NO301226B1 - Hypoglykemiske tiazolidindioner og mellomprodukter - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår visse forbindelser med formel IV angitt nedenfor, som er nyttige som hypoglykemiske og hypocholesterolemiske midler, mellomprodukter for deres fremstilling og farmasøytiske preparater inneholdende dem.

Til tross for den tidlige oppdagelse av insulin og dets påfølgende utbredte anvendelse ved behandling av diabetes, og den senere oppdagelse og anvendelse av sulfonylurinstoffer (f.eks. klorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid) og biguanider (f.eks. fenformin) som orale hypoglykemiske midler,

er behandlingen av diabetes fortsatt langt fra tilfredsstil-lende. Anvendelse av insulin, som er nødvendig for ca. 10% av diabetiske pasienter når syntetiske hypoglykemiske midler ikke er effektive (Type I diabetes, insulin-avhengig diabetes mellitus), krever flere daglige doser, vanligvis ved selv-injisering. Bestemmelse av den riktige dosen av insulin krever hyppige målinger av sukkeret i urinen eller i blodet. Administrering av en overskudds-dose av insulin forårsaker hypoglykemi, med virkninger som varierer fra svake unormal-heter i blodglukose, til koma eller til og med død. Behandling av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (Type II diabetes) består vanligvis av en kombinasjon av diett, mosjon, orale midler, f.eks. sulfonylurinstoffer, og i mer alvorlige tilfeller, insulin. Imidlertid er klinisk tilgjengelige hypoglykemiske midler beheftet med andre toksiske manifesta-sjoner, noe som begrenser deres anvendelse. I alle tilfeller, når et av disse midlene svikter i et individuelt tilfelle, kan et annet lykkes. Et fortsatt behov for hypoglykemiske midler som kan være mindre toksiske eller lykkes i tilfeller hvor andre mislykkes, er helt åpenbart.

Videre er atherosklerose, en sykdom i arteriene, erkjent

å være en ledende dødsårsak i USA og Vest-Europa. Det pato-logiske forløp som fører til atherosklerose og okklusiv hjer-te-lidelse er detaljert beskrevet av Ross og Glomset i New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976). Det tidlig-ste stadium i dette forløp er dannelse av "fett-striper" i

karotid-; koronar- og cerebral-arteriene og i aorta. Disse skadene er gule av farve på grunn av tilstedeværelse av lipid-avsetninger som hovedsakelig finnes i glattmuskel-celler og i makrofager i intima-laget i arterier og aorta. Cholesterol og cholesteryl-ester svarer for mesteparten av dette lipid. Videre forutsettes at mesteparten av cholesterolet funnet i fett-stripene er et resultat av opptak fra plasma. Disse fett-stripene fremkaller i sin tur utvikling av "fibrøst plaque" som består av akkumulerte intimale glattmuskel-celler belesset med lipid og omgitt av ekstracellulær lipid, kollagen, elastin og proteoglykaner. Cellene pluss matrix danner en fibrøs kappe som dekker en dypere avsetning av cellerester og mer ekstracellulært lipid. Lipidet er primært fritt og forestret cholesterol. Det fibrøse plaque dannes langsomt, og vil sannsynligvis efter tid bli forkalket og nekrotisk, idet det utvikler seg til den "kompliserte skade" som er skyld i arteriell okklusjon og tendens til mural trom-bose og arteriell muskulær spasme som karakteriserer fremskre-den atherosklerose.

Epidemiologisk bevis har bestemt fastslått at hyperlipidemi er en primær risikofaktor ved å forårsake kardio-vaskulær sykdom (CVD) som skyldes atherosklerose. I de senere år har ledere innen medisinsk profesjon lagt fornyet vekt på nedsettelse av plasma-cholesterol-nivåer, og spesielt lav-densitet lipoprotein-cholesterol som et vesentlig skritt for å hindre CVD. Den øvre grense for "normal" er nu kjent å være vesentlig lavere enn tidligere antatt. Som et resultat av dette er det forstått at store deler av den vestlige verden nu har stor risiko for å utvikle eller forverre CVD på grunn av denne faktor. Individer med uavhengige risiko-faktorer i tillegg til hyperlipidemi tilhører spesielt høy-risiko-grupper. Slike uavhengige risiko-faktorer omfatter glukose-into-leranse, venstre ventrikkel hypertrofi hypertensjon og å være hannkjønn. Kardiovaskulære sykdommer er spesielt utbredt blant diabetiske individer, i det minste delvis på grunn av flere uavhengige risikofaktorer. Vellykket behandling av hyperlipidemi hos den generelle befolkning og hos diabetiske individer spesielt, er derfor av eksepsjonell medisinsk betyd-ning .

Det første trinn i anbefalt terapeutisk kur for hyperlipidemi er dietetisk behandling. Mens diett alene gir tilstrekkelig resultat hos noen individer, forblir mange andre med høy risiko og må behandles videre ved hjelp av farmako-logiske midler. Nye medikamenter for behandling av hyperlipidemi er derfor av stor potensiell nytte for et stort antall individer som har høy risiko for å utvikle CVD. Dessu-ten er vellykket behandling av både hyperlipidemi og hyper-gl-ykemi forbundet med en diabetisk tilstand med ett enkelt terapeutisk middel spesielt ønskelig.

I tillegg til de hypoglykemiske midlene angitt ovenfor, er en rekke andre forbindelser angitt å ha denne type aktivitet, som beskrevet av Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), s. 1057-1080] .

Schnur, US-patent 4.367.234 beskriver hypoglykemiske oksazolidin-dioner med formelen

hvor fenylringen generelt er mono- eller multi-substituert i orto/meta-stillingene. Med unntagelse av 4-fluorfenyl-analogen, er de parasubstituerte derivatene enten inaktive eller har et lavt nivå av hypoglykemisk aktivitet.

Schnur, US-patent 4,342.771 beskriver hypoglykemiske oksazolidindion-forbindelser med formelen

hvor Y er hydrogen eller alkoksy, Y' er hydrogen eller alkyl og Y" er hydrogen eller halogen. Schnur, US-patent 4.617.312 beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formelen hvor R<c> er lavere alkyl, X<a> er F, Cl eller Br og Y<a> er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Forbindelsene krever orto-substitusjon med en alkoksygruppe og para-substitusjon er begrenset til hydrogen eller halogen. Kawamatsu et al, US-patent 4.340.605 beskriver hypoglykemiske forbindelser med formelen

hvor Re er en binding eller lavere alkylen, og når R"^ er en eventuelt substituert fem- eller seks-leddet heterocyklisk gruppe omfattende ett eller to heteroatomer valgt fra N, 0 og S, kan L<1> og L<2> hver være definert som hydrogen. Basert på mangel på hypoglykemisk og plasma-triglycerid-nedsettende aktivitet hos visse ikke-eter-analoger, er det indikert at den innrammede del av strukturformelen, omfattende eter- oksygen, representerer et vesentlig trekk for nyttig aktivitet hos denne serie forbindelser; Sohda et al., Chem., Pharm. Bull. Japan, Vol. 30, s. 3580-3600 (1982).

Eggler et al, US-patent 4.703.052 beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formelen hvor den stiplede linjen representerer en eventuell binding, Rf er H, metyl eller etyl, X<b> er 0, S, SO, S02, CH2, CO, CHOH eller NRk, R<k> er H eller en acylgruppe, og de mange definisjo-ner av R5, R<n>, r<1> og R 3 omfatter R9, R^ og R<1> som hydrogen eller metyl og R 3 som eventuelt substituert fenyl, benzyl, fenetyl eller styryl.

Clark et al, internasjonal patentpublikasjon WO89/08651, beskriver hypoglykemiske tiazolidindioner med formelen:

hvor den stiplede linjen betyr binding eller ingen binding;

V er -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- eller S;

W er CH2, CHOH, CO, -C=NOR eller -CH=CH-;

X er S, 0, NR<1>, -CH=N- eller -N=CH-;

Y er CH eller N;

Z er hydrogen (C^,) alkyl eller (C3.7) cykloalkyl, fenyl, naftyl, pyridyl, furyl, tienyl eller fenyl mono- eller disubstituert med samme eller forskjellige grupper som er (Cj._3) alkyl, trifluormetyl, (C^)alkoksy, fluor, klor eller brom;

Z<1> er hydrogen eller (C^)alkyl;

R og R<1> er hver uavhengig hydrogen eller metyl; og

n er 1, 2 eller 3.

Oppsummering av oppfinnelsen

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formel IV

hvor Y er CHOR; og

R er (C^) alkyl eller (C7.9) f enylalkyl.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk godtagbare kationiske salter og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge foregående avsnitt.

Uttrykket "farmasøytisk godtagbare kationiske salter" skal omfatte, men er ikke begrenset til slike salter som alkalimetallsaltene (f.eks. natrium og kalium), jordalkali-metallsalter (f.eks. kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter, og salter med organiske aminer så som benzatin (N,N'-dibenzyletylendiamin), cholin, diétanolamin, etylen-diamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzyl-fenetylamin) dietylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol) og prokain. Et spesielt fore-trukket slikt salt er natriumsaltet.

Uttrykket "farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter" skal omfatte, men er ikke begrenset til, slike salter som hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat-, hydrogensulfat-,

fosfat-, hydrogenfosfat-, dihydrogenfosfat-, acetat-, succinat-, citrat-, metansulfonat- (mesylat) og p-toluen-sulfonat- (tosylat) salter.

Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farmasøytis-ke preparater for anvendelse ved behandling av et hyperglykemisk pattedyr eller et hypercholesterolemisk pattedyr, som omfatter en blodglukose-nedsettende mengde eller en blod-cholesterol-nedsettende mengde av en forbindelse med formel IV og en farmasøytisk godtagbar bærer. Forbindelsene med formel IV kan anvendes til å nedsette blodglukosen hos et hyperglykemisk pattedyr ved administrering til pattedyret av en mengde av en forbindelse med formel IV som er effektiv til å nedsette blodglukosen; og også til å nedsette blod-cholesterol hos et hypercholesterolemisk pattedyr ved administrering til pattedyret av en mengde av en forbindelse med formel IV som er effektiv til å nedsette blod-cholesterolen.

Omfattet av foreliggende oppfinnelse er også nøkkel-me.llomproduktene med formel III

hvor X er eller hvilke mellomprodukter er i det vesentlige fri for deres tilsvarende enantiomer. Ytterligere mellomprodukter som omfattes av foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel V hvor Z er Br,

hvilke mellomprodukter er i det vesentlige fri for deres tilsvarende enant iomer.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Alle forbindelsene beskrevet her fremstilles lett i henhold til reaksjonssekvensene beskrevet i Skjema I og be-skrivelsen nedenfor.

p-bromacetofenon omsettes med natriumhydrid og dietyl-karbamat i tetrahydrofuran for å gi S-ketoesteren, som videre omsettes med natriumhydrid og 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metylklorid i tetrahydrofuran fulgt av hydrolyse og dekarboksylering i en oppløsning av eddiksyre og saltsyre under tilbakeløp, for å gi ketonet med formel VI.

Dette ketonet omdannes til S- og R-alkohol-reduksjons-produktene via en av to forskjellige metoder. Reduksjon av ketonet (VI) med natriumborhydrid ved 0°C i en oppløsning av tetrahydrofuran og etanol i ca. 20 minutter til 8 timer, gir således den racemiske alkohol.

Den således oppnådde racemiske blandingen spaltes til de individuelle optisk rene komponentene ved omsetning med et chiralt isocyanat, idet det chirale isocyanat velges på grunn av dets evne til å tilveiebringe diastereoisomerer som lett kan skilles ved fysiske metoder. (R)-(-)-1-(naftyl)etyl-isocyanat omsettes således med den racemiske alkoholen i toluen under tilbakeløp i 17 timer. En ytterligere mengde av isocyanatet tilsettes for å få fullført reaksjonen, og til-bakeløpsbehandlingen fortsettes i 24 timer. Omsetningen gir to diastereomere karbamater med konfigurasjon RR og RS. De forskjellige fysiske egenskapene til disse diastereomerene resulterer i at én, RR-isomeren, krystalliseres selektivt fra en oppløsning inneholdende like mengder av de to forbindelsene. Oppløsningen anvendt i dette spesielle tilfelle er et dietyleter/heksan (1/2) system. Det faste materialet oppnådd fra denne krystallisasjonen, omkrystalliseres fra etylacetat for ytterligere å rense (RR)-diastereomeren.

Moder-luten fra krystallisasjons- og omkrystallisasjons-trinnene inneholder nu i overveiende grad (RS)-diastereomeren. Fjernelse av oppløsningsmidlene og rensning av residuet på sllikagel med eluering med heksan/dietyleter (1/2) gir den optisk rene (RS)-diastereomer.

De således separerte diastereomerene omdannes nu tilbake til alkoholene fra karbamatene, ved at karbamatene omsettes med triklorsilan og trietylamin i benzen. Hver av de således oppnådde alkoholer eksisterer som én enantiomer, i det vesentlige fri for dens tilsvarende enantiomer.

En andre metode for å oppnå disse alkoholene er å fremstille dem i optisk ren form direkte fra keton-forløperen via en stereoselektiv reduksjonsmetode, og således eliminere behovet for den chirale spaltningsprosessen. Denne stereo-selektive reduksjonen oppnås med et boran-reduksjonsmiddel så som boran-metylsulfid-kompleks, katekolboran eller boran-tetrahydrofuran i nærvær av den passende chirale oksaza-borolidin-katalysator i et cyklisk eter-oppløsningsmiddel så som dioksan eller tetrahydrofuran. Valg av katalysatorens stereokjemi innvirker direkte på den stereokjemiske konfigura-sjonen til produkt-alkoholen. Valg av R-konfigurert katalysator resulterer således i S-konfigurert alkohol, og valg av S-konfigurert katalysator resulterer i R-konfigurert alkohol. Spesielt er det foretrukne system for å fremstille S-alkoholen, omsetning av ketonet med formel VI med boran-metylsulfid-kompleks i tetrahydrofuran i nærvær av (R)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol ved romtemperatur i ca. 15 minutter til 3 timer, og det foretrukne

system for å oppnå R-alkoholen er omsetning av ketonet med formel VI med boran-metylsulfid-kompleks i tetrahydrofuran i

nærvær av (S)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oksazaborol.

Disse alkoholene opparbeides videre til tiazolidindion-etere som angitt i Skjema I som også viser at eterene med formel IV kan omdannes til de tilsvarende alkoholer. Alle omsetningene beskrevet nedenfor er like vellykkede uansett om den R- eller S-konfigurerte alkohol med formel III anvendes.

En alkohol med formel III omsettes med t-butyldimetyl-silylklorid og imidazol i dimetylformamid ved romtemperatur natten over for å gi den O-beskyttede alkohol. Når alkohol-gr-uppen er beskyttet, omdannes bromidet til et aldehyd under anvendelse av velkjente betingelser med n-butyllitium ved -78°C, kjøling av anionet med tørr dimetylformamid og standard vandig opparbeidelse. Standard vandig opparbeidelse er definert ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og ekstra-hering av den resulterende vandige oppløsning med tilstrekkelig organisk oppløsningsmiddel, normalt to eller tre porsjo-ner, for å fjerne eventuelle organiske forbindelser fra den vandige oppløsningen. Det organiske oppløsningsmiddel, vanligvis etylacetat, fjernes derefter i vakuum.

Det således oppnådde aldehyd kondenseres med kommersielt tilgjengelig 2,4-tiazolidindion under anvendelse av vanlige metoder med etanol under tilbakeløp og piperidin-katalyse, for å oppnå olefin-kondensasjonsproduktet. Det således dannede olefin hydrogeneres ved innføring av hydrogen i et lukket reaksjonskar inneholdende olefinet, et reaksjons-inert opp-løsningsmiddel og en katalysator. Trykket inne i reaksjons-karet kan variere fra 1,05 til 3,5 kg/cm<2>. Hydrogeneringen skjer innen 2 til 48 timer under disse betingelsene. Den foretrukne katalysator er palladium på grunn av dens motstand mot svovelforgiftning, og palladiumet er båret på et inert substrat så som karbon. "Reaksjonsinert oppløsningsmiddel" betyr et oppløsningsmiddel som ikke dekomponerer eller på annen måte innvirkerer på reaksjonen. Reaksjonsinerte opp-løsningsmidler for reaksjoner av denne type omfatter etanol, metanol og tetrahydrofuran, men er ikke begrenset til disse oppløsningsmidlene. Det foretrukne oppløsningsmiddel i dette tilfelle er tetrahydrofuran.

Eventuelt kan etergruppen fjernes under anvendelse av 3,5% vandig perklorsyre i tetrahydrofuran ved romtemperatur i ca. 12 timer. Sluttresultatet ved denne omsetning er en alkohol med siste formel i skjema I. Den således oppnådde alkohol vil være avhengig av hvilken enantiomer alkohol som ble valgt efter at alkoholen var oppnådd i optisk ren form.

De optisk rene alkoholene med formel III er også nyttige som mellomprodukter for fremstilling av eter-derivatene med formel IV. Dvs. omsetning av en alkohol med formel III med en egnet base og et alkyl-, alkoksyalkyl-, fenyl- eller aralkyl-halogenid med formel RX i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen for det spesielle oppløsningsmiddel som velges i 2 til 48 timer. R-gruppen i RX-forbindelsen er (C-^) alkyl, (C7_9) aralkyl, fenyl eller alkoksyalkyl med formelen - (CH2) n0 (CH2) mCH3; hvor n er 2, 3 eller 4 og m er 0, 1, 2, 3 eller 4. X-gruppen er klor, brom eller jod. Et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for reaksjoner av denne typen omfatter, men er ikke begrenset til, dietyleter, dioksan, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dimetylformamid. Det foretrukne oppløsningsmiddel er tetrahydrofuran, mens den foretrukne base er natriumhydrid. Foretrukne alkylhalogenider er metyljodid, etyljodid og benzylbromid.

Etrene fremstilt som beskrevet i foregående avsnitt omdannes hver til tiazolidin-2,4-dionene med formel IV. Brom-gruppen i eteren med formel III omsettes således med n-butyllitium og dimetylformamid i tetrahydrofuran, for å gi et aldehyd som omsettes med 2,4-diazolidindion og katalytisk piperidin i etanol, hvilket gir kondensasjonsproduktet som et olefin. Dette olefinet hydrogeneres i nærvær av palladium på karbon i tetrahydrofuran, hvilket gir det ønskede sluttprodukt med formel IV.

Foreliggende forbindelser med formel IV er nyttige som hypoglykemiske eller hypocholesterolemiske midler for pattedyr. Den nødvendige aktivitet for denne tidligere kliniske anvendelse er angitt ved undersøkelsen på hypoglykemisk virk-ning i ob/ob mus ved følgende metode: Fem til åtte uker gamle C57 BL/6J-ob/ob mus (anskaffet fra Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) ble plassert fem i hvert bur ved standard praksis for dyre-stell. Efter en én ukes akklimatiseringsperiode ble dyrene veiet og 25 mikroliter blod ble oppsamlet via en okulær blødning, før behandling. Blodprøven ble umiddelbart fortynnet 1:5 med saltoppløsning inneholdende 2,5 mg/ml natriumfluorid og 2% natrium-heparin, og holdt på is for metabolitt-analyse. Dyrene fikk derefter i 5 dager en daglig dose av medikamentet (5-50 mg/kg), en posi-tiv kontroll (50 mg/kg) ciglitazon; US-patent 4.467.902; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., vol. 32, s. 4460-4465, 1984), eller bærer. Alle medikamenter ble administrert i en bærer bestående av 0,25% vekt/volum metylcellulose. På dag 5 ble dyrene igjen veiet og blod tappet (okulært) for blod-metabolitt-nivåer. De nyoppsamlede prøvene ble sentrifugert i 2 minutter ved 10.000 xg ved romtemperatur. Den overliggende væsken ble analysert for glukose, f.eks. ved ABA 2 00 Bichromatic Analyzer™ under anvendelse av A-gent™ glukose UV reagens-system (hexokinase-metode, en modifikasjon av metoden ifølge Richterich og Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971) under anvendelse av 20, 60 og 100 mg/dl standarder. Plasma-glukose ble derefter beregnet ved ligningen

hvor 5 er fortynnings-faktoren og 1,67 er plasma-hematocrit justering (under antagelse av at hematocrit er 4 0%).

™ Registrert varemerke til Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.

Dyrene dosert med bærer opprettholder i det vesentlige uendret hyperglykemisk glukose-nivå (f.eks. 250 mg/dl), mens de positive kontroll-dyrene har nedsatt glukose-nivå (f.eks. 130 mg/dl). Testforbindelsene angis som % glukose-normalise-ring. F.eks. angis et glukose-nivå som er det samme som for den positive kontrollen, som 100%.

Hunnmus (stamme C57Br/cd J), anskaffet fra Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, anvendes i en alder på 8-12 uker, efter akklimatisering i 2-4 uker hvor de har fri tilgang til vann og standard laboratorie-kost. Dyrene deles tilfeldig i tre grupper på 6-7 dyr. Alle tre gruppene settes på en diett som inneholder 0,75% cholesterol, 31% sukrose, 15,5% stivelse, 20% kasein, 17% cellulose, 4,5% maisolje, 5% kokos-nøttolje, 0,25% cholinsyre, 4% salter og 2% vitaminer, får spise ad libitum i 18 dager, og får de siste 5 dager kl. 9-11, en daglig dose ved oral inngivelse, kontrollgruppen med 5 ml/kg bærer (0,1% vandig metylcellulose), og test-gruppene med forbindelsen som undersøkes, i et doseområde på 0,1-10 mg/kg/dag i bærer. Efter den fjerde dag av doseringen, fastes dyrene natten over, fra kl. 17.oo. Den følgende morgen administreres en femte og endelig dose av forbindelsen til test-gruppene, og tre timer senere avlives dyrene ved at hodet kappes av. Blod fra kroppen oppsamles og får størkne, og serumet undersøkes enzymatisk, under anvendelse av en Abbott VP automated analyzer, på HDL cholesterol, LDL og VLDL cholesterol og totalt cholesterol. Uansett om de ble bedømt på basis av LDL + VLDL cholesterolnivå, totalt cholesterol-nivå eller forholdet LDL + VLDL/HDL, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen fordelaktige resultater når det gjelder nedsettelse av cholesterol-nivå.

Foreliggende forbindelser med formel IV administreres klinisk til pattedyr, innbefattet mennesker, enten oralt eller parenteralt. Oral administrerings-vei foretrekkes, idet den er mer bekvem og unngår eventuell smerte og irritasjon ved injeksjon. I tilfeller hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet, eller hvis absorpsjon efter oral administrering er forringet, er det imidlertid vesentlig at medikamentet administeres parenteralt. I begge tilfeller er dosen i området ca. 0,10 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt av individet pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,10 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag administrert som enkle eller oppdelte doser. Den optimale dose for det spesielle individ som behandles, vil imidlertid bestemmes av den person som er ansvarlig for behandlingen, idet generelt administreres mindre doser til å begynne med og derefter gjøres økninger for å bestemme den mest egnede dosen. Dette vil variere i henhold til den spesielle forbindelsen som anvendes og det individ som behandles.

Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsen eller farmasøytisk godtagbare salter derav, i kombinasjon med en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel. Egnede farmasøytisk godtagbare bærere omfatter inerte faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske oppløsninger. Den aktive forbindelse vil være til stede i slike farmasøytiske preparater i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede dosemengde i området beskrevet ovenfor. For oral administrering kan forbindelsene således blandes med en egnet fast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel for å danne kapsler, tabletter, pulvere, siruper, oppløsninger, suspensjoner og lignende. De farmasøytiske preparatene kan om ønsket inneholde ytterligere komponenter så som smaksstoff, søtningsstoff, hjelpestoff og lignende. For parenteral administrering kan forbindelsene blandes med sterile vandige eller organiske medier for å danne injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. F.eks. kan oppløsninger i sesam- eller jordnøtt-olje, vandig propylenglykol og lignende anvendes, så vel som vandige oppløsninger av vann-oppløselige, farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-salter av forbindelsene. De injiserbare oppløs-ningene fremstilt på denne måten kan derefter administreres intravenøst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulært, idet intramuskulær administrering foretrekkes for mennesker.

Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke begrenses av de spesielle detaljene i disse eksemplene.

Alle omsetningene utføres under en inert atmosfære, så som nitrogen, hvis ikke annet er angitt. Forkortelsene THF og DMF, når de er anvendt, betyr henholdsvis tetrahydrofuran og dimetylformamid. Disse oppløsningsmidlene antas å inneholde en tilstrekkelig liten mengde vann slik at vannet ikke innvirker på forløpet av de angitte reaksjoner. Nomenklaturen anvendt her er basert på Rigaudy og Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Ed., Pergamon Press, New York, New York, 1979.

Eksempel 1

Etyl- 4- brombenzovlacetat

Natriumhydrid (5,2 g, 0,21 mol) ble suspendert i tørr dietyleter og avkjølt til 0°C. Dietylkarbonat (17,7 g, 0,15 mol) ble tilsatt, og innholdet ble omrørt i 10 minutter, hvorefter dråpevis tilsetning av p-bromacetofenon (19,9 g,

0,1 mol) i dietyleter (50 ml) og etanol (0,2 ml) ble startet. Tilsetningen ble fortsatt i 20 minutter, og oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i tre timer, avkjølt til romtemperatur og hellet i kald 10% vandig saltsyre (250 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert to ganger med dietyleter (750 ml), og de samlede ekstrakter ble vasket suksessivt med vann (250 ml), saltoppløsning (250 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (4/1), hvilket ga 20,2 g (74%) av tittelforbindelsen som en olje.

<1>H NMR (60 MHz, CDC13) : 5 1,2 (t, 3H) , 3,9 (s, 2H) , 4,1 (q, 2H), 7,55 (d, J=7Hz, 2H), 7,75 (d, J=2Hz, 2H).

Eksempel 2

4- f3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolyl) propionyllbrombenzen

Natriumhydrid (1,3 g, 55 mmol) ble suspendert i THF (75 ml) og avkjølt til 0°C. Tittelforbindelsen fra Eksempel 1

(14,9 g, 55 mmol) ble oppløst i THF (75 ml) og satt dråpevis til suspensjonen i 3 0 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i ytterligere 30 minutter, hvorefter fast 5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl-metylklorid (10,0 g, 48 mmol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i eddiksyre (12 0 ml) og konsentrert HC1 (30 ml) og tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i is-vann (300 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (500 ml), og de organiske ekstrakter ble samlet og vasket med saltoppløsning (250 ml), tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum. Rensning på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (4/1) , resulterte i et rått fast stoff som ble videre renset ved omkrystallisering fra heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (11,5 g, 65%) som hvite krystaller, sm.p. 80-81°C.

<X>H NMR (60 MHz, CDC13) : 6 2,2 (s, 3H) , 2,8 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H), 7,2-8,0 (m, 9H).

Eksempel 3

( S)- 4-[ 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolyl)- 1- hvdroksvpropyl]-brombenzen

Tittelforbindelsen fra foregående eksempel (20 g, 54 mmol) ble oppløst i THF (200 ml) ved omgivelsestemperatur og behandlet med 4A molekylsikt (10 g, forhåndstørret under høyvakuum ved 150°C natten over). Efter henstand natten over ble oppløsningen dekantert fra sikten og ble funnet å inneholde 0,0092% vann (ved Karl Fisher analyse). (R)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][1,3,2]oksazaborol (748 mg, 2,7 mmol) ble tilsatt ved omgivelsestemperatur, og oppløs-ningen ble dråpevis behandlet med boran-metylsulfid-kompleks (2M i THF, 76 ml, 152 mmol) i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter, avkjølt til 0°C og stanset ved dråpevis tilsetning av< metanol (280 ml) . Oppløsningen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i metylenklorid (200 ml) og vasket suksessivt med pH 4 vandig fosfatbuffer (200 ml), vann (200 ml) og tørret (MgS04) . Det organiske laget ble destillert ved atmosfærisk trykk inntil et volum på 100 ml var tilbake. Heksan ble tilsatt, og destillasjonen ble fortsatt inntil temperaturen på destillatet nådde 62°C. Varmekilden ble fjernet, og residuet ble krystallisert og granulert i løpet av 16 timer. Et hvitt, fast stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørret under høyvakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (17,46 g, 87%, >99% enantiomert overskudd).

Eksempel 4

4-[ 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolyl)- 1- hvdroksypropyll brombenzen

Tittelforbindelsen fra Eksempel 2 (5,0 g, 13 mmol) ble oppløst i THF (75 ml) og satt dråpevis i løpet av 20 minutter til en suspensjon av natriumborhydrid (513 mg, 13 mmol) i 75 ml etanol ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (500 ml) og ekstrahert to ganger med dietyleter (70 0 ml). De organiske ekstraktene ble samlet og vasket med vann (250 ml) , salt-oppløsning (250 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga 4,4 g (92%) av den racemiske tittelforbindelsen. Sm.p. 82-83°C.

<X>H NMR (60 MHz, CDC13) : 2,0 (m, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 2,5 (t, J=6Hz, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,7 (bred s, 1H, hydroksyl-proton), 7,1-7,5 (m, 7H) , 7,8-8,0 (m, 2H) .

Eksempel 5

( RR)- 4- f3-( 5- metvl- 2- fenyl- 4- oksazolyl)- 1-( 1- naftyl) etylamino-karbonvloksy) propvllbrombenzen

Tittelforbindelsen fra Eksempel 4 (1,8 g, 5 mmol) ble behandlet med (R)-(-)-1-(naftyl)etylisocyanat (1,0 g, 5 mmol) i toluen (100 ml), og den resulterende oppløsning ble tilbake-løpsbehandlet i 17 timer. Ytterligere 1 g av isocyanatet ble tilsatt, og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 24. timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra dietyleter/heksan (1/2), hvilket ga 1,1 g (37%) av et fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat ga 570 mg (20%) av den rene, mer polare diastereomere tittelforbindelsen, sm.p. 185-186°C. [a]D -11,97 (c=0,03, DMSO).

Eksempel 6

( RS)- 4- T3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 3-( 1- naftvi) etvlamino-karbonvloksv) propvll brombenzen

Moderlutene fra krystalliserings- og omkrystalliserings-trinnene i foregående eksempel ble konsentrert i vakuum og renset på silikagel under eluering med heksan/dietyleter (1/2), hvilket ga 630 mg (22%) av den rene, mindre polare diastereomer, sm.p. 120-125°C. [a]D -39,55 (c = 0,31, DMSO).

Eksempel 7

( S)- 4-[ 3-( 5- metvl- 2- fenyl- 4- oksazolvl)- 1- hydroksypropvll - brombenzen

Tittelforbindelsen fra Eksempel 6 (1,56 g, 2,7 mmol) ble oppløst i benzen (65 ml), behandlet med triklorsilan (1,4 ml) og trietylamin (1,9 ml), og den resulterende oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (250 ml) og etylacetat (250 ml) og omrørt i 10 minutter. Lagene ble separert, og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (250 ml). De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml), vann (100 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/dietyleter (1/1), hvilket ga den rene S-alkohol som en gummi (82 0 mg, %).

<X>H NMR var identisk med den for den racemiske blandingen.

Ek- sempel 8

( S)- 4- Tl-( t- butvldimetvlsilvloksv)- 3-( 5- metvl- 2- fenyl)- 4-oksazolyl) propyll brombenzen

Tittelforbindelsen fra Eksempel 7 (769 mg, 2,0 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (377 mg, 2,5 mmol) og imidazol (340 mg, 5,0 mmol) ble blandet i DMF (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske lagene ble samlet, vasket med vann (100 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (860 mg, 85%).

<X>H NMR (60 MHz, CDC13) : 6 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (t, J=5Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 7H), 7,9-8,1 (m, 2H).

Eksempel 9

( S)- 4- fl-( t- butyldimetvlsilyloksv)- 3-( 5- metyl- 2- fenyl- 4-oksazolyl) <p>ro<p>yllbenzaldehyd

n-butyllitium (1,6M i heksan, 1,3 ml) ble i løpet av 10 minutter satt til en avkjølt (-78°C) oppløsning av tittelforbindelsen fra Eksempel 8 (780 mg, 1,6 mmol) i THF (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 50

minutter, og tørr DMF (152 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer ved -78°C og derefter ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (2 00 ml) og vasket med vann (50 ml), 10% vandig, mettet natriumbikarbonat (50 ml), vann (50 ml) , saltoppløsning (50 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/dietyleter (4/1), hvilket ga tittel-aldehydet (650 mg, 93%).

XH NMR (60 MHz, CDC13) : 5 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (dd, J=6Hz, 12Hz, 1H) , 7,2-8,0 (m, 9H) , 10,1 (s, 1H) .

Eksempel 10

( S)- 5-[ 4-( 1- t- butvldimetylsilvloksv)- 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4-oksazolvl) propyl) fenylmetylenltiazolidin- 2, 4- dion

Tittelforbindelsen fra Eksempel 9 (341 mg, 0,78 mmol), 2,4-tiazolidindion (183 mg, 1,56 mmol) og piperidin (14 mg, 0,15 mmol) ble blandet i etanol (10 ml) og tilbakeløps-behandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (16/4/1), hvilket ga et fast stoff som ble utgnidd i heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (163 mg, 39%). Sm.p. 158-160°C.

<l>H NMR (300 MHz CDC13) : 6 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 7H), 7,8 (s, 1H), 8,0 (m, 2H).

Eksempel 11

( S)- 5- f4-( 1-( t- butvldimetvlsilvloksv)- 3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4-oksazolvl) propvl) benzyl! tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelforbindelsen fra Eksempel 10 (160 mg, 0,3 mmol) og 10% palladium på karbon (160 mg) ble blandet i THF (10 ml) og hydrogenert i et Parr rysteapparat ved 3,5 kg/cm<2> og romtemperatur i 22 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom diatoméjord, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (180 mg, %).

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,4 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,8 (m, 2H).

Eksempel 12

Natriumsalt av ( S)- 5- f4-( 3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4- oksazolyl)- 1-hydroksypropyl) benzyl 1 tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelforbindelsen fra Eksempel 11 (160 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i THF (5 ml) og behandlet med 3,5% vandig perklorsyre (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, fortynnet med etylacetat (25 ml), vasket med vann (25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat/eddiksyre (66/33/1), hvilket ga 115 mg av den frie basen som en gummi. Gummien ble oppløst i metanol (10 ml), behandlet med natriummetoksyd (15 mg, 0,3 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast Stoff (79 mg, 60%). Sm.p. 235-240°C.

<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 1,9 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, hydroksyl-proton), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H). ;Eksempel 13 ;Natriumsalt av ( R)- 5- f4-( 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 1-hydroksypropyl) benzyl] tiazolidin- 2. 4- dion ;Ved å utføre i det vesentlige de påfølgende trinn i henhold til Eksemplene 7-12, og starte med tittelforbindelsen fra Eksempel 5, ble tittelforbindelsen i dette eksempel fremstilt. Sm.p. 245-250°C. ;<X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 5 1,9 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, hydroksyl-proton), 7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H). ;Eksempel 14 ;( S)- 4- T3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 1- etoksypropyll-brombenzen ;Tittelforbindelsen fra Eksempel 7 (1,0 g, 2,7 mmol) og natriumhydrid (324 mg, 6,7 mmol) ble oppløst i THF (30 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med etyljodid (1,0 g, 6,7 mmol), og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum, oppløst i vann (25 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (50 ml). De organiske ekstraktene ble samlet, vasket med vann (25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørret (MgS04) . Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (3/1), hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi (1,1 g, ;90%) . ;1H NMR (300 MHz, CDC13) : 6 1,15 (t, 3H) , 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H) , 4,2 (dd, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 7,4 (m, 5H), 7,9 (d, 2H). ;Eksempel 15 ;De følgende optisk rene eter-derivater ble fremstilt ved omsetning av det passende alkylhalogenid (RX) med den nødven-dige optisk rene alkohol med den angitte stereokjemi under anvendelse av hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 14. ;Eksempel 16 ( S)- 4- r( 5- metyl- 2- fenyl- 4- oksazolvl)- 1- metoksypropvll - benzaldehvd ^irs?^*.-'-..;Srr. •

(S) -4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-3-metoksypropyl]-brombenzen (1,1 g, 2,8 mmol, fremstilt som beskrevet i Eksem-

pel 15) ble oppløst i THF (30 ml), avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis med n-butyllitium (2,5M i THF, 1,2 ml, 3,0

mmol) ved hjelp av en sprøyte. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved -78°C i ytterligere 1 time og behandlet med tørr DMF (220 mg, 3 0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 90 minutter og ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med vann (50 ml), 10% vandig saltsyre (50

ml), vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørret (MgS04) .

Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (3/1), hvilket ga en viskøs olje (580 mg, 62%).

<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H).

Eksempel 17

( S)- 5-[ 4-( 3-( 5- metvl- 2- fenvl- 4- oksazolvl)- 1- metoksvpropyl)-fenvlmetvlen] tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelforbindelsen fra Eksempel 16 (580 mg, 1,7 mmol), piperidin (30 mg, 0,34 mmol) og 2,4-tiazolidindion (405 mg, 3,4 mmol) ble blandet i etanol (20 ml), og den resulterende oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (3/1) og 5% eddiksyre, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (640 mg, 87%). Sm.p. 205-206°C.

<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,4 (t, 2H), 3,1 (s, 3H), 4,2 (dd, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,7 (s, 1H) , 7,9 (m, 2H) .

Eksempel 18

( S)- 5-[ 4-( 3-( 5- metyl- 2- fenvl- 4- oksazolyl)- 1- metoksypropyl)-benzyl1tiazolidin- 2, 4- dion

Tittelforbindelsen fra Eksempel 17 (640 mg, 1,5 mmol) ble oppløst i THF (50 ml) og hydrogenert i nærvær av svovel-resis-tent 10% palladium på karbon (640 mg) på et Parr rysteapparat ved 3,5 kg/cm<2> i 20 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (3/1) og 5% eddiksyre, hvilket ga råmateria-let som ble videre renset ved oppløsning av residuet i 50 ml etylacetat, vasking med vann (25 ml), mettet, vandig natriumbikarbonat (25 ml), saltoppløsning (25 ml) og tørring (MgSOJ , hvilket ga en farveløs gummi (229 mg, 35%).

<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,5 (t, 2H), 3,1 (dd, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,4 (dd, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (bs, 1H, NH).

Eksempel 19

Ved å utføre de påfølgende trinn i det vesentlige som beskrevet i Eksemplene 16 til 18 og starte med en eter som beskrevet i Eksemplene 14 og 15, ble følgende eter-derivater fremstilt:

Claims (10)

1. Et oksazol, karakterisert ved formel IV hvor Y er CHOR, og R er ( C^ J alkyl eller (C7.9) f enylalkyl, farmasøytisk godtagbare kationiske salter derav og farmasøy-tisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y har R-konfigurasjon, idet forbindelsen er i det vesentlige fri for enantiomeren hvor Y har S-konfigurasjon.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved R er metyl, etyl eller benzyl.

4.. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y har S-konfigurasjon, hvilken forbindelse er i det vesentlige fri for enantiomeren hvor Y har R-konfigurasjon, og R er metyl.

5. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen hvor X er eller hvilke forbindelser er i det vesentlige fri for sin tilsvarende enantiomer.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at X er

7. Oksazol, karakterisert ved formel V hvor Z er Br,

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Z er Br eller -CHO.

9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atZer

10. Farmasøytisk preparat for administrering til et hyperglykemisk eller hypercholesterolemisk pattedyr, karakterisert ved at det omfatter en blodglukose- eller blod-cholesterol-nedsettende mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 eller 2 og en farmasøytisk godtagbar bærer.