui R>:-(-0-(-CHg) 2-] 3~0·-, no qual Rx representa C—i-s alquilo funcionalizado na extremidade com uma azida e Ry em que Cn~i-g alquilo amida e.g. -CO-NH- (CH2) 2“ ou -CO-NH- (CH2) g(OCHsH-) funcionalizado na extremidade com uma azida, ambos podem também incluir uma cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alcino ou maleimida
Preferencialmente, um ou raais dos substituintes Rg (inclusive) e Rn representam uma amida ou um éster.
PreferenciaIraente R2 ~ R5 (inclusive), Ru e Z representam OH, OCHz, QGH2CH3, QCHCHsCm, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH2, CONHR', NHR' ou NRR' nos quais os grupos R' e R' ' podem ser opcionalmente, fenilo, anel fenilo substituído, anel azacíclico de 5 ou 6 membros, Cn=i-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de N, 0, S.
Preferencialmente, o complexo simples de boro com a estrutura (III) não tem em R4 um grupo N, N-dieti lamino, em Ris um fenilo substituído, em Rn um fenilo, e X, Y e Z são O, e quando os restantes grupos Rn são H.
Preferencialmente, o complexo simples de bo.ro com a estrutura (VI) não tem em R1.3 um H ou fenilo, e X, Y e Z são 0, e quando os restantes grupos Rn são H.
Preferencialgente, o complexo simples de boro com a estrutura (VI) não tem em Rn um benzi lo e/ou quando Rio é um fenilo substituído e R4 é um metilo, metoxi ou N,N~dietilamino, e
X, Y e Z são 0, e quando os restantes qrupôs Rn são H.
De preferência que Ri seja diferente de H; tendo-se como preferência que Ri seja alquilo (metilo) ou fenilo.
De preferência que Ri seja H ou alcoxi (metoxi).
De preferência que Rio contenha uma unidade terapêutica ou que esta unidade terapêutica contenha outro substiturnte Rn (para pós funcionalização, como descrito em R·;) , Ri8 é fenilo.
De preferência que:
Ri é metilo; R? é H;
R3 é uma cadeia de PEG funcionalizada como uma azida;
R? é uma alquilamída funcionalizada com uma azida, de preferência um grupo CONH-(CHA? que contenha a função azida e opcionalmente que contenha uma cadeia de PEG.
Rs, R<s, Rs, R«, Rs e Rs são H; Rn e Z não estão presentes;
Río é uma unidade terapêutica, tal como um fármaco (API) ou um agente de marcação radioativa (radio-imagíng), por exemplo Btz ou um derivado da cumarina; e
X e Y representam .0.
E também preferível quando:
Ri é fenilo;
Ra é metóxi;
Rio é uma unidade terapêutica (ex: fármaco, como por exemplo, Btz, SN38, chalcona, adamantilamina) ou é fenilo;
R?, Rj, R5-R9 (inclusive) representam H; Rn e Z não estão presentes; e
X e Ύ representam 0.
Em alternativa, Ri é preferencialmente metilo, espeoialmente quando Rn é metóxi, e X, ¥ e Z (quando presentes) são O e Rn (quando presente) é fenilo. Mais preferencialmente quando a estrutura é da fórmula (I) .
Quando referido nesta patente, a cadeia de PEG, esta é 25 preferencialmente derivada de uma cadeia pequena, mais especificamente da fórmula -[O-CHsHln- em que n varia ente 3 e 6, sendo preferencialmente 3.
Consequentemente, a presente invenção fornece novos 30 complexos de boro das seguintes fórmulas, como descrito nos exemplos a seguir: 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, e 19 (em que o péptido pode ser laminina, ovalbumina ou RGD).
Todas as definições acima descritas em relação aos conjugados da patente, incluindo todas as combinações, preferências, alternativas, características e semelhantes, aplicam-se igualmente (a menos que o contexto indique o contrário) ao longo desta especificação para usos, composições, processos, métodos e produtos, no que diz respeito aos complexos ou conjugados multifuncionais, ou a conjugados que derivem dos me smo s.
Os complexos de boro acima descritos têm como vantagens o facto de serem construídos num passo reacional e são estáveis com condições biomiméticas, tais como plasma humano, pH fisiológico e intratumoral, mas são hidrolisados na presença de um agente de hidrólise, tal como a glutationa (GSH).
A presente invenção permite a construção modular de conjugados multifuncionais como os descritos abaixo, que têm uma elevada seletividade para células cancerígenas, que sobre-expressem receptores de ácido fólico (MDA-MB-231) e um 20 ICjc (concentração que mata mais de 50% das células) na região do baixo nanomolar. A libertação do API no meio intracelular, após hidrólise do conjugado, pode ser confirmada recorrendo ao uso de fluorescência confocal e ura mecanismo de hidrólise pode ser determinado recorrendo á espectrometria de massa.
Consequentemente, esta invenção fornece um complexo multifuncional, tri-componente (tripodal) de boro que possui ligações covalentes reversíveis que permitem a libertação dos componentes funcionais, de acordo com qualquer uma das 30 fórmulas anteriores (I) - (VI), contendo: (a) pelo menos uma unidade terapêutica (de preferência um API); (b) pelo menos uma unidade hidrofílica (por exemplo cadeias de polietilenoglicol (PEG), ciclodextrinas); e uma ou ambas (c) pelo menos uma unidade que possa ser pós-funcíonalizada com 35 uma unidade de reconhecimento (d) e uma unidade de reconhecimento (de preferência, especificamente células cancerígenas).
que reconheça
API poderá conter uma funcionalidade de ácido borónico, 5 promovendo a formação de um complexo de boro descrito na patente. Exemplos de APIs adequados incluem, mas não estão restritos a: fármacos anticancerígenos (por exemplo, para o tratamento de cancro da mama, pulmão ou melanoma), tais como Btz, SN38 ou duocarmicina; anti-neurodegenerativos (por 10 exemplo, para o tratamento de Alzheimer, Parkinson ou Huntington), tais como os fármacos donepezil, memantina ou levodopa; e agentes anti-infiamatórios (ibuprofeno, prednisona ou metotrexato) para o tratamento da artrite antireumatôide). Btz é um API especialmente adequado porque não 15 só contém uma unidade de ácido borónico, mas também porque beneficia do facto de estar assembiado nestes conjugados, devido à elevada seletividade dos mesmos para células cancerígenas.
Exemplos de unidades hidrofilicas incluem, mas não estão restritas a, derivados de polietilenogliool (PEG), sulfonas e ciclodextrínas tais como uma beta-ciclodextrina ou uma beta-cíclodextrina modificada. Compreende-se como betaciclodextrina modificada:, um complexo que de preferência contenha um agente de inclusão que pode ser opoionalmente um (API), de modo a melhorar a solubilidade aquosa do API.
Como descrito acima, a unidade de reconhecimento vai ser responsável pelo direcionamento do API para um alvo onde este se ligue ou seja ativo. Exemplos de unidades de reconhecimento incluem, mas não estão restritas a, pequenas vitaminas, péptídos, proteínas e inibidores de enzimas que reconhecem receptores sobre-expressos nas células ou tecidos danificados. Têm-se como preferência, unidades de reconhecimento selecionadas a partir de pequenas vitaminas (por exemplo, ácido fólico e biotína), péptidos (por exemplo, RGD, F3) , proteínas (por exemplo, albumina, transtuzumab (herceptin), anticorpo anti-CXCR4) e inibidores enzimátioos (por exemplo, inibidores do anidras© carbónica 5 IX (CAIX). 0 ácido fólico é especialmente adequado, uma vez que é uma vitamina essencial para o funcionamento das células e é comumente usado como uma unidade de reconhecimento, visto que o seu recetor se encontra sobre-expresso em muitas linhas celulares de cancro, devido à rápida divisão e crescimento 10 celular no cancro, a unidade de reconhecimento é selecionada de modo a melhorar a atividade do conjugado como o API, visto que promove a internalização do conjugado-API nas células c a n c e r 1 g e n a s .
Tem-se como preferência um conjugado multifuncional que
PO S S 3.
ser pós-funcionalizado com uma unidade de reconhecimento e/ou com uma unidade terapêutica
Consequentemente, a presente invenção contém complexos multifuncionais pós-funcionalizados a partir de um complexo multifuncional, como anteriormente definido, que contém uma unidade que pode ser pós-fnacionalizada, tal como um grupo azida (por exemplo, como se mostra nos compostos 7, 9 e 11 nos exemplos seguintes), em que a azida é funcionalizada com uma unidade terapêutica ou de reconhecimento, tal como um derivado de ácido fólico. Os exemplos incluem, que qualquer grupo azida presente em R3 e /ou R7 é fnacionalizado como uma unidade de reconhecimento de folato, tal como um derivado de folato-ciclooctina ((N2-(4-(((2-amino-4-oxo-3,4dihidropteridina-6-il)meti1)amino)benzoil)-N5-(2(((((lR,8S,9s)-biciclor6.1.0jnon-4-in-9ilimetoxi jcarbonillamino)etil)-h-glutamina (como por exemplo, demonstrado nos compostos 8, 10 e 12 nos exemplos seguintes).
Preparação dos complexos
Os complexos de boro utilizados ou para futura utilização com base nesta patente podem ser preparados por especialistas •5 na área usando métodos conhecidos ou análogos aos conhecidos que envolvem a mistura reacional de pelo menos três componentes, sendo estes adaptados para ligação covalente de modo a formar um complexo de boro com qualquer uma das fórmulas (I) - (VI) como acima descrito. Uma indicação de 10 tal metodologia é fornecida no esquema 2.
As condições reacionais podem incluir um solvente como a água ou solventes orgânicos tais como um alcanol (ex: etanol), tolueno, acetonitriio, dimetilsulfoxido (DMSO), 15 dietil éter, ou uma combinação dos mesmos. Os componentes, devem ser usados de preferência em quantidades equimolares.
Tem-se como preferência que um ou mais componentes contenham pelo menos um ou mais (a) - (c)/(d) dos conjugados multívalentes finais da patente. Por exemplo, na preparação de um complexo multifuncional baseado na fórmula (I) , (a) pelo menos ura API, de preferência o Eítz; (b) pelo menos uma unidade hidro.filica (ex: derivado de aminofenol com uma cadeia de PEG ou ciclodextrina) ; e (c) pelo menos uma unidade 25 que possa ser funcionalizável (ex; aminofenol contendo um az ida) .
A reação pode ser realizada a uma temperatura adaptada aos componentes em causa e pode estar na gama de -10 a 90 °:C (com. as temperaturas mais baixas, particularmente adequadas para pós-funcíonalização); para os complexos mencionados no parágrafo anterior, a reação é preferencialmente realizada a temperatura elevada, por exemplo, na gama de 70-90°C e durante várias horas, por exemplo, na gama de 10 a 36h, de preferência de 18 a 24h. Em alternativa, condições mais suaves podem ser necessárias, como será entendido por um especialista na área. A reação é preferencialmente realizada na presença de crivos moleculares, como por exemplo, em que o crivo tem um tamanho na gama dos nanómetros, tal como 0,20,6 nm, de preferência cerca de 0,4 nm. Uma vez completada, a mistura reacional pode então ser: (i} filtrada e o sólido retido lavado (por exemplo, utilizando água e/ou um. solvente orgânico tal como hexano ou etanol ou (ii) filtrado e purificado por coluna ou por cromatografia em camada fina, utilizando, como fase móvel, um solvente orgânico tal como diclorometano, acetato de etilo, uma cetona tal como butanona ou uma combinação de qualquer dos anteriores), em cada caso, (i) ou (ii), existe a obtenção do complexo de boro puro.
Por exemplo, quantidades equimolares de PEG-salicilcetona, azida-aminofenol e Btz podem reagir em acetonitrilo seco a 75 °C durante 18h.
De preferência, o método de assemblagem do complexo de boro é realizado num. passo reacional, como exemplificado na figura 2. Neste exemplo, as funções dos componentes são as seguintes: PEG-salicilcetona aumenta a solubilidade em. água; azida-aminofenol atua como agente de pós-funcionalização com unidades de reconhecimento; e Btz é um fármaco a n fi c a n c e r1ge ηo potente.
Azída -------------*CH3CN seco: 75 °C; 18 h, molec. sieves 0.4 nm
B-complex
Esquema 2. Metodologia genérica para a assemblagem num passo reacional de complexos de boro multifuncionais.
Por exemplo, para preparar um complexo multifuncional com 5 uma unidade de reconhecimento como o ácido fólico, o complexo de boro pode ser assemblado a partir de hidroxiacetofenona e amino fenol, cada um substituído por pequenas cadeias de PEG que terminam num grupo de azida funcional, seguido da pós-funcionalização do complexo assim formado com um 10 componente folato-ciclooctina. Mais detalhes são fornecidos nos exemplos abaixo, relacionados como os conjugados 7-10. Outros exemplos também são fornecidos.
Seguindo o esquema acima e a descrição em relação às estruturas da fórmula (I), será claro para um especialista na área como adaptar os componentes iniciais para a preparação de outros complexos multifuncionais de boro.
Foram realizados ensaios que demonstram que os complexos 20 simples de boro são estáveis em diferentes condições biomiméticas, tais como plasma humano (ex: ti/s (5) ::: 39.6 h) , pH fisiológico (ex: ti/z (5) - 39.8 h ou intratumoral (ex: ti/2 (5) 38 h) , sendo reversíveis na presença de GSH (ex:
hidrólise do complexo 6 por acção da GSH leva à libertação 25 do Btz, que foi detetado por espectrometria de massa m./z [MOH] - 367).
A hidrólise foi também confirmada através da libertação de uma unidade fluorescente que foi detetada por micros-copia de f luorescência confocal e um. mecariismo· de hidrólise promovido 10 pela GSH foi determinado através de espectrometria de massa.
Esta plataforma permite assim a construção modular de conjugados multivalentes que exibem uma elevada seletividade para células cancerígenas, que sobre-expressem recetores de ácido fólico (MDA-MB-2 31) e um JCso na região do baixo 35 nanomolar.
Aplicações e composições farmacêuticas
A presente invenção proporciona a utilização de uih complexo da invenção na preparação de um medicamento ou agente de 5 diagnóstico ou agente de prognóstico. Em alternativa ou também, a presente invenção proporciona um complexo de boro ou um derivado salino ou um hidrato farmaceuticamente ativo para utilização na preparação de um medicamento com o intuito de direcionar uma unidade terapêutica, tal como um fármaco 10 ou um API, para células ou tecidos mutados.
Consequentemente, a presente invenção fornece ainda um complexo da invenção para utilização como um. medicamento, seja para terapia ou profilaxia, ou como um agente 15 diagnóstico ou prognóstico. Em alternativa ou também, a invenção proporciona um complexo de boro da invenção cu um derivado salino farmaceuticamente ativo para utilização numa composição farmacêutica, opcionalmente em associação com um exclpiente, adjuvante, diluente e / ou transportador 20 farmaceuticamente adequado.
A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica contendo um complexo de boro da invenção em conjunto com um veiculo farmaceuticamente adequado para o mesmo. Em alternativa ou também, a invenção ainda proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo um complexo de boro da invenção em associação a um transportador farmaceuticamente adequado ao mesmo.
O transportador pode ser qualquer conhecido na técnica como adequado para tal utilização e inclui excipientes ou diluentes sólidos ou líquidos, diluentes, lubrificantes, agentes que fluem e semelhantes. As formas liquidas para injeção podem incluir água para injeções e / ou solução salina como componente principal do transportador. Podem também incluir agentes aromatizant.es ou colorantes e, opcionalmente, um revestimento ou outras materiais envolventes, tais como, no caso das cápsulas, gelatina macia ou dura.
As composições farmacêuticas preferidas estão na forma de uma dosagem sólida, tal como um comprimido ou cápsula; ou numa forma de dosagem líquida, tal como uma suspensão ou solução para uso oral ou parentêrico (por exemplo, ie intravenoso).
As formulações farmacêuticas da invenção podem compreender o complexo de boro da invenção numa gama entre 0,1 e 100% em peso da formulação total, dependendo: dos componentes do 15 complexo, do modo de utilização e terapia em causa. Uma dose única do complexo da invenção é determinável por métodos conhecidos por especialistas na área e será eficaz na sua utilização. Para um huma.no adulto, a dose é opcionalmente administrada de uma a seis vezes ao dia ou quando: necessário 20 para diagnóstico ou prognóstico, por exemplo.
No entanto, estas percentagens e quantidades são fornecidas, apenas como um guia e o farmacologista, oncologista, farmacêutico ou outro especialista saberá como calcular as 25 concentrações, dosagens e regimes de dose adequados para se adequarem a círcunstâncias particulares de uso.
Consequentemente, a presente invenção proporciona, além disso, um complexo de boro ou uma composição farmacêutica do 30 mesmo para utilização no tratamento, profilaxia, diagnóstico ou prognóstico de uma doença, tal como neurodegeneração, inflamação e cancro, no tratamento de doenças tais como cancro (mama, melanoma ou pulmão), doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e Huntington e 35 doenças inflamatórias tais como artrite reumatòide.
De preferência, o complexo de boro ou composição farmacêutica de acordo com esta invenção está adaptado ou é capaz de libertar a unidade terapêutica num indivíduo num local que permita terapia, profilaxia, diagnóstico ou prognóstico desejado. Por 'num sujeito' geralmente é designado in vivo, e o sujeito é de preferência um humano que precisa de terapia, profilaxia, diagnóstico ou prognóstico.
Estas composições farmacêuticas são. utilizadas para distribuir uma: unidade terapêutica, tal como um fármaco ou API, para tecidos ou células danificadas; e pode ser utilizado no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições nas quais o direcionamento seletivo de um fármaco específico é vantajoso. Em particular, os complexos de boro são úteis para fornecer uma unidade terapêutica, tal como um fármaco ou API, para tecidos que estão, por exemplo, no processo de neurodegeneração, inflamação e carcinogénese, no tratamento de doenças tais como cancro (mama, melánoma ou pulmão), doenças neurodegenerativas tais Alzheimer, Parkinson e Huntington e doenças inflamatôrias tais como artrite reumatoide.
A unidade terapêutica deve ser libertada após a hidrólise do 25 complexo de boro na presença de um estimulo, ou seja, um estímulo externo ao complexo ou ã composição em que está associado. 0 agente de hidrólise pode ser: enzimas, pH, GSH ou outro estímulo que resulta num rearranjo molecular ou que promova a quebra de ligações covalentes no complexo, 30: resultando na libertação da unidade terapêutica no alvo desejado.
Tem-se como preferência que o complexo multifuncional da patente tenha um IC50, determinado como indicado nos exemplos, na gama nanomolar de 1 a 100 nM, de preferência menos que 50nM e, de preferência, menos que 10 nM.
Por conveniência, o complexo de boro ou a sua composição 5 farmacêutica está compreendida num recipiente adequado, ê opcionalmente, que o próprio recipiente esteja na embalagem, exterior. Opcionalmente, a embalagem exterior contém ainda ou inclui instruções para a utilização do complexo de boro ou da sua composição farmacêutica. As instruções de 10 utilização podem opcionalmente incluir detalhes da terapia, profilaxia, diagnóstico ou prognóstico desejado, regime de dosagem e quantidade de dosagem como aqui indicado.
Os parágrafos seguintes ilustram aspetos adicionais ou 15 alternativos da invenção aqui divulgada:
A. Conjugados multifuncionais baseados em complexos de
boro cora as seguintes estruturas ger R R RU/' RR R r<2 K-j f~| ^9 X R3yÍÀ^YÇR8 Jl J ά© H Jl J à© J Λ R4 /y X|'Y R® RZ γΥι y t R? R5 R1O R5 R1O R6 (1) <») r8 R2 R2 Ri Rg r3^CA®AsAr ^y\A®'°yÇR8 ΙΑ ΑΑ-^ΛΑ RA ηρ χ ι Ύ^ζ RA γ χ ι υ r7 r5 rw R5 Ri° R6 (IV) (V) 20 B. Compostos mui,tivalentes descritos i A, nos quais um dos seus componente um agente farmacêutico ativo. C. Compostos multivalentes descritos i A, que contenham pelo menos um age ?ais (I a VI) R2 Ri ΛΑ r4 γχΊ y z r5 Rw (Hl) r2 ri Rn R3^kA®4 ' Ti it N^\ Jl J À© Z“Z RZ^f^X^-Y R5 Rw (VI) ia reivindicação 58 individuais é la reivindicação nte farmacêutico
ativo com atividade anticancerigena (Btz, SN38 ou d uo c a rmi c ina), a nti-ne ur o de genera t i va (don epe z i1o, memantina ou levodopa) e anti-ínflamatória (ibuprofeno, prednisona ou metotrexato).
D. Compostos multivalentes descritos na reivindicação
A, nos quais um dos seus componentes individuais é uma unidade hidrofilica.
E. Compostos muitivalentes descritos na reivindicação D, que contenham pelo menos uma unidade hidrofilica (cadeia PEG ou ciclodextrina).
F. Compostos muitivalentes descritos na reivindicação E, em que a ciclodextrina é beta-ciclodextrina ou be t a-ci c1odextr ina modif ic a d a.
G. Compostos muitivalentes descritos na reivindicação 15 F, em que a beta-ciclodextrina modificada contenha um agente de inclusão.
H. Compostos multivalentes descritos na reivindicação G, em que na beta-ciclodextrina modificada com um agente de inclusão, esse agente seja terapeuticamente 20 ativo.
I. Compostos multivalentes descritos na reivindicação A, nos quais um dos seus componentes individuais é uma unidade de reconhecimento.
J. Compostos multivalentes descritos na reivindicação 2.5 I, em que uma das unidades de reconhecimento seja, vitaminas (ex. ácido fólico, biotina), péptidos (ex. RGD, F3) , proteínas (ex. albumina, trastuzuma.be, anticorpo ant.i-CXCR4) , iníbidores enzimáticos (ex. inibidores CAIX).
K. Metodologia de assemblagem dos complexos multifuncionais de boro descritos na reivindicação A através da mistura de quantidades equivalentes de PEG-salicilcetona, 2-am.inofenol~azida, e Btz em acetonrtrilo seco a 75 °C durante 18 h.
L. Metodologia de assemblagem dos complexos multifuncionais de boro descritos na reivindicação A, em que estes complexos contenham um grupo protetor/reversível de ácidos borónicos terapêuticos, de modo a melhorar a sua farmacocinética e diminuir a sua toxicidade secundária.
M. Metodologia descrita, na reivindicação L, usa ligandos Schiff base como grupo protetor.
N. Metodologia de assemblagem dos complexos multifuncionais de boro descritos na reivindicação K é feita num passo reacional.
0. Metodologia de assemblagem dos complexos multifuncionais de boro descritos na reivindicação A envolve o uso de compostos de boro.
P. Complexos multivalentes preparados de acordo com a metodologia da reivindicação O, com adequada estabilidade em condições biomiméticas, tais como plasma humano, pH fisiológico e intratumoral.
Q. Complexos multivalentes da reivindicação A, que após internalização em células cancerígenas são hidrolisados nos seus componentes iniciais através da ação de um estímulo.
R. Complexos multivalentes da reivindicação P, em que o estímulo de hidrólise é a GSH.
S. Formulações farmacêuticas baseadas nos complexos de boro multifuncionais da reivindicação A em associação com diversos excipientes farmacêuticos.
T. Formulações farmacêuticas que contenham um complexo de boro da reivindicação A em associação com diversos excipientes farmacêuticos (adjuvantes, diluentes e/ou transportadores).
U. O uso de complexos de boro da reivindicação A, ou formulações farmacêuticas da reivlndícação T como medicamentos.
V. A distribuição a partir de complexos de boro, da reivindicação U, de agentes terapêuticos para células ou tecidos matados.
W. 0 uso de acordo com a reivindicação U de terapia direcionada e seletiva, em condições em que esta seja vantajosa.
X. A distribuição de acordo com a reivindicação U de agentes terapêuticos para tecidos em processo de neurodegeneração, inflamação ou carcinogénese.
Y. 0 uso de acordo com a reivindicação U de terapia para cancro, doenças neurodegenerativas e inflamação.
A presente invenção será agora ilustrada com referência aos seguintes. exemplos, que não devem. ser considerados limitativos. Em particular, onde um exempla ilustra a mistura de três (ou mais) componentes, (a) a (c) como definidos acima, que são necessários para preparar o produto final (complexo simples de boro ou multifuncional, por exemplo), o especialista na área entenderá que qualquer outra combinação
de componentes, poderá ser usada. Exemplos 0 esquema 3 representa os exemplos abaixo i D: R + HO NH2 |lR = H 87% 3R = H90% 4R-H 90% |2R = MeW% 5R = Me85% i........ I· i fydtC Ph pti Ph h ndicados de A a = Me 14% ♦ Ό í H -
Exemplo A: Síntese dos complexos simples de boro 1 e 2: Num
167.57, 161.20, 136.42, 130.74 , 130.30, 129.59, 129.31,
128.27, 127.91, 127.73, 112.94, .109,50, 102.97, 65.39,
55.78, 38.41, 16.72; MS: m/z ( [M+H] ç : 400; A.E calculada (%) for C24H23BNO4 .-HsO: C 71.13, H 5.64, N 3.46, encontrada (%) : C 71.46, H 5.88, N 3.25; ti/2 a pH 7.4 32.2 h
Exemplo B: Síntese do complexo simples de boro 3: Quantidades equimolares (0.3 mmol) de 4-metoxisalícllaldeído, ácido antranílico e ácido fenilborónico foram dissolvidas em 2 mL 10 de etanol num balão reacional de fundo redondo. A reação ficou em agitação a 70 ®C durante 18 h. Depois, a mistura reacional foi filtrada e lavada com 1 mL de etanol. Complexo de boro 3 foi obtido na forma de sólido amarelo com um rendimento de 90 %.
- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H, Imina ÇH) , 8.05 (d, J- 8.0 Hz, 1H, Ar), 8.01 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H, Ar),
7.82 - 7.75 (m, 1H, Ar), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar), 7.53
- 7.47 (m, 1H, Ar), 7.19 - 7.12 (m, 2H, Ar), 7.12 - 7.06 (m, 20 3H, Ar), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H, Ar, 6.59 (d, J = 1.6
Hz, 1H, Ar, 3.87 (s, 3H,-OCH3); 13C RMN (101 MHz, DMSO) δ
169.47, 161.54, 161.52, 159.41, 140.11, 135.61, 134.52,
130.56, 130.09, 128.56, 127.40, 123.27, 118.96, 110.45,
110.07, 101.57, 56.24; MS; m/z (ÍM+HF): 358; A.E calculada 25 (%) for C;uH· sBNCd. HsO: C 67.23, H 4.84, N 3.73, encontrada (%) : C 66.93, H 4.35, N 3.76; ti/2 a pH 7.4 - 31.4 min.
Exemplo C: Síntese dos complexos simples de boro 4 e 5: Num balão reacional de fundo redondo foram misturadas quantidades equimolares (0.3 mmol) de 4-metaxisalicilaldeído ou 2-hi.droxí-4~metoxíacetofenona, 2-aminofenol e ácido fenilborónico em 2 mL de tolue.no. Esta, mistura ficou em agitação durante 18 h a 80 °C. Os complexos de boro 4 e 5 foram purificados através de filtração por sílica, usando diclorometa.no como fase móvel. Após a evaporação do
Exemplo D: Síntese do complexo de boro 6:
durante 18 h. Os molecular sieves foram removidos através de filtração e o acetonitrilo foi evaporado a baixa pressão. 0 crude reacional foi então redissolvido em 1 mL de dlclorometano e purificado através de cromatografia de coluna usando acetato de etilo 1:1 hexano como eluente. Q complexo de boro 6 foi obtido na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 14 %.
- MS: m/z { : 606, ((M+Na-J): 628, ( [M+K*] ) : 644; MSAR: m/z ('[M+H*]) calculada - 606.28095, encontrada m/z ( [Ma-H^j ) = 606.28597; ti/2 em plasma humano - 60 h.
Exemplos A a D ilustram os complexos de boro 1 a 6 e a sua preparação, com base numa reação de três componentes num 15 único passo reacional em que o 4-metoxisalicilaldeído ou a acetofenona e os ácidos borónicos reagiram com Lfenilalanina, ácido antranilico ou 2-aminofenol. Esses complexos foram então utilizados para avaliar a sua estabilidade em condições biomiméticas, conforme indicado 20 pelos dados de semi-vida. Pode ver-se que os complexos de boro em que Ri é um metilo têm uma maior estabilidade em relação àqueles em que Ri é H.
Hidrólise dos conjugados de boro promovida pela GSH
A hidrólise do conjugado de boro 6 promovida pela GSH foi avaliada. 0 composto 6 foi incubado com GSH em tampão de acetato de amónio a pH 7,4 a 37 °C, e a reação foi monitorizada por ESI-MS ao longo de 72 h. A análise da mistura reacional indicou a presença de um aduto que combina as massas do composto 6 e GSH (m/z 912). Consequentemente, o fármaco pode ser libertado pela adição do grupo tiol da GSH á imina eletrófilica do composto 6 para formar um intermediário (m/z 912). Esta adição pode destabilizar o complexo aumentando a densidade de eletrões no átomo de boro, enfraquecendo assim a ligação B-0 do aminofenol levando assim ntermediárle no qual Btz ím/z 367) está r: expostf
Exemplo E: Síntese do complexo multifuncional de boro 7:
Exemplo G: Síntese do complexo multifuncional de boro 9:
Um balão reacíonal de fundo redondo contendo molecular sieves 0.4 nm foi seco e mantido numa atmosfera de árgon.
A este balão foram adicionadas quantidades equimolares (0.2 mmol) de azida-PEG-salicilcetona, 2~aminofenol-PEG-azida e Btz, sendo posteriormente dissolvidas em 1.5 mL de acetonitrilo seco. Esta mistura ficou em agitação a 75 °C durante 18 h. Os molecular sieves foram removidos através de filtração e o acetonitrilo foi evaporado a baixa pressão. O crude reacíonal foi então redissolvído em 1 mL de diclorometano e purificado através de cromatografia em camada fina usando acetato de etilo como eluente. O complexo de boro 9 foi obtido na forma de um sólido laranja com um 5 rendimento de 8 %.
~ MS-AR: m/z (ΓΜ+Η’]) calculada = 1037.50108, encontrada m/z ([M+H'] ) = 1037.50683; Ensaio de viabilidade celular (MTS) : IC50 (MDA-MB-23I) - inativo até concentrações de 100 2Ό nM; IC&9 ΗΤΙ) - 7.25 mM.
Exemplo G ilustra a Síntese e caracterização do complexo multifuncional de boro 9, que se baseia na estrutura genérica (I) . O complexo mui ti valente 9 tem em: Rio (Btz que representa
Exemplo Η: Síntese do complexo multifuncional de boro 10:
- MS-AR: m/z ΠΜ-ΙΒΟη oalcúlada - 2338.04699, encontrada m/z QM-HíO; ) 2338.12592; Ensaio de viabilidade celular (MTS) : 240A~dB~231) - 02.02 n.M; iQa (491) - 0.9 9
Exemplo I: Síntese do complexo muitifuncional de boro 11:
Um balão reacional de fundo redondo contendo molecular sieves 0.4 nm foi seco e mantido numa atmosfera de árgon. A este baião foram adicionadas quantidades equimolares (0.2 mmol) de PEG-salicilcetona, 2-aminofenol azida e cumarina borilada, sendo posteriormente dissolvidas em 1.5 mL de (acetonitrilo seco 1.1 : 0.4 DMF seca). Esta mistura ficou em agitação a '75 °C durante 18 h. Os molecular sieves foram removidos através de filtração e o acetonitrilo foi evaporado a baixa pressão. O crude reacional foi então redisso.1 vido em 1 mL de diclorometano e purificado através de cromatografia em camada fina usando butanona 2. : 1 hexano como eluente. O complexo de boro 11 foi obtido na forma de um sólido laranja escuro com um rendimento de 17 %.
- XH BMN (300 MHz, CDCls) δ 7.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H, CH-CH-), 7.54 (s, 1H, Ar, 7.42 - 7.28 (m, 4H, Ar), 7.25 7.20 (m, 3H, Ar), 7.18 ··· 7,11 (m, 3H, Ar), 7.07 - 7.02 ím, 1H, Ar), 6.85 - 6.75 (m, 2H, Ar), 6.5:8 (t, J = 4.8 Hz, 1Ή, -NH-), 6-21 (d, J - 9.7 Hz, 1H, -CH-CH-), 4.97 (s, 2H, OCHarh-), 4.15 - 4.07 (m, 2H, Peg CH?) , 3.91 - 3,80 (m, 2H,
Peg CHa) < 3.78 - 3.71 (m, 2H, Peg CH/) , 3.71 - 3. 60 (m, 6H,
Peg CHf) , 3.60 - 3.50 (m, 4Η, 3.37 (s, 3H, OCHiH 2/79 is, 3H, Inu.na CH:/; i3C RMN (7/ CDC1<;
J. / ’ < J- -Ί f .1. V.·// y ’-·* f 1 tj .Ί * 1.- ·.> y / .1. * út ../ , Λ, a? 7 n .-' y J..·., '_ a ' .< f Ç. S.í x .< ' η r ·< ··? ·'. ·: Λ ··> .·' ·> ·> s' ·'·' η ···, .·’ f. t -c q / ·< ·> ·-. ··; ;·· ·: -rx ·”; ,-·, -x .1 O . ? z , J. z· . o j, .1. o O . o X ; .1 .1 -t . V : r Í z s . .< .> , SJ, i Z * . 0 Z λ z r . / 'i f ,i. z a , q 4 , λ 2 x . z u , u u, 2 y, Xiâ.os, àib. lis. un : 9 '7' '19 í, z '19 t'7 Ί Π 1 mV V ·; OO 7 Ç V O W '7 O '79 ó 7
Λ. X. · · J- f Zk- J. .·— X.. ^..1 f ... .A. « ·- · f ,L. J. < ..· »U· f -K. X .· .-·’ f ! 'D * k.‘ f · x·· » j <. f / <.· V X.‘ S.·
69.85, 68.38, 59.14, 50.82, 39.66, 18.65; MS: m/z Π>ΗΗΐη
762, Hh®aTH 738; A.E calculada (%) Ecr b0 v J x H 5 v b 6 y N 8, ? tí f í W) * C 60 . /1 f ?i b , 36 (
Exemplo I ilustra a Síntese e caracterização multifuncional de boto n, que se baseia genérica (I). O complexo multivalente 11 tem em: R; (Cumarma para aplicações de bloimagem; ; Pb (cadeia de para aumento do caráter hldrcfi1ico} ; Rv (função azida : f u n ç iona 1 z z a çao vza qui.mzca ciics6 com uma unidade r e c o n h e c i m e n t o) .
Exemplo J: Sintese do complexo multifuncional de boro 12:
Microscopia cte iluorescencia contoca hidrólise do complexo 12 em células do cancro da mama MDA~ MB-231. A membrana foi marcada com WGA-Alexa Fluor® 594,
Exemplo K: Síntese dos complexos de boro 13 a 16
~MS: m/z í [M+Hr] ; calculada - 668, encontra
-MS: m/z calculada - 810, encontrada m/z { Í 6HH ’ V-· X V »
- MS: m/z ([Μ-ί-ΗΑ) calculada - 656, encontrada m/z { ΓΜ/Η - 656.
- MS: m/z · ΐΜίΗ+] ; calculada - 583, encontrada m/z ( (M+H
Exemplo K ilustra a Síntese e caracterização dos complexos muItifunciona is de boro 13 - 16, que se baseiam na estrutura genérica (Ij . Os complexos muifivalentes 13 - 16 têm em: Rn; (Agentes terapêuticos, que contendam boro ?x: Btz, SN38, cnalcona e adamantilamlna, reapetivamunce) , para o tratamento de diversas doenças, tais como o cancro e
ExemplO L: Síntese do complexo de boro 17 e pós funcionalização com péptidos 19
1 Reação A: Num balão de fun quantidades egurmolares (0 iPG t. ΟΧ ΐ χΐ^Π XΟ Ιϊβ ΓΙΟΠ ci Λ x ~ <1ΤΓί.ί Ώ O f:βίΊ< em. 1.5 mL de acetonitrilo. Ap do aceton.itri lo, o crude reaci 1 mL de diclorometanQ e purif.í em o ama o a ti na usando acena eluente. 0 complexo de boro sólido amarelo e a sua formai c<& rucisscí qg Octi calculada ::= 518, encontrada m/ Reação B: Num balão de fundo r G- (2, i-dioxo-z, 5-dihidro-lH-r 11j etoxi,etoxi}etoxij eti 1)car'f mmo.zrm em 2 mt de uma mis «X o Qh H 1 ο-Χ~° 0 '—Q ' Xn 0 H 8 Péptídos Laminína: Ovaibumina, RGD ( 0 u0 ° o-n 19 do redondo foram misturadas m. az..L.oa e aoi.ço uen.iιοοχϊοηιοο ós evaporação a baixa pressão onal foi então redissolvido em .cado através de cromatoqrafia :o de etilo 1:1 hezano como 17 wi oorido na rorma oe um :ão foi confirmada através de xa resoiuçao ilid) m/z i qiinu: ) '' L ' · · J ; ···' ·ί· v- * odonuo, tert-butil (2-Í2-Í2- >1 rrol -1- .(di dtlí. X-· ί V A O ?.' lillllx..' .1 y .1.13 1. tum TFA I c 1
e ficou em agitação durante 30 mín. Após evaporação dos voláteis, o crude foi redissolvido em 2 mL de diclorometano. A esta solução foi adicionada DIPEA (1.61 i®ol) e lR,8S,9s;Biciclo[6.1.0]non~4~in~9-ylmet11 N-succinimidi1 carbonato . A mistura reacional ficou em agitação durante 18 h. Os voláteis foram evaporados a baixa pressão e o produto desejado ( (IR, 8S, 9s) -biciclo [6.1.0] non-4-in-9-i1) metil (:2— (2-(2-(2-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-lil)etoxi)etoxi)etoxi)etil}carbamato) foi obtido através de oromatografia de camada fina, usando como fase móvel acetato de etilo 3:1 hexano. (MS) m/z ( [M+Na t ) calculada - 471, encontrada m/z ( [MeNaÇ] ) - 471.
Reação C: Num eppendorf de 2 mL, Ciclooctina-PEG-maleimida 15 ((IR,8S,9s)-biciclo[6.1.0]non-4-in-9-il)metil (2 - (2-(2-(2(2,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-l11) etoxi) etoxi ) etoxi) etil) carbamato'' (1.2 x 10-6 mol) e 17 (1.2 x 10-6 mol) foram dissolvidos em 120 pL de acetonitrilo ([reação] - 10 mM). 0 eppendorf com a mistura reacional foi colocado num termomixer comfort a 25 °C, 700 rpm durante 17 h. Entretanto, foram misturadas duas soluções, Tris(2carboxietil) fosfina hidrocloreto (1.5 x 10-8 mol) em água e péptidos (a- Laminina (GeneCust, P170423 1), b- ovalbumina (Aldrich) ou c- RGD· ( GeneCust, P160388), respetivamente) (5 x 10-9 mol) em 0.5 mL de tampão fosfato 20 mM, pH 7.0, com 1 % DME) . Esta mistura reacional ficou em agitação nUm termomixer comfort a 25 °C, 700 rpm durante 1. h. Depois, 5 pL da mistura que continha 18, foram adicionados a diferentes reações que continha os diferentes péptidos a-c.
Esta mistura reacional foi colocada num thermomixer comfort a 25 °C, 700 rpm durante Ih e a formação dos conjugados de boro 19 a-c foi confirmada através de espectrometria de massa de baixa resolução (MS).
a - MS: ra/z ( ÍM+zHpÇ b - MS: m/z (fM4 i i9r2Hp* } c - MS: m/z i fM n^OHpj · 58 2.
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30. F. M. F. Santos, J. N. Rosa, M. R. Candeias, C. P Carvalho, A. I. Matos, A. E. Ventura, H. F. Florindo L. C. Silva, U. Pischel, P. Μ. P. Gois, Ch&ir; Eur (2016) 2 2 1631 — 7
Sete Casas,

Claims (13)

  1. Reivindicações
    l.Um conjugado multifuncional de boro caracterizado por uma estrutura tripodal boronada de acordo com uma das seguintes estruturas gerais I a VI:
    (l) (II) (III) r8
    (IV) (V) (VI) em que os substituintes R1-R10 e Z compreendem (a) pelo menos uma unidade terapêutica, (b) pelo menos uma unidade hidrofilica, (c) pelo menos uma unidade funcional, para pós funcionalização; e/ou (d) pelo menos uma biomolécula de reconhecimento, e
    Ri representa H, Cn=u-6 alquilo, alceno ou alcino que podem, ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; um cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alcino ou maleimida; formil ou Cn=2-6 alcanoil; Ar, CHzAr ou CimCimAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Brou F, anel naftilo, anel heterociclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre;
    R2 - R& representa H, Cn=i-6 alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alcino ou maleimida; formil ou Cn=2-6 alcanoil; Ar, CHaAr ou CHzCHzAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Brou F, anel naftilo, anel heterociclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCH3, OCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH2, CONHR' NHR' ou NR'R, nos quais os grupos R' e Ri ' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, neta e para com Cl-, Br- ou F, anel azacíclico de 5 ou 6 membros, Cn=i-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre;
    Re - Rs representa H, Cn=i-6 alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma cadeia de polietilenoglicol funcionalizada com azida, alceno, alcino ou maleimida; formil ou Cn=2-6 alcanoil; amida, éster; Ar, CHAr ou CHCHAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições ortof meta e para com. Cl-, Br~ ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCHs, OCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH2, CONHR' NHR' ou NR'R, nos quais os grupos R' e R' 1 podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com. Cl-, Brou F, anel azacíclico de 5 ou 6 membros, Cn=i-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre;
    Rio representa H, Cn=i-6 alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; um grupo vinil com. a estrutura genérica CH:=:CHRr em que R/ representa Cn-i-e alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre, Ar em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; Ar em. que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre;
    Rn representa H, Cn=i-6 alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; uma. cadeia de polietilenoglicol funcíonalizada com. azida, alceno, alcino ou maleimida; formil ou Cn=2-6 alcanoil; amida, éster; Ar, CH2Ar ou
    CIfeCIfeAr, em que o Ar pode ser opcionalm.ente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com. um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCH3, OCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH2, CONHR' NHR/ ou NR'R, nos quais os grupos R' e R podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Brou F, anel azacíclico de 5 ou 6 membros, Cn=i-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre
    X e Y cada um representa um heteroátomo de oxigénio ou azoto;
    Z representa uma dupla ligação com oxigénio ou azoto, ou uma. ligação simples com. H, Cn=i-6 alquilo, alceno ou alcino que podem ser lineares, ramificados ou cíclicos e podem conter opcionalmente um ou mais heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre; formil ou Cn=2-6 alcanoil; amida, éster; Ar, CI-hAr ou CLACLuAr, em que o Ar pode ser opcionalmente anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Br- ou F, anel naftilo, anel heterocíclico ou anel fundido que contenha pelo menos um anel com um heteroátomo de azoto, oxigénio ou enxofre; OH, OCH3, OCH2CH3, OCHCH3CH3, OCH2CHCH3CH3, OPh, CCH, CCPh, CN, COOH, NH2, CONHR' NHR' ou NR'R'nos quais os grupos R' e R'' podem ser opcionalmente, anel fenilo, anel fenilo substituído nas posições orto, meta e para com Cl-, Brcu F, anel azaciclico de 5 ou 6 membros, Cn=i-6 alquilo que opcionalmente pode incorporar heteroátomos de azoto, oxigénio ou enxofre, em que os substituintes R1-R10 e Z compreendem (a) pelo menos uma unidade terapêutica, (b) pelo menos uma unidade hidrofilica, (c) pelo menos uma unidade funcional, para pós funcionalização; e/ou (d.) pelo menos uma biomolécula de reconhecimento.
  2. 2. Conjugado multifuncional de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por compreender um API selecionado a partir de agentes anticancerigenos, opcionalmente bortezomib (Btz), SN38 ou duocarmicina; antineurodegenerativos, opcionalmente donepezil, memantina ou levodopa; e anti-inflamatórios, opcionalmente ibuprofeno, prednisona ou metotrexato; e/ou um agente selecionado de chalcona, adamantilamina e péptidos, opcionalmente Arginina-Glicina-Aspartato (RGD).
  3. 3. Conjugado multifuncional de acordo com as reivindicações 1 ou 2 , caracterizado por a unidade hidrofílica ser selecionada a partir de um a cadeia de polietilenoglicol (PEG), mais especificamente da fórmula - [ (O-CH2) 2]n- em que n varia entre 3 e 6, sendo preferencialmente 3, sulfonas, ciclodextrinas, betaciclodextrinas e beta-ciclodextrinas modificadas.
  4. 4. Conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a unidade de reconhecimento ir ser responsável pelo direcionamento do API para um alvo onde este se ligue ou seja ativo, unidades de reconhecimento incluem, mas não estão restritas a, pequenas vitaminas, péptidos, proteínas e inibidores de enzimas que reconhecem receptores sobre-expressos nas células ou tecidos danificados preferencialmente unidades de reconhecimento selecionadas a partir de pequenas vitaminas tais como ácido fólico e biotina, péptidos tais como RGD e F3, proteínas tais como albumina, trastuzumabe , anticorpo anti~CXCR4 e inibidores enzimáticos tais como inibidores da anidrase carbónica IX (CAIX).
  5. 5. Conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a unidade de pós-funcionalização ser uma azida, preferencialmente introduzida num orto-amino fenol ou num derivado do orto-amino fenol com uraa cadeia PEG.
  6. 6. Conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser selecionado a partir dos compostos 6 a 19, tal como aqui definidos, inclusive:
    Péptldos - a) Laminina; b) Ovalbumina; c) RGD
  7. 7. Composição farmacêutica contendo um composto multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por estar em conjunto com um transportador que pode ser qualquer conhecido na técnica como adequado para tal utilização e inclui excipientes ou diluentes sólidos ou líquidos, diluentes, lubrificantes, agentes que fluem e semelhantes.
  8. 8. Conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e que compreende pelo menos uma unidade terapêutica útil para utilização como um medicamento, opcionalmente para terapia ou profilaxia ou para utilização como diagnóstico ou agente prognóstico, opcionalmente para uso no tratamento, profilaxia, diagnóstico ou prognóstico de uma doença tal como neurodegeneração, inflamação e cancro.
  9. 9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 para utilização como um medicamento, opcionalmente para terapia ou profilaxia ou para utilização como diagnóstico ou agente prognóstico, opcionalmente para uso no tratamento, profilaxia, diagnóstico ou prognóstico de uma doença tal como neurodegeneração, inflamação e cancro.
  10. 10. Conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 compreendendo pelo menos uma unidade terapêutica caracterizado por a unidade terapêutica ser libertada após a hidrólise do conjugado, promovida por agentes de hidrólise, tais como enzimas, agente acidificante ou basificante que altera o pH, G1 u t a 1.1 o n a (, G S h ) .
  11. 11. Uma composição farmacêutica do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a unidade terapêutica ser libertada após a hidrólise do conjugado, promovida por agentes de hidrólise, tais como enzimas, agente acidificante ou basificante que altera o pH, Glutationa (GSH).
  12. 12. Método para a preparação de um conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender a mistura conjunta em condições de reação de pelo menos, três componentes, estando estes modificados de modo a se unirem de modo covalente para formar um complexo de boro tripodal com um ou mais substituirdes selecionados de:
    (a) pelo menos uma unidade terapêutica, ou um resíduo da me sma,* (b) pelo menos uma unidade hidrofílica, ou um resíduo da mesma;
    (c) pelo menos uma unidade funcional, para pósfuncionalização; e/ou (d) pelo menos uma biomolécula de reconhecimento, ou um resíduo da mesma;
    em que qualquer resíduo de um dos constituintes é tal que, ao quebrar pelo menos uma ligação covalente do composto multifuncional, a molécula completa é libertada; e em. que esta, metodologia envolve mais um passo de pósfuncionalização com moléculas de reconhecimento.
  13. 13. Complexo de boro trivalente como definido na. reivindicaçõão 12 para utilização na preparação de um conjugado multifuncional de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
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