PT100711B

PT100711B - Tiazolidinadionas hipoglicemicas e compostos intermediarios

Info

Publication number: PT100711B
Application number: PT100711A
Authority: PT
Inventors: David A Clark
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-20
Publication date: 1999-07-30
Also published as: NO940225D0; CZ12494A3; CN1030195C; NZ243653A; AU2297392A; JPH08823B2; CA2111447A1; HUT69692A; NO301226B1; WO1993002079A1; BR9206293A; PT100711A; HU9400181D0; JPH07502487A; CZ282831B6; IE922357A1; NO940225L; US6329408B1; CN1068823A; ZA925468B

Description

Antecedentes do Invento presente invento diz respeito a certos compostos de fórmulas I, II e IV, adiante apresentadas, que são úteis como agentes hipoglicémicos e hipocolesterolémicos, a mÉtodos para a sua utilização e a composições farmacêuticas que os contêm.

Não obstante a descoberta já antiga da insulina e a sua subsequente utilização generalizada no tratamento de diabetes, e da posterior descoberta e utilização de sulfonilureias (por ex. clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida) e de biguanidas (por ex. fenformina) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento de diabetes continua a não ser satisfatório. A utilização de insulina, necessária em cerca de 10% dos pacientes sofrendo de diabetes em que os agentes hipoglicémicos não são eficazes (diabetes de Tipo I, melito de diabetes que depende de insulina), implica doses diárias múltiplas, geralmente por intermédio de auto-injecção. A determinação da dose adequada de insulina exige estimativas frequentes do açúcar presente na urina ou no sangue. A administração de uma dose excessiva de insulina provoca hipoglicemia, com consequências que podem ir de ligeiras anomalias na glucose do sangue a coma, ou mesmo morte. 0 tratamento de melito de diabetes não dependente de insulina (diabetes de Tipo II) consiste geralmente numa combinação de dieta, exercício, agentes orais, 'por ex., sulfonilureias, e, em casos mais graves, insulina. Todavia, os agentes hipoglicémicos disponíveis na prática clínica envolvem outras manifestações tóxicas que limitam a sua utilização. De qualquer modo, há circunstâncias em que, falhando um destes agentes num caso individual, um outro agente pode revelar-se eficaz. A necessidade permanente de agentes hipoglicémicos que sejam menos tóxicos ou que tenham êxito em casos em que outros falham é portanto e por demais evidente.

Além disso, a arteriosclerose, uma doença das artérias, é reconhecida como a principal causa de óbitos nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que leva à arteriosclerose e às doenças cardíacas oclusivas foi descrita pormenorizadamente por Ross e Glomset no New England Journal Of Medicine, 295, 369-377 (1976). A primeira etapa nesta sequência consiste na formação de faixas resultantes da deposição de substâncias gordas (fatty streaks) na carótida, nas artérias do cérebro e coronárias e na aorta. Estas lesões têm um aspecto amarelo devido ã presença de depósitos de lipidos que se encontram principalmente no interior de células de músculo liso e nos macrófagos da camada interna das artérias e da aorta. 0 colesterol e o éster colesterílico constituem grande parte deste material lipídico. Adicionalmente, postula-se que a maioria do colesterol encontrado nas faixas resultantes da deposição de substâncias gordas (fatty streaks) provém do plasma. Estas faixas, por sua vez, dão origem ao desenvolvimento de camadas fibrosas (fibrous plaque) que resultam da acumulação de células das camadas internas de músculo liso carregadas de lipidos e rodeadas por lipidos extracelulares, colagénio, elastina e proteaglicanos. As células e a matriz forma uma cobertura (cap) fibrosa que cobre um depósito mais fundo de restos de células e de mais lipidos extracelulares. Estes lipidos consistem essencialmente em colesterol livre e esterifiçado. A placa fibrosa forma-se lentamente, tendo tendência, com o tempo, a calcificar e a necrosar, e evoluindo para a lesão complicada (complicated lesion) que é responsável pela oclusão arterial e pela tendência para trombose mural e espasmo muscular arterial que caracterizam a arteriosclerose avançada.

Os dados epidemiológicos permitiram estabelecer de modo seguro que a hiperlipidemia constitui um factor de risco de primeira importância no desenvolvimento de doenças

cardiovasculares (in causing cardiovascular disease ou CVD). Nos últimos anos, diversas figuras cimeiras na profissão médica voltaram a pôr grande ênfase na diminuição dos níveis de colesterol no plasma sanguíneo, e em particular de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade, como um passo essencial na prevenção de CVD. Sabe-se agora que os limites superiores daquilo que se considera normal são significativamente mais baixos do que aquilo que até há algum tempo se considerava. Consequentemente, descobre-se agora que amplos segmentos das populações no mundo ocidental apresentam um elevado risco de desenvolvimento ou progressão de CVD por causa desse factor. Os indivíduos que apresentam factores de risco independentes para além da hiperlipidemia encontram-se numa situação de risco particularmente elevado. Esses factores de risco independentes incluem intolerância relativamente a glucose, hipertensão motivada por hipertrofia ventricular esquerda e pertença ao sexo masculino. As doenças cardiovasculares ocorrem com especial incidência em indivíduos diabéticos, em parte, pelo menos, devido à existência de diversos factores de risco independentes. O tratamento aficaz da hiperlipidemia na população de um modo geral, e nos indivíduos diabéticos, em particular, reveste-se, por isso, de uma importância médica excepcional.

O primeiro passo em regimes terapêuticos recomendados para hiperlipidemia consisfe numa intervenção de natureza dietética. Embora nalguns indivíduos a dieta por si só produza uma resposta adequada, muitos outros permanecem em situações de alto risco, precisando de ser adicionalmente tratados por meios farmacológicos. Novos medicamentos para o tratamento de hiperlipidemia são, por conseguinte, potencialmente muito benéficos para um grande número de indivíduos apresentando um elevado risco de desenvolverem CVD. Além disso, o tratamento eficaz tanto da

hiperlipidemia como da hipergliceraia associada ao estado diabético con ura único agente terapêutico é particularmente desejável.

Para além dos agentes hipoglicémicos atrás indicados, uma série de outros compostos tem sido referida como possuindo , este tipo de actividade, tal como é mencionado por Blank [Burger's Medicinal Chemistry, 4^ edição, Parte II, John Wiley and Sons, Nova Iorque, (1979), pp. 1057-1080).

Schnur, Patente dos E.U.A. 4,367,234 revela oxazolidii nadionas hipoglicémicas de fórmula

em que o anel fenilo está geralmente mono- ou raultissubstituído nas posições orto/meta. À excepção do análogo de 4-fluorofenilo, os derivados parassubstituídos são, nomeadamente, ou inactivos, ou apresentam um nível baixo de actividade hipoglicémica.

Schnur, Patente dos E.U.A. 4,342,771 revela agentes hipoglicémicos de oxazolidinadiona de fórmula

em que Y representa hidrogénio ou alcoxi, Y^z representa hidrogénio ou alquilo e Y'^z representa hidrogénio ou halo.

Schnur, Patente dos E.U.A. 4,617,312 revela tiazolidinadionas hipoglicémicas de fórmula

em que R representa alquilo inferior, X representa F, Cl ou Br, e Y^a representa hidrogénio, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Os compostos requerem, nomeadamente, orto-substituição com um grupo alcoxi, e a para-substituição está limitada a hidrogénio ou halogénio.

Kawamatsu et al., Patente dos E.U.A. 4,340,605 revela compostos hipoglicémicos de fórmula

e d em que R representa uma ligação ou alcileno inferior e quando R representa um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros facultativamente substituído incluindo um ou dois hetero-átomos seleccionados entre N, 0 e S, L¹ e podem cada qual ser ΐ

definidos como hidrogénio. Com base na inexistência de uma actividade hipoglicémica e de redução de triglicéridos no plasma sanguíneo de certos análogos não-éter, foi sugerido que a porção da fórmula estrutural contida no rectângulo, incluindo o oxigénio do éter, representa uma característica essencial para uma actividade eficaz nesta série de compostos; Sohda et al., Chem. Pharm. Buli., japão, Vol. 30, pp. 3580-3600 (1982).

Eggler et al., Patente dos E.U.A. 4,703,052 revela tiazolidinadionas hipoglicémicas de fórmula

em que a linha ponteada representa uma ligação facultativa, R representa H, metilo ou etilo, X representa 0, S, SO, SO , CH₀, k k 2 2 co, CHOH ou NR , R representa H ou um grupo acilo e as numerosas definições de R^g, R^h, R¹ e R-^ incluem R^, R^h e R¹ como hidrogénio ou metilo e R-^ como benzilo, fenetilo, estirilo ou fenilo facultativamente substituído.

Clark et al., International Patent Publication No. WO

89/08651 revela tiazolidinadionas hipoglicémicas de fórmula

em que a linha ponteada representa uma ligaçao ou nenhuma ligação;

V representa -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- ou S;

W representa CH₂, CHOH, CO, -C=NOR ou -CH=CH-;

X representa S, 0, Nr\ -CH=N- ou -N=CH-;

Y representa CH ou N;

Z representa hidrogénio, (C^-C^)alquilo ou (C^-C^)cicloalquilo, fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tienilo ou fenilo mono- ou dissubstituído com o mesmo grupo ou com grupos diferentes que são (C^cp alquilo, trifluorometilo, (^c1“^c3) alcoxi, fluoro, cloro ou bromo;

Z¹ representa hidrogénio ou (C^-C^)alquilo;

R e R¹ representam cada qual, independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo;

e n é igual a 1, 2 ou 3.

Sumário do Invento

Constitui o objectivo do presente invento proporcionar formas opticamente puras do álcool que fora previamente apenas revelado na sua forma racémica na referência atrás citada. Este invento proporciona cada álcool numa forma essencialmente livre do seu enantiómero correspondente.

presente invento dirige-se a (lS)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)benzil]tiazolidina-2,4-diona (I) , em que o composto se encontra substancialmente liberto do seu enantiómero IR correspondente.

Também é abrangido pelo invento o referido enantiómero

1R, (IR)-5-[4 - (3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)benzil]tiazolidina-2,4-diona (II), em que o referido enantiómero IR se encontra substancialmente livre do seu enantiómero IS correspondente.

Também estão incluídos no âmbito do invento compostos de fórmula (IV)

em que Y representa CHOR (racér.ico)

livre do seu isómero R correspondente) ou (e essencialmente

H e

ÓR essencialmente livre do seu isómero S correspondente) ; R representa (C-C)alquilo, (C₇~C_g)fenilalquilo, fenilo ou alcoxialquilo de fórmula (CH„) O(CH_) CH_; n é igual a 2, 3 ou 4; m é igual a 0, 1, 2, 3 ou 4.

O presente invento abrange também sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de ácido farmaceu-r ticamente aceitáveis dos compostos referidos nos dois parágrafos anteriores.

A expressão sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis pretende definir sais tais como sais de metais alcalinos (por ex. sódio ou potássio) , sais de metais alcalino-terrosos (por ex. cálcio e magnésio), sais de alumínio, sais de amónio, e sais com aminas orgânicas tais como benzatina (N,N'-dibenziletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina) dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol) e procaína, embora não esteja limitada a estes. Um desses sais especialmente preferido é o sal de sódio.

A expressão sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pretende definir sais tais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanossulfonato (mesilato) e p-toluenossulfonato (tosilato), embora não esteja limitada a estes.

Também são abrangidas pelo presente invento composições farmacêuticas para utilização no tratamento de um mamífero hiperglicémico ou de um mamífero hipercolesterolémico que incluem uma quantidade redutora da glucose no sangue ou uma quantidade redutora do colesterol no sangue de um composto de fórmulas I, II e IV e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 invento inclui ainda um método para reduzir a glucose no sangue num mamífero hiperglicémico que inclui a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz para reduzir a glucose no sangue de um composto de fórmula I, II e IV; e um método para reduzir o colesterol no sangue num mamífero hipercolesterolémico que inclui a administração ao referido mamífero de uma quantidade redutora do colesterol no sangue de um composto de fórmulas I, II e IV.

Também são abrangidos pelo presente invento os importantes compostos intermédios de fórmula III

	H	H
em que X representa			; estando os
	Á
	OH	ÕH

compostos intermédios referidos relativamente livres dos seus enantiómeros correspondentes.

Os compostos intermédios adicionais que são incluídos no âmbito deste invento são compostos de fórmula V

V em que Z representa Br,

estando os compostos intermédios referidos livres dos seus enantiómeros correspondentes.

substancialmente

Descrição Pormenorizada do Invento

Todos os compostos aqui descritos são prontamente preparados de acordo com o esquema de reacções apresentado no Esquema I e a seguir descrito.

p-Bromoacetofenona é feita reagir com hidreto de sódio e dietilcarbamato em tetrahidrofurano a fim de proporcionar o β-cetoéster, que é por sua vez feito reagir com hidreto de sódio e cloreto de 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilo em tetrahidrofurano, a que se seguem hidrólise e descarboxilação numa solução sob refluxo de ãcido acético e ácido clorídrico a fim de se obter a cetona de fórmula VI.

Esta cetona é convertida nos seus produtos de redução

S- e R-álcool por intermédio de um de dois métodos independentes. Assi,. a redução da cetona (VI) com borohidreto de sódio a 0°C

numa solução de tetrahidrofurano e etanol, durante um período que pode ir de cerca de 20 minutos a 8 horas, proporciona o álcool racémico, que consiste numa mistura em partes iguais dos compostos de fórmulas I e II.

A mistura racémica assim obtida é resolvida para dar origem aos seus componentes opticamente puros individuais por meio de reacção com um isocianato quiral, sendo o referido isocianato quiral escolhido pela sua capacidade para produzir diastereómeros que sejam facilmente separáveis por um qualquer meio físico. Deste modo, faz-se reagir (R)-(-)-1-(naftil)etilisocianato com o álcool racémico em tolueno sob refluxo durante 17 horas. Acrescenta-se uma quantidade adicional de isocianato a fim de levar a reacção até ao fim, sendo o refluxo prolongado por um período de 24 horas. A reacção proporciona dois carbamatos diastereoméricos de configurações RR e RS. As diferentes propriedades físicas destes diastereómeros levam a que um deles , o isómeros RR, cristalize selectivamente a partir de uma solução contendo quantidades iguais dos dois compostos. A solução utilizada neste caso particular é um sistema éter dietílico/hexano (1/2). O material sólido obtido a partir desta cristalização é recristalizado a partir de acetato de etilo a fim de se purificar adicionalmente o diastereómero (RR).

Os licores-mãe dos' passos de cristalização e recristalização contêm agora predominantemente o diastereómero (RS). A remoção dos solventes e a purificação do resíduo sobre gel de sílica, eluindo com hexano/éter dietílico (1/2) proporcionam o diastereómero (RS) opticamente puro.

Os diastereómeros assim separados são então convertidos de novo nos alcoóis a partir dos carbamatos por meio de reacção dos referidos carbamatos com triclorosilano e trietilamina em

benzeno. Cada um dos alcoóis assim obtidos existe sob a forma de um único enantiómero, substancialmente livre do seu enantiómero correspondente.

Um segundo método de obtenção destes alcoóis consiste em prepará-los direcatamente na forma opticamente pura a partir do precursor cetona por intermédio de um processo de redução estereosselectivo, eliminando desse modo a necessidade de um processo de resolução quiral. A redução estereosselectiva é alcançada com um agente de redução de borano tal como o complexo sulfureto de metilo e borano, catecolborano ou tetrahidrofurano de borano na presença do catalisador de oxazaborolidina quiral apropriado num solvente éter cíclico tal como dioxano ou tetrahidrofurano. A escolha da estereoquímica do catalisador influencia directamente a configuração estereoquímica do álcool produzido. Assim, a escolha de um catalisador com configuração R proporciona o álcool com configuração S; a escolha de um catalisador com configuração S proporciona o álcool com configuração R. Especificamente, o sistema preferido para produzir o álcool S é a reacção da cetona de fórmula VI com complexo sulfureto de metilo e borano em tetrahidrofurano na presença de (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole à temperatura ambiente durante um período entre cerce de 15 minutos e 3 horas; o sistema preferido para produzir o álcool R é a reacção da cetona de fórmula VI com complexo sulfureto de metilo e borano em tetrahidrofurano na presença de (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-ΙΗ,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole.

Estes alcoóis são adicionalmente processados de modo a darem origem a éteres e alcoóis tiazolidinadiona, tal como se indica no Esquema I. Todas as reacções a seguir descritas resultam igualmente com o álcool de fórmula III de configuração R ou S.

Um álcool de fórmula III é feito reagir com cloreto de t-butildimetilsililo e iraidazole em dimetilformamida à temperatura ambiente de um dia para o outro, a fim de proporciona álcool O-protegido. Com a fracção álcool assim protegida, o brometo é convertido num aldeído utilizando as condições bem conhecidas de n-butillítio a - 78°C, interrupção a frio (cold quenching) do anião com dimetilformamida seca e processamento convencional em meio aquoso. 0 processamento convencional em meio aquoso é definido como a diluição da mistura de reacção com água e a extracção da solução aquosa resultante com uma quantidade suficiente de solvente orgânico, geralmente duas ou três porções, para remover quaisquer compostos orgânicos da solução aquosa. 0 solvente orgânico, de um modo geral acetato de etilo, é então removido sob vácuo.

aldeído assim obtido é condensado com 2,4-tiazolidinadiona disponível no mercado, usando os métodos convencionais de refluxo com etanol e catálise com piperidina, a fim de se obter o produto de condensação olefina. A olefina assim produzida é hidrogenada introduzindo hidrogénio num recipiente de reacção selado que contém a olefina, um solvente inerte relativamente à reacção e um catalisador. A pressão no interior do recipiente de reacção pode variar entre 15 e 20 psi. Sob estas condições, a hidrogenação tem lugar no espaço de 2 a 48 horas. O catalisador preferido é o paládio, devido à sua resistência a envenenamento por meio de enxofre; e o paládio é suportado por um substrato inerte tal como carbono. Por solvente inerte relativamente à reacção entende-se um solvente que não se decompõe ou de algum modo interfere com a reacção. Os solventes inertes relativamente à reacção para reacções deste tipo incluem etanol, metanol e tetrahidrofurano, embora não estejam limitados a estes. O solvente preferido neste caso é o tetrahidrofurano.

grupo protector é removido usando uma solução aquosa de ácido perclórico a 3,5% em tetrahidrofurano à temperatura ambiente durante cerca de 12 horas. O resultado final desta reacção é um álcool de fórmula I ou de fórmula II. 0 álcool assim obtido dependerá do álcool enantiomérico seleccionado depois de os referidos alcoóis terem sido obtidos numa forma opticamente purificada.

Os alcoóis opticamente puros de fórmula III são também úteis como compostos intermédios na preparação dos derivados éter de fórmula IV. Assim, a reacção de um álcool de qualquer uma das formas da fórmula III com uma base adequada e um haleto de alquilo, alcoxialquilo, fenilo ou aralquilo de fórmula RX num solvente inerte relativamente à reacção a uma temperatura situada entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente específico utilizado durante um período entre 2 e 48 horas. A porção R do composto RX representa (C-C₄)alquilo, (C₇~C₉)aralquilo, fenilo ou alcoxialquilo de fórmula - (CH₂)^0(CH₂); em que n é igual a2, 3ou4emé igual a 0, 1, 2, 3 ou 4. A porção X representa cloro, bromo ou iodo. Um solvente inerte relativamente à reacção para reacções deste tipo inclui éter dietílico, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano e dimetilformamida, mas não está limitado a estes. O solvente preferido é tetrahidrofurano, enquanto que a base preferida é hidreto de sódio. Os haletos de alquilo preferidos são iodeto de metilo, iodeto de etilo e brometo de benzilo.

Os éteres preparados tal como se descreveu no parágrafo anterior são convertidos individualmente em tiazolidina-2,4-dionas de fórmula IV de modo análogo ao que foi referido para a preparação de compostos de fórmulas I e II. Assim, a fracção bromo do éter de fórmula III é feita reagir com n-butillítio e dimetilformamida em tetrahidrofurano a fim de dar origem a um

aldeído, que é feito reagir com 2,4-tiazolidinadiona e piperidina catalítica em etanol, a fim de proporcionar o produto de condensação sob a forma de uma olefina. Esta olefina é hidrogenada na presença de paládio sobre carbono em tetrahidrofurano a fim de dar origem ao produto final de fórmula IV desejado. Os pormenores específicos das reacções utilizadas para produzir estes éteres são análogos aos pormenores descritos nos parágrafos anteriores e relativos à preparação de alcoóis de fórmulas I e II.

Esquema I

s

NH

I

Os presentes compostos de fórmula I, II e Iv são úteis como agentes hipoglicémicos ou hipercolesterolémicos em mamíferos. Os compostos de fórmula I e II são, além disso, metabolitos da sua cetona correspondente in vivo. No homem, forma-se predominantemente a forma S do álcool. A actividade requerida para a utilização clínica atrás referida é definida pelo teste do efeito hipoglicémico em murganhos ob/ob de acordo com o procedimento que a seguir se descreve:

Murganhos C57 BL/6J-ob/ob com cinco a oito semanas de idade (obtidos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) foram alojados aos cinco por jaula sob condições convencionais de tratamento de animais. Após um período de aclimatação de uma semana, os animais foram pesados e recolheram-se 25 microlitros de sangue na zona ocular antes de se iniciar qualquer tipo de tratamento. A amostra de sangue foi imediatamente diluída para 1:5 com soro fisiológico contendo 2,5 mg/ml de fluoreto de sódio e heparina de sódio a 2% e mantida em gelo para análise relativamente a metabolitos. Aos animais foram depois fornecidas durante cinco dias doses diárias de medicamento (5-50 mg/kg), de um controlo positivo (50 mg/kg) de ciglitazona (Patente dos E.U.A. 4,467,902; Sohda et al., Chem. Pharm. Buli., Vol. 32, pp. 4460-4465, 1984) ou de veículo. Todas as subtâncias foram administradas num veículo que consistia em metilcelulose a 0,25% p/v. No dia 5, os animais foram de novo pesados e sangrados (pela via ocular) para se determinarem níveis de metabolitos no sangue. As amostras acabadas de recolher foram centrifugadas durante dois minutos a 10 000 x gà temperatura ambiente. O material sobrenadante exemplo recorrendo ao ABA 200 sistema reagente Agent^ -de uma modificação do método Schweizerische Medizinische foi analisado relativamente a glucose, por

Biochromatic Amalyzer^ , usando o glucose UV (método da hexoquinase, de de Richterich e Dauwalder,

Wochenschrift, 101, 860 (1971))

utilizando padrões de 20, 60 e 100 mg/dl. A'glucose no plasma sanguíneo foi depois calculada por meio da equação, Glucose no Plasma (mg/dl) = Valor da amostra x 5 x 1,67 = 8,35 x Valor da amostra, em que 5 representa o factor de diluição e 1,67 é o ajustamento relativo ao valor do heraatócrito do plasma (considerando que o valor do hematócrito corresponde a 40%). Uma marca registada de Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, Califórnia 91030.

Os animais aos quais foram administradas doses de veículo mantêm níveis de glucose hiperglicémicos substancialmente inalterados(por ex., 250 mg/dl), enquanto que os animais de controlo positivo apresentam níveis de glucose reduzidos (por ex., 130 mg/dl). Os resultados relativos sos compostos testados são indicados em termos de normalização percentual de glucose. Por exemplo, um nível de glucose igual ao do controlo positivo é referido como correspondendo a um valor de 100%.

Estudos tais como aquele que é descrito a seguir demonstram que os compostos de fórmula (I) provocam uma diminuição dos níveis de colesterol no soro em mamíferos.

Murganhos fêmea (estirpe C57Br/cd J), obtidos de Jackson Laboratories, bar Harbor, maine, são usados com idades compreendidas entre 8 e 12 semanas, após um período de aclimatação de 2 a 4 semanas, sendo-lhes facultado o acesso sem quaisquer restrições a água e a alimentação convencional de laboratório. Os animais são divididos de modo aleatório em três grupos de 6 ou 7 animais. Os três grupos são submetidos a uma dieta contendo 0,75% de colesterol, 31% de sucrose, 15,5% de amido, 20% de caseína, 17% de celulose, 4,5% de óleo de milho, 5% de óleo de côco, 0,25% de ácido eólico, 4% de sais e 2% de vitamina, sendo-lhes permitida uma alimentção ad lib durante 18 dias. Nos

últimos 5 dias, são-lhes administradas diariamente, de modo compulsivo e por via oral, entre as 9 e as 11 da manhã, ao grupo de controlo doses de 5mg/kg de veículo (solução aquosa de metilcelulose a 0,1¾) e aos grupos a testar doses do composto a ser investigado entre 0,1 e 10 mg/kg/dia em veículo. Após o quarto dia de dosagem, os animais são obrigados a jejuar de um dia para o outro, iniciando-se o jejum à 5 da tarde. Na manhã seguinte administra-se aos grupos a testar uma quinta e última dose do composto e, três horas mais tarde, os animais são sacrificados por meio de decapitação. Recolhe-se sangue do tronco dos animais, que se deixa coagular, e o soro é analisado enzimaticamente, utilizando um Abbott VP automated analyzer, relativamente a colesterol HDL, LDL e colesterol VLDL e relativamente a colesterol total. Os compostos deste invento revelam, de um modo geral, resultados favoráveis na redução dos níveis de colesterol, quando avaliados com base, quer nos níveis de colesterol LDL + VLDL, quer nos níveis de colesterol total, quer no rácio LDL + VLDL/HDL.

Os presentes compostos de fórmula (I, II e III) podem ser administrados clinicamente a mamíferos, incluindo ao homem, por via oral ou parentérica. Prefere-se a administração por via oral por ser mais conveniente e evitar a possível dor ou irritação provocadas por uma injecção. Todavia, em circunstâncias em que o paciente não pode engolir o medicamento, ou em que a absorção após administração oral está dificultada, tal como acontece em casos de doença ou noutros casos anómalos, é essencial que o medicamento seja administrado por via parentérica. Qualquer que seja a via escolhida, a dose situa-se entre cerca de 0,10 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal do sujeito por dia, de preferência entre cerca de 0,10 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, sendo administrada numa única porção ou sob forma dividida. Contudo, a dose óptima para o sujeito individual que está a ser tratado será determinada pela pessoa responsável

pelo tratamento, administrando-se de um modo geral inicialmente doses mais pequenas e incrementando-se em seguida estas a fim de determinar o nível de dosagem mais adequado. Este variará com o composto específico utilizado e com o indivíduo a ser tratado.

Os compostos podem ser usados em preparações farmacêuticas contendo o composto, ou um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável, em combinação com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os suportes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos inertes e soluções orgânicas ou soluções aquosa estéreis. 0 composto activo estará presente nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para proporcionar o nível de dosagem desejado no intervalo de valores atrás referido. Assim, para efeitos de administração oral, os compostos podem ser combinados com um suporte sólido ou líquido ou diluente adequados para formarem cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões, etc. As composições farmacêuticas podem, caso seja desejado, conter componentes adicionais tais como aromatizantes, edulcorantes, excipientes, etc. Para efeitos de administração parentérica, os compostos podem ser combinados com meios orgânicos ou aquosos estéreis para formarem soluções ou suspensões injectáveis. Por exemplo, podem ser usadas soluções em óleo de sésamo ou de amendoim, soluções aquosas de propileno glicol, etc., bem como soluções aquosas de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e solúveis em água dos compostos. As soluções injectáveis preparadas deste modo podem depois ser administradas por via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, preferindo-se no caso do homem a administração intramuscular.

presente invento é ilustrado pelos Exemplos que a seguir se apresentam. Todavia, deve ficar bem claro que o

invento não está limitados aos pormenores específicos desses exemplos. Todas as reacções são levadas a cabo sob uma atmosfera inerte tais como azoto, salvo indicação em contrário. As abreviaturas THF e DMF, quando utilizadas, referem-se a tetrahidrofurano e dimetilformamida, respectivamente. assume-se que esses solventes contêm um teor de água suficientemente pequeno para não interferir com o curso das reacções referidas. A nomenclatura aqui utilizada baseia-se em Rigaudy e Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Pergamon Press, Nova Iorque, Nova Iorque, 1979.

EXEMPLO 1

4-Bromobenzoilacetato de Etilo

Hidreto de sódio (5,2 g, 0,21 mol) foi suspenso em éter dietílico seco e arrefecido para 0°C. Adicionou-se carbonato de dietilo (17,7 g, 0,15 mol) e o conjunto foi agitado durante dez minutos, altura em que se iniciou a adição gota a gota de p-bromoacetofenona (19,9 g, 0,1 mol) em éter dietílico (50 ml) e etanol (0,2 ml). A adição prosseguiu durante vinte minutos; a solução foi submetida a refluxo durante três horas, arrefecida para o valor da temperatura ambiente e vertida sobre solução aquosa fria de ácido clorídrico a 10% (250 ml). A solução aquosa foi extraída por duas vezes com éter dietílico (750 ml) e os extractos combinados foram lavados sucessivamente com água (250 ml), salmoura (250 ml) e secos (MgSO₄). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano(acetato de etilo (4/1), a fim de proporcionar 20,2 g (74%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo. ^HRMN (60 MHZ, CDC1₃): δ 1,2 (t, 3H) , 3,9 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 7,55 (d, J = 7Hz, 2H), 7,75 (d, J = 2Hz, 2H).

EXEMPLO 2

4-Γ 3 —(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)propionilΊbromobenzeno

Hidreto de sódio (1,3 g, 55 mmol) foi suspenso em THF (75 ml) e arrefecido para 0°C. 0 composto em epígrafe do exemplo (14,9 g, 55 mmol) foi dissolvido em THF (75 ml) e adicionado gota a gota à suspensão ao longo de 30 minutos. a solução resultante foi agitada durante mais 30 minutos após o que se adicionou cloreto de 5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetilo sólido (10,0 g, 48 mmol) em porções ao longo de cinco minutos. A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 48 horas, arrefecida para o valor da temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em ácido acético (120 ml) e HC1 concentrado (30 ml) e submetido a refluxo durante cinco horas. A mistura de. reacção foi arrefecida para o valor da temperatura ambiente e vertida sobre gelo-ãgua (300 ml). A solução aquosa foi extraída por duas vezes com acetato de etilo (500 ml) e os extractos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (250 ml), secos (MgSO₄) e concentrados sob vácuo. A purificação sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (4/1) proporcionou um sólido em bruto que foi adicionalmente purificado por meio de recristalização a partir hexano a fim de proporcionar o composto em epígrafe (11,5 g, 65%) sob a forma de cristais brancos, p.f. 80-81°C. ¹HRMN (60 MHz, CDC1₃): δ 2,2 (s, 3H),

2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) , 7,2-8,0 (m, 9H) .

EXEMPLO 3 (S) -4-Γ3- (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) -l-hidroxipropil~|bromobenzeno

O composto em epígrafe do exemplo anterior (20 g, 54

mmol) foi dissolvido em THF (200 ml) à temperatura ambiente e tratado con crivos moleculares de 4A (10 g, pré-secos sob alto vácuo a 150°C de um dia para o outro). Após permanecer em repouso de um dia para o outro, a solução foi decantada a partir dos crivos, verificando-se que apresentava um teor de água de 0,0092% (por meio de análise de Karl Fischer) . Adicionou-se (R) -tetrahidro-l-metil-3,3-dif enil-ΙΗ, 3H-pirrolo [ 1,2-c] [1,3,2] oxazaborole (748 mg, 2,7 mmol) á temperatura ambiente e a solução foi tratada com complexo sulfureto de metilo e borano (2M em THF, 76 ml, 152 mmol) gota a gota ao longo de 75 minutos. A mistura de reacção foi agitada durante mais 15 minutos, arrefecida para 0°C e arrefecida bruscamente (quenched) pela adição gota a gota de metanol (280 ml). A solução arrefecida bruscamente foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (200 ml) e e lavado sucessivamente com solução aquosa de tampão fosfato pH 4 (200 ml), água (200 ml) e seco (MgSO^). A fase orgânica foi destilada à pressão atmosférica até restar um volume de 100 ml. Adicionou-se hexano e a destilação prosseguiu até a temperatura do destilado atingir 62°C. Removeu-se a fonte de calor e o resíduo foi cristalizado e granulado ao longo de 16 horas. Recolheu-se um sólido branco por meio de filtração sob vácuo que foi seco sob alto vácuo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (17,46 g, 87%, > 99% de excesso enantiomérico).

EXEMPLO 4 — Γ 3 — f 5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) -l-hidroxiprooil] bromobenzeno

O composto em epígrafe do exemplo 2 (5,0 g, 13 mmol) foi dissolvido em THF (75 ml) e adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos a uma suspensão de borohidreto de sódio (513 mg, 13 mmol) em 7 5 ml de etanol a 0°C e a mistura de reacção foi agitada

durante 3 horas a 0°C. A mistura de reacção foi vertida sobre gelo-água (500 ml) e extraída por duas vezes com éter dietílico (700 ml). Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com água (250 ml), salmoura (250 ml) e secos (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de hexano a fim de proporcionar 4,4 g (92%) do composto em epígrafe racémico, p.f. 82-83°C. ¹HRMN (60 MHz, CDC1 ): δ 2,0 (m, 2H), 2,2(s, 3H), 2,5 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,7 (s amplo, 1H, protão do hidroxilo), 7,1-7,5 (m, 7H), 7,8-8,0 (m, 2H).

EXEMPLO 5 (RR)-4-Γ 3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-f1-naftil)etilaminocarboniloxi)propil1bromobenzeno

O composto em epígrafe do exemplo 4 (1,8 g, 5 mmol) foi tratado com (R)-(-)-1-(naftil)etilisocianato (1,0 g, 5 mmol) em tolueno (100 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo durante 17 horas. Acrescentou-se 1 g adicional do isocianato e prosseguiu-se com o refluxo durante mais 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico/hexano (1/2) a fim de proporcionar 1,1 g (37 %) de um sólido. A recristalização a partir de acetato de etilo proporcionou 570 mg (20%) do composto diastomérico em epígrafe puro e mais polar, p.f. 185-186°C. [“Jq ~ 11,97 (c = 0,03, DMSO).

EXEMPLO 6 (RS)-4-Γ 3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-3-(1-naftil)etilaminocarboniloxi)propil1bromobenzeno

Os licores-mãe dos passos de cristalizaçao e de

recristalização do exemplo anterior foram concentrados sob vácuo e purificados sobre gel de sílica, eluindo com hexano/éter dietílico (1/2) a fira de proporcionarem 630 mg (22%) do diastereómero puro menos polar, p.f. 120-125°c. [a]_D = ~ 39,55 (c =

0,31, DMSO).

EXEMPLO 7 (S)-4-Γ 3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-l-hidroxioropillbromobenzeno

O composto em epígrafe do Exemplo 6 (1,56 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em benzeno (65 ml), tratado com triclorossilano (1,4 ml) e trietilamina (1,9 ml), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com água (250 ml) e acetato de etilo (250 ml) e agitada durante dez minutos. As fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (250 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), água (100 ml), salmoura (100 ml) e secos (MgSO^). Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/éter dietílico (1/1), a fim de proporcionar o álcool S puro sob a forma de uma goma (82 0 mg, %) . 0 espectro ^HRMN era idêntico ao da mistura racémica.

EXEMPLO 8 (S)-4-Γ1-(t-butildimetilsililoxi)-3-(5-meti1-2-fenil)-4-oxazolil)propil 1 bromobenzeno

O composto em epígrafe do Exemplo 7 (769 mg, 2,0 mmol),

cloreto de t-butildimetilsililo (377 mg, 2,5 mmol) e imidazole (340 mg, 5,0 mmol) foram combinados em DMF (10 ml) e agitados à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), salmoura (100 ml) e secas (MgSC>₄) . O solvente foi removido sob vácuo a fim de proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma goma (860 mg, 85%). ^XHRMN (60 MHz, CDCl^): 8 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,8 (t, J = 5 HZ, 1H) , 7,1-7,6 (m, 7H), 7,9-8,1 (m, 2H) .

EXEMPLO 9 (S) -4-Γ1-(t-butildimetilsililoxi) -3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)nronil)benzaIdeído n-Butillítio (1,6 M em hexano, 1,3 ml) foi adicionado ao longo de dez minutos a uma solução arrefecida (- 78°C) do composto em epígrafe do Exemplo 8 (780 mg, 1,6 mmol) em THF (60 ml). A mistura de reacção foi agitada a - 78°C durante mais 50 minutos e adicionou-se DMF seca (152 mg, 2,0 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante mais 1,5 horas a - 78°C e depois à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (200 ml) e lavada com água (50 ml) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio a 10% (50 ml) , água (50 ml) , salmoura (50 ml) e seca (MgSC>₄) . O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/éter dietílico (4/1), a fim de propor1 cionar o aldeído em epígrafe (650 mg, 93%) . HRMN (60 MHz, CDC1₃): 8 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H) , 4,9 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H) , 7,2-8,0 (m, 9H), 10,1 (s, 1H) .

EXEMPLO 10 (S)—5—Γ4—(1-t-butildimetilsililoxi) - 3-(5-meti1-2-fenil-4-oxazoli1)propil)fenilmetileno 1tiazolidina-2,4-diona

O composto em epígrafe do Exemplo 9 (341 mg, 0,78 mmol), 2,4-tiazolidinadiona (183 mg, 1,56 mmol) e piperidina (14 mg, 0,15 mmol) foram combinados em etanol (10 ml) e submetidos a refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para o valor da temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo/ácido acético (16/4/1), a fim proporcionar um sólido que foi triturado em hexano de modo a proporcionar o

composto em epígrafe	sob a forma	de um sólido	branco	(163 mg,
39%)	, p.f. 158-160°C.	¹HRMN (300	MHz, CDC1₃):	δ 0,5	(d, 6H),
1,0	(s, 9H), 2,0-2,7	(m, 4H), 2,3	(s, 3H), 4,9	(m, 1H),	7,6-7,7
(m,	7H), 7,8 (s, 1H),	8,0 (m, 2H).
		EXEMPLO	11

(S)-5-Γ4-(1-t-butildimetilsililoxi)-3-(5-metil-2-fenil-4-oxazoli1) propil)benzill tiazolidina-2,4-diona

O composto em epígrafe do Exemplo 10 (160 mg, 0,3 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (160 mg) foram combinados em THF (10 ml) e hidrogenados num Parr Shaker a 50 psi e à temperatura ambiente durante 22 horas. A suspensão foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi removido sob vácuo a fim de proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma goma (180 mg, %). ¹HRMN (300 MHz, CDC1₃): δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,4 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,8 (m, 2H).

EXEMPLO 12

Sal de sódio de (S)-5-Γ4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)benzilltiazolidina-2, 4-diona composto em epígrafe do exemplo 11 (160 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e tratado com solução aquosa de ácido perclórico a 3,5% (3 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, diluída com acetato de etilo (25 ml), lavada com água (25 ml) , salmoura (25 ml) e seca (MgSO^). 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo/ácido acético (66/33/1), a fim de proporcionar 115 mg da base livre sob a forma de uma goma. A goma foi dissolvida em metanol (10 ml), tratada com metóxido de sódio (15 mg, 0,3 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi triturado com éter dietílico e fim de proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (79 mg, 60%), p.f. 235-240°C. ¹HRMN (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,9 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H),

3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, protão do hidroxilo), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).

EXEMPLO 13

Sal de sódio de (R)-5-Γ4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)benzilltiazolidina-2,4-diona

Levando a cabo substancialmente os passos consecutivos descritos nos Exemplos 7-12, começando com o composto em epígrafe do exemplo 5, preparou-se o composto em epígrafe deste exemplo, p.f. 245-250°C. ¹HRMN (300 MHz, DMSO-dg): 5 1,9 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H),

4,5 (τη, 1Η) , 5,2 (d, 1Η, protão do hidroxilo), 7,1 (d, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,9 (m, 2H) .

EXEMPLO 14 (S)-4-r3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-l-etoxiprooi1'bromobenzeno

O composto em epígrafe do exemplo 7 (1,0 g, 2,7 mmol) e hidreto de sódio (324 mg, 6,7 mmol) foram dissolvidos em THF (30 ml) a 0°C. A mistura de reacção foi tratada com iodeto de etilo (1,0 g, 6,7 mmol) e o conjunto foi submetido a refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para o valor da temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, dissolvida em água (25 ml) e extraída por duas vezes com acetato de etilo (50 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (25 ml), salmoura (25 ml) e secos (MgSO^). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (3/1), a fim de proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma goma (1,1 g, 90%). ¹HRMN (300 MHz, CDC1₃): δ 1,15 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (dd, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (m, 5H),

7,9 (d, 2H).

EXEMPLO 15

Os seguintes derivados éter opticamente puros fpram preparados por reacção do haleto de alquilo (RX) apropriado com o álcool opticamente puro requerido com a estereoquímica indicada usando um procedimento substancialmente idêntico ao que foi descrito no Exemplo 14.

R		*
Me		R
Me		S
benzilo		S
	EXEMPLO 16

(S)-4-Γ(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxipropillbenzaldeído (S)-4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-3-metoxipropil]bromobenzeno (1,1 g, 2,8 mmol, preparado tal como se descreveu no Exemplo 15) foi dissolvido em THF (30 ml), arrefecido para - 78°C e tratado com n-butillítio (2,5 M.em THF, 1,2 ml, 3,0 mmol) gota a gota por intermédio de uma seringa. Após a adição, a mistura de reacção foi agitada a - 78°C durante mais uma hora e tratada com DMF seca (220 mg, 30 mmol). A mistura de reacção foi agitada a - 78°C durante 90 minutos e à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada com água (50 ml), solução aquosa de ácido clorídrico a 10% (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml) e seca

(MgSO,). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (3/1), a fim de proporcionar um óleo viscoso (580 mg, 62%). ¹HRMN (300 MHz, CDC1₃): δ 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H).

EXEMPLO 17 (S)—5—[4—(3—(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxipropil)fenilmetilenoltiazolidina-2,4-diona

O composto em epígrafe do Exemplo 16 (580 mg, 1,7 mmol), piperidina (30 mg, 0,34 mmol) e 2,4-tiazolidinadiona (405 mg, 3,4 mmol) foram combinados em etanol (20 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (3/1) mais ácido acético a 5%, a fim de proporcionar o composto em epígrafe

sob a forma de um	sólido	(640	mg, 87%), p.f. 205-206°C.	¹HRMN
(300 MHZ, DMSO-d ) O	: 5 2,0	(m,	2H), 2,3	(s,	3H), 2,4	(t,	2H)	, 3,1
(s, 3H), 4,2 (dd,	1H), 7,4	(m,	5H), 7,6	(Ú,	2H), 7,7	(S,	1H)	, 7,9

(m, 2H).

EXEMPLO 18 (S) -5-Γ4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxipropil)benzilltiazolidina-2,4-diona composto em epígrafe do Exemplo 17 (640 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em THF (50 ml) e hidrogenado na presença de paládio sobre carbono a 10% (640 mg), resistente ao enxofre, num

Parr Shaker a 50 psi durante 20 horas. O catalisador foi

removido por meio de filtração através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (3/1) mais ácido acético a 5%, a fim de proporcionar material em bruto que foi adicionalmente purificado dissolvendo o resíduo em 50 ml de acetato de etilo, lavando-o com água (25 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) , salmoura (25 ml) e secando-o (MgSO^) a fim de proporcionar uma goma incolor (229 mg, 35%). ¹HRMN (300MHZ, CDC1 ): δ 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,1 (dd, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H),

4,4 (dd, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (s amplo, 1H, NH).

EXEMPLO 19

Levando a cabo substancialmente os passos consecutivos descritos nos Exemplos 16 a 18 e começando com um éter preparado tal como se descreve nos Exemplos 14 e 15, prepararam-se os seguintes derivados éter.

OR

R

Me R

Me

S

Et

S benzilo

Lisboa, 20 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3,^e1200 LISBOA

- (IS)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)benzil]tiazolidina-2,4-diona, caracterizada por apresentar uma estrutura representada pela fórmula

Claims

REIVINDICAÇÕES em que o composto de fórmula I está substancialmente livre do seu enantiómero IR correspondente; seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

- (1R)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxipropil)benzil]tiazolidina-2, 4-diona, caracterizada por apresentar uma estrutura representada pela fórmula

II em que o composto de fórmula II está substancialmente livre do seu enantiómero IS correspondente; seus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

3- - Composto caracterizado por apresentar a fórmula

III

III em que X representa

ΗH i!

OHOH e estando o referido composto substancialmente livre do seu enantiómero correspondente.

4a - Composto de acordo com a Reivindicação 3 caracterizado por

X representar

OH

5® - Oxazole caracterizado por apresentar a fórmula IV

IV em que Y representa CHOR; R representa (C-C.)alquilo, (C„-C_)14 / y fenilalquilo, fenilo ou alcoxialquilo de fórmula -(CH ) O(CH ) CH_; n é igual aO, 1, 2, 3 ou 4; mé igual a 2, 3 ou 4; ~'sèus sais catiónicos farmaceuticamente aceitáveis; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

6â - Composto de acordo com a Reivindicação 5 caracterizado por Y apresentar a configuração R, estando o referido composto substancialmente livre do enantiómero em que Y apresenta a configuração S.

7& - Composto de acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por R representar metilo.

8a - Composto de acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por R representar etilo.

9 a - Composto de acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por R representar benzilo.

rizado

10a - Composto por Y apresentar de acordo com a configuração

Reivindicação

S, estando o caractereferido composto substancialmente livre do enantiómero em que Y apresenta a configuração R e R representa metilo.

ll^â - Oxazole caracterizado por apresentar a fórmula V em que Z terizado terizado representa Br,

12^ - Composto de acordo por Z representar Br.

com

Reivindicação

13a por

Z representa

14a terizado representar

- Composto de acordo

O π

-CH

- Composto de acordo com com

Reivindicação

Reivindicação

15a - Composto de acordo com a Reivindicação 11 terizado por caraccaraccaracpor carac6

Z representar

16§ - Composição farmacêutica para utilização num mamífero hiperglicémico ou hipercolesterolémico caracterizada por incluir uma quantidade redutora da glucose no sangue ou uma quantidade redutora do colesterol no sangue do composto da Reivindicação 1 e um suporte farmaceuticamente aceitável.

17a - Método para reduzir a glucose no sangue num mamífero hiperglicémico ou hipercolesterolémico caracterizado por incluir a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz para reduzir a glucose no sangue ou de uma quantidade eficaz para reduzir o colesterol no sangue do composto da Reivindicação 1.

18a - Composição farmacêutica para utilização num mamífero hiperglicémico ou hipercolesterolémico caracterizada por incluir uma quantidade redutora da glucose no sangue ou uma quantidade redutora do colesterol no sangue do composto da Reivindicação 2 e um suporte farmaceuticamente aceitável.

19a - Método para reduzir a glucose no sangue num mamífero hiperglicémico ou hipercolesterolémico caracterizado por incluir a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz para' reduzir a glucose no sangue ou de uma quantidade eficaz para reduzir o colesterol no sangue do composto da Reivindicação 2.

20^ - Composição farmacêutica para utilização num mamífero hiperglicémico ou hipercolesterolémico caracterizada por incluir uma quantidade redutora da glucose no sangue ou uma quantidade redutora do colesterol no sangue de um composto da

Reivindicação 5 e um suporte farmaceuticamente aceitável.
2ia - Método para reduzir a glucose no sangue num mamífero hiperglicémico ou hipercolesterolémico caracterizado por incluir a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz para reduzir a glucose no sangue ou de uma quantidade eficaz para reduzir o colesterol no sangue de um composto da Reivindicação 5.

22â - Processo para a preparação de um composto de fórmula substancialmente livre do seu enantiómero correspondente, caracterizado por incluir a reacção de com solução aquosa de ácido perclórico em tetrahidrofurano à temperatura ambiente durante cerca de 12 horas.

23§ - Processo para a preparaçao de um composto de fórmula substancialmente livre do seu enantiómero correspondente, caracterizado por incluir a reacção de com solução aquosa de ácido perclórico em tetrahidrofurano á temperatura ambiente durante cerca de 12 horas.

24- Processo para a preparação de um composto de fórmula

Η Η ' ^;; em que X representa L ou L e estando o referido

OH OH composto substancialmente livre do seu enantiómero correspondente, caracterizado por incluir:

a reacção de um composto de fórmula com um isocianato quiral em tolueno sob refluxo durante cerca de 17 horas a cerca de 41 horas a fim de dar origem à formação de dois carbamatos diastereoméricos;

a separação dos referidos carbamatos diastereoméricos a fim de proporcionarem os carbamatos individuais;

a reacção de cada carbamato individualmente com triclorosilano e trietilamina em benzeno.

25a _ processo para a preparação, de um composto de fórmula em que Y representa -CHOR; R representa (^-0 )alquilo, (C₇~C_g)fenilalquilo, fenilo ou ‘ alcoxialquilo de fórmula -(CH₂)_n ⁰(^CH2)m^CH3' ^{n é} igual aO, 1, 2, 3 ou 4; emé igual a 2, 3 ou 4, caracterizado por incluir a hidrogenação de um composto de fórmula em que Y representa -CHOR; R representa (C₁~C₄)alquilo, (C^-Cg)fenilalquilo, fenilo ou alcoxialquilo de fórmula -^^CH2^n°m^CH3' ⁿ θ igual aO, 1, 2, 3 ou 4; emé igual a 2, 3 ou 4 com hidrogénio na presença de um catalisador num solvente 'inerte relativamente à reacção a uma pressão entre cerca de 15 e cerca de 50 psi durante cerca de 2 a'cerca'de 48 horas à temperatura ambiente.