HU217833B - Eljárás difenil-butil-piperazin-karboxamidokat tartalmazó, mértéktelen szerfogyasztásból eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás difenil-butil-piperazin-karboxamidokat tartalmazó, mértéktelen szerfogyasztásból eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217833B HU217833B HU9203632A HU9203632A HU217833B HU 217833 B HU217833 B HU 217833B HU 9203632 A HU9203632 A HU 9203632A HU 9203632 A HU9203632 A HU 9203632A HU 217833 B HU217833 B HU 217833B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- treatment
- butyl
- piperazine
- amperoside
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Az (I) általános képletű difenil-butil-piperazinkarboxamidok – aképletben R1 jelentése 1–3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncúalkilcsoport és R7 jelentése halogénatom – és különösen az amperozid{4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid} ésgyógyászatilag elfogadható sóik mértéktelen szerfogyasztásból eredőbetegségek kezelésére, közelebbről az elvonási tünetek enyhítésére ésszerdependenciára jellemző viselkedés módosítására alkalmasgyógyászati készítmények hatóanyagát képezik. ŕ
Description
A találmány bizonyos difenil-butil-piperazinkarboxamidok - főleg az amperozid, azaz {4-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid - és sóik új alkalmazására vonatkozik mértéktelen szerfogyasztásból eredő betegségek kezelésére. Közelebbről, a találmány az elvonási tünetek enyhítésére és a szer-dependenciára jellemző viselkedés módosítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A megrögzött alkoholfogyasztás alapját képező komplex mechanizmusban különböző típusú agyi neuronreceptorok és neurotranszmitterek játszanak szerepet. A kísérleti eredmények az opiát-, dopaminerg-, szerotoninerg- és benzodiazepinreceptor-altípusokat támasztják alá. Az jelenleg nem ismert, hogy a receptor természetét tekintve pre- vagy posztszinaptikus-e, és az, hogy a neurotranszmitterszintézis és/vagy -felszabadulás egyformán szerepet játszik-e az alkoholizmus kialakulásában.
A szerfüggőségtől rendkívül nehéz megszabadulni. Ez igaz, függetlenül attól, hogy etanollal, amfetaminnal, barbiturátokkal, benzodiazepinekkel, kokainnal, nikotinnal, opiátokkal vagy fenciklidinekkel szemben alakul-e ki a függőség. Az intenzív kutatómunka ellenére ez idáig nem ismeretesek olyan hatóanyagok, amelyek specifikusan antagonizálni tudnák például az alkoholfüggő egyénekben az alkohol utáni vágyat. Korábbi kísérletek bizonyították, hogy például a szerotoninfelvételt blokkolók (például zimelidin, szertralin) patkányokban és emberben csökkentik az önkéntes alkoholfogyasztást. Azonban a fenti vegyületek hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Jelentős kísérleti bizonyítéka van annak, hogy az alkoholfelvételre kifejtett hatás egy sokkal általánosabb gátló szerepnek a kifejeződése lehet, amelyet a szerotonin a fogyasztási viselkedésben játszik. Valóban kimutatták, hogy a szerotoninfelvételt blokkolók és a szerotoninagonisták több orális fogyasztási viselkedést is gátolnak, például csökkentik az élelemfelvételt és számos kedvelt folyadék, például alkohol fogyasztását.
A szertralin nevű, szerotoninfelvételt blokkoló szerről kimutatták, hogy csökkenti patkányokban az alkoholfogyasztást. Azonban az alkohol fogyasztására kifejtett hatással egyidejűleg a szertralin csökkenti az élelem és a víz felvételét is, ami a testtömeg általános csökkenését okozza [Gill K. és munkatársai, Alcohol 5., 355-358. (1988); Myers R. D. és Quarfordt S. D., Pharmacol. Biochem. Behav. 40., 923-928. (1991)]. Világosan látszik, hogy a szertralin hatása az alkoholfogyasztásra kapcsolatban van a szerotoninfelvételt gátlók orális fogyasztásra kifejtett hatásával. Ezért magától értetődő, hogy az alkoholfogyasztásban is csökkenés következik be. Ezenkívül a szertralinnal végzett kezelést követően az alkoholfelvétel a kezelés előtti szintre emelkedik. Ennek megfelelően szükség van egy specifikusabb és hatékonyabb szer kifejlesztésére, amely szerfüggőségi betegségek kezelésére alkalmazható.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű difenil-butil-piperazinkarboxamid-származékok - a képletben
R[ jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és
R7 jelentése halogénatom, főleg fluor-, klór- vagy brómatom és gyógyászatilag elfogadható sóik különösen hatásosak, és specifikusak az alkoholfüggőség megszüntetésére.
Ez a felismerés teljesen új utat nyit meg a kábítószer-, alkohol-, nikotinfüggőség és hasonlók kezelésében. A találmány szerint alkalmazható anyagok mind kémiailag, mind farmakológiailag különböznek azoktól a hatóanyagoktól, amelyeket ez idáig javasoltak kábítószer-függőség kezelésére.
A találmány közelebbről egy kábítószerhez vagy egy túlzott mértékben fogyasztott szerhez való hozzászokásból eredő elvonási tünet megelőzésére vagy enyhítésére, és/vagy kábítószertől vagy túlzott mértékben fogyasztott szertől való függőség megszüntetésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben alkalmazott (I) általános képletű hatóanyagok például a 4 308 387 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek, és ismert a gyógyászat egyéb területén való alkalmazásuk is, lásd például a 4 447 433, 4 385 057 és 5 013 735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, ahol leírják szorongásoldó, neuroleptikus (ezen belül is terápiarezisztens skizofréniaellenes), antidepresszáns, amfetamin által kiváltott hiperaktivitást gátló és más pszichotróp hatásukat.
A legújabb kísérleti adatok arra utalnak, hogy a szerotonin (5-HT) neuronális aktivitását fokozó anyagok, például az 5-HT-felszabadító, 5-HT felvételét gátló vagy 5-HT-agonista hatású vegyületek csökkentik az alkoholfogyasztást [Sellers E. M. és munkatársai, TIPS 73(2), 69-75. (1992)]. Az 5-HT biológiai hozzáférhetőségét fokozó vegyületek a táplálékfelvételt is csökkentik. Mivel különféle 5-HT-újrafelvételt blokkoló szerek
- például a fluoxetin - hasonló dózisokban csökkentik a táplálék- és alkoholfogyasztást, az 5-HT neuronális aktivitását fokozó vegyületek hatása az alkoholfogyasztásra nemspecifikusnak tűnik. Az 5-HT-blokkoló szerek, azaz az 5-HT3-antagonisták is csökkenthetik az alkoholfogyasztást. Az 5-HT3-antagonista ondanszetron hatása a táplálékfelvételre ellentétben áll a táplálkozási viselkedés egyidejű depressziójára vonatkozó megfigyelésekkel.
5-HT-újrafelvételt blokkoló szerekkel végzett, 2-4 héten keresztül tartó klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy ezekkel a szerekkel elérhető alkoholfogyasztás-csökkenés kicsi, és nem elegendő a kockázatmentes szintű fogyasztás biztosításához.
Az alkoholfogyasztást csökkentő összes ismert szerekkel ellentétben azt találtuk, hogy az amperozid
- amely ismerten 5-HT2-receptor-blokkoló hatású [Svartengren J, és Simonsson P., Pharmacol. and Toxicol. 66. (Suppl. I), 8-11. (1990)], és in vitro 5-HT újrafelvételét gátló tulajdonságokkal rendelkezik [Eriksson E., Life Sci. 47., 2111-2117. (1990)] - jelentősen csökkenti az etanolfogyasztást anélkül, hogy a
HU 217 833 Β táplálékfelvételt befolyásolná. Ezenkívül a szer 7 napon keresztüli ismételt adagolása az alkoholfogyasztásban irreverzíbilis csökkenést indukált, anélkül, hogy bármilyen viselkedési zavart tapasztaltunk volna a gyógyszeres kezelés befejezése után. Tehát előre nem várt, meglepő módon az amperozid egyedülálló és specifikus hatást gyakorol azokra az agyi mechanizmusokra, amelyek az alkohol atípusos fogyasztásáért felelősek.
A találmány tehát különféle szerek mértéktelen fogyasztásának kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű difenil-butil-piperazinkarboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R, jelentése metil-, etil-, n- vagy izopropilcsoport, és R7 mindkét benzolgyűrűben fluoratomot jelent, valamint ezek fiziológiásán elfogadható sói.
A legelőnyösebb vegyület az amperozid vagy annak fiziológiásán elfogadott sója. Az amperozid - kémiai neve 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid - egy pszichotróp vegyület, amelyet Björk A. Κ. K.. és munkatársai állítottak elő (4 308 387 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), amely elsődlegesen a limbikus agyi területekre kifejtett hatás mediálta érzelmi viselkedésre hat [Christensson E. and Björk A., Pharmacol. Toxicol. 66. (Suppl. I), 5-7. (1990)]. Noha a mechanizmus, amellyel az amperozid az érzelmi viselkedést befolyásolja, ismeretlen, a vizsgálatok azt jelzik, hogy az amperozid egy szerotoninerg antagonista [Svartengren J. és Simonsson P., Pharmacol. Toxicol. 66. (Suppl. I), 8-11. (1990)] és ezenkívül szerotoninfelvételt gátlóként is hat [Eriksson E„ Life Sci. 47., 2111-2117. (1990)]. Újabb vizsgálatok azt mutatják, hogy az amperozid a glutaminerg neurotranszmissziót is módosítja, amely a tanulás és a memória szempontjából bírhat jelentőséggel.
Eriksson E. fent idézett cikkében egy állítást idéz, amely szerint „a szerotoninfelvétel inhibitorai alkalmasak lehetnek mértéktelen szerfogyasztás kezelésére, például a citalopram és zimelidin, láthatólag megszüntetik a mértéktelen alkoholfogyasztást”. A fenti cikkben azonban nem említik azt a tényt, hogy a szerotoninfelvétel inhibitorairól kimutatták, hogy többféle orális fogyasztási viselkedést is csökkentének. Nyilvánvaló, hogy a szerotoninfelvétel gátlása önmagában nem lehet az alapja egy specifikus gyógyászati hatásnak különféle szerek mértéktelen fogyasztásából eredő betegségek kezelésében. Ezért az Eriksson E. fenti cikkében foglalt általános állítás szakember számára nem ad alapot arra, hogy kiválasszák azokat az anyagokat, amelyek a különféle szerek mértéktelen fogyasztásából eredő betegségek kezelésére specifikusan és hatékonyan alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és különféle szerek mértéktelen fogyasztásából eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé formáljuk.
Bizonyos gyógyszerhatóanyagok, például opiátok (így például morfin), kokain, benzodiazepinek (például diazepam) vagy élvezeti szerek, például alkohol vagy nikotin ismételt adagolása egy alanynak a fenti gyógyszerhatóanyagtól vagy szertől való fizikai és/vagy pszichológiai függőséghez vezethet. Ha a gyógyszerhatóanyagot vagy az élvezeti szert a függőségben szenvedő alanytól megvonjuk, az alanyban különféle tünetek, például alvási vagy viselkedési zavarok és a hatóanyag vagy élvezeti szer utáni intenzív vágy fejlődik ki. Ezeket a tüneteket összefoglalóan megvonási vagy absztinenciaszindrómának nevezzük a találmány ismertetésében.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott, gyógyászatilag hatásos vegyületeket tartalmazó készítményeket a 4 308 387, 4 385 057 és 5 013 735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amelyek teljes tartalmát referenciaként leírásunkba beépítettük. A találmány értelmében a különféle szerek mértéktelen fogyasztásából eredő rendellenességek kezelésére alkalmazható készítményekre példaképpen az alábbiakat említhetjük: kapszulák, amelyek összetétele kapszulánként:
hatóanyag 10 mg, laktóz 250 mg, keményítő 120 mg, magnézium-sztearát 5 mg;
tabletták, amelyek összetétele tablettánként: hatóanyag 10 mg, avicel 108 mg, kolloid szilícium-dioxid 10 mg, talkum 20 mg, magnézium-sztearát 2 mg;
injekciós oldat, amelynek összetétele 100 ml-enként: hatóanyag 1000 mg, metagin 100 mg, nátrium-klorid 700 mg,
0,1 n sósav a PH 3,5-re állításához, sterilizált víz 100 ml-re.
A szerek mértéktelen fogyasztásából eredő betegségek kezelésére alkalmazott fent definiált anyagok - például amperozid - gyógyászatilag hatásos mennyisége mintegy 0,1-mintegy 40 mg/nap, előnyösen 0.1-20 mg/nap, és legelőnyösebben 1-20 mg/nap lehet, a kezelendő állapottól, a kezelendő alany korától és testtömegétől és a kezelendő beteg gyógyszerezésre adott válaszától függően. A pontos egyéni dózis, valamint a napi dózis megállapítása a szokásos gyógyászati elvekkel összhangban az orvos feladata. Az alább ismertetett állatkísérleti eredmények azt jelzik, hogy napi kétszeri adagolás megfelelő gyógyászati hatást biztosít, és ezért várható, hogy ez lesz az eset akkor is, hogyha a találmány szerinti hatóanyagot embernek adagoljuk.
HU 217 833 Β
Hasonlóképpen várható, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot az ilyen kezelést igénylő betegnek szokásos adagolási módokon és adagolási formákban adhatjuk. Orális adagolásra például oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, tablettákat, kapszulákat és porokat készíthetünk gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, parenterális adagolásra pedig steril oldatokat állítunk elő.
Egyik megoldás szerint az (I) általános képletű hatóanyag napi dózisát folyamatosan adjuk egy viszonylag állandó koncentrációban egy adott időtartamon keresztül, például infúziós tű vagy szivattyú segítségével.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények a stabilitás növelésére vagy a hatóanyag adagolásának megkönnyítésére adalékanyagokat is tartalmazhatnak, A találmány szerinti eljárással előállított készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak kombinációs kezelés céljára.
éves kutatás során következetesen bizonyították, hogy azokat a szereket, amelyekkel az ember az egészségét rongálja, a laboratóriumi állatok rendszerint önkéntesen fogyasztják. Az etanol, amfetamin, barbiturátok, benzodiazepinek, kokain, nikotin, opiátok és a fenciklidin csak néhány példája azoknak a szereknek, amelyeket az ember hajlamos mértéktelenül fogyasztani és a laboratóriumi állatok is önként fogyasztják. Ismételten bizonyították az állati modellek értékét a szerfüggőség alapját képező farmakológiai és viselkedési mechanizmusok kutatásában. Valójában az állati modell az egyetlen lehetőség számunkra egy vegyület narkomán viselkedést módosító vagy enyhítő hatásának vizsgálatára. Ilyen vonatkozásban jelentős kísérleti bizonyíték van arra, hogy magában a hozzászokási folyamat mechanizmusában közös vonások vannak az agytörzsben, ami a fenti szerek mértéktelen fogyasztására való hajlam alapját képezi.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
Amperozidtabletta előállítása
Amperozidtablettákat állítunk elő a következő összetétellel :
amperozid-hidrogén-klorid 5,0 mg laktóz 105,5 mg mikrokristályos cellulóz 13,0 mg nátrium-keményítő-glikolát 5,2 mg szilícium-dioxid 0,65 mg magnézium-sztearát 0,65 mg.
A tablettamag-kompozíciót hagyományos szacharózbevonattal ellátva kapjuk az orálisan alkalmazható tablettákat.
2. példa
Amperozid hatása patkányokban ciánamiddal indukált alkoholizmusra
Szisztemikusan adagolt amperozid hatását Spraque-Dawley-patkányokban vizsgáltuk, amelyeket sorozatos intraperitoneális ciánamid injekciókkal tettünk krónikus alkoholistává Critcher E. C és Myers R. D.
módszere szerint [Alcohol 4., 347-353. (1987)]. Feljegyeztük az élelem- és vízfogyasztást, és mértük a testtömeg növekedését.
A szubkután módon háromnaponként 2,5 mg/kg b. i. d. dózisban adott amperozid jelentősen megváltoztatta az önkéntes alkoholfogyasztást. Azonnali hatás jelentkezik az amperozid adagolását követően, mind a g/lcg-ban megadott abszolút mennyiséget, mind az alkohol vízhez való arányát tekintve. Az átlagos alkoholfogyasztás (g/kg) mintegy 60%-kal csökken (P<0,01) a vizsgálat előtti 4,4 g/kg-os szintről 1,6 g/kg-ra. Az öszszesen elfogyasztott folyadékban az alkohol aránya szintén jelentősen csökkent a vizsgálat előtti szinthez képest. Különösen jelentős az a tény, hogy az amperozid nem okozott jelentős változást a testtömegben vagy a patkányok által a kezelést során elfogyasztott élelem és víz mennyiségében a vizsgálatot megelőző szinthez képest, jelezvén a találmány szerinti hatóanyag specifikus farmakológiai hatását.
Különösen figyelemreméltó az a megfigyelés, hogy ha az amperozidot az intraszkapuláris térbe implantált Alzet ozmotikus miniszivattyú segítségével 7 napon keresztül állandóan 5 mg/kg/nap egyensúlyi dózisban adagoltuk, a ciánamiddal kezelt patkányok alkoholfogyasztása jelentősen csökkent, az alkoholnak mind g/kg-ban kifejezett abszolút mennyiségét, mind vízhez viszonyított arányát tekintve. Az abszolút alkoholfogyasztást tekintve a g/kg-ban kifejezett átlagos fogyasztás 7,0 g/kg-ról 3,4 g/kg-ra csökkent (P<0,01) az amperoziddal végzett kezelés alatt. Az amperozid szisztémás adagolását követő 4 napos periódusban - azaz azután, hogy a miniszivattyúból a szer kifogyott - a patkányok g'kg-ban kifejezett abszolút fogyasztása még mindig szuppresszálva volt. A csökkenés még akkor is fennállt, amikor az amperozidadagolás megszakítását követően 30, 70,110 és 140 nap múlva újra megvizsgáltuk a patkányok preferenciaviselkedését. Az alkoholfogyasztásra kifejtett hatással egyidejűleg a táplálékfogyasztásra, valamint a testtömegre az amperozid nem fejtett ki hatást. Az amperoziddal kapott fenti eredmények jelentik az első bizonyítékát annak, hogy léteznek olyan gyógyszerek, amelyek specifikus hatást fejtenek ki a túlzott mértékű alkoholfogyasztásra, és világosan bizonyítják, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a függőséget kiváltó szerek esetében a függőség csökkentésére vagy megelőzésére.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként egy (I) általános képletű difenil-butil-piperazinkarboxamidot - a képletben R, jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és R7 jelentése halogénatom vagy annak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot aHU 217 833 Β szüntetésére alkalmas gyógyászati készítménnyé fór máljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy hatóanyagként 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]
- 5 N-etil-l-piperazinkarboxamidot vagy annak egy fizioló giásan elfogadható sóját alkalmazzuk.gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és kábítószerhez vagy túlzott mértékben fogyasztott szerhez való hozzászokásból eredő elvonási tünetek megelőzésére vagy csökkentésére és/vagy kábítószertől vagy túlzott mértékben fogyasztott szertől való függőség meg5HU 217 833 Β Int. Cl.7: A 61 K 31/495ΗIR-j — N —
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9100860A SE9100860D0 (sv) | 1991-03-22 | 1991-03-22 | New use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT64696A HUT64696A (en) | 1994-02-28 |
| HU217833B true HU217833B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=20382242
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203632A HU9203632D0 (en) | 1991-03-22 | 1992-03-23 | Method for utilization of diphenyl-butyl-piperazine-carboxamides in treatment of diseases of material-dependency |
| HU9203632A HU217833B (hu) | 1991-03-22 | 1992-03-23 | Eljárás difenil-butil-piperazin-karboxamidokat tartalmazó, mértéktelen szerfogyasztásból eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203632A HU9203632D0 (en) | 1991-03-22 | 1992-03-23 | Method for utilization of diphenyl-butyl-piperazine-carboxamides in treatment of diseases of material-dependency |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5434156A (hu) |
| EP (1) | EP0538422B1 (hu) |
| JP (1) | JP3221611B2 (hu) |
| KR (1) | KR100196674B1 (hu) |
| AT (1) | ATE199057T1 (hu) |
| AU (1) | AU653797B2 (hu) |
| BG (1) | BG61829B1 (hu) |
| BR (1) | BR9204969A (hu) |
| CA (1) | CA2083505C (hu) |
| CZ (1) | CZ282222B6 (hu) |
| DE (1) | DE69231680T2 (hu) |
| DK (1) | DK0538422T3 (hu) |
| EE (1) | EE02973B1 (hu) |
| ES (1) | ES2154261T3 (hu) |
| GR (1) | GR3035805T3 (hu) |
| HU (2) | HU9203632D0 (hu) |
| IE (1) | IE920920A1 (hu) |
| NO (1) | NO301311B1 (hu) |
| PT (1) | PT100279B (hu) |
| RO (1) | RO109702B1 (hu) |
| RU (1) | RU2095062C1 (hu) |
| SE (1) | SE9100860D0 (hu) |
| SK (1) | SK279237B6 (hu) |
| WO (1) | WO1992016211A1 (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
| JP3571114B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2004-09-29 | ポーラ化成工業株式会社 | 麻薬拮抗剤 |
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US6090780A (en) * | 1999-04-07 | 2000-07-18 | Chandon Prasad | Histidyl-proline diketopiperazine and method of use |
| USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0025354D0 (en) | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| CN1486205A (zh) * | 2001-01-17 | 2004-03-31 | 氟马西尼在用于酒依赖治疗药物制备中的应用 | |
| US20050192271A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-09-01 | Hythiam, Inc. | Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse |
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| UA78974C2 (en) * | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2003066589A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases |
| GB0203022D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| WO2005102342A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| CA2576812A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| CA2599721A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| WO2006096434A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| CA2608249A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug abuse with flibanserin |
| CA2608713A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions |
| CA2608363A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| PL1912650T3 (pl) | 2005-08-03 | 2018-01-31 | Sprout Pharmaceuticals Inc | Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości |
| CA2626134C (en) * | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| EP2021006B1 (en) * | 2006-05-09 | 2015-08-12 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders |
| ATE456369T1 (de) | 2006-06-30 | 2010-02-15 | Boehringer Ingelheim Int | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
| US20090318469A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| EA200900264A1 (ru) | 2006-08-14 | 2009-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Композиции флибансерина и способ их приготовления |
| AR062321A1 (es) * | 2006-08-25 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo |
| PE20091188A1 (es) * | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
-
1991
- 1991-03-22 SE SE9100860A patent/SE9100860D0/xx unknown
-
1992
- 1992-03-23 ES ES92907159T patent/ES2154261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 AU AU14280/92A patent/AU653797B2/en not_active Ceased
- 1992-03-23 US US07/949,869 patent/US5434156A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 PT PT100279A patent/PT100279B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 HU HU9203632A patent/HU9203632D0/hu unknown
- 1992-03-23 DE DE69231680T patent/DE69231680T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 EP EP92907159A patent/EP0538422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 IE IE092092A patent/IE920920A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 DK DK92907159T patent/DK0538422T3/da active
- 1992-03-23 KR KR1019920702939A patent/KR100196674B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 HU HU9203632A patent/HU217833B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 BR BR9204969A patent/BR9204969A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-03-23 RO RO92-01457A patent/RO109702B1/ro unknown
- 1992-03-23 JP JP50658392A patent/JP3221611B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 WO PCT/SE1992/000182 patent/WO1992016211A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-23 CZ CS923449A patent/CZ282222B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 RU RU9292016400A patent/RU2095062C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 CA CA002083505A patent/CA2083505C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 AT AT92907159T patent/ATE199057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-23 SK SK3449-92A patent/SK279237B6/sk unknown
- 1992-11-20 BG BG97108A patent/BG61829B1/bg unknown
- 1992-11-23 NO NO924502A patent/NO301311B1/no unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400358A patent/EE02973B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-25 US US08/428,899 patent/US5618817A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-27 GR GR20010400653T patent/GR3035805T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217833B (hu) | Eljárás difenil-butil-piperazin-karboxamidokat tartalmazó, mértéktelen szerfogyasztásból eredő betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| IE83379B1 (en) | New use of diphenylbutylpiperazinecarboxamides in the treatment of substance abuse | |
| US6169105B1 (en) | Potentiation of drug response | |
| JP2000507544A (ja) | 痛みの治療方法 | |
| EP0687472A2 (en) | Potentiation of drug response by a serotonin 1A receptor antagonist | |
| JPH0733331B2 (ja) | ジフェンヒドラミン類を含んで成る鎮痛および抗炎症組成物 | |
| EP0759299B1 (en) | Potentiation of serotonin response | |
| AU2007259224A1 (en) | Use of a P38 kinase inhibitor for treating psychiatric disorders | |
| US20090291939A1 (en) | Treating Alcohol And Or Substance Abuse By Antagonizing Alpha 2 Adrenergic Receptors With Weak Dopamine Blocking | |
| US6221858B1 (en) | Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders | |
| EA006896B1 (ru) | Применение дезоксипеганина для лечения клинической депрессии | |
| JP4135977B2 (ja) | β−受容体遮断薬とオピオイドとの新規な組合せ物 | |
| Aminoff | Basic & Clinical Pharmacology | |
| Maan | Comparison of Methamphetamine and MDMA Extended Access Self-administration: Acquisition, Maintenance, and Response Patterns | |
| JPH1129476A (ja) | 麻薬依存抑制剤 | |
| US20010053786A1 (en) | Methods for treating addictive disorders | |
| TW200808303A (en) | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG, SE |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOVITRUM AB, SE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |