PT100279B

PT100279B - Utilizacao de difenilbutilpiperazinocarboxamidas na presenca de composicoes farmaceuticas para o tratmento de perturbacoes provocadas por abuso de drogas em pacientes viciados e processo de tratamento que as emprega

Info

Publication number: PT100279B
Application number: PT100279A
Authority: PT
Inventors: Anders Bjork; Erik Christensson
Original assignee: Kabi Pharmacia Ab
Priority date: 1991-03-22
Filing date: 1992-03-23
Publication date: 1999-06-30
Also published as: DE69231680D1; AU653797B2; ATE199057T1; US5618817A; AU1428092A; DK0538422T3; KR100196674B1; HU9203632D0; ES2154261T3; EP0538422B1; NO301311B1; BG97108A; EP0538422A1; JP3221611B2; CA2083505C; CA2083505A1; IE920920A1; CZ344992A3; JPH05507731A; BR9204969A

Description

Sector Técnico_da Invenção

A invenção refere-se a uma nova utilização de certas difenilbutilpiperazinocarboxamidas, em especial amperozida 4-^4,4-bis(4-fluorfenil)butil] - N-etil-l-piperazino-carboxamida e seus sais, no tratamento de perturbações provocadas pelo abuso de determinadas substâncias.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao melhoramento dos sintomas de retirada e à modificação do comportamento de procura de drogas.

Historial da Invenção

Diferentes classes de receptores de neurónios e neurotransmissores no cérebro têm sido implicados no complexo mecanismo subjacente ao impulso para beber álcool. Verificações experimentais têm favorecido so subtipos de receptor opióide, dopaminérgico, serotonérgico e de benzodiazepine. Se a categoria do receptor é pré-sináptica ou pós-sináptica por natureza e se a síntese do neurotransmissor e/ou a libertação está igualmente envolvida na manifestação do alcoolismo é um factor actualmente desconhecido.

E extremamente dificil escapar à dependência da droga. Isto é verdadeiro, quer a dependência seja baseada em etanol, anfetamina, barbitíricos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina, opióides e feniclidina ou drogas semelhantes. Apesar da intensa pesquisa, não existem até agora nenhumas drogas que possam es1

pecificamente combater, por exemplo, a ânsia por álcool em indivíduos dependentes do álcool. As pesquisas anteriores demonstram que, por exemplo, os agentes bloqueadores de recepção da serotonina (por exemplo, zimelidina, sertralina) reduzem o consumo voluntário de álcool nas ratazanas e nos seres humanos. No entanto, o mecanismo de acção dos mencionados compostos não é bem entendido. Existe uma considerável evidência experimental de que os efeitos na recepção do álcool podem ser uma expressão de uma função inibidora mais geral que a serotonina desempenha no comportamento de consumo pelos alcoóilicos. De facto, os agentes bloqueadores de recepção da serotonina e os agonistos da serotonina têm sido confirmados como agentes redutores de um certo número de comportamentos de consumo por via oral, tais como a ingestão de alimentos, assim como uma variedade de fluidos aromatizados, como o álcool.

Tem-se constatado que o agente bloquedor da recepção da serotonina, a sertralina, reduz a ingestão de álcool nas ratazanas. Simultaneamente com o efeito na ingestão de álcool, no entanto, a sertralina baixava a ingestão de alimentos e de água e provocava um declínio geral dos pesos corporais(Gill K. et al., Alcohol, 5, 355-358, 1988; Myers R. D. e Quarfordt S.

D., Pharmacol. Biochem. Behav. 40; 923-928, 1991). E claro que é provável que a acção da sertralina sobre a ingestão de álcool esteja relacionada com um efeito do agente bloquedor de inserotonina sobre oral. Daí que não fosse de o comportamento de consumo esperar um declínio também pela via da ingesAlém disso, durante o período a seguir ao do tratamento com sertralina, a ingestão de álcool subiu para o nível anterior ao tratamento. Consequentemente existe a necessidade de um agente mais específico e eficaz para ser administrado no tratamento de perturbações devidas a excessos.

Súmário da Invenção

Ά ·

Verificou-se agora, inesperadamente, que as difenilbutilpiperazinocarboxamidas de fórmula

X

II

C — /\ w

(I) na qual

R ^e ^2 ^Sã° ^substituintes independentemente escolhidos do grupo formado por hidrogénio, cadeias de alquilo com 1 a 10 áto mos de carbono lineares ou ramificadas, cicloalquilo com 3 a átomos de carbono, aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono, fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes escolhidos entre halogéneo (especialmente flúor, cloro ou bromo), alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 5 átomos de carbono, amina não substituída ou substituída por um ou dois grupos de alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono; grupos — CFg e — CN;

Rg, , R e Rg são substituintes independentemente escolhidos de hidrogénio, alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono e fenilo;

R? é escolhido de hidrogénio, halogéneo, (em especial, flúor, cloro ou bromo), alcoxi inferior com 1 a 3 átomos de carbono e — CF₃; e

Jl

X representa 0 ou S, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são extremamente eficazes e específicos na supressão da dependência do álcool.

Esta descoberta inaugura um processo totalmente novo para tratamento da dependência de drogas, álcool, nicotina e produtos semelhantes. Verificou-se que as reais substâncias eram diferentes, tanto quimica como farmacologicamente, dos medicamentos até agora propostos para o tratamento da dependência de drogas·

Especificamente a invenção refere-se ao alívio ou prevenção da síndroma da retirada resultante da habituação a um excesso duma droga ou substância e/ou à supressão da dependência de drogas ou uso excessivo de certas substâncias.

As referidas substâncias já são conhecidas do estado da técnica (veja-se a patente norte-americana US 4 308 387, que se inclui aqui a título de referência), assim como a sua utilização noutras áreas da medicina (consultar as patentes norte-americanas US 4 447 433, 4 385 057 e 5 013 735).

Descrição Pormenorizada da Invenção

JL

A presente invenção rèfere-se a um processo para o tratamento de perturbações provocadas pelo uso excessivo de certas substâncias, mediante a administração a um paciente, que sofre devido a excessos, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma difenilbutilpiperazinocarboxamida de acordo com a fórmula I, conforme acima definida. As substâncias actualmente preferidas são aquelas em que

R^ significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou ciclopropilo ;

R₂ significa hidrogénio;

Rg, R₄, Rj_ e Rg significam hidrogénio; ou

R e R significam hidrogénio

O o e R^ e Rg significam metilo; ou R^ e Rg significam hidrogénio, e

R_o e R„ significam metilo;

O o

R? significar hidrogénio ou halogéneo; sendo um substituinte em cada anel de benzeno

R e R significam metilo; ou *4· O

R₄ e Rg significam hidrogénio e e significam metilo:

o o

R? significa hidrogénio ou halogéneo, sendo preferivelmente um substituinte em cada anel de benzeno flúor, e

X significa 0, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

JL

Actualmente, a substância de maior preferência é a amperozida ou um seu sal fisiologicamente aceitável. A amperozida, com a designação química de 4 - [4,4 - bis(4-fluorfenil)-butilj - N - etil - 1 - piperazinocarboxamida é um composto psicotrópico desenvolvido pela firma Bjtírk A. K. K. et al. (patente norte-americana US 4 308 587), com efeitos preferencialmente no comportamento emocional mediado por uma acção sobre as áreas límbicas do cérebro (Christensson H. e Bjòrk A., Pharmacol. Texicol. 66: supl. I, 5-7, 1990).

Embora seja ainda desconhecido o mecanismo pelo qual a amperozida influência o comportamento emocional, as pesquisas indicam que a amperozida é um antagonista serotonérgico (Svartengren J. e Simonsson P., Pharmacol. Toxicol. 66; Supl. I, 8-11, 1990) e, além disso, actua como um agente bloqueador da ingestão de serotonina (Eriksson E, life Sei, 47; 2111-2117, 1990). As recentes descobertas sugerem que a amperozida modifica também a neurotransmissão glutaminérgica que teria importância para a aprendizagem e a memória.

No mencionado artigo por Eriksson E, cita-se uma afirmação que declara que os agentes de serotonina poderiam ser úteis no tratamento de excessos, por exemplo, citalopram e zimelidina, que parecem suprimir o abuso do álcool. No entanto, no referido artigo não existe nenhum menção do facto de que se tenha constatado que a ingestão de serotonina reduz um certo

número de comportamentos relativos ao consumo por via oral. Aparentemante, um bloqueio da ingestão de serotonina não constitui, por si só, a base para uma especificidade farmacológica de acção no tratamento de perturbações devidas ao uso excessivo duma determinada substância. Por conseguinte, a afirmação geral feita no citado artigo por Eriksson Ξ. não dá ao técnico especialista nesta área a base para selecionar as substâncias que satisfaçam a necessidade de agentes mais específicos e eficazes a serem utilizados no tratamento de perturbações causadas pelo uso excessivo de certas substâncias.

A invenção refere-se também à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância de acordo com a fórmula I, para a preparação de uma composição para o tratamento de perturbações provocadas pelo uso excessivo de certas substâncias, assim como à composição em si mesma.

Uma administração repetida a um paciente de certas drogas tais como opiatos ( por exemplo, morfina), cocaína, benzodiazepinas (por exemplo, diazepam) ou de substâncias nocivas em uso excessivo, tais como álcool ou nicotina, podem acarretar uma dependência física e/ou psicológica dessa droga ou substância.

Quando se retira a referida droga ou substância de vício de um indivíduo dela dependente, o citado indivíduo desenvolve determinados sintomas que incluem perturbações do sono ou do humor e um intenso desejo da droga ou suhstância do vício.

Estes sintomas podem ser descritos genericamente como a síndroma da retirada ou da substância, em relação com a pressite invenção.

e

As formulações que compreendem os compostos farmacologicamente activos da presente invenção estão descritas nas patentes norte-americanas US 4 308 387, 4 385 057 e 5 013 735 que são incorporadas na presente memória como referência. Como exemplos das referidas formulações, que se espera que sejam apropriadas para uso no tratamento de perturbações provocadas pelo vício de certas substâncias, podem-se mencionar:-

Cápsulas contendo (por cápsula):

ingrediente activo	10	mg
lactose	250	mg
amido	120	mg
estearato de magnésio	5	mg

Comprimidos contendo (por comprimido):

Ingrediente activo	10	mg
Avicel	108	mg
Sílica coloidal	10	mg
Talco	20	mg
Estearato de magnésio	2	mg

Solução para injecções (por 100 ml):

Ingrediente activo

Metagina

NaCl

HC1 0,1 N para pH 3,5

Agua esterilizada para

1000 mg

100 mg

700 mg

100 ml.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz, expressa em mg por dia, das substâncias acima definidas, por exemplo a amperozida, para utilização no tratamento das perturbações provocadas por substâncias que suscitam vícios estaria compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 40 mg, preferivelmente entre 0,1 e 20 mg, e em especial entre 1 e 20 mg, dependendo da condição específica a ser tratada, da idade e do peso do paciente específico e da resposta específica do paciente à medicação. A dose individual exacta, assim como a dosagem diária, será portanto determinada de acordo com os princípios médicos normais sob a orientação de um médico. Os ensaios em animais, referidos a seguir, indicaram que uma administração duas vezes ao dia causa um efeito terapêutico e seria de esperar que fosse este o caso também quando a substância é administrada a um ser humano.

Consequentemente, é de esperar que o ingrediente activo seja administrado a um paciente com necessidade de um tratamento desse tipo, de acordo com as usuais vias de administração e sob as formas usuais. As citadas formas compreendem soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, cápsulas e pós preparados em agentes veiculares farmaceuticamente aceitáveis

para a administração por via oral, ou numa solução esteriliza^ da para a administração por via parentérica.

Numa forma de realização da presente invenção, a dosagem diária da substância activa é administrada continuamente, num nível substancialmente constante, por um determinado período de tempo, por exemplo através de injecção ou bomba.

Consideram-se diversos aditivos para promoverem a estabilidade ou a facilidade de administração do medicamento. A composição farmacêutica pode também conter substâncias suplementares farmaceuticamente vantajosas e diferentes dos compostos farmacologicamente activos da presente invenção, para um tratamento de combinação.

Vinte anos de pesquisa demonstraram, de forma consistente, que as drogas em que o ser humano se vicia geralmente autoadministradas pelos animais de laboratório. Etanol, anfetamina, barbitíricos, benzodiazepinas, cocaína, nicotina, opióides e fenociclidina e substâncias semelhantes são apenas alguns exemplos de substâncias ingeridas em excesso pelo Homem e que são autoadministradas pelos animais dos ensaios. 0 valor dos animais de ensaio para investigação sobre o mecanismo farmacológica e comportamental, que está subjacente à dependência de drogas, tem sido repetidamente demonstrado. De facto, os animais de ensaio são o nosso único recurso para a investigação sobre os compostos para melhorar ou modificar o comportamento de busca da droga. Em relação a isto, existe uma considerável evidência experimental dando fundamento ao facto de que um aspecto comum no mecanismo do próprio processo da tomada da droga está na base do cérebro que provoca a predilecção pelo uso excessivo das drogas acima mencionadas.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presente invenção sem de forma alguma limitar o âmbito da mesma.

Exemplo 1 : - Preparação de um comprimido de amperozida

Preparou-se comprimidos de amperozida tendo a seguinte composição:-

Cloridrato de amperozida	5,0 mg
Lactose	105,5 mg
Celulose microcristalina	13,0 mg
Glicolato de amido de sódio	5,2 mg
Dióxido de silicone	0,65 mg
Estearato de magnésio	0,65 mg

A composição central foi revestida com um revestimento de sacarose convencional, para se obter um comprimido para administração por via oral.

Exemplo 2 :__~ Efeito de amperozida sobre a ingestão de álcool induzida por cianamida__em ratazanas

Determinou-se o efeito da amperozida administrada sistematicamente em ratazanas do tipo Spraque-Dawley, induzidas a beberem álcool cronicamente por uma série de ingestões de cianamida por via intraperitoneal, de acordo com processos experimentais anteriormente descritos (Critcher E. C. e Myers R. D., Alchol 4 : 347-353, 1987).Registaram-se as ingestões de alimentos e água e as medições sobre o aumento de peso corporal .

A amperozida administrada por via subcutânea numa dose de 2,5 mg / Kg b. i. d. , por um período de três dias, alterou acentuadamente o consumo voluntário de álcool. Um efeito imediato ocorreu a seguir à administração da amperozida em termos de quantidade absoluta em g/Kg e da proporção do álcool para a água. Foi reduzida a média em g/Kg da ingestão (P menos de 0,01) em cerca de 60% relativamente ao nível do ensaio anterior, de 4,4 g/Kg para 1,6 g/Kg de álcool. A proporção de álcool para o fluido total consumido foi reduzida de maneira semelhante, em relação ao nível do ensaio anterior. Tem especial importância o facto de que não houve nenhuns efeitos significativos produzidos pela amperozida em termos de uma alteração do peso corporal ou das quantidades de alimentos e de água consumidos pelas ratazanas durante o período de tratamento, em comparação com o nível do ensaio anterior, demonstrando a existência de uma especificidade farmacológica de acção da mencionada droga.

Ε particularmente notável a descoberta de que a amperozida, administrada consoante um regime de dose constante por intermédio de uma mini-bomba osmótica do tipo Alzet, implantada no espaço intraescapular, numa dose de 5 mg/Kg/dia, durante sete dias, atenuou de maneira significativa a ingestão de álcool na ratazana tratada com cianamida, em termos de proporção absoluta de g/Kg e proporção de álcool para água. A respeito da ingestão absoluta de álcool, diminui a média da ingestão de g/Kg (P menor do que 0,01), de 7,0 g/Kg para 3,4 g/Kg de álcool durante a administração de amperozida. No período de quatro dias a seguir à administração sistemática da amperozida, isto é, após a mini-bomba ter sido esvaziada da droga, a ingestão da proporção absoluta g/Kg pelas ratazanas estava ainda eliminada. Além disso, quando o padrão preferencial foi reensaiado no 30², 70², 110² e 140² dias a seguir ao término da administração da amperozida, o declínio persistia. Simultaneamente com o efeito sobre a ingestão de álcool, o consumo de alimentos, assim como o nível do peso corporal continuaram não afectados pela amperozida. Estes resultados com a amperozida proporcionam a primeira demonstração de uma acção duradoura de qualquer droga sobre a ingestão anormal de álcool de demonstra claramente que os compostos em questão são úteis para impedir ou reduzir a dependência de agentes indutores de dependência.

Claims

la. Utilização de uma difenilbutil-piperazinocarboxamida de fórmula

N (CH₂)jCH (I)

Rs Ró na ^R1 qual e R₂ representam substituintes independentemente escolhidos do grupo formado por hidrogénio, cadeias de alquilo com 1 a 10 átomos de carbono lineares ou ramificadas, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono, fenilo não substituído ou substituído por um a três substituintes escolhidos entre halogéneo (especialmente flúor, cloro ou bromo), alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 5 átomos de carbono, amina não substituída ou substituída por um ou dois grupos de alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono; grupos CF₃ e -CN;

, R^, Rg e Rg são substituintes independentemente escolhidos de hidrogénio, alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono e fenilo;

Ry é escolhido de hidrogénio, halogéneo (em especial, flúor, cloro ou bromo), alcoxi inferior com 1 a 3 átomos de carbono e CF^; e

1«

X representa 0 ou S;

ou um seu sal fisiologicamente aceitável, na preparação de composições farmacêuticas para o alivio ou a prevenção da sindroma provocada pela retirada de uma droga ou de uma substância em excesso que provoca habituação e/ou para a supressão da dependência de drogas ou de certas susbtâncias empregadas em excesso.
2a. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de, na citada fórmula (I), significar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou ciclopropilo;

R₂ significar hidrogénio;

R^, R^, R|_ e Rg significarem hidrogénio; ou e Rg significarem hidrogénio e

R^ e R|_ significarem metilo; ou

R₄ e r₅ significarem hidrogénio e

R^ e Rg significarem metilo;

significar hidrogénio ou halogéneo; sendo um substituinte em cada anel de benzeno de preferência, flúor; e

X representar oxigénio.
3a. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a citada difenilbutilpiperazinocarboxamida ser amperozida, 4-[4,4-bis(4-fluorfenil)-butil]-N-etil-l-piperazino-carboxamida ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
4a. Composição farmacêutica para o alivio ou a prevenção da síndroma de retirada resultante da habituação a uma droga ou o excesso de uma substância e/ou para a supressão da dependência de drogas ou excessos de certas substâncias, caracterizada pelo facto de compreender uma difenilbutilpiperazinocarboxamida de fórmula na qual

R₁ e R₂ são substituintes independentemente escolhidos do grupo formado por hidrogénio, cadeias de alquilo com 1 a 10 átomos de carbono lineares ou ramificadas, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono, fenilo não susbtituído ou substituído por um a três substituintes escolhidos entre halogéneo, (especialmente flúor, cloro ou bromo), alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 5 átomos de carbono, amina não substituída ou substituída por um ou dois grupos alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono, grupos -CF^ e -CN;

R₃, R^, Rg e Rg são substituintes independentemente escolhidos de hidrogénio, alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono e fenilo;

é escolhido de hidrogénio, halogéneo (em especial flúor, cloro ou bromo), alcoxi inferior com 1 a 3 átomos de carbono e -CF₃; e

X representa O ou S, ou um seu sal f isiologicamente aceitável.
5a. Processo para o alívio ou a prevenção duma síndroma de retirada resultante da habituação a um excesso de droga ou de substâncias e/ou para a supressão da dependência de drogas ou substâncias em excesso, caracterizado pelo facto de compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma difenilbutil-piperazinocarboxamida de fórmula na qual

R^ e R₂ são substituintes independentemente escolhidos no grupo formado por hidrogénio, cadeias de alquilo lineares ou ramificadas com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, aralquilo com 7 a 9 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 10 átomos de carbono, fenilo não substituído ou substituído por um a três grupos escolhidos entre halogéneo (especialmente flúor, cloro ou bromo), alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono; alcoxi inferior com 1 a 5 átomos de carbono, amina não substituída ou substituída por um ou dois grupos alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono ou grupos -CF^ e CN; R^, , Rj- e Rg são grupos indenpendentemente escolhidos de hidrogénio, alquilo inferior com 1 a 3 átomos de carbono e fenilo;

Ry é escolhido do grupo formado por< hidrogénio, halogéneo (em especial flúor, cloro ou bromo), alcoxi inferior com 1 a 3 átomos de carbono e -CF^; e

X significa O ou S, ou um seu sal f isiologicamente aceitável, a um paciente que necessita de um tratamento deste tipo.
6a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de

1 *

R^ significar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou ciclopropilo;

R₂ significar hidrogénio;

R₃, R₄, R₅ e Rg significarem hidrogénio ou

Rg e Rg significarem hidrogénio e

R₄ e Rg significarem metilo; ou

R₄ e Rg significarem hidrogénio; e Rg e Rg significarem metilo;

R₇ significar hidrogénio ou halogéneo, sendo preferivelmente um susbtituinte em cada anel de benzeno flúor, e X significar 0.
7a. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a mencionada difenilbutilpiperazinocarboxamida ser amperozida, 4-[4,4bis(4-fluorfenil)-butil]-N-etil-l-piperazino-carboxamida ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
8a. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a citada amperozida ser administrada numa dose diária compreendida entre 0,1 e 40mg.