HUT69692A - Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation - Google Patents
Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT69692A HUT69692A HU9400181A HU9400181A HUT69692A HU T69692 A HUT69692 A HU T69692A HU 9400181 A HU9400181 A HU 9400181A HU 9400181 A HU9400181 A HU 9400181A HU T69692 A HUT69692 A HU T69692A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- substantially free
- blood sugar
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 title description 12
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- HEFGGAWLJMWCQK-FIWHBWSRSA-N 5-[[4-[(1r)-1-hydroxy-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([C@H](O)CCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HEFGGAWLJMWCQK-FIWHBWSRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HEFGGAWLJMWCQK-XJDOXCRVSA-N 5-[[4-[(1s)-1-hydroxy-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([C@@H](O)CCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HEFGGAWLJMWCQK-XJDOXCRVSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 claims 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- -1 thiazolidinedione alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- VJLPRTRSXKETPL-SFHVURJKSA-N (1s)-1-(4-bromophenyl)-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](O)CCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 VJLPRTRSXKETPL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCTKYTBWZTZPHF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound ClCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VCTKYTBWZTZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- XGQVYERVHZPRFE-LBAQZLPGSA-N (5s)-5-[[4-[1-methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(C[C@H]2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1C(OC)CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XGQVYERVHZPRFE-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VJLPRTRSXKETPL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 VJLPRTRSXKETPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHWVVZKIRGNQP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propan-1-one Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BNHWVVZKIRGNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 1-[(1r)-1-isocyanatoethyl]naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([C@H](N=C=O)C)=CC=CC2=C1 GONOHGQPZFXJOJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical class NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GTJGOGFNIVVDGU-FQEVSTJZSA-N 4-[(1S)-1-methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]benzaldehyde Chemical compound C([C@H](OC)C=1C=CC(C=O)=CC=1)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GTJGOGFNIVVDGU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UMHQTWWABHBGAB-SFHVURJKSA-N 4-[(1s)-3-(4-bromophenyl)-1-methoxypropyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound C([C@H](OC)C1=C(OC(=N1)C=1C=CC=CC=1)C)CC1=CC=C(Br)C=C1 UMHQTWWABHBGAB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AUJNPSWHKNIDAL-FQEVSTJZSA-N 4-[(3s)-3-(4-bromophenyl)-3-ethoxypropyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound C([C@H](OCC)C=1C=CC(Br)=CC=1)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 AUJNPSWHKNIDAL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JONIFIBTQZLMNY-FQEVSTJZSA-N 5-[[4-[(1s)-1-methoxy-3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C([C@H](OC)C=1C=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=CC=1)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JONIFIBTQZLMNY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFAFDNXVZBTKMI-BBMPLOMVSA-N CC1=C(N=C(O1)C2=CC=CC=C2)CCC(C3=CC=C(C=C3)C[C@H]4C(=O)NC(=O)S4)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC1=C(N=C(O1)C2=CC=CC=C2)CCC(C3=CC=C(C=C3)C[C@H]4C(=O)NC(=O)S4)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FFAFDNXVZBTKMI-BBMPLOMVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- PBDYXCKRDRCJDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PBDYXCKRDRCJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-M n,n-diethylcarbamate Chemical compound CCN(CC)C([O-])=O APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány optikailag tiszta tiazilidin-dion-alkoholokra és éterekre vonatkozik, amelyek hipoglikémiás és hipokoleszterolémiás hatással rendelkeznek. A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására, alkalmazására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
Az inzulin korai felfedezése és ezt követő széleskörű diabetikus alkalmazása, valamint a szulfonil-karbamidok (például klór-propamid, tolbutamid, acetohexamid és tolazamid) és biguanidin-származékok (például fenformin) felfedezése és orális hipoglikémiás szerként történő alkalmazása ellenére a cukorbetegség kezelése nem kielégítő. Az inzulin alkalmazása, ami szintetikus hipoglikémiás szerekkel nem kezelhető betegeknél elengedhetetlen, ez a cukorbetegek mintegy 10 %-át jelenti (és ezt I. típusú cukorbetegségnek vagy inzulintól függő diabetes-nek nevezzük), napi többszörös adagolást igényel, amit általában önbefecskendezéssel végeznek. Az inzulin megfelelő dózisának megállapításához gyakran kell mérni a vizelet vagy a vér cukorszintjét. Az inzulin felesleges dózisa hipoglikémiát okoz, ami megzavarja a vér cukorszintjét, és akár kómát vagy halált okozhat. A nem inzulinfüggő diabetes (II. típusú diabetes) kezeléséhez megfelelő étrendet és gyakorlatokat kombinálnak orálisan adagolható szerekkel, így szulfonil-karbamid-származékokkal, és súlyosabb esetben inzulinnal. A hipoglikémiás szerek klinikai alkalmazása azonban nem-kívánatos toxikus mellékhatásokkal jár, ami korlátozza ezek alkalmazhatóságát. Ennek másik következménye, hogy az adott esetben az egyik szer • · · ·
- 3 hatástalan lehet, míg a másik hatásosnak bizonyulhat. Szükség van ezért olyan hipoglikémiás szerek kidolgozására, amelyek kevésbé toxikusak, vagy olyan esetben is hatásosak, amikor az ismert szerek hatástalanok.
Emellett, az ateroszklerózis, vagyis az artériák betegsége az Egyesült Államok és Nyugat-Európa területén a halálozások egyik fő oka. Az ateroszklerózis és elzáródásos szívbetegség kialakulásához vezető folyamatot részletesen tárgyalja Ross és Glomset: New England Journal of Medicine, 295, 369-377 (1976) . A folyamat korai stádiumában zsírréteg rakódik le a karótid, koronáriás és cerebrális artériában és az aortában. Ez a lerakódás általában sárga a főként a sírna izomsejtekben és az aorta és artéria belső rétegeiben található makrofágokban előforduló lipidek felhalmozódása miatt. Az ilyen lipidek fő tömegét képezi a koleszterin és a koleszteril-észter. Feltételezik, hogy a zsírrétegben található koleszterin legnagyobb része a plazmából történő felvétel eredménye. Ez a zsírréteg fokozza a rostos plakkok kialakulásának veszélyét, amely felhalmozott állapotban az ér belső hártyájából származó és lipiddel töltött sírna izomsejtekből áll, és amit extracelluláris lipid, kollagén, elasztin és proteoglikán vesz körül. A sejt a mátrixszal együtt rostos fedelet képez, amely elfedi a sejt törmelék és további extracelluláris lipid mélyebb lerakódásait. A lipid főként szabad és észterezett koleszterinből áll. A rostos plakk lassan alakul ki, és idővel elmeszesedik és üszkösödik, és olyan összetett sérülésekhez vezet, mint az artériás • « · ·
- 4 elzáródás, a fali trombózisra való hajlam és artériás izomgörcs, ami előrehaladott ateroszklerózisra jellemző.
Legújabb járványtani vizsgálatok szerint az ateroszklerózisból kialakuló kardiovaszkuláris betegségek (CVD) fő oka a hiperlipidémia. Az utóbbi időben több kísérletet végeztek a plazma koleszterinszintjének csökkentésére, és kis sűrűségű lipoprotein koleszterin kialakítására, ami fontos lépést jelent a CVD megelőzésében. A normál szint felső határa legújabb ismereteink szerint lényegesen alacsonyabb, mint korábban feltételezték. Ez azt jelenti, hogy az érintett népesség nagyobb arányban van kitéve CVD kialakulása és kifejlődése veszélyének. Fokozott a veszély olyan egyedeknél, akiknél a hiperlipidémiához további rizikófaktorok társulnak. Az ilyen független rizikófaktorokra példaként említhető a glükóz intolerancia, a bal kamra hipertrófiás hipertenziója, valamint a férfi nem. A kardiovaszkuláris betegségek különösen elterjedtek diabetikus egyedeknél, ami legalább részben ezekkel a független rizikófaktorokkal magyarázható. Fontos gyógyászati jelentősége van ezért a népesség, és elsősorban a diabetikus betegek hatékony hiperlipidémiás kezelésének .
A hiperlipidémia terápiás kezelésének első lépése az étrendbe történő beavatkozás. A diéta a legtöbb embernél megfelelő eredményt vált ki, sok esetben azonban a veszély olyan magas, hogy ez további farmakológiai eszközöket igényel. A hiperlipidémia kezelésére alkalmas új gyógyszerek ezért igen fontosak a CVD kialakulás veszélyének kitett be• 4 • · · · * · ·· 4 · ·>· • · · · · ··· <
• · · · · ···· ♦····· ·· ··«
- 5 tegeknél. Különösen hatásos lehet az olyan terápiás szer, amellyel egyidejűleg hatásosan kezelhető a hiperlipidémia és a hiperglikémia.
A fent említett hipoglikémiás szerek mellett egy sor olyan vegyület ismert, amelyek hasonló hatással rendelkeznek (Blank: Burger's Medicinái Chemistry, 4. kiadás, II. rész, John Wiley and Sons, New York (USA), 1057-1080 oldal (1979)) .
A 4 367 234 számú USA-beli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatású (A) képletű oxazolidin-dion-származékokat ismertet, ahol a fenilgyürü orto/meta-helyzetekben mono- vagy multiszubsztituált. Érdekes, hogy a 4-fluor-fenil analóg kivételével a paraszubsztituált származékok hatástalanok, vagy lényegesen kisebb hipoglikémiás hatással rendelkeznek.
A 4 342 771 számú USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletű oxazolidin-dion-származékokat ismertet, amelyek hipoglikémiás hatással rendelkeznek, a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsoport,
Y' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A 4 617 312 számú USA-beli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatással rendelkező (C) általános képletű tiazolidin-dion-származékokat ismertet, a képletben Rc jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
Xa jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, és
Ya jelentése hidrogénatom, klóratom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
• · · ·
- 6 Érdekes, hogy az alkoxicsoport csak orto-helyzetben helyezkedhet el, és a paraszubsztitució hidrogénatomra vagy halogénatomra korlátozódik.
A 4 340 605 számú USA-beli szabadalmi leírás (D) általános képletű hipoglikémiás vegyületeket ismertet, ahol Re jelentése közvetlen kötés vagy rövidszénláncú alkiléncsoport,
R^ jelentése adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklikus csoport, amelyek egy vagy két heteroatomként nitrogénatomot nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaznak,
L1 és L2 jelentése hidrogénatom.
Mivel egyes nem-éter analógoknál hiányzik a hipoglikémiás és plazmatriglicerid szintet csökkentő hatékonyság, javasolták, hogy a képleten bekeretezett részt az éter-oxigénatommal együtt az ilyen vegyületek hatásáért felelős lényeges elemnek tekintsék (Sohda és munkatársai: Chem. Pharm. Bull.
Japan, 30, 3580-3600 (1982)).
A 4 703 052 számú USA-beli szabadalmi leírás hipoglikémiás hatású (E) általános képletű tiazolidin-dion-származékokat ismertet, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kötés,
Rf jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
Xb jelentése oxigénatom, kénatom, SO, SO2, 0¾. CO, CH0H vagy NR^, ahol
Rk jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és
R9, rK, rí és RÍ számos jelentése közül R9, Rh és RÍ jelentése lehet hidrogénatom vagy metilcsoport és R1 jelen.tése lehet adott esetben szubsztituált fenilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport vagy sztirilcsoport.
A WO 89/08651 számon közrebocsátott nemzetközi szabadalmi bejelentés hipoglikémiás hatású (F) általános képletű tiazolidin-dion-származékokat ismertet, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kötés,
V jelentése -CH=CH~, -N=CH-, -CH=N- képletű csoport vagy kénatom,
W jelentése -CH2-, -CHOH-, -C0-, -C=N0R- vagy -CH=CHképletü csoport,
X jelentése kénatom, oxigénatom, -NR1-, -CH=N- vagy -N=CHképletü csoport,
Y jelentése -CH- képletű csoport vagy nitrogénatom,
Z jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,
Z1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport ,
R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, * · • « ·
- 8 n értéke 1, 2 vagy 3.
A találmány olyan alkohol-származékok optikailag tiszta formáira vonatkozik, amelyeket korábban csak racém formában írtak le. A találmány szerinti alkohol a megfelelő enantiomertől lényegében mentes.
A találmány tárgyát képezik ezért az (I) képletű (IS)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő ÍR enantiomertől lényegében mentes; valamint a (II) képletű (lR)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő IS enantiomertől lényegében mentes.
Az oltalmi körhöz tartoznak továbbá a (IV) általános képletű vegyületek, a képletben
Y jelentése -CHOR- képletű csoport (racém), (a) általános képletű csoport (amely a megfelelő R izomertől lényegében mentes) vagy (b) általános képletű csoport (amely a megfelelő S enantiomertől lényegében mentes) , ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, fenilcsoport, vagy -(CH2)ηθ(GH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 4.
m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakolőgiailag alkalmazható kationos sóira és farmakolőgiailag alkalmazható savaddiciós sóira is.
a···· • 4 · 9 · • · · · * ·*·· ««· '·,
- 9 A farmakológiailag alkalmazható kationos só lehet például alkálifémsó, így nátrium- vagy káliumsó, alkáliföldfémsó, így kalciumsó vagy magnéziumsó, valamint aluminiumsó, ammóniumsó vagy szerves aminokkal képzett só. A szerves aminokra példaként említhetők a benzatinok, így Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin, így N-metil-glukamin, benetamin, így N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, piperazin, trometamin, így 2-amino-2-hidroxi-metil-1,3-propál-dion és prokain. Kationos sóként különösen előnyös a nátriumsó.
A farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só lehet például hidrokloridsó, hidrobromidsó, szulfátsó, hidrogén-szulfátsó, foszfátsó, hidrogén-foszfátsó, dihidrogén-foszfátsó, acetátsó, szukcinátsó, citrátsó, metán-szulfonátsó (mezilátsó) és p-toluol-szulfonátsó (tozilátsó).
A találmány tárgya továbbá hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely a vér cukorszintjének vagy koleszterinszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben (I), (II) vagy (IV) képletű vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett. A találmány kiterjed továbbá a vér cukorszintjének csökkentésére hiperglikémiás betegeknél, amelynek során a betegnek a vér cukorszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben (I), (II) vagy (IV) képletű vegyületet adagolunk; valamint a vér koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas eljárásra hiperkoleszterolémiás betegeknél, amelynek során a betegnek a vér koleszterinszintjenek csők• · « · · ···· ··« ·«· *44 kentésére elegendő mennyiségben (I), (II) vagy (IV) képletű vegyületet adagolunk.
Az oltalmi körhöz tartoznak továbbá a fő kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű vegyületek, X jelentése (a') vagy (b*) képletű csoport, ahol az intermedier a megfelelő enantiomertől lényegében mentes.
Az oltalmi körhöz tartoznak továbbá az (V) általános képletű kiindulási anyagok, a képletben
Z jelentése brómatom, -CHO csoport vagy (c) vagy (d) képletű csoport, ahol az intermedier a megfelelő enantiomertől lényegében mentes.
A fenti vegyületek könnyen előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott eljárással.
Ennek során a p-bróm-acetofenont nárium-hidriddel és dietil-karbamáttal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, és így β-ketoésztert kapunk. Ezt nátrium-hidriddel és 5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metil-kloriddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd ecetsav és sósav elegyben refluxálva hidrolizáljuk, és dekarboxilezzük. így (VI) képletű keton-származékot kapunk.
Ezt a keton-származékot két külön eljárás valamelyikével a megfelelő S- és R-alkohol-származékká redukáljuk. Ennek során a (VI) általános képletű keton-származékot nátrium-bór-hidriddel redukáljuk 0 °C hőmérsékleten tetrahidrofurán és etanol elegyben mintegy 20 perc és 8 óra közötti reakció-
• · · ·
- 11 idővel, amelynek során racém alkoholt kapunk, ami az (I) és (II) képletű vegyületek egyenlő arányú elegye.
A kapott racém elegyet az optikailag aktív komponensekre rezolváljuk királis izocianát segítségével. A királis izocianátot úgy választjuk meg, hogy a kapott diasztereoizomerek valamely fizikai eszközzel könnyen szétválaszthatok legyenek. Ennek megfelelően, a racém alkoholt (R)-(-)-1-(naftil)-etil-izocianáttal refluxáljuk toluolban 17 órán keresztül. További izocianátot adunk az elegyhez, és a refluxálást további 24 órán keresztül folytatva a reakciót teljessé tesszük. Ennek során két diasztereomer karbamátot kapunk, amelynek konfigurációja RR és RS. A diasztereomerek a fizikai tulajdonságok eltérése miatt könnyen elválaszthatók, amelyhez az RR izomert az elegyből szelektíven kristályosítjuk. Ehhez oldószerként dietil-éter/hexán 1:2 elegyét alkalmazzuk. A krisátlyosítás során kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva tiszta RR-diasztereomert kapunk.
A kristályosítás és az átkristályosítás során kapott anyalúg főként RS-diasztereomert tartalmaz. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 1:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. így optikailag tiszta RS-diasztereomert kapunk.
Az így elválasztott diasztereomeket ezután a karbamátból alkohollá alakítjuk vissza, amelyhez a karbamátot triklór-szilánnal és trietil-aminnal reagáltatjuk benzolban. Az így kapott alkohol egy enantiomer, amely a megfelelő enantio• · · • · · ·«·· ··· · · ·
- 12 mertől lényegében mentes.
Az alkoholok előállításának másik lehetősége, hogy a ketonból optikailag tiszta formában állítjuk elő az alkoholt sztereoszelektiv redukcióval, és így a királis reszolválási eljárás elhagyható. A sztereoszelektiv redukciót valamely borán-típusú redukálószerrel, így borán-metil-szulfid komplexszel, katechol-boránnal vagy borán-tetrahidrofuránnal végezzük megfelelő királis oxazaborolidin katalizátor jelenlétében ciklikus éter oldószerben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Az alkalmazott katalizátor sztereokémiája közvetlenül befolyásolja a kapott alkohol sztereokémiái konfigurációját. Ennek megfelelően, R-konfigurációjú katalizátor alkalmazása esetén S-konfigurációjú alkoholt kapunk, míg S-konfigurációjú katalizátor R-konfigurációjú alkoholt eredményez. S-alkohol előállításához előnyösen úgy járunk el, hogy a (VI) képletű ketont borán-metil-szulfid komplexszel reagáltatjuk tetrahidrofuránban (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol jelenlétében szobahőmérsékleten mintegy 15 perc és 3 óra közötti reakcióidővel. Az R-alkohol előállításához előnyösen úgy járunk el, hogy a (VI) képletű ketont borán-metil-szülfiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol jelenlétében .
Az alkoholokat ezután tiazolidin-dion-alkohollá és éterré alakítjuk. Ezek a reakciók azonos módon valósíthatók meg R- vagy S-konfigurációjú (III) általános képletű al13 kohollal.
A (III) általános képletű alkoholt terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal és imidazollal reagáltatjuk dimetil-formamidban szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül, amelynek során oxigénatomján védett alkoholt kapunk. A védett alkoholcsoportot tartalmazó vegyület bromidját aldehiddé alakítjuk a szokásos módon n-butil-litiummal -78 °C hőmérsékleten, az anion száraz dimetil-formamiddal történő hideg kezelésével, és a szokásos vizes feldolgozással. A szokásos vizes feldolgozás során a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kapott vizes oldatot bőséges szerves oldószerrel extraháljuk, előnyösen két vagy három részletben, és így a szerves vegyületeket eltávolítjuk a vizes oldatból. Szerves oldószerként általában etil-acetátot alkalmazunk, amit azután vákuumban eltávolítunk.
A kapott aldehidet kereskedelmi forgalomban kapható
2,4-tiazolidin-dionnal a szokásos módon etanolban piperidin katalizátor jelenlétében refluxálva a megfelelő olefin kondenzációs termékké alakítjuk. A kapott olefint hidrogénnek a reakcióedénybe történő bevezetésével hidrogénezzük a reakció szempontjából inért oldószer és katalizátor jelenlétében. A reakcióedényen belüli nyomás ennek során általában 1-3,5x10^ Pa között változik. A hidrogénezést mintegy 2-48 órán keresztül végezzük. Katalizátorként előnyösen alkalmazható a palládium, mivel ellenáll a kén mérgező hatásának, valamint az inért hordozóra, így szénre felvitt palládium. A reakció szempontjából inért oldószerként olyan oldószert alkalma-
- 14 zunk, amely a reakciókörülmények között nem bomlik, vagy nem lép reakcióba. Ilyen típusú oldószerként előnyösen alkalmazható például az etanol, metanol és tétrahidrofurán, előnyösen a tetrahidrofurán.
A védőcsoport eltávolítását 3,5 tömeg%-os vizes perklórsawal végezzük tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten minteegy 12 órán keresztül. A reakció végén (I) vagy (II) képletű alkoholt kapunk. A kapott alkohol attól függ, hogy az optikailag tiszta formában előállított alkoholnál melyik enantiomert használjuk.
Az optikailag tiszta (III) általános képletű alkohol kiindulási anyagként is alkalmazható a (IV) általános képletű éter-származékok előállításához. Ennek során a (III) általános képletű alkoholt megfelelő bázissal és RX általános képletű alkil-, alkoxi-alkil-, fenil- vagy aralakil-halogeniddel reagáltatjuk a reakció szempontjából inért hőmérsékleten 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten mintegy 2-48 óra reakcióidővel. Az RX általános képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos aralkilcsoport, fenilcsoport vagy -(CH2)n0 (CH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 2, 3 vagy 3 és m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például dietil-éter, dioxán, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán
- 15 vagy dimetil-formamid, előnyösen tétrahidrofurán. Bázisként előnyösen alkalmazható a nátrium-hidrid. Alkil-halogenidként előnyösen alkalmazható a metil-jodid, etil-jodid és benzil-bromid.
A fenti reakcióval kapott étert az (I) és (II) képletű vegyületek előállításához hasonló módon (IV) általános képletű tiazolidin-2,4-dión-származékká alakítjuk. Ennek során a (III) általános képletű éter bromidját n-butil-litiummal és dimetil-formamiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott aldehidet 2,4-tiazolidin-dionnal és katalitikus mennyiségű piperidinnel reagáltatjuk etanolban. A kapott olefin kondenzációs terméket szénre felvitt palládium jelenlétében tétrahidrofuránban hidrogénezzük. Ennek során a kívánt (IV) általános képletű végterméket kapjuk. A fenti reakciókat előnyösen az (I) és (II) képletű alkoholok előállításánál ismertetett módon végezzük.
Az (I) , (II) és (IV) képletű vegyületek hipoglikémiás vagy hipokoleszterolémiás szerként alkalmazhatók embereknél és emlősöknél. Az (I) és (II) képletű vegyületek emellett a megfelelő keton in vivő metabolitja. Az emberi szervezetben főként az S-konfigurációjú alkohol képződik. A vegyületek klinikai aktivitásátp o/ob egereken a hipoglikémiás hatás mérésével határozzuk meg.
5-8 hetes C57 BL/6J-ob/ob egereket (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA) 5-ös csoportokra osztunk, és a szokásos körülmények között tartunk. Egy hét szoktatás után az állatokat lemérjük, és a szem környéki bemetszéssel 25 μΐ ··
- 16 vérmintát veszünk. A vérmintát 2,5 μ9/τη1 nátrium-fluoridot és 2 tömeg% nátrium-heparint tartalmazó sóoldattal azonnal 1:5 arányban hígítjuk, és a metabolit vizsgálatig jégen tároljuk. Az állatoknak ezután 5 napon keresztül 5-50 mg/kg hatóanyagot és pozitív kontrollként 50 mg/kg ciglitazont (4 476 902 számú USA-beli szabadalmi leírás, Sohda és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 32., 4460-4465 (1984)), valamint hordozóanyagot adagolunk. A hatóanyagokat 0,25 vegyes% metil-cellulózból álló hordozóanyaggal alkalmazzuk. Az ötödik napon az állatokat ismét lemérjük, és az elsőhöz hasonló módon vérmintát veszünk. A frissen vett mintákat 2 percen keresztül 10.000 g értéken centrifugáljuk szobahőmérsékleten. A felüluszót glükózra vizsgáljuk, például ABA 200 Biochromatic Analyzer segítségével agent glükóz UV reagens rendszer (hexokináz módszer, Richterich és Dauwalder: Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)) alkalmazásával 20, 60 és 100 mg/dl standard mellett. A plazma glükóz szintjét az alábbi egyenlettel számoljuk:
plazma glükóz (mg/dl) = mintaérték x 5 x 1,67 = mintaérték x 8,35, ahol az 5 a higítási faktor, és az 1,67 a plazma hematokrit illesztési aránya (feltételezve, hogy a hematrokrit értéke 40 %). Az alkalmazott eszközök és reagensek az Abbott Laboratories, Diagnostics Division (820 Mission Street, So. Pasadena, California 91030, USA) termékei.
A hordozóanyaggal kezelt állatok lényegében változatlan hiperglikémiás glükózszintet (például 250 mg/dl) mutatnak, míg a pozitív kontroll állatok glükózszintje lecsökken (például 130 mg/dl). A hatóanyagok vonatkozásában százalékos glükóz normalizálást adunk meg. így például a pozitív kontrollal azonos glükózszint értéke 100 %.
A vizsgálatok szerint az (I) képletű vegyület hatékonyan csökkenti a szérum koleszterinszintjét.
Nőstény C57Br/cd J egereket (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, USA) 8-12 hetes korban 2-4 héten keresztül szoktatunk a szokásos laboratóriumi körülmények között tetszőleges mennyiségű víz felvétel mellett. Ezután az állatokat véletlenszerűen háromszor 6-7 állatból álló csoportra osztjuk. A három csoportot 0,75 % koleszterint, 31 % szaccharózt, 15,5 % keményítőt, 20 % kazeint, 17 % cellulózt, 4,5 % kukoricaolajat, 5 % kókuszolajat, 0,25 % kolsavat, 4 % sót és 2 % vitamint tartalmazó diétára állítjuk, amit 18 napon keresztül délelőtt 9 és 11 óra között a kívánt mennyiségben adagolunk. A takarmány adagolását az utolsó 5 napon orális szondán keresztül végezzük. A kontroll csoport 5 ml/kg hordozót (0,1 % vizes metil-cellulóz) kap, és a vizsgálati csoportnak a hordozóba naponta 0,1-10 mg/kg hatóanyagot adagolunk. A hatóanyag adagolás negyedik napja után az állatokat délután 5 órakor megkötjük, és egész éjszaka így hagyjuk. Következő reggel adagoljuk a hatóanyag ötödik és utolsó dózisát, majd 3 órával később az állatokat lefejezzük. A testet kivéreztetjük, és hagyjuk megalvadni. A
- 18 szérumot enzimatikusan vizsgáljuk Abbott VP automatikus analizátorral, amelynek során mérjük a HDL koleszterin, LDL és VLDL koleszterin, valamint ossz koleszterinszintet. A találmány szerinti hatóanyagok jelentős mértékben csökkentik a koleszterinszintet akár az LDL + VLDL koleszterinszint, akár az ossz koleszterinszint, akár az LDL + VLDL/HDL arány alapján.
Az (I), (II) és (IV) képletű vegyületek klinikai adagolását orálisan vagy parenterálisan végezzük. Előnyösen orális adagolást alkalmazunk, mivel az kényelmesebb, és mentes az esetleges fájdalmaktól. Ha azonban a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális adagolást követő felszívódás gyenge, ami betegségek és más abnormalitások esetén általában előfordul, akkor a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. A dózis az adagolás módjától függetlenül mintegy 0,1-50 mg/kg testtömeg naponta, előnyösen mintegy 0,10-10 mg/kg testtömeg naponta, amit egyszerre vagy több részletre elosztva adagolunk. Az adott betegnél szükséges optimális dózis értéke szakember által könnyen megállapítható, és általában kisebb dózissal indítjuk a kezelést, majd ezt fokozatosan növelve érjük el az optimális dózist. Ennek értéke az alkalmazott hatóanyagtól és a kezelt beteg különböző jellemzőitől függ.
A hatóanyagokat gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk, amely a hatóanyagot, ennek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sóját, és a szokásos farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagokat, higítóanyagokat és ·«··
- 19 adott esetben egyéb segédanyagokat tartalmazza. Farmakológiailag alkalmazható hordozóanyagként alkalmazhatók inért szilárd töltőanyagok, míg higítóanyagként alkalmazható steril víz vagy szerves oldószer. A készítmény a hatóanyagot a kívánt dózis eléréséhez szükséges mennyiségben tartalmazza. így például orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot megfelelő szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóanyaggal keverjük, és a keveréket kapszulává, tablettává, porkészítménnyé, sziruppá, oldattá, szuszpenzióvá vagy hasonló készítménnyé alakítjuk. Adalékanyagként alkalmazhatók például Ízesítőszerek, édesítőszerek és tartósítószerek. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagot steril, vizes vagy szerves közeggel keverjük, és injektálható oldattá vagy szuszpenzióvá alakítjuk. Higítóanyagként ennek során alkalmazható például szezámolaj, mogyoróolaj , vizes propilénglikol, valamint vízoldható savaddiciós só alkalmazása esetén maga a víz. A kapott injekciós készítmény adagolható intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután, vagy intramuszkulárisan, előnyösen intramuszkulárisan.
A találmány szerinti megoldást közelebbről a következő példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a reakciókat inért atmoszférában, így nitrogén atmoszférában végezzük, ellenkező értelmű megjelölés hiányában. A THF és DMF rövidítés tetrahidrofuránt és dimetil-formamidot jelent. Az alkalmazott oldószer olyan kevés vizet tartalmaz, hogy a víz nem befő- 20 lyásolja a kívánt reakciót. A vegyületek elnevezése során a szokásos IUPAC nomenklatúrát (Rigaudy és Klesney: IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, New York, USA (1979)) használjuk.
1, példa
Etil-4-bróm-benzoil-acetát
5,2 g (0,21 mól) nátrium-hidridet szuszpendálunk száraz dietil-éterben, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük. Hozzáadunk
17,7 g (0,15 mól) dietil-karbonátot, és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután 20 perc alatt 19,9 g (0,1 mól) p-bróm-acetofenon 50 ml dietil-éterben 0,2 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és 250 ml 10 tömeg%-os vizes sósav oldatra öntjük hidegen. A vizes oldatot kétszer 750 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat egymás után 250 ml vízzel és 250 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumben eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 20,2 g (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ 1,2 (t, 3H), 3,9 (s, 2H),
7,55 (d, J=7 Hz, 2H), 7,75 (d, J=2 Hz, 2H).
• · · • · · · «
. példa
4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propionil]-bróm-benzol
1,3 g (55 mmól) nátrium-hidridet 75 ml THF-ben szuszpendálunk, és 0 °C hőmérsékletre hütjük. 14,9 g (55 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 75 ml THF-ben oldunk, és 30 perc alatt a fenti szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertetjük, majd 5 perc alatt részletekben 10,0 g (48 mmól) szilárd 5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjúk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml ecetsav és 30 ml koncentrált sósav elegyében oldjuk, és 5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és 300 ml jeges vízre öntjük. A vizes oldatot kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 250 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott nyers szilárd anyagot hexánból átkristályosítva 11,5 g (65 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehérkristályok formájában, olvadáspont 80-81 °C.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ 2,2 (s, 3H), 2,8 (m, 2H) ,
3,2 (m, 2H), 7,2-8,0 (m, 9H).
··«·
3. példa (S)-4- [3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil] -bróm-benzol g (54 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 200 ml THF-ben oldunk szobahőmérsékleten, majd 10 g 4A molekulárszürőt magas vákuumban 150 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül szárítva, adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a szűrőről dekantáljuk, és így 0,0092 % vizet (Kari Fisher analízis) tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez 748 mg (2,7 mmól) (R)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborolt adunk szobahőmérsékleten, majd az oldatot 76 ml (152 mmól) 2 mól/1 koncentrációjú, THF-ben felvett, borán-metil-szulfid komplexszel kezeljük, amit 75 perc alatt csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután 15 percen keresztül kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 280 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk. Egymás után 200 ml vizes foszfát pufferrel (pH = 4), majd 200 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist légköri nyomáson desztillálva 100 ml térfogatra besűrítjük. Ezt hexánnal hígítjuk, és 62 °C hőmérséklet eléréséig desztilláljuk. A hőforrást eltávolítjuk, és a maradékot kristályosítjuk, és 16 órán keresztül granuláljuk. A kapott fehér szilárd anyagot vákuumban szűrjük, és nagy vákuumban szá«« ««
- 23 rítjuk. így 17,46 g (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk (több, mint 99 % enantiomer felesleg).
4, példa
4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-l-hidroxi-propil]bróm-benzol
5,0 g (13 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 75 ml THF-ben oldunk, és 20 perc alatt 513 mg (13 mmól) nátrium-bór-hidrid 75 ml etanolban felvett és 0 °C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziőjához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük, és kétszer 700 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 250 ml vízzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így 4,4 g (92 %) racm cím szerinti vegyűletet kapunk, olvadáspont 82-83 °C.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3): δ 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
2,5 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,6 (m, IH), 4,7 (széles s, IH, hidroxi proton), 7,1-7,5 (m, 7H), 7,8-8,0 (m.
2H) .
• ·4
5. példa (RR) -4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-(1-naftil)-etil-amino-karbonil-oxi) -propil] -bróm-benzol
1,8 g (5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 1,0 g (5 mmól) (R)-(-)-1-naftil-etil-izocianáttal kezelünk 100 ml toluolban, és az oldatot 17 órán keresztül refluxáljuk. További 1 g izocianátot adunk az elegyhez, és a refluxálást további 24 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éter/hexán 1:2 elegyből kristályosítjuk. így 1,1 g (37 %) szilárd anyagot kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva 570 mg (20 %) tiszta poláros diasztereomer cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 185-185 °C.
[a]D = -11,97 (c = 0,03, DMSO).
6. példa (RS) -4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) -3-(1-naftil)-etil-amino-karbonil-oxi) -propil] -bróm-benzol
Az 5. példában a kristályosítás és átkristályosítás során kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 1:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 630 mg (22 %) tiszta, kevésbé poláros diasztereomert kapunk, olvadáspont 120-125 °C.
[a]D = -39,55 (C = 0,31, DMSO).
7. példa (S)-4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil]bróm-benzol
1,56 g (2,7 mmól) 6. példa szerinti vegyületet 65 ml benzolban oldunk, 1,4 ml triklór-szilánnal és 1,9 ml trietilaminnal kezeljük, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 250 ml vízzel és 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 10 percen keresztül kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes oldatot 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel, majd 100 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 1:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 820 mg tiszta S-alkoholt kapunk gumi formájában. A termék ^-H-NMR adatai azonosak a racém elegynél kapott adatokkal.
8. példa (S)-4-(1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil)-propil]-brőm-benzol
769 mg (2,0 mmól) 7. példa szerinti vegyületet, 377 mg (2,5 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, és 340 mg (5,0 mmól) imidazolt 10 ml DMF-ben 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután 100 ml vízzel « · «
··♦ «
···· hígítjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 100 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 860 mg (85 %) cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
iH-NMR (60 MHz, CDC13) : δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,7 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 4,8 (t, J = 5 Hz, 1H),
7,1-7,6 (m, 7H), 7,9-8,1 (m, 2H).
9. példa (S)-4-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(5-metil-2-fenil)-4-oxazolil)-propil]-benzaldehid
1,3 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litium oldatot adagolunk 10 perc -78 °C hőmérsékleten 780 mg (1,6 mmól) 8. példa szerinti vegyület 60 ml THF-ben felvett oldatához. A reakcióelegyet további 50 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 152 mg (2,0 mmól) száraz DMF-t adunk hozzá. A reakcióelegyet további
1,5 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 50 ml vízzel, 50 ml 10 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/dietil-éter 4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így ·· . ·»·· ·· • » ·· w · · ·· • * 4·^ ··* · .«c> ··· ···* ·· ···
650 mg (93 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (60 MHz, CDC13): δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 7,2-8,0 (m, 9H), 10,1 (s, 1H).
10. példa (S)-5-[4-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil)-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dión
341 mg (0,78 mmól) 9. példa szerinti vegyületet, 183 mg (1,56 mmól) 2,4-tiazolidin-diont és 14 mg (0,15 mmól) piperidint 10 ml etanolban 18 órán keresztül refluxálunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát/ecetsav 16:4:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A szilárd anyagot hexánnal elkeverve 163 mg (39 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, olvadáspont 158-160 °C.
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,5 (d, 6H), 1,0 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 4H) , 2,3 (s, 3H) , 4,9 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 7H) , 7,8 (s, 1H), 8,0 (m, 2H) .
• · · · a · · « • · · · ···· ··· · · · ··
11. példa (S)-5-[4-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(5-metil-2 -fenil-4-oxazolil)-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion
160 mg (0,3 mmól) 10. példa szerinti vegyületet és 160 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátort 10 ml THF-ben egy Parr Shaker típusú rázóberendezésben 3,5 x 105 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk 22 órán keresztül. A szuszpenziót ezután diatomafőldön szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
l-H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,5 (d, 6H) , 1,0 (s, 9H) , 2,0-2,2 (m, 2H) , 2,3 (s, 3), 2,4-2,6 (m, 2H) , 3,4 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,7 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m,
7H), 7,8(m, 2H).
12, példa (S)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion-nátriumső
160 mg (0,3 mmól) 11. példa szerinti vegyületet 5 ml THF-ben oldunk, és 3 ml 3,5 tömeg%-os vizes perklórsawal kezeljük. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 25 ml etil-acetáttal hígítjuk, 25 ml vízzel és 25 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát/ecetsav 66:3:1 eleggyel • · · • ·
- 29 eluálva tisztítjuk. így 115 mg szabad bázist kapunk gumi formájában. Ezt 10 ml metanolban oldjuk, 15 mg (0,3 mmól) nátrium-metoxiddal kezeljük, és 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel elkeverjük. így 79 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 235-240 ’C.
!h-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,9 (m, 2H), 2,3 (s,
3H) , 2,5 (m, 2H) , 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H) , 4,1 (dd, 1H) , 4,5 (m, 1H) , 5,2 (d, 1H, hidroxil proton),
7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
13. példa (R)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dión-nátriumsó
Az 5. példa szerinti vegyületből kiindulva a cím szerinti vegyületet a 7-12. példákban leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont 245-250 ’C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 1,9 (m, 2H), 2,3 (s,
3H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,2 (d, 1H, hidroxil proton),
7,1 (d, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
14. példa (S) -4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-etoxi-propil]-bróm-benzol
1,0 g (2,7 mmól) 7. példa szerinti vegyületet és 324 mg (6,7 mmól) nátrium-hidridet 30 ml THF-ben oldunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 1,0 g (6,7 mmól) etil-jodidot adunk, és 18 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 25 ml vízben oldjuk, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml vízzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így
1,1 g (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában.
ÍH-NMR (300 MHz, CDC13) : Ö 1,15 (t, 3H) , 2,0 (m, 2H) ,
2,3 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,2 (dd, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,9 (d, 2H).
15. példa
A megjelölt sztereokémiájú, optikailag tiszta alkoholt a megfelelő RX általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatva a 14. példában leírt módon állíthatók elő az (la) általános képletű éter-származékok.
• · · ·
R *
Me
Me benzil
16. példa (S)-4-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxi-propil]-benzaldehid
1,1 g (2,8 mmól) (S)-4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-3-metoxi-propil]-bróm-benzolt (15. példa) 30 ml THF-ben oldunk, -78 °C hőmérsékletre hütjűk, és fecskendővel csepegtetve 1,2 ml (3,0 mmól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, THF-ben felvett n-butil-litium oldattal elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 220 mg (30 mmól) száraz DMF-fel kezeljük. A reakcióelegyet 90 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, 50 ml 10 tömeg%-os vizes sósav oldattal, 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 580 mg (62 %) viszkózus olajat kapunk.
ÍH-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H),
2,5 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H), 7,3 (m,
- 32 3Η), 7,4 (d, 2Η), 7,8 (d, 2Η), 7,9 (m, 2Η), 9,9 (s, ΙΗ).
17, példa (S) -5-[4-(3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxi-propil)-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dion
580 mg (1,7 mmól) 16. példa szerinti vegyületet, 30 mg (0,34 mmól) piperidint és 405 mg (3,4 mmól) 2,4-tiazolidin-diont 20 ml etanolban egy éjszakán keresztül refluxálunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 5 % ecetsavat tartalmazó hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 640 mg (87 %) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 205-206 °C.
| ÍH-NMR | (300 | MHz, | DMSO | -d6) | : δ 2,0 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), |
| 2,4 | (t, | 2H) , | 3,1 | (S, | 3H), 4,2 (dd, IH), 7,4 (m, 5H) |
| 7,6 | (d, | 2H) , | 7,7 | (S, | IH), 7,9(m, 2H). |
18. példa (S)-5- [4- (3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-metoxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion
640 mg (1,5 mmól) 17. példa szerinti vegyületet 50 ml THF-ben oldunk, és 640 mg kénnel szemben ellenálló 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében Parr Shaker nevű berendezésben 3,5 x 10^ Pa nyomáson 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort diatomaföldön szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 5 % ecetsavat tartalmazó hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott nyersterméket 50 ml etil-acetátban oldjuk, 25 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 25 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. így 229 mg (35 %) színtelen gumiszerű anyagot kapunk.
l-H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,0 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) ,
2,5 (t, 2H), 3,1 (dd, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,5 (dd,
1H) , 4,1 (dd, 1H) , 4,4 (dd, 1H) , 7,2 (m, 4H) ,
7,4 (m, 3H), 7,9 (m, 2H), 8,1 (bs, 1H, NH).
19. példa
A 14. és 15. példa szerinti éterből kiindulva a 16-18. példában leírt módon állíthatók elő a következő (Ib) általnos képletű vegyületek:
Me
Me
Et benzil
S.
Claims (21)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) képletű (lS)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő ÍR enantiomertől lényegében mentes, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható kátionos sói, és farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.
- 2. (II) képletű (lR)-5-[4-(3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-hidroxi-propil)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion, amely a megfelelő IS enantiomertől lényegében mentes, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható kationos sói, és farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.
- 3. (III) általános képletű vegyület, a képletbenX jelentése (a') vagy (b') képletű csoport, amely a megfelelő enantomertől lényegében mentes.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, aholX jelentése (a') képletű csoport.
- 5. (IV) általános képletű oxazol-származékok, a képletbenY jelentése -CHOR- általános képletű csoport, aholR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, fenilcsoport, vagy ~(CH2)n°(CH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 2, 3 vagy 4, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható kationos sói, • · • · « ······ ··- 35 és farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y R konfigurációban áll, és amely az Y helyén S konfigurációjú enantiomertől lényegében mentes.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése meetilcsoport.
- 8. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése etilcsoport.
- 9. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése benzilcsoport.
- 10. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol Y S konfigurációban áll, és amely az Y helyén R konfigurációjú enantiomertől lényegében mentes, és R jelentése metilcsoport.
- 11. (V) általános képletű oxazol-származékok, a képletben
z jelentése csoport. 12. A 11. brómatom, -CHO csoport, (c) vagy (d) képletű igénypont szerinti vegyület, ahol z j elentése brómatom. 13. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol z jelentése -CHO csoport. 14. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol z jelentése (c) képletű csoport. 15. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol z j elentése (d) képletű csoport. - 16. Hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vér cukorszintjének vagy koleszterolszintjének csökkentésére alkalmas mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
- 17. Eljárás a vér cukorszintjének csökkentésére hiperglikémiás vagy hiperkoleszterolémiás betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek a vér cukorszintjének vagy koleszterolszint jének csökkentésére elegendő mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
- 18. Gyógyszerkészítmény hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a vér cukorszintjének vagy koleszterolszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
- 19. Eljárás a vér cukorszintjének csökkentése hiperglikémiás vagy hiperkoleszterolémiás betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek a vér cukorszintjének vagy koleszterolszint jének csökkentésére elegendő mennyiségben 2. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
- 20. Gyógyszerkészítmény hiperglikémia vagy hiperkoleszterolémia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a vér cukorszintjének vagy koleszterolszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben 5. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz farmakológiailag alkalmazható hordozóanyag mellett.
- 21. Eljárás a vér cukorszintjének csökkentésére hiperglikémiás vagy hiperkoleszterolémiás betegnél, azzal jellemezve, hogy a betegnek a vér cukorszintjének vagy kölesz- • · · ·- 37 terolszintjének csökkentésére elegendő mennyiségben 5. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
- 22. Eljárás (I) képletű vegyületek előállítására, amely a megfelelő enantiomertől lényegében mentes, azzal jellemezve, hogy Z helyén (d) képletű csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet vizes perklórsawal reagáltatunk tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten mintegy 12 órán keresztül.
- 23. Eljárás (II) képletű vegyület előállítására, amely a megfelelő enantiomertől lényegében mentes, azzal jellemezve, hogy (V) képletű vegyületet vizes perklórsawal reagáltatunk tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten mintegy 12 órán keresztül.
- 24. Eljárás (III) általános képletű vegyületek előállítására, a képletbenX jelentése (a') vagy (b') képletű csoport, amely a megfelelő enantiomertől lényegében mentes, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű enantiomereket királis izocianáttal refluxálunk toluolban mintegy 17-41 órán keresztül, amelynek során két diasztereomer karbamátot kapunk;ezeket az egyedi karbamátokra szétválasztjuk, majd egyenként triklór-szilánnal és trietil-aminnal reagáltatjuk benzolban.
- 25. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek előállítására, a képletbenY jelentése -CHOR- általános képletű csoport, aholR jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, fenilcsoport, vagy -(CH2) nO(CH2)mCH3 képletű alkoxi-alkil-csoport, ahol n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, m értéke 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületet, aholY jelentése a tárgyi körben megadott, katalizátor jelenlétében hidrogénezünk a reakció szempontjából inért oldószerben mintegy 1-3,5 x 105 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten mintegy 2-48 órán keresztül.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73377191A | 1991-07-22 | 1991-07-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400181D0 HU9400181D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT69692A true HUT69692A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=24949048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400181A HUT69692A (en) | 1991-07-22 | 1992-07-01 | Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6329408B1 (hu) |
| EP (1) | EP0641338A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08823B2 (hu) |
| CN (1) | CN1030195C (hu) |
| AU (1) | AU665775B2 (hu) |
| BR (1) | BR9206293A (hu) |
| CA (1) | CA2111447C (hu) |
| CZ (1) | CZ282831B6 (hu) |
| HU (1) | HUT69692A (hu) |
| IE (1) | IE922357A1 (hu) |
| IL (1) | IL102573A (hu) |
| MX (1) | MX9204279A (hu) |
| NO (1) | NO301226B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243653A (hu) |
| PT (1) | PT100711B (hu) |
| RU (1) | RU2079497C1 (hu) |
| TW (1) | TW222626B (hu) |
| WO (1) | WO1993002079A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA925468B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2111445C (en) * | 1991-07-22 | 1997-02-18 | George J. Quallich | Process for the preparation of intermediates in the synthesis of chiral thiazolidine-2,4-dione derivatives |
| GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| ID24065A (id) | 1997-06-18 | 2000-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Pengobatan diabetes dengan tiozolidindinon dan sulfonilurea |
| AR023700A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina |
| SI1131070T1 (sl) | 1998-11-12 | 2008-12-31 | Smithkline Beecham Plc | Farmacevtski sestavek za modificirano sproĺ äśanje senzibilizatorja za inzulin in metformina |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| JP2003040877A (ja) * | 2001-07-24 | 2003-02-13 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法 |
| US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
| CN109867765A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-11 | 中山大学惠州研究院 | 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4367234A (en) | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4342771A (en) | 1981-01-02 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4617312A (en) | 1983-01-17 | 1986-10-14 | Pfizer Inc. | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| US4703052A (en) | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| US5036079A (en) | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| US5089514A (en) | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
-
1992
- 1992-06-30 TW TW081105174A patent/TW222626B/zh active
- 1992-07-01 JP JP5502812A patent/JPH08823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 WO PCT/US1992/005436 patent/WO1993002079A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 AU AU22973/92A patent/AU665775B2/en not_active Ceased
- 1992-07-01 BR BR9206293A patent/BR9206293A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 CZ CS94124A patent/CZ282831B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 HU HU9400181A patent/HUT69692A/hu unknown
- 1992-07-01 EP EP92915346A patent/EP0641338A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-01 CA CA002111447A patent/CA2111447C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 RU RU94012853/04A patent/RU2079497C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 PT PT100711A patent/PT100711B/pt active IP Right Grant
- 1992-07-21 ZA ZA925468A patent/ZA925468B/xx unknown
- 1992-07-21 NZ NZ243653A patent/NZ243653A/en unknown
- 1992-07-21 MX MX9204279A patent/MX9204279A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 CN CN92108662A patent/CN1030195C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 IL IL102573A patent/IL102573A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE235792A patent/IE922357A1/en not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-21 NO NO940225A patent/NO301226B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-01 US US08/458,071 patent/US6329408B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO940225D0 (no) | 1994-01-21 |
| CZ12494A3 (en) | 1994-07-13 |
| CN1030195C (zh) | 1995-11-01 |
| NZ243653A (en) | 1995-02-24 |
| AU2297392A (en) | 1993-02-23 |
| JPH08823B2 (ja) | 1996-01-10 |
| CA2111447A1 (en) | 1993-02-04 |
| NO301226B1 (no) | 1997-09-29 |
| WO1993002079A1 (en) | 1993-02-04 |
| PT100711B (pt) | 1999-07-30 |
| BR9206293A (pt) | 1994-11-08 |
| PT100711A (pt) | 1993-09-30 |
| HU9400181D0 (en) | 1994-05-30 |
| JPH07502487A (ja) | 1995-03-16 |
| CZ282831B6 (cs) | 1997-10-15 |
| IE922357A1 (en) | 1993-01-27 |
| NO940225L (no) | 1994-01-21 |
| US6329408B1 (en) | 2001-12-11 |
| CN1068823A (zh) | 1993-02-10 |
| ZA925468B (en) | 1994-01-21 |
| MX9204279A (es) | 1994-03-31 |
| IL102573A0 (en) | 1993-01-14 |
| TW222626B (hu) | 1994-04-21 |
| AU665775B2 (en) | 1996-01-18 |
| EP0641338A1 (en) | 1995-03-08 |
| RU2079497C1 (ru) | 1997-05-20 |
| CA2111447C (en) | 2002-08-13 |
| IL102573A (en) | 1997-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0428312B1 (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| EP0332332B1 (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| US4791125A (en) | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents | |
| HUT65676A (en) | Process for producing oxa- and thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT70153A (en) | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives | |
| HUT69692A (en) | Hypoglycemic thiazolidinediones pharmaceutical compositions containing them and their preparation | |
| US5498621A (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| US4968707A (en) | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents | |
| US5130379A (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| EP0591252B1 (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
| US5236941A (en) | 5-(2-hydroxy-1-arylethylidene)- and 5-(2-oxo-1-arylethylidene)-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof | |
| US5401761A (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
| HU204820B (en) | Process for producing thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO1991003474A1 (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |