PL234967B1

PL234967B1 - Czwartorzędowe halogenki zawierające kation difenokonazolu sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako fungicydy

Info

Publication number: PL234967B1
Application number: PL419451A
Authority: PL
Inventors: Juliusz Pernak; K Juliusz Perna; Agnieszka Biedziak; Agn Ieszka Biedziak; Mariusz Kot
Original assignee: Politechnika Poznanska
Priority date: 2016-11-14
Filing date: 2016-11-14
Publication date: 2020-05-18
Also published as: PL419451A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są czwartorzędowe halogenki zawierające kation difenokonazolu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowania jako fungicydy.

Czwartorzędowe sole amoniowe to związki o budowie jonowej, które zawierają w cząsteczce cztery grupy organiczne, powiązane z atomami azotu. Kation azotanowy stanowi część hydrofilową, a łańcuch alkilowy hydrofobową. Te z nich, które topią się w temperaturze mniejszej niż 100°C, nazywamy cieczami jonowymi. W 1914 roku zaprezentował je światu Walden, syntezując azotan etyloamoniowy, którego temperatura topnienia wynosiła 12°C. Od tego czasu ciecze jonowe stały się przedmiotem intensywnych badań naukowców.

Do najważniejszych właściwości cieczy jonowych należy zaliczyć ich niepalność, nielotność oraz wysoką stabilności termiczną - pozwala to na wykorzystanie związków jako nowej grupy proekologicznych rozpuszczalników. Kation związków decyduje najczęściej o właściwościach fizycznych związku takich jak gęstość, lepkość, współczynnik refrakcji światła bądź temperaturę topnienia związku. Anion natomiast warunkuje właściwości chemiczne cieczy jonowej oraz możliwą aktywność biologiczną związku - np. aniony organiczne wykazują bardzo często aktywności biobójczą lub herbicydową.

Czwartorzędowe sole amoniowe mają szerokie spektrum działania - wykazują działanie antybakteryjne i przeciwgrzybiczne, mogą również zwalczać wirusy z powłoką lipidową. Są składnikami środków do pielęgnacji włosów, leków oraz preparatów antykorozyjnych, a także stosowane są jako substancje chroniące drewno. Możemy także wyróżnić czwartorzędowe sole triazolowe, które składają się z dodatnio naładowanego atomu azotu w układzie cyklicznym oraz licznych grup węglowodorowych (polarna część związku). W pięcioczłonowym pierścieniu posiada dwa atomy węgla oraz trzy atomy azotu. Dzięki temu wykazują silną aktywność biologiczną.

Jedyną substancja aktywną w Difo 250 EC, środku grzybobójczym powszechnie używanym w Polsce, jest difenokonazol. Jest to żółto-brązowe dało stałe, które topi się w temperaturze 78-79°C. Związek ten wykazuje aktywność biologiczną na patogeny, wnika do tkanek roślinnych i jest w nich rozprzestrzeniany. Wykazuje silne działanie grzybobójcze sam lub w mieszaninie, np. z tritikonazolem, o czym napisano w patencie US 8.293.680 przez D.C. Lindholm, H.L. Ypema, N.T. Froesew 2012 roku.

Jako przykładowe czwartorzędowe halogenki zawierające kation difenokonazolu o wzorze ogólnym 1 można wymienić:

• bromek benzylodifenokonazolu, • chlorek benzylodifenokonazolu, • bromek decylodifenokonazolu, • chlorek dodecylodifenokonazolu, • bromek tetradecylodifenokonazolu, • jodek heksadecylodifenokonazolu.

Istotą wynalazku są czwartorzędowe halogenki zawierające kation difenokonazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik benzylowy lub alkilowy prostołańcuchowy z grupy: decyl lub dodecyl, lub tetradecyl, lub heksadecyl, natomiast X oznacza anion z grupy: chlorek lub bromek, lub jodek.

Sposób ich otrzymywania polega na tym, że difenokonazol o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji czwartorzędowania z halogenkiem arylowym z grupy: 1-bromobenzyl lub 1-chlorobenzyl oraz halogenkiem alkilowym z grupy: 1-bromodekan lub 1-chlorododekan, lub 1-bromotetradekan, lub 1-jodoheksadekan w stosunku molowym difenokonazolu do czynnika czwartorzędującego wynoszącym od 1 : 0,9 do 1 : 1,3, korzystnie 1 : 1,05, w rozpuszczalniku organicznym z grupy: acetonitryl lub metanol, lub izopropanol, w temperaturze od 50°C do 70°C korzystnie 60°C przez czas co najmniej 24 godziny, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, następnie pozostałość przemywa się octanem etylu lub heksanem, lub toluenem, a produkt suszy się w temperaturze 70°C pod obniżonym ciśnieniem.

Zastosowanie czwartorzędowych halogenków zawierających kation difenokonazolu, określonych jako fungicydy.

Korzystnym jest, gdy sole stosuje się w postaci czystej albo w postaci roztworów wodno-alkoholowych.

Korzystnym jest również, gdy sole stosuje się w roztworach wodno-alkoholowych o stężeniu co najmniej 0,1%.

Dzięki zastosowaniu rozwiązań opisanych w wynalazku uzyskano poniżej przedstawione efekty techniczno-ekonomiczne:

PL 234 967 B1 • Opracowano metodę otrzymywania nowej grupy aprotonowych halogenków zawierających kation difenokonazolu.

• Wydajność reakcji otrzymywania nowych czwartorzędowych halogenków zawiera się w granicach od 90% do 98%.

• Otrzymane związki prezentują wysoką stabilność termiczną w szerokim zakresie temperatur.

• Zsyntezowane czwartorzędowe halogenki z kationem difenokonazolu posiadają niemierzalnie niską prężność par.

• Związki wykazują aktywność grzybobójczą, są fungicydami.

• Aktywność biologiczna związków regulowana jest poprzez długość podstawnika alkilowego przy czwartorzędowym atomie azotu.

• Otrzymane czwartorzędowe halogenki są dobrze rozpuszczalne w wielu rozpuszczalnikach organicznych.

Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli zawierających kation difenokonazolu oraz anion halogenkowy ilustrują poniższe przykłady:

Przykład 1:

Otrzymywanie bromku benzylodifenokonazolu

W kolbie umieszczono 8,12 g (0,02 mola) difenokonazolu o czystości 98%. Zawartość kolby rozpuszczono w metanolu. Następnie wprowadzono 5,13 g (0,03 mola) metanolowego roztworu bromku benzylu. Kolbę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 50°C przez okres 24 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemywano octanem etylu w celu usunięcia nieprzereagowanych reagentów. Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez okres 24 godzin. Otrzymano 16,86 g produktu. Wydajność reakcji wyniosła 97%.

Strukturę związku potwierdzono przeprowadzając analizę widm protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 0,90 (dd, J = 5,85; 85,74Hz, 3H); 3,16 (dt, J = 7,53; 7,91 Hz, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,03 (m, 2H); 5,70 (d, 7,18Hz, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,50 (m, 3H); 9,47 (m, 1H); 10,52 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 157,92; 154,15; 144,23; 144,13; 134,11; 132,42; 132,31; 130,74; 129,99; 129,13; 128,71; 128,55; 121,45; 120,31; 116,55; 105,55; 72,67; 70,87; 55,75; 50,58; 17,63.

Czystość otrzymanego bromku benzylodifenokonazolu potwierdzono wykonując analizę elementarną.

Analiza elementarna: wartości obliczone: C 54,09%; H 4,19%; N 7,28%;

wartości zmierzone: C 53,73%; H 3,92%; N 7,66%.

P r z y k ł a d 2:

Otrzymywanie chlorku benzylodifenokonazolu

Do kolby wprowadzono 12,19 g (0,03 mola) difenokonazolu, którego czystość wynosiła 98%. Substrat rozpuszczono w acetonitrylu, po czym do wnętrza wkroplono 3,79 g (0,03 mola) chlorku benzylu. Kolbę z zawartością pozostawiono na mieszadle magnetycznym w temperaturze 60°C. Po upływie 24 godzin odparowano rozpuszczalnik, a następnie pozostałość przemyto octanem etylu w celu usunięcia pozostałości nieprzereagowanego czynnika czwartorzędującego. Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez czas 20 godzin. Otrzymano 15,62 g produktu. Wydajność reakcji wyniosła 98%.

¹H NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 0,89 (dd, J = 5,65; 65,74Hz, 3H); 3,14 (dt, J = 7,50; 7,88Hz, 1H); 4,06 (m, 2H); 5,02 (m, 2H); 5,71 (d, 7,18Hz, 2H); 6,99 (m, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,51 (m, 3H); 9,44 (m, 1H); 10,50 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 157,82; 154,12; 144,43; 144,03; 134,41; 132,52; 132,31; 130,54; 129,79; 129,23; 128,51; 128,25; 121,55; 120,41; 116,75; 105,65; 72,69; 70,85; 55,74; 50,60; 17,60.

Czystość otrzymanego chlorku benzylodifenokonazolu potwierdzono wykonując analizę elementarną.

Analiza elementarna: wartości obliczone: C 58,61%; H 4,54%; N 7,89%;

wartości zmierzone: C 58,27%; H 4,90%; N 7,53%.

P r z y k ł a d 3:

Otrzymywanie bromku decylodifenokonazolu

Do kolby wprowadzono 6,09 g (0,015 mola) difenokonazolu o czystości 98%, który następnie rozpuszczono w izopropanolu. Kolbę ustawiono na mieszadle magnetycznym, wprowadzono do niej 3,32 g (0,015 mola) 1-bromodekanu i pozostawiono w podwyższonej temperaturze (50°C) na okres 5 dni. Kolejno odparowano rozpuszczalnik, a następnie pozostałość przemyto trzykrotnie octanem etylu w celu usunięcia pozostałości nieprzereagowanego difenokonazolu. Produkt suszono pod obniżonym

PL 234 967 B1 ciśnieniem w temperaturze 70°C przez czas 20 godzin. Otrzymano 9,28 g bromku decylodifenokonazolu. Wydajność reakcji wyniosła 98%. Strukturę związku potwierdzono przeprowadzając analizę widm protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 0,85 (m, 3H); 1,05 (m, 2H), 1,14 (m, 2H); 1,23 (s, 12H) 3,09 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 4,74 (m, 2H); 6,71 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,51 (m, 3H); 9,40 (m, 1H); 10,63 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 158,01; 154,15; 144,49; 144,30; 132,44; 132,13; 131,46; 130,65; 130,16; 129,82; 129,38; 128,49; 121,30; 120,43; 106,64; 72,69; 70,83, 55,73; 47,55; 31,28; 29,18; 29,07; 28,91; 28,84; 28,68; 28,34; 25,44; 22,09; 13,91.

Czystość otrzymanego bromku decylodifenokonazolu potwierdzono wykonując analizę elementarną.

Analiza elementarna: wartości obliczone: C 55,51%; H 6,10%; N 6,70%;

wartości zmierzone: C 55,17%; H 6,33%; N 6,92%.

Przykład 4:

Otrzymywanie chlorku dodecylodifenokonazolu

W kolbie umieszczono 8,12 g (0,02 mola) difenokonazolu o czystości 98%. Zawartość kolby rozpuszczono w metanolu. Następnie wprowadzono 4,2 g (0,02 mola) 1-chlorododekanu o czystości 98%. Kolbę pozostawiono pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 50°C na okres 7 dni. Następnie za pomocą wyparki próżniowej odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość przemywano octanem etylu w celu usunięcia nieprzereagowanych reagentów. Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez okres 24 godzin. Otrzymano 11,94 g produktu. Wydajność reakcji wyniosła 98%. Strukturę związku potwierdzono przeprowadzając analizę widm protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 0,84 (m, 3H); 1,04 (m, 2H), 1,11 (m, 2H); 1,23 (s, 16H) 3,08 (dt, J = 7,57; 15,02Hz, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,01 (m, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,48 (m, 3H); 9,43 (m, 1H); 10,68 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 157,81; 155,15; 144,49; 143,30; 131,44; 131,13; 130,46; 129,65; 129,16; 128,82; 128,38; 127,49; 120,30; 119,43; 105,64; 73,69; 70,83, 53,61; 47,57; 31,30; 29,17; 29,05; 29,01; 28,96; 28,86; 28,72; 28,60; 28,34; 28,04; 25,23; 22,10; 13,93.

Czystość otrzymanego chlorku dodecylodifenokonazolu potwierdzono wykonując analizę elementarną.

Analiza elementarna: wartości obliczone: C 60,93%; H 6,93%; N 6,88%;

wartości zmierzone: C 61,14%; H 6,79%; N 6,62%.

Przykład 5:

Otrzymywanie bromku tetradecylodifenokonazolu

W kolbie umieszczono 8,12 g (0,02 mola) difenokonazolu o czystości 98%, Zawartość kolby rozpuszczono w metanolu, po czym wprowadzono 5,55 g (0,02 mola) 1-bromotetradekanu. Kolbę pozostawiono pod chłodnicą zwrotną w czaszy grzewczej ogrzanej do temperatury 60°C na czas 7 dni. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość przemyto pięciokrotnie heksanem w celu usunięcia nieprzereagowanych reagentów. Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez okres 24 godzin. Otrzymano 12,50 g produktu. Wydajność reakcji wyniosła 92%. Strukturę związku potwierdzono przeprowadzając analizę widm protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 0,83 (m, 3H); 1,05 (m, 2H), 1,13 (m, 2H); 1,23 (s, 20H) 3,05 (dt, J = 7,47; 16,02Hz, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,03 (m, 2H); 6,70 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,48 (m, 3H); 9,38 (m, 1H); 10,52 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 157,61; 155,85; 145,19; 144,75; 132,30; 132,85; 131,71; 130,96; 130,43; 129,45; 129,56; 128,75; 121,33; 120,14; 106,87; 72,10; 70,47, 53,51; 47,77; 31,35; 29,14; 29,08; 29,11; 28,96; 28,86; 28,83; 28,72; 28,60; 28,34; 28,04; 27,95; 25,23; 22,10; 13,98.

Czystość otrzymanego bromku tetradecylodifenokonazolu potwierdzono wykonując analizę elementarną.

Analiza elementarna: wartości obliczone: C 65,66%; H 7,68%; N 6,96%;

wartości zmierzone: C 65,83%; H 7,91%; N 7,13%.

P r z y k ł a d 6:

Otrzymywanie jodku heksadecylodifenokonazolu

Do kolby wprowadzono 6,09 g (0,015 mola) benzylodifenokonazolu o czystości 98%, który następnie rozpuszczono w acetonitrylu. Kolbę ustawiono na mieszadle magnetycznym i wprowadzono do niej 5,28 g (0,015 mola) 1-jodoheksadecylu, po czym zawartość pozostawiono na mieszadle w temperaturze 60°C na okres 4 dni. Kolejno odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość przemyto toluenem. Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 70°C przez czas 20 godzin. Otrzymano 10,23 g

PL 234 967 Β1 jodku heksadecylodifenokonazolu. Wydajność reakcji wyniosła 90%. Strukturę związku potwierdzono przeprowadzając analizę widm protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-cfe) δ [ppm] = ¹H NMR (DMSO-c/6) δ [ppm] = 0,84 (m, 3H); 1,05 (m, 2H), 1,13 (m, 2H); 1,23 (s, 24H) 3,03 (dt, J= 7,47; 16,02Hz, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,05 (m, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,49 (m, 3H); 9,42 (m, 1H); 10,60 (m, 1H). ¹³C NMR (DMSO-c/6) δ [ppm] = 157,81; 155,75; 145,29; 144,65; 132,34; 132,82; 131,70; 130,89; 130,43; 129,45; 129,56; 128,75; 121,33; 120,14; 106,87; 72,10; 70,47, 53,51; 47,77; 31,35; 29,14; 29,08; 29,11; 28,96; 28,86; 28,83; 28,72; 28,60; 28,34; 28,04; 27,95; 25,23; 22,13; 14,10.

Czystość otrzymanego jodku heksadecylodifenokonazolu potwierdzono wykonując analizę elementarną.

Analiza elementarna: wartości obliczone: C 59,07%; H 7,08%; N 5,91%; wartości zmierzone: C 59,36%; H 7,34%; N 5,69%.

W tabeli 1 przedstawiono syntezę protonowych soli difenokonazolu.

Tabela 1

l-P	K⁺	A'	Nazwa	Wydajność reakcji [%]	t.t. CC]
1	/^=¾ N _f o. ^===^ ¹	Br	[BDFC][Br]	97	175- 176
2	ci-	[BDFC][CI]	98	180- 182
3	^Cl	Br	[CioH₂iDFC][Br]	98	*
4	C,₂H₂₅^®/^N / ° 0,	Cl·	[Ci₂H₂sDFC][CI]	98	*
5	^Cl	Br	[Ci₄H₂₉DFC][Br]	92	*
6	c,₆h₃₃^®/^n	r	[Ci₆H₃3DFC][I]	90	*

ciecz o wysokiej gęstości oraz lepkości

PL 234 967 B1

Przykładowe zastosowanie:

Zastosowanie czwartorzędowych soli zawierających kation difenokonazolu oraz anion halogenkowy jako fungicydy.

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec grzybów patogenicznych:

Otrzymane sole testowano wobec czterech gatunków grzybów: Sclerotinia sclerotiorum, Botrytis cinerea, Fusarium culmorum i Microdochium nivale (kolekcja lOR-PIB).

Badane halogenki rozpuszczano w 4 cm³ 96% alkoholu etylowego, a następnie dodawano do sterylnego podłoża (PDA - Potato Dextrose Agar, Difco™), podgrzanego do 50°C. Stężenie preparatów w podłożu ustalono na 10, 100 i 1000 ppm (kationu - odpowiedzialnego za działanie fungistatyczne oraz substancji aktywnej zawartej w środku porównawczym Tebu 250 EW. Płynne podłoże zawierające pochodne difenkonazolu wylano na płytki Petriego (0 50 mm). Krążki badanego grzyba o średnicy 4 mm wykładano na środek płytki. Na płytkach kontrolnych grzyby rosły na pożywce z dodatkiem alkoholu etylowego. Badane preparaty porównywano do fungicydu Tebu 250 EW zawierającego tebukonazol jako substancję aktywną. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej około 21°C, aż grzybnia w kontroli osiągnęła brzeg płytki. Następnie mierzono średnicę grzybni odejmując od pomiaru początkową średnicę krążka z grzybem 4 mm. Dla każdego obiektu wykonano 3 powtórzenia. Rezultaty poddano analizie Student-Newman-Keuls wyznaczając istotną różnicę pomiędzy kontrolą a próbami z dodatkiem preparatów.

Wyniki:

Aktywność grzybobójcza, w warunkach in vitro, w stosunku do sprawców chorób roślin uzależniona była od zastosowanego preparatu, jego stężenia, jak również od gatunku grzyba. Dla grzybów Sclerotinia sclerotiorum, Botrytis cinerea i Microdochium nivale wszystkie badane czwartorzędowe halogenki stosowane w stężeniach w stężeniu 100 i 1000 ppm wykazały bardzo wysoką aktywność fungistatyczną. Najmniej wrażliwy na badane czwartorzędowe halogenki okazał się grzyb Fusarium culmorum, a najbardziej wrażliwym był grzyb Botrytis cinerea.

Claims

1. Czwartorzędowe halogenki zawierające kation difenokonazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik benzylowy lub alkilowy prostołańcuchowy z grupy: decyl lub dodecyl, lub tetradecyl, lub heksadecyl, natomiast X oznacza anion z grupy: chlorek lub bromek, lub jodek.

2. Sposób otrzymywania czwartorzędowych halogenków z kationem difenokonazolu określonych w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że difenokonazol o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji czwartorzędowania z halogenkiem arylowym z grupy: 1-bromobenzyl lub 1-chlorobenzyl oraz halogenkiem alkilowym z grupy: 1-bromodekan lub 1-chlorododekan, lub 1-bromotetradekan, lub 1-jodoheksadekan w stosunku molowym difenokonazolu do czynnika czwartorzędującego wynoszącym od 1 : 0,9 do 1 : 1,3, korzystnie 1 : 1,05, w rozpuszczalniku organicznym z grupy: acetonitryl lub metanol, lub izopropanol, w temperaturze od 50°C do 70°C korzystnie 60°C przez czas co najmniej 24 godziny, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, następnie pozostałość przemywa się octanem etylu lub heksanem, lub toluenem, a produkt suszy się w temperaturze 70°C pod obniżonym ciśnieniem.

3. Zastosowanie czwartorzędowych halogenków zawierających kation difenokonazolu, określonych zastrzeżeniem 1, jako fungicydy.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że sole stosuje się w postaci czystej.

5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że sole stosuje się w postaci roztworów wodno-alkoholowych.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że sole stosuje się w roztworach wodnoalkoholowych o stężeniu co najmniej 0,1%.