CN1030195C

CN1030195C - 降血糖药噻唑烷二酮及其中间体的制备方法

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Publication number: CN1030195C
Application number: CN92108662A
Authority: CN
Inventors: D·A·克拉克
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1995-11-01
Anticipated expiration: 2007-07-21
Also published as: NO940225D0; CZ12494A3; NZ243653A; AU2297392A; JPH08823B2; CA2111447A1; HUT69692A; NO301226B1; WO1993002079A1; PT100711B; BR9206293A; PT100711A; HU9400181D0; JPH07502487A; CZ282831B6; IE922357A1; NO940225L; US6329408B1; CN1068823A; ZA925468B

Abstract

光学纯的噻唑烷二酮醇和醚，和制备这些醇和醚的合成中间体。这些化合物具有作为降血糖和降胆固醇药剂的用途。

Description

本发明涉及具有降血糖和降胆固醇药剂用途的、描述于下的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的某些化合物，这些化合物的应用方法以及含有它们的药用组合物。

虽然早期发现胰岛素并相继广泛应用于治疗糖尿病，和以后发现并应用磺酰脲（如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，乙酰苯磺酰环己脲，甲磺氮卓脲）以及双胍（如苯乙双胍）作为口服降血糖药，然而糖尿病的治疗仍不能令人满意。在必须采用胰岛素的约占10%的糖尿病人中，合成的降血糖药并不有效（类型Ⅰ糖尿病，依靠胰岛素糖尿病mellitus），需要每日多次剂量和通常自已注射。确定恰当的胰岛素剂量需要经常估计尿或血中的糖。过量地服用胰岛素会引起低血糖而产生血葡萄糖的轻度异常或昏迷，或甚至死亡。对于非胰岛素依靠的糖尿病mellitus（类型Ⅱ糖尿病）的治疗常常包括由节食、锻炼、口服药物如磺酰脲，和在较严重的情况下用胰岛素相结合的措施。然而，不幸的是临床用的降血糖药充满其他的毒性表现因而限制了它们的用途。总之，应用这些药剂中的某个在个别情况下可能会失败，而另一个可能成功。显然，继续需要较低毒性和较其它药物成功的降血糖药。

此外，已认识到，一种动脉的疾病如动脉粥样硬化，是在美国和西欧导致人死亡的主要因素。Ross和Glomset在New England Journal of Medicine 295，369-377（1976）中详尽地叙述了导致动脉粥样硬化和闭塞的心脏病的病理顺序。这个顺序的最早阶段是在颈动脉，冠状动脉和大脑动脉中，以及主动脉中形成“脂肪的条纹”。这些损害由于脂质的沉积而呈现黄色，主要存在于平滑肌细胞以及动脉和主动脉的内膜层中的巨噬细胞中。这种脂质的大部分是胆固醇和胆固醇酯。并且假定在脂肪的条纹中找到的胆固醇是从血浆中摄入的结果。这些脂肪条纹接着引起“纤维斑”的发展，它是由充满了脂质和被额外的细胞的脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白多糖所包围的积累的内膜平滑肌细胞所组成。这些细胞加上基质形成一纤维性的帽，它包着更深的细胞碎片和较多的细胞外脂质。脂质主要是自由的和酯化的胆固醇。纤维斑慢慢地形成，而可能及时地变成钙化和坏死，进展为“复杂的损害”，它造成了动脉闭合和腔壁血栓形成的趋势和表征晚期动脉粥样硬化的动脉肌痉挛。

流行病学的证据已肯定高血脂是造成由于动脉粥样硬化而引起的心血管病（CVD）的主要危险因素。近年来，医学界的领袖们重新强调降低血浆的胆固醇水平，特别是低密度脂蛋白，作为防止CVD的主要措施。现在的“正常”的上限比以前所认可的要低得多。其结果是，大部分西方的人口现在已明白由于这个因素而使CVD发展和进行的高度危险性。除了高血脂以外还具有独立的危险因素的某些个人则处于特别高的危险之中。对于男性来说这些独立的危险因素包括不耐葡萄糖症、左心室肥大高血压。心血管病特别流行于糖尿病对象之中，至少部分因为存在多种独立危险因素。因而，在普遍的人口中，尤其是在糖尿病对象中成功地治疗高血脂具有特殊的医学重要性。

在所推荐的高血脂的治疗方案中，第一步是规定食物。单纯的规定食物对于某些个人虽产生适当的反应，然而对于许多其他人仍有高度危险而必须进一步用药理的方法。因此，治疗高血脂的新药对于大量处于CVD发展的高度危险的个人来讲，有巨大的潜在的好处。另外，用单一的治疗药剂成功地治疗与糖尿病有关的高血脂和高血糖，则是特别合乎需要的。

除上面提到的高血糖药剂之外，有多种其他的具有这种效能的化合物曾被报导过，如Blank所综述的[Burger′s Medicinal Chemistry，Fourth Edition，PartII，John Wiley and Sons，N.Y.（1979），PP.1057-1080].

Schnur，U.S.专利4367234公开了下式的噁唑烷二酮降血糖药

其中的苯环在邻位/间位一般有一个或多个取代基。值得注意的是，除去4-氟苯基类似物以外，在对位取代的衍生物是非活性或者只有低水平的降血糖活性。

Schnur，美国专利4342771公开了下式的噁唑烷二酮降血糖药

其中Y是氢或烷氧基，Y′是氢或烷基和Y″是氢或卤素。

Schnur，美国专利4617312公开了下式的噻唑烷二酮降血糖药

式中R^C是低级烷基，X^a是F、Cl或Br，Y^a是氢、氯、低级烷基或低级烷氧基。值得注意的是，化合物需要一个烷氧基的邻位取代，而对位取代仅限于氢和卤素。

Kawamatsu等，美国专利4340605公开了下式的降血糖化合物

式中R^C是一个键或低级亚烃基而当R^d是一个可选择地被取代的包含选自N，O和S的一个或两个杂原子的五员或六员杂环基时L¹和L²可各自定义为氢。基于一些非醚类似物缺乏降血糖和降低甘油三酯的活性，曾经有人建议结构式中的虚线方框部分（包括醚氧）代表在这一系列化合物中所具有的有用活性的关键特征;Sohda等，Chem.Pharm.Bull，Japan，Vol.30，PP3580-3600（1982）。

Eggler等，美国专利4703052，公开了下式的噻唑烷二酮降血糖药

这里虚线表示一个可选择的键，R^f是H、甲基或乙基，X^h是O，S，SO，SO₂，CH₂，CO，CHOH或NR^k，R^k是H或一个乙酰基;R^g，R^h，Rⁱ和R^j的许多定义包括R^g，R^h和Rⁱ是氢或甲基以及R^j是可选择的地取代的苯基、苯甲基、苯乙基或苯乙烯基。

Clerk等，国际专利公开No.WO 89/08651公开了下式的噻唑烷二酮降血糖药，

式中的虚线代表一个键或无键

V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S;

W是CH₂，CHOH，CO，-C＝NOR或-CH＝CH-;

X是S，O，NR¹，-CH＝N-或-N＝CH-;

Y是CH或N;

Z是氢、（C₁-C₇）烷基或（C₃-C₇）环烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或被相同或不同的（C₁-C₃）烷基、三氟甲基、（C₁-C₃）烷氧基、氟、氯或溴单取代或双取代的苯基;

Z¹是氢或（C₁-C₃）烷基;

R和R¹是各自独立地是氢或甲基;而n是1，2或3。

本发明的目的是提供光学纯形式的醇，在上述文献中过去曾以它的外消旋形式公开。本发明提供的每种醇基本上不存在它的相应的对映体的形式。

本发明是关于（1S）-5-[4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基）苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮（Ⅰ），其中该化合物基本上不含有它的相应的1R对映体。

本发明也包含了所说的1R对映体，（1R）-5-[4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基）苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮（Ⅱ）。其中所说的1R对映体基本上不含有其相应的1S对映体

如下所示的式Ⅳ化合物也包括在本发明的范围之内，

式中Y是CHOR（外消旋），

（基本上不含其相应的R异构体）或

（基本上不含其相应的S对映体）;R是（C₁-C₄）烷基，（C₇-C₉）苯基烷基，苯基或烷氧基烷基，其式为（CH₂）_nO（CH₂）_mCH₃;n是2，3或4;m是0，1，2，3或4。

本发明也包括上述两段的化合物的药学上可接受的阳离子盐和药学上可接受的酸加成盐。

措词“药学上可接受的阳离子盐”是要说明但并不限于下述这些盐如碱金属盐，（例如钠和钾），碱土金属盐（例如钙和镁），铝盐，铵盐和有机胺的盐如苄星（N，N′-二苄基乙二胺），胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺（N-甲基葡糖胺），苄胺青霉素（N-苄基苯乙胺），二乙胺，哌嗪，氨基丁三醇（2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）和普鲁卡因。一个特别可取的这种盐是钠盐。

措词“药学上可接受的酸加成盐”是要说明但并不限于这些盐如氢氯酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，醋酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

本发明也包含用于治疗高血糖哺乳动物或高胆固醇哺乳动物的药学组合物，它包含可降低血葡萄糖量或降低血胆固醇量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ化合物和一个药学上可接受的载体。本发明还包含一种降低高血糖哺乳动物中的血葡萄糖的方法，该方法包括对所述哺乳动物用降低血葡萄糖有效量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ化合物，以及一种降低高胆固醇哺乳动物中的血胆固醇的方法，该方法包括对所述哺乳动物用降低血胆固醇量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ化合物。

本发明也包含了式Ⅲ的关键中间体，

式中X是

;所说的中间体基本上不含其相应的对映体。

包含在本发明内的其他中间体是式Ⅴ的化合物，

所述中间体基本上不含其相应的对映体。

这里所说的全部化合物都可根据方案1中所述的反应系列很容易地制得并描述于下面。

对位溴代乙酰苯在四氢呋喃中与氢化钠和二乙基氨基甲酸酯反应以提供β-酮酯，它进一步在四氢呋喃中与氢化钠和5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基氯化物反应，接着在一个醋酸和盐酸的回流溶液中水解和脱羧以提供式Ⅵ的酮。

这个酮通过两个单独的方法中之一转化为它的S-和R-醇还原产物。这样，酮（Ⅵ）与硼氢化钠的还原在0℃的乙醇和四氢呋喃溶液中进行约20分钟至8小时得到外消旋醇，它是式Ⅰ和Ⅱ化合物的等量混合物。

这样得到的外消旋混合物通过与一手性异氰酸酯反应而解析为它的个别的光学纯组分，该手性异氰酸酯是根据其能够产生容易用某些物理方法分离的非对映异构体的能力来选择的。这样，R-（-）-1-（萘基）异氰酸乙酯和外消旋醇在回流的甲苯中反应17小时。再加入附加量的异氰酸酯，目的是促使反应完全，继续回流24小时。该反应产生两种构型为RR和RS的非对映体的氨基甲酸酯。这些非对映体的不同的物理性质使得RR异构体可以从两个等量的化合物的溶液中被选择性地结晶出来，在此特例中所用的溶液是一个乙醚/己烷/（1/2）体系。从此结晶所得到的固体物质再由乙酸乙酯中重结晶以进一步纯化（RR）-非对映体。

结晶和重结晶步骤的母液中现在主要含有（RS）非对映体。除去溶剂并在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙醚（1/2）洗脱可提供光学纯（RS）非对映体。

这样分离的非对映体现在通过将该氨基甲酸酯在苯中与三氯硅烷和三乙胺反应而由氨基甲酸酯转化回醇。这样得到的每个醇作为一个对映体存在，基本上不含有其相应的对映体。

第二个制备这些醇的方法是通过一个立体选择性还原法直接地从酮前体制备出光学纯的形式，这样就取消了手性解析过程的必要。这个立体选择性还原作用是通过一个硼烷还原剂如硼烷甲基硫化物复合物，邻苯二酚硼烷或者硼烷四氢呋喃在-环醚溶剂如二噁烷或四氢呋喃中在恰当的手性噁唑硼烷催化剂的存在下达到的。催化剂立体化学的选择直接影响产物醇的立体化学构型。这样，选择一个R-构型催化剂可得到S-构型醇;选择一个S-构型催化剂可得到R-构型醇。具体地说，产生S-醇的优选体系是式Ⅵ的酮与硼烷甲基硫化物复合物在四氢呋喃中和在（R）-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole的存在下，在室温反应15分钟至3小时;产生R-醇的优选体系是式Ⅵ的酮和硼烷甲基硫化物复合物在四氢呋喃中，在（S）-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole存在下的反应。

按方案1所描述的方法，将这些醇进一步加工为噻唑烷二酮醇和醚。所有以下所描述的反应对于式Ⅲ的R或S构型醇都一样地成功。

一个式Ⅲ的醇与叔丁基二甲基甲硅烷氯和咪唑在二甲基甲酰胺中在室温下反应过夜以提供0-保护的醇，用经过这样保护的醇部分，用熟知的条件即正丁基锂在-78℃，用干二甲基甲酰胺骤冷阴离子并用标准水整理将溴化物转化为醛。

标准的水整理定义为用水稀释反应混合物并用足够的有机溶剂（一般是两或三份）萃取所得到的水溶液，以从水溶液中除去任何有机化合物。该有机溶剂（一般是乙酸乙酯）随后在真空中被除去。

用回流乙醇和哌啶催化的常规方法，将这样得到的醛与市场上可得到的2，4-噻唑烷二酮缩合，来得到烯烃缩合产物。通过将氢引入含有烯烃、反应惰性溶剂和一种催化剂的密封反应容器中而使这样产生的烯烃氢化。反应容器内的压力可在15至50PSI范围内变化。在这些条件下，氢化反应会在约2至48小时内发生。比较好的催化剂是钯，这是由于它能抵抗被硫毒化;而钯是被支持在一个惰性基质如碳上面。所谓的“反应惰性溶剂”是指不会分解或不会干扰反应的溶剂。对于此类反应惰性溶剂包括乙醇，甲醇和四氢呋喃，但不限于这些溶剂，在此情况下较好的溶剂是四氢呋喃。

用在四氢呋喃中的3.5%过氯酸水溶液在室温下约12小时来除去保护基团。此反应最后的结果是式Ⅰ或式Ⅱ的一种醇。这样得到的醇取决于在得到光学纯形式的上述醇之后选择哪个对映体的醇。

光学纯的式Ⅲ的醇在制备式Ⅳ的醚衍生物中也可用作中间体。这样，一种式Ⅲ的醇和一种合适的碱以及一种式RX的烷基，烷氧基烷基，苯基或芳烷基卤化物在一反应惰性溶剂中在温度为0℃至所选的特定的溶剂的回流温度下反应2至48小时。RX化合物的R部分是（C₁-C₄）烷基，（C₇-C₉）芳烷基，苯基或式（CH₂）_nO（CH₂）_mCH₃的烷氧基烷基;这里n是2，3或4，m是0，1，2，3或4。X部分是氯，溴或碘。此类反应的反应惰性溶剂包括但不限于乙醚，二氧六环，二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。较好的溶剂是四氢呋喃，较好的碱是氢化钠。较好的烷基卤化物是甲基碘，乙基碘和苯甲基溴。

正如上段所述，用与所述制备式Ⅰ和Ⅱ化合物相同的方法将所制备的醚逐个地转化为式Ⅳ的噻唑烷-2，4-二酮。这样，式Ⅲ醚的溴部分与正丁基锂和二甲基甲酰胺在四氢呋喃中反应而生成一种醛，它又与2，4-噻唑烷二酮和催化的哌啶在乙醇中反应而生成如一种烯烃的缩合产物。此烯烃在钯/炭的存在下，在四氢呋喃中，氢化而得到所需的式Ⅳ的最后产物。用以生成这些醚的反应的具体细节类似于在上段中所描述的关于制备式Ⅰ和Ⅱ的醇的细节。

方案Ⅰ

现有的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ化合物可用作哺乳动物的降血糖和降胆固醇药剂。而且，在活体中Ⅰ和Ⅱ的化合物是它们的相应的酮的代谢产物。在人体中主要形成醇的S型。这种以前的临床用途所需要的活性是通过下列步骤的在ob/ob小鼠中的降血糖效应的试验来确定的。

5至8周大的C57 BL/6J-ob/ob小鼠（从Jackson实验室，Bar Harbor，Maine得到）按标准的动物处理惯例，每5个放在一个笼中。经过一周的适应时期之后，将小鼠称重并在任何处理之前通过眼部抽血收集25微升的血。血样立即用含2.5mg/ml氟化钠和2%肝素钠的盐水按1∶5稀释，放在冰上作代谢产物分析，然后动物服药五天，每天给药（5-50mg/kg），ciglitazone的阳性控制（50mg/kg）;美国专利4467902;Sohda等;Chem.Pharm.Bull.，32卷4460-4465页，1984，或载体。所有的用药都放在包含0.25%重量/体积的甲基纤维素的载体中。在第五天，动物被再次称重并抽血（通过眼的途径）以测量血代谢物水平。新采集的试样在室温下以10000×g离心两分钟。取上清液分析其中所含的葡萄糖，例如用ABA200 Bichromatic分析仪，用Agent葡萄糖紫外试剂体系（已糖磷酸激酶方法，一种Richterich和Dauwalder的方法的改进，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101860（1971））用20，60和100mg/dl标准。然后用下式计算血浆葡萄糖，血浆葡萄糖（mg/dl）＝试样值×5×1.67＝8.35×试样值，这里5是稀释因子而1.67是血细胞比容调整（假定血细胞比容是40%）。一个Abbott实验室，诊断学部门，820 Mission Street，So Pasadena，California 91030的注册商标。

给服载体的动物大体上保持不变的高血糖葡萄糖水平（如，250mg/dl），而正对照动物具有降低的葡萄糖水平（如，130mg/dl）。通过%葡萄糖的标准来报告试验化合物。例如，一个与正对照相同的葡萄糖水平则报告为100%。

下述的研究说明式Ⅰ化合物对于降低哺乳动物中的血清胆固醇水平的效应。应用从Jackson实验室Bar Harbor，Maine得到的8-12周令的雌性小鼠（C57Br/cd J系），，经过2-4周的适应，自由地进水和标准的实验室食物。将动物随意地分为6-7只的3组。三组都规定饮食包含0.75%胆固醇，31%蔗糖，15.5%淀粉，20%酪蛋白，17%纤维素，4.5%粟米油，5%椰子油，0.25%胆酸，4%盐和2%维他命;随意喂食18天;最后五天通过口管饲法每天上午9-11小时给药，对照组给以5ml/kg的载体（0.1%水溶性的甲基纤维素）而试验组给以所研究的化合物，用药量自0.1至10mg/kg/天，放在载体中。经过给药的第四天后，从下午5时开始，动物禁食过夜。次日晨给试验组第5次也是最后一次用药，三小时后将动物断头。收集体躯的血并令其凝块，用酶测定血清，用一个Abbott VP自动分析仪测定HDL胆固醇，LDL和VLDL胆固醇和总胆固醇。无论是在LDL+VLDL胆固醇，总胆固醇的基础上或者在LDL+VLD/HDL的基础上来判断，本发明的化合物在降低胆固醇水平中一般都显示很好的效果。

本发明的式（Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ）化合物可以临床地用于哺乳动物，包括人，通过口服或非肠道途径。口服途径比较好，更加方便和避免可能的因注射刺激而有的疼痛。然而，当病人不能吞咽药物，或者由于疾病或其他不正常而使口服的吸收减弱的情况下，则必须用非肠道给药。任何途径的用药量为每日约0.10至50mg/kg对象的体重，更好是每日约0.10至10mg/kg体重，单次服药或分开的剂量。然而，对于被处理的个别对象的最佳用药量是决定于负责治疗的人，一般在开始时用较小的剂量，然后增加以确定最合适的剂量。这主要根据所用的化合物和接受治疗的对象而变化。

可用于药物制剂的化合物包含该化合物、其药学上可接受酸的盐与药学上可接受的载体或稀释剂相混合。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填料或稀释剂和消毒的水或有机溶液。在这样的药学组合物中的活性化合物的量是足以提供上述范围内的所需要的用药量。这样，对于口服，该化合物可与一合适的固体或液体载体或稀释剂结合以形成胶囊，片剂，粉末，糖浆，溶液，悬浮液等等。如果需要，药学组合物还可包含添加的组分如调味剂，甜味剂，赋形剂等等。对于非肠道用药，该化合物可与消毒的水或机介质结合而形成注射溶液或悬浮液。例如，可用芝麻油或花生油中的溶液，丙二醇水溶液等等，也可以用该化合物的水溶性的药学上可接受的酸加成盐的水溶液。这样制备的注射液，即可以通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，对于人较好地是用肌内给药。

本发明通过以下的例子来说明。然而，应该理解本发明不限于这些例子的具体细节。所有的反应除去另外规定的之外，都在惰性气氛如氮气下进行。简写THF和DMF是指四氢呋喃和二甲基甲酰胺。这些溶剂假定包含足够小量的水，而这些水不会干扰所述的反应的进程。这里所用的命名法是基于Rigaudy和Klesney，IUPAC有机化学命名法，1979年版，Pergamon Press，New York，New York，1979.

实施例1

乙基4-溴醋酸苯酰

氢化钠（5.2g，0.21mol）悬浮在干乙醚中冷至0℃。加入碳酸二乙酯（17.7g，0.15mol），并搅拌10分钟，在此期间开始逐滴加入在乙醚（50ml）和乙醇（0.2ml）中的对溴乙酰苯（19.9g，0.1mol）。滴加继续20分钟，溶液回流3小时，冷至室温，倾入冷的10%盐酸溶液（250ml）。该水溶液两次用乙醚（750ml）萃取，合并两次提取物并逐次地用水（250ml），盐水（250ml）洗涤并用MgSO₄干燥。在真空中除去溶剂而将残渣在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯（4/1）洗洗脱，以提供20.2g（74%）的油状的标题化合物。

¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：δ1.2（t，3H），3.9（s，2H），4.1（q，2H），7.55（d，J＝7Hz，2H），7.75（d，J＝2Hz，2H）.

实施例2

4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）丙酰基]溴苯

氢化钠（1.3g，55mmol）悬浮在THF（75ml）中冷至0℃。将实施例1的标题化合物（14.9g，55mmol）溶于THF（75ml）中在30分钟内逐滴加入悬浮液中，将所得到的溶液再搅拌30分钟后，在5分钟内加进一份份的固体5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基氯（10.0g，48mmol）。将反应混合物回流48小时，冷至室温并在真空中浓缩。残余物溶于醋酸（120ml）和浓盐酸（30ml）中，回流5小时。该反应混合物冷至温并倒入冰-水中（300ml）。该水溶液用乙酸乙酯（500ml）萃取两次，将两次有机提取物合起来用盐水（250ml）洗，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯（4/1）洗脱，得到粗固体再通过从己烷中重结晶来纯化以提供该标题化合物（11.5g，65%），是白色晶体。

mp80-81℃.¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：δ2.2（s，3H），2.8（m，2H），3.2（m，2H），7.2-8.0（m，9H）.

实施例3

（S）-4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基]溴苯

将前例的标题化合物（20g，54mmol）在室温下溶于THF（200ml）中，并用4A分子筛（10g，在150℃高真空下干燥过夜）。静置过夜后将溶液通过筛滗出，发现含0.0092%水（用Karl Fisher分析）。在室温下加入（R）-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]oxazaborole（748mg，27mmol），该溶液用甲硼烷甲基硫化物复合物（2M在THF中，76ml，152mmol）经75分钟滴加处理。再搅拌该反应混合物15分钟，冷至0℃，用滴加甲醇（280ml）来骤停。将骤停的溶液在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂而将残余物溶于二氯甲烷（200ml）中再逐次地用pH4磷酸盐缓冲水溶液（200ml），水（200ml）洗和干燥（用MgSO₄）。有机层在大气压下蒸馏直至剩下100ml体积。加入己烷，继续蒸馏直至馏出物的温度达到62℃。移开热源，残余物经16小时结晶和成粒。用真空过滤收集白色固体并在高真空下干燥以提供该标题化合物（17.46g，87%，＞99%对映体的过量）。

实施例4

4-[3-（5-甲基-2苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基]溴苯

将实施例2的标题化合物（5.0g，13mmol）溶于THF（75ml）中并在0℃下在20分钟内逐滴地加到在75ml乙醇中的硼氢化钠（513mg，13mmol）的悬浮液中去，该反应混合物在0℃下搅拌3小时。该反应混合物倾于冰水（500ml）中然后两次用乙醚（700ml）萃取两次。将两次有机提取物合起来用水（250ml），盐水（250ml）洗并干燥（MgSO₄）。在真空中除去溶剂，残余物从己烷中重结晶以提供4.4g（92%）的外消旋标题化合物mp82-83℃.

¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：δ2.0（m，2H），2.2（s，3H），2.5（t，J＝6Hz，2H），4.6（m，1H），4.7（broads，1H，hydroxyl proton），7.1-7.5（m，7H），7.8-8.0（m，2H）.

实施例5

（RR）-4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-（1-萘基）乙氨基羰基氧）丙基]溴苯

用在甲苯中（100ml）的（R）-（-）-1-（萘基）乙基异氰酸酯（1.0g，5mmol）处理实施例4的标题化合物（1.8g，5mmol）并将所得的溶液回流17小时。再加入1g异氰酸酯并再继续回流24小时。在真空中除去溶剂而由乙醚/己烷（1/2）中结晶残余物以提供1.1g（37%）固体。由乙酸乙酯中重结晶以提供570mg（20%）的纯的更为极性的非对映体的标题化合物。mp 185-186℃.[α]_D-11.97（C＝0.03，DMSO）.

实施例6

（RS）-4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-恶唑基）-3-（1-萘基）乙氨基羰基氧）丙基]溴苯

上例中的结晶和重结晶步骤的母液在真空中浓缩并在硅胶上纯化，用己烷/乙醚（1/2）洗脱以提供630mg（22%）的纯的弱极性的非对映体。mp 120-125℃.[α]_D-39.55（C＝0.31，DMSO）.

实施例7

（S）-4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基]溴苯

例6的标题化合物（1.56g，2.7mmol）溶于苯（65ml）中，用三氯硅烷（1.4ml）和三乙胺（1.9ml）处理，所得溶液在室温下搅拌18小时。该反应混合物用水（250ml）和乙酸乙酯（250ml）稀释并搅拌10分钟。将两层分离，而水溶液用乙酸乙酯（250ml）萃取。将有机提取物合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液（100ml），水（100ml），盐水（100ml）洗并干燥（MgSO₄）。在真空中除去溶剂而在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙醚（1/1）洗脱以提供纯S-醇，是一种胶（820mg，%）其¹HNMR和外消旋混合物的相同。

实施例8

（S）-4-[1-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-3-（5-甲基-2-苯基）-4-噁唑基）丙基]溴苯

例7的标题化合物（769mg，2.0mmol），叔丁基二甲基甲硅烷基氯（377mg，2.5mmol）和咪唑（340mg，5.0mmol）在DMF（10ml）中混合并在室温下搅拌24小时。该反应混合物用水（100ml）稀释并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。合并有机层，用水（100ml），饱和的碳酸氢钠水溶液（100ml），盐水（100ml）洗并干燥（MgSO）。在真空中除去溶剂以提供标题化合物，是一种胶（860mg，85%）。

¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：δ0.5（d，6H），1.0（s，9H），2.0-2.7（m，4H），2.3（s，3H），4.8（t，J＝5Hz，1H），7.1-7.6（m，7H），7.9-8.1（m，2H）.

实施例9

（S）-4-[1-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-3-（-5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）丙基]苯甲醛

正丁基锂（1.6M在己烷中，1.3ml）在10分钟内加入例8的标题化合物（780mg，1.6mmol）在THF（60ml）中的冷却的（-78℃）溶液中去。反应混合物在-78℃下再搅拌50分钟后加入干DMF（152mg，2.0mmol）。反应混合物在-78℃下再搅拌1.5小时然后在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯（200ml）稀释并用水（50ml），10%饱和的碳酸氢钠水溶液（50ml），水（50ml），盐水（50ml）洗并干燥（MgSO）。在真空中除去溶剂而在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙醚（4/1）洗脱，以提供标题化合物（650mg，93%）。

¹HNMR（60MHz，CDCl₃）：δ0.5（d，6H），1.0（s，9H），2.0-2.7（m，4H），2.3（s，3H），4.9（dd，J＝6Hz，12Hz，1H），7.2-8.0（m，9H），10.1（s，1H）.

实施例10

（S）-5-[4-（1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）丙基）苯基亚甲基]噻唑烷-2，4、-二酮

例9的标题化合物（341mg，0.78mmol），2，4-噻唑烷二酮（183mg，1.56mmol）和哌啶（14mg，0.15mmol）在乙醇（10ml）中混合并回流18小时。将反应混合物冷至室温和在真空中浓缩。在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯/醋酸（16/4/1）洗脱，以提供一固体，在己烷再研制该固体，以得到白色固体的标题化合物（163mg，39%）。

mp158-160℃.¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ-0.5（d，6H），1.0（s，9H），2.0-2.7（m，4H），2.3（s，3H），4.9（m，1H），7.6-7.7（m，7H），7.8（s，1H），8.0（m，2H）.

实施例11

（S）-5-[4-（1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧）-3-（-5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）丙基]苯甲基]噻唑烷-2，4、-二酮

例10的标题化合物（160mg，0.3mmol）和10%的披钯木炭（160mg）在THF（10ml）中混合，并在-Parr Shaker上，在50PSI，及室温下氢化22小时。该悬浮液通过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂以提供标题化合物，是一种胶（180mg，%）。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ0.5（d，6H），1.0（s，9H），2.0-2.2（m，2H），2.3（s，3H），2.4-2.6（m，2H），3.4（dd，1H），4.3（dd，1H），4.7（dd，1H），7.0-7.3（m，7H），7.8（m，2H）.

实施例12

（S）-5-[4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基）苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮的钠盐。

例11的标题化合物（160mg，0.3mmol）溶于THF（5ml）中并用3.5%高氯酸水溶液（3ml）处理。在室温下搅拌反应混合物12小时，用乙酸乙酯（25ml）稀释，用水（25ml），盐水（25ml）洗并干燥（MgSO₄）。溶剂在真空中除去而残余物在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯/乙酸（66/33/1）洗脱以提供115g游离碱，是一种胶。此胶溶于甲醇（10ml）中，用甲醇钠（15mg，0.3mmol）处理并在室温下搅拌2.5小时。溶剂在真空中除去而残余物用乙醚研制以提供固体的标题化合物（79mg，60%）mp235-240℃.

¹HNMR（300MHz，DMSO-d₆）：δ1.9（m，2H），2.3（s，3H），2.5（m，2H），2.7（dd，1H），3.4（dd，1H），4.1（dd，1H），4.5（m，1H），5.2（d，1H，羟基质子），7.1（d，2H），7.5（m，3H），7.9（m，2H）.

实施例13

（R）-5-[4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-羟丙基）苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮的钠盐

从例5的标题化合物开始，大体上按例7-12所述的连续的步骤进行，来制备本例的标题化合物。mp245-250℃.

实施例14

（S）-4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-乙氧基丙基]溴苯

例7的标题化合物（1.0g，2.7mmol）和氢化钠（324mg，6.7mmol）在0℃溶于THF（30ml）中。反应混合物用碘乙烷（1.0g，6.7mmol）处理并回流18小时，反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩，然后溶于水（25ml）中，并用乙酸乙酯（50ml）萃取两次。合并有机提取物并用水（25ml），盐水（25ml）洗然后干燥（MgSO₄）。在真空中除去溶剂，在硅胶上纯化残余物并用己烷/乙酸乙酯（3/1）洗脱，以提供标题化合物是一种胶（1.1g，90%）。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ1.15（t，3H），2.0（m，2H），2.3（s，3H），2.5（t，2H），3.2-3.4（m，2H），4.2（dd，1H），7.2（d，2H），7.4（m，5H），7.9（d，2H）.

实施例15

以下的光学纯醚衍生物是用适当的卤代烷（RX）和指定了立体化学结构的、必要的光学纯醇进行反应，用大体上与例14中的相同的步骤来制备的。

R ＊

Me R

Me S

苄基 S

实施例16

（S）-4-[（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-甲氧基丙基]苯甲醛

将按实施例15所描述而制备的（S）-4-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-3-甲氧基丙基]溴苯（1.1g，2.8mmol）溶于THF（30ml）中，冷至-78℃并用注射器逐滴地用正丁基锂（2.5M在THF中，1.2ml，3.0mmol）处理。滴加之后，反应混合物在-78℃下再搅拌1小时后用干DMF（220mg，30mmol）处理，反应混合物在-78℃搅拌90分钟，并在室温搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯（200ml）稀释，用水（50ml），10%盐酸水溶液（50ml），水（50ml），盐水（50ml）洗并干燥（MgSO₄）在真空中除去溶剂而残余物在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯（3/1）洗脱，以提供一种粘性油（580mg，62%）

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ2.0（m，2H），2.3（s，3H），2.5（t，2H），3.2（s，3H），4.15（dd，1H），7.3（m，3H），7.4（d，2H），7.8（d，2H），7.9（m，2H），9.9（s，1H）.

实施例17

（S）-5-[4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-恶唑基）-1-甲氧基丙基）苯基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮

将实施例16的标题化合物（580mg，1.7mmol），哌啶（30mg，0.34mmol）和2，4-噻唑二酮（405mg，3.4mmol）在乙醇（20ml）中混合并将所得溶液回流过夜。溶剂在真空中除去而残余物在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯（3/1）加5%醋酸洗脱，以提供标题化合物，是一固体（640mg，87%）mp205-206℃.

¹HNMR（300MHz，DMSO-d₆）：δ2.0（m，2H），2.3（s，3H），2.4（t，2H），3.1（s，3H），4.2（dd，1H），7.4（m，5H），7.6（d，2H），7.7（s，1H），7.9（m，2H）.

实施例18

（S）-5-[4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-甲氧基丙基）苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮

将实施例17的标题化合物（640mg，1.5mmol）溶于THF（50ml）中，并在硫阻化剂10%的披钯木炭（640mg）的存在下在-Parr Shaker上和50PSI下氢化20小时。催化剂通过硅藻土过滤除去，滤出液在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯（3/1）加上5%醋酸洗脱，以提供粗料，然后通过将残余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水（25ml），饱和的碳酸氢钠水溶液（25ml），盐水（25ml）洗涤然后干燥（MgSO₄）以进一步纯化，提供一无色的胶（229mg，35%）。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ2.0（m，2H），2.3（s，3H），2.5（t，2H），3.1（dd，1H），3.2（s，3H），3.5（dd，1H），4.1（dd，1H），4.4（dd，1H），7.2（m，4H），7.4（m，3H），7.9（m，2H），8.1（bs，1H，NH）.

实施例19

从一个按实施例14和15中所述而制得的醚开始，大体上按例16所述的连续步骤进行，制备了以下的醚衍生物。

R ＊

Me R

Me S

Et S

苄基 S