PT97961B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de 4-{bis-(halogenofenil)-metileno}-1-piperidinilo apropriadas para o tratamento do vicio de ingestao de drogas que originam habituacao - Google Patents

Description

Descrição

Sabe-se geralmente que o consumo repetido de drogas que originam habituação, tais oorno álcool, alguns tranquilizantes, agentes estimulantes, opiatos, aluoinogénios, nicotina originam, em muitos oasos, diferentes graus de habituação. Tipicamente, essa habituação caracteriza-se pela necessidade ou pelo desejo de continuar a consumir a droga e a obtê-la muitas vezes por quaisquer meios, e ainda pela tendência para aumentar a dosagem.

Isto tem oorno resultado, geralmente, a dependência psicológ ca e usualmente fisiológica dos efeitos dessas drogas e,

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eventualmente, tem um efeito prejudicial sobre o indivíduo com habituação e sobre a sociedade.

Uma vez atingida um certo grau de habituação, a abstenção das drogas a que o paciente se habituou torna-se um problema sério e muitas vezes é acompanhado por sintomas físicos e/ou psíquicos indqsejáveis. Por consequência, um agente que diminua ou resolva o proble ma dessa habituação e, se necessário, alivia ou elimina os sintomas relacionados com a eliminação dessas drogas que constituem a habituação é bem-vindo, não só para os habituados à droga, mas também para a sociedade em geral.

A requerente descobriu agora que oertos derivados de 4-/”bis-(halogenofenil)-metileno_>_7-l-piperidinilo aliviam, suprimem ou permitem ultrapassar a habituação de drogas que originam habituação e ainda, uma vez que o indivíduo tenha atingido um certo grau de habituação, diminuem ou eliminam mesmo os sintomas relacionados com a retirada das drogas que produzem habituação,

A presente invenção, por conseguinte, refere-se a composições para o tratamento de indivíduos que sofrem de habituação a drogas que originam habituação, que contém agentes que são compostos de fórmula geral (I)

ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, na qual A representa -CH=SH- ou -S-. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de agentes para o tratamento de indivíduos habituados a drogas que provocam habituação, que sofrem de sintomas relacionados com a retirada da administração ou a abstenção dessas drogas, agentes esses que são compostos de fórmula (I), como se definiu aoima.

Os composto de fórmula (I), em que A é —S—, nomeadamente 6- { 2-/“4-_</“bis-(4-flúor-f enil)-metileno_7-l-piperidinil__7-etil } -7-metil-5H-tiazolo /”3,2-a__/pirimidin-5“ona, é genericamente designado oomo ritanserina. 0 composto da fórmula (I), em que A é -CH=CH-, nomeadamente, 3- f 2-_z/“4-₍/“bis-(4-flúor-fenil)-metileno_7-l-piperidinil_7-etil J -2-metil-4H-pirido /“l,2-a_7pirimidin-4-ona é genericamente designado por seganserina, Estes compostos, assim como a sua preparaçao e as suas propriedades farmacêuticas são conhecidos por meio da patente de invenção Norte Americana US-4 485 107.

A expressão aoima mencionada sal de adição de áoido farmaoeuticamente aceitável pretende-se que compreende os sais obtidos por tratamento da forma de base dos ingredientes activos de fórmula geral (I) com áoidos apropriados apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, áoido clorídrico, áoido bromidrico e áoidos semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrioo, ácido fosfórico e áoidos semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, propanólico, hidróxi-acótioo, 2-hidroxi-propanóico, 2-oxo-propanói co, etanodióioo, propanodióioo, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióioo, 2-hidroxi-butanodióico, 2,3-di-hidróxi, butenodióico, 2-hidroxi, 1,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, oiclo-hexano-sulfónico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e ácidos semelhantes,

A expressão sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I) podem formar e os referidos solvatos pretende-se que sejam incluídos dentro ao âmbito da presente invenção. São exemplos desses solvatos, por exemplo, os hidratos, alcoolatos e semelhantes.

As drogas que provocam habituação, tal como se refere na presente memória descritiva, compreende vários agentes tais como álcool, tranquilizantes fracos tais como barbituratos, por exemplo, pentobarbital e benzodiazepinas, por exemplo, librium, valium; agentes estimulantes, por exemplo, cocaína, anfetaminas e nicotina; opiatos tais como fentanilo, alfantanilo e heroína; e aluoinogénios tais como LSD; quer sob forma pura quer sob a forma de mistura. Co>mpreendem ainda produtos de várias espécies que contém os agentes aoima mencionados, tais como, por exemplo, várias bebidas alcoólicas, tabaco, ópio, haxixe, marijuana e semelhantes, Algumas das drogas que provocam habituação aoima mencionadas são também referidas oomo drogas de abuso (ou simplesmente como drogas) ou como narcóticos.

Um indivíduo que utilize continuamente as drogas que provocam habituação torna-se geralmente viciado na sua utilização, Em alguns casos, a habituação cria-se mesmo depois de se ter tomado a droga apenas algumas vezes. Os indivíduos que estão habituados a drogas que opiginam habituação são confrontados com a necessidade, o desejo ou a ânsia por essas drogas, dependendo a sua intensidade do individuo, do grau de habituação ou do género de droga. Em alguns casos, este necessidade, desejo ou ânsia são acompanhados (ou provocam) a negligência do bem-estar do individuo habituado e da sua saúde, por exemplo, perda de apetite, redução da oonsciênoia mental, mau compor tamento social e semelhantes. Os últimos factores também são considerados efeitos colaterais indesejados da habi- 4 -

tuação a drogas, que podem ser tratados com os agentes de acordo com a presente invenção.

Os indivíduos que assim se tornam habituados e que desejam ou que necessitem de interromper a utilização de drogas que provocam habituação veem-se geralmente confrontados oom um certo número de sintomas indesejados. Gomo sintomas que aoompanham a retirada ou a abstenção de drogas que originam habituação podem mencionar-se a sensação geral de desconforto, dor de cabeça, tremuras, ansiedade, alucinação, náuseas, vómitos e semelhantes que provoca a habituação.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais de adição de ácido são preferivelmente administrados sob a forma de composições farmacêuticas usuais formuladas que compreendem uma quantidade eficaz do ingrediente activo e um veículo farmaceuticamente aceitável apropriado.

Dependendo do modo de administração, estes compostos podem tomar uma variedade de formas, por exemplo, podem ter a forma de comprimidos, soluções para administração por via parenterica, cápsulas, soluções ou suspensões para a administração por via oral, pós e semelhantes, Estas composições praperam-se misturando intimamente o ingrediente activo com um ou vários veículos apropriados e transformando esta mistura numa forma apropria da para administração,

Dor consequência, a presente invenção também se refere a composições como se mencionou acima, que contém um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) acima definido como ingrediente activo, para aliviar, suprimir ou ultrapassar a habituação a droga que a provooa ou para o tratamento de indivíduos dependentes de drogas que provocam habituação

e que sofram dos sintomas relacionados com a eliminação ou a abstenção das referidas drogas.

Ainda de acordo com um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para tratamento de indivíduos que sofrem do vício de drogas que provocam habituação, compreendendo o citado processo a administração aos referidos indivíduos de um composto de fórmula geral (I) como se definiu acima ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para aliviar, suprimir ou ultrapassar a mencionada habituação.

A presente invenção também se refere a um processo para o tratamento de indivíduos viciados em drogas que provocam habituação, sofrendo dos sintomas relacionados com a retirada ou a abstenção dessas drogas, que compreende a administração às oi-uadas pessoas de um composto de fórmula geral (i) ou de um seu sal de adição de ácido, numa quantidade eficaz para aliviar ou ultrapassar os referidos sintomas.

A dose a ser administrada pode variar com o indivíduo que é tratado e está dependente do seu tamanho corporal, do grau de habituação e, em particular, do género de droga que provoca a habituação.

Uma dose diária apropriada é considerada como compreendida entre cerca de 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal e, de maneira particular, entre 0,5 e 10 mg/kg de peso corporal e, mais particularmente, entre 0,5 e 5 mg/kg de peso corporal.

De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, proporciona-se o emprego de um composto de fórmula (I) como se definiu acima para a fabricação de um medicamento para aliviar, suprimir ou ultrapassar a ha- 6 -

bituação a drogas que originam habituação ou para tratar indivíduos vioiados em drogas que originam habituações e que sofrem dos sintomas relacionados com a retirada ou a abstenção das referidas drogas.

A efioácia dos compostos de fórmula geral (I) como se define acima em ultrapassar a habituação a drogas que provocam a habituação pode ser demonstrada por meio das seguintes maneiras de proceder de ensaio.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Ratazanas forçadas a beber 3% de álcool durante uma semana, seguida de uma semana de ausência de álcool revelam uma elevada preferência pelo álcool quando se lhes permite realizar a escolha entre álcool a 3$ s água, composto ritanserina, administrado tanto durante o período de retirada do álcool como da escolha entre álcool e água, tem como resultado a redução relacionada com a droga na preferência pelo álcool, As dose maiores ou iguais a 0,63 mg/kg de peso corporal de ritanserina, administradas subcutaneamente uma vez por dia, reduziram o consumo total de álcool assim como a preferência relativa pelo álcool. A 10 mg/kg de ritanserina, a dose mais alta ensaiada, o consumo de álcool era reduzido a 53$ e nenhnm dos animais ensaiados tinha preferência pronunciada pelo álcool, Simultaneamente com a redução do consumo de álcool, verificou-se também o aumento de consumo de água de maneira a manter constante a entrada de fluídos. Observou-se a actividade da ritanserina a partir do primeiro dia sobre a escolha e a droga permaneceu activa durante todos os cinco dias do ensaio,

Os resultados indicam que a ritanserina pode reduzir a quantidade de áloool tomada e a preferência pelo áloool sem interferir no oonsumo de fluídos e sem provocar aversão ao álcool.

Exemplo 2

Ratazanas que bebem 0,1 mg/ml de colina durante uma semana, seguida de uma semana de suspensão da administração da cooaína, revelam preferência pela cocaína quando se lhes permite a escolha entre água contendo 0,1 mg/ml de cocaína e água, na terceira semana.

A ritanserina, administrada uma vez diariamente durante tanto o período de suspensão de cocaína como de escolha entre cocaína e água, reduz a preferência pela cooaína assim como também a quantidade total de cocaína consumida. A 10 mg/kg de ritanserina, o consumo de cooaína foi reduzido em oerca de 30/. A redução do oonsumo de cocaína é acompanhado pelo aumento do consumo de água, conservando constante o consumo total de fluídos. A redução da preferência pela cocaína manteve-se oom doses de até 2,5 mg/kg de ritanserina.

No entanto, às doses ensaiadas, não se observou uma completa aversão à cocaína porque os animais ensaiados continuaram a consumir uma pequena quantidade de cooaína. A actividade da ritanserina estava presente a partir do primeiro dia da escolha e o fármaco manteve-se activo durante todo o período de escolha.

Exemplo 5

Ratazanas a que foi dada a escolha entre fentanilo e água desenvolveram a preferência por fentanilo depois de um período inicial de exposição apenas a fentanilo.

Administrou.-se-lh.es ritanserina subcutaneamente uma vez por dia. Ao nível de 2,5 mg/kg de ritanserina, a dose máxima ensaiada, o consumo de fentanilo e a preferência pelo fentenilo foram reduzidos em 50 e 53/, respectivamente, Observou-se a redução da preferência pelo fentenilo a doses até 0,04 mg/kg e estava presente a partir do primeiro dia de tratamento, A redução de consumo de fentanilo foi compensada pelo aumento de água bebida. Em annhuma altura se verificou a interferência sistemática da ritanserina nos processos fisiologicos de consumo nem a ritanserina provocou qualquer aversão pelo fentenilo. Além disso, a ritanserina não afeotou as propriedades estimulantes desoriminativas do fentanilo.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados de 4-/bis-(halogenofenil)-metileno_7-i-pipea?idinilo de fórmula geral (I) na qual

   A representa -CH=CH- ou -S-, ou os seus sais de adi- 9 ção de ácido farmaceuticamente aceitáveis, apropriadas para o tratamento do vício de ingestão de drogas que originam habituação, nomeadamente, álcool, cocaína ou fentanilo _j/^_N-(l-fenetil-4-piperidinil·)-N-fenilpropionam.ida._y, caracterizado por se incorporar o oomposto de fórmula geral (I) ou um seu sal de adição de ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico numa substância veicular farmaceuticamente aceitável e apropriada à via de administração prevista,

   - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como ingrediente activo, se empregar o composto de fórmula geral (I) em que A significa -S- e se designa 6-/2-/^-4-/7bis-(4-f 1ηοΓίθηΐ1)-ιιιβτί1θηο7-1-ρΐρθridinil7-etil__7-7-metil-5H-tiazolo/’3,2-a__/pirimidino-5-ona (ritanserina) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 3 § Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por,como ingrediente activo,se empregar o composto de fórmula geral (I) em que A significa -CH=CH- e se designa 3“á2-y”4-/’bis-(4-fluorfenil)-metileno/-l-piperidinil7-etil7-2-metil-4H-pirido₍/“l, 2-a/pirimidino-4-ona (seganserina) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 13 de Junho de 1990,sob o número de série 537,175.