BG97108A

BG97108A - Използване на дифенилбутил пиперазинкарбоксамид при лечение на смущения,предизвикани от злоупотреба с вещества

Info

Publication number: BG97108A
Application number: BG97108A
Authority: BG
Inventors: Anders Bjoerk; Erik Christensson
Original assignee: Biovitrum Ab
Priority date: 1991-03-22
Filing date: 1992-11-20
Publication date: 1994-03-24
Also published as: DE69231680D1; AU653797B2; ATE199057T1; US5618817A; AU1428092A; DK0538422T3; KR100196674B1; HU9203632D0; ES2154261T3; EP0538422B1; NO301311B1; EP0538422A1; JP3221611B2; CA2083505C; CA2083505A1; IE920920A1; PT100279B; CZ344992A3; JPH05507731A; BR9204969A

Abstract

Някои дифенилбутил-пиперазинкарбоксамиди, по-специално амперозид, 4-/4,4-бис/4-флуорфенил/бутил/-n-етил-1-пиперазинкарбоксамид , и негови соли се използват за третиране на смущения, предизвикани от злоупотреба с вещества, по-специално за подобряванена симптомите и смекчаване на състоянието при отказване от наркотични вещества. 8 претенции

Description

Изобретението се отнася до ново използване на някои ди- . фенобутил-пиперазинкарбокса^иди, по-специално на амперозид 4-/4,4-бис/4-фдуорфенил/бутил/-М-етил-1-пиперазиакар0оксамид и негови соли, за третиране на смущения, предизвикани от злоупотреба с вещества. По-специално, изобретението се отнася до подобряване на симптомите и смекчаване на състоянието при отказ ване от наркотични вещества.

Различни видове рецептори и проводници на нервни импулси в мозъка са свързани в комплексни механизми, причиняващи наw трапчивото желание за пиене на алкохол, експериментално е установено, че ва^на роля изпълняват опиатни» допаминергични, серотонергични и бензодиазепинови рецептори, дали рецепторната категория е преди- или след^синаптична по природа и дали смнтезата на веществата, предаващи и/или реализиращи нервния импулс е еднакво въвлечена в проявата на необходимост от пиене на алкохол за сега не е изяснено.

Отказването от приемане на наркотични вещества е изключително трудно. Това важи както в случаите на пристрастяване към алкохол, амфетамин, аарбитурати, аензодиазепдни, кокаин, накотя тин, опиати и фенцлклидин, така и при други подобни случаи.

въпреки интензивните изследвания, поне засега няма установени специфични вещества, които да са антагонисти на съответни наркотични вещества, например да подтискат ненаситната необходимост от алкохол при субекти, пристрастени към алкохола. Ьредашни изследвания показват, че например блокери на повишаване на серотонина /като цимелидан, цертралин/ понижават доброволно консумацията, на алкохол при плъхове и при хора, както и да е, механизмът на действието на тези съединения не е добре изяснен. Налице са значителни експериментални доказателства, че ефектите от приемане на алкохол могат да бъдат израз на по-основна инкасираща роля, ко_чято серотоницът игра$ в поведението на консуматора. Наистина е установенб, че блокерите на повишаване на серотонина и агонисти на серотонина променят някои от показателите на поведение. на консуматора, като например предизвикват намаляване на приема на храна, както и на различни пикантни течности, такива като алкохол.

Установено е, че блокерите на повишаване на серотонина, като цертралин, намаляват поемането на алкохол при плъхове. Едновременно с ефекта върху поемане на алкохол, цертралимът предизвиква намаляване на желанието за приемане на храна и вода и причинява спадане на телесното тегло /1/. ho-ясно казано, възмож но е действието на дертралина, намаляващо поемането на алкохол да 6 свързано с ефекта на олокерате на повишаване на серотонина върху цялостното поведение на консуматора при орална консумация. Следователно, намаляването на желанието и за приемане на алкохол не е неочаквано. Още повече, през периода след третирането ' с цертралин желанието за приемане на алкохол се повишава, в сравнение с нивото преда започване на третирането, следователно съществува необходимост от намирането на по-специфично и ефективно средство за третиране ца смущения, предизвикани от злоупотреба с вещества.

Сега неочаквано е установено, че ди^енллЗутил-пяперазин->

карбоксамади с ^ормула

Kg са групи, независимо една от друга изорани от

В КОЯТО В| и групата, включваща водород, алкилов радикал с права или разклонена въглеродна верига с 1 до 10 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, аралкил с 7 до 9 въглеродни атома, алкенил с 2 до 10 въглеродни атома, незаместен фенил или рения, заместен с една до три групи, избрани от групата, включваща халоген, по-специално флуор, хлор й бром, нисш алкил с 1 до Ь въглеродни атома, низш алкокси с 1 до 5 въглеродни атома, незаместен амин или амин, заместен с една или две низши.алкидни групи с, 1 до 5 въглеродни атома, с -Cig и -Сг1 групи, Kg, 1₄, Kg и Kg са групи, независимо изорани от групата, вшиваща водород, низш алкил с 1 до 3 въглеродни атома или фенил, К₇ е избран от групата, включваща водород, халоген и по-специал но флуор, хлор или бром, низш алкокси с 1 до 3 въглеродни атома и -Cig , и X означава 0 или S * както и техните фармацевтично приемливи соли са изключително ефективни и специфично подтискат необходимостта от приемане на алкохол.

1азл констатация разкрива възможност за напълно нов метод за третиране на пристрастяване към дроги, алкохол, никотин и други подобни. Сега установените вещества са както химически, така и фармакологически различни от тези, за които до сега се

е предполагало, че могат да бъдат използвана за третиране на хора, които пристрастени кш наркотични вещества.

- /

Lo-специално изобретението се отнася до облекчение или предпазване от синдрома на отказ, който е предизвикан от пристрастеност към наркотични вещества или от злоупотреба с вещества и/или за подтискане на зависимостта от наркотици или от вещества, с които се злоупотребява.

f

Веществата, които се използват са познати от известното ниво на техниката, виж литературния източник /2/, който с настоящото посочване се включва в справката. Известно е също и. използването на веществата в други области на медицината за_sдруги цели, което е описано в литературните източници /3/, /4/ и/5/.

Изобретението се отнася също да метод за третиране на смущения, причинени от злоупотреба с вещества, чрез прилагане върху пациента, страдащ от приемане на наркотични вещества на терапевтично ефективно количество от дифенилбутил-пиперазйнкарбоксамид, съгласно формула I, значенията на заместителите на която са дефинирани по-горе. От направените до сега изследве -и* ния предпочитани съединения с формула I са тези, при които В. означава метил, етил, или нормален, изо-или цикло-пронил . Kg θ водород. Ж₃, Кд, К_& и Μθ са водород или и Κθ са водоро! ά К₄ и са метил, или и К_& са водород и и К са метил. Εγ е водород или халоген, като за предпочитане един от заместителите към всеки бензенов' пръстен е *луор, и X означава кислор род. или физиологично приемливи соли на посочените съединения.

Вай-предпочитаното вещество за сега е амперозида или неговите физиологично приемливи соли. Амперодида, който има химическото наименование 4-/4,4-бис/4-флуорфенил/бутил/-^-етил1-пиперазинкарбоксамид е психотропен агент, описан в /2/, който проявява влияние върху емоционалното състояние и посредничи в дейността на отделните клонове на мозъка /вж. литературния източник /6//. Докато механизма, по който амперозидът влияе на емоционалното поведение остава неизяснен, то изслед-

ванията са показали, че амперозидът е серотонергичен антагонист / вж. литературния източник /7//. Още повече в статията /8/ е описано, че той действа като олокер на повишаване на серотонина. ΰ последни изследвания се прави предположение, че амперозидът влияе също върху глутаминергичната нервна трансмисия, което би било от важно значение за възможностите за заучаване и на паметта.

В цитираната по-горе статия на Вриксон /8/ е казано, че: инхибиторите на повишаване на серотонина могат да бъдат полезни за третиране на злоупотреба с вещества, така напр. циталопрам и цимелидин изглежда че могат да подтискат злоупоW требата с алкохол. Както и да е, в тази статия не се споменава факта, че е установено, че блокерите на повишаване на серотонина понижават голям брой от показателите, определящи вкусовото поведение на консуматорите. Очевидно е, че блокадата на повишаване на серотонина не може сама по себе си да представлява основа на фармакологичната специфичност на действието при третиране на смущения, причинени от злоупотреба с вещества. Следователно, основните положения в посочената статия на Ьриксон не могат да дадат на специалиста, който работи в тази област основания за подбиране на вещества, които да задоволят нуждата от по-специфични и ефективни средства, които да бъдат използван за третиране на смущения, причинени от злоупотреба с вещества.

Изобретението се отнася също и до използване на терапевтич но ефективно количество от съединение с формула I за приготвяне на състав за третиране на смущения, предизвикани от злоупотреба с вещества, а също така и до терапевтичния състав като такъв· Повтарящо се приложение на някои дроги към субекта, такива като опиати, /напр. морфин/,- кокаин, бензодаазепини /напр. диазепам/ или вещества, с които се злоупотребява, като алкохол или никотин може да доведе до психическа или психологическа за висимост от тези дроги или вещества· Когато субектът се отказва от тази зависимост, той проявява някои симптоми, като сънливост разваляне на настроението и силно желание за приемане на дрогата или веществото. Тези симптоми могат общо да бъдат описани като симптоми на отказване или синдром на въздържание, във връзка с настоящето изобретение.

Препарати, съдържащи фармакологично-активните съединения, съгласно изобретението са разкрити в източниците /2/, /4/'и /&/ посочени в нивото. Като примери за такива заготовки, които са предполага че ще бъдат подходящи за използване при третиране на смущения, предизвикани от злоупотреба с вещества могат да бъда!

споменати следните:
Капсули съдържащи /за една капсула/:
активно вещество	10	мг
лактоза	2Ь0	мг
нишесте	120	мг
магнезиев стеарат	5	мг
Таблети, съдържащи /за една таблета/:
активна вещество	Ю
авицел ~	108	МГ

колоиден силициев двуокис 10 мг талк мг

..магнезиев стеарат инжекционен разтвор /за 100 мл/: активно вещество яг

1000 МГ метагин

МаСх 700 мг

ЬС1 0,1М до рй 3,5 Стерилизирана вода ad 100 мл

Терапевтично ефективното количество в мг на ден от активното съединение посочено по-горе, напр. амперозид за използване при третиране на смущения, предизвикани от злоупотреба с вещества е от 0,1 до около 40 мг, за предпочитане от 0,1 до 2о мг, и по-специално 1 до 20 мг, в зависимост от специфичните условия на третирането, възрастта и теглото на конкретния пациент, както и от специфичното понасяне на лечението от пациента. Сочното индивидуално дозиране, както и дозирането в рамките на деня се определя в съответствие със стандартните медицински принципи според указанията на лекар. Опитите проведени с животни, посече ни по-долу, показват че при приложение на активното съединение два пъти на ден се получава терапевтичен ефект и се предполага, че резултатът ще бЪде такъв също и при приложение на активното вещество при хора.

Следователно се очаква активното вещество да бъде прилагано на пациенти, които се нуждаят от такова лечение по известни! те начини на приложение и в познатите форми за приложение. 1'е включват разтвори, суспензии, емулсии, таблети, капсули и прахчета, приготвени с фармацевтично приемливи носители за орално приложение или стерилни разтвори за парентерално приложение.

При едно изпълнение на изобретението дневната доза от ак» тивното вещество се прилага непрекъснато при практически поста янно количество в продължение на оцределен период от време, например чрез инжекционен вход или 0о«па.

предвижда се използването на различни добавки за повишава не на стабилността или на удобството за приложение на състава.

Фармацевтичните състави могат също да съдържат додълнителн ни терапевтично полезни вещества, различни от фармакологично активните съединения, съгласно изобретението, за осъществяване на комбинирано лечение, двадесет годишни изследвания постоянно демонстрират, че наркотичните вещества, с които злоупотребява човек са обикновено прилагани в лабораторията върху животни, ьтанол, амфетамин, барбитурати, бензодиазепини, кокаин, никотин и фенциклидин и други подобни са точно няколко примера за вещества, с които човекът злоупотребява, а те се прилагат в моделите за изследване на животни, Ползата от изследвания на животни за установяване на фармакологичния механизъм и механизма на поведение, конте са в основата на зависимостта от наркотични вещества е многократно демонстрирана, В действителност, изследванията върху животни са единственият начин за изследване на съединенията, които подобряват или смекчават състоянието при отказване от наркотични вещества, b съответствие с това са налице значителни експериментални доказателства, потвърждаващи, че механизма на пристрастяване се определя от мозъка и е в основата на склонността към злоупотреба с по-горе споменатите наркотични вещест ва.

Следните примери илюстрират настоящото изобретение, без да ограничават по някакъв начин неговия обхват: '

Пример 1

Приготовление на таблети, съдържащи амперозяд

Таблети от амперазид се приготвят от следния състав: .

Амперозид хидрохлорид Ь,0 мг Лактоза 1ОЬ,Ь мг Микрокристална целулоза 13,0 мг Натриев гликолат на скорбяла Ь,2 мг

Силиконов диоксид О,6Ь мг

Магнезиев стеарат 0,6Ь мг

Съставът се таблетира и се покрива с обичайно покритие от захароза, при което се получават таблети за орално приложение·

Пример 2

Ефект от приложение на амперозида върху плъхове с циан-

амад-индуцирано пиене на алкохол

Ефектът на амперозида се определя чрез системно приложение върху 5?raque-D awi^- плъхове, които чред серии от интраперигониални инжекции с цианамид са индуцирани да пият хронично алкохол, съгласно известна експериментална процедура» описана в /9/, При провеждане на опита се отчита приемането на вода и храна, както и измененията в телесното тегло·

Амперозидът се прилага субкутанно в дози 2,Ь мг/кг b.Ucl. през интервал от три дни и той значително променя желанието за приемане на алкохол. Ь периода на прилагане на ажерозида настъпва бърз ефект и се променят както абсолютните количества, измервани в гр/кг, така и съотношенията на приеманите количества течности, в посока от алкохол към вода· Средното приемане на алкохол в гр/кг се намалява с около 60 X в сравнение с нивото преди третиране, а именно от 4,4 г/кг на 1*6 г/кг алкохол. Съотношението на алкохола към общото количество на консумираните течности също така се намалява, в сравнение с нивото преди третирането.

От специално значение е факта, че не се наблюдават забележими ефекти, предизвикани от приложението на амперозида върху плъховете, предизвикващи изменения в телесното тегло или вьрхщ количествата на консумираната храна или вода от плъховете по време на третирането, в сравнение с консумацията преди третирането, което демонстрира фармакологичната специфичност на

	въздействието на амперозида. Установено е, че амперозидът дейсваа специфично и осезаемо при приложение в условия на равномерно дозиране чрез Alzet осмотична минипомпа, имплантирана в интраскапуларното простран-
	ство в доза 5 мг/кг на ден, в продължение на седем дни, при което се намалява значително пиенето на алкохол от третирани с цианамид плъхове, изразяващо се както в абсолютното количество на приетия алкохол в г/кг, така и в съотношението на приеманите количества течности, изменящо се в посока от алкохол към вода·
	Но отношение на абсолютното поемане на алкохол, средното коли- i . . чество, измерено в г/кг се понижава от 7,3 г/кг на 3,4 г/кг алкохол по време на приложението на амперозида. Црез четири-дне ния период след системното приложение на амперозида, т.е. след като количеството на амперозида се е изчерпило в мииипомпата; • абсолютното приемане на алкохол от плъховете в г/кг все още е подтиснато. Още повече, когато предпочитани примери се повтарят 30, 70, 110 или 140 дни, в интервалите след прекъсване на трети
	райето с амперозад се наблюдава задържане на отказа от приемане
с	на алкохол. Едновременно с подтискане на желанието за приемане на алкохол при прилагане на амперозида не се наблюдава изменени по отношение на консумацията на храна , както и телесното тегло запазва нивото си без промяна. Тези резултати от опити с амперозида потвърждават предишната демонстрация на едно продължител - но въздействие на някои вещества върху анормалното приемане на алкохол и убедително демонстрират, че съединенията с формула 1 са приложими за предпазване или за намаляване на пристрастеност към вещества, които предизвикват пристрастяване.

Claims

1. Използване на дифенилбутил-пиперазинкарбоксамад с формула I в която В| и Rg независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, алкилов радикал с права или разклонена въглеродна верига с 1 до 10 въглеродни атома, циклоалкил е 3 до 8 въглеродни атома, аралкил с 7 до 9 въглеродни атома, алкенил с 2 до 10 въглеродни атома, незаместен фенил или фенил, заместен с един до три заместителя, избрани от групата, включваща халоген, по-специално флуор, хлор и бром, низш алкил е 1 до 5 въглеродни атома, низш алкокси с 1 до 5 въглеродни атома, незаместен амин или амин, заместен с една или две низши алкални групи с 1 до 5 въглеродни атома, C’CTg или -(Ж групи, ®3· ®4· ^а βθ ^са групи, независимо избрани от групата, включваща водород, низш алкил с 1 до 3 въглеродни атома или фенил, В? е избран от групата, включваща водород, халоген и по-специално флуор, хлор или бром, низш алкокси с 1 до 3 въглеродни атома и -С1^ , и λ означава 0 или $, или на негова физиологично приемлива сол за получаване на лекарствено средство за облекчение или предпазване от синдрома на отказ, предизвикан от пристрастеност към наркотични веществ; или към вещества с които се злоупотребява и/или за подтискане на зависимостта от наркотични вещества или от други вещества, с които се злоупотребява.

2. Използване, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е метил, етил или нормален, изо- или циклопропил, Й2 е водород, 83, Ι₄, ·ί_& и 1₆ са водород или и са водород и Й₄ и 1₅ са метил, или 1₄ и са водород и 8^ и Ιθ са метил, βφ е водород или халоген, като за предпочитане по един заместител към всеки оензенов пръстен е флуор, и λ означава кислород·

3. Използване, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че дафенилбутил-пиперазинкарбоксамидът е 4-/4,4-бис/4флуорфенил/бутил/-Н-етад-1-пиперазинкарбоксамид -/амперодад/ или негова физиологично приемлива сол·

4. Фармацевтичен състав за облекчаване или предпазване от синдрома на отказ, предизвикан от пристрастеност към наркотични вещества или към вещества, с които се злоупотребява и/или за подтискане на зависимостта от наркотични вещества или от други вещества, скоито се злоупотребява, характеризиращ се с това, че съдържа като с формула активно вещество дафенилбутил-пиперазинкарооксамид н

*5 й-б (I) в която 1| и $2 независимо един от друг са избрани от групата, включваща водород, алкилов радикал с права или разклонена въглеродна верига с 1 до 10 въглеродни ато^а, циклоалкил с 3 до 3 въглеродни атома, аралкил с 7 до .9 въглеродни атома, алкенил с 2 до 10 въглеродни атома, незаместен фенил или фенил, заместен с един до три заместителя, избрани от групата, включваща халоген, по-специално флуор, хлор и бром, низш алкил с 1 до b въглеродни атома, низа алкокси с 1 до Ь въглеродни атома, незамеотс z -13 амин или амин, заместен с една или две низши алкидни групи с

1 до 5 въглеродни атома, е -СГ^ или СМ групи, К₃, i₄, и Βθ са група, независимо избрани от групата, включваща водород, низш алкил с 1 до 3 въглеродни атома или фенил., fiy е избран от групата, включваща водород» халоген и по-специално флуор, хлор или бром, низш алкокси с 1 до 3 въглеродни ' ί атома и -С!^, и X означава 0 или Ь₉ или негова физиологично приемлива сол·

5. метод за облекчаване или предпазване от синдрома на отн каз, предизвикан от пристрастеност към наркотични вещества или към вещества с които се злоупотребява и/или за подтискане на за висимостта от наркотични вещества или от други вещества, с които се злоупотребява, характеризиращ се с това, че методът вкдюч ва приложение на ефективно количество от дифенилбутил-шщеразин карбокСамид с формула I (I) в която и независимо един от 'друг са избрани от групата включваща водород, алкилов радикал с права или разклонена въг леродна верига с 1 до 10 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 3 въглеродни атома, аралкил с 7 до 9 въглеродни атома, алкенил с 2 до 10 въглеродни атома, незаместен фенил или фенил» заместен с един до три заместителя, избрани от групата, включваща халбген, по-специално флуор, хлор и бром, низш алкил с 1 до 5 въг леродни атома, низш алкокси с 1 до 5 въглеродни атома, незамес тен амин или амин, заместен с една или две низши алкилни групи

- 14 с 1 до 5 въглеродни атома, с -Cig или -Cxi групи.

Eg, Ед, Eg и Eg са групи, независимо изорани от групата, включваща водород, низш алкил с 1 до 3 въглеродни атома или фем&л.

е избран от групата, включваща водород, халоген и по- специално флуор, хлор или бром, низш алкокси с 1 до 3 въглеродни атома и -¾. ^й X означава 0 или 5, или на негова физиологично приемлива сол към лицето, което се нуждае от подобно третиране.

6. Ъетод» съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че Е| е метил, етил или нормален, изо- или циклопропил, Eg ® водород, Eg, Е₄, Eg и Εθ са водород или Eg и Eg са водород и >₄ и Eg са метил, или Е₄ и Eg са водород и Eg и Eg са метил, е водород или халоген, като за предпочитане по един заместител към всеки бензенов пръстен е флуор, и X означава кислород.

7. Уетод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че дифенилбутил-пиперазинкарбоксамидът е амперозид - 4-/4,4бис/4-фхуорфенил/бутил/-Ь1-етил-1Ч1Иперазинкарбрксамид или негова физиологично приемлива сол

8. ь>етод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че амперозидът се прилага в дневна доза от 0,1 до 40 мг.